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Objectifs pdagogiques
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Plan
I Introduction
II Bases physiopathologiques du traitement du DT2
III Les Mdicaments stimulants la scrtion de linsuline : insulinoscrtagogues
III 1 Insulinoscrtagogues nagissant pas par la voie des incrtines
III 1 1 Les sulfonylurs
III 1 2 Les glinides
III 2 Insulinoscrtagogues agissant par la voie des incrtines
III 2 1 Les incrtinomimtiques : les analogues du GLP1
III 2 2 Les incrtinomodulateurs : les inhibiteurs du DPP4
IV Les mdicaments potentialisant leffet de linsuline : insulinosensibilisateurs
IV 1 Les biguanides
IV 2 Les thiazolidindiones
V Les mdicaments modifiants labsorption intestinale du glucose
VI Autres classes thrapeutiques
VII Arbre dcisionnel de prise en charge du DT2
VIII Conclusion
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I - Introduction
Le traitement dun diabte comporte trois volets principaux: la dittique, lactivit physique et les
mdicaments hypoglycmiants. Il vise atteindre un quilibre glycmique aussi proche que possible de la
normale avec une HbA1c < 6,5% (selon les recommandations de lIDF) ou <7% (selon les recommandations
de lADA) et ce, afin de prvenir ou dfaut de retarder lapparition des complications dgnratives
responsables de la surmorbidit et de la surmortalit des diabtiques.
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Pharmacocintique: La rsorption digestive des SH est rapide et complte avec une forte liaison aux
protines plasmatiques. Ils passent la barrire fto -placentaire.
Les SH de 2me gnration diffrent de ceux de 1re gnration par: une puissance daction plus grande, une
demi-vie plasmatique plus courte (infrieure 24h) et une une posologie plus faible.
Les produits commercialiss en Algrie sont: Glimpiride (Amarel cp1, 2 , 3 , 4 mg, posologie de 1-6 mg/j),
glibenclamide (Daonil, cp 2,5 et 5 mg, posologie de 2,5 15 mg/j), gliclazide (Diamicron cp 80 mg, 30 mg
LM), gliquidone (Glurenor cp 30 mg, posologie de cp 3 cp/j)
Les effets secondaires :
- les hypoglycmies : Cest leffet secondaire le plus grave qui peut tre mortel, favoris par :
linsuffisance hpatique: le SH nest pas dgrad en mtabolites inactifs.
linsuffisance rnale qui augmente la demi-vie des SH
les erreurs dittiques : jene, insuffisance ou irrgularit alimentaire
la prise concomitante dalcool ou de mdicaments potentialisant laction des SH.
un exercice physique inhabituel
non-respect des rgles dutilisation : SH trop puissant, augmentation de la posologie trop rapide.
lge: les sujets gs cumulent de nombreux facteurs de risque comme la malnutrition et les
polymdications.
-Autres effets secondaires:
ractions allergiques : prurit, ruptions cutanes varies.
hmatologiques : leucopnie, thrombopnie, anmie
hpatiques: lvation des transaminases et parfois ictre
digestifs : trouble gastro-intestinal moins frquent quavec les biguanides.
lger effet diurtique par action sur le tube proximal attribu au glibenclamide
prise de poids modre lie la scrtion dinsuline.
Les interactions mdicamenteuses : Les sulfamides interagissent avec de nombreux mdicaments. Les
interactions peuvent tre de plusieurs types :
Mme mcanisme daction : les sulfamides antibactriens conservent une activit hypoglycmiante
(ex : Bactrim)
Potentialisation de laction hypoglycmiante des sulfamides par modification de leurs mtabolismes
(inhibition enzymatique) : miconazole (Daktarin), fluconazole (Triflucan)
Diminution de leur limination urinaire : mdicaments susceptibles dentraner une insuffisance
rnale aigue
Amlioration de la tolrance au glucose et majoration de leffet hypoglycmiant des sulfamides :
Inhibiteurs de lenzyme de conversion (IEC)
Modification de la disponibilit des sulfamides par dplacement de leur liaison aux protines
plasmatiques (augmentation de leffet hypoglycmiant) : phnylbutazone, anti-inflammatoire non
stroidien (AINS), dextropropoxyphne (Diantalvic)
Leffet diabtogne du danazol (Danatrol), de la chlorpromazine (Largactil), des glucocorticoides et
des progestatifs macrodoss diminuent leffet des SH.
Contre-indications:
allergie aux sulfamides.
insuffisance hpatocellulaire et alcoolisme
insuffisance rnale avance
Diabte de type 1 et Diabte de type 2 insulinorequrant
Grossesse et allaitement
Lassociation certains antifongiques azols (augmentation du taux plasmatique): miconazole
Traitement du diabte de type 2
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A noter quen cas dinsuffisance rnale modre, certains sulfamides limination biliaire peuvent tre
utiliss sous surveillance stricte de la fonction rnale et aprs rduction de la posologie.
Lexistence dune complication dgnrative svre (oculaire, rnale ou dune neuropathie) doit inciter
prfrer linsulinothrapie aux SH pour obtenir un meilleur quilibre.
Les rgles de prescription
Commencer par de faibles doses et augmenter la posologie par paliers dune deux semaines. La dose
optimale peut tre dtermine en utilisant comme marqueur la glycmie de fin d'aprs-midi et en la
maintenant entre deux seuils : 0,80 g/L et 1,26 g/L.
Il est inutile dassocier deux SH entre eux.
Au moment de la prescription, on doit informer les malades des effets secondaires possibles et
surtout des moyens de prvenir lhypoglycmie.
Le traitement par les SH doit tre surveill rgulirement par un hmogramme, un bilan hpatique
(transaminases) et un bilan rnal (cratinmie).
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Figure 1 : Description de l'effet incrtine. Pour une mme glycmie, une charge orale en glucose entrane
une rponse insulinique plus forte qu'une charge intraveineuse en glucose. La diffrence illustre par l'aire
en rouge correspond l'effet incrtine (daprs la rfrence 7)
III 2 1 Les incrtinomimtiques: les analogues du GLP1 : Cette premire voie a conduit la
production de l'exnatide (Byetta), premier analogue commercial du GLP-1. Il sagit de la forme synthtique
Traitement du diabte de type 2
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dun peptide isol de la salive dun lzard venimeux dAmrique, un agoniste du rcepteur du GLP-1 qui
prsente une homologie de structure de 52 % avec le GLP-1 et rsistant laction de la DPP-4.
Le 2me analogues du GLP1 est le liraglutide (Victoza). Il sagit dun analogue vrai du GLP-1 substitu sur le
rsidu 34 et greff dun acide gras en C16 , facilitant sa liaison lalbumine et le protgeant de laction de la
DPP-4 . Sa demi-vie est ainsi de 13 heures, dure daction plus de 24H permettant son administration une
fois par jour. Ses proprits pharmacodynamiques sont identiques celles de lexnatide. (Tableau 1)
Tableau 1 : Principaux analogues du GLP1
DCI
Nom
commercial
Dosage
Posologie
usuelle
Effets secondaires
Contre-indication
Prcaution demploi
Exenatide
Byetta
5g, 10g
1inj x 2
/j s.c
-digestif : nauses,
vomissements
-hypoglycmie : effet minime
ou nul si seul, mais major si
association de SH.
-Pancratites
-altration de la fonction
rnale et aggravation dune
IR lgre prexistante.
6 mg/ml
0,6mg/j s.c
1,2mg/j
1,8mg/j
-Les nauses
-Des effets thyrodiens
surtout si antcdents de
pathologie endocrinienne
prexistante : lvation de
calcitonine, goitre, noplasie
ont t rapports
Contre-indication :
-Hypersensibilit
-Grossesse
-DT2 insulinorqurant
-IR svre : cl crat < 30ml/mn
Prcaution demploi :
-Sujet de plus de 75 ans
-Cl creat entre 30 et 50 ml/mn
-Pathologie gastrointestinale
-Pancratite
Mme que Byetta en plus :
-antcdents
familiaux
de
cancer mdullaire de la
thyrode
Liraglutide Victoza
Nom
commercial
Dosage
Posologie
usuelle
Effets secondaires
Contre-indication
Sitagliptine
Januvia
100mg
1 cp
-Hypersensibilit
-Grossesse
-IR modre svre :
cl crat < 50ml/mn
50
1cx 2p/ j
Vildagliptine Galvus
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Rgles de prescription :
Il existe deux molcules dans le commerce : Glucophage: cp 500, 850 et 1000 mg, Stagid 700 mg
Commencer par de faibles doses. Les troubles digestifs frquents au dbut du traitement
rgressent en quelques jours surtout si on a pris la prcaution de prescrire le biguanide au milieu
ou en fin de repas et si la posologie a t progressive. Le STAGID serait mieux tolr sur le plan
digestif.
Respecter les contre-indications
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Malgr leur forte liaison aux protines, ils ninterfrent pas avec les antivitamines K et les
sulfamides hypoglycmiants.
Lassociation des anti-inflammatoires non-stroidiens majore la rtention hydrique.
Contre-indications
Hypersensibilit au principe actif ou un des excipients
Insuffisance cardiaque ou antcdents dinsuffisance cardiaque (NYHA stades 1 4)
Insuffisance hpatique
Acidoctose diabtique pour la pioglitazone
La rosiglitazone est contre-indique en association avec linsulinothrapie : risque de majoration
de la rtention hydrique avec augmentation de lincidence des cas dinsuffisances cardiaques.
lassociation est possible pour la pioglitazone
Insuffisance rnale svre (<30mL/mn) pour la rosiglitazone
Grossesse et allaitement (passage transplacentaire et dans le lait maternel).
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Figure 2 : Recommandation ADA / EASD de 2012 pour la prise en charge du diabte de type 2
Traitement du diabte de type 2
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VIII Conclusion
Les thrapies hypoglycmiantes du DT2 actuellement disponibles tentent de corriger les
dysfonctionnements mtaboliques qui caractrisent la maladie : insulinorsistance , pour les
traitements insulinosensibilisateurs (metformine et glitazones), et insulinopnie relative pour les
traitements insulinoscrtagogues tels que les sulfamides hypoglycmiants, les glinides, et plus rcemment
les incrtinomimtiques. Par ailleurs, de nouvelles classes thrapeutiques tentent de cibler de nouveaux
axes physiopathologiques jusqualors inexploits (homostasie glucidique rnale, signalisation du glucagon,
inflammation chronique) afin doptimiser la prise ne charge du DT2.
Rfrences bibliographiques
1 - IDF. Global guideline for type 2 Diabetes. Edition 2012.
http://www.idf.org/sites/default/files/IDF-Guideline-for-Type-2-Diabetes.pdf
2- L. Monnier. Diabtologie. Elsevier Masson Paris. Edition 2014
3 Management of Hyperglycemia in Type2 Diabetes: A Patient-Centered Approach
Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study
of Diabetes (EASD) DIABETES CARE, VOLUME 35, JUNE 2012
4 - David P Sonne. Bile acid sequestrants in type 2 diabetes: potential effects on GLP1 secretion. European
Journal of Endocrinology. (2014) 171, R47R65
5 - Bailey CJ,et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic
control with metformin: a randomised, double-blind, placebo controlled trial. Lancet 2010; 375: 2223-33.
6 - H.E. Lebovitz. New treatments of diabetes: The amylin agonists. Annales dEndocrinologie 69 (2008)
147150
7- Nauck MA, et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and Cpeptide responses. J Clin Endocrinol Metab 1986
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