Sunteți pe pagina 1din 239

C1.

ANEMII
DEFINITIE
afectiuni caracterizate prin scaderea
hemoglobinei circulante sub valorile normale
pentru vrsta si sex (adult, barbati < 13 g%,
femei < 12 g%).
Adaptarea organismului la anemie
1. adaptarea intraeritrocitara se face prin
cresterea activarii caii principale a glicolizei si
cresterea producerii de 2 - 3 difosfoglicerat cu
scaderea afinitatii hemoglobinei pentru O2.
Curba de disociere a oxiHb se deplaseaza
spre dreapta, tesuturile primind o cantitate >
de O2.
2. adaptarea extraeritrocitara se face prin:
a) redistribuirea sngelui n organism spre
zonele nobile (cord, creier, rinichi)
1

b) cresterea volumului plasmatic pentru


compensarea volumului sanguin
c) cresterea debitului cardiac prin cresterea
frecventei cardiace si a volumului - bataie.
CLASIFICAREA ETIOPATOGENICA
I. Anemii prin consum exagerat de eritrocite
1. prin pierdere de snge acuta sau cronica
2. prin distrugere crescuta a hematiilor
(hemoliza)
II. Anemii prin productie insuficienta de hematii
1. prin deficit nutritional de Fe, vit B12, acid
folic (anomalie calitativa a eritropoiezei)
2. prin defect al sintezei hemoglobinei
3. prin reducerea precursorilor eritroizi n:
a) aplazia medulara - pura - anemia
aneritroblastica / globala
b) infiltratia MO n: - leucemii, limfoame, MM,
MMM, carcinoame
2

4. prin eritropoieza ineficienta


a) n boli cronice
b) n insuficiente endocrine: hipofizara,
tiroidiana
c) n insuficienta renala cronica
d) n talasemii
III. Anemii prin mecanisme multiple
ex: n cancere pierdere de snge + infiltratia
MO + anemie de tip inflamator
n talasemii prin hemoliza + hematopoieza
ineficienta
CLASIFICAREA DUPA MORFOLOGIA
ERITROCITULUI
I. Anemie normocitara si normocroma. VEM =
85 - 100 3
CHEM = 31 - 35 g/100 ml
3

1. Anemie prin sngerare acuta


2. Anemii hemolitice
3. Anemii inflamatorii
4. Anemii prin insuficienta medulara
a) anemia aplastica
b) anemia aneritroblastica
c) anemii prin infiltrarea maduvei cu celule
maligne, mielo-fibroza, granulomatoza,
d) displazii congenitale sau dobndite
e) anemia din insuficienta renala cronica
f) anemii din boli endocrine
II. Anemie microcitara si hipocroma VEM < 85
3
CHEM < 30 g/100 ml
1. anemia feripriva
2. anemia inflamatorie
4

3. anemia sideroblastica ereditara sau


dobndita
4. hemoglobinopatii (talasemii)
III. Anemie macrocitara si normocroma VEM >
100 3
CHEM = 31 - 35 g/100 ml
1. anemii megaloblastice
a. prin deficit de vitamina B12
b. prin deficit de acid folic
c. altele
2. anemii macrocitare nemegaloblastice
CLASIFICARE IN FUNCTIE DE SEVERITATE
I. Anemie usoara
Hb = 10 - 12 g%
II. Anemie moderata Hb = 7 - 10 g%
III. Anemie severa Hb < 7 g%

1.SIMPTOMATOLOGIA GENERALA A
SINDROMULUI ANEMIC
Este n functie de:
- severitatea anemiei
- ritmul instalarii anemiei
(anemia instalata rapid este mai prost tolerata)
- vrsta bolnavului
- starea aparatului cardio-vascular
-capacitatea de transport a oxigenului
(ex: hemoglobina S asigura o mai buna
oxigenare a tesuturilor)
Simptome:
- astenie
- cefalee, vertij
- tulburari de vedere
- zgomote auriculare
6

- dispnee
- palpitatii
- angina pectorala
Semne clinice:
- paloarea tegumentelor si mucoaselor
- polipnee
initial la efort, apoi si n
repaus
- tahicardie
- suflu sistolic functional
- edeme
- Medulograma:
-raportul dintre celule si spatiile grasoase este
de 15 - 40%
-Examinarea maduvei ososase este
obligatorie cind exista:
7

- reactie leucoeritroblastica (sugereaza invazie


neoplazica)
- dispunerea eritrocitelor in rulouri (gamapatie
monoclonala)
- reticulopenie + pancitopenie
+/- hipocromie (pentru analiza fierului medular)
- prezenta unui numar mic de mieloblasti
(pentru diagnosticul diferential intre o leucemie
acuta si un sindrom mielodisplazic).
CLASIFICAREA ANEMIILOR HIPOCROME
A. Tulburari in sinteza hemului
I. Afectarea metabolismului fierului
1. Scaderea cantitatii totale de fier din
organism: anemia feripriva
2. Repartitia anormala a fierului in organism
a. blocarea fierului in macrofage
- anemia din bolile cronice
8

- anemia din hemosideroza pulmonara


b.anomalie in transp. Fe: atransferinemia
congenitala/ dobindita
c. blocarea R de fier a eritroblastilor: anemia
Shahidi - Diamont
II. Tulburarea sintezei protoporfirinei
1. Anemii sideroblastice ereditare
2. Anemii sideroblastice dobindite
3. Anemii sideroblastice secundare
B. Tulburari in sinteza globinei
I. Talasemii
II. HbC, HbE
2. ANEMIA FERIPRIVA
Cantitatea de fier din organism =4 g
Fe n structura Hb, mioglobinei, enzime
(catalaze, citocrom), transferinei, feritinei si
9

hemosiderinei, ultimele doua fiind forme de


depozit.
Aportul zilnic de fier =10 - 20 mg/zi ; se
absoarbe 10% (1 mg)
Necesarul de fier > n timpul sarcinii si
alaptarii (2-3 mg/zi, necesitnd administrare
suplimentara fata de dieta) si n perioadele de
crestere.
Alimentele bogate n fier sunt:
- carnea rosie ( 3 - 4 mg/100 g)
- ficatul (5 - 10 mg/100g)
- galbenusul de ou (8 mg/100 g)
- fasolea, legumele uscate (5-8 mg/100 g)
- vinul (5 - 10 mg/l)
Pierderile de fier sunt de 1-2 mg/zi.
Sarcina si nasterea pierd aproximativ 1 g
de fier, iar lactatia 1 mg/ zi.
10

Fierul din alimente Fe3+ Fe 2+ n prezenta


acidului ascorbic care are rol de agent
reducator si formeaza un complex molecular
cu fierul, complex care este rapid rezorbabil

Fierul este transportat legat de o proteina


plasmatica, transferina.
Numai 1/3 din transferina leaga fierul restul
de 2/3 fiind libera.

Indicatorii utilizati n diagnosticul anemiei


feriprive:
- feritina 40 - 140 ng/ml (scade n anemia
feripriva sub 12 ng/ml)
- transferina 1 - 2,5 mg/ml
- capacitatea latenta de legarea fierului (CLLF)
11

- sideremia + CLLF = CTLF


- capacitatea totala de legarea fierului (CTLF)
300 - 400 g/100 ml
- sideremia / CTLF = coeficient de saturare al
transferinei N = 35% (scade n anemia
feripriva sub 16%)
ETIOLOGIE:
I. 1. Pierderi n exces prin sngerari cronice
- pe cale genitala
- pe cale digestiva (ulcere, hernii hiatale,
esofagite, cancere, polipoze, diverticuloze,
colite inflamatorii, hemoroizi, parazitoze)
- pe alte cai (urinara, respiratorie)
- donatori de snge (o donare de 400 - 450
ml pierde 200 - 250 mg fier)
2. Hemoliza intravasculara cronica cu
hemoglobinurie si hemosiderinurie
12

3. Pierdere prin transferinurie (n sindromul


nefrotic) .
II. Deficit de aport - regim vegetarian strict
- regim lactat prelungit la sugari
III. Malabsorbtia - globala (aclorhidrie,
gastrectomie, boala celiaca)
- selectiva pentru fier (sindrom Riley)
IV. Carente relative prin dezechilibru ntre
aport si necesitati (sarcina, alaptare,
prematuritate, perioade de crestere).
PATOGENIE:
Fe este un constituient al hemului,
scaderea lui blocnd eritropoieza.
Sideropenia evolueaza n 3 timpi:
1. scaderea rezervelor de Fe cu cresterea
siderofilinei
13

2. scaderea Fe seric
3. afectarea eritropoiezei.
Anemia feripriva =aregenerativa, se
datoreaza unui defect de sinteza a
hemoglobinei
Fe de depozit este legat de hemosiderina si
feritina, hemosiderina fiind evidentiata prin
coloratia Perls (30 - 90% din Fe de depozit e
n maduva).
Fe intra si n structura unor proteine si
enzime (citocromi, catalaze, peroxidaze
implicate n procesele de oxidoreducere
celulara) explicnd suferinta celulara
generalizata.
Scaderea alfa-glicero-fosfatdehidrogenazei (Fe-enzima) determina
scaderea tolerantei la efort a bolnavului si n
lipsa anemiei.
14

Scaderea activitatii monoaminoxidazei


(MAO) determina tulburarea dezvoltarii
nervoase si intelectuale la copii.
Sideropenia determina atrofia mucoasei din
portiunea superioara a tractului digestiv,
gastrita atrofica cu aclorhidrie histaminorefractara.

TABLOU CLINIC
Simptome:
- astenia se datoreaza scaderii hemoglobinei
cu scaderea aportului de oxigen tisular si
scaderii activitatii enzimelor Fe-dependente.
- dispnee de efort, tahipnee
- palpitatii
- sufluri cardiace
- cefalee, acufene
Semne clinice:
15

- modificari epiteliale: stomatita angulara


glosita atrofica
disfagie prin atrofia mucoasei esofagiene
+ dureri retrosternale = sindrom Plummer Vinson
+ anorexie, dureri epigastrice, diaree,ozena,
pica
- modificari ale fanerelor: par uscat si friabil
unghii friabile, plate (platonichie), exavate
(choilonichie)
- splenomegalie (n 10% din cazuri)
- semnele bolii de baza
TESTE DE LABORATOR
- scaderea Hb si Ht
- numarul de eritrocite este proportional
<scazut decit Hb
16

- microcitoza VEM < 80 3 (prin exces de


mitoze eritroblastice)
- hipocromie, eritrocite palide, anulocite
- poikilocitoza, anizocitoza prin eritropoieza
ineficace
- nr de reticulocite N/scazut - leucotrombocitoza (prin stimulare
datorita sngerarii cronice)
- sideremie scazuta
- feritina serica scazuta < 10 g/l
- CTLF crescuta
- CS a transferinei scazut < 16%
- PEL crescuta (prin scaderea sintezei
hemului)
coloratia Perls (cu ferocianura de potasiu
sau albastru de Prusia) arata absenta
rezervelor medulare de Fe (hemosiderinei)
17

Ebl mici, zdrentuiti, maduva


normo/hiperplazica, cu sideroblasti
< 10% (N = 30 - 50%)
- aclorhidrie gastrica
- absorbtia intestinala a Fe crescuta > 50%
(N=5-30%)

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
1) Anemii prin tulburari in transportul
fierului (atransferinemii).
a. congenitala
Se transmite autosomal recesiv.

18

Transferina serica este scazuta/absenta (prin


sintezei sau distrugerii) Fierul absorbit se
depune in ficat hemocromatoza.
Fierul nu ajunge in MO, hemosiderina
medulara fiind absenta.
Fierul seric este scazut.
CTLF este foarte scazuta (prin scaderea
transferinei).
b. secundare
- sindromul nefrotic
- eritroleucemie
- infectii urinare cronice
- transferina este anormala functional prin
legare cu IgG (poate lega fierul dar nu se
leaga de receptorul pentru transferina de pe
membrana eritroblastului).
Tratament - plasma proaspata sau transferina
purificata (cronic).
19

c. anemia prin deficit de cupru


Cuprul= o feroxidaza, mentine fierul legat de
transferina.
Anemia este microcitara, hipocroma,
hiposideremica
+ neutropenie, osteoporoza, fracturi de corpi
vertebrali, leziuni similare celor din scorbut.
In
- malnutritie,
-alimentatie parenterala prelungita,
- enteropatii exudative,
- boala Wilson
Diagnosticul -dozarea ceruloplasminei ( <
12 mg/dl)
- Cu seric ( < 70 g/dl).
Tratamentul - saruri de Cu 0,2 mg/kgc.
20

2) Anemii prin tulburari in utlizarea fierului


la nivelul membranei eritroblastice
a. congenitala: sindromul Shahidi-NathanDiamont
- tulburare genetica cu sintezei
glicoproteinei ce reprezinta receptorul pentru
complexul transferina - Fe de pe suprafata
eritroblastilor
b. dobindita
-boala autoimuna cu sinteza de IgM
antireceptor al transferinei
3) Anomalii in depozitarea Fe:
3.) Anemie inflamatorie (anemia cronica
simpla)
- moderata, de obicei normocroma si
normocitara/ hipocroma si microcitara
21

- In: - infectii (TBC, supuratii, osteomielita,


EBSA)
- neoplazii
- colagenoze
- alte boli imune

- Mecanisme :
- tulburarea metabolismului fierului, cu fixarea
lui n macrofage
IL I de apoferitina si lactoferina
blocarea fierului Mcf
- productiei de transferina circulanta si
nr receptorilor pentru transferina de pe
macrofage
22

- hipoplazie eritroblastica prin scaderea


eritropoietinei
- hemoliza usoara prin actiunea unor factori
extracorpusulari
- factori inhibitori ai eritropoiezei (durata de
viata a er. este sazuta)
Caracteristici:
- sideremie
- CTLF N/ (prin scaderea transferinei
circulante)
- feritina serica
- saturarea transferinei cu Fe (dar > de
16%)
- MO- sideroblasti cu numar si
hemosiderinei din macrofage
23

- sindrom inflamator ( VSH, fibrinogenului,


alfa 2 globuline)
Tratament:
- nu necesita tratament cu Fe
- este al bolii de baza
- se discuta oportunitatea tratamentului cu
eritropoietina
4.) Hemosideroza pulmonara idiopatica
- hemoragii intraalveolare, blocarea fierului in
macrofagele pulmonare, anemie hipocroma
microcitara severa
+ alte boli cu mecanism imun: LED, PTI, artrite
reumatoide, boala celiaca, sindrom
Goodpasture, sindrom nefrotic, gamapatii
monoclonale cu IgA.
24

- tuse, hemoptizie, dispnee, hipertensiune


arteriala pulmonara, insuficienta cardiaca
- Macrofagele din sputa sunt incarcate cu Fe.
- Probele functionale respiratorii - CV si a
difuziunii oxigenului.
- Administrarea de Fe59 sau Cr51 evidentiaza
acumularea izotopului in leziunile pulmonare.
- Tratamentul: +/-feroterapie,
- imunosupresoare (ciclofosfamida,
azatrioprina,
corticoterapie,
inclusiv inhalatori)
4) Talasemii
Sunt anemii hipocrome si microcitare.
Fe seric este normal sau crescut .
Diagnosticul se pune prin electroforeza
hemoglobinei
25

5) Anemia sideroblastica = sindrom


mielodisplazic
- anemie diseritropoietica (moartea Ebl prin
deficit de sinteza a hemului).
- sideroblasti n coroana sau inelari > 60%.
- anemia normocitara sau microcitara,
hipocroma si aregenerativa
- fierul seric este crescut
a) primara, idiopatica - congenitala (la
barbati, transmitere X recesiva)
- dobndita
b) secundara determinata de:
- toxine, etanol, saturnism, cloramfenicol,
ciclofosfamida
- n cadrul altor boli: limfom, MM, boli
mieloproliferative, neoplazii
- deficitul de vitamina B6
26

Este posibil ca n evolutie sa se transforme n


LA
Tratament:
- ndepartarea medicamentelor si toxicelor
- vitamina B6 200 mg/zi
-MER n cantitati mici (risc de
hemocromatoza)
- acid folic, prednison, androgeni
- interferon, eritropoietina, GM-CSF,
interleukina 3, transplant de maduva osoasa
(sunt n studiu).

27

EVOLUTIA ANEMIEI FERIPRIVE


Stadii:
I. Epuizarea rezervelor:
- Fe seric normal
- hemoglobina normala
- feritina scazuta
- transferina crescuta
II. Stadiul de eritropoieza sideropriva:
- sideremie scazuta
- CTLF crescuta > 350 g/100 ml
- CS al transferinei scazut sub 16%
III. Microcitoza, hipocromie
VEM scazut, CHEM scazut
IV. Instalarea anemiei
V. Aparitia modificarilor epiteliale
Evolutia
28

- n general favorabila n cteva saptamni


daca este tratata
Dupa 5 - 10 zile de tratament se produce criza
reticulocitara
Netratata agravarea anemiei si tulburarilor
trofice cu malabsorbtie secundara si
instalarea unui cerc vicios
Prognosticul este n functie de cauza anemiei.
Complicatii:
- cardiovasculare: cardiopatie ischemica,
insuficienta cardiaca
- neuropsihice
- tulburari gastro-intestinale
- infectii severe (micotice)
- tromboze (ale membrelor inferioare,
sinusurilor cerebrale)
29

- cancer gastric (secundar atrofiei gastrice) si


faringoesofagian (favorizat de leziunile
inflamatorii subcricoidiene)
TRATAMENT:
1. Tratamentul bolii de baza
2. Refacerea rezervelor de fier
Preparate de fier per os sub forma de saruri:
Glutamat feros - Glubifer 100 mg /dg, 23 mg
Fe / dg
Fumarat feros 100 mg / cp
Sulfat feros - Ferro-Gradumet 105 mg/dj.
Gluconat feros - Ferglurom fiole buvabile 12
(24) mg/fiola
Doza 100 - 200 mg Fe / zi
+/- un acidifiant gastric - vitamina C
RA:- greata, varsaturi, dureri epigastrice,
diaree, constipatie
30

Durata- cel putin 3 luni dupa corectarea


anemiei (n medie 6 luni)
Pentru unele boli -toata viata (ex. boala
Rendu-Osler)
Lipsa de raspuns la tratament - malabsorbtie
- continuare a sngerarii.
Preparate de fier cu administrare parenterala:
Ex: Fe Haussmann 100 mg/fiola
Jectofer (Fe - Sorbitol)
Venofer (
)
RA: durere, pigmentare, sarcom la locul
injectarii, reactii anafilactice severe.
Indicatii: - bolnavi cu tulburari digestive,
sindroame de malabsorbtie,
- bolnavi psihici
- bolnavi cu deficit congenital al proteinei
transportoare la nivelul celulei endoteliale.
31

Transfuziile de snge se fac numai pentru


corectarea rapida a anemiei nainte de
interventii chirurgicale sau de nastere.
3. Tratament preventiv al carentei martiale
- sarcina se administreaza 50 mg Fe/zi din
luna a IV-a
- la prematuri
- la gastrectomizati
- la donatorii de snge

32

C2.. 5. ANEMII MEGALOBLASTICE


Boli celulare generale determinate de carenta
de vitamina B12 si / sau acid folic
caracterizate prin modificari ale celulelor
sanguine, mucoasei digestive si a sistemului
nervos.
Vitamina B12
2 forme stabile de cobalamine Ciancobalamina
- Hidroxicobalamina
- surse: proteine animale,
- necesar: 1 - 3 g/zi
- se combina cu FI sintetizat de celulele
parietale gastrice din corpul si fundul
stomacului si cu proteinele R
33

- se absoarbe la nivelul ileonului


- se leaga n plasma de proteine plasmatice
(transcobalamine I, II, III)
- nivel plasmatic 200 - 900 pg/ml
- este depozitata n ficat 3 - 5 mg
- pierderi de 0,1% / zi prin urina, materii fecale,
bila, descuamarea celulelor epiteliale
- anemia apare dupa mai mult de 2 ani de la
aparitia deficitului (organismul are rezerve
mari)
Acidul folic
surse: folatii din alimente de origine
animala si vegetala
(ficat, legume verzi, ciuperci, cereale,
ciocolata, fructe uscate)
34

se distrug prin conservare si fierbere


excesiva
necesar: 100 - 200 g folati / zi (este mai
mare n sarcina)
se absorbe la nivelul duodenului si
jejunului dupa ce poliglutamatii au fost
transformati n monoglutamati
nivel plasmatic 6 - 20 ng/ml
se depoziteaza n ficat 8 - 20 mg
se pierde zilnic 1 -2% prin descuamarea
celulelor epitaliale si ale tractului intestinal,
bila, urina, transpiratie sau saliva
anemia apare mult mai rapid dupa
instalarea deficientei fata de anemia prin
deficit de vitamina B12.
ETIOLOGIE
Deficitul de vitamina B12
35

1. aport insuficient (regim vegetarian)


2.tulburare de absorbie de cauz :
-gastric (anemie Biermer, gastrectomie,
cancer gastric, deficit congenital de factor
intrinsec),
- de cauz intestinal (rezectii de ileon, ileita
terminala, boala celiaca, malabsorbtie
selectiva de vitamina B12 (sindrom
Imerslund)
- sau prin insuficien pancreatic;
3. consum exagerat: botriocefaloza,
disbacterioze intestinale
(diverticuloze, anastomoze, fistule)
4. medicamente care interfereaza cu absorbtia
vitaminei B12
(Colchicina,
Neomicina, Fenformin etc)
5. deficienta ereditara de transcobalamina II
36

Deficitul de acid folic


1. aport insuficient
2. alcoolismul cronic
(deficit de captare si stocare, malnutritie,
malabsorbtie)
3. malabsorbtie:
boala celiaca, rezectii jejunale,
malabsorbtie selectiva a acidului folic
4. medicamente care interfereaza cu absorbtia
acidului folic(sulfamide, anticonvulsivante,
colestiramina, HIN, salazopirina)
5. consum exagerat: sarcina, neoplazii,
parazitoze
6. pierderi exagerate:
anemii hemolitice, exfolieri cutanate masive
(psoriazis)

37

7. utilizare ineficienta datorita deficitului unor


enzime (dihidrofolat-reductaza, metioninsintetaza) n cursul unor boli hepatice
Deficit combinat de vitamina B12 si acid folic
- sindroame de malabsorbtie
Alte cauze independente de vitamina B12 si
acidul folic
1. sindroame mielodisplazice - eritroleucemia
acuta Di Guglielmo
2. anemii congenitale diseritropoietice
3. aciduria orotica (tulburare ereditara a
metabolismului pirimidinelor)
4. medicamente care interfereaza cu
metabolismul acizilor nucleici (Azatioprina,
Hidroxiurea, Ciclofosfamida, ARA-C).
38

FIZIOPATOLOGIE
Vitamina B12 si acidul folic intervin n
sinteza acizilor nucleici.
Vitamina B12 participa la metabolismul
acidului folic si la degradarea unor acizi grasi.
Metilcobalamina transforma 5 metiltetrahidrofolatul n tetrahidrofolat care intervine
n transformarea homocisteinei n metionina.
Deficitul de metionina deficit al fosfatil-colinei
si proteinei metilate care intra n structura tecii
de mielina.
Adenozil-cobalamina transforma metilmalonil-CoA n succinil-CoA intermediar n
ciclul Krebs, furnizor de energie pentru
mitocondrii. Acumularea de metil-malonic CoA
39

sinteza de acizi grasi anormali ncorporati n


lipidele neuronale.
Se observa si o eliminare urinara crescuta a
acidului metil-malonic.
Acidul folic n prezenta dihidrofolat reductazei se transforma n tetrahidrofolat care
participa la sinteza timidinelor, deci a ADNului.
Deficitele de vitamina B12 si acid folic
determina aparitia megaloblastozei.
Megaloblastul = eritroblast patologic cu o
cantitate insuficienta de ADN, cu talie mare ,
cu nucelu mare si citoplasma n cantitate
normala (asincronism de maturatie nucleocitoplasmatica). O parte din eritroblastii
40

anormali sunt avortati n maduva


eritropoieza ineficienta calitativa. Se
realizeaza si o hemoliza periferica.
Tulburarea de sinteza a ADN-ului
influenteaza si granulopoieza (mielocite si
metamielocite gigante) si trombopoieza
precum si alte celule cu multiplicare activa
(celulele epiteliului tractului digestiv).
6. ANEMIA BIERMER
Este mai frecventa n Europa de Nord.
Frecventa este mai mare la femei si creste
cu vrsta.
Se produce printr-un mecanism autoimun.
41

Se poate asocia cu alte boli autoimune:


tiroidita Hashimoto, mixedem, boala Basedow,
DZ, vitiligo, insuficienta suprarenaliana,
sindrom Sjogren, anemie hemolitica sau
trombocitopenie autoimuna.
TABLOU CLINIC
1. Anemie
- astenie
- dispnee
- tahicardie, sufluri cardiace
- paloare, subicter
- splenomegalie
- edeme
2. Sindrom digestiv
- glosodinie
42

- limba depapilata, rosie, lucioasa, dureroasa


(glosita Hunter)
- greata, varsaturi, dureri abdominale
- diaree
- aclorhidrie histaminorefractara
- hepatosplenomegalie
3.Sindrom neurologic
- neuropatia prin deficit de vitamina B12:
a. neuropatie periferica
b. degenerescenta cordoanelor posterioare si /
sau laterale
c. demielinizare focala a substantei albe
Clinic bolnavii prezinta:
- parestezii si slabiciune musculara
- pierderea memoriei, depresie, apatie
43

- simptome psihiatrice: halucinatii, psihoze,


stupoare
- obiectiv: - hiperalgezia muschilor gambieri
- ataxie
- diminuarea reflexelor osteotendinoase
- alterarea sensibilitatii profunde
- sindrom de cordon lateral (parapareza
spastica,accentuarea ROT, semn Babinski
prezent)

PARACLINIC
- anemie macrocitara (macroovalocitoza) VEM
> 110 3 (fl)
normocroma
- anizocitoza si poikilocitoza
- aregenerativa (numar de reticulocite scazut)
44

- granulocite neutrofile hipersegmentate (5-10


lobi) cu nucleu hiperpigmentat,leucopenie si
trombocitopenie
- MO (aspect de maduva albastra):
- hiperplazie eritroida, megaloblastoza
- metamielocite gigante
- megakariocite hipersegmentate
vitamina B12 n ser < 100 pg/ml
acidul folic - folati plasmatici < 3 ng/ml
- folati eritrocitari < 160 ng/ml
acid metil-malonic urinar crescut peste 3
mg/24 ore
homocisteina seria crescuta (test precoce)
test Schilling
determinarea factorului intrinsec
(laborioasa)
45

anticorpi anticelule parietale gastrice si


anti-factor intrinsec
anaciditate gastrica histaminorefractara
gastrita atrofica
teste care evidentiaza hemoliza
intramedulara
- bilirubina indirecta crescuta
- Fe seric normal sau crescut
- LDH crescut
- lizozim crescut
Test Schilling
confirm malabsorbia vitaminei B12 i
permite stabilirea mecanismului etiopatogenic.
Se administreaz 2g vitamin B12 marcat
radioactiv cu 57C sau 58Cr per os.
Dup 1-2 ore se administreaz vitamin B12
1000 i.m. care realizeaz saturarea celei mai
46

mari pri din transcobalamin. Vitamina B12


marcat se elimin urinar i se poate doza
(normal cantitatea este peste 10%).
Dac exist tulburare de absorbie vitamina
B12 se elimin prin materii fecale, cantitatea
din urin fiind sub 10%.
Dup administrarea de factor intrinsec exist
dou posibiliti:
Dac testul se corecteaz, tulburarea de
absorbie este gastric;
dac testul nu este influenat, tulburarea este
ileal.
Testul dU supresiei
Se incubeaza celulele cu dezoxiuridina care
determina ncorporarea timidinei tridiate n
47

ADN. Normal dezoxiuridina determina


supresia ncorporarii.
n caz de megaloblastoza supresia este
redusa.
Test terapeutic
(se face cnd nu se pot doza vitamina B12 si
acidul folic).
Se administreaza vitamina B12 1 g/zi sau
acid folic 50 g/zi timp de 6 zile.
ntre ziua a 4-a 8- a se determina numarul de
reticulocite si Fe seric.
Test pozitiv : numarul de R > 200.000/mm3 si
scade nivelul Fe
Testarea se poate face succesiv cu cele 2
medicamente (pauza de 2 saptamni ntre
ele).
48

TRATAMENT
Corectarea carentelor de vitamina B12 si acid
folic.
a) Anemia Biermer
Vit. B12 pe cale parenterala :
Ex:- 100 / zi ,2 saptamni apoi,100 de 2 3 ori / saptamna pna la
2 luni apoi100
/ luna toata viata.
- 1000/zi timp de 10-14 zile, apoi
1000/sptmn pn la
normalizarea Hb i apoi 1000/lun toata viaa
Se asociaza tratament cu Fe din
saptamna a 2-a (poate apare deficit de Fe
prin consum crescut n faza de eritropoieza
accelerata).

49

n formele severe se face tratament cu


potasiu (vit. B12 determina patrunderea
potasiului intracelular )
Transfuzii mici de masa eritrocitara (tablou
clinic sever)
Se asociaza tratament cu acid folic.
Rspunsul la tratament :
- dispariia megaloblastozei medulare n 12-24
ore,
- criza reticulocitar ntre ziua a 5-a i a10-a,
- normalizarea numrului de leucocite i a
numrului de trombocite n cteva zile,
- normalizarea hemoglobinei i a
hematocritului n 1-2 luni

50

- hipersegmentarea granulocitelor persist 1014 zile de la nceperea tratamentului


- starea general se amelioreaz imediat,
leziunile mucoase dispar mai trziu, leziunile
neurologice sunt ns mai greu reversibile
b) Carenta de acid folic
Acid folic per os 5 mg/zi cel putin 3 luni (n
functie de cauza).
n cazul administrarii de medicamente
antifolice se asociaza tratament cu acid folinicLeucovorin 24 mg/zi.
Tratamentul profilactic cu acid folic se
indic n circumstane care favorizeaz
apariia carenei: sarcin, anemie hemolitic,
ciroz hepatic.
51

Tratament etiologic
1. Antiparazitar n botriocefaloza
2. Tratament dietetic, antibiotic, chirurgical n
malabsorbtie
3. ntreruperea medicamentelor toxice
EVOLUTIE. COMPLICATII
Anemia Biermer netratata exitus.
Tratamentul cu vitamina B12 se face toata
viata (nu este influentata cauza)
Normalizarea hemoglobinei se realizeaza
n aproximativ 6 saptamni.
Sindromul neurologic poate fi ireversibil.
Bolnavii cu anemie Biermer au risc de
dezvoltare a unui neoplasm gastric
(supraveghere endoscopica anuala)

52

ALTE CAUZE DE MACROCITOZA CU


ERITROPOIEZA NORMOBLASTICA
1. Nou-nascut (fiziologic)
2. Alcoolism cronic (prin efect toxic al
acetaldehidei)
3. Boli hepatice cronice
4. Anemie hemolitica (eritropoieza accelerata)
5. Hipotiroidism (prin deficit de tiroxina)
6. Medicamente anticonvulsivante (Fenitoin)
7. Sarcina
8. Boli pulmonare cronice
9. Anemie sideroblastica
10. Anemie aplastica.
7. ANEMII APLASTICE (Aplazia medulara)
Definitie
53

Pancitopenie prin scaderea cantitatii de tesut


hematopoietic.
Apar ca efect al alterarii celulelor stem
hematopoietice.
Clasificare
congenitale - Sdr. Fanconi
Transmitere autosomala recesiva
+ nanism + pigmentare bruna a pielii +
microcefalie + oligofrenie+ hipogenitalism
+ anomalii scheletare
dobindite
Mecanisme
Defect intrinsec de proliferare - posibil
dezvoltarea tardiva a unor clone anormale
HPN, mielodisplazie, LA
Afectarea elementelor micromediului
54

Mecanism autoimun - supresia


hematopoiezei e mediata de LT CD 8
- efect benefic: imunosupresie,
imunomodulare (Ciclosporina)
Predispozitie genetica (+ HLA - DR2)
Etiologie
Agenti fizici sau chimici
a) Actiune in functie de doza: benzen si
derivati, radiatie ionizanta,
med. citostatice
b) Actiune numai la persoanele cu sensibilitate
individuala (r. Idiosincrazica)
- Cloramfenicol
- Sulfamide (Cotrimoxazol)
- Anticonvulsivante (Fenitoin)
- Fenilbutazona, Indometacin
- Compusi Au, Bi, Hg
55

- Sedative - Meprobamat, Clordelazin


- Antidiabetice orale (Tolbutamid)
Infectii virale: v. Epstein-Barr, v. Hepatitic
Sarcina
H.P.N.
Idiopatice 50%
Clinic
Debut insidios
Insuficienta medulara- anemie
- sindrom infectios
- sindrom hemoragic
sau (pentru forme secundare) - saptamani\luni
de la expunere
NU exista hepato-spleno-adenomegalie
(prezenta acestora sugereaza pancitopenie de
alta cauza):
56

- leucemii
- limfoame
- hipersplenism
- metastaze medulare
- anemia Biermer
Anemie normocroma, normocitara (rar
macrocitara),
aregenerativa (reticulocite scazute < 1%)
Neutropenie
forme severe
Trombocitopenie
forme severe

< 500 / mmc=


< 20.000/mmc =

M.O. - hipocelularitate fara celule maligne


(obligatoriu punctie biopsie medulara)
57

creste Fe seric - prin neutilizare


+ depunere in organe
Diagnostic diferential
Cu alte pancitopenii:
1) Prin productie scazuta la nivelul maduvei:
- M.O. infiltrata - leucemii, carcinoame, MMM,
M.M.
- deficitul de vitamina B12 si/sau acid folic
2) Distructie crescuta in periferie:
- Splenomegalie cu hipersplenism
- LED
- Infectii severe
- HPN
Tratament
Scop - Obtinerea remisiunii
58

1) Suprimarea agentului etiologic


2) Combaterea complicatiilor datorate
insuficientei medulare
- transfuzie de M.E.
- antibioterapie energica
- perfuzii de masa granulocitara (citopenie
foarte importanta)
- combaterea sindromului hemoragic - PDN,
Vitamina C
- transfuzii de MT
3) Androgeni (stimuleaza in special
eritropoieza) - Oximetalon 3 - 5
mg/kg/zi, 3 luni
4) Corticosteroizi in doze mari - PDN - 2
mg/kg/zi
5) Imunomodulatoare
- Globulina antilimfocitara (GAL)
- Ciclosporina A
59

6) Transplant de M.O. Indicatii : tineri < 40


ani, forme severe, donatori
Imunosupresoare -> inainte de transplant
Ciclofosfamida + Prednison
Evolutie
Remisiune - partiala - sub pragul de risc L <
2000/mmc
Tr < 100.000/mmc
- completa (10% din cazuri)
Evolutie leucemii acute, mielodisplazii,
hemoglobinurie
paroxistica nocturna
APLAZIA PURA A SERIEI ERITROCITARE
60

Anemie + reticulocitopenie
Etiologie
I. Congenitale - Eritroblastopenie cong. (Sdr.
Diamond Blackfan)
II. Dobindite 1) Idiopatice
2) Parvov., v. mononucleozei infectioase, v.
urlian
3) Medicamente: AZT, Fenitoin
4) Benzen
5) Boli maligne - carcinoame, Hodgkin
6) Boli autoimune - LES, PR
7) Insuficienta renala
8) Malnutritia

61

8. ANEMII HEMOLITICE
Sunt afectiuni caracterizate prin scurtarea
duratei de viata a hematiilor (sub 120 zile).
Hiperhemoliza se evidentiaza prin:
- masurarea duratei de viata a eritrocitelor
marcate cu Cr51
- procentajul hemolizei zilnice (N = 1 - 2%)

SINDROMUL HEMOLITIC
Date clinice
Anemie
+ Icter
Splenomegalie

Alte semne - ulcere maleolare


- deformatii osoase
- litiaza biliara
62

Crize de eritroblastopenie pasagera


(datorita infectiilor cu gram (-), parvov.)
I. Date care evidentiaza distructia crescuta
a hematiilor
a) Snge 1. Hemoglobina, hematocrit
scazute
2. Bilirubina indirecta crescuta
3. Haptoglobina scazuta/absenta
4. Hemopexina scazuta
5. Methemalbumine
6. Hemoglobinemie crescuta
7. LDH (izoenzima 2) crescuta
8. Fe seric crescut
b) Urina 1. Urobilinogen crescut
2. Hemoglobinurie
3. Hemosideremie
c) Materii fecale
1. Stercobilinogen crescut
63

II. Date care evidentiaza activitatea


eritropoietica crescuta
3
a) Snge 1. Reticulocitoza (> 150.000/mm )
2. Macrocitoza
3. Eritroblastoza
4. Leucocitoza
5. Trombocitoza
b) Maduva osoasa 1. Hiperplazia seriei
eritrocitare M/E 1
(N = 3 - 4/1)
c) Alte date 1. Cresterea turnover-ului
plasmatic al Fe
2. Cresterea turnover-ului Fe n eritrocite
Clasificarea
64

1. Anemii congenitale
1.A. extravasculare
2. Anemii dobindite
2. A. intravasculare

1.A. imune
2.A. nonimune

I. De cauza corpusculara
a) defect al hemoglobinei (hemoglobinopatii
calitative sau cantitative)
- drepanocitoza
- hemoglobine instabile
- talasemii
b) deficit enzimatic cu instabilitate de
membrana (enzimopatii)
- reducerea producerii de energie: deficit de
piruvat-kinaza
- reducerea potentialului redox: deficit de G6
PDH
65

c) defect structural al membranei


(membranopatii)
- constitutionale: microsferocitoza, eliptocitoza,
acantocitoza
- dobindite: acantocitoza, HPN (boala
Marchiafava - Micheli)
II. De cauza extracorpusculara
a) imunologice
- prin autoimunizare
- prin izoimunizare
- medicamentoase
b) toxice: plumb, medicamente
c) bacteriene
d) parazitare: malaria
e) mecanice
f) arsuri
66

9. DREPANOCITOZA
defect de structura al globinei ce consta in
inlocuirea celui de al 6-lea acid aminat din
lantul (valina in locul acidului glutamic) cu
aparitia hemoglobinei S
Aceasta hemoglobina altereaza forma si
rezistenta hematiilor (hematii in secera)
Hemoliza extra si intravasculara si blocajul
microcirculatiei cu hipoxie secundara
Transmitere autosomal recesiva,
La rasa neagra, in bazinul Mediteranean,
Orientul Mijlociu, India
Tablou clinic
Forma homozigota (HbS > 80%)
- icter hemolitic
- febra
- manifestari articulare: dactilita
- dureri abdominale

67

- crize de hemoliza repetata si crize de


tromboze cu infarcte splenice atrofia
splinei, infarcte pulmonare, osoase, renale,
neurologice.
- + infectii (b +v), hipodezvoltare staturala,
deformari scheletale, ulcere cronice gambiere,
litiaza biliara.
Forma heterozigota (HbS 20 - 40%) =
asimptomatica.
- infarctizari in caz de hipooxigenare (saturatia
Hb cu O2< 40%)
(anestezie,
zbor cu avionul)
Date de laborator:
- Hb ~ 6-9g/dl
- prezenta hematiilor in secera si a
poikilocitozei

68

-test de siclizare in prezenta


metabisulfitului/sodium dithionat
- electroforeza hemoglobinei evidentiaza
hemoglobina de tip S
Evolutie
Deces in primii 2 ani prin sechestrare splenica
acuta sau infectii datorate hiposplenismului si
anomaliilor de opsonizare
NN: Peniciline zilnic
+ imunizare S. pneumoniae, H. influenzae.,
Neisseria meningitidis
Tratament
simptomatic - al infectiilor recurente/Ab
empiric
- antalgice
-opioide
- hidratare
- oxigen hiperbar
-

69

- suplimentare cu acid folic


- transfuzii de MER in caz de hemolize severe
sau sechestrare splenica acuta
- splenectomie in caz de sechestrare splenica
Prevenirea siclizarii: se evita sursele de
infectii, deshidratarea, temperaturile prea
crescute sau prea scazute.
Terapii noi : medicamente ce cresc Hb F
(hidroxiuree, eritropoietina,
5-azacytidina, acizi grasi cu lant scurt-butirat)
+/- Transplant de maduva
Prevenirea bolii - diagnosticul prenatal prin
studiul ADN (trim I/II)
-

ANEMII HEMOLITICE PRIN DEFICITE


ENZIMATICE (ENZIMOPATII)
10. Deficitul de Piruvat-kinaz
70

- Deficitul PK defect n producerea de


energie (ATP)
- Se transmite autosomal recesiv
- Hemoliz cronic + pusee acute (poate fi
prezenta de la nastere)
- Hematiile au aspect normal sau sunt
crenelate
Diagnosticul se pune prin:
a. proba autohemolizei la 48 ore hemoliza
este accentuat, nu se corecteaz la glucoz,
se corecteaz la ATP
b. dozarea enzimei
Tratament transfuzii
- splenectomie n caz de sechestrare splenic
+ acid folic
11. Deficitul de glucozo-6-fosfatdehidrogenaza (G6PDH)
71

Impiedic NADP+ NADPH (cofactor al


glutation peroxidazei). acumulare de
produi peroxidici toxici leziuni la nivelul
hemoglobinei (precipitate corpi Heinz),
membranei eritrocitare (hemoliz) i spectrinei
(rigidizare)
Transmitere recesiv, X linkata (apare
aproape exclusiv la brbai)
Polimorfism genetic (peste 300 variante
moleculare) - tablourilor clinice diverse
2 forme principale:
- forma A (la negri) - nu exist hemoliz
cronic ci numai crize
hemolitice dup oxidani;
- forma B, mediteraneean; activitate
enzimatic foarte redus (< 5%)

hemoliz cronic + crize hemolitice severe.

72

Se manifest ca:
a.
hemoliz cronic permanent sau
b. hemolize paroxistice induse de:
- medicamente oxidante (incepe la 1-3 zile ,
maxim la 7-10 zile, risc si severitate legate de
doza)
(antialgice, antipiretice, antiinflamatorii, Ab:
Cloramfenicol, Streptomicin, antimalarice,
tuberculostatice HIN, antiepileptice,
sulfamide, vitamina K, C)
- boabe de fasole din specia fava (dupa
ore/zile, poate fi fatala)
- boli dobndite hepatita acut viral,
pneumonii
- efort fizic
- interventii chirurgicale

73

Diagnostic: dozarea enzimei i det.


produciei de NADPH (la 6 sapt dupa criza de
hemoliza)
Tratament evitarea medicamentelor
oxidative
- Transfuzii la nevoie
-Splenectomiede discutat pentru hemoliza
cronic severa.
+ acid folic

ANEMII HEMOLITICE PRIN DEFECTE


STRUCTURALE ALE MEMBRANEI
12. Microsferocitoza ereditar (boala
Minkowski-Chauffard)
Transmitere autosomal dominant. (cel mai
frecvent)
74

Scderea coninutului n spectrin (o protein


din structura membranei eritrocitare) i defect
n interaciunea cu proteina 4.1.

destabilizarea stratului dublu lipidic al


membranei eritrocitare microcite i
perturbarea funciei ATP-azei Na+, K+cu aport
crescut de Na n celul, hiperhidratare i
formarea de sferocite
Microsferocitele au o rigiditate crescut
hemoliza cronica.
Anemie cronic cu pusee paroxistice, care
pot fi crize minore sau majore de
deglobulinizare. (uneori induse de infectii)
Litiaza biliar este frecvent (85% din
cazuri)

75

Diagnosticul se pune prin:


- evidenierea microsferocitelor pe FSP
(>50% din hematii)
- VEM sau N, CHEM
- scaderea rezistentei globulare osmotice
(hemoliza se corecteaza prin adaus de
glucoza si nu prin adaus de ATP)
- scaderea coninutului n spectrin (det.
radioimunometric)
caracterul familial al bolii.
Tratament
- Splenectomie(nu se face nainte de 5 ani
datorit riscului infecios postoperator).
Se indic - n anemiile severe sau medii,
- dac exist fenomene de compresiune sau
infarcte splenice repetate.
- Transfuzii de snge

76

- Acid folic
- Colagoge, coleretice
Eliptocitoza ereditara (Ovalocitoza)
- Se transmite autosomal dominant
- Se datoreaz unor defecte ale
citoscheletului, spectrinei i proteinei 4.1
- Hematiile au forma oval sau eliptic.
- Manifestrile clinice absente sau hemoliz
cronic (12%)
Acantocitoza
- Hematiile au aspect de hematii cu spiculi
- Forma congenital se datoreaz unei a
betalipoproteinemii congenitale.
- Exist i o form dobndit.
77

13. HEMOGLOBINURIA PAROXISTIC


NOCTURN (BOALA MARCHIAFAVAMICHELI)
Boal foarte rar (cteva sute de cazuri).
Dobndit.
Boal a celulei stem caracterizat prin
formarea de Er, L, Tr anormale, cu sensibilitate
exagerat la aciunea litic a C activat i a
properdinei.
Hemoliza intravasculara cronic cu accese
acute.
Se datoreaz unui defect al membranei:
deficit de DAF (decay accelerating factor),
factor responsabil de degradarea C3
convertazei amplificarea fraciunii C3 b a C
deficit de fosfatidil inozitol care asigur
legarea DAF de membran

78

Scderea nocturn a pH-ului activeaz


complementul i explic hemoglobinuria
nocturn, cu apariia urinilor negre matinale.
Clinic
- hemoliz cronic sau
- pacieni aparent sntoi cu episoade de
hemoglobinurie nocturn
(urini de culoare neagr,
+ crize dureroase abdominale,
+ tromboze repetitive ;ex: sindrom Budd
Chiari, sinus cavernos)
Hemoglobinuria poate apare i dup :
- infecii,
- exerciiu fizic,
- transfuzii de snge.
Tablou paraclinic:
- anemie hemolitic
- neutropenie, FAL

79

- pancitopenie
- trombocitopenie
- MO: hiperplazie eritroid sau aplazie
medular
- hemoglobinurie i hemosiderinurie
- hiposideremie (aspect de anemie hipocrom)
- test Ham (hemoliz n mediu acid)
- test Crosby
- test cu sucroz
- AcMo ce detecteaz structurile legate de
fosfatidil-inozitol.
Evoluie
- grav cu crize repetate de hemoliz i
tromboze venoase / arteriale
- evolueaz spre aplazie medular i foarte rar
spre leucemie acut (5%)
Tratament
- transfuzii de mas eritrocitar splat
80

- preparate de fier per os dac apare


microcitoz secundar hemoglobinuriei
cronice
(cu atenie deoarece pot declana crize de
hemoliz)
- perfuzii de Dextran n crizele acute (leag
properdina)
- tromboliza + heparina +ACO pe termen lung
- steroizi PDN 60 mg/zi
- androgeni (danazol)
- acid folic
- transplant de MO (< 50 ani, forme severe)
HEMOGLOBINOPATIILE

cantitative prin defect de sintez a unui lan


al globinei ( sindroame talasemice)

calitative prin nlocuirea unui aminoacid cu


altul ( hemoglobinoze).
81

14. Talasemiile
Boli ereditare, transmise autosomal
recesiv, caracterizate prin microcitoz,
eritropoiez ineficient, hemoliz.
Diagnosticul se pune prin electroforeza
hemoglobinei.
Mutaii la nivelul genelor care codific
sinteza globinei cu scderea / abolirea sintezei
anumitor tipuri de lanuri ale globinei
Hemoglobina normal a adultului
HbA1 (22) = 95 97,5%
HbA2 (22) = 1,5 3,5%
HbF (22) = pn la 1%
Producia deficitar a unor lanuri globinice
cantitii de Hb i un exces al celorlalte
lanuri de globin care vor avea tendina la
precipitare.

82

n funcie de tipul de lan deficitar se


disting:
- - talasemii
- - talasemii
- talasemii

Talasemiile
In Asia de Sud-Est, Asia Central, Africa,
bazinul mediteranean.
4 gene , cte 2 pe fiecare crs 16.
Simptomatologia clinic se coreleaz cu
numrul de gene funcionale restante
Se noteaz cu :
o existena pe acelai cromosom a 2
gene anormale
+ - existena pe acelai cromosom a unei
gene normale i a uneia nefuncionale
Tipurile de -talasemii :

83

Anasarca feto-placentar (hidropsul fetal)


- forma homozigot (o/o) n care ftul nu
este viabil.
- Studiul sngelui din CO arat prezena
exclusiv a Hb Bart (4), o Hb cu afinitate
crescut pentru O2 pe care nu l cedeaz
esuturilor
Hemoglobina H
- Heterozigotul (+o) nu are dect o gen
funcional.
- Gravitate medie, anemie microcitar
hipocrom i splenomegalie.
- Electroforeza Hb - Hb H (4) - 2-40%
talasemia minor
- rmn 2 gene funcionale: heterozigot
(o/ normal) sau homozigot (+/+).
- Anemia este discret sau absent.

84

- Diagnosticul de certitudine se pune prin studii


genetice.
Trstura de talasemie
- O singur gen nu este funcional. Exist o
microcitoz discret

talasemiile

La toate etniile, mai frecvent n bazinul


mediteranean, n Orientul Mijlociu i n
Extremul Orient

Defectul genei pentru lantul de pe


cromosomul 11

Scderea/absena lanurilor
cantitatea de Hb

Lanurile n exces precipit ducnd la


distrugerea de eritroblati n mduv i de
hematii n splin
85

Mecanismele anemiei :
- scderea sintezei de hemoglobin,
eritropoieza ineficient, hemoliza intrasplenic
i hemodiluia
Anemia hipoxie tisular hiperproducie
de Epo hiperplazie eritroid i apariia unor
focare de hematopoiez extramedular.
Forma homozigot major (boala Cooley)
Anemia sever din primul an de via.
Facies mongoloid, icter,
hepatosplenomegalie important, ntrziere n
cretere, infecii repetitive i fracturi osoase
( fragilitte osoasa )
Craniu n turn i radiologic oasele
craniului au corticala redus, cu aspect de
margine n perie (prin hiperplazie medular)

86

Hemoliza cronic + transfuziile repetate


hemocromatoza: melanodermie, tulburri de
ritm cardiac, insuficien cardiac, ciroz
hepatic, insuficien pancreatic, insuficien
gonadic

Anemie microcitar, hipocrom, Fe;


Reticulocitoza este moderat.
FSP : anizocitoz, poikilocitoz, hematii n
pictur , hematii n semn de tras la int,
hematii cu punctaii bazofile, cu corpi Jolly, Ebl
Medulograma : hiperplazia seriei
eritrocitare cu exces de fier n MO

Electroforeza hemoglobinei arat: Hb F


crescut (pn la 90%),
HbA2 N/uor , HbA1 / absent

87

Evoluie grav (rar ajung la vrsta adult)

Formele heterozigote
Forme minore, clinic asimptomatice sau
tara de talasemie
anemie minim +splenomegalie, subicter
scleral, bolt palatin ogival.
Microcitoza, hipocromie, modificri
morfologice Er
Sideremie N / uor
Electroforeza Hb: HbA2 >3,5 4% i
HbA.

Forma intermedia
Forma homozigot care nu necesit
transfuzii sistematice.
Anemie stabil, Hb ntre 7 i 10 g/dl.

88

Talasemia i persistena ereditar a HbF =2


variante moleculare caracterizate printr-un
nivel crescut al HbF.
Forma homozigota realizeaz un tablou
moderat de boal Cooley.
Heterozigotul are o cretere a HbF n timp
ce HbA2 este normal sau sczut.
TRATAMENT

n forma major de -talasemie


- transfuzii de MER pentru meninerea Hb
peste 10 g/dl
- Se asociaz tratament cu chelatori de fier
(Desferoxamin).
acid folic i medicaie care s favorizeze
drenajul biliar.

89

- Transplantul medular este indicat la copii


care nu au nc complicaii severe, n general
peste 7 ani.
Formele minore nu necesit tratament
specific.
- evitarea infeciilor, a efortului fizic mare, a
mediului toxic care ar putea agrava hemoliza

Persoanele heterozigote trebuie s


beneficieze de sfat genetic.
Se contraindic sarcina n cazul prinilor
heterozigoi. Diagnosticul precoce prenatal al
homozigoilor se poate face prin analiza
molecular a ADN din lichidul amniotic.

Anemii hemolitice extracorpusculare


(extrinseci)
90

1. Imune
- autoimune
- prin izoimunizare
- medicamentoase
2. Toxice: intoxicaie cu Pb, Cu, Zn
3. Infecii i parazitoze (malarie)
4. Distrucie mecanic:
(proteze valvulare, hemoglobinuria de mar,
microangiopatii (CIVD, PTT, vasculite).
ANEMII HEMOLITICE TOXICE
Etiologia - toxice care nu acioneaz prin
mecanism alergic i nu
provoac autoimunizare.
Mecanisme:

91

- altereaz metabolismul globular cu formare


de corpi Henz care deformeaza membrana
eritrocitului
- agresiune direct asupra membranei
Etiologie:
- Toxice profesionale sau accidentale: anilin,
benzen, nitrobenzen,
naftalin, plumb
- Medicamente: sulfone, sulfamide, Fenacetin
- Ali ageni terapeutici: O2 hiperbar, apa
distilat
- Toxine: venin de erpi, toxine ale unor
ciuperci

ANEMII HEMOLITICE BACTERIENE I


PARAZITARE

92

Septicemia cu Bacteroides perfringens, mai


rar n septicemii cu coli, streptococi hemolitici,
clostridii, leptospiroze.
Pot apare i n malarie (Plasmodium
falciparum)

ANEMII HEMOLITICE DE CAUZ


MECANIC
Cauze: -turbulen provocata de proteze (mai
ales intracardiace)
- pasajul n vase alterate (microangiopatie)
Etiologie:
- Valve intracardiace, proteze vasculare
- Microagiopatii:
-CID
-SHU, PTT
-cancere cu metastaze (medulare)
-LED, PAN

93

-HTA malign
-eclampsia
-angioame gigante
FSP: schizocite (fragmente de hematii cu
form triunghiular), hematii n form de
semilun sau microsferocite.
Gravitatea afectarea renal (uneori
necesit epurare extrarenal)
Sunt posibile remisiuni spontane i recderi

ANEMII HEMOLITICE PRIN IZOIMUNIZARE


Fetomatern
- imunizarea mamei mpotriva antigenelor
eritrocitare ale ftului
- cea mai frecvent i mai grav este n sistem
Rh
(mam Rh -, tat Rh+, pentru antigenul D)
94

- prima sarcin N, n ultimele sptmni


hematii fetale trec n circulaia mamei, aceasta
dezvoltnd anticorpi anti D
- n a 2-a sarcin Ac materni sunt reactivai,
trec transplacentar i determin hemoliza
hematiilor ftului
- Poate apare i la prima sarcin dac mama a
fost imunizat anterior prin transfuzie
incompatibil cu snge Rh pozitiv
- Hemoliza poate fi indus i de
incompatibilitatea n sisteme Kell, Duffy, Kidd,
Lews, ABO sau de alte antigene ale sistemului
Rh: c, C, e, E
- Diagnostic Anemie hemolitic neonatal
cu risc de icter nuclear
- Test Coombs pozitiv n sngele din cordonul
ombilical
- Anasarc feto-placentar
95

- Moarte intrauterin
- Avorturi repetate
Tratament preventiv:gama-globuline antiD ( prod. de Ac anti-D)
- transfuzii intrauterine de hematii Rh
- plasmafereze repetate pentru epurarea Ac
circulani
Posttransfuzional
Ac formai de tip IgM i vor determina
aglutinare, hemoliz + CIVD
Incompatibilitatea ABO determin hemoliz
intravascular
Manifestri clinice:
congestie facial
febr, frison
dureri toracice, lombalgii
hemoglobinurie
scderea T.A., oc

96

atingere renal pn la anurie

Tratament
oprirea transfuziei
combaterea ocului i CIVD: plasm
proaspt
diurez osmotic, furosemid, Manitol
HHC; Antipiretice
Dializ renal

ANEMIA HEMOLITIC AUTOIMUN


MEDICAMENTOAS
Tip hapten
- la Peniciline n doze mari, cefalosporine,
Cisplatin

97

- mecanism: fixarea medicamentului pe


membrana eritrocitar cu apariia de Ac anti
complex medicament-eritrocit
- test Coombs pozitiv cu ser anti-IgG, uneori i
cu ser anti-C
- tratament ntreruperea administrrii
medicamentului
Tip complexe imune
- apare la Rifampicin, Sulfamide, Chinin
- mecanism: medicamentul + o protein
seric, Ac impotriva acestui complex se
va fixa pe suprafaa Er activarea C cu
hemoliz
- Test Coombs direct pozitiv cu ser anti C
- Ac tip IgM

Anemie hemolitic autoimun propriu-zis


98

- apare la Metil-dopa, Acid Mefenamic,


Procainamid, Hidaltoin
- mecanism: inhibiia LTs cu activarea LB
- Ac sunt de tip IgG activi la cald
- Test Coombs pozitiv (10 20%) cu ser
antiglobulinic
15. ANEMII HEMOLITICE AUTOIMUNE
Sinteza de Ac mpotriva unor antigene
normale ale eritrocitelor Complexele Er +
antigen + C3 fagocitate de macrofage

Etiologie:
- boli maligne ale esutului limfoid: LLC, b.
Waldenstrom, limfoame.
- LED, sclerodermie, PR
- Infecii virale mononucleoza infecioas,
CMV, hepatita acut

99

- Infecii cu mycoplasme
- Ciroza hepatic
- Tratamente prelungite cu alfa-metil-dopa, Ldopa
- Tumori ovariene
- Sifilis
- Cauze necunoscute (50%).
CLASIFICARE
I. AHAI cu anticorpi la cald (hemoliza se
produce la 37C)
1) Primare (50% din cazuri)
2) Secundare:
a) boli autoimune: LES, PR;
b) limfoproliferri maligne: leucemie limfatic
cronic, LMNH;
c) neoplazii solide (ex; ovar);
d) infecii;
100

e) medicamente (ex: metilDOPA).


II. AHAI cu anticorpi la rece (hemoliza se
produce sub 37C)
1) Primare
2) Secundare:
a) infecii: Mycoplasma pneumoniae, virus
Epstein Barr, H. influenzae;
b) limfoproliferri maligne.
III. Hemoglobinuria paroxistic la frig
1) Primar
2) Secundar: sifilis secundar sau teriar.
ANEMIA HEMOLITIC AUTOIMUN CU
ANTICORPI LA CALD

101

Ac au o activitate maxim la 370C, tip IgG,


pot fixa C i au specificitate antiRh (produc
hemolize IgG1 i IgG3)

Apare n - boli de colagen,


- limfoproliferri de tip B,
- dup administrare de medicamente

FSP: sferocite, normoblati, un numr


crescut de reticulocite

Tratament:
- tratarea cauzei cnd se cunoate
- transfuzii de snge
- Prednison 1,5 2 mg/kgc/zi 3-4 sptmni
apoi se scade lent
- Splenectomie : eec al PDN / necesar de
doze prea mari

102

- Sechestrare splenic important


- Imunosupresoare n caz de eec al
splenectomiei (AZT, CFM)
ANEMIA HEMOLITIC CU ANTICORPI LA
RECE
Ac au activitate maxima la 4oC, de tip IgM,
puternic fixatori de C, mpotriva antigenelor
eritrocitare I
Apare n - infecii virale (virus Epstein-Barr),
-cu micoplasme,
- colagenoze,
- limfoproliferri B

Clinic: fenomene Raynaud, acrocianoz,


hemoglobinurie
declanat de frig
FSP: hematii aglutinate n fiicuri
Testul Coombs este pozitiv cu ser anti-C

103

Testul pentru aglutinine la rece este pozitiv

Tratament
- evitarea temperaturilor sczute
- imunosupresoare: Clorambucil,
Ciclofosfamid,
- transfuzie de MER(se evit transfuziile de
snge integral -aport de C)
- plasmaferez n formele grave

HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA LA
RECE
Ac sunt de tip hemolizine bifazice.
Ac de tip IgG care se leag de hematii la
temperaturi sczute, fixatori de C
Hemoliza se produce ns la > 32C

104

Testul Coombs + cu ser anti-IgG la


temperaturi sczute i cu ser anti-C la
temperaturi ridicate

105

16. LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA


DEFINITIE

Boala clonala a limfocitelor caracterizata


prin acumularea progresiva de limfocite cu
aspect matur imortalizate si incompetente
d.p.v. immunologic

Este o proliferare maligna a limfocitelor,


cu aspect de limfocite mici care se
acumuleaza in MO, ganglioni, splina, ficat, in
alte organe

Clona maligna provine din limfocitul B in


95% din cazuri si in 5% din cazuri din limfocitul
T.
ETIOLOGIE

Nu se cunoaste.

Incriminati :
- factori genetici (incidenta mai mare in unele
familii)
106

- mai frecvent la b. cu boli autoimune

Frecventa mai mare intre 50 - 60 ani.


- 1/100 000 - <50 ani
- 10/100 000 >70 ani

M:F = 2:1,

mai frecventa la rasa alba

Mecanism: anomalie a apoptozei prin


supraexprimarea genei bcl-2.
CLINIC

Asimptomatic

Debut cu astenie , infectii intercurente,


frecvent respiratorii.

Adenopatii - 80% din cazuri


- frecvent generalizate, superficiale
(intratoracice, intraabdominale)
- simetrice
- moi sau mai ferme
- indolore
107

- necompresive

Splenomegalie - moderata (50 - 75%


din cazuri)

Hepatomegalie

Paloare, Sindrom hemoragipar

Infiltrare limfocitara a altor organe


- amigdale, glande lacrimale i salivare =
sindrom Mikulicz
- tegumente - aspect de "oameni rosii"
- facies "leonin"
- plamini, pleura
- tub digestiv, oase, SN
PARACLINIC

Leucocitoza cu Limfocitoza peste


5.000/mm3 (Li 70-95%)
108

- Limfocite aparent normale d.p.d.v.


morfologic (mici, citoplasma, usor bazofila,
fara granulatii, nucleu cu contur regulat)
- Umbre nucleare Gumprecht- resturi de
nuclei limfocitari

Anemie - insuficienta medulara


- hemoliza autoimuna
- hipersplenism
- pierderi pe cale digestiva

Neutropenie ( in faze avansate)

Trombocitopenie

Ex. Mo si BOM: infiltrarea cu Li >30%.


(tip nodular sau difuz)

PBG nu are interes pentru


diagnostic(infiltrare Li).

Imunofenotiparea
109

- majoritatea Li B, cu Ag de suprafata - CD 19,


CD 20, CD 5, CD23 (specifice pentru limfocitul
proliferat anormal)+Ig de suprafata IgM/D

Tulburari imunologice
- Hipogamaglobulinemie infectii severe
- Imunoglobuline monoclonale (frecvent IgM)
- Ac antieritrocitari, test Coombs pozitiv
- Ac antitrombocitari
- Alterarea imunitatii de tip celular
- cresterea nr. de Li T supresor
- numarului de limfocite T Nk si helper
- manifestari de tip hipersensibilitate
- raspuns la mitogeni (fitohemaglutinina)
alterat

LDH (3, 5), acidului uric, 2


microglobulina

Anomalii cromosomiale
110

- trisomie 12 + , t (11; 14), inv 14 au


prognostic mai prost.
STADIALIZARE

RAI 1975
- Stadiul 0 - limfocitoza sanghina> 5.000/mm3
MO > 30% = risc
- Stadiul I - + adenopatii
= risc intermediar
- Stadiul II - + hepato si/sau splenomegalie
- Stadiul III - anemie (Hb< 10 g%) (de cauza
centrala)
-Stadiul IV - trombocitopenie
(Tr<100.000/mm3) (de cauza centrala)

Risc inalt

BINET
111

- Stadiul A- limfocitoza cu prinderea a <de 3


arii limfatice
- Stadiul B - limfocitoza cu prinderea a > de 3
arii limfatice
- Stadiul C - anemie trombocitopenie
Se considera arii limfatice ganglionii cervicali,
axilari, inghinali, splina si ficatul.
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
1.Limfoame maligne leucemizate (limfom
nonHodgkinian cu celule mici sau cu celule
foliculare mari si mici)
2. Leucemia cu celule paroase
3. Limfocitoza infectioase benigne
4. Tusea convulsiva
5. Toxoplasmoza
6. Infectii cu virus citomegalic
7. Mononucleoza infectioasa
112

8. Alte infectii (hepatita virala, varicela, rujeola)


EVOLUTIE

In general lenta

Chimioterapia
remisiune clinica completa (Li < 4.000/mmc)
sau partiala ( cu > 50% din numarul initial).

Sunt posibile recaderi

Evolutie in medie de 8-10 ani

Evolutii particulare
- transformare in limfom imunoblastic (sindrom
Richter) 5-10%
- adenopatii voluminoase, localizate
- limfopenie
- celule gigante multinucleate
- transformare prolimfocitara (prolimfocite
peste 20%)
- malignitati secundare (cutanate,
bronhopulmonare, colice) -20%
113

COMPLICATII
1. Infectii bacteriene, virale sau fungice
- hipogamaglobulinemie, neutropenie,
alterarea functiei Li T + trat
2. Malignitati secundare hematologice (BH),
solide (melanom, tumori cerebrale, pulmonare)
3. AHAI, purpura trombocitopenica autoimuna.
Rar + sidrom Sjogren, LES, tiroidita
4. Transformare
TRATAMENT

Indicatii de tratament: - adenopatii


simptomatice
- interesare de organ
- citopenie,
- fenomene autoimmune
- simptome sistemice

Stadiul 0 - fara tratament


114


Stadiile I si II - se trateaza numai daca
exista organomegalie cu compresiune
1. Chimioterapie
- Alkilanti - Clorambucil (LEUKERAN) 0,1-0,2
mg/kg
(4 - 6 mg/zi)discontinuu
PDN 40 - 60 mg/zi - perioade scurte
(riscul de infectii)
- polichimioterapie - CHOP, COP, CHOP - Bleo
- indicatii - mase tumorale ganglionare
importante
- localizari viscerale
- insuficienta medulara
Analogi purinici (nucleotidici)
- Fludarabina - pentru cazurile rezistente la
Clorambucil
( la tineri remisiuni complete 90%)
Cladribine similar cu Fludarabina
115

(Pentostatin - rezultate mai <)


RA imunosupresie marcata( depresie
LiTCD4+)
- infectii oportuniste
- mielosupresie
2. Splenectomia - indicatii: - fenomene
compresive
- hipersplenism
- AHAI rezistenta la tratament
3. Leucafereza - pentru leucocite peste
500.000/mmc( vascozitate sg.
4. Tratament simptomatic - antibiotice
- gamaglobuline
- transfuzii MER
- Allopurinol
5. Tratamentul manifestarilor autoimune
- corticoterapie PDN 1,5 mg/kgc/zi, 30 zile
116

- imunoglobuline i.v. 0,4 g/kg, 5 zile, repetate


apoi inca 3 prize
- acid folic, vitamina B12 in hemolize
6. Transplantul de MO - in stadiile B si C
(Binet)
- la bolnavii sub 40 de ani,care au primit
tratament anterior < 1 an
7. Radioterapie paleativa
(splenomegalie sau adenopatii gigante
nonresponsive)
8. Ac Mo Alemtuzumab (CAMPATH)- anti
CD52
Rituximab (MABTHERA)- anti CD20
Terapii combinate: Fludarabina+ CFM /
Fludarabina +Rituximab/ Fludarabina
+CFM+Rituximab
PROGNOSTIC
117


Prost:
- stadiul bolii
- timpul de dublare al Li < 12 luni
- numar absolut initial de Li >50 000/mmc
- cariotip aN (ex: trisomie 12- la 20-25% din
pacienti)
Cluster of differentiation 38 (CD38) or Zchainassociated protein kinase-70 (ZAP-70)
may be surrogate markers of high risk subtype
of CLL
1.
Deletions of part of the short arm of
chromosome 17 (del 17p)
FORME PARTICULARE
1. Leucemia limfatica cronica cu prolimfocite
(20% de tip T)
- adenopatii mici
- splenomegalie voluminoasa
118

- leucocitoza importanta >100.000/mm3


- prolimfocite = celule mari cu citoplasma
abundenta, nucleu cu citoplasma mai
densa, cu nucleol central
- IFT: Ig de suprafata +, CD22+, FMC7+,
- citogenetic t (11;14)
- raspunde prost la tratament
- supravietuirea ~ 3 ani
2. Leucemia limfatica cronica cu celule T
- evolueaza frecvent cu atingere cutanata
- forma cu LT CD8 (citotoxice)
- splenomegalie importanta
- poliartrita
- limfocite cu granulatii azurofile
- evolutie rapida

119

3. Leucemia cu celule "paroase" - Hairy - Cell


Leukemia
- mai frecventa la barbati >40 ani
- splenomegalie foarte mare
- adenopatii mici si putine
- fenomene de tip vasculita (eritem nodos,
noduli sc)
- infectii frecvente - pancitopenie
- celule atipice cu prelungiri citoplasmatice
+Ag specifice LB (citoplasma crescuta, palida,
cu margini neclare) - R CD25 ai IL2
- BOM - proliferarea fibrelor de reticulina
- MO - spatiul liber in jurul Li
- microscopia cu contrast de faza: prelungiri pe
suprafata celulelor
- infiltratie cu mononucleare a pulpei rosii a
splinei
120

- citochimic- FA , fosfataza acida rezistenta la


tartrat
Evolutie lenta
- Tratament - alfa-Interferon
- splenectomie
- citostatice ( cazuri rezistente )
(Clorambucil,2CDA- 2 clorodeoxiadenozina
Cladribine, Deoxicoformicina -Pentostatin) )

4. LGM (L cu Li granulare mari)


- cu celule T: -neutropenie severa infectii
recurente
- splenomegalie + artrita reumatoida
- cu celule NK: - la mai tineri (<40 ani)
- febra
- hepatosplenomegalie importante
- neutropenie mai putin importanta
- anemie si trombocitopenie mai severe
121

- raspuns slab la tratament

122

C5. SINDROAME MIELO-PROLIFERATIVE


Proliferarea unei clone neoplazice de
malignitate joasa derivata dintr-o celula stem
pluri sau multipotenta
Caracteristici:
- se dezvolta din tesutul mieloid
- prezinta splenomegalie
- hiperplazia celor 3 linii mieloide cu
predominenta uneia dintre ele
- exista forme de transformare intre afectiunile
din grup
- fibroza reactiva (prin stimularea fibroblastilor
de factori eliberati dde Mgk aN)
- evolutie terminala spre LA (cu frecventa
variabila in functie de afectiune).
123

17.LEUCEMIA MIELOIDA
(GRANULOCITARA) CRONICA

DEFINITIE
Hemopatie maligna a celulei stem pluripotente
caracterizata prin:
- cresterea anormala a masei granulocitare
totale,
- aparitia de granulocite imature in singe
- si mielopoieza extramedulara in splina si ficat

2 markeri biologici: - citogenetic cromosomul Philadelphia (Ph1)


(oncogenei de fuziune bcr-abl)
- citochimic FAL scazuta sau 0.
Crs. Philadelphia prin deletie / translocatie
reciproca t (9; 22).

In toti bl. (Mbl, Lbl, Ebl, Mobl)


124


Exista leucemii mieloide cronice fara crs
Ph (copii, batrini, iradiati) care prezinta
rezistenta la tratament (alte translocatii)

Crs Ph si in unele forme de LA (LAL,


LAM)

Protooncogena normala Abl - sinteza de


tirozinkinaza citoplasmatica cu rol in
fosforilarea tirozinei cu rol in cresterea celulara

Gena noua (5' - bcr + 3' - abl) determina


sinteza unui ARNm nou, hibrid rezultatul fiind
sinteza de proteine noi cu activitate anormala
a tirozin-kinazei ce vor determina o diviziune
celulara permanenta nestopata

125

ETIOLOGIE
1. Radiatii ionizante
(radiologi, bolnavi cu spondilita anchilozanta
tratati cu Rx, explorari Rx repetate si la
supravietuitorii accidentelor nucleare de la
Hiroshima si Nagasaki)
2. Substante chimice (Benzen).
3. Infectii virale
126

EPIDEMIOLOGIE
Leucemii = 3% din toate cancerele
LMC = 15-20% din leucemii la adulti
LMC - 1-2 cazuri/100 000
B:F = 1,4-2,2 : 1
Frecventa intre 30 si 60 ani. (<10% au <20
ani)

TABLOU CLINIC

Asimptomatici (~ 40%)

sau debutul poate fi:


127

- insidios cu febra, astenie, scadere ponderala,


transpiratii nocturne, jena in hipocondrul sting
- brusc cu infarct splenic, priapism, criza de
guta

Perioada de stare
Subiectiv:+/- febra
- intoleranta la caldura
- prurit
- dureri osoase si articulare
Obiectiv:
- splenomegalie - 95% din cazuri
- neteda, dura, nedureroasa
- poate determina fenomene de compresiune
- pot apare infarcte splenice manifestate prin
dureri vii iradiate in umarul sting, febra,
frecatura splenica
- hepatomegalie
128

- dureri la palparea sternului, in sp. V i.c.


(semnul lui Craver)

Faza de transformare /blastica leucemide


- nefromegalie, hematurie
- afectarea SN (nevralgii, paralizii)
PARACLINIC

nr. de leucocite >50.000 /mm3

nr. de granulocite mature si imature

toate treptele de maturatie ale seriei


granulocitare

blasti in nr. (1-5%)

nr. de bazofile (5-20%)

FAL /0 (N=20 - 60) - acumulare de


neutrofile senescente.

Er. - eritrocitoza tranzitorie initial


129

- nr. N/ in special in perioada terminala

Tr - nr. la majoritatea bolnavilor (<1


milion/mmc) posibil si N
- cu talie mare, cu alterari functionale

MO hipercelulara cu hiperplazia seriei


granulocitare megacariocitare - G/E
crescut = 8 - 10.

Examenul citogenetic - crs Ph1 MO in


95% din cazuri.

Tehnicile de biologie moleculara


(RT-PCR = reverse transcriptase polymerase
chain reaction, FISH=hibridizare in situ cu
imunofluorescenta)
- pot decela bcr-abl si la bolnavii Ph1- stadializarea bolii
- evaluarea bolii reziduale

acidului uric in singe si urina


130


LDH - ului seric

vitaminei B12 si al transcobalaminei I


(sintetizata de granulocite)

lizozimului

histaminei sanguine si urinare


responsabila de aparitia pruritului, urticariei si
UGD
EVOLUTIE - 3 faze;
1. Faza cronica (~ 5 ani)
2. Faza de metamorfozare (accelerata) (6-9
luni):
- splinei
- febra neinfectioasa
- in greutate cu mai mult de 10%
- rezistenta la tratamentul anterior
- nr de leucocite nu mai revine la normal
131

- bazofilie > de 10-15 %


- FAL
- anemie progresiva
- nr de trombocite
- noi anomalii cromosomiale (ex. trisomia 8)
- aparitia mielofibrozei
3. Faza blastica (3-6 luni 12luni ):
- Bl in MO > 30%;
- in singele periferic Mbl+ Pro 25-30%.
- transformarea se poate face
- intr-una din formele de LA mieloblastica,
(50%)
- LA limfoblastica, (25%)
- fenotip mixt (25%)
- intr-un alt sindrom mieloproliferativ
-poate fi extramedulara (mieloblastoame)
132

- daca se obtine remisiune sub tratament in


aceasta faza recaderea apare precoce, dupa
citeva luni
-posibil faza cronica secundara
PROGNOSTIC
Supravietuirea medie a bolnavilor este de - 3-5
ani.(Hy, Bs)
- 10 ani (IFN)
-se spera 20 ani (Imatinib)
COMPLICATII
1. tromboze venoase, priapism, infarct splenic
2. anemii
3. infectii
4. hemoragii
5. ulcere gastro-duodenale
133

6. criza de guta, litiaza uratica, insuficienta


renala acuta
7. leucostaza prin colmatarea microcirculatiei:
- suferinta neurologica,
- insuficienta renala acuta,
- insuficienta cardiaca.
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
1. Reactia leucemoida
L.G.C.
Nr. leucocite < 50.000/mm3
100.000 300.000/mm3
Nr. Bazofile absente
5 - 20%
FAL
crescute
absenta /
Splina
normala
tumorala
Febra
prezenta
(in
general scazuta)
134

2. Metaplazia mieloida cu mielofibroza


- splenomegalie importanta
- moderata a nr de L ( max. 20.000 30.000/mm3)
- eritroblasti + mielemie ~ 10% in singele
periferic
- eritrocite in picatura
- cresterea FAL
- BOM - fibroza.
3.Policitemia vera
- moderata a nr.de leucocite
- FAL ; Ph1 absent
4. Trombocitemia esentiala - moderata a
nr.de leucocite
5. Leucemie mielo-monocitara cronica
135

- adenopatii
- infiltratii cutanate
- infectii recidivante
- scaderea nr de trombocite
6. Mielemii reactionale (dupaagranulocitoze,
crize hemolitice,metastaze MO)

TRATAMENT
Faza cronica
136

1. Chimioterapie
Busulfan 0,1 mg/kgc/zi pina la scaderea la
1/2 a nr de L, apoi se scad dozele
progresiv si se intrerupe cind nr de L=
15.000/mm3, (medicamentul mai are efect
inca2-3 saptamini dupa intrerupere)
RA:
- aplazie medulara (ireversibila la >20mgzi)
- scaderea nr. de trombocite
- fibroza pulmonara
- pigmentatie cenusie a tegumentelor
Hidroxiuree 50 mg/kgc/zi (1,5 - 2 g/zi)
- se face si tratament permanent de intretinere
cu 10-15 mg/kgc/zi
- avantajul -are efect imediat avind indicatie in
formele cu ale nr. de L
2. Interferon alfa chimioterapie
- 9 MU/zi i.m. sau s.c.
137

- realizeaza si nr de celule medulare Ph1


- intirzie acutizarea
3. Inhibitori de tirozinkinaza - Imatinib
( GLIVEC) 400mg/zi
- Dasatinib, Nilotinib
4. Grefa medulara= singura metoda de
vindecare
5. Allopurinol 300 mg/zi + hiperhidratare
alcalina (citrat, bicarbonat de sodiu)
6. Leucafereza in sindromul de
hiperviscozitate L> 500.000/mm3
7.Splenectomia este indicata exceptional in
caz de sechestratie splenica importanta sau
de ruptura splenica
Faza accelerata
- Imatinib 600-800mg/zi (sau alti inhibitori de
tirozinkinaza)
138

- Hidroxiuree 3g/zi
- polichimioterapie (ex: Hidroxiuree +
6MP/6TG +Vcr + PDN)
Hidroxiuree + 6MP/6TG + Citosin-arabinozid)
Faza acuta
Se trateaza ca o leucemie acuta
18. POLICITEMIA VERA (BOALA VAQUEZ)
Cresterea nr.de eritrocite, deci a mesei
eritrocitare totale cu hiperviscozitate si
hipervolemie secundare
Policitemii:

Congenitale: - mutatia genei


receptorului Epo
(mutatia autosomal recesiva a genei von
Hippel-Lindau)
- variante de Hb,
139

- deficienta de 2,3 difosfoglicerat mutaza

Dobindite secundare hipoxiei


- primare

Cresterea masei globulare totale este


peste 36 ml/kg (barbati), respectiv 32 ml/kg
(femei)

Hiperviscozitatea scaderea fluxului


sanguin si hipoxie tisulara

Mecanismul bolii consta intr-o


sensibilitate anormala a celulelor susa la
eritropoietina cu hiperplazie eritroblastica
secundara

Frecventa maxima a bolii este intre 50


-70 ani.
TABLOU CLINIC

hiperviscozitatea determina:
- cefalee, vertij, acufene, tulburari vizuale,
parestezii,
140

- prurit dupa baie,


- crize anginoase, dispnee, claudicatie
intermitenta.

hemoragii ( prin deficit calitativ al


trombocitelor)- echimoze,
epistaxis, HDS, postoperatorii

tromboze venoase si arteriale (infarcte)

eritroza fetei si mucoaselor

prurit + semne de grataj

spleno hepatomegalie (75%)

artrita hiperuricemica, litiaza renala,

eritromelalgie

HTA
PARACLINIC

hemoglobina > 17 g%; Ht > 55%


(B.>52%, F>47%)

Nr. eritrocite > 6.000.000/mm3


141


constante eritrocitare normale (anemie
feripriva dupa flebotomii)

L (<30000/mmc), bazofilie 1-3%, Tr


(<1 000 000/mmc)

VSH scazut sau 0

viscozitate sanghina crescuta

masa globulara

MO hipercelulara pe linia eritroblastica


si megacarioblastica,
- hemosiderina medulara poate fi scazuta
(singerari sau flebotomii repetate)

eritropoietina circulanta este normala


sau scazuta

acidul uric este crescut

Modificari cromosomiale: 95% mutatia


Jak2 V617F(Janus Kinase 2) de pe crs 9p
DIAGNOSTIC
Criterii de diagnostic:
142

MAJORE
A. 1. masei eritrocitare totale > 36 (32) ml/kg
2. Saturatie in oxigen a singelui arterial > 92%
3. Splenomegalie
MINORE
B. 1. Leucocite > 12.000/mm3 (+ bazofilie)
2. Trombocite > 400.000/mm3
3. FAL > 100
4. Nivelul vitaminei B12 in ser (>900 p.g./ml)
si al proteinei ce leaga vitamin

Pentru diagnostic sunt necesare 3


criterii:
A.1 + A.2 + A.3 sau
A.1 + A.2 + 2 criterii din clasa B
Criterii de diagnostic a PV (PVSG,
modificate de Pearson)
143

A1 cresterea masei eritrocitare totale


(>25% fata de N)
A2 absenta policitemiei secundare
A3 splenomegalie palpabila
A4 marker de clonalitate (ex: cariotip
medular aN)
B1 trombocitoza > .400 000/mmc
B2 leucocitoza cu neutrofilie >10
000/mmc
B3 splenomegalie (echo/isotope)
B4 colonii eritroide spontane sau
scaderea nivelului Epo serice
A1+A2+A3 sau A4= PV
Sau
A1+A2+2B
144

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
1. poliglobulii false (prin volumului plasmatic)
- deshidratari, pierderi de plasma
2. poliglobulii adevarate secundare prin:
a.hipoxie tisulara - altitudine
- insuficienta respiratorie cronica
- sindrom Pickwick
- cardiopatii congenitale cianogene
- anomalii ale Hb cu afinitatii pentru oxigen
(methemoglobinemie, sulf hemoglobinemie)
sau hemoglobine anormale cu deficit de 2-3
difosfoglicerat.
b. productiei de eritropoietina fara hipoxie
tisulara generalizata
145


hipoxia tesutului renal (stenoza de
artera renala, chist renal)

tumori secretante de Epo (renale,


cerebeloase, hepatoame, fibroame uterine)

dopaj cu Epo

stimulare cu androgeni
Eritrocitoza idiopatica (pura) = exista masei
eritrocitare fara
TRATAMENT
1. Flebotomii 300 - 500 ml la 2-3 zile Ht 40
- 45% + Glucoza/ Dextran,
- cantitatea si ritm in functie de virsta si de
starea aparatului CV
- flebotomiile repetate pierdere de fier
2. Tratament antiagregant Aspirina 100 mg/zi
2. Tratament citoreductiv
- daca exista complicatii tromboembolice
- pentru necesar crescut de flebotomii
146

- splenomegalie importanta
- bolnavi simptomatici (inclusiv prurit
necontrolat)
- L >50.000/mm3
- Tr >1.000.000/mm3
Se face cu: Hidroxiuree 1-3gzi sau Busulfan
4-6mg/zi
3. Fosfor 32 - nu se face la tineri; risc de
transformare in LA (nu se mai foloseste)
4. Simptomatic
- prurit adaus de bicarbonat sau amidon in
apa de baie,
anti H, inhibitori de serotonina Fluoxetine,
Paroxetine,
aplicatii locale de Capsaicin crema,
fototerapie (in forme refractare)
- hiperuricemie - Allopurinol, hidratare,
alcalinizare
147

5. IFN 3MU x3/sapt ( PegIFN)


EVOLUTIE
1. faza de eritrocitoza
2. faza de epuizare compensata
3. faza de epuizare, cu evolutie spre MMM
4. faza de metamorfozare spre LA (10-15%)

Policitemia vera se poate transforma in


alt SMPC (mielofibroza)- ~10%

Durata medie de evolutie a bolii este de


10-20 ani.(1-3ani fara trat.)

Cauze de deces:
- accident vascular cerebral tromboembolic
- hemoragii digestive superioare
- ruptura de ficat sau splina
- insuficienta renala cronica prin nefropatie
uratica
148

-cancere secundare tratamentului cu


imunosupresoare
- leucemii acute
19. TROMBOCITEMIA ESENTIALA

Frecventa maxima intre 50 - 70 ani


TABLOU CLINIC
2/3 din bolnavi sunt asimptomatici.
1. Hemoragii cutaneo-mucoase (epistaxis,
gingivoragii, hemoragii digestive, echimoze)
2. Manifestari vaso-ocluzive:
- in microcirculatie - eritromelalgia
- vasculocerebrale - AVC tranzitor ischemic
- arteriale - infarct miocardic acut, AVC, in
artera splenica (rare)
- venoase
149

3. Splenomegalie 60% +/- hepatomegalie


(in evolutie se produce atrofia splinei prin
infarcte).
4. Prurit tegumentar.
PARACLINIC
- trombocite - > 600.000/mm3 (in general
peste 1 000.000/mm3)
- anizotrombocitoza
- cu alterare functionala (in special a functiei
de agregare)
- leucocite - nr. (< 40.000/mm3)
- bazofilie
- FAL normala
- anemie - normocitara sau microcitara in caz
de hemoragii Tr.
- hematii in lacrima" ( evolutie spre
metaplazie mieloida)
150

- medulograma - hiperplazie megacariocitara


si granulocitara
- megacariocite voluminoase si polilobate
- acid uric
-K
- nivelul vitaminei B12 in singe
- histaminei in singe
- Modificari cromosomiale: 50% mutatia Jak2
V617F (Janus Kinase 2) de pe crs 9p
cariotip 21 q-.
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
1. Trombocitoze reactive din infectii acute sau
cronice
(rar > 1 mil/mm3) hemoragii acute
hemolize
boli maligne
151

postoperator (postsplenectomie)
rebound (dupa trombocitopenie)
anemia feripriva
2. SMPC
a. PV - proliferare in special pe linia eritrocitara
( Ht)
b. LMC - numar de leucocite mai mare
- splenomegalie mai importanta
- FAL sau 0; cromosom Ph1
c. MMM - splenomegalie giganta
- tablou leucoeritroblastic
- fibroza reticulinica si colagenica
3. Sindroame mielo-displazice - anemie
macrocitara
- sideroblasti inelari
- del 5 qTRATAMENT
152

1. trombocitofereza - pentru numar de Tr > 2


000 000/mm3, b cu AVC
32
2. fosfor
3. tratament citoreductiv - Hidroxiuree 1-3g.zi
- Busulfan 2 - 6 mg/zi
4. Aspirina - 100 mg/zi antiagregant
- 300 - 600 mg/zi in crizele vasoocluzive
5. Anagrelide (Thromboreductin) - inhibitor al
Mgk 1-2 mg/zi
6. IFN 3Mu x3/sapt
Splenectomia este contraindicata (se face
numai in tromboza de vena splenica)
EVOLUTIE
Boala evolueaza catre - mielofibroza,
- rar spre o forma de LA ( ~10%)
153

20. METAPLAZIA MIELOIDA CU


MIELOFIBROZA (MIELOFIBROZA
IDIOPATICA/AGNOGENICA)
Clona celulara anormala determina formarea
de Mgk anormale care vor elibera factori
stimulatori ai fibroblastilor cu fibroza medulara
secundara.
ETIOLOGIE
1. forma primara
2. forma secundara - intoxicatii cu fosfor,
arsen, fluoruri, benzen
- imunosupresive (Busulfan)
- infectii (TBC, Sifilis)
- neoplazii
- boli de colagen
154

- raze X
- in evolutia altor SMPC (LMC, PV)
Frecventa maxima intre 40 - 60 ani
TABLOU CLINIC
1/3 din bolnavi sunt asimptomatici.
Debutul bolii:- astenie, dureri osoase, dureri in
hipocondrul sting
- rar prin infarct splenic
- paloare, subicter
- purpura
- splenomegalie moderata sau giganta
- hepatomegalie moderata sau giganta
- hipertensiune portala
- adenopatii
- hematopoeza extramedulara in ganglioni,
rinichi, suprarenale,
intracranian, in
seroase (exudate)
155

- anorexie, scadere in greutate, febra in


stadiile avansate.
2 faze: 1. proliferativa (granulocitoza +
trombocitoza eritrocitoza).
2. cu pancitopenie
PARACLINIC
- anemie normocroma, normocitara
- numar de L (< 40.000/mm3), /N /
- nr. de Tr. (< 1 mil/mm3), /N /
- FSP - anizocitoza si poikilocitoza eritrocitara
- hematii in lacrima" sau in picatura"
- eritroblasti
- deviere la stinga a formulei leucocitare
(mielemie), bazofilie
- megalotrombocite cu anomalii de granulatie
- nuclei de megacariociti sau megacariociti
circulanti.
156

- FAL /
numar crescut de reticulocite (din focarele
de eritropoeza extramedulara)
- MO - punctia sternala frecvent alba
- hiperplazia seriei granulocitare si Mgk
eritrocitare.
- fibroza reticulinica sau colagenica
- BOM - proliferarea fibrelor de reticulina si
colagen

Rx : modificari osoase (osteoscleroza) densitatii osului

acidului uric

histaminei

LDH,

bilirubinei,

fosfatazei alcaline serice.


157

Proposed WHO criteria for PMF


Major criteria

Presence of megakaryocyte proliferation


and atypia, usually accompanied by reticulin
and/or collagen

WHO criteria for PV, CML, MDS, or


other myeloid neoplasm not met

Demonstration of a clonal marker (eg,


JAK2 or MPL)
Minor criteria

Leukoerythroblastosis

Increase in serum lactate


dehydrogenase level

Anemia

Palpable splenomegaly

Diagnosis requires meeting all 3 major


criteria and 2 minor criteria.
158

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
1. LMC - numar > de leucocite
- cromosom Ph
- mielofibroza mai rara si < exprimata
2. Leucemia cu celule "paroase" - nu exista
anomalii de forma a Er
- fibroza medulara este mai putin importanta
- sunt prezente celule "paroase
3. Sindroame mielo-displazice
4. Carcinom metastatic
5. Mielofibroze secundare: MM, LES, PAN,
histiocitoza X
6. Leucemia limfatica cronica
7. Limfom primar splenic
159

TRATAMENT
1.
Anemie severa - androgeni
(fluoxymeaterone, oxymetholone)+ PDN
Danazol 200-800 mg /zi
- transfuzii MER +/- EPO
- hemolitica - Prednison 40 mg/m2/zi
2. Chimioterapie cu Busulfan sau Hidroxiuree forme cu un numar de L/Tr
- cu splenomegalie giganta
3. Talidomida + PDN (simptome generale)
3. Radioterapie pe - splina -infarct splenic,
- splina foarte mare cu CI de splenectomie
-anemie hemolitica importanta
- abdomen (metaplazie mieloida peritoneala)
- arii dureroase intense
- tumori fibrohematopoietice extramedulare
4. Splenectomie, - splenomegalie dureroasa
sau cu infarcte multiple
160

- hipersplenism cu trombocitopenie severa


- hipertensiune portala
- hipercatabolism important
5. IFN (doze mici)
6. Transplant de MO - ALLOTRANSPLANT
(<55 ani)

161

21. LEUCEMIILE ACUTE


Definitie
Grup heterogen de afectiuni maligne cu
caracter monoclonal aparute prin afectarea
CSH
Proliferare a precursorilor hematopoietici putin
diferentiati, incapabili de maturare
Etiologie: Necunoscuta
1. Factori ereditari frecvene crescute la
gemeni monivitelini
2. Anomalii cromosomiale:
Sdr. Down (21+), sdr. Patau (13+), sdr.
Klinefelter (XXY), anemie Fanconi, sindrom
Bloom, a congenitale, sdr. ataxietelangiectazie
162

3. virusuri HTLV1, virusul Epstein-Barr (v. cu


reverstranscriptaza)
4. Benzen, pesticide, fumat, oxid de etilen,
vopseluri
5. Medicamente: Chimioterapice (alkilante),
inhibitori de topoizomeraz II,Cloramfenicol,
Fenilbutazona (instabilitate cromosomiala),
clorochina,
6. Raze X
7. In evolutia unui SMPC (LGC), SMD, HPN
Clinic
I. Semne generale
(astenie, alterarea starii generale + in
greutate)
II. Semne de insuficienta medular
163

(prin infiltrarea i nlocuirea mduvei ososase


cu celule leucemice)
1. Sindrom anemic - paloare, astenie, dispnee
2. Sindrom infectios - febra, infectii prin
granulocitopenie
(frecvent faringiene, perianale, piele, plamani,
cu etiologie stafilococ, BGN)
3.Sindrom hemoragipar (purpur, epistaxis,
gingivoragii, hematoame, singerari in organe) prin scaderea numarului de Tr.
III. Semne de proliferare
(infiltrare cu celule maligne)
- Splenomegalie Hepatomegalie
- Adenopatie; masa mediastinala (cel T)
- Dureri osoase (spontane si la percutie)
- Rx. - aspect de benzi clare metafizare
- Artralgii
164

- Tumori - osoase
- testiculare, ovariene
- Meningite (cefalee, varsaturi, tulburari de
vedere)
- Atingeri de nervi cranieni
- sindrom de hipervscozitate
- leucemide = noduli roii-albstrii cu diam.
mm -> 2 3 cm
Paraclinic
- Anemie aregenerativa
- Neutropenie - > pot lipsi la debut
- Trombopenie
- Blasti in periferie
Numar de leucocite - /N /, + Hiatus
leucemic
- Mielograma - blasti > 30%
165

- Punctia lombara - in LAL - localizare


meningee
- Bilant al hemostazei - CIVD -
fibrinogenul
- timpul Quick, APTT
- PDF
- Acid uric retentie azotata (IRA)
nefropatia urica
- Prelevari bacteriologice
(in functie de semnele clinice pentru
identificarea focarelor infectioase)
Mduva hipercelular (examinare > 500 celule
> 30% blasti = LA)
II. Diferentierea LAL LAM
166

1. Morfologic - Mbl. - cromatina cu aspect fin,


2-5 nucleoli
- granulaii azurofile sau corpi Auer ->
bastonase azurofile
- corpi Phi (particule hidroxi-peroxidazopozitive)
- Lbl. - sunt mai mici decat Mbl.
-cu nr. <de nucleoli cu citoplasma mai putina,
agranular
2. Examenul citochimic
Mbl. - reactie + pentru mieloperoxidaza MPOX
- cloracetatesteraza CAE - pozitiv (LA M2,
LA M3)
Monoblasti - r + pt. esteraze "nespecifice"
Lbl. - PAS + - granule in blocuri
grosolane, perinuclear
167


PAS + posibila si pentru Ebl, Monobl.,
MgKbl. Mbl - aspect fin
- r + pt. TdT (terminal deoxinucleotidil transferaza)
Fosfataza acid pozitiv n Lbl. Tip T.
3. Ex. M.E.
- MPOX perinuclear (nu s-au constituit
granulatii in reticulul endoplasmic - ex.
citochimic este negativ )
- Molecule electronodense de feritina in
mitocondrii - in Ebl. imaturi (posibil PAS +)
- POX plachetara
Granule
- > Mg Kbl.
Membrane de demarcatie
- Granulatii specifice (varianta microgranulara)
in LAP (nu se evidentiaza in M.O.)
168

4. Imunofenotipare cu Ac monoclonali
- citometrie cu flux dupa marcare cu Ac
impotriva Ag de suprafata
-depisteaza Ag celulare specifice de linie
celulara / de treapta de maturatie
- Indicatii : diagnostic, prognostic, aprecierea
bolii reziduale dupa tratament
LAL - B - CD10, CD19, CD22, CD79
LAL - T - CD3, CD5, CD7
Mbl - CD13, CD33, anti MPOX (+ in std. de
proenzima)
Monobl. - CD14, CD15
Antiglicoforina A - Ebl. imaturi
CD41, CD42, CD61 - MgKbl.
CD34 - pentru formele foarte imature cu
prognostic prost
169

5. Examene citogenetice si de biologie


moleculara
Stabilesc categorii cu raspunsuri particulare la
terapie - favorabil
- nefavorabil
ex. - 5 (IL4, IL5) au prognostic prost.
21. CLASIFICAREA LAM (dupa FAB)

LA Mo - LA cu diferentiere mieloida
minima
- blasti agranulari, fara corpi Auer

LA M1 - LA Mbl fara maturatie (bine


diferentiata)
- > 3% din Mbl sunt MPOX + sau au corpi Auer
- promielocite 10%
- celule monocitare 10%

LA M2 - LA Mbl cu maturatie
(mieloblasto-promielocitara)
170

- promielocite 10-20%
- celule monocitare < 20%
- t (8,21)
Varianta M2 basoblasti cu granulatii basofile

LA M3 - LA promielocitara
- > 30% Pro anormale cu granulatii si corpi
Auer in manunchiuri
- varianta hipogranulara
- t (15:17) - marker citogenetic ; proteina
himera PML/RAR-
- frecvent + CIVD (coagulare intravasculara
diseminata)

LA M4 - LA mielo-monocitara
- Mbl > 20%
- Monoblasti 20 - 80% din CNE (celulele
noneritrocitare) sau > 5000/mm3
2 variante - LA M4Eo - > anomalii ale
cromozomului 16 (inversiune)
171

- LA-M4Bazo

LA M5 - MA monocitara
- 80% celule monocitoide
- M5a - monoblasti > 80% (nediferentiata)
- M5b - monoblasti < 80% (diferentiata)
- promonocite + monocite > 20%
- Lisosinurie afectare tubulara renala

LA M6 - Eritroleucemia (boala di
Guglielmo)
3 stadii - eritremia pur
- eritroleucemie - Ebl > 50% din cel.
medulare nucleate
- Mbl > 30% din cel. noneritroide
- leucemie - aspecte M1, M2, M4

LA M7 - Megakarioblastica
- > 30% din celulele nucleate sunt Mgkblasti
- se poate asocia cu mielofibroza acut.
172

22. LEUCEMIE ACUTA MIELOBLASTICA

Incidenta creste cu varsta. 2,3/100 000


12,2/100 000 >65 ani

Caracteristici:
- Mai rar - adenopatii
- splenomegalie- decit in LAL, (exceptia LA
monoblastica)
Atingerea SNC - exceptionala (posibila in M4,
M5)
LAM3 - > CIVD - > blastii elibereaza factori
procoagulanti
LAM4-5 - hipertrofie gingivala
- invadare cutanata
- invadare SNC
- tulburari de coagulare
Formatiuni tumorale localizate (celule
leucemice ) = sarcom granulocitar (clorom)
173

Tratament

Inductie - Antraciclina Daunorubicina/


Adriamicina
+ Cytosina-Arabinoside (ARA-c)+/- 6Thioguanina+/- ETO
7-10 zile, 1-2 cicluri
sau ARA-c in doze mari.
Tratamentul aplazie - profunda si prelungita
timp de 2-3 saptamini
Necesita tratament de intretinere si
consolidare.
Remisiune aproximativ 1 an, 65 - 75% din
cazuri.
RC = - PMN > 1500/mmc, Tr >100 000/mmc
nu sunt celule blastice in SP
<5% Bl in MO ; fara corpi Auer
nu sunt focare leucemice extramedulare
174

Grefa de M.O. (Allo, auto grefa) - la debutul


primei RC (< 55-65 ani)
LEUCEMIA ACUTA PROMIELOCITARA
- Acid all trans retinoic +/- chimioterapie
(Daunorubicina + Citozin Arabinozid)
Acidul All trans retinoic (ATRA) maturare si
diferentiere celulara
Sdr de ATRA (in primele 3 saptamani)
febra, dureri toracice, dispnee, infiltrate
pulmonare
- Tratamentul CIVD
- Heparina +/- acid epsilon amino-caproic
- Transfuzii de masa trombocitara i plasma
proaspata
Tratament adjuvant (suportiv)
175


transfuzii MER

transfuzii MT

prevenirea si tratarea infectiilor


- izolare ; cateter multiluminal,
- sterilizarea florei intestinale
- antibioterapie (cefalosporin + aminoglicozid)
alergici Aztreonam, Imipenem sau
Piperacilina Vanco
+ Amfotericina B (febra este > 7 zile )
- prevenirea infeciilor fungice (Clotrimazol,
Nistatin)

factori de crestere celulara


( % infeciilor + sensibilitii la citostatice)

profilaxia / tratarea hiperuricemiei

Factori de prognostic sever:


- virsta > 60 ani, statusul de performanta,
176

- anomalii crs. -5, -7, t (9,22), anomalie 12p


- tipuri M4, M5
- aparitia dupa agenti citotoxici, iradiere
- celule leucemice ce exprima gena 1
( rezistenta la medicamente - antracicline)
Boala reziduala
-RT-PCR (anomalii moleculare)
- FISH (hibridizare fluorescenta in situ)
aberatii citogenetice
23. LEUCEMIE ACUTA LIMFOBLASTICA
Clasificare FAB

LAL1 - Lbl. de talie mica, fara nucleoli,


omogeni
- la copil

LAL2 - la adult
- Lbl. de talie inegala, nucleolati, cu citoplasma
abundenta
177


LAL3 (rara 1-2%)
- Lbl. tip B, mari cu citoplasma hiperbazofila,
cu multe vacuole
- are frecvent manifestari extramedulare +
anomalii metabolice

LAL T mai frecvent la barbati , adulti


(20%)
- + masa mediastinala
Clinic

Adenopatii

Splenomegalie

Atingere SNC - invadare meningee


- localizare - encefalica / n. cranieni
- determina: cefalee, varsaturi, tulburari de
vedere

Frecvente localizari osoase


178


Localizari testiculare si ovariene in
recidive.

LAL/Limfomul cu celule T al adultului : HTLV1


- Adenopatii generalizate
- Hepatosplenomegalie importante
- Infiltrare cutanata
- hiperCa + leziuni osteolitice
- LiT CD4+ pleiomorfice
- Anemie i trombocitopenie rare
- Evoluie fulminanat
- Frecvente infecii oportuniste
(imunodepresie)
- Exist forme cronice cu leziuni cutanate
Tratament

Inducerea remisiunii (inducie):


179


6 sapt. - PDN 2-3 mg/kg/zi + Vincristina
1,4 - 2 mg/m2/sapt
Adult - > +/- Ciclofosfamida, Daunorubicina, LAsparaginaza

+ Tratament adjuvant (ca n LAM)


- transfuzii MER, masa trombocitara
- Antibiotice - risc major PN <
3
500/mm (septicemii cu BGN/ CGP)

Tratamentul hiperuricemiei:
Alcalinizarea urinii + Allopurinol

Remisiunea se obtine - 75% din cazuri


la adulti
- > 90% din cazuri la copii

Tratament de intretinere 3-4 ani


- 6 - MP + MTX, Vcr, PDN realizeaza masei
tumorale reziduale
+ cure de reinductie (consolidare) -> PDN +
Vincristina
180

+ tratament preventiv al localizarii la SNC

Chimioterapie intrarahidian (Metotrexat


+ HHC+ ARA-c)) +/- iradiere

Grefa de maduv osoas (allo sau


autogref) - la debutul primei remisiuni
complete , n special n L3, nr. de L,
citogenetic nefavorabil

Evolutie

in caz de remisiune -> (Bl. < 5% in


M.O.)
- supravietuire - 5 ani copil / 1,5 - 2 ani adult

in caz de esec terapeutic supravietuirea


este de citeva luni.

Recaderile - necesita reluarea


chimioterapiei initiale +/- alte chimio
181

daca se obtine remisiune noua aceasta este


mult mai scurta

Factori de prognostic sever


- virsta > 14 ani (>35 ani)
- la debut nr. de leucocite > 100.000/mm3 (50
000/mmc)
- la barbati (risc de recadere testiculara) se
face iradiere testiculara
- fenotip B
- anomalii cromosomiale (t (4,11), t (9, 22)),
t(8 ;14), t(1 ;19)
- tipul L3
- ntrzierea n instalarea remisiunii complete.

182

24. MIELOMUL MULTIPLU


Definiie

Boal care apare prin transformarea


malign a LB posibil i pre B

Celulele maligne au aspect de Pl i


secret Ig monoclonale, invadeaz mduva
osoas determinnd leziuni osteolitice
Proliferarea plasmocitelor determin:
1 formarea de tumori cu plasmocite
2 leziuni osteolitice (IL-1 i -TNF) produse
de plasmocite
activeaz
osteoclastul
3 hiper Ca
4 infiltrarea difuz a MO cu insuficien
medular
183

Sinteza de Ig monoclonale determin:


1. Hipo policlonal infecii
2. Creterea volumului plasmatic - fals
anemie
-fals hipoNa
3. Creterea vscozitii (IgG3, IgA)
4. Interaciuni cu factorii coagulrii
scderea activitii lor
sindrom hemoragipar
5. Interaciunea cu celule - eritrocite
fiicuri
- alterarea funciilor leucocitare
- alterarea funciilor trombocitare
6. Amiloidoza (IgD)
7. Crioglobuline
8. Afectare renal lanuri uoare
afectare tubular
Tablou clinic
184


Vrsta: 50 60 ani

Asimptomatic: 10 15 ani

Debut - astenie, infecii repetate,


scdere n greutate
- durere lombar - > iniial discontinui, apoi
continui
+ toracic
sensibilitate osoas
fracturi osoase
tumori osoase
- Artralgii (amiloid, CI, asociere cu poliartrita
reumatoid)
- Manifestri neurologice - paraplegie prin
compresiune
- polineuropatie sensitivo-motorie
- IRC prin - afectare tubular = sindrom
Fanconi
185

(aminoacidurie, glucozurie, fosfaturie,


uricozurie, bicarbonaturie)
- depozitarea paraproteinelor n glomeruli
- amiloidoz

IRA prin - deshidratare


- calcemiei
- acidului uric
- sindroame de hipervscozitate
- neurologic: cefalee, ameeli, acufene,
confuzie -com, convulsii
- oftalmologic: vene, dilatri/ngustri, exudate,
hemoragii
- insuficiena cardiaca
- hipercalcemie neurologic ca sindromul
de hipervscozitate
- polidispsie, poliurie
- greuri, vrsturi
- constipaie
186

- anemie
- infecii recurente
- sindrom hemoragipar
- crioglobuline urticarie, acrocianoz
- hepato/splenomegalie, adenopatii,
interesare pleur/plmn (rare)
Date de laborator

anemie normocrom/normocitar,
hematii n fiicuri

numrul leucocite N/

foarte rar plasmocite, eritroblati

numr trombocite N /

M.O.- stern consisten moale


Pl 10 90% (BOM infiltrate nodulare cu Pl)

Electroforeza sanguin- proteinelor


- IgG, IgA, IgD, IgE, IgM
187

- Lanuri uoare (, K)
- Nesecretant 1 2%

Proteinurie Bence-Jones
(precipita la 60 C si se redizolva la fierbere)

- VSH crescut (> 100 div/h)


- acidul uric
- Ca
- FAS
- fosfaii
- alterarea testelor de coagulare
- LDH
188

- 2-microglobulina proporional cu
volumul tumoral
Anomalii cromosomiale
- Rg - osteolize: calot, coaste, stern,
clavicule, omoplai,vertebre, bazin, femur,
humerus epifize proximale
- osteoporoz
- osteoscleroz
CRITERII DE DIAGNOSTIC
Majore
1. Plasmocitoza in biopsia tisulara
2. Pl >30% in MO
3. Ig monoclonale IgG >3,5g%
- IgA >2g%
- Lanturi usoare >1g/24 ore
Minore
189

a. Plasmocitoza medulara 10-30%


b. Ig monoclonale IgG <3,5g%
- IgA <.2g%
c. Leziuni litice osoase
d. Ig N IgM < 50mg%
- IgA <100mg%
- IgG <600mg%

Variante de M.M.
190

1. MM asimptomatic (smoldering)
2. Leucemia cu Pl - 20% cel. mielomatoase
n sg.
- poate apare de la nceput sau n stadiul
terminal
3. M.M. nesecretor identificarea Ig
monoclonale n citoplasm celulelor
mielomatoase din M.O.
4. MM osteosclerotic (sdr POEMS) - Pl. n
MO < 5%
- + adenopatii
- polineuropatie sensitivo-motorie
- trombocitoza
- policitemie
ginecomastie, atrofie testiculara,
hiperpigmentare, hipertrichoza
- tratament prin iradiere
191

5. M. solitar al osului posibil evoluie spre


MM
6. Plasmocitom extramedular (cel mai
frecvent pe cile respiratorii,dar poate fi n
orice esut)
Diagnostic diferenial
A. Boli cu - patie monoclonal
I. Esenial - Ig < 3 g%, nu crete
- plasmocite < 10%
- Ig policlonale normal limite fiziologice
- nu exist leziuni osteolitice
II. Secundare - Colagenoze
- Boli cutanate: psoriazis
- Hiperparatiroidism
- HC, CH
- Boli infecioase: TBC, SIDA, EI
- Neoplazii - non B cancere solide
192

- SMP acute/cronice
- LLC cu celule T
- neoplazii B - LLC cu celule B
- LMNH
B. Boli asociate cu plasmocitoz
- TBC
- Sifilis
- Cancere metastatice
- Colagenoze
- Reacii la medicamente
C. Boli asociate cu leziuni osteolitice
- Metastaze osoase
- Hiperparatiroidism
Tratament
Cazuri asimptomatice cu volum tumoral mic
observaie
1. Msuri generale
193

- evit eforturile fizice


- antialgice
- iradiere local
- remineralizare: - vitamina E
- NaF
- Anabolizante
- Calcitonina
- Bifosfonati (Pamidronat, Clodronat)
(inhiba resorbtia osteoclastica a osului)
2. Tratamentul hiper Ca
- hidratare
- saluretice
- corticoizi n doze mari
- Calcitonina/ Bifosfonati
- citostatice Mitramicina
3. Tratamentul hiperuricemiei
194

Allopurinol 300-600 mg/zi + hidratare +


diureza alcalina
4. Sindromul de hipervscozitate
Plasmaferez
5. Tratamentul IRC - tratamentul 2,3,4
- tratamentul infeciei urinare
- diurez corespunztoare
- eec dializ
6. Tratamentul IRA
- hidratare + alcalinizare
- forarea diurezei
- plasmaferez
- dializ
7. Tratamentul paraparezei prin tumor
intrarahidian
- chirurgical Laminectomie

195

8. Citostatice Interferon + PDN 1 mg/kg/zi


4-7 zile sau pulsterapie
Metilprednidolon 1 g/zi 5 zile
Melphalan
Ciclofosfamid
Vincristin
Antracicline (Doxorubicin,
Daunorubicin)
Metotrexat
Derivai nitroz-uree
6. Transplant de MO
7. Metode noi: AcMo anti IL6, anti R IL6
8. Forme rezistente / recaderi inhibitori de
proteosomi-Bortezomib
- imunomodulatori Talidomida,
Lenalidomida
196

Rspuns la tratament = Ig cu 75% i PBJ


< 10% din valoarea iniial

197

SINDROAME HEMORAGIPARE
1. Purpure vasculare congenitale sau
dobindite.
2. Alterarea numarului sau calitatii
trombocitelor.
3. Deficite congenitale sau dobindite ale
factorilor coagularii
4. Activarea fibrinolizei
5. Activarea sistemului monocit-macrofag
6. Purpura ortostatica, mecanica

198

7. Purpura prin prezenta in exces a


anticoagulantilor naturali/dobinditi
25. PURPURE VASCULARE

Mecanisme:
- defect de endoteliu, matrice din zona
subendoteliala sau tesut conjunctiv
- formare de vase anormale
A. Prin malformatii structurale ale vasului si
tes. conjunctiv
- anomalii ale colagenului (boala EhlersDanlos,
Osteogenesis
imperfecta)
- deficit congenital de hidroxilizina
- Pseudoxanthoma elasticum
199

B. Prin anomalii dobindite ale tesutului


conjunctiv
1. Avitaminoza C (scorbutul)
- clinic - gingivoragii + gingii tumefiate si
dureroase
- hematoame
- petesii pe fata mediana a bratelor, in jurul
foliculului de par
- mecanism - deficit de sinteza al
hidroxiprolinei
- tratament - vitamina C 1 g/zi
2. Purpura senila
- mecanism - colagenului, elastinei si
celulelor grase din derm

200

- localizata pe fata de extensie a bratelor pe


marginea radiala a antebratelor, pe fata
dorsala a miinilor si pe git
3. Purpura casectica - prin deficit complex de
vitamine
4. Purpura din tratamentul prelungit cu
corticosteroizi
- mecanism - catabolism proteic cu subtierea
peretelui vascular
C. Purpure vasculare congenitale (leziuni la
nivelul zonei subendoteliale)
26.Boala Rendu-Osler (Telangiectazia
hemoragica ereditara)
- Se transmite autosomal dominant.
- Defect al peretelui venos cu formare de
fistule a-v pulmonare
201

- Telangiectazii cu diam. 2-3 mm, rosii


purpurice ( fata, urechi, buze, sublingual, pe
marginea limbii, pe palme sau plante, plate, se
albesc la presiune, pot conflua)
- telangiectazii pe tractul gastro-intestinal,
respirator sau genito-urinar (epistaxisuri,
gastro-intestinale, hemoptizii, singerari
cerebrale)
- in evolutie anemie feripriva
-Diagnosticul : hemoragii repetate +
telangiectazii + AHC
Dg. diferential - telangiectaziile din
sclerodermie
- boala Fabry (deficit de metabolism glicolipidic
galactozidaza) cu noduli aproape
negrii si luciosi.
Tratament: - simptomatic
202

- tamponari cu unguente cu Dermatol in


epistaxis
- transfuzii de MER; preparate de Fe
- acid folic 10 mg/zi, vitamina B12 1000 la 3
luni
- chirurgical pentru fistulele arterio-venoase
abordabile
D. Purpure vasculare prin leziunea celulelor
endoteliale
27. Purpura Henoch-Schonlein
- frecventa la copii si adultii tineri
- precedata de o infectie respiratorie (faringita
streptococica) sau asociata cu alergii
alimentare sau medicamentoase (Sulfamide)
- RI prin CI (contin IgA) cu permeabilitatii
vasc. hemoragii si exudate - leziuni
203

cutanate: purpura palpabila /rash urticarian, pe


fata de extensie a bratelor si membrelor
inferioare si pe fese
- manifestari articulare si
musculare:poliartralgii si/sau artrite acute
frecvent la membrele inferioare.
- manifestari gastro-intestinale: colici
abdominale, periombilicale melena sau
perforatie intestinala rara
- manifestari renale: hematurie, proteinurie,
edeme GNA focala de tip mezangial
- teste de hemostaza normale; test Rumpel
Leede pozitiv
- evolutie buna, autolimitata in medie timp de
1- 6 saptamini in valuri / in 5 - 10% din cazuri
evolueaza cu IRA
- tratament - repaus
204

- corticoterapie ( manifestari articulare si


musculare)
- trofice venoase
Purpure secundare unor boli inflamatorii si
metabolice
1. Infectii virale
- virus hepatitic B, virus Epstein - Barr
- bacteriene - purpura fulminans din
meningococemii
- Rickettsii
2. Medicamente: Sulfonamide, Penicilina,
Alloputinol]
3. Purpura hiperglobulinemica
(boala Waldenstrom, crioglobulinemie mixta,
mielom multiplu)
4. Purpura ortostatica sau mecanica.
205

28. PURPURA TROMBOCITARA


I. Productie
1. Numar de megakariocite in MO
- infiltrarea MO ( leucemii, limfoame, MM,
metastaze medulare)
- hipoplazie medulara
- anomalii congenitale (pancitopenia Fanconi,
trombocitopenia ciclica)
2. Trombocitopoieza ineficienta
- anomalii ereditare - trombocitopenia
autosomal dominanta
- Boala May-Hegglin; Sindromul Wiskott
Aldrich
- anemia megaloblastica
- sindroame mielo-displazice
II. duratei de viata
1. distructie
206

- purpura trombocitopenica autoimuna


- purpura postransfuzionala
- purpura neonatala alloimuna
- purpura imunologica secundara
2. consum
- PTT /SHU/ hemangiom cavernos / infectii
acute
III. Sechestrarea trombocitelor in splina ( de
hipersplenism)
PURPURA TROMBOCITOPENICA
AUTOIMUNA
AutoAc (IgG) antiTr duratei de viata a Tr
la 1-2 zile (N = 10 zile)
A)FORMA ACUTA
Frecventa la copiii mici
207

Etiologia nu se cunoaste (v.gripal, rubeolic,


Epstein-Barr, hepatitic, HIV)
Debutul acut cu:
- petesii si echimoze dispuse pe tot corpul
- epistaxis
- gingivoragii
- bule hemoragice bucale
- singerari gastro-intestinale si genitale
- hematurie
Paraclinic - Tr. < 50.000/mm3
- anemie posthemoragica acuta
- TS
- MO normala cu megakariocite numar N/
- Ig de pe suprafata Tr
Evolutia
- autolimitata pina la 6 luni,
-in 25% din cazuri se cronicizeaza
208

Tratament:
- igiena tegumentelor si mucoaselor
- Prednison 2 mg/kg/zi - perioade scurte, in
cazuri grave
- transfuzii masa trombocitara - cazuri foarte
grave
- Plasmafereza - daca exista risc de hemoragii
cerebrale
- Nu se practica splenenectomia (risc infectios
major)
Precedata de vaccinare antipneumococica
- imunoglobuline i.v. in doze mari - 400
mg/kg/zi, 5 zile; sunt indicate in special la NN,
copil si gravide
B)FORMA CRONICA
F:B = 3 : 1
Clinic:
209

- debut insidios
- astenie
- petesii
- echimoze
- epistaxis
- gingivoragii, bule hemoragice bucale
- singerari gastrointestinale, hematurie mai
rare decit in forma acuta
- hemoragie intracerebrala foarte rara
Paraclinic:
- numarului de Tr
- scaderea Hb
- MO cu nr. de magakariocite tinere (x 4- 8
N)
- anticorpi antitrombocitari (fata de complexul
IIb - IIIa, Ib)
Tratament:
210

- corticoterapie - mecanisme - inhiba


activitatea fagocitara a Mcf
scade sinteza de anticorpi
- creste rezistenta capilarelor
- PDN: 1 mg/kg/zi timp de 3 luni, apoi pina la
remisiune
pentru nr. de Tr moderat scazut 20- 30 mg/zi,
6 luni
- splenectomie in cazurile rezistente la
corticoterapie > 6 luni
- imunosupresoare
Azatriopina Vinblastin sau Vicristin cel putin
3 l/CFM
in cazurile rezistente la corticoterapie.
- Danazol 600 - 800 mg/zi
- Gamaglobulina i.v. in doza (blocarea
sistemului monocit- macrofag)
(400mg/kg/zi, 3-5 zile)
211

Evolutie:
- indelungata timp de ani
- este posibila evolutia ciclica sau remisiune
- vindecare in 90% din cazuri la copii si 70%
din cazuri la adult.
PURPURA TROMBOCITOPENICA
AUTOIMUNA SECUNDARA
Apare in:
1. Lupus eritematos sistemic
2. Leucemia limfatica cronica
3. Limfoame maligne
4. Infectia HIV
- mecanisme: perturba maturarea
megacariocitului si determina formarea de
autoanticorpi antiTr
- se trateaza cu Zidovudine (AZT)
212

Sindromul Evans = AHAI+PTAI


PURPURA ALLOIMUNA
1. Neonatala
- prin incompatibilitate materno-fetala
- anticorpi antiTr impotriva Ag trombocitare ale
fatului
- sindrom hemoragipar: petesii, echimoze,
hematoame
2. Posttransfuzionala
- la o saptamina dupa o transfuzie de singe
- numarului de Tr dureaza 2 - 6 saptamini
1
- anticorpi anti PlA
(reactii de aglutinare si RFC pozitive)
- tratament: - Corticoizi
- Plasmafereza
- Exanguinotransfuzie
213

PURPURA TROMBOCITOPENICA POSTMEDICAMENTOASA


1. Medicamente care actioneaza la nivelul
maduvei:
- Citostatice - Citosin Arabinosida,
Daunorubicina, Busulfan, MTX,Ciclofosfamida
- Diuretice tiazidice
- Estrogeni
- Etanol
2. Medicamente ce actioneaza prin mecanism
imun
- antibiotice
- Chinina si Chinidina
- hipnotice, anticonvulsivante
- arsen
- metil-dopa
- diuretice tiazidice
- saruri de aur
214

- Heparina
- Aspirina
Mecanisme de actiune:
a. tip haptena: medicamentele se combina cu
proteine plasmatice, se vor sistetiza anticorpi
impotriva acestui complex, complexele imune
formate depunindu-se pe Tr indepartate de
sistemul reticuloendotelial
(monocit, macrofag).
b. medicamentele se leaga de Tr, se vor forma
anticorpi impotriva acestui complex, rezultatul
fiind distrugerea trombocitelor
CLINIC SI PARACLINIC
- sindrom hemoragic cutaneo-mucos sever: petesii, hematoame,
gingivoragii, bule hemoragice bucale
215

- numarului de Tr (10.000 20.000/mm3)


- in MO numarul de megakariocite intens
trombocitogene
TRATAMENT
- intreruperea medicamentului
- reechilibrarea volemica
- corticoterapie
- plasmafereza
- perfuzie de masa trombocitara.
29. PURPURA TROMBOTICA
TROMBOCITOPENICA (SINDROMUL
MOSCHKOWITZ)
- Cauzele necunoscute
- forme primare (idiopatice)
216

- forme secundare : sarcina, LES, rejetul de


grefa, infectii (E Coli secretoare de verotoxina,
meningococ, mycoplasme, v. Coksackie),
neoplazii, contraceptive, Ab, interventii
chirurgicale, vaccinuri, raspuns imun aN)
- Varsta 30-40 ani
- Ocluzie trombotica diseminata a
microcirculatiei
- Leziunea anatomo-patologica - trombi hialini
cu obstructia arteriolelor si capilarelor (nu
exista necroza fibrinoida /infiltrat perivascular)
TABLOU CLINIC
- sindrom hemoragipar: petesii, echimoze,
hemoragii gastro- intestinale,
hematurie, hemoragii retiniene
- sindrom neurologic (intermitent, fluctuant):
-cefalee, vertij, convulsii,confuzie, hemipareze,
paralizii de nervi cranieni.
217

- disfunctie renala:
- proteinurie, hematurie, retentie azotata
- anemie hemolitica microangiopatica
- febra
diverse : aritmii, tulburari gastro-intestinale,
dureri abdominale.
PARACLINIC
- numarului de Tr sub 50.000/mm3
- FSP: schizocite, hematii in coif,
microsferocite,
- numarului de reticulocite
- LDH ,
- hemoglobinurie, hemosiderinurie,
- test Coombs negativ,
- teste de coagulare N (fara PDF)
( in evolutie teste ca in CIVD)
- hematurie, proteinurie, retentie azotata
218

SHU este asemanator PTT, fara sindrom


neurologic
TRATAMENT
-plasmafereza
- splenectomie forme cronice
-Vincristina
- corticosteroizi in doze mari
antiagregante plachetare
- exsanguinotransfuzie
Evolutie
- mortalitate 80% (fara plasmafereza)
- supravietuire 80% (cu plasmafereza)
TROMBOPATII
Constitutionale
1. Trombastenia Glanzman
219

- transmitere autosomal recesiva


- absenta unui complex gp membranar care
este R pentru fibrinogen cu deficit de agregare
Tr
2. Distrofia trombocitara hemoragica BernardSoulier
- transmitere autosomal recesiva
- deficit de gp membranara = receptorul pentru
f. Von Wilebrand
- sindrom hemoragic precoce si sever
3. Anomalii ale metabolismului acidului
arahidonic
- determina tulburari ale agregarii trombocitare
4. Trombopatia pseudo-Wilebrand
220

- prin aglutinarea trombocitelor (cu factorului


8 si a f. Von Wilebrand)
5. Sindromul Wiskott - Aldrich
- deficit imunitar + infectii + eczema +
scaderea numarului de trombocite
Dobindite
1. Medicamentoase: salicilati, AINS,
Dipiridamol, Ticlopidina
2. in evolutia SMP, SMD sau IRC
30. BOALA VON WILLEBRAND
- Cel mai frecvent sindrom hemoragipar
ereditar
221

-Transmitere autosomal dominanta, gena pe


cromosomul 12
- Factorul Von Willebrand este secretat de
celulele endoteliale si de Mgk
- Functii: - favorizare a aderarii Tr la
subendoteliul vascular
- transportor /stabilizator al factorului VIII
- Concentratia plasmatica = 10 mg/l
TABLOU CLINIC
- Singerari la nivelul mucoaselor digestive si
genitale (rar tegumentare),
- hematoame si hemartroze rar, in forme
severe
- spontane / dupa traumatisme minore,
postoperator sau la nastere
PARACLINIC
222

- TS alungit
- concentratiei plasmatice a factorului Von
Willebrand
- absenta agregarii Tr in prezenta ristocetinei
- activitatii coagulante a factorului VIII

TIPURI DE BOALA VON WILLEBRAND

Tipul 1 (cantitativ) 70-80% :


223

- componentele complexului (f. VIII, f. Von


Wilebrand, cofactorul ristocetina, componenta
Ag) reduse cantitativ, dar normale functional
- fenotip usor/moderat
Defect calitativ al legarii VWF f VIII

Tipul 2 (calitativ):
2A. Lipsesc multimerii cu greutate moleculara
mare si medie din structura VWF si cofactorul
pentru ristocetina
2B. Lipsesc multimerii cu greutate moleculara
foarte mare si bratul antigenic
2M. Defect calitativ al interactiunii Tr-VWF
2N. Defect calitativ al legarii VWF f VIII
(asemanator cu hemofilia A f.moderata)

Tipul 3 (Forma homozigota, severa,cu


absenta factorului Von Wilebrand):
224

- scadere importanta a tuturor componentelor


complexului
- transmitere autosomal recesiva
TRATAMENT
- Substitutie : Concentrate f VIII/VWF,
Crioprecipitat
- Desmopresin sc/iv 0,3 microg/kg ,
inhalare nazala 300 g
- in tipul I (CI in tipul 2B - scadere a Tr)
- RA: retentie de apa, hipoNa
- in cazul aparitiei de Ac antifactor Von
Willebrand:
- Corticoterapie PDN 40 mg/zi, 6 saptamini
- F VII recombinant , TE
Terapii adjuvante
- Anfibrinolitice (acid aminocaproic, acid
tranexamic)- in singerari mucoase severe
225

- MT (in singerari masive necontrolate de


terapia de substitutie cu VWF)
- Estrogeni (in menoragii)
Forme dobindite
- la bolnavi politransfuzati (prin Ac anti-factor
Von Wilebrand)
- la bolnavi cu : - tumori limfoide sau tumora
Wilms , TE
- boli autoimune,
- valvulopatii
- Mec: formare de Ac, legare de celulele
tumorale, scaderea sintezei, proteoliza
31. HEMOFILII
Anomalii congenitale ale factorilor coagularii.
HEMOFILIA TIP A
226

-Apare la sexul masculin


- Exceptional femei homozigote sau
heterozigote cu sinteza de factor VIII - Gena
legata de cromosomul X
- Boala se transmite ereditar sau se produce
prin mutatie spontana a genei responsabile de
producerea factorului VIII
- Factorul VIII - se sintetizeaza in celula
hepatica,
- durata de viata de 8 - 12 ore
- Concentratia plasmatica este de 10 microg/l
- Factorul VIII +de factorul Von Wilebrand=
complexul are activitate coag
Severitatea bolii este dependenta de % de
activitate al factorului VIII:
- forme severe - <1% (0,01 ui/ml) activitate
factor VIII
- forme medii - 1-5% activitate factor VIII
227

- forme usoare - >5% activitate factor VIII


TABLOU CLINIC
Sindrom hemoragipar spontan/dupa
traumatisme
- hemartroze - articulatii mari
- in evolutie se produce inflamatia sinovialei,
erodarea cartilagiului articular (osteoartrita),
fibroza articulara (anchiloza) si atrofie
musculara secundara = artropatia hemofilica
- hematoame ce pot deteremina fenomene de
compresie
- singerari mucoase si intraparenchimatoase
- epistaxis, gingivoragii, hemoragii gastrointestinale, hematurii, hemoragii in SNC
PARACLINIC
- TS - normal
- APTT prelungit
228

- timp Quick normal


- TC alungit
- numar de Tr normal
- activitatea coagulanta a factorului VIII -
Diagnosticul antenatal -analiza ADN-ului, prin
reactia polimerazei (PCR)
TRATAMENT
- Evitarea traumatismelor ; nu se fac injectii
i.m.
- Nu va folosi Aspirina
- Supravegherea interventiilor chirurgicale
- Substitutie
- plasma proaspata
- crioprecipitat i.v. are o 1/2 din activitatea f.
VIII din plasma proaspata

229

- concentrat de factor VIII - fiecare unitate de


factor VIII va creste factorul VIII din plasma
bolnavului cu 2% /kg
- in perfuzie timp de 3-4 zile
- doze variabile in functie de severitate,
localizarea
singerarii si nivelul
activitatii factorului VIII seric
- Desmopresin in forme medii si usoare
- Acid epsilonaminocaproic 4 - 6 g x 4 /zi / Acid
tranexamic
-preventiv inainte de extractii dentare
-in tratamentul hematuriei (anihileaza
activitatea urokinazei)
- este antifibrinolitic (inhiba t-PA care ar creste
singerarea)
- Tratament ortopedic
COMPLICATIILE TRATAMENTULUI:
230

1. hepatite acute virale B sau C


2. SIDA
3. dezvoltarea de inhibitori ai factorului VIII
- >0,6 u Bethesda = test + ; >10 uB=titru mare
- prevenire: Prednison in doze mici ,4- 6
saptamini / CFM
- factor VII activat recombinant
4. anemie hemolitica prin izoimunizare la
bolnavii politransfuzati cu singe proaspat.
HEMOFILIA TIP B (BOALA CHRISTMAS)
- Deficit al factorului IX al coagularii
-20% din numarul total de hemofilii
- Factorul IX este sintetizat in ficat, este
dependent de vitamina K, are o durata de 24
ore
- activitatea factorului IX este mai mica de 1%
231

- Se trateaza cu plasma proaspata sau cu o


fractiune plasmatica bogata in complex
protrombinic (supradozarea determina risc de
tromboza)

32. COAGULAREA INTRAVASCULARA


DISEMINATA(COAGULOPATIA DE
CONSUM)
DEFINITIE
Sindrom in care se produce activarea
sistemului de coagulare prin formarea
anormala de trombina cu tromboze secundare,
apoi activarea fazei de fibrinoliza cu
hemoragii.
232

Este o diateza trombohemoragica - de


consum.
ETIOLOGIE
1. Socul (posttraumatic, toxico-septic,
hemoragic, caloric)
2. Infectii grave cu endotoxinemie: BGN,
meningococ, stafilococ, streptococ
3. Parazitoze: malaria cu Plasmodium
falciparum.
4. Patologie obstetricala:
( deslipirea de placenta, embolia cu lichid
amniotic, retentia de fat mort, eclampsia, mola
hidatiforma)
5. Neoplazii:
( leucemia acuta promielocitara, cancere de
prostata, de pancreas sau plamin)
233

6. In cursul interventiilor chirurgicale


pulmonare, urinare, cardiace
7. Embolia grasoasa
8. Distructii tisulare mari prin traumatisme sau
arsuri mari
9. Leziuni endoteliale:
( anevrism de aorta, sindrom hemolitic si
uremic)
10. Malformatii vasculare: - hemangiom
cavernos gigant (sdr. Kasabach - Merritt)
11. Hemoliza intravasculara
12. Accidente transfuzionale
13. Ciroza hepatica
14. Intepaturi de insecte, muscaturi de serpi
15. Circulatia extracorporeala
MECANISMELE CIVD
234

TABLOU CLINIC
Asimptomatici (echilibru intre activarea
coagularii si a fibrinolizei)
1. Hemoragii: - petesii, echimoze (in harta
geografica), hematoame,
- singerari masive, epistaxis, gingivoragii,
hemoragii gastro- intestinale, hematurii,
meno-metroragii, hemoptizii,
intracerebrale
235

- sangerari la locuri de punctii, incizii


2. Manifestari secundare trombozelor: cutanate - necroze, gangrene,
- cerebrale - accidente vasculare trombotice
- renale - necroza corticala
- pulmonare - detresa respiratorie
- gastro-intestinale - ulceratii acute
Forme
- acute (septicemii, LA, soc, postchirurgical,
cancere diseminate)
- subacute,
- cronice (metastaze de la cancere de
prostata, ciroza hepatica, hemangioame,
retentie de fat mort).
Formele latente pot evolua spre forme acute.
PARACLINIC
- anemie hemolitica microangiopatica
236

(schizocite, hematii in coif, reticulocitoza)


- numarului de Tr
- timp Quick, APTT, timp de trombina
prelungite
- fibrinogenului,
- antitrombinei III (AT III) (N=70-120%)
- exces de produsi de degradare ai fibrinei si ai
fibrinogenului
(D-dimeri)
- prezenta de complexe solubile formate din
monomeri de fibrina si produsi de degradare ai
fibrinei
(o diferentiaza de fibrinoliza acuta)
- moderata a timpului de liza a
euglobulinelor
(in cazurile de CID+fibrinoliza acuta).
237

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
1. Alte cauze de trombocitopenie
- timp de protrombina, APTT, fibrinogen = N
2. Coagulopatii asociate cu boli hepatice ;
- fibrinogenul este N/ usor si nu scade
progresiv,
- nu exista monomeri de fibrina
3. Fibrinoliza primara
- numarul de Tr normal,
- fibrinogen scazut
TRATAMENT
1. Tratamentul de urgenta al cauzei cind este
posibil
ex: antibiotice in infectii, cezariana in caz de
fat mort, combaterea socului (persistenta
socului poate fi cauza de intretinere a CID)
2. Tratament substitutiv
238

- transfuzii cu plasma proaspata sau singe


proaspat, MT, fibrinogen purificat,
crioprecipitat, AT III ;
3. Anticoagulante - Heparina 100-300ui/h ; 45u/kg/h
(doze relativ mici)
- inhiba trombina si plasmina (previne
formarea de noi trombi)
4. Tratamentul complicatiilor combaterea
socului
- hemodializa in IRA
- tratamentul detresei respiratorii acute

239