INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE

Interactiunile medicamentoase reprezinta o cauza majora de aparitie a reactiilor adverse

in cadrul terapiilor polimedicamentoase, incidenta fiind direct proportionala cu numarul de
medicamente asociate.
Aruncand o privire de ansamblu asupra evolutiei medicamentului in organism, gasim ca
substanta administrata sub diferite forme farmaceutice poate sa intalneasca dificultati in
atingerea locului de actiune dorit, fie din cauza caracteristicilor fizico-chimice, fie din cauza
proprietatilor biologice. Intre acestea, este necesara existenta unui echilibru care sa permita
manifestarea efectului biologic. Spre exemplu, absorbtia itraconazolului este scazuta de antiacide
(1). Acest tip de echilibru poate sa fie perturbat atunci cand, in contextul unei patologii, este
necesara polimedicatia. Recatiile adverse posibile capata semnificatie clinica, fie in cazul
asocierilor de medicamente cu indice terapeutic scazut, fie in cazul indivizilor cu sensibilitate
crescuta la respectivele substante, regasiti in curba lui Gauss, intre valoarea medie minus 2,
deviatii standard, si valoarea medie minus 3, deviatii standard.
Interactiunile medicamentoase au cauze multiple. Incercarea de a le incadra in categorii
nu face decat sa structureze problema si mai putin sa atinga profunzimea fenomenului. Un astfel
de tip de incadrare se poate realiza dupa locul de aparitie, in corelatie cu etapa farmacologica
parcursa de medicamente in organism:

Interactiuni de ordin farmacocinetic;

Interactiuni de ordin farmacodinamic;
Interactiuni de ordin farmacotoxicologic.

Un interes ridicat se intalneste pentru interactiunile la nivel farmacocinetic. Interactiunile

care apar la nivel de biotransformare hepatica a medicamentelor merita sa fie tratate cu o
consideratie deosebita.
De ce tocmai acest tip? Pentru ca ficatul reprezinta un loc esential pentru
biotransformarea substantelor exogene, pe principiul cresterii solubilitatii, in vederea cresterii
vitezei de eliminare din organism.
Privind organismul si structurile implicate in biotransformarea hepatica, putem sa ne
oprim la microzomii hepatici si la citocromul P450.
Izoformele Cyp:

CYP1A2 fenacetin O-deetilaza;

CYP2A6 cumarin 7-hidroxlaza;
CYP2B6 bupropion hidroxlaza;
CYP2C8 amodiaquin N-deetilaza;
CYP2C9 diclofenac 4'- hidroxilaza si tolbutamide metilhidroxilaza;
CYP2C19 (S) mefenitoin 4'- hidroxilaza;
CYP2D6 dextromethorfan O-demetilaza;
CYP2E1 clorzoxazona 6-hidroxilaza;
CYP3A4 midazolam 1'- hidroxilaza (1).

Competitia care apare intre medicamente pentru izoformele citocromului P450 este un
factor determinant pentru interactiunile medicamentoase, riscul crescut de aparitie a fenomenelor
de subdozare sau supradozare relativ responsabile de ineficacitate terapeutica, reactii adverse
exacerbate.
In acest sens, Food and Drug Administration (FDA) recomanda pentru studierea in vitro
a interactiunilor medicamentoase o serie de substante. Alegerea substantelor este conditionata de
afinitatea acestora pentru izoformele citocromului P450 si este prezentata in tabelul de mai jos:
Inhibitorii izoformelor Cyp, pentru experimente in vitro, dupa FDA (9/25/2006) si modificat (1):

CYP

Inhibitor preferat

Inhibitori acceptati

1A2

furafylline

a-napfoflavona

2A6

tranylcypromine
metoxsalen

pilocarpina
triptamina

2B6

3-isopropenil-3-metil
diamantan
2-isopropenil-3-metil
diamantan
sertralina
fenciclidina
trietilenetiofosforamide
(thiotepa)
clopidogrel
ticlopidine

Alti inhibitori

2C8

montelukast

trimetoprim

quercetina

gemfibrozil
rosiglitazona
pioglitazona

2C9

sulfafenazole

fluconazol
fluvoxamina
fluoxetina

2C19

ticlopidina

2D6

chinidina
2.00E+01

dietilditiocarbamat
clometiazol

3A4/5

ketoconazol

azamulin

itraconazol

troleandomicina

Midazolam36

verapamil

Exemple de interactiuni de tip farmacocinetic, dupa British National Formulary (1)

Ketoconazol:

Inhiba metabolismul buprenorfinei (se reduce doza de buprenorfina);

Inhiba metabolismul felodipinei (creste concentratia plasmatica).

Fluconazol:

Inhiba metabolismul alfentanului, cu riscul de aparitie pentru depresia respiratorie;

Inhiba metabolismul ciclosporinei, creste nivelul concentratiei plasmatice.

Rifampicina:

Accelereaza metabolismul fluconazolului, cu scaderea concentratiei plasmatice;

Accelereaza metabolismul verapamilului (concentratia plasmatica este
semnificativ).

Carbamazepina:

redusa

Accelereaza metabolismul antidepresivelor triciclice, scade concentratia plasmatica si

efectul terapeutic;
Accelereaza metabolismul clozapinei (reduce concentratia plasmatica). De asemenea, se
evita asocierea cu medicamente care pot produce agranulocitoza (de exemplu, metamizol
n.a.);
Accelereaza metabolismul risperidonei (reduce concentratia plasmatica).

Verapamil:

Creste concentratia plasmatica a buspironei (se reduce doza de buspirona);

Inhiba matabolismul midazolamului (creste concentratia plasmatica si creste sedarea).

Amiodarona:

Inhiba metabolismul cumarinelor (creste efectul anticoagulant);

Inhiba metabolismul fenitoinei (creste concentratia plasmatica).

Eritromicina:

Metabolismul felodipinei poate sa fie inhibat.

Itaconazol:

Posibil sa inhibe metabolismul corticosteroizilor.

Cimetidina:

Posibil sa inhibe metabolismul sildenafilului.

Omprazol:

Posibil sa inhibe metabolismul diazepamului.