MB4 Pharmacologie mdicale et thrapeutique gnrale Les antibiotiques Hilliare buys

Anne Universitaire 2007-2008

LES ANTIBIOTIQUES
Introduction:
- Chaque anne en France:
100 millions de prescription dATB (antibiotiques)
au moins 30 millions sont inutiles
- la France est lun des plus gros consommateurs europens dATB
- usage excessif et dsordonn des ATB
mergence de rsistances
NB: Il existe nanmoins un espoir puisquil a t montr que si lon prescrit correctement des ATB, les rsistances
diminuent.

Historique:

- fin XVIIme: Antoine Von Leeuwenhoek dcouverte danimalcules (bactries flagelles)

- fin XIXme: Pasteur et Koch rle des bactries dans transmission des maladies.
- 1929: Flemming, dcouverte fortuite de la pnicilline.
- 1932: 1er sulfamide activit antibiotique
1939-1942: purification et utilisation de la pnicilline G en thrapeutique .

Quelques dfinitions pralables:

- Antibiotique: mdicaments utiliss dans le traitement des infections bactriennes.
- Antibiogramme: examen de laboratoire permettant dapprcier la sensibilit dune bactrie prleve chez un
malade vis vis de divers antibiotiques.
- Bactriostatique (arrte la multiplication des bactries) et bactricide (tue les bactries).
- concentration minimale bactricide (CMB)
- concentration minimale inhibitrice (CMI) (importante dans le dterminisme des protocoles antibiotiques).
spectre dactivit (sous tend la prescription dATB).

Quelques questions se poser:

- Faut-il prescrire une antibiothrapie ? (linfection est elle bactrienne ?) le mdecin est il mauvais sil nen
prescrit pas..
- Faut-il faire un prlvement bactriologique pralable ?
- Quel ATB choisir ?
- Quelle posologie ? (Dpend pharmacocintique et pharmacodynamie).
monothrapie ou association ? mconnaissance ATB on donne 4 ou 5 ATB diffrents ce qui favorise
lapparition de rsistances.

Critres de choix dun ATB:

- Lis la bactrie et sa sensibilit:
connaissance empirique
connaissance microbiologique
- du site infectieux
- du terrain:
tat physiologique
tat pathologique
NB: Attention aux publicits, vont pas forcment dans le sens de la sant publique (au contraire).

Octobre 2006
Sources tudiantes

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Principes de prescription: recommandations de lAFSAPS 2001:

Prescrire uniquement sil existe une indication

Choisir lATB de rapport bnfice / risque le plus favorable
Choisir lATB efficace avec le spectre le plus troit possible
Prescrire une posologie adquate
Choisir lATB avec le moins deffet indsirable possible
Choisir le mdicament le moins cher efficacit gale
Effectuer un prlvement avec antibiogramme lorsque cest possible et exploitable
Attention aux traitements pr-xistants

Association dATB:

Une monothrapie bien choisie suffit sinon production deffets secondaires et risque de rsistance.
Objectif association:
- largir le spectre (en cas dinfections germes multiples, en cas de traitement empirique)
- obtenir une synergie ( essentiellement en associant 2 ATB bactricides)
- diminuer lmergence de sources rsistances (tuberculose, infection nosocomiales).
NB: il sagit dassocier 2 ATB qui nagissent pas sur les mmes mcanismes sinon 1 suffit.

Mauvais usages ?
traitement inutile
absence de prlvement avant traitement
non prise en compte de lcologie locale (rsistances diffrentes selon le pays)
choix de molcules inappropries (spectre insuffisant ou trop large)
- traitement mal conduit:
doses insuffisantes / trop leves
intervalles trop courts / trop longs surdosage ou rsistance
voie dadministration inadapte
- risque toxique non pris en compte
- pas dadaptation aux rsultats bactriologiques rectifier toujours le traitement.

Index thrapeutique = dose toxique dose thrapeutique (si effets secondaires dpendent de la dose).
On recherche toujours un index lev car moins de risque deffets secondaires + rsistances.
Index lev: pnicilline
Index faible: aminosides la dose toxique est proche de la dose thrapeutique.

Octobre 2006
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Relation pK / pD (pharmacocintique / pharmacodynamie):

Permet de modliser lefficacit des ATB.

Anticipation mergence nouvelles sources rsistantes ?

Le dosage STP (Suivi Thrapeutique Pharmacologique):
Pour les ATB index thrapeutique faible il faut doser lATB et faire un STP pour dterminer si la [C] est
efficace, si elle est toxique. Le STP permet de proposer une thrapeutique efficace chez les insuffisants rnaux, les
obses, les diabtiques, cest dire ceux qui ont une pK modifie. Le STP est aussi intressant pour les index
thrapeutiques larges dans certaine population o lon manque de donnes pK (sur patient insuffisant hpatique ou
rnal terminal par exemple).
Evolution des concentrations

Remarques:
CMI = concentration quil faut minima pour empcher la croissance bactrienne.
Attention C min et Cmi = 2 choses diffrentes.
Il existe plusieurs priodes:
C max toujours > CMI
Priode hachure > CMI
Priode < CMI

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On classe les ATB en deux grandes familles:

- Les ATB concentration-dpendants:
Leur concentration augmente en peu de temps do un pic lev >>> CMI.
Cest le cas des aminosides, des imidazols et des fluoroquinolones.
De l dcoulent les diffrents types de posologie: avant on donnait les aminosides 3 X / jour pour tuer vite et bien .
1980, plus que 2 X / jour car on se rend compte que mme efficacit + diminution de 20 30 % du taux de surdit
(effet secondaire indsirable). Aujourdhui, 1 X / jour = aussi efficace et moins toxique (on a augment le rapport
bnfices / risques).

- Les ATB temps-dpendants:

Ce sont ceux qui ont une concentration le plus longtemps possible > CMI (leur concentration augmente plus
lentement).
On retrouve entre autres les bta lactamines (sauf rocphine), les macrolides et les glycopeptides.

Classification des ATB:

On peut les classer selon diffrents critres:
-la structure chimique
-le mode daction
-laction antibactrienne
Choix hybride : action structure
Exception: antituberculeux action antibactrienne
Bta-lactamines:
- Pnicillines:
- pnicilline G
- pnicilline V: oracilline
- pnicilline M: Mthicilline
- pnicilline A: Ampicilline, Amoxicilline
- carboxy et urido pnicillines: Pipracilline
- Cphalosporines:
- 1re gnration: cphaloridine
- 2me gnration: cphamandole
- 3me gnration: ceftriaxone
Macrolides:
- Erythromycine
- Spiramycine
Quinolones: infections urinaires et broncho-pulmonaires
- Quinolones de 1re gnration acide nalidixique
- Fluoroquinolones:
- Pfloxacine
- Norfloxacine
Aminosides:
- Nomycines prparation usage local car toxique +++
- Gentamicine
Ttracyclines: Doxycycline
Sulfamides: Sulfamthoxazole

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Mcanisme daction Pharmacodynamie:

- Plusieurs classes dATB ont le mme mcanisme daction. Ca ne sert donc rien dassocier des
mdicaments lintrieur de ces classes (risque de surdosage pour une efficacit qui ne sera pas augmente
comme si 2 pieds sur le mme acclrateur .
- Il existe des radicaux communs chacune de ces classes (grande homognit de structure). Le jaune de
quinoline (colorant) a un noyau commun avec les quinolones et fluoroquinolones. Quand allergie, lATB peut
provoquer un choc anaphylactique.
- Les Bta-lactamines: noyau bta-lactame + une chane latrale lampicilline et lamoxicilline ont juste un
OH de diffrence.
Si une personne est allergique au noyau, elle est allergique tous les bta-lactamines (trs grave car pas dATB de
rechange ). Si elle nest allergique qu la chane latrale, on pourra trouver un autre ATB de la mme classe
susceptible de stopper linfection.
Pharmacocintique:
Pnicillines:
voie IV ou VO (voie orale) (pnicilline A et V)
faible liaison aux protines
bonne diffusion tissulaire
mtabolisme faible, peu intense ou inconnu !
demi-vie courte
excrtion essentiellement rnale (filtration glomrulaire et scrtion tubulaire, sauf pni V et M) 80%
dexcrtion rnale, 20% restant ? mconnaissance mtabolisme des bta-lactamines responsable
allergies ?
Glycopeptides:
- Teicoplanine: usage hospitalier oral (colites et prparations digestives)
usage parentral (germes sensibles)
- Vancomycine: usage hospitalier parentral (germes sensibles).
Utilises sur germes mthicilline rsistants.
Pratique dun suivi des concentrations plasmatiques.
Index thrapeutique assez faible, il faut suivi thrapeutique (certaine concentration pour avoir efficacit).
Aminosides ( = Aminoglycosides, ce sont des sucres):
extrme parent chimique entre les aminosides
trs peu dallergie
polaires +++ donc ne sont pas rsorbs par voie digestive, on ne les utilise pas par voie digestive sauf pour
strilisation et dsinfection du tube digestif
trs peu mtabolis (limins sous forme inchange)
retrouvs tous au niveau urinaire
peu de liaison protique

sites de distribution:
> +++ liquide synovial, ap. urognital
> + placenta
> +/- oeil
> faible au niveau de los, bronche, LCR
> variable dans la salive
aminosides saccumulent dans loreille
demi-vie dans loreille dun aminoside = 80 150 heures lsions in situ des cellules de la cochle et surdit
irrversible + laccumulation entrane un problme nephrotoxique donc il y a diminution de lexcrtion des
aminosides et augmentation de la toxicit.

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Monitoring des concentrations sriques :

- traitement court (3 5 jours), contrle:

de la valeur du 1er ou 2me pic
de la valeur dune valle (C min) si fonction rnale altre ou conditions hmodynamiques instables.
- traitement long(illgitime en dehors de lendocardite), contrle rgulier de la valeur de la valle.
Remarque: les traitements par aminosides peuvent durer des mois lhpital (sinon mort par infection). Dans
ces cas l, un contrle trs rgulier est indispensable pour reprer lapparition dune insuffisance rnale.

Quinolones:
NB: travaille sur greffe de radicaux sur le noyau quinoline commun synthse de meilleurs fluoroquinolones.
On divise les quinolones en gnration:
1re gnration: acide nalidixique, pipmidique, etc.., actifs sur Gram ngatif, traitement infection urinaire.
2me gnration (Fluoroquinolones) ATB systmiques:

- 2G prcoces (pflo, norflo, oflo, lvo, ciprofloxacine) actives sur Gram positif sauf
streptocoques.
- 2G tardives (sparfloxacine) dbut dactivit sur pneumocoque.
3me gnration (trovafloxacine, moxifloxacine), ATB systmiques, activit sur Gram positifs
et anarobies. Moxifloxacine efficace sur infection pulmonaire. Trovafloxacine retir du
march pour effets secondaires graves et mortels + pas si efficaces que a.
Caractristiques:
rsorption digestive trs bonne, exception : norfloxacine (50%)
liaison protique faible (> ou = 30%)
distribution tissulaire importante
demi-vie comprise entre 3 et 10 heures
peu bio transformes
excrtion : - voie rnale et non rnale pour norflo, cipro, no, flroxacine
- voie rnale pour ofloxacine (risque si insuffisance rnale).

Macrolides:
Administration orale
1er passage hpatique
cycle entro-hpatique
demi-vie variable de 1,5 40 heures (40h attention au risque daccumulation)
mtabolisation hpatique +++ (> 87%)
limination essentiellement biliaire et par les fces
+++ : sont tous inhibiteurs enzymatiques du cytochrome P450 3A4 interactions qui
peuvent tre trs graves.
risque variable selon les molcules + selon quipement enzymatique de la personne : lev : rythromycine
- modr : clarithromycine, josamycine, midcamycine, roxythromycine
- faible : spiramycine, azithromycine, dirithromycine.
Sulfamides:
hypersensibilit, croise
troubles hmatologiques : anmie hmolytique aigu, agranulocytose, anmie aplastique
reins : anurie, oligurie
reviennent la mode
attention +++ risque agranulocytose infections nosocomiales (faire NFS)

Octobre 2006
Sources tudiantes

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Anne Universitaire 2007-2008

Notes sur les 2 tableaux joints ce cours:

Quinolones:
SNC: dlires, hallucinations (surtout par voie IV dose dpendant), convulsions, surtout
chez les personnes ges (on leur donne des neuroleptiques alors quil suffit de diminuer la
dose). On note par ailleurs que les anti-paludens peuvent avoir les mme effets.
Tendinite: 90% du tendon dAchille trs gnant chez personne ges. Les FQ
saccumulent dans les tendons vasoconstriction + ischmie tendon se casse au
moindre choc facteur de risque = sport, il faut mettre des petits talons et descendre
doucement de son lit ! Il faut prvenir le patient : la moindre douleur au niveau du talon, il
doit arrter le traitement.
Phototoxicit: brlure 2me degr chez patients atteints de pneumocoxie cause
phototoxicit due au traitement.
Ttracycline:
syndrome dhypersensibilit (diffrent de lallergie) dme, atteinte viscrale (poumon,
foie, rein, glande thyrode, cur).
Modifient scrtion cytokines lupus
Rifampicine: Induction enzymatique +++

Le mot de la fin:
Je crois avoir restitu le cours le plus fiablement possible mais il faut quand mme prciser que
Mme Hilliaire a tent de caser 2h en 1h30 ce qui ne rend pas forcment les choses plus faciles.
En consquence si vous avez des critiques apporter ou des lments ajouter nhsitez pas
nous contacter. Bon courage.

Familles dantibiotiques
Macrolides

Quinolones
Fluores ou non

Octobre 2006
Sources tudiantes

Effets secondaires ou toxiques

Frquents (importants)
Rares
- Diarrhes
- Nauses
- Douleurs gastriques
- Vomissements
- Nombreuses interactions
mdicamenteuses
- Syndrome cholestatique
- systme nerveux central - rashs
- diarrhes
- choc anaphylactique
-tendinites,ruptures
tendineuses
- phototoxicit

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Familles dantibiotiques

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Effets secondaires ou toxiques

Frquents (importants)
Rares

Pnicillines

- allergie
- bronchospasme
- anaphylaxie
- rashs, erythmes
- arthralgies
- diarrhes
- colites
pseudomembraneuses
- convulsions (doses
leves)

- anmie hmolytique
- neutropnie

Cphalosporines

- nphrotoxicit
(cphaloridine)
- rashs
- encphalopathies (doses
leves)

- hmatologiques
- colite pseudomembraneuse
(svre)

Familles dantibiotiques
Aminosides
Ttracyclines

Rifampicine

Octobre 2006
Sources tudiantes

Effets secondaires ou toxiques

Frquents (importants)
Rares
- nphrotoxicit
- rash
- ototoxicit
- urticaire
- nphrotoxicit
- diarrhes
- hpatotoxicit (doses iv)
- rashs
- coloration dentaire - candidose
(enfants)
- syndrome dhs, lupus
induits
( minocycline++++)
- hpatotoxicit
- nombreuses IAM
- nphrotoxicit
Induction +++

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