Sunteți pe pagina 1din 3

Anomalii de neurodezvoltare in schizofrenie: certitudini, semnificatie, implicatii

Anomalii de neurodezvoltare in schizofrenie: certitudini, semnificatie, implicatii Etiopatogenia schizofreniei este un domeniu de cercetare fascinant si controversat. De la
abordarea determinista pana la modelele probabilistice (Procopio M., 2005), traiectoria acestuia poate fi comparata cu cea a modelelor mecanice clasice catre fizica
cuantica. Dr. Elena Vlad, medic specialist psihiatrie, Bucuresti Articolul prezent abordeaza din perspectiva etiopatogenica schizofrenia ca anomalie in dezvoltarea
creierului, propunandu-si sa realizeze o aducere la zi a informatiilor din domeniu. Binecunoscuta teorie a neurodezvoltarii a concentrat in jurul sau un segment important
din cercetarea ultimelor doua decenii asupra etiopatogeniei schizofreniei. La aparitia sa, ea a atras atentia in special asupra posibililor factori de risc prenatali sau
perinatali, fiind enuntata sub forma modelului static al leziunii cerebrale precoce. Revizuiri recente alatura insa o etiologie complexa mecanismului defectelor de
neurodezvoltare, implicand atat factori genetici, cat si epigenetici (non-genetici), elementele de risc avand un impact individualizat. In cele ce urmeaza vom prezenta:
Legatura dintre anumiti factori de risc (genetici sau epigenetici) pentru neurodezvoltare si schizofrenie; Date de micro- si macrostructura cerebrala (in vivo si postmortem)
- martori ai unor tulburari de neurodezvoltare in schizofrenie; Date clinice; Posibile mecanisme ale implicarii anomaliilor de neurodezvoltare in aparitia schizofreniei;
Alternative la ipoteza neurodezvoltarii; Implicatii nosologice; Posibile implicatii terapeutice. 1.1. Factori de risc genetici O mare parte dintre genele candidate pentru
schizofrenie sunt implicate in procesul de dezvoltare a creierului; cercetarea lor la populatia cu debut precoce al bolii indica o legatura cu prezenta premorbida a
anomaliilor de neurodezvoltare. Exprimarea acestor gene este variabila, se realizeaza in etape si in regiuni cerebrale diferite (fapt valabil si pentru aceeasi gena), cu
impact dependent de caracteristicile neurodezvoltarii individuale. Exista gene ale neurodezvoltarii a caror exprimare creste semnificativ in perioada adolescentei. De
asemenea, exprimarea genica poate fi influentata de factori epigenetici, principalele mecanisme prin care acest lucru poate fi realizat fiind metilarea ADN si modificarea
structurii cromatinei (Rapoport J.L. si colab., 2005). Se pare ca, in cazurile cu debut precoce, riscul familial este mai crescut, debutul in copilarie fiind corelat cu prezenta
unor defecte genetice mai reduse ca numar, dar cu o penetranta crescuta. Exista o continuitate biologica intre forma cu debut precoce si forma tardiva de schizofrenie care au un fond genetic comun (Rapoport J.L. si colab., 2005). Clonarea pozitionala, genomica functionala, citogenetica si studiile de exprimare postmortem sunt
principalele tehnici utilizate in prezent pentru depistarea genelor legate de vulnerabilitatea la schizofrenie. Aceste gene prezinta se pare legaturi specifice cu unele
aspecte critice ale neurodezvoltarii, dupa cum urmeaza: disbindina (DTNBP1, 6p22.3) - asociata cu o performanta academica si adaptare sociala scazute in perioada
premorbida; influenteaza exprimarea genelor proteinelor presinaptice, este implicata in eliberarea glutamatului si in protectia neuronala; G72 (D-amino acid oxidaza DAOA, 13q33.2) - asociata cu debutul tardiv in schizofrenie si cu tulburarea bipolara; GAD1 (decarboxilaza acidului glutamic - enzima-cheie in sinteza GABA la nivelul
interneuronilor inhibitori), asociata cu pierdere crescuta de substanta cenusie prefrontala in perioada adolescentei, precum si cu prezenta anomaliilor miscarilor oculare;
prezinta exprimare maxima in perioada de migrare si diferentiere neuronala; NRG1 (neuroregulina), cu rol in migrarea si conectivitatea neuronala, mielinizare,
semnalizare celulara si plasticitate sinaptica. Este posibil ca implicarea sa in schizofrenie sa se realizeze diferit in functie de etapa de neurodezvoltare prenatal, la nivelul
organizarii neuronale, iar postnatal, la nivelul comunicarii sinaptice (Rapoport J.L. si colab., 2005); studii postmortem au aratat ca ARNm pentru glicogen-sintetaz-kinaza 3
(GSK3) beta, factor pro-apoptozic, este semnificativ scazut (40%) la schizofreni, in cortexul prefrontal dorsolateral, nu si in cortexul occipital - existand astfel o
specificitate regionala. Inactivarea GSK3 duce la acumularea de beta-catenina cu actiune asupra exprimarii genelor implicate in neurodezvoltare (Kozlovsky N. si colab.,
2005); gena asociata cu proteina DISC1 (cu posibil rol critic in dezvoltarea hipocampului) este afectata in unele boli psihiatrice majore, inclusiv in schizofrenie (Schurov
I.L. si colab., 2004). Sindroamele genetice cu componenta clinica de tip psihotic ar putea oferi informatii importante cu privire la defectele genetice si de neurodezvoltare
din schizofrenie. Astfel: ca si in schizofrenie, s-a remarcat la persoanele cu aneuploidii ale cromozomilor sexuali (precum sindromul Klinefelter - XXY) o inversare a
asimetriei corticale frontale si temporale fiziologice. S-a emis de aici ipoteza ca genele raspunzatoare pentru dezvoltarea asimetriei corticale fiziologice ar putea fi
localizate pe cromozomul X, fiind posibil implicate in schizofrenie (Warwick M.M. si colab., 2003); sindromul velocardiofacial (cauzat de microdeletie la nivelul 22q11) este
considerat de unii autori un subsindrom genetic din spectrul schizofreniei (Sachdev P., 2002). Microdeletia la nivel 22q11 este al doilea (ca importanta) factor de risc
genetic cunoscut pentru schizofrenie (crescand riscul de boala de 25 de ori), dupa acela de a avea un geaman monozigot cu schizofrenie (Rapoport J.L. si colab., 2005).
1.2. Factori de risc epigenetici Dintre factorii de risc epigenetici posibil implicati in etiologia schizofreniei, amintim: 1.2.1 Factori prenatali infectii intrauterine actionand in
special in trimestrul al II-lea de sarcina; un exemplu frecvent in literatura fiind epidemia de gripa din anul 1957. Nu s-au descoperit insa dovezi ale citotoxicitatii virusului
gripal asupra fatului, iar markerii virali nu au putut fi determinati (Hirsch S.R. si Weinberger D.R., 2003). A fost demonstrata insa o crestere a citokinelor proinflamatoare in
sangele matern (Rapoport J.L. si colab., 2005); alimentatia materna in timpul sarcinii si in special nivelul folatilor - cu rol in metilarea ADN (Lewis S.J. si colab. 2005);
hipertensiunea arteriala si tratamentul diuretic efectuat in timpul sarcinii (Soresen H.J. si colab., 2003); expunerea materna la analgezice in trimestrul al II-lea de sarcina
(Soresen H.J. si colab., 2004). 1.2.2. Factori peri- sau postnatali factori infectiosi - a fost observata in unele studii o frecventa crescuta a nasterii persoanelor cu
schizofrenie iarna. Intr-un studiu recent efectuat in Japonia (Tatsumi M. si colab., 2002), acest fenomen s-a dovedit a fi semnificativ doar la sexul masculin (posibil in
legatura cu o vulnerabilitate mai crescuta la agresiuni pre- sau perinatale); complicatiile obstetricale: ale sarcinii (sangerari, preeclampsie etc.), ale nasterii (asfixia, atonia
uterina cu hipoxie perinatala generatoare de excitotoxicitate (de Erausquin G.A., 2002) si ale dezvoltarii fetale (prematuritatea extrema, anomalii in ambele directii ale
greutatii la nastere, circumferinta craniana redusa etc.). Acestea au fost corelate in special cu formele cu debut precoce, evolutie nefavorabila, simptomatologie de tip
negativ, anomalii structurale cerebrale si sex masculin. Exista insa numeroase probleme in interpretarea acestor date: complicatiile obstetricale au fost mentionate ca fiind
factori de risc si pentru alte boli psihice sau medicale generale; multe dintre studiile efectuate pana in prezent prezinta importante deficite metodologice; de asemenea,
mamele cu schizofrenie au un risc crescut de complicatii obstetricale, iar complicatiile obstetricale par a nu constitui un factor de risc semnificativ pentru persoanele cu
risc genetic scazut de schizofrenie - riscul obstetrical fiind de fapt strans corelat cu riscul genetic (Hirsch S.R. si Weinberger D.R., 2003); alimentatia naturala (la san) nu
reprezinta un factor protectiv; lipsa acesteia a fost asociata cu un debut precoce al schizofreniei (Amore M. si colab., 2003, Sasaki T. si colab., 2000); contuziile cerebrale
de intensitate medie in copilarie cresc riscul de a dezvolta boala la persoanele cu risc genetic crescut de schizofrenie (Abdel Malik P. si colab., 2003); exista o posibila
implicare hormonala in exprimarea genelor raspunzatoare de vulnerabilitatea la schizofrenie (Walker E. si Bollini A.M., 2002). 2. Date de micro si macrostructura cerebrala
Caracterizarea profilului celular si molecular cerebral din schizofrenie se realizeaza in prezent pe baza studiilor postmortem morfometrice, citoarhitecturale,
ultrastructurale si imunochimice. In functie de presupusa cronologie a aparitiei lor, au fost descrise: anomalii de origine fetala: de neuromigrare si neuroorganizare;
anomalii in neurodezvoltarea postnatala: de arborizatie, marime neuronala, defecte ale integritatii complexului sinaptic, precum si la nivelul receptorilor, cailor de
transductie a semnalelor cu rol in sinaptogeneza si plasticitate sinaptica (Arnold S.E. si colab., 2005), reducerea numarului celulelor gliale (Berger G.E. si colab., 2003).
La nivel macro-structural, volumului ventricular crescut observat in studiile neuroimagistice la schizofreni inca de acum doua decenii (Weinberger D. si colab., 1979) a fost
considerat primul marker biologic al bolii. In legatura cu acest fenomen, a fost mentionata: prezenta sa inca de la debutul schizofreniei; corelarea cu existenta in
antecedente a tulburarilor functionale si sociale premorbide, precum si a complicatiilor obstetricale; existenta sa, intr-o mai mica masura, si la fratii gemeni monozigoti
sanatosi ai subiectilor cu schizofrenie (Hirsch S.R. si Weinberger D.R., 2003); Asupra evolutivitatii acestei anomalii, opiniile sunt insa divergente: exista pareri conform
carora modificarile cerebrale sunt progresive, cu pierdere de materie cenusie in perioada adolescentei (posibil ca urmare a exagerarii procesului fiziologic de distrugere
sinaptica din cadrul programului de neurodezvoltare); pe de alta parte, alti cercetatori sustin ca modificarile sunt constante sau chiar reversibile pe durata bolii. Alte
modificari structurale cerebrale descrise in schizofrenie si sugestive pentru afectarea procesului de neurodezvoltare sunt: semne de degenerare atrofica neuronala si
gliala (posibil prin scaderea factorilor neurotrofici si anti-apoptoza), turn-over membranar crescut si pierderi la nivelul neuropilului - posibili markeri ai unei apoptoze
crescute (Berger G.E. si colab., 2003); tulburari de diferentiere neuronala la nivelul epiteliului olfactiv (prezenta in exces a neuronilor imaturi), posibil cauzata de unele
tulburari in neurodezvoltare (Arnold S.E. si colab., 2001); alterarea conexiunilor la nivelul corpului calos (Innocenti G.M. si colab., 2003); fisuri hipocampice asociate cu un
nivel educational scazut la debut. Scaderea in volum a hipocampului este progresiva pe durata bolii si a fost asociata cu scaderea adaptarii premorbide (Smith G.N. si
colab., 2003) si disfunctia cognitiva (Harrison P.J., 2004). Au fost semnalate alterari ale procesului de conectare a circuitelor sinaptice intra-hipocampic si intre hipocamp

si cortexul prefrontal dorsolateral, cu afectarea in special a circuitelor glutamatergice; scaderea volumelor regionale la nivelul lobilor frontali, hipocampului, talamusului,
girusului temporal posterior superior, girusului cingulat, cortexului orbitofrontal (Rapoport J.L. si colab., 2005); defecte la nivelul cortexului cingulat anterior stang si la
nivelul emisferei stangi in general (Yucel M. si colab., 2002); anomalii ale lateralizarii structurale si functionale fiziologice ale creierului cu scaderea sau inversarea
lateralizarii (apar si in alte tulburari incluse in categoria tulburarilor de neurodezvoltare precum dislexia, autismul etc.). Consultand volumul important de date publicate in
domeniu, se constata o semnificativa neconcordanta a rezultatelor studiilor neuroimagistice in ceea ce priveste regiunea afectata, precum si gradul si rata progresiei
afectarii. Au fost sugerate unele explicatii posibile, dintre care: deficitele metodologice, numarul mic de subiecti inclusi in studii astfel incat semnificatia statistica a
rezultatelor devine discutabila, variatiile in perfuzia cerebrala asociate unor modificari functionale, adaptarea neuroplastica (reversibila) la conditii de mediu precum
efectele medicatiei, fumatului etc. (Hirsch S.R. si Weinberger D.R., 2003). 3. Date clinice Ne vom referi in continuare la elemente din tabloul clinic - inclusiv cel premorbid
- al pacientilor schizofreni sugestive pentru implicarea tulburarilor de neurodezvoltare in lantul etiopatogenic al bolii. Exista o bogata literatura care trateaza semnele
neurologice si comportamentale existente inca din perioada premorbida (uneori chiar din primii ani de viata) la unele dintre persoanele care ulterior dezvolta schizofrenie,
precum: intarzieri motorii si de limbaj in primul an de viata (Hirsch S.R. si Weinberger D.R., 2003); tulburari in dezvoltarea cognitiva, motorie, afectarea performantelor
scolare, trasaturi schizoide de personalitate in copilarie si adolescenta; aceste tulburari premorbide sunt corelate cu un debut ulterior precoce al bolii (Vourdas A. si colab.,
2003, Sporn A.L. si colab., 2004); semne neurologice fine - considerate markeri pentru tulburarile de neurodezvoltare (Leask S.J. si colab., 2002). Pe baza prezentei
acestor semne premorbide, au fost diferentiate doua grupe de pacienti: un prim grup cu un nivel initial scazut al tulburarilor premorbide, care s-a accentuat insa cu
trecerea timpului; un al doilea grup, cu un nivel crescut de timpuriu - si mentinut constant dupa aparitia bolii - al tulburarilor comportamentale. Acest al doilea grup prezinta
se pare un risc crescut pentru dezvoltarea ulterioara de simptome de tip negativ (Rossi A. si colab., 2000). Prezenta anomaliilor fizice minore reprezinta un indicator de
dismorfogeneza embriologica prin tulburari de dezvoltare prenatala la nivel ectodermal (reamintim aici ca sistemul nervos central si pielea sunt principalele structuri de
origine ectodermala). Majoritatea anomaliilor au fost descrise la nivel craniofacial (Kraepelin remarca frecventa crescuta a implantarii joase a urechilor la schizofreni; alte
anomalii descrise sunt: palat inalt, limba bifida, epicantus, inclinari ale fisurii palpebrale, volum scazut al cavitatii nazale etc.) si la nivelul amprentelor digitale (Moberg P.J.
si colab., 2004, Toyota T. si colab., 2004). Acestea din urma se dezvolta pana in trimestrul al treilea, anomaliile avand o incidenta crescuta si in populatia generala. Nu
este astfel pe deplin clarificat daca anomaliile amprentelor digitale apar ca urmare a unei tulburari de dezvoltare (Hirsch S.R. si Weinberger D.R., 2003). Au fost create
instrumente de evaluare a anomaliilor fizice minore, precum Waldrop Physical Anomaly Scale. Capacitatea discriminativa (intre schizofreni si non-schizofreni) a acestui
instrument pare a fi semnificativa - valori de peste 70% ale sensibilitatii, specificitatii, valorilor predictive pozitive si negative (Sivkov S.T. si Akabaliev V.H., 2004). 4. Rolul
anomaliilor de neurodezvoltare in aparitia schizofreniei Schizofrenia ar putea fi privita ca o consecinta a unei conectivitati cerebrale anormale. Dintre mecanismele
incriminate in afectarea conectivitatii amintim: un exces in procesul fiziologic de reducere sinaptica; o exacerbare a procesului de moarte celulara programata (apoptoza);
o disfunctionalitate in reglarea generarii si degenerarii celulelor progenitoare pentru celulele neuronale si gliale (Berger G.E. si colab., 2003). Procesul patologic
raspunzator pentru debutul schizofreniei ar putea depinde de interactiunea intre defectul primar, vulnerabilitatea genetica si derularea programului natural de
neurodezvoltare. Impactul la distanta al acestui defect primar ar putea fi explicat prin crearea unor circuite anormale, care intra cu succes in cursa pentru supravietuire,
in timp ce circuitele normale nu se mai formeaza sau sunt structural dezavantajate sau chiar eliminate. Creierul tanar prezinta o capacitate crescuta de compensare a
disfunctiei unor sisteme (prin crearea de circuite noi, dar tranzitorii, pe fondul unui sistem prematur de conexiuni), astfel incat aparitia bolii coincide cu perioada de
maturare fiziologica a sistemului afectat. Interesanta in acest sens este cronologia aparitiei tulburarilor de tip psihotic in bolile cerebrale congenitale (malformatii
congenitale cerebrale, leucodistrofia metacromatica, epilepsia, retardul mintal etc.) si anume aparitia lor dupa perioada adolescentei, chiar daca anomaliile cerebrale sunt
detectate in aceste boli cu mult mai devreme (Hirsch S.R. si Weinberger D., 2003). Implicarea neurotransmisiei dopaminergice in schizofrenie este astazi unanim
acceptata. Modelul actual descrie: o hipofunctie dopaminergica la nivelul cortexului prefrontal, raspunzatoare de tulburarile cognitive si de simptomele de tip negativ; o
hiperfunctie dopaminergica limbica (prin dezinhibitie), raspunzatoare de simptomele de tip psihotic si implicata in primul rand in responsivitatea terapeutica. Studii
neuroimagistice in vivo au aratat ca hipofunctia dopaminergica prefrontala este insotita de un grad de atrofie proportionala cu rata metabolica. Acestui fenomen (denumit
dezinibitie prefrontala ) i-au fost atribuite efecte neurotoxice (cu cresterea volumui LCR proportional cu durata bolii) si de hiperstimulare limbica cu hiperactivarea
hipocampului. Autorii acestei teorii incrimineaza o anomalie de neurodezvoltare in declansarea acestui lant neuropatologic (Molina V. si colab., 2002). In concordanta cu
cele enuntate anterior, media varstei la debutul simptomatic coincide cu perioada de maturare a sistemului dopaminergic. In acelasi timp, involutia sa fiziologica (legata de
inaintarea in varsta) se asociaza cu exacerbarea simptomelor cognitive si negative (legata de accentuarea hipofunctiei dopaminergice prefrontale), simultan cu
ameliorarea partiala a simptomelor pozitive (prin diminuarea hiperfunctiei dopaminergice limbice) la pacientii cu evolutie cronica a bolii. Persoanele cu risc genetic crescut
de schizofrenie (cel putin doua rude de gradul I sau al II-lea) prezinta anomalii structurale cerebrale (considerate a fi markeri de trasatura sau de vulnerabilitate)
similare, dar nu identice cu cele descrise in schizofrenie. Aparitia simptomatologiei se asociaza unui alt tip de modificari structurale (Lawrie S.M. si colab., 2001). Tot pe
baza studiilor neuroimagistice a fost emisa si ipoteza producerii unei leziuni precoce in timpul neurodezvoltarii, la nivelul hipocampului stang. Aceasta ar determina o
vulnerabilitate a hipocampului la injurii ulterioare (in perioada de tranzitie catre perioada manifesta a bolii), cu impact bilateral asupra hipocampului (Velakoulis D. si
colab., 2000). Dorim sa mentionam ca notiunea de anomalie de neurodezvoltare nu exclude modificari de tip neuroplastic, posibil reversibile. Regresia conexiunilor
sinaptice nu este privita astazi ca un fenomen ireversibil si inabordabil (terapeutic), dovezi semnificative in acest sens fiind unele treziri spectaculoase aparute sub
tratamente antipsihotice noi in unele cazuri cu evolutie cronic-deteriorativa de lunga durata. 5. Alternative la ipoteza neurodezvoltarii Antiteza neurodezvoltareneurodegenerare in schizofrenie a constituit timp de multi ani subiectul numeroaselor polemici - fie in jurnalele de specialitate sau in cadrul meselor rotunde organizate cu
ocazia intalnirilor internationale. Notiunea de dementia praecox introdusa de Kraepelin pe baza datelor clinice si neuropatologice existente la acea vreme leaga
schizofrenia de un proces degenerativ cerebral asemanator celui din boala Alzheimer. Evolutia clinica cronic-deteriorativa in unele cazuri, confirmarea in unele studii (este
adevarat, putine ca numar) a progresiei modificarilor cerebrale dupa debutul bolii (Velakoulis si colab., 2000) ar putea reprezenta argumente in sprijinul acestei supozitii.
Neurodegenerarea este insotita de glioza (prezenta in toxicitatea steroida, etanolica, boala Alzheimer, boala Huntington, epilepsie, imbatranirea fiziologica). In
schizofrenie nu exista insa glioza, mai mult, nu exista dovada existentei unor modificari cerebrale ireversibile (Hirsch S.R. si Weinberger D.R., 2003). Privind dintr-o alta
perspectiva, exprimarea genelor legate de vulnerabilitatea la schizofrenie se realizeaza diferit in functie de stadiul de neurodezvoltare si de regiunea cerebrala afectata.
Extinderea conceptului de neurodezvoltare la nivelul intregului ciclu al vietii elimina dilema neurodezvoltare versus neurodegenerare (devenita - iata - o falsa antiteza) in
domeniul interpretarii modificarilor cerebrale din schizofrenie (Rapoport J.L. si colab., 2005). 6. Implicatii nosologice Considerabila suprapunere genetica intre schizofrenie
si tulburarea bipolara readuce sub semnul intrebarii clasificarea kraepeliniana a psihozelor. Dorim sa mentionam aici ipoteza conform careia ocuparea de pozitii diferite in
cadrul spectrului psihotic (continuu) ar putea fi determinata de interventia in cazul schizofreniei a unor factori (genetici sau non-genetici) cu actiune timpurie asupra
procesului de neurodezvoltare (Walker J. si colab., 2002). De remarcat in acest sens sunt: lipsa tulburarilor neuromotorii si cognitive in perioada premorbida la persoanele
cu tulburare bipolara; lipsa unor dovezi adecvate pentru prezenta in tulburarea bipolara a disfunctiilor neurocognitive descrise in schizofrenie - la nivelul memoriei verbale,
al functiilor executive, coeficientului de inteligenta etc. (Murray R.M. si colab., 2004). Clasificarea actuala a tipurilor de schizofrenie are la baza in primul rand aspectul
descriptiv al bolii. Consecutiv progresului investigatiilor in domeniul etiopatogenic, se va tinde probabil catre o clasificare in cadrul careia momentul si gradul impactului
factorilor specifici de neurodezvoltare vor avea un rol semnificativ. 7. Posibile implicatii terapeutice Rezultatele studiilor desfasurate in jurul dezbaterilor asupra interventiei
tulburarilor de neurodezvoltare in schizofrenie atrag atentia asupra unor noi posibile tinte terapeutice. Astfel: o posibila abordare - in prezent neglijata - este
neuroprotectia, avandu-se in vedere degenerarea atrofica neuronala si gliala din schizofrenie, probabil prin afectarea factorilor antiapoptozici si neurotrofici (Berger G.E. si
colab., 2003); este cunoscut rolul sistemelor excitatoare de neurotransmisie (glutamat si aspartat) in neurodezvoltare si neurotoxicitate. Unele dintre antipsihoticele noi au
actiune pe receptorii de tip NMDA; studiile asupra glicinei (agonist NMDA) au dat rezultate preliminare promitatoare (Heresco-Levy U., 2003); tratamentele noi ar trebui sa
se adreseze in particular fazei de tranzitie catre psihoza, cu efect preventiv sau de atenuare a efectelor bolii (Velakoulis D. si colab., 2000). Diferentele individuale in ceea
ce priveste responsivitatea terapeutica (relativ constanta in timp, cu o importanta componenta genetica) ar putea reprezenta rezultatul interactiunii complexe dintre factori
genetici si epigenetici. La interfata dintre neurodezvoltare si psihofarmacogenetica, o data cu progresul in descifrarea mecanismelor geneticii neurodezvoltarii, a aparut
psihofarmacogenetica neurodezvoltarii, al carei scop include modificarea expresiei genice cu efect asupra: responsivitatii terapeutice; dezvoltarii si plasticitatii retelelor
neuronale (Lesch K.P., 2001). Concluzii In acest articol am abordat ipoteza neurodezvoltarii ca perspectiva-pretext pentru o scurta incursiune in dezbaterile actuale in
domeniul etiopatogeniei schizofreniei. Am mentionat date descriptive (clinice, micro- si macrostructurale), implicarea factorilor genetici si de mediu, mecanisme,
semnificatia acestora si posibile implicatii. Data fiind complexitatea subiectului, abordarea este departe de a fi exhaustiva; daca insa am reusit sa atragem atentia
cititorului asupra unor informatii noi, daca i-am starnit in vreun fel curiozitatea si dorinta de a porni in cautare de completari ale datelor noastre, consideram atunci scopul
acestei lucrari ca fiind atins. Bibliografie: Abdel Malik P., Husted J., Chow E.W., Bassett A.S., Childhood head injury and expression of schizophrenia in multiply affected

families, Arch. Gen. Psychiatry., 2003 Mar.; 60(3):231-6. Arnold S.E., Talbot K., Hahn C.G., Neurodevelopment, neuroplasticity, and new genes for schizophrenia, Prog.
Brain Res. 2005; 147:319-45. Berger G.E., Wood S., McGorry P.D., Incipient neurovulnerability and neuroprotection in early psychosis, Psychopharmacol Bull 2003
Spring; 37(2):79-101. De Erausquin G.A., Neurodevelopment and schizophrenia, Vertex 2002 Sep.-Nov.; 13(49):189-97. Harrison P.J., The hippocampus in
schizophrenia: a review of the neuropathological evidence and its pathophysiological implications, Psychopharmacology (Berl) 2004 Jun.; 174(1):151-62. Hirsch S.R. and
Weinberger D.R., Schizophrenia, Second edition, Blackwell Publishing, 326-349, 2003. Innocenti G.M., Ansermet F., Parnas J., Schizophrenia, neurodevelopment and
corpus callosum, Mol. Psychiatry 2003 Mar.; 8(3):261-74. Kozlovsky N., Nadri C., Agam G,, Low GSK-3beta in schizophrenia as a consequence of neurodevelopmental
insult, Eur Neuropsychopharmacol. 2005 Jan.; 15(1):1-11. Lawrie S.M., Whalley H.C., Abukmeil S.S., Kestelman J.N., Donnelly L., Miller P., Best J.J., Owens D.G.,
Johnstone E.C., Brain structure, genetic liability, and psychotic symptoms in subjects at high risk of developing schizophrenia, Biol. Psychiatry 2001, May 15; 49(10):81123. Leask S.J., Done D.J., Crow T.J., Adult psychosis, common childhood infections and neurological soft signs in a national birth cohort, Br. J Psychiatry 2002 Nov.;
181:387-92. Lesch K.P., Variation of serotonergic gene expression: neurodevelopment and the complexity of response to psychopharmacologic drugs, Eur
Neuropsychopharmacol. 2001 Dec.; 11(6):457-74. Lewis S.J., Zammit S., Gunnell D., Smith G.D., A meta-analysis of the MTHFR C677T polymorphism and schizophrenia
risk, Am J Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet., 2005 Feb. 2. Moberg P.J., Roalf D.R., Gur R.E., Turetsky B.I., Smaller nasal volumes as stigmata of aberrant
neurodevelopment in schizophrenia, Am J Psychiatry 2004 Dec.; 161(12):2314-6. Murray R.M., Sham P., Van Os J., Zanelli J., Cannon M., McDonald C., A developmental
model for similarities and dissimilarities between schizophrenia and bipolar disorder, Schizophr Res. 2004 Dec. 1; 71(2-3):405-16. Rapoport J.L., Addington A.M., Frangou
S., The neurodevelopmental model of schizophrenia: update 2005. Rossi A., Pollice R., Daneluzzo E., Marinangeli M.G., Stratta P., Behavioral neurodevelopment
abnormalities and schizophrenic disorder: a retrospective evaluation with the Childhood Behavior Checklist (CBCL), Schizophr. Res. 2000 Aug. 3; 44(2):121-8. Sachdev
P., Schizophrenia-like illness in velo-cardio-facial syndrome: a genetic subsyndrome of schizophrenia? J Psychosom. Res. 2002 Aug.; 53(2):721-7. Schurov I.L., Handford
E.J., Brandon N.J., Whiting P.J., Expression of disrupted in schizophrenia 1 (DISC1) protein in the adult and developing mouse brain indicates its role in
neurodevelopment, Mol Psychiatry 2004 Dec.; 9(12):1.100-10. Sivkov S.T., Akabaliev V.H., Discriminating value of total minor physical anomaly score on the Waldrop
physical anomaly scale between schizophrenia patients and normal control subjects, Schizophr. Bull 2004; 30(2):361-6. Sorensen H.J., Mortensen E.L., Reinisch J.M.,
Mednick S.A., Association between prenatal exposure to analgesics and risk of schizophrenia, Br J Psychiatry, 2004 Nov.; 185:366-71. Smith G.N., Lang D.J., Kopala
L.C., Lapointe J.S., Falkai P., Honer W.G., Developmental abnormalities of the hippocampus in first-episode schizophrenia, Biol Psychiatry, 2003 Apr. 1; 53(7):555-61.
Sporn A.L., Addington A.M., Gogtay N., Ordonez A.E., Gornick M., Clasen L., Greenstein D., Tossell J.W., Gochman P., Lenane M., Sharp W.S., Straub R.E., Rapoport
J.L., Pervasive developmental disorder and childhood-onset schizophrenia: comorbid disorder or a phenotypic variant of a very early onset illness? Biol. Psychiatry, 2004
May 15; 55(10):989-94. Tatsumi M., Sasaki T., Iwanami A., Kosuga A., Tanabe Y., Kamijima K., Season of birth in Japanese patients with schizophrenia, Schizophr. Res.,
2002 Apr. 1; 54(3):213-8. Velakoulis D., Wood S.J., McGorry P.D., Pantelis C., Evidence for progression of brain structural abnormalities in schizophrenia: beyond the
neurodevelopmental model, Aust. N Z J Psychiatry, 2000 Nov.; 34 Suppl.:S113-26. Vourdas A., Pipe R., Corrigall R., Frangou S., Increased developmental deviance and
premorbid dysfunction in early onset schizophrenia, Schizophr. Res., 2003 Jul. 1; 62(1-2):13-22. Walker J., Curtis V., Murray R.M., Schizophrenia and bipolar disorder:
similarities in pathogenic mechanisms but differences in neurodevelopment, Int. Clin. Psychopharmacol., 2002 Aug.; 17 Suppl. 3:S11-9. Warwick M.M., Lawrie S.M.,
Beveridge A., Johnstone E.C., Abnormal cerebral asymmetry and schizophrenia in a subject with Klinefelter's syndrome (XXY), Biol. Psychiatry, 2003 Apr. 1; 53(7):627-9.
Weinberger D.R., Torrez E.F., Neophytides A.N., Wyatt R.J., Lateral cerebral ventricles enlargement in chronic schizophrenia, Archives of General Psychiatry 36, 735-739,
1979. Yucel M., Stuart G.W., Maruff P., Wood S.J., Savage G.R., Smith D.J., Crowe S.F., Copolov D.L., Velakoulis D., Pantelis C., Paracingulate morphologic differences
in males with established schizophrenia: a magnetic resonance imaging morphometric study, Biol Psychiatry, 2002 Jul. 1; 52(1):15-23.