UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE CRAIOVA

TEZA DOCTORAT
REZUMAT

CONDUCTOR DE DOCTORAT:
PROF. UNIV. DR. DRAGO MARINESCU

DOCTORAND:
OLIVIAN STOVICEK

CRAIOVA
2011

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE CRAIOVA

EFICIENA ACTIVATORILOR ACETILCOLINICI N CORECTAREA

DEFICITULUI COGNITIV DIN BOALA ALZHEIMER

CONDUCTOR DE DOCTORAT:
PROF.UNIV.DR. DRAGO MARINESCU

DOCTORAND:
OLIVIAN STOVICEK

CRAIOVA
2011

CUPRINS
PARTEA GENERAL
Introducere. Importana problemei
CAPITOLUL I. IPOTEZE ETIOPATOGENICE N BOALA ALZHEIMER
CAPITOLUL II. COORDONATE DIAGNOSTICE N BOALA ALZHEIMER
CAPITOLUL III. ORIENTRI TERAPEUTICE N BOALA ALZHEIMER

PARTEA SPECIAL
CAPITOLUL IV
IPOTEZA DE LUCRU. OBIECTIVE. COORDONATE METODOLOGICE
4.1. Ipoteza de lucru
4.2. Obiective
4.3. Material i metod
CAPITOLUL V REZULTATE
5.1. Caracteristici demografice
5.2. Tratament procognitiv
5.3. Factori de risc
CAPITOLUL VI DISCUII
CAPITOLUL VII CONCLUZII
CAPITOLUL VIII BIBLIOGRAFIE

CUVINTE CHEIE: boala Alzheimer, declin cognitiv, debut precoce, tratament procognitiv,
factor de risc

INTRODUCERE
Boala Alzheimer, o afeciune degenerativ a creierului, determin de-a lungul
evoluiei sale declinul funciilor cognitive i deteriorarea progresiv a personalitii asociat
cu tulburri de comportament, ngrijortor fiind faptul c debutul bolii a fost stabilit la vrste
din ce n ce mai tinere. Numeroase studii au evideniat c aproximativ 50% din populaia n
vrst de peste 65 ani prezint riscul de a dezvolta o tulburare de invalidare cognitiv [1],
n timp ce n urma unui studiu meta-analitic, s-a evideniat faptul c marea majoritate a
cazurilor de demen degenerativ sunt de tip Alzheimer [2].
Debutul declinului cognitiv, ca proces biologic, este continuu i lent, fiind dificil de
apreciat dac este determinat genetic, de intervenia factorilor de mediu sau este o
consecin a interaciunii acestora. Cercetrile efectuate n domeniu au evideniat o scdere
important a neurotransmitorilor, receptorilor i sistemelor enzimatice, deficitele
colinergice centrale fiind bine documentate n boala Alzheimer. Subliniem utilitatea
deosebit a interveniei precoce, neuroprotective, individualizate, pe baza evalurii
complexe i corecte, cu interpretarea ct mai realist a corelaiei ntre simptomatologia
clinic i implicaiile socio-umane, fr a neglija aspectele etice, demnitatea pacientului i
drepturile acestuia.
Expresia patologic a bolii Alzheimer se caracterizeaz printr-o cretere marcant a
modificrilor legate de vrst, totui nefiind exclus posibilitatea ca mbtrnirea normal
i aceast maladie degenerativ a sistemului nervos s aib la baz un numitor comun,
exprimat prin alterarea anumitor ci. Abilitatea sistemelor de protecie depinde de anumii
factori neurotrofici [3], n producerea acestor dereglri putnd interveni factori etiologici
diferii (toxici, virotici, imunologici), care acioneaz fie asupra determinanilor neurotrofici
specifici, fie asupra receptorilor lor.

PARTEA GENERAL
n prezent se cunoate faptul c boala Alzheimer este heterogen din punct de
vedere etiologic i c diferite cauze pot duce la relaii clinico-anatomo-patologice diferite,
inclusiv manifestrile clinice, factorii de risc i rspunsul la terapia procognitiv i la cea
asociat comorbiditilor sunt influenate de aceast heterogenicitate.
Diagnosticul de boal Alzheimer este clinic, bazat pe o examinare i o anamnez
atent, iar investigaiile precum tomografia computerizat i testele de laborator sunt
importante pentru stabilirea etiologiei specifice, dar nu sunt relevante n diagnosticul per
se, etiologia fiind suspectat pe baze clinice n majoritatea cazurilor. Demena de cauz
4

vascular deine locul al doilea n ceea ce privete prevalena n majoritatea studiilor, chiar
dac interpretarea ar trebui reevaluat pentru a ne asigura asupra gradului n care
afeciunea vascular nsi poate cauza demena. Exist multe cazuri de demen mixt,
Alzheimer i vascular, n acest caz boala vascular putnd agrava simptomele demenei.
Unele cazuri de demen pot fi prevenite, cum ar fi demenele toxice i cele cauzate de
infecii, dar dup ce creierul a fost afectat structural, demena datorat acestor afeciuni
devine permanent.
Afeciunile care pot simula demena includ situaii n care tratamentul poate elimina
simptomatologia demenial, dar

demena nu va disprea sub terapia procognitiv,

diferena dintre acestea fiind rapiditatea mbuntirii i rata mare de recuperare complet
a funciilor cognitive sub tratament. Distincia dintre demena reversibil i cea ireversibil
este fr ndoial important pentru corecta informare a familiei asupra a ceea ce trebuie
s atepte de la evoluia bolii, pentru evaluarea sprijinului necesar i disponibil i
pregtirea familiei pentru acceptarea evoluiei progresiv deteriorative a funciilor mintale
ale pacientului.
Terapiile procognitive actuale sunt n principal substitutive, fiind testate diverse
molecule, n vederea corectrii deficitului colinergic la nivel presinaptic prin precursorii
acetilcolinei, la nivel sinaptic prin inhibarea acetilcolinesterazei ct i la nivel postsinaptic,
stimulnd receptorii postsinaptici prin agoniti ai receptorilor muscarinici, fiind studiai de
asemenea i agonitii receptorilor nicotinici.
Dintre diferitele molecule colinergice lipsite de hepatotoxicitate, rivastigmina este un
inhibitor dual de acetilcolinesteraz de tip carbamat cu selectivitate cerebral i de
butirilcolinesteraz, ce ar putea facilita neurotransmisia colinergic prin ncetinirea
degradrii acetilcolinei eliberat de neuronii colinergici integri funcional, cu efect de
ameliorare n deficitele cognitive mediate colinergic. Exist dovezi c inhibarea
colinesterazei poate ncetini formarea de fragment de precursor amiloidogenic-amiloid (APP),
fragmente care formeaz plcile de amiloid, implicate n fiziopatologia bolii Alzheimer. Doza
iniial recomandat este de 1,5 mg de dou ori pe zi, crescut la 6 mg/zi dup o lun, n
condiiile absenei efectelor adverse (grea, vrsturi, dureri abdominale, inapeten).
Apariia formei de rivastigmin plasture a condus la scderea aproape total a acestor reacii
adverse de tip gastro-intestinal. Donepezilul, inhibitor reversibil de acetilcolinesteraz la
nivel central, este considerat de peste 10 ani ca un medicament de linia I pentru
tratamentul tulburrilor cognitive, efectele pozitive fiind semnalate dup administrarea a 10
mg/zi timp de 40 sptmni.
5

PARTEA SPECIAL
Datele furnizate de cercetarea clinic i fundamental sugereaz existena unor
relaii ale constantelor i variabilelor persoanei, bolii i interveniilor terapeutice, cu evoluia
i meninerea potenialului adaptativ al pacienilor cu boal Alzheimer, descifrarea unor
asemenea relaii putnd conduce la consecine favorabile pentru pacient i familia lui, n
sensul ameliorrii deficitului cognitiv, ca i predictibilitatea rezultatelor terapeutice n
funcie de factorii de risc socio-demografici i cardiovasculari.

OBIECTIVELE CERCETRII
Obiectivul primar al studiului a constat n identificarea corelaiilor ntre diagnosticul
precoce i calitatea evoluiei bolii Alzheimer sub tratament, n timp ce obiectivele
secundare au avut n vedere identificarea factorilor de risc clinico-evolutivi i terapeutici n
boala Alzheimer precum i evidenierea rolului factorilor cardio-vasculari n evoluia
pacienilor cu boala Alzheimer.

COORDONATE METODOLOGICE
Studiu retrospectiv al unui lot de cazuri diagnosticate cu boal Alzheimer, din
evidena Spitalului Clinic de Neuropsihiatrie Craiova (Clinica I i Clinica II Psihiatrie,
Clinica de Neurologie, Centrul de Sntate Mintal), n intervalul 1 ianuarie 2006 31
decembrie 2010, pacieni inclui n lotul de studiu n urma aplicrii normelor etice privind
consimmntul informat i pstrrii confidenialitii asupra datelor personale.

LOTUL DE LUCRU
n urma aplicrii criteriilor de includere i de excludere a fost constituit lotul de lucru
N=418 pacieni diagnosticai cu boal Alzheimer, internai n Spitalul Clinic de
Neuropsihiatrie Craiova (Clinica I i Clinica II Psihiatrie, Clinica de Neurologie, Centrul de
Sntate Mintal) ntr-un interval de 5 ani (1 ianuarie 2006 31 ianuarie 2010).

APARAT STATISTIC
Pentru prelucrarea datelor s-au folosit programul Microsoft Excel (Microsoft Corp.,
Redmond, WA, USA), mpreun cu suita XLSTAT pentru MS Excel (Addinsoft SARL,
Paris, Frana) i programul IBM SPSS Statistics 20.0 (IBM Corporation, Armonk, NY,

USA). Informaiile obinute au fost stocate n fiiere Microsoft Excel, fiind apoi prelucrate
statistic, n vederea analizrii relaiilor dintre datele clinice i paraclinice ale pacienilor.

REZULTATE
La lotul studiat s-a constatat c numrul pacienilor diagnosticai cu boala Alzheimer
a fost mai mare la brbai, semnificativ statistic fa de femei (243 versus 175). n lotul
N=418 se constat c procentajul pacienilor cu boala Alzheimer crete pe msur ce
crete i vrsta. Cele mai multe cazuri de pacieni sunt la grupa de vrst 65-74 ani, 158
cazuri (37,8%) urmat de grupa 75-84 ani, 151 cazuri (36,1%). Am mai constatat c n
mediul urban procentul cel mai mare l reprezint pacienii cu nivel de educaie mediu
(65,13%), urmat de cel al pacienilor cu pregtire superioar (26,05%). n schimb, n
mediul rural predomin cazurile cu nivel de pregtire elementar (51,11%) iar pacienii cu
pregtire superioar au cel mai mic procent (8,33%).
La lotul N=418 s-a constatat c la cei mai muli pacieni, tratamentul a fost iniiat n
primele 6 luni de la debut (171 pacieni 40.91%). Un numr mai mic de pacieni, 60
cazuri (14.35%), a fost diagnosticat i tratat n intervalul cuprins ntre 13 i 36 de luni de la
debutul simptomatologiei clinice. Un procentaj aproape egal este reprezentat de cazurile
diagnosticate i tratate n intervalele 7 12 luni (93 pacieni), respectiv peste 36 de luni
(94 pacieni).
Evoluia clinic a fost determinat n funcie de momentele evaluative la care s-a
aplicat scala MMSE pentru determinarea severitii deteriorrii cognitive:

M0 (includerea n studiu);

M1 12 luni;

M2 24 luni;

M3 peste 24 luni

S-a realizat analiza statistic a valorilor obtinute la testul MMSE, determinndu-se

mediile si deviaiile standard. S-au calculat mediile la M0, M1, M2 i M3 pentru lotul
N=418, pentru forma uoar de boal (sublot A), forma moderat (sublot B) i forma
sever (sublot C). Pentru forma moderat s-au calculat mediile scorurilor MMSE n funcie
de forma moderat uoar (sublot B1) i forma moderat sever (sublot B2).
Analiza terapiei medicamentoase n funcie de factorii socio-demografici
Evaluarea clinic a fost n funcie de tipul de tratament administrat, aprecierea
evoluiei simptomatologiei clinice avnd n vedere modificarea valorilor obinute la
7

efectuarea testului MMSE. S-a considerat ameliorare o cretere a valorilor obinute cu

pn la 3 puncte, n timp ce scderea valorilor a fost interpretat ca evoluie nefavorabil.
Meninerea constant a valorilor MMSE a fost interpretat din punct de vedere clinic ca
fiind evolutie staionar. Ca terapie procognitiv s-a administrat donepezil, rivastigmin,
rivastigmin plasture sau tratament asociat.

DISCU II
Diferenele de inciden a bolii Alzheimer n funcie de sexul pacienilor pot fi
explicate prin nivelul educaional mai ridicat al brbailor, comparativ cu cel al femeilor, mai
ales n contexte socio-culturale diferite (constrngeri religioase, culturale, ce conduc la
accesibilitate sczut a femeilor la educaie) fiind evideniat un raport invers proporional
ntre nivelul educaional i prevalena bolii Alzheimer. n studiul nostru, numrul mai mic de
pacieni din mediul rural se coreleaz cu un nivel educaional sczut (51,11% - studii
elementare, comparativ cu 8,33% - studii superioare), care determin la rndul su o
contientizare redus a importanei i implicaiilor bolii, rezultnd o rat mai mic a
diagnosticrii, n timp ce n mediul urban au predominat pacienii cu studii medii (65,13%)
i cei cu studii superioare (26,05%). Influena factorului cultural asupra diagnosticrii bolii
Alzheimer este reflectat de interferena dintre tulburrile cognitive i activitile cotidiene
ale pacienilor din mediul urban, cu predominan a sarcinilor cognitive, ce amplific
posibilitatea recunoaterii precoce a simptomatologiei bolii, fenomen sesizat tardiv n
mediul rural i care nu influeneaz decizia prezentrii la un consult de specialitate. n lotul
de studiu, mediul de reziden rural se coreleaz astfel nalt semnificativ statistic (p<0.001)
cu momentul tardiv al iniierii tratamentului, intervalul ntre iniierea tratamentului i debutul
real al afeciunii, precum i cu continuitatea terapiei.
S-a constatat o corelatie semnificativa statistic ntre perioadele de la debut
analizate i grupele de vrst ale pacienilor din lotul studiat, N=418. Pacienii mai tineri,
din grupele de vrst 35-44, 45-54 si 55-64 s-au prezentat la medic in primele 12 luni de la
debutul clinic al bolii, fapt care s-ar putea explica prin contientizarea tulburrilor cognitive
aprute la o vrst mai activ din punct de vedere social. Vrsta constituie un element
major de predicie pentru evoluia pacienilor tratai procognitiv, aa cum se demonstreaz
ntr-un studiu n care pacienii sub 75 de ani au avut la momentul iniierii tratamentului o
valoare medie a scorurilor MMSE=5,3 pentru cei tratai cu donepezil i 15,2 pentru cei
tratai cu rivastigmin, iar cei cu vrsta de peste 75 de ani, au avut scoruri medii
MMSE=15,1 pentru ambele tipuri de terapie. mbuntirea scorului MMSE dup doi ani
8

de terapie, a depins de vrsta pacienilor din studiu, cei sub 75 de ani avnd o
mbunatire cu 3,4 puncte la cei tratai cu rivastigmin, respectiv 3,8 la cei tratai cu
donepezil, fa de pacienii cu vrste peste 75 ani care au avut o cretere de 2,0 puncte la
cei tratai cu rivastigmin, respectiv 1,5 la grupul tratat cu donepezil. Diferenele sunt totui
nesemnificative statistic, putnd astfel considera c lotul a avut o evoluie staionar,
diferenele de evoluie dup tratament aprnd prin analiza factorului de risc vrst, n
condiiile n care cele dou medicaii au eficien similar.[4]
Starea civil a pacienilor este un alt factor important care influeneaza prezentarea
la medic ct mai rapid dup apariia tulburrilor cognitive. Datele statistice sunt
semnificative pentru lotul studiat N=418, cel mai mare procentaj din pacienii tratai n
primele 6 luni de la debut fiind persoane cstorite (51,92%) la care exist un suport
familial, n schimb, din grupul de pacieni tratai la peste 36 de luni de la debut, majoritatea
de 43,59% a fost din rndul pacienilor vduvi, care, probabil au avut o stare emoional
de neglijare a simptomatologiei. Un studiu efectuat pe 3675 pacieni cu vrste de peste 65
ani, a urmrit riscul de inciden a bolii Alzheimer la 1, 3, respectiv 5 ani n funcie de
statusul marital, mprirea fcndu-se n 4 categorii: vduvi, necsatorii, divorai sau
separai i csatorii. S-a constatat un risc relativ crescut la pacienii necsatorii fa de
pacienii csatorii de a dezvolta boala Alzheimer. [5]
Astfel, putem observa c stabilirea diagnosticului i iniierea ct mai precoce posibil
a tratamentului procognitiv fa de debutul clinic al bolii, pentru o eficien terapeutic ct
mai bun , sunt influenate semnificativ statistic de nivelul de educaie, de mediul de
reziden dar i de statusul familial.
Administrarea tratamentului procognitiv n primele 6 luni de la debutul real al bolii a
condus, pentru lotul studiat N=418, la un procent de 87,72% de cazuri cu evoluie
favorabil la un an de tratament, n timp ce iniierea tratamentului dup 3 ani de la debut a
fost asociat cu o evoluie nefavorabil. n funcie de analiza valorilor obinute dup
efectuarea testului MMSE la includerea pacienilor n studiu (M0), la 12 luni de tratament
(M1), dup 24 luni de tratament (M2), respectiv la peste 24 luni de tratament (M3), se
poate afirma c per total lot N=418, evoluia a fost stationar, n timp ce cazurile cu forma
uoar (sublot A) au evoluat favorabil, cele ncadrate la forma moderat uoar (sublot B1)
au avut o evoluie staionar, iar pacienii cu forma clinic moderat sever (sublot B2) i
forma sever (sublot C) au avut o evoluie nefavorabil. Aadar, este foarte important
iniierea ct mai precoce a tratamentului pentru o protecie ulterioar ct mai bun a
funciei cognitive.
9

Nu s-a putut stabili o relaie cert sau semnificativ statistic ntre tipul de medicaie
administrat (donepezil sau rivastigmin) i evoluie, fapt care demonstreaz c forma
clinic a bolii este direct rspunztoare de evoluia n timp a simptomatologiei cognitive.
Acest aspect concord cu datele din literatur care arat c nu exist diferene
semnificative statistic ntre terapia cu donepezil i cea cu rivastigmin. [6] Alte cercetri au
demonstrat o eficien similar i pentru forma de rivastigmin plasture, dar cu avantajele
reducerii reaciilor adverse gastrointestinale prezente la terapia cu administrare oral. [7]
Un numr mare de studii din literatura de specialitate ridic problema asocierii
dintre factorii de risc vasculari i boala Alzheimer. Dintre aceti factori de risc,
hipertensiunea arterial, diabetul zaharat, fumatul, dislipidemia i hipercolesterolemia par
a juca un rol cheie n patogenia bolii Alzheimer. [8] [9]

CONCLUZII
1. Lotul de studiu N=418 a prezentat o frecven mai mare a brbailor (58.13%), fa de
femei (41,87%), diferen nalt semnificativ statistic fa de populaia general)
(p<0,0001), predominana femeilor din mediului urban (62,86%) (p<0,05), a pacienilor
cstorii (68.66%), precum i a nivelului educaional mediu (54.55%).
2. n lotul de studiu N=418 se remarc o pondere semnificativ mai mare a brbailor n
grupele de vrst 45-54 ani, respectiv 75-84 ani, iar a femeilor n grupa de vrst 6574 ani (p<0,05), n timp ce n funcie de mediul de reziden a predominat mediul urban
la grupa de vrst 65-74 ani, iar mediul rural la grupa de vrst 75-84 ani (p=3,16 x 106

, p<0,001).

3. Precocitatea stabilirii diagnosticului a fost influenat semnificativ statistic de nivelul de

educaie superior (p=6,64x10+7, p<0,001), de mediul de reziden urban (p=1,34x10-13,
p<0,001), statusul marital cstorit (p=1,39x10-13, p<0,001) i vrsta pacienilor (p=4,66
x10-9, p<0,001).
4. Evoluia bolii dup primul an de la stabilirea diagnosticului i iniierea tratamentului a
fost influenat de mediul de reziden urban i studiile superioare pentru evoluie
ameliorat (p<0,001), respectiv mediul rural i studiile elementare pentru evoluie
staionar (p<0,001).
5. La doi ani de la iniierea terapiei antidemeniale, evoluia nefavorabil a bolii a fost
influenat de sexul masculin (p<0,05) i nivelul de educaie (p=1,50x10-7, p<0,001).
10

6. Evoluia pe termen lung sub tratament (peste doi ani) a bolii Alzheimer n lotul de
studiu N=418 este influenat semnificativ statistic n mod negativ de mediul de
provenien rural al pacienilor (p=2,056x10-9, p<0,001) i de nivelul elementar de
educaie (p=1,45x10-13, p<0,001).
7. Tratamentul cu rivastigmin a reprezentat prima opiune pentru pacienii din mediul
urban i nivel de educaie superior, n timp ce tratamentul realizat donepezil, respectiv
cu asocieri medicamentoase a fost mai frecvent ntlnit la pacienii provenii din mediul
rural i studii elementare (p=2,6085x10-06, p<0,001).
8. Opiunea terapeutic este influenat de intervalul ntre debutul real i cel aparent al
bolii, rivastigmina fiind utilizat preponderent n cazul pacienilor diagnosticai precoce
i cu forme uoare ale bolii, n timp ce la formele severe de boal diagnosticate tardiv,
tratamentul antidemenial a fost realizat majoritar cu asocieri medicamentoase (p=2,11
x10-54, p<0,001).
9. Severitatea deficitului cognitiv pe parcursul evoluiei bolii a prezentat diferene nalt
semnificative n funcie de tratamentul folosit (M1 p=8,21x10-20, M2 p=7,01x10-17,
respectiv M3 p=1,00x10-22), evideniind influena precocitii iniierii tratamentului
antidemenial i a formei clinice n care s-a realizat aceasta, precum i a statusului
marital al pacienilor (M1 p=7,06x10-6, M2 p=2,1x10-4 i M3 p=5,24x10-5),
prezena familiei determinnd adresarea mai rapid la consultul de specialitate.
10. Intervalul de timp ntre debutul real i cel aparent al bolii, reprezentat de primul consult
de specialitate i stabilirea diagnosticului a influenat nalt semnificativ statistic tipul de
evoluie a bolii (M1 p=8,13x10-66, M2 p=2,35x10-35 , respectiv M3 p=3,95x10-36),
forma clinic la prezentare reprezentnd un factor major de predicie al deficitului
cognitiv.
11. Factorii de risc cardiovascular comorbizi bolii Alzhemier au fost reprezentai de
hipertensiune arteriala (76.79%), dislipidemie hipercolesterolemie (72,01%) fumat
(34.69%), obezitate (32.78%) i diabet zaharat (16,03%), asocierea ntre acetia
amplificnd riscul de agravare a evoluiei demenei.
12. Semnificaia statistic a datelor obinute confirm importana stabilirii precoce a
diagnosticului de boal Alzheimer, a instituirii tratamentului antidemenial n fazele
incipiente ale bolii, precum i a managementului factorilor de risc socio-demografici i
11

cardio-vasculari asociai, constituind premisele unei strategii terapeutice eficiente care

s asigure pacientului i familiei acestuia o mai bun calitate a vieii n contextul unei
evoluii favorabile a bolii.

BIBLIOGRAFIE SELECTIVA
1.

Mahendra, B, 1987. Dementia a survey of the syndrome of dementia. MTP Press

Ltd., Lancaster, 3-5.

2.

Gottfries, CG, 1990. Neuropsychopathology of ageing. Psychopharmacology,

86:245-252.

3.

Capizzano, AA, Acion, L, Bekinschtein, T, Furman, M, Gomila, H, Martinez, A,

Mizrahi, R, Starkstein, SE, 2004. White matter hyperintensities are significantly
associated with cortical atrophy in Alzheimers disease. J Neurol Neurosurg
Psychiatr, 75:822-827.

4.

Bullock R, Touchon J, Bergman H, Gambina G, He Y, Nagel J, Lane R. Effect of

age on response to rivastigmine or donepezil in patients with Alzheimer's disease.
Current Medical Research and Opinion 2006, Vol. 22, No. 3 , Pages 483-494

5.

C. Helmer, D. Damon, L. Letenneur, et al. Marital status and risk of Alzheimers

disease A French population-based cohort study, Neurology December 1, 1999 vol.
53 no. 9 1953

6.

Bullock R, Touchon J, Bergman H, Gambina G, He Y, Rapatz G, Nagel J, Lane R.

Rivastigmine

and

donepezil

treatment

in

moderate

to

moderately-severe

Alzheimer's disease over a 2-year period. Current Medical Research and Opinion
2005, Vol. 21, No. 8 , Pages 1317-1327
7.

Ejaz Nazir, Muhammad Mushtaq, A prospective study on the use of rivastigmine

transdermal

patch

in

Alzheimer's

dementia

in

routine

clinical

setting

Dementia & Neuropsychologia Vol. 4 n 3 - Jul/Aug/Set de 2010

8.

Roman G.C.

Royal DR. A diagnostic dilemma: is Alzheimer's dementia

Alzheimer's disease, vascular dementia, or both? The Lancet Neurology, Volume

3, Issue 3, Page 141, March 2004
9.

Ivan Casserly, Eric Topol Convergence of atherosclerosis and Alzheimers disease:

inflammation, cholesterol, and misfolded proteins. THE LANCET , Vol 363, 113946,

April 3, 2004, www.thelancet.com

12