Sunteți pe pagina 1din 20

LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC

- note de curs -

Lupusul eritematos sistemic

LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC


1. Definiie
boala autoimun multisistemic, cu etiologie necunoscut, cu manifestri clinice
i de laborator heterogene, implicit evoluie i prognostic variabile
afecteaz predominant femei tinere, ntre 15-50 ani
scade semnificativ sperana de via n cazul afectrilor viscerale majore
se mai folosete termenul echivalent de lupus eritematos diseminat (LED)
2. Istoric
lupus: lup n latin, termen folosit n evul mediu pentru a defini leziuni cutanate
erozive, asemntoare cu muctura de lup
916 .Hr.: un cronicar, Herbernus din Tours, folosete termenul de lupus n
descrierea vindecrii episcopului Eraclius
1833: Biott descrie lupusul eritematos discoid (LE)
1846: von Hebra descrie aspectul n fluture al erupiei faciale
1851: Cazenave folosete termenul de lupus rithmateux
1872: Kaposi descrie afectarea visceral din lupus
1948: Hargraves descrie testul pentru depistarea celulelor lupice
1957: sunt identificai anticorpii anti-ADN
3. Epidemiologie
frecvena LES variaz n funcie de populaia studiat (ras, origine etnic, zona
geografic) i de criteriile de identificare folosite:
o inciden de 3-4 cazuri noi la 100.000 locuitori/an
o prevalen de 20-50 cazuri la 100.000 locuitori (0,02-0,05%)
boala este mai frecvent la asiatici, afro-americani, americani de origine
hispanic, este rar la negrii din Africa
boala este mai frecvent n mediul urban dect rural
este mai frecvent la femei, cu un raport de 9:1 fa de brbai, n special femei
tinere, cu potenial fertil
la peste 66% din cazuri debuteaz ntre 15 i 50 ani
4. Patogenie
patogenia bolii nu este complet neleas, conceptul apoptozei are o poziie
central: celulele apoptotice elibereaza antigene intracelulare, care din cauza
unui clearance deficitar nu sunt epurate i vor fi preluate de macrofage, care le
vor prezenta limfocitelor T i B, declannd un rspuns autoimun
surse de autoantigene n lupus: detritusul celular (rezultat din apoptoz), aa
numitul bleb apoptotic expus pe suprafaa celular, duce la expunerea
antigenelor intraceluare; eliminarea detritusului apoptotic (C1q are rol important
n fagocitoz; fagocitele bolnavilor cu lupus inger mai puin dect cele de la
persoanele sanatoase) i complementul sunt deficitare i implic o eliminare
deficitara a deeurilor

Lupusul eritematos sistemic

trei anomalii imune majore contribuie la procesul patogenic, care induc


activitatea bolii i apariia leziunilor tisulare:
o clearance deficitar i necroza celulelor apoptotice care elibereaz material
nuclear
o hiperexpresie de CK determin supravieuirea prelungit a limfocitelor B
autoreactive (influenate i de aciunea BLyS n exces)
o clearance deficitar al complexelor imune
anomaliile imunologice determin:
o hiperactivitatea cel B
o producia de auto-anticorpi
o depunerea de complexe imune n organele int, cu activarea
complementului

5. Etiologie
etiologia LES rmne necunoscut, cert multifactorial, cu intervenia mai
multor factori de risc:
o genetici
o hormonali
o imunologici
o de mediu:
radiaia ultraviolet
substane chimice, inclusiv medicamente
virusuri
factori genetici
o exist o frecven mare a bolii:
la gemenii monozigotici
la rudele pacienilor cu lupus
o frecven mare de anticorpilor anti-ADN la copiii nscui din
mame lupice
o un numar mare de locusuri genetice au fost descrise a se asocia cu
susceptibilitatea la LES, se consider c pentru a crea suficient
susceptibilitate genetic care s permit dezvoltarea bolii este necesar
prezena concomitent a mai multor gene de susceptibilitate
o factorii genetici care confer cel mai mare risc sunt deficitele
componentelor timpurii ale complementului: C1q (implicat n
eliminarea celulelor apoptotice), C4A i B, C2, precum i mutaia genei
TREX1 (codific o enzim ce degradeaz ADN)
o se asociaz cu HLA-DR2 i DR3
o se asociaz cu mutaii ale genelor implicate n imunitatea nnscut, de
exemplu: IRF5 i STAT4, asociate cu creterea produciei de IFN
factori hormonali
o hormonii feminini au o intervenie cert, n condiiile n care:
90% din cazuri apar la femei, n special tinere, cu potenial fertil
mecanismul de aciune este neclar, dar pare s in de efectul
imunomodulator al acestora (stimuleaz ntre altele limfocitele T i
B, sinteza de citokine proinflamatoare)

Lupusul eritematos sistemic

o utilizarea de contraceptive estrogenice crete riscul de apariie al LES


o contraceptivele combinate estro-progestative par s nu cresc acest
risc, fiind permise ca metode contraceptive la femeile cu forme medii de
LES, fr sindrom antifosfolipidic
factori imunologici
o exist un numr nsemnat de anomalii imune la pacienii cu LES, nu este
clar dac sunt primare i intervin n patogenia bolii sau apar secundar
acesteia
o LES presupune n primul rnd afectarea reglrii imune, cu pierderea
toleranei la self i dezvoltarea unui rspuns autoimun
o crete numrul plasmocitelor circulante i al limfocitelor B de
memorie
o apare o cretere a expresiei de BAFF (B cell activating factor) numit i
BLyS (crete proliferarea, supravieuirea limfocitelor B precum i abilitatea
lor de a secreta imunoglobuline)
o activare policlonal a limfocitelor B i defecte n tolerana limfocitelor
B
o scad limfocitele T citotoxice i T reglatoare, cresc limfocitele T
helper
o cresc nivelele circulante de IFN
o crete expresia TLR pe limfocitele B, plasmocite i celulele dendritice
o apar numeroi auto-anticorpi (pot s precead manifestrile clinice ale
bolii cu mai muli ani), prin cuplarea cu antigenele formeaz complexe
imune
factori de mediu
o expunerea solar este factorul de mediu cel mai frecvent incriminat n
exacerbarea LES
o radiaia UV stimuleaz keratinocitele s produc excrescene
citoplasmatice numite blebs n cursul apoptozei, formnd ulterior corpi
apoptotici ce conin material nuclear care va declana o reacie autoimun
cu formare de autoanticorpi
o infecia cu virus EpsteinBarr (VEB, numit i herpesvirus uman 4: HHV4) se regsete cu frecven crescut la pacienii cu LES, care prezint un
numr crescut de limfocite B infectate cu VEB, cu ncrcare viral mare, n
special n cazurile cu boala activ
o o serie de medicamente: procainamida, hidralazina, chinidina, blocanii
TNF pot determina lupus indus medicamentos

6. Manifestrile clinice (v. Tabelele 6.1 i 6.2)


evoluia clinic a LES este caracterizat prin perioade de remisiune, intercalate
de recderi ale bolii, acute sau cronice
pacienii cu LES pot prezenta un numr nelimitat de simptome, afectarea
inflamatorie putnd interesa practic orice organ
manifestrile pot fi clasificate n:
o constituionale (generale, nespecifice) i
o specifice pentru afectarea de organ sau sistem

Lupusul eritematos sistemic

cel mai frecvent pacienii cu LES prezint o combinaie de simptome


constituionale cu manifestri cutanate, musculo-scheletice, hematologice
i serologice
unii pacieni au manifestri predominant cutanate, renale, neurologice; tipul
de manifestare care predomin n primii ani de boal tinde s persiste ulterior n
evoluie
unele manifestri clinice nu sunt datorate activitii bolii, ci reaciilor adverse ale
terapiilor folosite pentru a o trat
manifestri constituionale (generale)
o astenia: cel mai frecvent simptom constitutional (80-100% din cazuri),
este corelat cu scderea semnificativ a capacitii de efort, cnd este
produs de LES rspunde la tratament cu glucocorticoizi i antimalarice
o febra poate fi explicat de:
boala activ (50% din LES activ au febr), nivelul CRP este de
obicei normal, cedeaza la AINS sau doze mici de glucocorticoizi
infecie, care complic LES n 50% cazuri, frecvent pulmonar,
urinar, cutanat; poate fi sever i crete mortalitatea; necesit
depistare activ i atent; CRP este frecvent crescut
reaciei la tratament
o scderea ponderal: datorat scderii apetitului i activitii bolii
o creterea n greutate: datorat reteniei de ap i sare, datorit
hipoalbuminemiei din sindromul nefrotic sau tratamentului cu
glucocorticoizi
manifestari musculo-scheletice
o artralgii: frecvente (90% pacieni), poliarticulare, simetrice, episodice,
fugace, migratorii, frecvent fr modificri obiective asociate
o artrite: mai rare, non-erozive, frecvent asociate cu teno-sinovite i laxitate
teno-ligamentar sau capsular, ce produce deformri (reductibile)
precum cea n gt de lebd, deviaie cubital sau aspectul de artrit
Jaccoud (10% din cazuri)
o miopatie: mialgii, slbiciune muscular, la 50% din cazuri; pot fi produse
i de tratamentul cu glucocorticoizi sau antimalarice (enzimele musculare:
CK, LDH, aldolaza sunt normale); miozita franc, cu atrofie muscular,
este rar
o osteonecroza aseptic: cel mai frecvent de cap femural, relativ frecvent
(pn la 30% cazuri), favorizat de tratamentul cu glucocorticoizi,
depistat precoce cu IRM, evideniat tardiv de radiografia clasic
o osteoporoz: frecvent, favorizat de hipovitaminoza D (n condiiile
reducerii expunerii solare) i de tratamentul cu glucocorticoizi
manifestri cutaneo-mucoase
o afectarea cutaneo-mucoas este frecvent: 85% din cazuri
o prezint o mare diversitate a leziunilor
o fotosensibilitatea este o trstur comun
o edemul periorbitar inflamator este rar i servete diagnosticului diferenial
cu polimiozit

Lupusul eritematos sistemic

o eritem n fluture, in vespertilio: este frecvent (50% din pacieni),


leziuni eritematoase, uor edemaiate, distribuite pe pomeii obrajilor i la
baza nasului, respectnd anurile nazo-labiale, apare dup expunerea la
soare, poate precede alte manifestri cu luni-ani
o lupus discoid: mai rar, apare la 25% cazuri, poate fi izolat, n absena
altor manifestri (auto-anticorpi sunt abseni), plci eritematoase, uor
infiltrate, acoperite de scuame aderente, cu obstrucia foliculilor i cicatrici
atrofice n leziunile vechi
o leziuni buloase, livedo reticularis, fenomene Raynaud
o ulceratii nazale, bucale i genitale
o alopecie: scderea regenerrii prului este frecvent, corelat cu
activitatea bolii; par lupic - fir subire, se rupe uor
leziuni vasculitice la vrful degetelor sau n patul unghial
biopsia cutanat evideniaz depunerea de imunoglobuline sub forma de band
la jonciunea dermo-epidermic, vizualizabile prin imunofluorescen, la 90% din
bolnavi lupici (lupus band test)
manifestri renale
o pn la 70% din pacieni prezint manifestri renale
o dezvolt frecvent: proteinurie, inclusiv sindrom nefrotic, hematurie,
leucociturie, prezena de cilindri, creterea creatininei serice; uneori
poate fi asimptomatic
o este mediat de depunerea de complexe imune formate n principal
din ADN - anticorpi anti-ADN i activarea de complement
o pe baza aspectului evideniat la biopsia renal se disting 6 subtipuri de
nefrit lupic (NL):
NL mezangial minim
NL mezangio-proliferativ
NL focal
NL difuz: glomerulonefrit difuz proliferativ constituie forma cea
mai severa, cu pn la 50% cazuri de boal renal terminal la 5
ani de evoluie
NL membranoas
NL scleroas avansat
manifestri hematologice
o anemia poate fi de mai multe tipuri:
anemie inflamatoare cronic: normocitic normocrom, este
mediat de hepcidin, care inhib eliberarea ferului din macrofage
anemia prin deficit de fier: cauzat de pierderea ferului ca urmare
leziunilor gastro-intestinale induse de AINS sau menoragiilor
abundente (favorizate de trombocitopenia important)
anemia hemolitic autoimun (10% pacieni), cu test Coombs
direct pozitiv i reticulocitoz; necesit glucocorticoizi n doze mari,
uneori azatioprin, ciclofosfamid, splenectomie
o leucopenia: sub 4000 leucocite/mm3, este frecvent i reflect gradul de
activitate al bolii:

Lupusul eritematos sistemic

neutropenia: sever, sub 1000 neutrofile/mm3 se asociaz cu


infecii
limfocitopenia: sub 1500 limfocite/mm3, intereseaz n special
limfocitele T supresoare, apare mai ales n perioadele de activitate
ale bolii, este datorata unor anticorpi citotoxici antilimfocit
imunosupresoarele (azatioprina, ciclofosfamid) pot accentua
leucopenia, prin efect toxic medular
o trombocitopenia: sub 100.000 trombocite/mm3, se datoreaz n principal
unor anticorpi anti-trombocit, mbrac 2 forme clinice:
cronic, evoluie medie
acut similar purpurei trombocitopenice idiopatice, cu morbiditate
i mortalitate mare
o limfadenopatie: frecvent - 50% din pacieni, limfonoduli sunt moi,
nedureroi, situai cervical, axilar i inghinal, se coreleaz cu activitatea
bolii
o splenomegalie: 10% cazuri, nu este obligatoriu nsoit de citopenii;
prezena limfadenopatiei i splenomegaliei necesit diagnostic diferenial
cu limfoproliferrile maligne
sindromul antifosfolipidic (SAFL)
o definit prin 2 componente:
clinic:
tromboza n orice esut/organ i/sau
morbiditate asociat sarcinii (avort spontan, deces fetal,
natere prematur)
anticorpi antifosfolipidici, evideniai la 2 determinri la cel puin
12 sptmni interval:
anticorpi anticardiolipin (pot determina un test fals pozitiv
pentru sifilis, de exemplu VDRL)
anticorpi anti-2-glicoproteina I
anticoagulant lupic (a fost iniial depistat prin prelungirea
timpului de coagulare, paradoxal, clinic se manifest prin
favorizarea apariiei de tromboze)
o poate fi:
primar
secundar LES
o manifestri clinice:
tromboze: venoase, arteriale sau de vase mici cu orice localizare
(fr inflamaie n peretele vascular) cu sau fr tromboembolism
(inclusiv pulmonar), cel mai frecvent apar tromboze venoase
profunde, recurente; mai rar tromboflebite superficiale
trombocitopenie
livedo reticularis
atac vascular cerebral ischemic, atac ischemic tranzitor (prin
ocluzia trombotic a arterelor intracraniene)
tulburri cognitive, leziuni de substan alb (IRM)
pierdere fetal

Lupusul eritematos sistemic

SAFL catastrofic: boal trombotic generalizat, cu insuficien


multiorgan i mortalitate de 50% cazuri
o complicaiile trombotice la un pacient cu SAFL sunt impredictibile,
tratamentul se face n funcie de existena n antecedente a fenomenelor
trombotice
o la pacienii fr fenomene trombotice:
aspirina n doze mici (75-100 mg/zi)
eliminarea factorilor de risc (fumat, obezitate, HTA, contraceptive
estrogenice)
antimalarice (previn trombozele la pacienii cu anticorpi
antifosfolipidici)
o la pacienii cu fenomene trombotice:
anticoagulante orale (warfarina), avnd ca int un INR: 2-3 la cei
cu tromboze venoase i 3-4 la cei cu tromboze arteriale, pe termen
lung (posibil toat viaa la cei cu tromboze arteriale)
asociat cu aspirin n doze mici, mai ales la cei cu tromboze
recurente (asocierea crete riscul de sngerare)
n sarcin: aspirin cu sau fr anticoagulante orale
glucocorticoizi i imunosupresoarele de obicei nu sunt indicate
(cu excepia SAFL catastrofic)
manifestri serologice
o anticorpi anticomponente nucleare:
anticorpi antinucleari (ANA), sunt semnificative titrurile nalte
(>1/160), pot aprea i n alte boli (Sjogren, sclerodermie, poliartrita
reumatoid), se evideniaz prin imunofluorescen (unde prezint
un pattern caracteristic) sau ELISA
anticorpi anti-ADN dublu catenar (nativ) i anticorpi anti-Sm
(Smith) mai specifici pentru lupus eritematos sistemic
o anticorpi antifosfolipidici
o celulele LE (lupice): neutrofil sau macrofag care a fagocitat material
nuclear denaturat aparinnd altei celule (interes istoric)
o anticorpi anti-celule: leucocite, hematii, trombocite, neuroni
o scderea nivelului de complement (CH50%, C3, C4), n formele de
boal activ
o creterea nivelului de complexe imune circulante (CIC), legat de
activitatea bolii
o reactanii de faz acut:
VSH, crete mai ales n fazele active ale bolii
CRP, de obicei normal n absena unei infecii asociate

Lupusul eritematos sistemic

Tabel 6.1. Manifestrile clinice n LES


sistem manifestri
constitutionale: astenie, febr , scdere ponderal
musculo-scheletice: artrita, artralgii, miozit
eritem n fluture, fotosensibilitate, leziuni mucoase,
piele:
alopecie, Raynaud, purpur, urticarie, vasculit
renale: hematurie, proteinurie, cilindri, sindrom nefrotic
gastrointestinal: grea, vrsturi, durere abdominal
pleurezie, hipertensiune pulmonar, afectarea
pulmonare:
parenchimului pulmonar
cardiace: pericardit, endocardit, miocardit
reticulo-endoteliale: adenopatie, splenomegalie, hepatomegalie
hematologice: anemie, trombocitopenie, leucopenie
psihoz, convulsii, mielit transvers, neuropatii
neuropsihiatrice:
nervi cranieni i periferice
Tabel 6.2. Frecvena manifestrilor n LES 1
manifestri la debut oricnd n evoluia bolii
constituionale
53%
77%
artrit
44%
63%
artralgii
77%
85%
tegumentare
53%
78%
mucoase
21%
52%
pleurezie
16%
30%
plmn
7%
14%
pericardit
13%
23%
fenomen Raynaud
33%
60%
vasculit
23%
56%
renal
38%
74%
sindrom nefrotic
5%
11%
neurologice
24%
54%
gastrointestinale
18%
45%
adenopatie
16%
32%

Buyon J. In: Klippel JH, et al., eds. Primer on the Rheumatic Diseases. 13th ed. 2007:30318

Lupusul eritematos sistemic

7. Diagnosticul LES
criteriile de clasificare a LES
o criteriile American College of Rheumatology (ACR, 1982; Tabel 7.1)
o criteriile SLICC (2012; Tabel 7.2)
LES este o boal complex, cu perioad lung de diagnostic
o din cauza manifestrilor foarte polimorfe cauzate de afectrile posibile a
numeroase organe i sisteme, precum i variabilitii evoluiei bolii, LES
constituie o provocare major de diagnostic2
o nu exist un singur test, suficient de sensibil i specific pentru a fi
diagnostic 3
o precizarea unui diagnostic corect ia frecvent civa ani i mai multe vizite
la doctor 4
o n medie 4 ani
o n medie 3 doctori
boli ce pot fi confundate cu LES:
o boala nedifereniat de esut conjunctiv
o sindromul Sjgren
o sindromul antifosfolipidic
o purpur trombocitopenic idiopatic
o lupus indus medicamentos
o poliartrita reumatoid
o vasculit
lupus indus medicamentos
o poate fi produs de unele medicamente: procainamida, hidralazina,
chinidina, blocanii TNF, minociclina, diltiazem, izoniazida
o se ntlnete n proporii egale la ambele sexe
o are manifestri similare cu cele din LES n general, dar cu evoluie mai
uoar, manifestrile hematologice, renale, de neurolupus sunt rare
o au ANA, dar nu prezint dect rar anticorpi anti-ADNdc i anti-Sm,
prezint n schimb n 90-95% cazuri anticorpi antihistone
o tratamentul presupune oprirea medicaiei declanatoare, boala fiind
reversibil
o uneori necesit AINS i/sau glucocorticoizi

ACR Ad Hoc Committee on Systemic Lupus Erythematosus Guidelines. Arthritis Rheum. 1999;42:1785-1796
Liu CC, Ahearn JM. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2009;23:507-523
4
Manzi S. Cleve Clin J Med. 2009;76:137-142
3

Lupusul eritematos sistemic

10

Tabel 7.1. Criteriile ACR pentru clasificarea LES 5


(minim 4 criterii prezente pentru diagnostic, concomitent sau succesiv)
criteriu
definiie
01. rash malar
eritem fix, neted sau supranlat, pe eminenele
malare, respect anul nazo-labial
02. rash discoid
plci eritematoase supranlate cu descuamare
keratotic aderent, obstrucie folicular, cicatrici
atrofice n leziunile vechi
03. fotosensibilitate
rash cutanat dup expunerea la soare, descris de
pacient sau observat de medic
04. ulceraii orale
ulceraii orale sau nazo-faringiene, nedureroase,
observate de medic
05. artrite non-erozive
afecteaz 2 articulaii periferice: durere,
tumefacie sau efuziune
06. pleurezie sau pericardit pleurezie: istoric de durere pleuritic sau frectur
auscultat de medic sau evidenierea unei efuziuni
pleurale; sau pericardit: documentat prin ECG
sau frectur, sau evidenierea unei efuziuni
pericardice
07. afectare renal
proteinurie persistent sau cilindri celulari de orice
fel
08. afectare neurologic
convulsii; sau psihoz n absena unor medicaii
provocatoare sau afectri metabolice cunoscute
(de exemplu: uremie, cetoacidoz)
09. afectare hematologic
anemie hemolitic cu reticulocitoz; sau leucopenie
< 4000/mm3 n 2 ocazii; sau limfopenie <
1500/mm3 n 2 ocazii; sau trombocitopenie <
100000/mm3
10. afectare imunologic
anticorpi anti-ADN, anti-Sm sau antifosfolipidici (pe
baza: anticorpi anticardiolipin, anticoagulant lupic
sau unui test serologic fals-pozitiv pentru sifilis)
11. ANA pozitivi
titru ANA anormal prin imunofluorescen sau test
echivalent
Abrevieri: ANA anticorpi antinucleari; ECG electrocardiogram; LES lupus eritematos
sistemic.

Tan EM et al. Arthritis Rheum. 1982; 25:12717; Hochberg MC. Arthritis Rheum.1997; 40:1725; ACR Ad Hoc
Committee on SLE Guidelines. Arthritis Rheum. 1999; 42:1785-96.

Lupusul eritematos sistemic

11

Tabel 7.2. Criteriile SLICC pentru clasificarea LES (2012) 6


4 criterii prezente pentru diagnostic (cel puin un criteriu clinic i un criteriu de
laborator), cumulativ, nu necesit prezena concomitent sau nefrit lupic pe biopsia
renal cu ANA sau anticorpoi anti-ADNdc prezeni
criterii clinice
criterii imunologice
1. lupus cutanat acut (rash malar, lupus
1. ANA (orice titru anormal, peste valoarea
bulos, rash maculo-papulos,
superioar a laboratorului)
fotosensibilitate)
2. anticorpi anti-ADNdc (orice titru anormal,
2. lupus cutanat cronic (rash discoid
peste valoarea superioar a laboratorului
clasic)
sau 2 x valoarea normal pentru ELISA)
3. ulceraii orale sau nazale
3. anticorpi anti-Sm
4. alopecie non-cicatricial
4. anticorpi antifosfolipidici
5. artrite (sinovit 2 articulati, durere,
5. scderea complementului (C3, C4, CH50)
tumefacie sau efuziune)
6. test Coombs direct pozitiv (n absena
6. serozit (pleurezie sau pericardit)
anemiei hemolitice)
7. afectare renal (proteinurie 500
mg/24h sau cilindri hematici)
8. afectare neurologic (convulsii,
psihoz, mononevrit multiplex n
absena altor cauze cunoscute, de
exemplu: vasculit primar, infecii,
diabet zaharat)
9. anemie hemolitic
10. leucopenie (< 4000/mm3) sau
limfopenie (< 1500/mm3)
11. trombocitopenie (< 100000/mm3)
Abrevieri: ANA anticorpi antinucleari; LES lupus eritematos sistemic; ELISA - enzyme-linked
immunosorbent assay; SLICC - Systemic Lupus International Collaborating Clinics

8. Monitorizarea bolii
indici de activitate a bolii:
o British Isles Lupus Assessment Group (BILAG)
o SLE Disease Activity Index (SLEDAI), modificat n SELENA-SLEDAI
(Figura 8.1)
indici ai leziunilor cronice: SLICC/ACR (evalueaz leziunile de organ: index
lezional; Figura 8.2)

Petri M, Arthritis and Rheumatism, 2012

Lupusul eritematos sistemic

12

Figura 8.1. Scorul SELENA SLEDAI.

Lupusul eritematos sistemic

13

Figura 8.2. Indexul lezional SLICC/ACR

9. Tratamentul LES
tratamentul LES trebuie adaptat n funcie de 2 factori:
o gradul de activitate a bolii (Tabel 9.1), reflectat n general de gradul de
inflamaie
o severitatea bolii, determinat de tipul de afectare de organ i de
importana relativ a organului (gradul de afectare ireversibil de organ
este reflectat de indexul lezional)
o prezena unor insuficiene severe de organ nu nseamn n mod
necesar existena unei inflamaii active, ci poate fi consecina tardiv a
leziunilor deja constituite, diferenierea fiind important pentru terapie (de
exemplu: proteinuria i scderea marcat a filtratului glomerular pot fi
semnul leziunilor distructive, cicatriciale la nivelul nefronilor, in absena
inflamaiei, situaie n care tratamentul imunosupresor nu mai este indicat)
tratamentul trebuie s controleze sau s scad activitatea inflamatoare a
bolii, reducnd riscul efectelor adverse, inclusiv al infeciilor
tratamentul trebuie s previn acumularea leziunilor de organ

Lupusul eritematos sistemic

14

obiective (Tabel 9.3):


o inducerea remisiunii (controlul activitii bolii)
o tratamentul de intreinere (urmrete meninerea remisiunii i prevenirea
puseelor)
o tratamentul co-morbiditilor (controlul reaciilor adverse induse de
tratament i al bolilor asociate)
msuri generale
o limitarea expunerii la soare:
locuri nsorite, litoral, lacuri, zpad, radiaie reflectat
atenie: i lumina artificial are o proporie semnificativ de radiaie
UV
creme protectoare: pentru UV tip A i UV tip B, factor > 30
protecie fizic: haine, plrii
o regim alimentar:
hipocaloric la cei supraponderali
hiposodat, hipoglucidic n cazul celor tratai cu glucocorticoizi
hipolipidic la cei cu dislipidemii, eventual statine
o profilaxia osteoporozei: calciu, vitamina D
o evitarea sarcinii: contracepie obligatorie (nu se vor folosi
anticoncepionale cu doze mari de estrogeni)
o imunizri:
cu pruden (pot reactiva boala)
nainte de nceperea tratamentului imunosupresor (scade
eficacitatea vaccinrilor)
o interzicerea fumatului: crete riscul de boal i crete activitatea bolii
deja declanate
o prevenirea, depistarea i tratamentul infeciilor
glucocorticoizii
o sunt piatra de temelie n tratamentul LES, indicai practic n toate
formele de boal, dozele variaz n funcie de manifestarea pentru care
sunt administrai
o se prefer administrarea dozelor mari sub forma de puls-terapie, n
PEV, 1000 mg metilprednisolon, 3-5 zile, pentru un efect prompt i pentru
a reduce riscul reaciilor adverse
o manifestrile uoare (artrit, manifestri cutantate, serozit) necesit doze
mici (0,1-0,2 mg/kg/zi), manifestrile cu severitate medie (serozit,
manifestri hematologice, vasculit) necesit doze medii (0,3-0,5
mg/kg/zi), iar manifestrile severe (vasculit, manifestri renale,
manifestri neurologice) necesit doze mari (0,6-2 mg/kg/zi)
o reducerea dozei se face dup scheme adaptate fiecrei forme de
manifestare i n funcie de tolerana individual
o frecvent pacienii rmn pe doze de intreinere < 10 mg/zi echivalent
prednison
o problema major a tratamentului cu glucocorticoizi rmne frecvena
mare i severitatea reaciilor adverse
antimalaricele

Lupusul eritematos sistemic

15

o sunt larg folosite n tratamentul LES, n special:


pentru manifestrile cutaneo-mucoase i articulare
scad evoluia leziunilor renale i neurologice
scad riscul de apariie al unui puseu
scad riscul de evenimente trombotice (inclusiv la pacienii lupici
cu anticorpi antifosfolipidici) i scad mortalitatea
exercit un efect general modificator al bolii, ceea ce justific
utilizarea chiar n absena unor manifestri clinice active
o de obicei se folosete hidroxiclorochina n doze de 200-400 mg/zi
o n general bine tolerate, pot produce: retinopatie, grea, diaree, erupii
cutanate
o nu induc anomalii congenitale i se sugereaz c nu ar trebui oprite n
sarcin
imunosupresoare i ageni citotoxici
o ciclofosfamida: agent alkilant, indicat n afectrile severe de organ, n
special renale sau neuro-psihiatrice, n puls intravenos (500-1000 mg) sau
oral (1-2 mg/kg/zi)
o azathioprina: n doze de 1-2 mg/kg/zi, n manifestrile cutanate,
serozitice, hematologice, pentru reducerea dozelor de glucocorticoizi sau
n faza de meninere a formelor severe, dupa inducia cu ciclofosfamid
o metotrexat: 15-20 mg/sptmn, pentru manifestri articulare,
serozitice, cutanate, la cazurile non-responsive la glucocorticoizi i
hidroxiclorochin
o leflunomid: terapie de linia a doua, n forme active, pentru manifestri
articulare, renale
o micofenolat mofetil: efect citostatic selectiv pe limfocitele T i B, indicat
n formele severe, cu afectare renal, hematologic, cutanat, neurologic
o ciclosporina A: inhibitor de calcineurin, inhib selectiv rspunsul
limfocitelor T, 2-4 mg/kg/zi, indicat n forme active, inclusiv cu manifestri
renale, cutanate, hematologice
o dapson: terapie de linia a doua pentru manifestri cutanate i
hematologice
o talidomida: are efect antiangiogenic, terapie de rezerv pentru
manifestri cutanate
o imunoglobuline intravenoase: terapie de linia a doua pentru manifestri
hematologice, renale, serozite
terapia biologica (intit) n LES
o BLyS (B-Lymphocyte Stimulator)/BAFF (B cell activating factor)
exprimat pe multiple celule imune: neutrofile, celule dendritice,
limfocite T, plasmocite, limfocite B
membru al superfamiliei TNF
se leag de 3 receptori: TACI, BCMA sau BAFF-R exprimat pe
limfocitele B
BLyS/BAFF este un factor esenial pentru dezvoltarea
limfocitelor B

Lupusul eritematos sistemic

16

crete proliferarea, supravieuirea limfocitelor B precum i


abilitatea lor de a secreta imunoglobuline
o belimumab (Benlysta)
anticorp monoclonal complet uman
leag selectiv i inhib activitatea biologic a BLyS/BAFF solubil
reduce n acest fel populaia de limfocite B autoreactive din LES
scade activitatea bolii
scade riscul de puseu
scade necesarul de glucocorticoizi pentru controlul bolii
este aprobat pentru tratamentul LES din 2011
este indicat ca terapie de asociere la aduli cu LES activ, cu autoanticopri prezeni, cu grad mare de activitate a bolii (de exemplu:
prezena de anticorpi anti-ADNdc i complement sczut), n ciuda
terapiei standard administrate 7
monitorizarea bolii include i monitorizarea reaciilor adverse ale terapiei
(Tabel 9.2)

Benlysta (Belimumab) SPC. July 2011.

Lupusul eritematos sistemic

17

Tabel 9.1. Tratamentul LES variaz n funcie de tipul afectrii i severitatea bolii 8
severitatea bolii
clasa terapeutic
medicaie
medie sever
protecie solar topic
creme protecie cu factor 30
X
AINS
diclofenac etc.
X
antimalarice
hidroxicloroquin
X
azatioprina, micofenolat,
imunosupresoare
ciclofosfamid, metotrexat, clorambucil
X
gama globulin IV
X*
glucocorticoizi
prednison
X#
X&
Note:
* LES sever fr afectare renal
# glucocorticoizi orali n doze mici sau topic
& glucocorticoizi n doze mari (IV, oral); posibil combinat cu imunosupresoare

Tabel 9.2. Efecte adverse ale terapiilor utilizate in LES 9


tratament efecte adverse majore
toxicitate gastrointestinal, hepatic, renal, HTA;
AINS
ibuprofenul poate produce meningit aseptic
hidroxicloroquina retinopatie (rar)
toxicitate medular, disfuncie hepatic, boli
azatioprina, MMF etc.
limfoproliferative
toxicitate medular, cistit hemoragic, creterea riscului
ciclofosfamida
de neoplazie, infertilitate/amenoree, grea
metotrexat mielosupresie, fibroz, posibil limfom
osteoporoz, HTA, intoleran la glucoz, diabet zaharat,
glucocorticoizi susceptibilitate la infecii, cretere ponderal, alopecie,
osteonecroz aseptic
Abrevieri: AINS antiinflamatoare nonsteroidiene, MMF micofenolat de mofetil; HTA
hipertensiune arterial.

ACR Ad Hoc Committee on SLE Guidelines. Arthritis Rheum 1999; 42:178596; Kalunian K, Merrill JT. Curr Med
Res Opin 2009;25:150114.
9
ACR Ad Hoc Committee on SLE Guidelines. Arthritis Rheum 1999;42:178596; Ioannou Y, et al. Postgrad Med J
2002;78:599606; Rheumatrex Prescribing Information; Kalunian K, Merrill JT. Curr Med Res Opin 2009;25:1501
14.

Lupusul eritematos sistemic

18

Tabel 9.3. Recomandarile EULAR pentru managementul LES


domeniu
recomandri
prognostic
apariia de semne clinice noi (rash, artrit, serozit,
manifestri neurologice, convulsii, psihoz); testele de
laborator uzuale i imunologia aduc informaii asupra
prognosticului
la unii pacieni este necesar confirmarea prin
imagistic (de exemplu: IRM cerebral) sau examen
histo-patologic (biopsie renal)
monitorizare
se urmresc manifestri clinice noi (e.g. leziuni
cutanate, artrit, serozit, semne neurologice),
laborator (hemograma), imunologie (C3, C4 seric, antiC1q, anti-ADNdc), indici de activitate global a bolii
comorbiditi
LES i/sau tratamentul cresc riscul de comorbiditi
(inclusiv infecii, ateroscleroz, HTA, dislipidemie,
diabet, osteoporoz, osteonecroz, neoplasme)
se recomand: reducerea factorilor de risc i diagnostic
precoce
tratament
LES fr manifestri majore de organ: antimalarice
i/sau glucocorticoizi, AINS
la non-responsivi sau dac nu se pot reduce dozele de
glucocorticoizi: imunosupresoare (azatioprina,
ciclofosfamid, metotrexat)
terapie adjuvant
fotoprotecie, modificarea stilului de via
alte terapii: aspirin n doze mici, vitamina D,
hipotensoare, statine
Abrevieri: EULAR - European League Against Rheumatism; HTA hipertensiune arterial; IRM
imagistic prin rezonan magnetic; LES lupus eritematos sistemic;
Bertsias G et al. Ann Rheum Dis. 2008;67:195-205.

10. Evoluie - prognostic


n ciuda progreselor majore n depistarea precoce, diagnosticul i tratamentul
bolii, LES rmne o boal sever
evoluie clinic foarte variabil: de la forme relativ benigne pn la forme rapid
progresive, cu insuficien fulminant de organ i deces
majoritatea pacienilor au o evoluie fluctuant, cu pusee de acutizare
ntrerupte de perioade de acalmie
mortalitatea n LES
o mortalitatea legat de LES este crescut comparativ cu mortalitatea n
populaia general
o pacienii cu LES au un risc de deces de 2,4 ori mai mare dect populaia
general 10

10

Bernatsky S et al. Arthritis Rheum. 2006;54:2550-2557

Lupusul eritematos sistemic

19

o supravieuirea la 5 ani a crescut semnificativ de la 40% n anii 50 la 90%


dup 1980
o riscul de deces este legat de tipul afectrii de organ: cea renal i
neurologic implic riscul cel mai mare
o principalele cauze de deces:
n primii ani de evoluie se coreleaz cu:
activitatea bolii i afectrile viscerale majore: renal,
neurologic, cardio-vascular
infeciile cauzate imunosupresiei prin tratament
n stadiile tardive sunt legate de:
leziunile de organ (de exemplu: boala renal n stadiu final)
complicaiile tratamentului (infecii, ateroscleroz accelerat)
creterea riscului de cancer

Lupusul eritematos sistemic

20