GHID din 2 septembrie 2009

de diagnostic i tratament al sindroamelor coronariene acute fr supradenivelare de segment

ST - Anexa nr. 3*)
EMITENT:
MINISTERUL SNTII
PUBLICAT N: MONITORUL OFICIAL nr. 608 bis din 3 septembrie 2009
------*) Aprobat de Ordinul nr. 1059 din 2 septembrie 2009, publicat n Monitorul Oficial al
Romniei, Partea I, nr. 608 din 3 septembrie 2009
Grupul de Lucru pentru diagnosticul i tratamentul sindroamelor coronariene acute fr
supradenivelare de segment ST din cadrul Societii Europene de Cardiologie Autori/Membrii
Grupului de Lucru (Task Force), Jean-Pierre Bassand*) (Preedinte) (Frana), Christian W.
Hamm (Co-Preedinte) (Germania), Diego Ardissino (Italia), Eric Boersma (Olanda), Andrzej
Budaj (Polonia), Francisco Fernandez-Avils (Spania), Keith A.A. Fox (Marea Britanie), David
Hasdai (Israel), E. Magnus Ohman (SUA), Lars Wallentin (Suedia), William Wijns (Belgia)
-------*) Autori corespondeni, Preedinte: Jean-Pierre Bassand, Departamentul de cardiologie,
Spitalul Universitar Jean Minjoz, Bdul Fleming, 25000 Besanon, Frana. Tel:+33 381 668 539;
fax:+33 381 668 582. Adres email: jean-pierre.bassand@ufc-chu.univ-fcomte.fr
Co-preedinte: Christian W. Hamm Kerckhoff Heart Center, Benekestr. 2-8, 61231 Bad
Nauheim, Germany. Tel:+49 6032 996 2202; fax:+49 6032 996 2298. Adres email:
c.hamm(g)kerckhoffklinik. de
Comitetul ESC pentru Ghiduri Practice (CPG), Alec Vahanian (Preedinte) (Frana), John
Camm (UK), Raffaele De Caterina (Italia), Veronica Dean (Frana), Kenneth Dickstein
(Norvegia), Gerasimos Filippatos (Grecia), Steen Dalby Kristensen (Danemarca), Petr Widimsky
(Cehia), Keith McGregor (Frana), Udo Sechtem (Germania), Michal Tendera (Polonia), Irene
Hallemans (Olanda), Jose Luis Zamorano Gomez (Spania), Sigmund Silber (Germania), Christian
Funck-Brentano (Frana)
Au revizuit documentul, Steen Dalby Kristensen (Revizor coordonator CPG) (Danemarca),
Felicita Andreotti (Italia), Werner Benzer (Austria), Michel Bertrand (Frana), Amadeo
Betriu (Spania), Raffaele De Caterina (Italia), Johan DeSutter (Belgia), Wolkmar Falk
(Germania), Antonio Fernandez Ortiz (Spania), Anselm Gitt (Germania), Yonathan Hasin
(Israel), Kurt Huber (Austria), Ran Kornovski (Israel), Jose Lopez-Sendon (Spania), Joao
Morais (Portugalia), Jan Erik Nordrehaug (Norvegia), Sigmund Silber (Germania), Philippe
Gabriel Steg (Frana), Kristian Thygesen (Danemarca), Marco Tubaro (Italia), Alexander G.G.
Turpie (Canada), Freek Verheugt (Olanda), Stephan Windecker (Elveia)
Traducere de: Dr. Alice Nastase, Dr. Mihaela Bolog, Dr. Mihaela Slgean, Dr. Maria
Stefaniuc sub coordonarea Grupului de Lucru de Cardiopatie Ischemic - Preedinte: Prof. Dr.
Maria Dorobanu, Secretar: Dr. Mihaela Rugin
Coninutul acestui Ghid al Societii Europene de Cardiologie a fost publicat exclusiv
pentru uz personal i didactic. Nu este autorizat folosirea n scop comercial. Niciun
fragment nu poate fi tradus sau reprodus fr permisiunea ESC. Permisiunea poate fi obinut
dup o cerere adresat Universitii Oxford, European Heart Journal sau prilor acreditate
de ctre ESC.
Denun. Ghidurile ESC reperezint punctul de vedere al ESC i a fost conceput dup o
analiz atent a dovezilor disponibile la momentul elaborrii. Medicii sunt ncurajai s-l
foloseasc n momentul deciziei clinice. Ghidul nu acoper responsabilitatea individual a
medicului n luarea deciziilor adecvate, care are i responsabilitatea de a verifica
regulile aplicabile substanelor medicamentoase i dispozitivelor la momentul prescrierii
lor.
1. PREAMBUL
Ghidurile i documentele elaborate prin consensul experilor rezum i evalueaz toate
dovezile disponibile actual pe o anumit tem, cu scopul de a ajuta medicii n alegerea
strategiilor terapeutice optime pentru pacienii cu o patologie specific, innd cont de
impactul asupra strii de sntate, de raportul risc-beneficiu al unei explorri diagnostice
sau metode de tratament. Ghidurile nu reprezint substitute pentru tratatele medicale.
Implicaiile legale ale ghidurilor medicale au fost discutate anterior.
Un numr mare de ghiduri i documente elaborate prin consensul experilor au aparut n
ultimii ani, sub egida Societii Europene de Cardiologie (ESC) sau a altor organizaii i
societi. Datorit impactului ghidurilor asupra practicii clinice, au fost stabilite
criterii de calitate ale acestora cu scopul unor decizii transparente. Recomandrile ESC
pentru
alctuirea
i
tematica
ghidurilor
pot
fi
gsite
pe
pagina
web
a
ESC
(www.escardio.org/knowledge/guidelines/rules).

Pe scurt, ESC numete experi n domeniu cu scopul de a cerceta literatura de

specialitate, de a face o evaluare critic a procedurilor de diagnostic i tratament i de a
aprecia raportul risc-beneficiu asupra terapiilor recomandate pentru managementul i/sau
prevenia unei anumite condiii patologice. Sunt incluse aprecieri asupra strii de
sntate, acolo unde exist date n acest sens. Puterea evidenelor n favoarea sau
mpotriva unei proceduri sau atitudini terapeutice specifice este judecat conform unor
scale de gradare a recomandrilor i niveluri de eviden, aa cum este artat mai jos n
Tabelul 1 i 2.
Tabelul 1. Clase de recomandare
*T*

Clasa I
Condiii pentru care exist dovezi i/sau acordul unanim asupra

beneficiului i eficienei unei proceduri diagnostice sau

tratament

Clasa II
Condiii pentru care dovezile sunt contradictorii sau exist o

divergen de opinie privind utilitatea/eficacitatea

tratamentalui

Clasa IIa
Dovezile/opiniile pledeaz pentru beneficiu/eficien

Clasa IIb
Beneficiul/eficiena sunt mai puin concludente

Clasa III
Condiii pentru care exist dovezi i/sau acordul unanim c

tratamental nu este util/eficient, iar n unele cazuri poate

fi chiar duntor

*ST*
Tabelul 2. Nivele de eviden
*T*

Dovezi de nivel A
Date provenite din mai multe stadii clinice randomizate

sau metaanalize

Dovezi de nivel B
Date provenite dintr-un singur studiu randomizat sau

mai multe studii mari, nerandomizate

Dovezi de nivel C
Consensul de opinie al experilor i/sau studii mici,

studii retropective, registre

*ST*
Experilor alei n grupul de redactare li se cere s furnizeze declaraii asupra
oricror relaii ce pot fi privite ca un potenial sau real conflict de interese. Aceste
declaraii sunt nregistrate la Casa Inimii Europene, sediul ESC. Orice modificri care
survin n timpul perioadei de redactare, trebuie notificate la nivelul ECS. Raportul
Grupului de Lucru a fost finanat n ntregime de ctre ESC, fr nicio implicare din partea
altei organizaii.
Comitetul pentru Ghiduri Practice (CPG) al ESC supervizeaza i coordoneaz redactarea
unor noi ghiduri i documente elaborate prin consensul experilor, produse de grupurile de
lucru sau la ntruniri de consens. Comitetul este responsabil i de aprobarea acestor
ghiduri i documente de consens sau declaraii.
n momentul n care documentul a fost finalizat i aprobat de ctre toi experii
implicai n Grupul de Lucru, acesta este prezentat specialitilor din afar pentru
recenzie. Documentul este revizuit i n final, aprobat de Comitetul pentru Ghiduri Practice
i apoi publicat.
Dup publicare, difuzarea mesajului este de o importan covritoare. Publicarea
rezumatelor, a formelor de buzunar i a formatelor electronice tip PDA sunt foarte utile.
Totui, inspectorii au raportat c potenialii beneficiari ai ghidurilor adesea nu sunt
informai de existena acestora sau pur i simplu nu le aplic n practic. Din acest motiv,
programele de implementare sunt necesare i reprezint o component important n difuzarea
cunotinelor. n acest sens sunt organizate ntruniri de ctre ESC. ntrunirile pentru
implementarea ghidurilor se pot realiza i la nivel naional, odat ce ghidurile au fost
aprobate de ctre membrii ESC i chiar traduse, acolo unde este necesar. Programele de
implementare sunt necesare deoarece s-a constatat c prognosticul poate fi influenat
favorabil de aplicarea temeinic a recomandrilor.
De aceea, grupul de redactare a Ghidurilor i documentelor elaborate prin consensul
experilor nu au ca int doar integrarea celor mai recente date, dar constituie i o metod
didactic i de implemenatre a recomandrilor. Conexiunea ntre cercetare, elaborarea

ghidurilor i implementarea lor n practica clinic poate fi integr doar dac se raporteaz
aplicarea ghidurilor n clinic. Se poate verifica, de asemenea, impactul implementrii
ghidurilor asupra starii de sntate a pacienilor. Ghidurile i recomandrile trebuie s
ajute medicii n deciziile de zi cu zi; totui, decizia terapeutic final asupra unui
pacient individual trebuie luat de ctre medic.
2. INTRODUCERE I DEFINIII
La ora actual, bolile cardiovasculare reprezint principala cauz de mortalitate n
rile industrializate i se preconizeaz a deveni principala cauz a mortalitii n rile
n curs de dezvoltare n jurul anului 2020. Printre bolile cardiovasculare, boala arterial
coronarian (BAC) este manifestarea prevalent i este asociat cu o rat crescut de
mortalitate i morbiditate. Spectral prezentrii clinice a bolii cardiace ischemice include
ischemia silenioas, angina pectoral stabil, angina instabil, infarctul miocardic,
insuficiena cardiac i moartea subit. Pacienii cu durere toracic reprezint o proporie
semnificativ a pacienilor spitalizai n Europa. Exceptnd pacienii cu sindroame
coronariene acute, marea mas a pacienilor cu durere toracic de cauz presupus cardiac
reprezint o provocare diagnostic, mai ales cei cu simptomatologie tipic sau
electrocardiogram relevant. n ciuda mijloacelor moderne de tratament, ratele de
mortalitate, infarct miocardic i re-spitalizare la pacienii cu sindroame coronariene acute
rmn crescute.
Este bine stabilit faptul c sindroamele coronariene acute, n diversele lor forme de
prezentare, prezint un substrat fiziopatologic comun. Constatrile patologice, angioscopice
i biologice au demonstrat c mecanismul principal al majoritii sindroamelor coronariene
acute este reprezentat de ruptura sau fisurarea plcii de aterom, la care se asociaz
diferite grade de tromoz i embolizare distal, conducnd la scderea perfuziei miocardice.
Avnd n vedere potenialul amenintor de via al afeciunii, au fost elaborate
criterii pentru stratificarea riscului care permit clinicienilor s ia decizii n timp optim
asupra abordrii farmacologice sau de revascularizare coronarian, individualizate n
funcie de pacient. Durerea toracic este simptomul principal care iniiaz cascada de
diagnostic
i
tratament,
dar
clasificarea
pacienilor
are
la
baz
criteriile
electrocardiografice. Astfel, pacienii pot fi mprii n dou categorii:
Pacieni cu durere anginoas tipic i supradenivelare persistent de segment ST (>20
min). Acesta este grupul pacienilor cu sindroame coronariene acute cu supradenivelare de
segment ST i reflect de regul ocluzia total acut a arterei coronare. Cei mai muli
pacieni din acest grup vor dezvolta n final un infarct miocardic cu supradenivelare de
segment ST. Obiectivul terapeutic este acela de a obine reperfuzia rapid, complet i
susinut prin angioplastie primar sau terapie fibrinolitic.
Pacieni cu durere toracic acut dar fr supradenivelare persistent de segment ST.
Ei au subdenivelare de segment ST persistent sau tranzitorie, sau unde T inversate, unde T
aplatizate, pseudonormalizare de unda T sau nu au modificari ECG la prezentare. Strategia
iniial n cazul acestor pacieni este amelioarea ischemiei i a simptomatologiei,
monitorizarea pacientului prin ECG-uri seriate i msurtori repetate ale markerilor de
necroz miocardic. La prezentare, diagnosticul de lucru al sindroamelor coroariene acute
fr supradenivelare de segment ST, bazat pe msurtori ale troponinelor, va conduce mai
departe la clasificarea n infarct miocardic fr supradenivelare de segment ST (NSTEMI) sau
angin instabil (Figura 1). Boala arterial coronarian ca i cauz a simptomatologiei va
fi exclus la un anumit numr de pacieni. Abordarea terapeutic va fi dictat de
diagnosticul final.
Abordarea pacienilor cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST este
discutat n Ghidul pentru managementul infarctului miocardic acut cu supradenivelare de
segment ST al Societii Europene de Cardiologie. Documentul de fa are n vedere
managementul pacienilor cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST
suspectate i nlocuiete documentul publicat n 2000 i actualizat n 2002. El include
toate dovezile tiinifice publicate nainte de 30 aprilie 2007.
Recomandrile de clas A se bazeaz pe studii mari, randomizate, dublu-orb, ce folosesc
tratament actual i obiective care nu sunt expuse erorilor inter-observatori. Aceste studii
sunt considerate a furniza dovezile cele mai puternice. Studiile randomizate, fr a fi
dublu-oarbe i/sau studiile folosind endpointuri mai puin solide (precum ischemia
refractar sau necesitatea de revascularizare) sunt considerate a furniza dovezi mai puin
puternice. Dac sunt disponibile doar studii mici, atunci se folosesc metaanalizele. Totui,
chiar i cele mai largi studii controlate, nu acoper toate aspectele ntlnite n practic.
De aceea, anumite recomandri deriv din subseturi de analize ale studiilor mari, n absena
unor studii suficiente. n contextul evoluiei rapide n domeniu, noile studii vor
reprezenta provocri continue ale recomandrilor actuale. Costurile ngrijirilor pentru
sntate reprezint o problem n multe ri. Dei acestea nu trebuie s influeneze
deciziile, preocuparea asupra costurilor este absolut necesar. De aceea, ghidurile arat
numrul de pacieni tratai pentru a preveni un eveniment pentru cele mai multe opiuni
terapeutice. Numrul de pacieni tratai (NPT) pentru a preveni un eveniment pare a

reprezenta cea mai transparent modalitate de comparare a studiilor de mrimi diferite, cu

diferite endpointuri. De exemplu, un NPT de 50 pacieni tratai pentru a preveni un deces,
este interpretat diferit fa de un NPT de 50 pacieni tratai pentru a evita o reinternare.
Figura 1. Spectrul sindroamelor coronariene acute.
-------NOT (CTCE)
Figura 1 se gsete n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 608 bis din 3
septembrie 2009, la pagina 258 (a se vedea imaginea asociat).
3. EPIDEMIOLOGIE I ISTORIA NATURAL
Diagnosticul NSTE-ACS este mai dificil de realizat comparativ cu STEMI i, din aceast
cauz este mai greu de estimat prevalena NSTE-ACS. n mod suplimentar, n ultimii ani a
fost introdus o nou definiie a infarctului miocardic ce ine cont de markeri biologici
mai sensibili i mai specifici. n acest context, prevalena NSTE-ACS comparativ cu STEMI a
fost determinat din numeroase publicaii i registre. Ca urmare, datele obinute sugereaz
c incidena anual a NSTE-ACS este mai mare comparativ cu STEMI. Raportul ntre NSTE-ACS i
STEMI s-a modificat de-a lungul timpului, deoarece rata NSTE-ACS a crescut raportat la
STEMI, aparent fr o explicaie clar a acestui mod de evoluie. Aceast schimbare n
modelul NSTE-ACS poate fi legat de modificrile n abordarea bolii i eforturile mai mare
de prevenire a bolii cardiace ischemice care au fost fcute n ultimii 20 ani. Ca urmare,
din aceste registre i publicaii a reieit c incidena anual a spitalizrilor pentru
NSTE-ACS se ridic la 3/1000 locuitori, ns nu exist aprecieri clare pentru ntreaga
Europ deoarece nu exist un centru comun pentru a centraliza statisticile. Oricum,
incidena bolii variaz larg n rile europene, cu un gradient vest-est semnificativ,
ratele cele mai ridicate de inciden i mortalitate nregistrndu-se n Europa Central i
de Est.
Prognosticul NSTE-ACS deriv din studiile observaionale desfurate la nivel mondial
nsumnd mai mult de 100 000 pacieni. Datele arat ca ratele mortalitii la 1 lun i la 6
luni sunt mai mari n studiile observaionale dect n studiile clinice randomizate.
Mortalitatea intraspitaliceasc este mai mare la pacienii cu STEMI dect la cei cu NSTEACS
(7% vs 5%), dar, ratele mortalitii la 6 luni sunt similare n ambele condiii (12% vs
13%). Urmrirea pe termen lung a pacienilor care au supravieuit pentru a ajunge la spital,
a artat rate ale mortalitii mai mari printre aceia cu NSTE-ACS dect cei cu STE-ACS, cu o
diferen de dou ori mai mare la 4 ani. Aceste diferene ntre evoluia pe termen mediu i
lung se datoreaz profilului diferit al pacienilor, din moment ce pacienii cu NSTE-ACS
tind s fie mai vrstnici, cu mai multe comorbiditi, n special diabet zaharat i
insuficien renal. Aceast diferen se poate datora de asemenea afectrii mai mari a
arterelor coronare i bolii vasculare sau triggerilor persisteni precum inflamaia.
Implicaiile terapeutice sunt dup cum urmeaz:
NSTE-ACS sunt mai frecvente dect STEMI.
Spre deosebire de STEMI, unde majoritatea evenimentelor apar nainte sau la scurt timp
dup prezentare, n NSTE-ACS acestea pot continua s apar dup zile sau sptmni.
Mortalitatea la 6 luni n STEMI i NSTE-ACS este similar.
Acestea implic faptul c strategiile terapeutice n NSTE-ACS vizeaz att faza acut
ct i tratamentul pe termen lung.
4. FIZIOPATOLOGIE
Ateroscleroza este este o boal cronic, multifocal, imunoinflamatorie,
fibroproliferativ care afecteaz arterele de mrime medie i arterele mari, i se datoreaz
n principal acumulrii de lipide. Boala aterosclerotic coronarian presupune dou procese
distincte: un proces fix i greu reversibil care determin ngustarea progresiv a lumenului
arterial i care se desfoar de-a lungul unei decade (ateroscleroza) i un alt proces,
dinamic i potenial reversibil, care ntrerupe brusc progresia lent ntr-un mod brutal i
imprevizibil, conducnd la ocluzia rapid, total sau parial (tromboza sau vasospasmul sau
ambele). De aceea, leziunile coronariene simptomatice cuprind un amestec variabil de
ateroscleroz cronic i tromboz acut. Att timp ct participarea fiecrui proces n parte
la pacieni individuali rmne necunoscut, termenul de aterotromboz este frecvent
utilizat. n general, ateroscleroza predomin la nivelul leziunilor responsabile de angin
cronic stabil, n timp ce tromboza reprezint componenta critic responsabil de ACS.
ACS reprezint o manifestare a aterosclerozei, amenintoare de via, de obicei
precipitat de tromboza acut provocat de ruptura sau eroziunea plcii aterosclerotice, cu
sau fr vasocontrice concomitent ceea ce conduce la reducerea brusc
i critic a
fluxului sangvin coronarian. Inflamaia s-a dovedit a fi elementul-cheie fiziopatologic n
procesul complex al distrugerii plcii. n cazuri rare, ACS pot avea etiolgie nonaterosclerotic, de exemplu arterit, traumatism, disecie, tromboembolism, anomalii

congenitale, abuz de cocain, sau complicaii ale cateterismului cardiac. Anumite elemente
fiziopatologice vor fi descrise n detaliu deoarece ele sunt importante n nelegerea
strategiilor terapeutice.
4.1 Placa vulnerabil
Ateroscleroza nu este un proces continuu, liniar, ci mai degrab o boal cu faze
alternative de stabilitate i instabilitate. Modificrile brute i imprevizibile ale
simpotmatologiei sunt legate de distrugerea plcii. Plcile de aterom predispuse la
instabilitate i ruptur sunt acelea cu miezul lipidic bogat, densitate mic de celule
musculare netede, concentraie crescut de celule inflamatorii i o capsul fibroas subire
ce nvelete miezul lipidic. Vulnerabilitatea plcii depinde de asemenea de stressul
parietal circumferenial, de localizarea i mrimea plcii i de impactul fluxului sangvin
la nivelul suprafeei luminale a plcii. Asociat rupturii plcii, eroziunea plcii este un
alt mecanism care st la baza ACS. Cnd apare eroziunea, trombul ader la suprafaa plcii,
n timp ce n caz de ruptur trombul ptrunde n straturile mai profunde ctre miezul
lipidic. Acest proces contribuie la creterea i progresiunea rapid a plcii, dac trombul
nu a suferit remodelare pozitiv.
Capsula fibroas conine de obicei o concentraie mare de colagen de tip I i poate
suporta o tensiune mare de ntindere fr a se rupe, fiind o structur dinamic cu un
echilibru continuu ntre factorii de cretere ce regleaz sinteza de colagen i degradarea
acestuia de ctre proteazele provenite din macrofagele activate. Apoptoza celulelor
musculare netede determin slbirea capsulei fibroase i favorizeaz ruptura plcii.
Infiltrarea cu macrofage a fost demonstrat n studiile patologice; proporia macrofagelor
este de ase pn la nou ori mai mare la nivelul plcilor rupte comparativ cu cele stabile
i se caracterizeaz prin prezena la locul rupturii a limfocitelor T activate i care
elibereaz variate citokine care activeaz macrofagele i promoveaz proliferarea celulelor
musculare. Aceste celule produc proteaze care diger matricea extracelular. In vitro
macrofagele produc distrucia colagenului de la nivelul capsulei fibroase, inhibitorii
proteazelor blocnd acest proces.
4.2 Tromboza coronarian
Rolul central al trombozei n ACS a fost demonstrat din datele anatomopatologice, precum
i din detectarea angiografic i angioscopic a trombilor la nivelul leziunilor
responsabile. Suplimentar, demonstrarea markerilor sintezei de trombin i a activrii
plachetare, precum i demonstrarea ameliorrii sub terapie antitrombotic, au contribuit la
nelegerea rolului trombozei n ACS.
Tromboza coronarian n ACS se dezvolt de obicei la nivelul unei plci vulnerabile.
Miezul bogat n lipide, expus dup ruptura plcii are potenial trombogen nalt i are o
concentrate nalt de factor tisular. Tromboza apare la locul de ruptur sau eroziune a
plcii i poate conduce la modificri rapide ale severitii stenozei, determinnd ocluzie
total sau subtotal a vasului. Trombul este bogat n fibrin i complet ocluziv n STEMI,
n timp ce n NSTE-ACS este bogat n plachete i parial sau intermitent ocluziv.
Tromboliza spontan explic episoadele tranzitorii de ocluzie/subocluzie trombotic i
se asociaz cu ischemie tranzitorie. Un tromb bogat n plachete la nivelul plcii rupte se
poate fragmenta n particule mici, care pot emboliza distal i produc astfel ocluzia
arteriolelor i capilarelor. Aceti emboli plachetari produc mici arii de necroz la nivelul
miocardului irigat de aceste vase, conducnd n felul acesta la eliberarea markerilor de
necroz miocardic.
4.3 Pacientul vulnerabil
Exist dovezi experimentale i clinice din ce n ce mai numeroase n sprijinul naturii
difuze a plcii instabile la pacienii cu ACS. La pacienii cu ACS au fost documentate
numeroase locuri de ruptur la nivelul plcii cu sau fr tromboz intracoronar, mpreun
cu niveluri crescute ale diferiilor markeri de inflamaie i tromboz, ca i activarea
sistemului coagulrii. S-a raportat c hipercolesterolemia, fumatul i nivelurile crescute
ale fibrinogenului contribuie la natura instabil a acestor pacieni, conducnd la
complicaii trombotice.
Conceptul larg rspndit de instabilitate are importante implicaii terapeutice,
deoarece dincolo de strategiile de revascularizare focal, asemenea pacieni ar trebui s
beneficieze de terapie sistemic n scopul stabilizrii profilului de risc nalt care poate
produce ischemie recurent.
4.4 Disfuncia vasodilatatorie endotelial
Modificri minore ale tonusului coronarian poate afecta semnificativ oferta sangvin
miocardic i poate determina astfel flux insuficient n repaus sau la efort. Cel mai
frecvent,
vasospasmul
apare
la
nivelul
plcilor
aterosclerotice
unde
substane
vasocontrictoare precum serotonina, tromboxanul A2 i trombina sunt eliberate local de ctre
plachete i trombii intracoronarieni. S-a demonstrat c endoteliul este un organ
multifuncional a crui integritate este esenial pentru modularea tonusului vascular

normal. Disfuncia endotelial este determinant al prognosticului i este demascat de

vasocontricia indus de acetilcolin i metacolin. Prototipul obstruciei coronariene
dinamice ca i cauz de ACS este reprezentat de angina variant Prinzmetal, n care spasmul
coronarian este principalul determinant al reducerii abrupte a fluxului sangvin. Acesta
apare la nivelul stenozelor critice sau subcritice.
4.5 Ateroscleroza accelerat
Injuria endotelial sever se pare a reprezenta evenimentul critic declanator al
proliferrii celulelor musculare netede n ateroscleroza accelerat. Aceasta este urmat de
activarea plachetar intens i formarea trombului conducnd la ngustarea rapid i
progresiv a arterelor coronare. Un studiu angiografic al pacienilor aflai pe lista de
ateptare pentru revascularizare coronarian percutanat a artat c progresia rapid a
leziunilor aterosclerotice preexistente este frecvent ntlnit iar riscul derivat din
stenozele complexe este mai mare comparativ cu leziunile mai uoare.
4.6 Mecanismele secundare
Un numr de mecanisme extracardiace pot determina creterea critic a consumului
miocardic de oxigen peste limita superioar a ofertei, ceea ce provoac un episod de ACS cu
sau fr stenoze coronariene preexistente. Mecanismele legate de creterea consumului
miocardic de oxigen sunt febra, tahicardia, tireotoxicoza, statusul hiperadrenergic,
stressul emoional brusc instalat, postsarcin crescut (hipertensiunea, stenoza aortic),
n timp ce mecanismele ce determin reducerea ofertei miocardice de oxigen sunt anemia,
methemoglobinemia i hipoxemia. Factori precipitani precum stressul emoional, exerciiile
fizice viguroase, lipsa somnului sau supraalimentarea pot precipita instalarea ACS.
4.7 Injuria miocardic
Studiile patologice ale miocardului irigat de vasele lezate la pacienii cu NSTE-ACS au
descoperit un spectru larg de modificri. Miocardul poate fi normal sau pot exista variate
grade de necroz. La anumii pacieni au fost puse n eviden arii focale de necroz n
miocardul irigat de arterele lezate, care au fost atribuite episoadelor repetate de
tromboembolizare. Necroza focal miocardic este nconjurat de arii de inflamaie. n
practica clinic, aceast afectare minor poate fi detectat doar prin creteri ale
troponinelor cardiace cTnT sau cTnI i este ncadrat ca infarct miocardic n concordan cu
Documentul Consensului ESC/AHA/ACC5, fiind important din punct de vedere clinic, din cauza
implicaiilor practice majore.
5. DIAGNOSTIC I APRECIEREA RISCULUI
Diagnosticul i stratificarea riscului sunt strns legate n ACS. n timpul procesului
de stabilire a diagnosticului de ACS i a excluderii diagnosticelor difereniale, riscul
este apreciat n mod repetat i servete drept ghid pentru abordarea terapeutic. Pacienii
cu NSTE-ACS sunt la risc nalt pentru infarct miocardic, recuren de infarct miocardic sau
deces. Riscul nu trebuie neles n mod binar, ci mai degrab continuu, de la pacienii cu
risc foarte nalt la pacienii cu risc sczut.
5.1 Prezentare clinic i istoric
Prezentarea clinic a NSTE-ACS cuprinde o larg varietate de simptome. Clasic, se
disting mai multe forme de prezentare clinic:
Durere prelungit de repaus (>20 min)
Angina sever nou instalat (de novo) [Clasa III dup Clasificarea Societii
Canadiene (CCS)]
Angina anterior stabil, recent destabilizat cu cel puin caracteristicile clasei III
CCS (angina crescendo)
Angina postinfarct miocardic.
Durerea prelungit a fost observat la 80% din pacieni, n timp ce angina de novo i
cea agravat, doar la 20%. Este important de subliniat faptul c nu se poate face distincie
ntre ACS cu sau fr supradenivelare de ST doar pe baza simptomatologiei.
Prezentarea clinic tipic n NSTE-ACS este reprezentat de presiunea sau greutatea
retrosternal ("angin") care iradiaz n braul stng, gt sau mandibul, care poate fi
intermitent (de obicei cu durat de cteva minute) sau persistent. Poate fi nsoit de
alte simptome precum diaforez, grea, durere abdominal, dispnee i sincop. n orice caz,
prezentrile atipice nu sunt neobinuite. Printre acestea se numr durerea epigastric,
indigestia cu debut recent, durerea toracic cu caracter de junghi, durerea toracic cu
caractere pleuritice, dispneea progresiv. Prezentrile atipice apar de regul la pacienii
tineri (25-40 ani) i vrstnici (>75 ani), la femei, pacieni diabetici, pacieni cu
insuficien renal cronic sau demen. Absena durerii toracice duce la subdiagnostic i
subtratament.
Provocrile
diagnostice
i
terapeutice
apar
n
cazurile
n
care
electrocardiograma este normal sau aproape normal sau, dimpotriv, cnd electrocardiograma

este anormal din cauza condiiilor subiacente precum defecte de conducere intraventricular
sau hipertrofia ventricular stng.
Exist anumite caracteristici ale simptomatologiei care susin diagnosticul de boal
aterosclerotic
coronarian
i
care
pot
orienta
abordarea
bolii.
Exacerbarea
simptomatologiei la efort sau ameliorarea la repaus sau dup administrarea de nitrai
pledeaz pentru diagnosticul de ischemie. Simptomatologia de repaus are prognostic negativ
n comparaie cu simptomatologia aprut la efort. La pacienii cu simptomatologie
intermitent, creterea frecvenei episoadelor anginoase care preceda evenimentul cheie
poate
avea
impact
asupra
prognosticului.
Prezena
tahicardiei,
hipotensiunii
sau
insuficienei cardiace sunt indicatori de prognostic negativ i determin diagnosticul rapid
i tratament de urgen. Este important a identifica circumstanele clinice care pot
exacerba sau precipita NSTE-ACS, precum anemia, infecia, inflamaia, febra i disfunciile
metabolice sau endocrinologice (n special tiroidiene).
O clasificare a anginei instabile a fost realizat de Braunwald, bazat pe severitatea
durerii, circumstanele de apariie, factorii precipitani i a fost validat ulterior ca
metod de prognostic. Totui, utilitatea clinic este limitat la pacienii cu durere de
repaus n ultimele 48 ore care sunt la risc crescut, i n mod particular dac troponinele
sunt crescute.
Cnd avem de-a face cu un pacient simptomatic, exist cteva indicii clinice care cresc
probabilitatea diagnosticului bolii coronariene aterosclerotice i, implicit a NSTE-ACS.
Acestea includ vrsta naintat, sexul masculin, determinrile aterosclerotice n teritorii
noncoronariene precum boala arterial periferic sau n teritoriul carotidian. Prezena
factorilor de risc precum diabetul zaharat i insuficiena renal, precum i manifestrile
precedente de boal aterosclerotic coronarian, de exemplu un infarct miocardic n
antecedente, intervenia percutanat coronarian (PCI), sau chirurgia coronarian prin
bypass (CABG), de asemenea cresc probabilitatea de NSTE-ACS. Totui, toi aceti factori
sunt nespecifici, aadar valoarea lor nu trebuie supraestimat.
5.2 Mijloace diagnostice
5.2.1 Examenul fizic
Examinarea clinic este deseori normal. Semne de insuficien cardiac sau
instabilitiate hemodinamic trebuie s determine medicul n urgentarea diagnosticului i
tratamentului. Un scop important pentru medic este de a exclude cauza noncardiac a durerii
i patologia nonischemic precum embolia pulmonar, disecia de aort, pericardita,
valvulopatiile sau potenialele cauze extracardiace, precum patologia pulmonar acut
(pneumotoaxul, pneumonia, pleurezia). n aceast privin, diferena de tensiune ntre
extremitile superioare i inferioare, pulsul neregulat, suflurile cardiace, frectura
pericardic, durerea la palpare, masele solide intraabdominale sunt evidene clinice care
sugereaz alt diagnostic dect NSTE-ACS. Alte semne precum paloarea, transpiraiile profuze
sau tremorul pot orienta spre condiii precipitante precum anemia sau tireotoxicoza.
5.2.2 Electrocardiograma
Electrocardiograma de repaus este prima modalitate de diagnostic n evaluarea
pacientului suspectat de NSTE-ACS. Ea ar trebui s fie obinut n 10 minute de la
prezentarea n camera de gard i interpretat de urgen de un medic specialist.
Supradenivelare persistent de segment ST (>20 min) sugereaz STEMI care beneficiaz de
tratament diferit. n absena supradenivelrii segmentului ST, trebuie obinute nregistrri
suplimentare cnd pacientul este simptomatic i comparate cu nregistrrile n care
pacientul era asimptomatic. Dac sunt disponibile, nregistrrile mai vechi au utilitate,
mai ales dac pacientul prezint patologie cardiac coexistent precum hipertrofie
ventricular stng sau infract miocardic n antecedente. nregistrrile ECG trebuie
repetate la cel puin 6 ore i la 24 ore, i n caz de recuren a simptomatologiei. Este
recomandat efectuarea unei electrocardiograme nainte de externare.
Modificrile de segment ST i cele ale undei T sunt indicatori ai bolii aterosclerotice
coronariene instabile. Numrul derivaiilor i amplitudinea subdenivelrilor de segment ST
sunt indicatori ai severitii i extensiei ischemiei i se coreleaz cu prognosticul.
Subdenivelrile segmentului ST 0,5 mm (0,05 mV) n dou sau mai multe derivaii continue
ntr-un context clinic sugestiv, indic NSTE-ACS i se coreleaz cu prognosticul.
Subdenivelrile minore (0.5 mm) de segment ST pot fi dificil de msurat n practica clinic.
Mai semnificative sunt subdenivelrile de ST 1 mm (0.1 mV) i care se asociaz cu rat a
mortalitii i infarct miocardic de 11% la un an. Subdenivelarea de ST 2 mm crete de
ase ori riscul mortalitii. Subdenivelarea segmentului ST asociat cu supradenivelarea
tranzitorie de segment ST identific un subgrup cu risc nalt.
Pacienii cu subdenivelare de segment ST au un risc mai crecut de a dezvolta evenimente
cardiace ulterioare n comparaie cu cei cu inversiuni ale undei T (>1 mm) n derivaiile cu
unde R predominante, care la rndul lor sunt la risc mai mare n comparaie cu cei cu
electrocardiograma normal la internare. Totui, undele T negative, simetrice, adnci n

derivaiile precordiale se coreleaz adesea cu stenoza semnificativ a arterei descendente

anterioare sau trunchiului comun.
Trebuie tiut faptul c o electrocardiogram normal nu exclude posibilitatea de
NSTEACs. n cteva studii, n jur de 5% din pacienii cu ECG normal i care au fost
externai din camera de gard s-a dovedit n final a avea fie infarct miocardic acut, fie
angin instabil. n mod particular, ischemia n teritoriul arterei circumflexe "scap"
frecvent electrocardiogramei cu 12 derivaii, dar poate fi detectat n derivaiile V4R i
V3R, ca i n derivaiile V7-V9. Episoadele tranzitorii de bloc de ramur apar ocazional n
timpul atacurilor ischemice.
Monitorizarea continu a segmentului ST
Electrocardiograma standard de repaus nu reflect n mod adecvat natura dinamic a
trombozei coronariene i a ischemiei miocardice. Aproape 2/3 din totalitatea episoadelor
ischemice n faza de instabilitate sunt silenioase clinic i, deci, puin probabil de a fi
detectate cu ajutorul electrocardiogramei convenionale. Monitorizarea continu cu 12
derivaii a segmentului ST este o metod valoroas de diagnostic. Cteva studii au artat c
15-30% din pacienii cu NSTE-ACS prezint episoade tranzitorii de modificare a segmentului
ST, predominant subdenivelri. Aceti pacieni sunt la risc crescut pentru a dezvolta
evenimente cardiace ulterioare. Monitorizarea segmentului ST aduce informaii prognostice
independent de ECG de repaus, troponine i ali parametri clinici.
Testul de efort i alte teste de provocare
Nu trebuie efectuat testul de efort la pacienii care continu s prezinte durere
anginoas tipic. Totui, testul de efort are valoare predictiv i de aceea este util
nainte de externare la pacienii cu ECG nondiagnostic dac nu au angin, semne de
insuficien cardiac, iar markerii biochimici sunt normali la testri repetate. Testul de
efort efectuat precoce are o nalt valoare predictiv negativ. Parametrii care reflect
performana cardiac ofer cel puin la fel de multe informaii prognostice precum cei ce
reflect ischemia, n timp ce combinaia acestora ofer cele mai bune informaii
prognostice.
5.2.3 Markerii biochimici
n ultimii ani, mai muli markeri biochimici au fost investigai pentru diagnostic i
stratificarea riscului. Acetia reflect diferite aspecte fiziopatologice ale NSTE-ACS,
precum injuria minor a celulelor miocardice, inflamaia, activarea plachetar, activarea
neuroumoral. Pentru prognosticul pe termen lung, indicii ventriculului stng precum i
disfuncia renal i diabetul joac un rol important.
Markerii injuriei miocardice
Troponinele cTnT sau cTnl sunt markerii preferai ca reflectnd injuria miocardic
deoarece ele sunt mai specifice i mai sensibile dect enzimele miocardice clasice precum
creatinkinaza (CK) sau izoenzima acesteia, MB (CK-MB). n acest sens, mioglobina nu este
suficient de specific i sensibil pentru a detecta injuria miocardic i de aceea nu este
recomandat pentru diagnosticul de rutin i stratificarea riscului.
Creterea troponinelor miocardice se crede a reflecta necroza ireversibil a celulelor
miocardice, rezultnd tipic din embolizarea distal a trombilor bogai n plachete, de la
locul de ruptur a plcii. Ca atare, troponinele pot fi privite ca un marker de formare
activ a trombilor. n cadrul ischemiei miocardice (durere anginoas, modificri de segment
ST), creterea troponinelor este etichetat ca infarct miocardic n acord cu Documentul
Consensului.
Figura 2. Exemplul de eliberare a markerilor cardiaci la un pacient cu sindrom
coronarian acut fr supradenivelare de segment ST.
--------NOT (CTCE)
Figura 2 se gsete n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 608 bis din 3
septembrie 2009, la pagina 267 (a se vedea imaginea asociat).
Troponinele sunt cei mai buni markeri biochimici pentru aprecierea prognosticului pe
termen scurt (la 30 zile) n ceea ce privete riscul de infarct miocardic i deces. Valoarea
prognostic pe termen lung a troponinelor a fost demonstrat, de asemenea (la 1 an i peste
1 an). Creterea riscului asociat cu niveluri crescute ale troponinelor este independent
i aditiv celorlali factori de risc precum modificrile ECG n repaus sau la monitorizarea
continu, sau markeri ai activitii inflamatorii. n plus, identificarea pacienilor cu
niveluri crescute ale troponinelor este de asemenea util pentru selecia terapiei adecvate
la pacineii cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST.
La pacienii cu infarct miocardic, o cretere iniial a troponinelor n sngele
periferic apare n decurs de 3-4 ore. Niveluri crescute pot persista pn la 2 sptmni
datorit proteolizei aparatului contractil. La pacienii cu sindroame coronariene acute fr
supradenivelare de segment ST, creteri minore ale troponinelor pot fi msurate doar la 4872 ore (Figura 2). Sensibilitatea nalt a testelor la troponin permite detectarea lezrii

miocardice nedeterminat prin CK-MB pn la o treime din pacienii cu sindroame coronariene

acute fr supradenivelare de segment ST. Creterile minore sau moderate ale troponinelor
par s comporte cel mai nalt risc precoce la pacienii cu sindroame coronariene acute fr
supradenivelare de segment ST.
Un singur test negativ al troponinei n momentul prezentrii la spital este insuficient
pentru a exclude o cretere ulterioar, n condiiile n care la cei mai muli pacieni
creterea poate fi detectat n orele care urmeaz. Astfel, sunt necesare probe sangvine i
msurtori repetate 6-12 ore de la internare i dup episoadele anginoase severe, cu scopul
de a demonstra sau a exclude lezarea miocardic. O a doua determinare poate fi necesar doar
n cazul n care ultimul episod anginos a fost prezent la mai mult de 12 ore anterior
determinrii iniiale a troponinelor.
Este important de subliniat c i alte condiii patologice amenintoare de via, care
se prezint clinic cu durere toracic, precum disecia anevrismelor aortice sau embolismul
pulmonar pot determina creterea nivelului troponinelor i trebuie ntotdeauna avute n
vedere ca diagnostice difereniale. Creteri ale troponinelor cardiace apar de asemenea n
cadrul leziunilor miocardice non-coronariene (Tabelul 3). Acest lucru trebuie interpretat ca
sensibilitate a acestor markeri pentru lezarea celulelor miocardice, i nu vor fi etichetate
ca rezultate fals pozitive. Adevratele rezultate fals pozitive au fost documentate n
miopatiile musculaturii scheletice i n insuficiena renal cronic. Creteri ale
troponinelor sunt frecvent detrminate atunci cnd nivelul creatininei serice este > 2,5
mg/dL (221 umol/L) n absena sindroamelor coronariene acute dovedite, i se asociaz cu
prognostic nefavorabil.
Creteri inexplicabile ale nivelurilor troponinelor sunt rare.
Nu exist diferene semnificative ntre troponina T i troponina I. Diferenele
rezultate din diverse studii sunt explicate prin variabilitatea criteriilor de includere,
diferenele ntre probe i limitele de laborator diferite. n cazul infarctului miocardic,
limita diagnostic a dozrilor de troponine se bazeaz pe percentila 99 a nivelului
determinat la subiecii sntoi, aa cum este recomandat de ctre Consensul experilor.
Abaterea acceptat (coeficient de variabilitate) fa de percentila 99 trebuie s fie 10%
pentru fiecare prob.
Fiecare laborator trebuie s reevalueze periodic nivelul de referin.
Diagnosticul NSTE-ACS nu trebuie s se fac pe baza markerilor cardiaci exclusiv, al
cror nivel trebuie interpretat n contextul clinic.
*T*

Tabelul 3. Cauze noncoronariene de cretere a troponinelor

Insuficiena cardiac sever: acut sau cronic

Disecia de aort, valvulopatiile aortice, cardiomiopatia hipertrofic

Contuzia cardiac, ablaia, pacingul, cardioversia sau biopsia

endomiocardic

Bolile inflamatorii, de exemplu miocardita sau extensia miocardic a

endocarditei/pericarditei

Criza hipertensiv

Tahi- sau bradi-aritmiile

Embolia pulmonar, hipertensiunea pulmonar sever

Hipotiroidismul

Sindromul "apical balooning"

Disfuncia renal acut sau cronic

Boli neurologice acute, inclusiv accidentul vascular sau hemoragia

subarahnoidian

Boli infiltrative, de exemplu amiloidoza, hemocromatoza, sarcoidoza,

sclerodermia

Medicamente cardiotoxice, de exemplu adriamicina, 5-fluorouracilul,

herceptine, venin de arpe

Arsurile afectnd > 30% din suprafaa corporal

Rabdomioliza

Pacienii n stare grav, n mod particular pacienii cu insuficien

respiratorie sau sepsis

*ST*
Markeri ai activitii inflamatorii
Printre markerii inflamatorii investigai n ultima decad, proteina C reactiv msurat
prin determinri de nalt sensibilitate (hsCRP) a fost cea mai studiat i s-a corelat cu
cele mai nalte rate de evenimente adverse. Sursa clar a creterii de hsCRP n cadrul
sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST rmne neclar. Avnd n
vedere faptul c lezarea miocardului este un stimul major al inflamaiei, se presupune c un
proces inflamator acut se suprapune peste un status inflamator cronic, ambele influennd

prognosticul pe termen lung n sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment

ST.
Exist dovezi puternice c printre pacienii cu sindroame coronariene acute fr
supradenivelare de segment ST troponin-negative, nivelurile crescute ale hsCRP sunt
predictori ai mortalitii pe termen lung (>6 luni). Studiul FRISC a demonstrat c
mortalitatea se asociaz cu niveluri crescute ale hsCRP n momentul evenimentului iniial i
continu s creasc de-a lungul urmtorilor 4 ani. Acest lucru a fost constatat la nivelul
cohortelor largi de pacieni care au efectuat PCI. Totui, hsCRP nu are rol diagnostic
pentru sindroamele coronariene acute.
Markeri ai activrii neuroumorale
Activarea neuroumoral a cordului poate fi monitorizat prin msurtori ale nivelului
plasmatic al peptidelor natriuretice secretate de ctre cord. Peptidele natriuretice precum
tipul brain [peptidul natriuretic tip B (BNP)] sau prohormonul acestuia reprezentat de
fragmentul N-terminal (NT-proBNP), au o sensibilitate nalt i reprezint markeri specifici
pentru detectarea disfunciei ventriculare stngi. n cadrul NSTE-ACS, exist date
retrospective convingtoare care arat faptul c pacienii cu niveluri crescute ale BNP sau
NT-proBNP prezint rate ale mortalitii de trei pn la cinci ori mai mari comparativ cu
pacienii cu niveluri mai sczute. Nivelul se asociaz semnificativ cu riscul de deces,
chiar i atunci cnd este ajustat n funcie de vrst, clas Killip, fracia de ejecie a
ventriculului stng. Valorile constatate la cteva zile dup debutul simptomatologiei par a
avea valoare predictiv superioar comparativ cu msurtorile de la interare. Peptidele
natriuretice sunt markeri utili n camera de gard n evaluarea durerii toracice sau a
dispneei i s-au dovedit a fi folositori n diagnosticul diferenial al dispneei de cauz
cardiac sau non-cardiac. Totui, ei reprezint markeri de prognostic pe termen lung, i au
valoare limitat n stratificarea iniial a riscului i, de aceea, pentru alegerea
strategiei terapeutice iniiale a NSTE-ACS.
Markeri ai funciei renale
Alterarea funciei renale reprezint un important predictor independent pe termen lung
al mortalitii la pacienii cu ACS. Nivelul creatininei serice este un indicator mai puin
sigur n comparaie cu clearence-ul creatininei serice (CICr) sau cu rata filtrrii
glomerulare (RFG), deoarece este influenat de o multitudine de factori precum vrst,
greutate, mas muscular, ras sau medicamente. Variate formule au fost folosite pentru a
mbunti acurateea msurtorilor creatininei serice care s reflecte rata filtrrii
glomerulare, incluznd formula Cockcroft-Gault90 i ecuaia simplificat din Modificarea
dietei n boal renal. Mortalitatea pe termen lung este influenat de gradul disfunciei
renale, aceasta crescnd exponenial cu scderea RFG/ClCr. Atunci cnd este comparat cu
pacienii cu funcie renal normal, odds ratio de deces la 1 an a fost 1,76 pentru
disfuncia renal uoar, 2,72 pentru disfuncia renal moderat i 6,18 pentru disfuncia
renal sever. (vezi seciunea 8.4 Boala renal cronic).
Cistatinul C este considerat un marker al funcei renale superior CICr sau RFG.
Cistatinul C este un inhibitor al cistein proteinazei, sintetizat de toate celulele
nucleate, ntr-un ritm constant i excretat n snge. Din cauza greutii moleculare mici
(13 kDa), este filtrat la nivel glomerular, reabsorbit aproape n ntregime i catabolizat,
dar nu secretat, la nivelul celulelor tubulare. Nivelul de cistatin C s-a dovedit a fi un
bun marker de prognostic, dei nc nu este larg folosit.
Biomarkeri noi
Un numr considerabil de pacieni totui nu poate fi identificat ca fiind la risc
crescut cu ajutorul markerilor actuali. n consecin, n ultimii ani au fost investigai
numeroi biomarkeri, cu scopul de a stabili utilitatea lor ca mijloc diagnostic i de
stratificare a riscului, alturi de markerii convenionali. Au fost studiai mai muli
biomarkeri noi. Printre acetia se numr markeri ai stressului oxidativ (mieloperoxidaza),
markeri ai trombozei i inflamaiei (ligandul solubil CD40) sau markeri ai cascadei
inflamaiei, de exemplu markeri specifici ai inflamaiei vasculare. Toi s-au dovedit a fi
superiori troponinelor n analizele retrospective, dar nu au fost testai n studii
prospective i nu sunt disponibili nc pentru uzul de rutin.
Abordarea multimarker
Deoarece NSTE-ACS reprezint un eveniment complex, mai muli markeri ce reflect
lanurile fizio-patologice pot fi avantajoi n stratificarea riscului. Este util a distinge
ntre markerii de risc acut de IM i cei de mortalitate pe termen lung. Folosirea combinat
a markerilor de necroz miocardic, inflamaie, disfuncie miocardic i renal, i activare
neuroumoral contribuie semnificativ la mbuntirea identificrii corecte a pacienilor la
risc nalt pentru evenimente cardiovasculare ulterioare. Mai multe studii au demonstrat c
abordarea multimarker mbuntete stratificarea riscului.
n mod curent, pentru stratificarea riscului acut la internare este recomandat a folosi
troponinele (cTnT sau cTnl). n acelai timp sau n zilele urmtoare, ClCr i BNP sau
NTproBNP permit estimarea oricrei disfuncii renale sau miocardice, ca i impactul inerent
al acestora asupra tratamentului i prognosticului pe termen lung. n mod curent, doar hsCRP
este disponibil de rutin pentru evidenierea activitii inflamatorii responsabil pentru
mortalitatea pe termen lung.

Indicaii ale testrii biomarkerilor

Diagnosticul sindroamelor coronariene acute fr supradenivelare de segment ST i
ncadrarea n grupe de risc trebuie fcute ct de rapid posibil (vezi seciunea 9 Strategii
de management). Testrile pentru markerii biochimici sunt importante pentru stabilirea
diagnosticului.
5.2.4 Ecocardiografia i metodele imagistice miocardice noninvazive
Funcia sistolic a ventricului stng este o variabil important de prognostic la
pacienii cu boal cardiac ischemic i poate fi apreciat uor i cu acuratee cu ajutorul
ecocardiografiei. Hipokinezia tranzitorie local sau akinezia segmentar a pereilor
ventriculului stng poate fi identificat n timpul ischemiei, cu revenirea la normal a
kineticii parietale odat cu rezoluia ischemiei. Mai mult, pot fi identificate diagnostice
difereniale precum stenoza aortic, disecia de aort, embolismul pulmonar sau
cardiomiopatia hipertrofic. De aceea, ecocardiografia trebuie practicat de rutin n
unitile de urgen.
Ecocardiografia de stress este util la pacienii stabilizai pentru a obine dovezi
obiective ale ischemiei i are aceleai indicaii ca i celelalte metode de stress. n mod
similar, scintigrafia de stress sau rezonana magnetic nuclear pot fi utilizate dac sunt
disponibile. Rezonana magnetic este util pentru a aprecia viabilitatea miocardic.
Scintigrafia miocardic de repaus s-a demonstat a fi util n trierea iniial a pacienilor
cu durere toracic fr modificri ECG sau semne de infarct miocardic.
5.2.5 Imagistica anatomiei coronarelor
Metodele imagistice furnizeaz informaii unice asupra prezenei i severitii bolii
coronariene aterosclerotice. Standardul de aur este reprezentat de angiografia coronarian.
Pacienii cu boal multivascular ca i aceia cu stenoze "left main" se afl la risc nalt
de a dezvolta evenimente cardiace semnificative. Aprecierea angiografic a caracterelor i
localizrii leziunilor responsabile ca i a celorlalte leziuni este esenial dac se are n
vedere revascularizarea. Leziunile complexe, lungi, calcificate, vasele angulate i
tortuoase constituie indicatori de risc. Riscul cel mai nalt este asociat cu apariia
defectelor de umplere care indic prezena trombilor intracoronarieni.
La momentul actual, tomografia computerizat cardiac nu este recomandat ca metod
imagistic coronarian n NSTE-ACS datorit acurateei diagnostice suboptimale. n viitor,
evoluia tehnic rapid poate mbunti acurateea diagnostic, ceea ce va conduce la
reconsiderarea acestei metode n procesul diagnostic. Mai mult, datorit probabilitii
nalte de PCI, se pierde timp, pacientul este expus la iradiere inutil i la substane de
contrast n cazul utilizrii CT ca prim opiune diagnostic.
Rezonana magnetic nu este considerat ca metod imagistic a arterelor coronare. Ea
poate fi utilizat n cursul internrii pentru cunatificarea injuriei miocardice sau pentru
excluderea miocarditei. CT sau RMN pot fi folosite pentru diagnosticul diferenial cu
embolismul pulmonar sau disecia de aort.
5.3 Diagnostic diferenial
Exist cteva condiii cardiace sau noncardiace care pot Simula NSTE-ACS (Tabelul 4)
Tabelul 4. Condiii cardiace i non-cardiace care pot simula sindromul coronarian acut
fr supradenivelare de segment ST
*T*
*Font 8*

Cardiace
Pulmonare
Hematologice
Vasculare
Gastrointestinale
Ortopedice

Miocardita
Embolia
Anemia
Disecia aortic
Spasm
Discopatia

Pericardita
pulmonar
Anevrismul
esofagian
cervical

Miopericardita
Infarctul
aortic
Esofagit
Fracturile

Cardiomiopatia
pulmonar
Coarctaia de
Ulcer peptic
costale

Boli vasculare
Pneumonia
aort
Pancreatit
Injuria

Sdr "apical
Pleurita
Boli
Colecistit
muscular/

balooning"
Pneumotoraxul
cerebrovasculare
inflamaia

(Tako-Tsubo)
Costocondrita

*ST*
Bolile cardiace cronice subiacente precum cardiomiopatia hipertrofic i valvulopatiile
(de exemplu, stenoza aortic, insuficiena aortic) se pot asocia cu simptomatologie tipic
sindroamelor coronariene acute fr supradenivelare de segment ST, creteri ale markerilor
cardiaci i modificri ECG. n condiiile n care anumii pacieni cu bolile sus-menionate
prezint i boal aterosclerotic coronarian, procesul diagnostic poate fi ngreunat.
Miocardita, pericardita, miopericardita de diverse etiologii se pot asocia cu durere
toracic care seaman cu angina din cadrul NSTE-ACS i pot aprea creteri ale nivelurilor
markerilor cardiaci, modificri ECG i tulburri de kinetic parietal. Adesea, aceste
condiii sunt precedate sau nsoite de un sindrom gripal, febril, cu simptomatologie
atribuit tractului respirator superior. Totui, infeciile, n special cele ale tractului
respirator superior preced sau nsoesc, de asemenea NSTE-ACS. Frecvent, diagnosticul final
de miocardit sau miopericardit este stabilit n cursul perioadei de spitalizare.
Condiii noncardiace, amenintoare de via, pot simula NSTE-ACS i de aceea trebuie
diagnosticate. Printre acestea, embolismul pulmonar se asociaz cu dispnee, durere toracic,
modificri ECG, precum i cu creteri ale nivelurilor markerilor cardiaci, similar NSTE-ACS.
Radiografia toracic, CT sau angiografia RMN a arterelor pulmonare, scintigrafia perfuziei
pulmonare sau dozarea nivelurilor plasmatice ale D-dimerilor sunt teste diagnostice
recomandate. NSTE-ACS poate fi o complicaie a diseciei aortice, atunci cnd disecia
implic arterele coronare. La un pacient cu disecie de aort nediagnosticat, terapia
curent pentru NSTE-ACS poate agrava starea pacientului, cu repercursiuni asupra. Accidentul
vascular cerebral poate fi nsoit de modificri ECG, tulburri de kinetic parietal i
creteri ale nivelurilor markerilor cardiaci. Dimpotriv, n cazuri rare, simptome atipice
precum cefaleea i vertijul pot fi singurele acuze n cadrul ischemiei miocardice.
5.4 Scoruri de risc
Cteva scoruri pentru stratificarea riscului au fost concepute i validate n populaii
largi. n practica clinic sunt utilizate doar scorurile simple.
Scorul de risc GRACE, a fost conceput pe o populaie larg neselecionat din cadrul
unui registru internaional ce cuprinde ntreg spectrul ACS. Factorii de risc obinui s-au
referit la decesele intraspitaliceti i decesele dup externare la 6 luni, acestea avnd
putere predictiv independent. Variabile clinice/ECG/paraclinice uor de apreciat, precum
vrsta, frecvena cardiac, tensiunea arterial sistolic, nivelul creatininei serice, clasa
Killip de insuficien cardiac la internare, prezena subdenivelrilor segmentului ST,
creterea markerilor cardiaci, precum i stopul cardiac au fost luate n calcul. Modelele au
fost validate n cadrul studiilor GRACE i GUSTO-2B, precum i n populaii Mayo, Registrul
Canadian de sindroame coronariene acute i un registru portughez. Modelele GRACE au avut o
putere discriminativ foarte bun. Complexitatea lor cere, totui, tehnici speciale pentru
apreciarea riscului (grafice, tabele, programe computerizate). Software-uri PC sau PDA a
nomogramei simplificate sunt disponibile gratuit la http://www.outcomes.org/grace. Conform
scorului de risc GRACE, au fost dezvoltate 3 categorii de risc (Tabelul 5). Pe baza
comparaiei directe, scorul de risc GRACE este recomandat pentru clasificare la internare i
la externare n practica clinic curent.
Scorul de risc TIMI a fost obinut pe populaia studiului TIMI-11B i a fost validat la
pacienii studiilor TIMI-11B i ESSENCE, precum i n afar n populaia Mayo, n TIMI3B i
Registrele portugheze.
Scorul de risc TIMI a fost aplicat pentru analiza eficacitii tratamentului n variate
grupe de risc. Este mai puin precis ca predictor al evenimentelor, dar faptul c este un
scor simplu l face folositor i universal acceptat. Scorul FRISC se bazeaz pe variabile
similare i a fost obinut din urmrirea la 1 an a pacienilor studiului FRISC-2. Acesta
este singurul scor de risc care a identificat n mod repetat pacienii cu beneficiu pe
termen lung ai strategiei invazive precoce. Scorul de risc PURSUIT are la baz populaia
studiului PURSUIT i a fost validat extern n Registrul Canadian de sindroame coronariene
acute, populaia Mayo i Registrul portughez. El permite aprecierea separat a riscului la
pacienii cu angin instabil i infarct miocardic fr supradenivelare de segment ST.
Reprezint un model complex, cu putere discriminativ nalt, dar cu o suprapunere mic n
Registrul Canadian.
Tabelul 5. Mortalitatea intraspitaliceasc i la 6 luni n categoriile de risc sczut,
intermediar i nalt, conform scorului de risc GRACE
*T*

Categorie de risc
Scor de risc GRACE
Decese intraspitaliceti (%)
Risc sczut
108
<1

Risc intermediar
109-140
1-3

Risc nalt
>140
>3

Categorie de risc
Scor de risc GRACE
Decese la 6 luni dup

externare (%)

Risc sczut
88
<3

Risc intermediar
89-118
3-8

Risc nalt
>118
>8

*ST*
Pentru calculare, vezi http://www.outcomes.org/grace
Recomandri pentru diagnostic i stratificarea riscului
Diagnosticul i stratificarea riscului pe termen scurt n NSTE-ACS trebuie s se
bazeze pe o combinaie ntre istoricul pacientului, simptomatologie, ECG, markeri biologici
i rezultatele scorurilor de risc (I-B).
Evaluarea riscului individual reprezint un proces dinamic care trebuie actualizat n
funcie de evoluia clinic.
O electrocardiogram cu 12 derivaii trebuie obinut n 10 minute de la primul
contact medical i interpretat de un specialist (I-C). Trebuie nregistrate derivaii
suplimentare (V3R i V4R, V7-V9).
Electrocardiograma trebuie repetat n caz de recuren a simptomatologiei, la 6 i la
24 ore precum i la externare (I-C).
Trebuie efectuate dozri prompte ale troponinelor (cTnT sau cTnl).
Rezultatele trebuie s fie disponibile n 60 min (I-C). Testarea trebuie repetat la 612 ore dac testarea iniial este negativ (I-A).
Trebuie implementate scorurile de risc stabilite (precum scorul de risc GRACE) n
vederea aprecierii riscului iniial i ulterior (I-B).
Ecocardiografia este recomandat pentru excluderea diagnosticelor difereniale (I-C).
La pacienii fr recuren a durerii i teste negative la troponin, testul de efort
este recomandat nainte de externare (I-A).
Urmtorii predictori ai decesului pe termen lung sau infarctului miocardic trebuie
luai n considerare n stratificarea riscului (I-B):
Indicatori clinici: vrsta, frecvena cardiac, tensiunea arterial, clasa
Killip, diabet, boala cardiac ischemic sau infarct miocardic n antecedente;
Markeri ECG: subdenivelare de segment ST;
Markeri de laborator: troponine, RFG/CICr/cistatin C, BNP/NTproBNP, hsCRP;
Dovezi imagistice: FE sczut, leziune de trunchi, boal trivascular;
Scor de risc.
6. TRATAMENT
Opiunile terapeutice descrise n aceast seciune se bazeaz pe dovezi obinute din
numeroase studii clinice sau metaanalize.
Sunt discutate patru categorii ale tratamentului acut: ageni antiischemici,
anticoagulante, antiagregante plachetare i revascularizarea coronarian. n general,
abordarea terapeutic privete doar terapia medical sau, suplimentar, angiografia i
revascularizarea. Multe dintre opiunile terapeutice au fost evaluate de peste dou decenii
sau testate n subseturi specifice de pacieni. Recomandrile in cont de aceste
circumstane.
6.1 Agenii antiischemici
Aceste medicamente scad consumul miocardic de oxigen (prin scderea frecvenei cardiace,
scderea tensiunii arteriale, sau scznd contractilitatea VS) i/sau induc vasodilataie.
6.1.1 Beta-blocantele
Dovezi ale efectului benefic al beta-blocantelor n angina instabil se bazeaz pe date
limitate din trialurile randomizate, mpreun cu consideraiile fiziopatologice i
extrapolrile din experiena acumulat din angina stabil i infarctul miocardic cu
supradenivelare de segment ST. Beta-blocantele inhib competitiv efectele la nivel miocardic
ale catecolaminelor circulante. n NSTE-ACS, beneficiul primar al betablocantelor sunt
legate de efectele lor asupra receptorilor beta-1, rezultnd scderea consumului miocardic
de oxigen.
Dou trialuri randomizate dublu-orb au comparat beta-blocantele cu placebo n angina
instabil. O metaanaliz a sugerat c tratamentul cu beta-blocante a determinat reducerea cu
13% a riscului de evoluie n STEMI. Dei n aceste trialuri relativ mici, nu a fost
demonstrat nici un efect semnificativ aspura mortalitii n NSTE-ACS, rezultatul poate fi
extrapolat din studiile largi randomizate la pacienii cu infarct miocardic nespecificat.
Beta-blocantele sunt recomandate n NSTE-ACS n absena contraindicaiilor i sunt de
regul bine tolerate. n cele mai multe cazuri, tratamentul oral este suficient. Frecvena
cardiac int pentru un efect benefic al tratamentului trebuie s fie ntre 50-60/min.

Pacienii la care conducerea atrioventricular este afectat semnificativ, cei cu istoric de

astm bronic i cei cu disfuncie acut de VS nu trebuie s primeasc beta-blocante.
6.1.2 Nitratii
Utilizarea nitrailor n angina instabil se bazeaz pe consideraiile fiziopatologice
i experiena clinic. Beneficiile terapeutice ale nitrailor i claselor similare de
medicamente precum sydnoniminele sunt legate de efectele lor periferice i la nivelul
circulaiei coronariene. Beneficiul terapeutic major este probabil legat de efectele
venodilatatoare care determin scderea presarcinii i a volumului telediastolic al VS,
rezultnd scderea consumului miocardic de oxigen. Suplimentar, nitraii produc dilataie la
nivelul arterelor coronare normale i aterosclerotice i cresc fluxul sangvin n vasele
colaterale.
Studiile asupra nitrailor n angina instabil sunt mici i observaionale. Nu exist
trialuri randomizate placebo-controlate pentru a confirma beneficiile acestei clase de
medicamente n ameliorarea simptomatologiei sau n reducerea evenimentelor cardiace adverse
semnificative. Exist puine informaii n legtur cu calea optim de administrare a
nitrailor (intravenoas, oral, sublingual sau topic) i n ceea ce privete doza i
durata tratamentului.
La pacienii cu NSTE-ACS care necesit internare, nitraii vor fi administrai
intravenos, dac nu exist contraindicaii. Doza trebuie crescut pn la ameliorarea
simptomatologiei (angin i/sau dispnee) dac nu apar efecte secundare (n special cefalee
sau hipotensiune). O limitare a terapiei continue cu nitrai este fenomenul de toleran,
care este legat att de doz, ct i de durata tratamentului. Odat simptomatologia
controlat, nitraii administrai intravenos pot fi nlocuii cu medicamente nonparenterale, pstrnd intervalul liber adecvat. O alternativ este folosirea medicamentelor
nitrat-like precum sydnonimine sau activatori ai canalelor de potasiu. Terapia cu donori de
oxid nitric (nitai sau sydnonimine) este contraindicat la pacienii ce primesc tratament
cu inhibitori de 5-fosfodiesteraz (sildenafil, vardenafil, tadalafil) din cauza riscului de
vasodilataie intens i prbuirea tensiunii arteriale n caz de administrare concomitent.
6.1.3 Blocante ale canalelor de calciu
Blocantele canalelor de calciu sunt medicamente vasodilatatoare. Suplimentar, unele
prezint efecte semnificative directe asupra conducerii atrio-ventriculare i a frecvenei
cardiace. Exist trei subclase de blocani ai canalelor de calciu, care sunt diferite din
punct de vedere chimic i au efecte farmacologice diferite: dihidropiridinele (de exemplu
nifedipina), benzotiazepinele (de exemplu, diltiazemul) i fenilalchilaminele (de exemplu
verapamilul). Agenii din fiecare subclas difer n funcie de gradul de vasodilataie
produs, de gradul de scdere al contractilitii miocardice, i de gradul de deprimare al
conducerii
atrioventriculare.
Blocurile
A-V
pot
fi
produse
de
preparate
nondihidropiridinice. Nifedipina i amlodipina au cel mai marcat efect vasodilatator asupra
arterelor periferice, n timp ce diltiazemul are cel mai slab efect vasodilatator. Toate
subclasele produc vasodilataie coronarian n mod similar.
Exist doar puine trialuri randomizate ce testeaz blocantele canalelor de calciu n
NSTEACS. n general, eficacitatea lor n ameliorarea simptomatologiei apare echivalent cu
cea a beta-blocantelor. Studiul HINT, cel mai mare studiu randomizat, a testat nifedipina i
metoprololul ntr-un design 2X2. Dei nu au fost notate diferene statistice semnificative,
sa observat o tendin spre creterea riscului de infarct miocardic sau angin recurent cu
nifedipin (n comparaie cu placebo), n timp ce tratamentul cu metoprolol sau o combinaie
a celor dou s-a asociat cu reducerea acestor evenimente.
Efectele benefice dup externare sunt oarecum controversate. O metaanaliz a efectelor
blocantelor canalelor de calciu asupra decesului sau infarctului miocardic nonfatal n
angina instabil a sugerat c aceast clas de medicamente nu previne dezvoltarea
infarctului miocardic acut i nu reduce mortalitatea. n mod particular, analiza datelor
colectate din studiile observaionale a sugerat c, la pacienii cu boal aterosclerotic
coronarian, nifedipina cu aciune scurt poate fi asociat cu efecte nefavorabile asupra
mortalitii, dependente de doz. Pe de alt parte, exist dovezi n ceea ce privete rolul
protector al dilitazemului n NSTEMI ntr-un singur trial.
Blocantele canalelor de calciu, i n mod particular dihidropiridinele, sunt medicamente
de prim intenie n angina vasospastic.
6.1.4 Medicamente noi
Recent, au fost investigate medicamente antianginoase noi, cu mecanisme diferite de
aciune. Ivabradina inhib selectiv curentul primar la nivelul nodului sinusal, i, de
aceea, poate fi folosit la pacienii care au contraindicaie de beta-blocante.
Trimetazidina exercit efecte metabolice, fr modificri hemodinamice. Ranolazina exercit
efecte antianginoase prin inhibarea curenilor leni de sodiu. A fost ineficient n
reducerea evenimentelor majore cardiovasculare n MERLIN-TIMI Nicorandilul are proprietati
nitrat-like. Nicorandilul reduce semnificativ rata de apariie a endpointului primar
compozit (deces coronarian, infarct miocardic nonfatal sau spitalizare pentru durere

cardiac) la pacienii cu angin cronic stabil n studiul IONA, dar nu a fost niciodat
testat la pacienii cu NSTE-ACS.
Recomandri pentru medicamentele antiischemice
Beta-blocantele sunt recomandate n absena contraindicaiilor, n mod particular la
pacienii cu hipertensiune arterial sau tahicardie (I-B).
Nitraii n administrare intravenoas sau oral sunt eficieni pentru ameliorarea
simptomatologiei n managementul acut al episoadelor anginoase (I-C).
Blocantele canalelor de calciu determin ameliorarea simptomelor la pacienii aflai
deja n tratament cu nitrai i beta-blocante; sunt utili la pacienii ce prezint
contraindicaii la beta-blocante i ntr-un subgrup de pacieni cu angin vasospastic (IB).
Nifedipina sau alte dihidropiridine, nu trebuie utilizate dect n combinaie cu
betablocante (III-B).
6.2. Anticoagulantele
Anticoagulantele sunt utilizate n tratamentul NSTE-ACS pentru inhibarea generrii
trombinei i/sau activitii acesteia, n felul acesta reducnd evenimentele trombotice.
Exist dovezi clare c medicaia anticoagulant este eficient mpreun cu inhibarea
plachetar iar combinarea celor dou este mai eficient dect folosirea doar a uneia dintre
terapii. Toate medicamentele anticoagulante cresc riscul de sngerare. Factorii de risc
pentru sngerare sunt bine definii (vezi seciunea 7.1 Complicaii hemoragice). Au fost
investigate mai multe medicamente anticoagulante care intervin la diferite niveluri ale
cascadei coagulrii:
Heparina nefracionat (UFH) n perfuzie intravenoas;
Heparine cu greutate molecular mic n administrare subcutanat;
Fondaparin n administrare subcutanat;
Inhibitori direci ai trombinei n perfuzie intravenoas;
Antagoniti ai vitaminei K n administrare oral.
6.2.1 Heparina nefracionat
Farmacologie
Heparina nefracionat este un amestec heterogen de molecule polizaharidice, cu greutate
molecular ntre 2000 i 30 000 (majoritatea 15-18 000) Da. O treime din moleculele din
heparina standard nefracionat conine secvena pentazaharidic care se leag de
antitrombin i accelereaz rata de inhibare a factorului Xa de ctre antitrombin.
Inhibarea factorului IIa necesit legarea heparinei la trombin i antitrombin, lucru care
poate fi realizat dac lanurile coninnd secvena polizaharidic conine cel puin 18
uniti zaharidice pentru a realiza o caten suficient de lung pentru a lega factorul IIa.
UHF este slab absorbit prin administrare subcutanat, aa nct este preferat
administrarea intravenoas.
Fereastra terapeutic este ngust, necesitnd monitorizarea frecvent a timpului
parial de tromboplastin activat (aPTT), cu un nivel int optim de 50-75 sec,
corespunznd la 1,52,5 ori mai mare ca limita superioar a normalului. La valori mari ale
aPTT, crete riscul de complicaii hemoragice, fr beneficii antitrombotice. La valori
sczute ale aPTT, mai mici de 50 sec, efectul antitrombotic este limitat i nu scade numrul
evenimentelor ischemice. Se recomand o doz de heparin nefracionat ajustat n funcie
de greutate cu un bolus iniial de 60-70 Ul/kg, maxim 5000 UI, urmat de perfuzie
intravenoas continu cu 12-15 Ul/kg/h, cu maximum 1000 UI/h. Cu acest regim se poate obine
nivelul int al aPTT.
Meninerea anticoagulrii optime cu heparin nefracionat n administrare intravenoas
este dificil la pacienii cu NSTE-ACS, mai ales dac condiia clinic a pacientului se
mbuntete n primele 24 ore, cnd adesea pacienii ncep s se mobilizeze i chiar sunt
externai. Efectul anticoagulant al heparinei nefracionate se pierde la cteva ore de la
ntrerupere. n timpul primelor 24 ore de la ntrerupere, exist riscul reactivrii
procesului coagulrii i, n consecin un risc tranzitor crescut de recuren, n ciuda
administrrii concomitente de acid acetilsalicilic (aspirin).
Efecte terapeutice
O analiz extins a ase studii clinice ce au testat tratamentul pe termen scurt cu
heparin nefracionat versus placebo sau control a artat o reducere semnificativ a
riscului de deces i infarct miocardic de 33% (OR 0,67, 95% CI 0,45-0,99, P=0,045).
Reducerea riscului de infarct miocardic s-a regsit practic n toate efectele benefice. Cnd
datele din FRISC, care compar HGMM cu placebo, au fost integrate n aceast analiz,
reducerea riscului este nc mai semnificativ (Figura 3). n studii ce compar combinaia
heparin nefracionat plus aspirin versus aspirin singur, o tendin spre beneficiu a
fost observat n favoarea combinaiei UHF-aspirina, dar cu preul creterii riscului de
sngerare. Recurena evenimentelor dup ntreruperea heparinei nefracionate explic de ce
acest beneficiu nu poate fi meninut n timp, cu excepia cazului n care pacientul a fost
revascularizat nainte de ntreruperea heparinei (Figura 3).

Figura 3. Decesul, infarctul miocardic i sngerrile majore la finalul studiului

terapiei n studii randomizate cu heparin nefracionat/heparine cu greutate molecular
mic (benzile pline) vs. control (benzile goale)
--------NOT (CTCE)
Figura 3 se gsete n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 608 bis din 3
septembrie 2009, la pagina 281 (a se vedea imaginea asociat).
NNT=numrul de pacieni tratai pentru a preveni un eveniment
6.2.2 Heparinele cu greutate molecular mic
Farmacologie
Heparinele cu greutate molecular mic reprezint o clas de compui derivai din
heparin cu greutate molecular ntre 2000 i 10 000 Da. HGMM sunt mai avantajoase din punct
de vedere farmacologie fa de heparina nefracionat. Ele se leag de antitrombin prin
secvena pentazaharidic, aceasta fiind la baza activitii factorului antiXa. Activitatea
factorului antiIIa este mai sczut dect cu heparina nefracionat i depinde de greutatea
molecular, cu creterea activitii odat cu creterea greutii moleculare. Avantajele
HGMM sunt absorbia aproape complet prin administrarea subcutanat, legarea mai sczut de
proteinele plasmatice, activarea plachetar mai redus, i, prin aceasta, un efect
predictibil doz-efect. Mai mult dect att, exist un risc mai mic de trombocitopenie
indus de heparina (HIT) cu HGMM comparativ cu UFH, datorit interaciunii mai mici cu
factorul plachetar 4 (PF4) (vezi seciunea 7.2 Trombocitopenia). HGMM sunt eliminate parial
pe cale renal. Sunt contraaindicate n insuficiena renal cu ClCr<30 mL/min (n anumite
ri precum USA, este recomandat adaptarea dozei n caz de insuficien renal; vezi
seciunea 8.4 Boala renal cronic).
Dozele de HGMM folosite n NSTE-ACS sunt ajustate n funcie de greutatea corporal i
sunt identice cu cele utilizate n tromboembolismul venos, care sunt mai mari dect cele
utilizate n profilaxia trombozei venoase profunde (TVP). n NSTE-ACS, HGMM sunt
administrate de obicei subcutanat la 12 ore pentru evitarea unui nivel inadecvat de factor
antiXa. S-a pledat de asemenea pentru administrarea unui bolus iniial intravenos la
pacienii aflai la risc nalt. Din studiile tromboembolismului venos, nivelul terapeutic al
activitii factorului antiXa a fost considerat a fi 0,6-1,0 UI/mL, fr o corelaie
evident ntre activitatea factorului antiXa i ameliorarea clinic. Totui, riscul de
sngerare crete peste 1,0 UI/mL. n TIMI-11A, unde doza de enoxaparin a fost de 1,5 mg/kg
de dou ori pe zi, pacienii cu sngerri majore aveau nivelul de activitate al factorului
antiXa ntre 1,82 UI/mL. Sngerarea excesiv determin reducerea dozei. Folosind dozele
curente, monitorizarea activitii antiXa nu este necesar, cu excepia pacienilor cu
insuficien renal i obezitate.
Tratamentul poate fi prelungit fr ca pacientul s fie imobilizat, ceea ce permite ca
tratamentul s poat fi continuat pn la decizia efecturii coronarografiei. Deoarece nu
este asigurat o protecie superioar mpotriva recurenelor evenimentelor ischemice i
crete
riscul
evenimentelor
hemoragice
la
prelungirea
tratamentului,
ntreruperea
tratamentului cu HGMM este recomandat la externare. Riscul de sngerare se coreleaz cu
doza i crete cu vrsta, sexul feminin, greutate corporala mic, disfuncie renal i
proceduri invazive.
Efecte terapeutice
Eficacitatea HGMM la pacienii cu NSTE-ACS tratai cu aspirin vs. placebo a fost
evaluat n studiul FRISC, folosind dalteparin 120 U/kg de dou ori pe zi i ntr-un alt
studiu de dimensiuni mai mici. Rezultatele au artat reducerea substanial a riscului de
deces i infarct miocardic, cu o cretere modest a riscului de sngerare. Mai multe studii
au evaluat eficacitatea i sigurana diferitelor heparine cu greutate molecular mic
comparativ cu heparina nefracionat. Dalteparina i nadroparina s-au artat la fel de
eficiente ca i UFH la pacienii aflai n tratament cu aspirin. Dalteparina a fost mai
eficient la pacienii cu troponin pozitiv dect la cei cu troponin negativ. Enoxaparina
a fost comparat cu UFH n mai multe studii clinice. n studiile ESSENCE i TIMI-11B
strategia invaziv a fost descurajat i, ca rezultat, rata de revascularizare a fost mic
n ambele studii cnd a fost comparat cu practicile contemporane.
O analiz extins a ambelor studii a artat reducerea semnificativ a riscului de deces
i infarct miocardic la sfritul perioadei de studiu, cu preul unei creteri semnificative
a riscului de complicaii hemoragice minore (nu majore). n INTERACT i ACUTE-2, un regim de
enoxaparin plus eptifibatid sau tirofiban a fost comparat cu heparina nefracionat plus
eptifibatid sau tirofiban la pacienii ce primesc aspirin. Aceste studii nu au fost
suficient de convingtoare pentru a trage concluzii definitive asupra eficienei/siguranei
regimului cu enoxaparin comparativ cu cel cu heparin nefracionat. n studiul De la A la
Z, enoxaparina plus tirofiban s-a dovedit a fi la fel de eficient ca i regimul UFH plus
tirofiban. SYNERGY este cel mai mare studiu care a testat enoxaparina vs. UFH ntr-o
abordare contemporan cu proceduri invazive, PCI/revascularizare, implantare de stent i

antiagregare plachetar cu aspirin, clopidogrel, inhibitori ai receptorilor glicoproteinei

IIb/IIIa (GP IIb/IIIa). Studiul a nrolat 10 027 pacieni cu risc crescut supui la evaluare
invaziv precoce-revascularizare, dintre care 76% au primit tratament anticoagulant nainte
de randomizare. Nu s-a constatat nici o diferen semnificativ n ceea ce privete decesul
i infarctul miocardic la 30 zile (14,0 vs 14,5%, OR 0,96; 95% CI 0,86-1,06, P=NS) pentru
enoxaparin vs UFH. Sngerrile au aprut mai frecvent cu enoxaparin, cu o cretere
statistic semnificativ a sngerrilor majore n TIMI (9,1 vs 7,6%, P=0,008), dar
nesemnificative n ceea ce privete sngerrile severe (2,7 vs 2,2%, P=0,08) i transfuziile
(17,0 vs 16,0%, P=0,16) n GUSTO.
O metaanaliz a acestor ase studii, totaliznd 21 946 pacieni, a artat c nu exist o
diferen semnificativ ntre cele dou n ceea ce privete decesul la 30 zile (3,0 vs 3,0%,
OR 1,00, 95% CI 0,85-1,17, P=NS). O reducere semnificativ a combinaiei celor 2
endpointuri, deces i infarct miocardic, la 30 zile a fost constatat pentru enoxaparin vs
UFH (10,1 vs 11,0%, OR 0,91, 95% CI 0,83-0,99). Analiza unui subgrup "post hoc" a artat o
reducere semnificativ a decesului i infarctului miocardic la 30 zile, la pacienii tratai
cu enoxaparin care nu au primit UFH nainte de randomizare vs grupul pacienilor ce au
primit UFH (8,0 vs 9,4%, respectiv OR 0,81, 95% CI 0,70-0,94). Nu au existat diferene n
necesitatea de transfuzii (7,2 vs 7,5%, OR 1,01, 95% CI 0,89-1,14) sau sngerri majore (4,7
vs 4,5%, OR 1,04, 95% CI 0,83-1,30) la 7 zile de la randomizare, la nivelul ntregii
populaii studiate, la fel ca i n populaia de pacieni care nu au primit anticoagulante
nainte de randomizare (Figura 4).
Enoxaparina a fost folosit n combinaie cu aspirina i thienopiridinele n multe
studii clinice i observaionale recente, aparent fr a pune probleme de siguran, n mod
particular n ceea ce privete sngerarea. Totui, deoarece creterea riscului de sngerare
prin combinarea diferiilor ageni antitrombotici nu a reprezentat obiectivul principal al
acestor studii, este dificil a trage concluzii asupra siguranei acestora. Totui, este
cunoscut din datele provenite din registre c asocierea agenilor antitrombotici este un
predictor al riscului crescut de sngerare (vezi seciunea 7.1 Complicaii hemoragice).
Enoxaparina i alte HGMM au fost testate n asociere cu inhibitori GP IIb/IIIa n mai multe
studii clinice i observaionale, n majoritatea acestora, fr adaptarea dozei. Nu au fost
raportate sngerri excesive, cu excepia studiului SYNERGY, unde au fost raportate rate
nalte de sngerare la enoxaparin comparativ cu heparina, posibil explicaia fiind c n
prerandomizare s-a administrat medicaie anticoagulant sau ca urmare a ncrucirii de
anticoagulante. n INERACT, eptifibatida i enoxaparina la pacienii tratai cu aspirin s-a
dovedit a fi mai eficient dect eptifibatida i UFH, dar lotul a fost prea mic pentru a
trage concluzii definitive.
Datele derivate din registre au artat c folosirea enoxaparinei la o cohort
neselecionat de pacieni cu NSTE-ACS conduce la reducerea semnificativ a riscului de
deces i infarct miocardic n comparaie cu UFH.
Figura 4. Decesul, infarctul miocardic, i sngerrile majore la 30 zile n studii
randomizate cu enoxaparin (benzile pline) vs. heparin nefracionat (benzile goale).'
-------NOT (CTCE)
Figura 4 se gsete n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 608 bis din 3
septembrie 2009, la pagina 284 (a se vedea imaginea asociat).
NNT=numrul de pacieni care trebuie tratai pentru a preveni un eveniment.
6.2.3 Inhibitorii de factor Xa
Farmacologie
Singurul inhibitor selectiv al factorului Xa disponibil pentru uzul clinic este
fondaparina. Este un pentazaharid de sintez, dup modelul secvenei antitrombin-binding al
UFH. Exercit o inhibiie selectiv antitrombin-mediat a factorului Xa, o inhibiie a
sintezei de trombin dependent de doz, fr inhibiia per se a moleculei de trombin. Are
o biodisponibilitate de 100% n administrare subcutanat, avnd un timp de njumtaire de
17 ore, de aceea putnd fi administrat o dat pe zi. Este eliminat preponderent pe cale
renal. Este contraindicat dac CICr este <30 mL/min. Nu poate fi inactivat de ctre
proteinele neutralizante produse prin activarea plachetar. Deoarece nu induce formarea
complexelor heparin-PF4, probabilitatea de trombocitopenie indus de heparin este mic cu
fondaparin. Nu a fost raportat nici un caz de trombocitopenie indus de heparin, chiar
dup utilizare extensiv n profilaxia i tratamentul tromboembolismului venos. De aceea,
determinarea numrului de trombocite nu este necesar. n ACS, se recomand o doz fix de
2,5 mg. Nu se impune ajustarea dozei sau monitorizarea nivelului activitii factorului
antiXa. Fondaparina nu influeneaz semnificativ timpii de coagulare, precum aPTT, ACT,
timpul de trombin sau protrombin.
Studiile clinice au evideniat avantaje ale inhibitorilor de factor Xa n comparaie cu
UFH i HGMM n profilaxia trombozei venoase profunde n procedurile ortopedice i de

chirurgie general, la pacienii cu patologie acut i n tratamentul tromboembolismului

venos. n dou studii mici de faz doi, fondaparina s-a dovedit promitoare ca un substitut
pentru enoxaparin sau UFH la pacienii cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare
de segment ST i PCI.
Efecte terapeutice
ntr-un studiu dublu-orb dependent de doz cu fondaparin vs. enoxaparin la pacienii
cu NSTE-ACS efectuat pe un lot de 1147 pacieni, 2,5 mg fondaparin s-a dovedit la fel de
eficient/sigur cnd a fost comparat cu 4, 8 i 12 mg de fondaparin i cu 1 g/kg
enoxaparin de dou ori pe zi, i a fost aleas ca doz pentru studiile subsecvente de faz
trei. Fondaparina a fost testat de asemenea n studiile de faz II premergtoare PCI, n
doze de 2,5 sau 5 mg vs. doza standard de heparin nefracionat i s-a dovedit a avea
eficiena i sigurana comparabil cu a UFH. n acest studiu au fost raportai trombi la
cateterizare att n grupul cu UFH ct i n cel cu fondaparin, dar cu o frecven mai mare
n grupul cu fondaparin. Nu a fost descris nici un impact asupra ratei evenimentelor
clinice, inclusiv infarct miocardic periprocedural, dar studiul a subestimat diferenele
semnificative n rata evenimentelor.
n studiul OASIS, 20 078 pacieni cu NSTE-ACS au fost randomiza i au primit 2,5 mg
fondaparin s.c. o dat pe zi vs. enoxaparin 1 mg/kg s.c. de 2 ori pe zi pentru maximum 8
zile (n medie 5,2 zile vs. 5,4 zile). Eficiena primar n prevenirea decesului,
infarctului miocardic sau anginei refractare la 9 zile a fost de 5,7 vs. 5,8% pentru
enoxaparin vs. fondaparin (HR 1,01, 95% CI 0,90-1,13). Limita superioar a CI s-a situat
sub limita predefinit de noninferioritate de 1,185 (P=0,007). Sngerrile majore la
fondaparin au fost jumtate comparativ cu cele la enoxaparin, 2,2% respectiv 4,1% (HR
0,52, 95% CI 0,44-0,61, P<0,001) iar indicele compozit de deces, infarct miocardic, ischemie
refractar sau sngerri majore a fost, de asemenea, n favoarea fondaparinei, 7,3% vs 9,0%
pentru fondaparin vs enoxaparin (HR 0,81, 95% CI 0,73-0,89, P<0,001). Sngerarea major a
fost un predictor independent de mortalitate pe termen lung, care a fost semnificativ mai
redus cu fondaparin la 30 zile (2,9 vs 3,5%, HR 0,83, 95% CI 0,71-0,97, P=0,02) i la 6
luni (5,8 vs 6,5%, HR 0,89, 95% CI 0,80-1,00, P=0,05). Indicele compozit de deces, infarct
miocardic sau accident vascular cerebral a fost semnificativ mai redus cu fondaparin la 6
luni (11,3 vs 12,5%, HR 0,89, 95% CI 0,82-0,97, P=0,007). Rezumnd, la 30 zile, 167 pacieni
au necesitat tratament pentru a evita decesul sau decesul/infarctul miocardic, i 53
pacieni au necesitat tratament pentru a evita o sngerare major. n populaia supus PCI,
s-a constatat o rat semnificativ mai mic a complicaiilor hemoragice (inclusiv la locul de
puncie) n grupul cu fondaparin vs grupul cu enoxaparin la 9 zile, 2,3 vs 5,1% (HR 0,45,
95% CI 0,34-0,59, P<0,001). Formarea trombilor n timpul cateterismului la PCI a fost
raportat n ambele grupuri, cu o rat semnificativ mai mare pentru fondaparin (vezi
seciunea 6.2.6 Anticoagularea n timpul interveniei percutanate coronariene). Conform
OASIS-5, dac se opteaz pentru terapie anticoagulant cu fondaparin, aceasta ar trebui
meninut pn la 5 zile sau pn la externare, i nu poate fi utilizat ca anticoagulant
unic n timpul procedurii percutanate (vezi seciunea 6.2.6 Anticoagularea n timpul
interveniei percutanate coronariene).
6.2.4 Inhibitorii direci ai trombinei
Farmacologie
IDT se leag direct la trombin (factorul IIa) i inhib conversia mediat de trombin a
fibrinogenului n fibrin. Ei inactiveaz fraciunea legat de fibrin, ca i trombina n
faz fluid. Deoarece nu se leag de proteinele plasmatice, efectul anticoagulant este mai
previzibil. Spre deosebire de heparin, IDT nu interacioneaz cu PF4. Modelul experimental
este reprezentat de hirudin extras din Hirudo medicinalis. n mod curent, sunt disponibile
mai multe IDT (hirudin, argartoban, bivalirudin). Hirudina i derivaii ei sunt eliminai
pe cale renal. Hirudina i bivalirudina prelungesc aPTT i ACT. Testele de coagulare se
coreleaz bine cu concentraiile plasmatice. De aceea, aceste dou teste pot fi folosite
pentru a monitoriza activitatea anticoagulant a acestora.
Efecte terapeutice
Inhibarea direct a trombinei cu hirudin administrat pe cale intravenoas a fost
comparat cu heparina nefracionat sub control aPTT n mai multe studii clinice. ntr-o
metaanaliz ce cuprinde toate aceste studii, s-a nregistrat o rat a evenimentelor
semnificativ mai mic cu hirudin vs heparin (Figura 5). Totui, aceste diferene nu au
fost constante n timpul urmririi pe termen lung. n plus, utilizarea hirudinei ca terapie
primar n NSTE-ACS a fost asociat cu o rat nalt de sngerare (1,7 vs 1,3%, OR 1,28, 95%
CI 1,06-1,55), de aceea utilizarea ei n acest scop nu a fost aprobat. S-a constatat o
reducere semnificativ a ratei de evenimente adeverse cardiace majore (deces, infarct
miocardic sau repetarea revascularizrii) prin folosirea bivalirudinei n comparaie cu UFH
n cadrul PCI (6,2 vs 7,9%; OR 0,78% CI 6,92-0,99, P=0,039), precum i a sngerrii (3,5 vs
9,3%; OR 0,34 95% CI 0,26-0,45, P<0,001 n favoarea bivalirudinei vs UFH) la 7 zile.

Figura 5. Decesul, infarctul miocardic si sngerrile majore la 30 zile n studii

randomizate
ale
inhibitorilor
direci
ai
trombinei
(barele
pline)
vs.
heparina
nefracionat/heparine cu greutate molecular mic (barele goale).
-------NOT (CTCE)
Figura 5 se gsete n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 608 bis din 3
septembrie 2009, la pagina 287 (a se vedea imaginea asociat).
NNT=numrul de pacieni care trebuie tratai pentru a preveni un eveniment. (n studiul
ACUITY, ambele brae heparin nefracionat/heparine cu greutate molecular mic i
bivalirudina au primit inhibitori de GP IIb/IIIa. Suplimentar, endpointul compozit ischemic
conine necesitatea de revascularizare neplanificat).
Mai nou, bivalirudina n asociere temporar cu inhibitorii de GP IIb/IIIa s-a dovedit a
fi la fel de eficient asocierii UFH plus inhibitor GP IIb/IIIa n protecia mpotriva
evenimentelor ischemice n timpul PCI, dar cu o rat semnificativ mai mic a complicaiilor
hemoragice (2,4%vs 4,1%, P<0,001 pentru bivalirudin vs UFH plus inhibitori IIb/IIIa).
Bivalirudina este recomandat n prezent ca o alternativ de tratament anticoagulant pentru
PCI electiv de urgen. Hirudina, bivalirudina i argatrobanul au fost utilizate n
tratamentul trombocitopeniei induse de heparin complicate cu evenimente trombotice.
Studiul ACUITY este un studiu randomizat, open-label, pe un lot de 13819 pacieni cu
NSTE-ACS cu risc moderat-nalt propui pentru strategie invaziv. Trei end-points-uri
principlale la 30 zile au fost predefinite, unele dintre ele incluznd componente nu foarte
solide: ischemie compozit (deces de orice cauz, infarct miocardic, revascularizare
neplanificat cauzat de ischemie), sngerare major (neasociat CABG) i net clinal outcome
(ischemie compozit i sngerare major). n definirea sngerrii majore sunt cuprinse
hemoragia intracranian sau intraocular, hemoragie la locul de puncie, hematoamele cu
diametrul peste 5 cm, scderea nivelului hemoglobinei cu peste 4 g/dl fr a exterioriza
sngerare sau cu peste 3 g/dl cu exteriorizarea sngerrii, reintervenie pentru sngerare
sau transfuzie. Anumite elemente incluse n definiie precum hematoamele cu diametrul peste
5 cm nu au mai fost utilizate n definirea sngerrii majore.
Pacienii au fost randomizai n trei grupuri terapeutice: grupul pacienilor care a
primit combinaia standard cu UFH sau heparin cu greutate molecular mic i inhibitor de
GP IIb/IIIa (braul de control) (n=4603), grupul care a primit bivalirudin i inhibitor de
GP IIb/IIIa (n=4604) i grupul care a primit doar bivalirudin (n=4612). A fost predefinit
un indice de noninferioritate cu o limit de 1,25, cu scopul de a compara eficacitatea
relativ a celor dou brae terapeutice vs braul terapeutic de control, precum indicele
compozit de ischemie. n cele dou brae cu inhibitor de GP IIb/IIIa, pacienii au primit
inhibitor de GP IIb/IIIA fie nainte de cateterism, fie dup angiografie, dac s-a efectuat
PCI. S-a administrat clopidogrel la 62,3% dintre pacieni nainte de PCI. Coronarografia a
fost efectuat la 98,9% din pacieni, PCI la 56,3%, iar CABG la 11,1%, n timp ce 32,6% nu
au beneficiat de revascularizare. Nu s-a nregistrat nicio diferen semnificativ ntre
grupul UFH/HGMM plus inhibitor GP IIb/IIIa i combinaia bivalirudin plus inhibitor GP
IIb/IIIa din punct de vedere al indicelui compozit de ischemie la 30 zile (7,3 vs. 7,7%,
respecitv, RR 1,07, 95% CI 0,92-1,23, P=0,39), sau pentru sngerri majore (5,7 vs. 5,3%, RR
0,93, 95% CI 0,78-1,10, P=0,38). Bivalirudina singur s-a dovedit a fi neinferioar
heparinei standard nefracionate-heparinelor cu greutate molecular mic plus inhibitori GP
IIb/IIIa din punct de vedere al indicelui compozit de ischemie (7,8 vs. 7,3%, RR 1,08, 95%
CI 0,93-1,24, P=0,32 pentru bivalirudin singur vs. UFH/HGMM plus inhibitori GP IIb/IIIa),
dar cu o rat semnificativ mai mic a sngerrilor majore (3,0 vs. 5,7%, RR 0,53, 95% CI
0,43-0,65, P<0,001 pentru bivalirudina singur vs. UFH/HGMM plus inhibitori GP IIb/IIIa). De
aceea, rata la 30 zile pentru net clinical outcome a fost semnificativ mai sczut (10,1 vs.
11,7%, RR 0,86, 95% CI 0,77-0,94, P=0,015) cu bivalirudin singur vs. UFH/HGMM plus
inhibitori GP IIb/IIIa. Trebuie menionat c n studiul ACUITY, aproximativ 41% din pacieni
nu au prezentat cretere de troponine. De aceea, n cele dou grupuri unde UFH/HGMM sau
bivaliradina au fost combinate cu inhibitori de GP IIb/IIIa, riscul de sngerare a fost
crescut, fr nici un beneficiu antiischemic la pacienii cu troponin negativ, favoriznd
grupul pacienilor care au primit doar bivaliradin. Efectele bivaliradinei ca monoterapie
n ceea ce privete net clinical outcome a fost considerabil n subgrupurile prespecificate,
precum pacienii care au avut teste pozitive pentru biomarkeri, cei care au beneficiat de
PCI, aceia care au primit inhibitori de GP IIb/IIIa, cei care au beneficiat sau nu de
coronarografie precoce. Totui, la pacienii care nu au primit clopidogrel nainte de PCI sa constat o cretere excesiv a indicelui compozit de ischemie ((9,1 vs. 7,1%, RR 1,29, 95%
CI 1,03-1,63) pentru bivaliradin singur vs. UFH-HGMM plus inhibitori de GP IIb/IIIa, cu
interaciune
semnificativ
(P=0,054)
cu
pretratamentul
cu
clopidogrel
i
efectul
bivaliradinei n monoterapie. Lipsa de eficacitate la pacienii fr pretratament cu
clopidogrel sugrereaz c o terapie potent antiplachetar este necesar pentru PCI. Aceasta
concord cu rezultatele studiului ISAR-REACT 2 conform cruia inhibitorii de GP IIb/IIIa n

asociere cu aspirina plus clopidogrelul au beneficiu la pacienii cu NSTE-ACS cu troponin

pozitiv. Retrospectiv, limita de noninferioritate n ceea ce privete indicele compozit de
ischemie este mult prea larg i nu se identific cu cea recomandat de autoritile n
domeniu. Reducerea riscului de sngerare n cazul terapiei cu bivaliradin n comparaie cu
UFH/HGMM plus inhibitori de GP IIb/IIIa a fost semnificativ n toate subgrupurile, mai
puin la pacienii supui CABG. Reducerea riscului de sngerare prin monoterapia cu
bivaliradin nu s-a translatat n urmrirea la 30 zile ca i reducere a decesului sau
evenimentelor ischemice aa cum s-a artat n studiul OASIS-5.
6.2.5 Antagonitii vitaminei K
Antagonitii vitaminei K au efect anticoagulant prin interferarea cu metabolismul
hepatic al vitaminei K din care rezult proteine parial carboxilate i decarboxilate cu
activitate coagulant diminuat. Efectele terapeutice apar dup 3-5 zile de tratament, i,
de aceea, tratamentul nu este eficace n faza acut a NSTE-ACS. n scopul meninerii unei
anticoagulri eficiente i a evitrii riscului de sngerare, se monitorizeaz timpul de
protrombin pentru un INR (international normalized ratio) de 2-3. Pentru meninerea unui
nivel eficient al anticoagulrii este necesar monitorizarea continu deoarece apar
interaciuni de tip food-drug i drug-drug. Tratamentul cu antagoniti ai vitaminei K, i,
n mod special, asocierea acestora cu aspirin s-a dovedit mai eficient dect aspirina
singur n prevenia pe termen lung a decesului, reinfarctizare i accident vascular
cerebral, dar cu un pre crescut al riscului de sngerare. Eficacitatea crescut i
sigurana combinaiei antagoniti ai vitaminei K plus aspirin sunt obinute doar n cazul
unei compliane adecvate. n era actual a combinaiei aspirin-clopidogrel pentru NSTE-ACS,
antagonitii de vitamina K sunt utilizai special n cazul n care exist i alte indicaii
de anticoagulare oral, precum fibrilaia atrial sau dup implantarea de proteze valvulare
mecanice.
Terapia antitrombotic optimal post-PCI, de exemplu la pacienii cu fibrilaie atrial,
rmne a fi definit. Administrarea de aspirin i clopidogrel la pacienii ce primesc deja
antagoniti ai viaminei K crete riscul de sngerare, n timp ce temporizarea administrrii
terapiei antiplachetare crete riscul evenimentelor trombotice, i, n mod particular n
cazul implantrii unui stent. ntreruperea administrrii antagonitilor de vitamina K crete
riscul evenimentelor tromboembolice. Nu exist date derivate din studii clince care s
stabileasc tratamentul optim al acestor pacieni iar fezabilitatea acestor studii este
discutabil. De aceea, deciziile terapeutice se iau pe baza datelor individuale i trebuie
s ia n calcul factori cheie, inclusiv riscurile de sngerare i tromboembolice. Pe baza
experienei
din
practic,
se
pare
c
asocierea
anti-agregantelor
plachetare
i
antagonitilor de vitamina K determin doar o cretere modest a riscului de sngerare la
pacienii vrstnici, determinnd un control riguros al INR (vezi seciunea 6.3.4 Rezistena
la agenii antiplachetari/interaciuni medicamentoase pentru asocierea unui antagonist de
vitamina K i terapia dual antiplachetar). La pacienii cu NSTE-ACS n tratament cu
antagoniti de vitamina K, iniierea anticoagulantelor recomandate n timpul fazei acute
(UFH, HGMM, fondaparin, bivaliradin) trebuie temporizat ct timp nu se cunoate valoarea
INR i nu trebuie nceput att timp ct INR nu este < 2. Administrarea de vitamina K pentru
anularea efectului anticoagulant nu este recomandat dect dac este necesar pentru
complicaiile hemoragice.
6.2.6 Anticoagularea n timpul PCI pentru sindroamele coronariene acute fr
supradenivelare de segment ST
Inhibarea plachetar cu aspirin i anticoagularea sistemic cu heparin nefraciont
este metoda standard. Recomandrile actuale, bazate pe dovezi empirice, sunt de administrare
a heparinei nefracionate n bolus intravenos de 100 Ul/kg sau 50-60 Ul/kg dac se
administreaz inhibitori de GP IIb/IIIa. Eficacitatea heparinei se monitorizeaz prin ACT.
Totui, relaia dintre ACT i rata evenimentelor clinice, precum i utilitatea real a
monitorizrii prin ACT rmn controversate.
Inhibarea direct a trombinei cu bivaliradin i perfuzia temporar cu inhibitor de GP
IIb/IIIa s-a dovedit cel puin la fel de eficient i asociat cu un risc mai mic de
sngerare dect heparin nefracionat/heparin cu greutate molecular mic plus inhibitori
de GP IIb/IIIa. n plus, bivaliradina n timpul PCI a fost testat n comparaie cu heparin
nefracionat/heparin cu greutate molecular mic sau bivalirudina plus inhibitor de GP
IIb/IIIa n studiul ACUITY. Aa cum a fost menionat anterior, s-a constatat o reducere
semnificativ a riscului de sngerare pentru bivalirudina n monoterapie n comparaie cu
heparin nefracionat/heparin cu greutate molecular mic sau bivalirudina asociat cu
inhibitor de GP IIb/IIIa, dar cu o rat semnificativ mai mare de evenimente ischemice la
pacienii fr tratament anterior cu clopidogrel.
Deoarece majoritatea datelor i dovezilor prePCI au fost colectate n contextul
utilizrii heparinei nefracionate i bivalirudinei, inclusiv n NSTE-ACS, ambele
medicamente sunt recomandate ca prim alegere dac pacientul este supus coronarografiei de
urgen fiind la risc de deces sau din cauza ischemiei refractare i sau anginei (vezi
seciunea 9 Strategii de management).

Heparinele cu greutate molecular mic au fost utilizate prePCI, dar majoritatea datelor
sunt obinute cu enoxaparin. Pn recent, din cauza lipsei studiilor clince, s-a recomandat
adugarea heparinei nefracionate la pacienii ce au primit enoxaparin i care urmeaz a
efectua PCI. Date mai recente sugereaz c nu este nevoie de suplimentare cu UFH dac PCI
este efectuat n 6-8 ore de la ultima doz de enoxaparin administrat subcutanat. Dup 6-8
ore, este recomandat o doz suplimentar de enoxaparin n bolus iv 0,3 mg/kg. Enoxaparina
(1 mg/kg de dou ori pe zi) a fost comparat cu heparina nefracionat ca agent
antitrombotic prePCI la 4687 pacieni cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de
segment ST n studiul SYNERGY. Nu s-a constat nicio diferen de prognostic n timpul sau
dup PCI, indiferent de medicamentul utilizat (heparina nefracionat sau enoxaparina).
Totui, s-a constatat o tendin la sngerare excesiv (sngerare major TIMI neasociat cu
CABG) cu enoxaparina cnd aceasta a fost comparat cu heparina nefracionat, posibil
agravat dup randomizare prin asociere cu terapia antitrombotic. Un studiu recent
(STEEPLE) ce a inclus 3258 pacieni ce au efectuat PCI electiv a artat c dozele mai mici
de enoxaparin pot fi avantajoase din punct de vedere al ratei mai mici de sngerare.
Enoxapaina i fondaparina au fost utilizate n prePCI la 6239 pacieni n studiul OASIS5. S-a constatat un risc semnificativ de complicaii la locul punciei cu enoxaparin fa
de fondaparin (8,1 vs. 3,3% RR 0,41, 95% CI 0,33-0,51, P<0,001). Tomboza prin cateterism a
fost mai des observat la fondaparin (0,4 vs. 0,9%, RR 2,25, 95% CI 1,64-7,84, P=0,001
pentru enoxaparin vs. fondaparin). Conform protocolului n studiul OASIS-5, pacienii care
au fost supui coronarografiei la mai mult de 6 ore de la ultima doz de enoxaparin, au
primit o doz suplimentar de heparin nefracionat. n grupul cu fondaparin, nu s-a
administrat doza suplimentar de heparin nefracionat. Acest lucru probabil c a
determinat un efect protectiv mpotriva formrii trombilor n grupul pacienilor care a
primit enoxaparin. Excesul de formare a trombilor indus de cateterism nu a avut niciun
impact asupra ratei complicaiilor legate de PCI (8,6 vs. 9,5%, RR 1,11 95% CI 0,94-1,29,
P=0,21) pentru enoxaparin vs. fondaparin i niciun impact asupra evenimentelor clinice la
9 zile. Complicaiile periprocedurale, constnd n deces, infarct miocardic, accident
vascular cerebral i sngerare major au fost semnificativ mai frecvente cu enoxaparin n
comparaie cu fondaparina (20,6 vs. 16,6%, RR 0,81, 95% CI 0,73-0,90, P=0,001) la 9 zile,
dar i la 30 zile (11,7 vs. 9,5%, RR 0,81, 95% CI 0,70-0,93, P=0,004 pentru enoxaparin vs.
fondaparin).
Fondaparina a fost utilizat, de asemenea n pre-intervenie coronarian precutanat n
studiile ASPIRE i OASIS-6 n completarea OASIS-5. Formarea trombilor la catetersim a fost
raportat n timpul interveniei coronariene precutanate primare la pacienii cu infarct
miocardic acut cu supradenivelare de segment ST n studiul OASIS-6. Formarea trombilor la
cateterism a fost eliminat prin administrarea heparinei nefracionate nainte sau n timpul
interveniei coronariene precutanate. Asocierea heparinei nefracionate la fondaparin nu a
crescut riscul hemoragic n cadrul OASIS-5, dar sunt necesare mai multe date pentru a
confirma sigurana acestei asocieri. Pn la obinerea de noi date, o doz standard de
heparin nefracionat (50-100 Ul/kg bolus) este necesar n asociere cu fondaparina n
momentul interveniei coronariane precutanate, n cazul n care fondaparina a fost iniiat
nainte de procedur.
Recomandri pentru anticoagulare
Anticoagularea este recomandat tuturor pacienilor n asociere cu terapia
antiagregant (I-A).
Alegerea terapiei anticoagulante trebuie fcut innd cont att de evenimentele
ischemice, ct i de riscul hemoragic (I-B) (vezi de asemenea seciunile 7.1.
Complicaii hemoragice, 8.4. Boala renal cronic i 8.5. Anemia).
Sunt disponibile mai multe substane anticoagulante, i anume: heparina nefracionat,
heparinele cu greutate molecular mic, fondaparina i bivalirudina. Alegerea depinde de
strategia iniial (vezi seciunea 9 Strategii de management: metode invazive de urgen,
precoce sau strategii conservatoare) (I-B).
n abordarea invaziv de urgen, heparina nefracionat (I-C), enoxaparina (Ila-B)
sau bivalirudina (I-B) trebuie iniiat imediat.
ntr-o situaie mai puin urgent, unde se discut ntre abordarea intervenional
precoce i tratamentul conservator, se vor avea n vedere urmtoarele (vezi seciunea 9
Strategii de management):
Fondaparina este recomandat pe baza profilului favorabil de eficien siguran (I-A)
(vezi seciunile 6.2.3. Inhibitorii factorului Xa i 7.1. Complicaii hemoragice).
Enoxaparina cu un profil mai puin favorabil eficien/siguran comparativ cu
fondaparina, ar trebui utilizat doar dac riscul de sngerare este sczut (IIaB).
Deoarece profilul eficien/siguran al heparinelor cu greutate molecular mic
(altele dect enoxaparina) sau al heparinei nefracionate raportat la fondaparin este
necunoscut, acestea nu pot fi recomandate naintea fondaparinei (IIa-B).
n cadrul interveniei coronariane precutanate, anticoagularea trebuie meninut att
timp ct pacientul primete terapie anticoagulant cu heparin nefracionat (I-C),
enoxaparin IIa-B) sau bivalirudin (I-B), n timp ce doze standard suplimentare de heparin

nefracionat (50-100 Ul/kg bolus) sunt recomandate dac anticoagularea se face cu

fondaparin (IIa-C).
Anticoagularea poate fi ntrerupt n 24 ore dup procedura invaziv (IIa-C). Dac
abordarea este conservativ, fondaparina, enoxaparina sau alte heparine cu greutate
molecular mic pot fi meninute pn la externare (I-B).
6.3 Agenii antiplachetari
Activarea plachetar joac un rol important n cadrul sindroamelor coronariene acute
fr supradenivelare de segment ST. Dup prezentare, odat ce diagnosticul a fost confirmat,
se impune tratamentul imediat cu medicamente antiplachetare. Activarea plachetar trebuie
considerat nu doar n contextul acut al rupturii plcii, dar i ca un participant ulterior
la evenimentele aterotrombotice la pacienii cu fenomene inflamatorii la nivelul peretelui
arterial i la nivelul circulaiei sistemice. Din acest motiv, terapia antiplachetar este
necesar att pentru evenimentul acut, ct i ulterior. Trei mecanisme complementare
contribuie la efectul antiplachetar: inhibiia ciclooxigenazei(COX)-l prin aspirin,
inhibiia
adenozin
difosfatului
responsabil
de
agregarea
plachetar
cu
ajutorul
thienopiridinelor (ticlopidina i clopidogrelul) i inhibiia GP IIb/IIIa (tirofibanul,
eptifibatida, abciximabul).
6.3.1. Acidul acetilsalicilic (aspirina)
Aspirina inhib ireversibil COX-1 din trombocite, i n felul acesta limiteaz formarea
tromboxanului A2 i astfel este inhibat agregarea plachetar. Trei studii clinice au
demonstrat cu trie c aspirina scade mortalitatea i riscul de infarct miocardic la
pacienii cu angin instabil. ntr-o metaanaliz a Antithrombotic Trialist Collaboration,
s-a demonstrat o reducere cu 46% a riscului de evenimente vasculare. Aceast metaanaliz a
artat c 75-150 mg aspirin a fost la fel de eficient precum dozele mai mari. Nu a fost
demonstrat nicio legtur puternic ntre doz i eficien. Sunt recomandate doze iniiale
de 160-325 mg de aspirin mestecat, non-absorbabil, pn ce apare inhibiia COX-1. ntr-o
alt metaanaliz ce cuprinde 4 studii, reducerea ratei de evenimente vasculare a fost de 53%
(figura 6). Aspirina intravenoas este o alt modalitate de administrare a aspirinei, dar
care nu a fost validat prin studii clinice.
Figura 6. Decesul, infarctul miocardic i sngerrile majore la sfritul medicaiei de
studiu n patru studii randomizate cu aspirin (barele pline) vs. control (barele goale).
-------NOT (CTCE)
Figura 6 se gsete n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 608 bis din 3
septembrie 2009, la pagina 294 (a se vedea imaginea asociat).
NNT=numrul de pacieni care trebuie tratai pentru a preveni un eveniment.
Cea mai des nlnit reacie advers la aspirin este intolerana gastrointestinal,
raportat la 5-40% din pacienii tratai cu spirin. Sngerarea gastrointestinal apare la
utilizarea dozelor mai mari. n studiul CAPRIE, rata de sngerare gastrointestinal ce a
determinat ntreruperea terapiei cu aspirin a fost de 0,93%. Hipersensibilitatea (alergia)
la aspirin este rar, dar prevalena ei depinde de manifestrile clinice. Desensibilizarea
poate fi o opiune la pacienii selecionai. Cel mai frecvent apar manifestri ale
tractului respirator exacerbate de aspirin. Rashul indus de aspirin sau manifestrile
dermatologice apar la 0,2-0,7% din populaia general. Reacii mai grave precum ocul
anafilactic apar extrem de rar.
n studiul CURE, aspirina a fost administrat n asociere cu clopidogrelul n doze de la
75 mg la 325 mg. Incidena sngerrilor majore a crescut proporional cu doza de aspirin,
att la pacienii tratai cu aspirin n monoterapie, ct i la cei ce au primit asociere de
aspirin cu clopidogrel. Riscul de sngerare a fost minim cu doze de aspirin de maxim 100
mg, i nu s-a demonstrat o eficien superioar cu doze mai mari de aspirin.
6.3.2 Thienopiridinele
Att ticlopidina, ct i clopidogrelul sunt antagoniti ai receptorilor ADP, care
blocheaz activarea plachetelor mediat de ADP prin inhibarea specific a receptorului
P2Y12. La pacienii cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST,
ticlopidina a fost cercetat ntr-un singur studiu, unde s-a constatat o reducere
semnificativ cu 46% a mortalitii i riscului de infarct miocardic la 6 luni. Totui,
ticlopidina nu este utilizat datorit riscului potenial de efecte adverse, n mod
particular gastrointestinale, riscului de neutropenie i trombocitopenie, precum i de
instalare lent a efectului antiplachetar. Ca o consecin, ticlopidina a fost nlocuit cu
clopidogrelul.
n studiul CURE, clopidogrelul a fost administrat pentru 9-12 luni n asociere cu
aspirina (75-325 mg) vs. aspirina singur la 12562 pacieni cu sindrom coronarian acut fr

supradenivelare de segment ST. Pacienii au primit placebo sau o doz de ncrcare de 300 mg
clopidogrel urmat de 75 mg zilnic, alturi de terapia convenional. n braul pacienilor
tratai, s-a constatat o reducere semnificativ a riscului de deces din cauze
cardiovasculare, infarct miocardic non-fatal sau accident vascular cerebral (9,3 vs. 11,4%,
RR 0,80, 95% CI 0,72-0,90, P<0,001). Reducerea riscului de infarct miocardic a fost
semnificativ i s-a constatat o tendin de scdere a riscului de deces i accident
vascular cerebral. Reducerea riscului a fost apreciabil la nivelul tuturor grupelor de risc
(risc sczut, moderat sau nalt) i la nivelul tuturor subseturilor de pacieni (vrstnici,
modificri ale segmentului ST, cu sau fr dinamic enzimatic, diabetici). Beneficiul a
fost precoce, cu o reducere de 34% a decesului de cauz cardiovascular, infarct miocardic,
accident vascular cerebral sau ischemie sever la 24 ore n grupul pacienilor tratai cu
clopidogrel (1,4 vs. 2,1%, OR 0,66, 95% CI 0,51-0,86, P<0,001) i pe o perioad de studiu de
12 luni.
n prezentrile nonacute, alte dou studii mari au testat clopidogrelul vs. aspirin i
clopidogrelul plus aspirin vs. placebo plus aspirin. n studiul CAPRIE, clopidogrelul n
doz de 75 mg o dat pe zi a fost comparat cu aspirina n doz de 325 mg o dat pe zi pe o
populaie de 19185 pacieni cu boal aterosclerotic documentat, manifestat ca accident
vascular cerebral ischemic recent, infarct miocardic recent sau boal arterial periferic
simptomatic. Perioada medie de urmrire a fost de 23 luni. S-a observat o reducere
semnificativ a riscului relativ de 8,7% n favoarea clopidogrelului vs. aspirin (95% CI
0,3-16,5, P=0,043). Nu s-au constatat diferene semnificative ale ratei sngerrilor majore,
i n mod particular ale sngerrilor gastrointestinale sau intracraniene.
Studiul CHARISMA a cuprins 15 603 pacieni, dintre care 12 153 cu boal cardiovascular
documentat, 10,4% avnd antecedente de infarct miocardic. n acest studiu, clopidogrelul a
fost asociat aspirinei n doz mic (75-160 mg zilnic). Nu s-a constatat nicio n ceea ce
privete endpointul primar (deces de cauz cardiovascular, infarct miocardic sau accident
vascular cerebral). n subgrupurile predefinite de pacieni, cu boal cardiovascular
documentat, indicele compozit a fost semnificativ redus cu terapie antiplachetar dubl, n
comparaie cu aspirina (6,9 vs. 7,9%, RR 0,88, 95% CI 0,77-0,99, P=0,046). n studiul GUSTO
s-a constatat o cretere nesemnificativ a riscului de complicaii hemoragice majore (1,7
vs. 1,3%, RR 1,25, 95% CI 0,97-1,61, P=0,09). Dei tratamentul cu clopidogrel nu a fost
recomandat pe termen lung ntregului spectru de pacieni investigai n cadrul studiului
CHARISMA, analizele subsidiare au artat c beneficiile depaesc riscurile printre pacienii
cu boal cardiovascular documentat.
Exist date limitate asupra asocierii aspirinei, clopidogrelului i inhibitorilor GP
IIb/IIIa n cadrul sindroamelor coronariene acute fr supradenivelare de segment ST. n
studiul CURE, necesitatea utilizrii inhibitorilor de GP IIb/IIIa a fost considerat ca un
marker al eficienei antiischemice a terapiei. n acest context, 5,9% dintre pacieni au
primit inhibitori ai GP IIb/IIIa n asociere cu aspirina i clopidogrelul fa de 7,2% n
grupul placebo (RR 0,82, 95% CI 0,72-0,93, P=0,003). Nu exist date asupra siguranei i
eficienei acestei triple asocieri. Tripla terapie antiplachetar s-a dovedit superioar n
prevenia evenimentelor ischemice fr ca sigurana s fie afectat n analize post hoc ale
studiilor PCI i n studiul ISAR-REACT-2 (vezi seciunea 6.3.3 Inhibitorii receptorilor GP
IIb/IIIa). Inhibitorii mai noi ai receptorului P2Y12, cu o afinitate superioar i cu o
instalare mai rapid a efectului sunt sub evaluare la ora actual (de exemplu prasugrel,
cangrelor, AZD 6140).
Riscul de sngerare
n studiul CURE, s-a constatat o cretere a ratei de sngerri majore la pacienii
tratai cu clopidogrel (3,7 vs. 2,7%, RR 1,38, 95% CI 1,13-1,67, P=0,001), dar cu o cretere
nesemnificativ a ratei sngerrilor amenintoare de via i a celor fatale. Ratele de
sngerare au fost mai mari la pacienii care au fost supui CABG, dar acestea au fost la
limita semnificaiei la 912 pacieni care au fost supui interveniei chirurgicale la mai
puin de 5 zile dup ntreruperea tratamentului cu clopidogrel (9,6 vs. 6,3%, RR 1,53, 95%
CI 0,97-2,40, P=0,06). Pentru acei pacieni la care ntreruperea tratamentului cu
clopidogrel sa fcut la mai mult de 5 zile naintea interveniei, nu s-a constatat o
cre_tere a riscului de sngerare. Nu se cunoate un antidot pentru clopidogrel sau ali
antiagoniti ai receptorilor ADP (vezi seciunea 7.1 Complicaii hemoragice).
Cu toate acestea, la nivelul ntregii populaii studiate, beneficiile tratamentului cu
clopidogrel, inclusiv la pacienii supui revascularizrii att prin angioplastie, ct i
prin CABG, au fost superioare riscului de sngerare i, raportat la 1000 pacieni, au
constat n reducerea decesului, a infarctului miocardic i accidentului vascular cerebral la
21 pacieni, cu preul transfuziei sangvine la 7 pacieni i a sngerrilor amenintoare de
via la 4 pacieni.
n concluzie, beneficiile terapiei cu clopidogrel depesc riscurile n cazul tuturor
pacienilor cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST, inclusiv la
pacienii supui CABG. Riscul de sngerare excesiv la pacienii ce vor fi supui
revascularizrii prin CABG poate fi diminuat i chiar eliminat prin ntreruperea
clopidogrelului cu 5 zile naintea interveniei. Totui, nu s-a investigat dac aceasta
determin creterea ratei complicaiilor n timpul revascularizrii.

Doza i perioada de administrare a clopidogrelului

ntr-o serie de studii s-au folosit doze mai mari de ncrcare cu clopidogrel (de obicei
600 mg) i s-a dovedit c aceste doze determin o inhibiie mai rapid a agregrii
plachetare n comparaie cu doza de ncrcare de 300 mg. Cu toate acestea, niciun studiu la
scar larg nu a testat doze mari de clopidogrel n sindroamele coronariene acute fr
supradenivelare de segment ST. Oricum, experiena acumulat n alte condiii clinice a
artat c inhibarea mai rapid a antiagregrii plachetare cu doze mari de ncrcare (>600
mg) este mai eficient n reducerea endpointurilor clinice. Dovezile definitive ale
raportului risc beneficiu rmn a fi stabilite de studiile clinice pe scar larg.
Pretratamentul cu clopidogrel la pacienii neselecionai nainte de angiografie
determin rezultate mai bune ale PCI. Amnarea administrrii clopidogrelului pn la
cunoaterea anatomiei coronariene la pacienii supui coronarografiei precoce, nu se bazeaz
pe dovezi. Avantajul acestei abordri este de a evita riscul de sngerare la pacienii ce
vor fi supui ulterior revascularizrii chirugicale. Totui aceast situaie este rar
ntlnit, i, de obicei intervenia chirurgical se efectueaz dup cteva zile. De aceea,
amnarea tratamentului cu clopidogrel pn dup angiografie nu este recomandat, din cauza
ratei crescute de evenimente care se produc n faza precoce la pacienii cu sindrom
coronarian acut fr supradenivelare de segment ST. La pacienii la care nu poate fi
administrat clopidogrelul nainte de PCI, se recomand administrarea de inhibitori ai GP
IIb/IIIa.
Recomandri pentru terapia antiplachetar oral (tabelul 6)
Aspirina este recomandat tuturor pacienilor cu sindrom coronarian acut fr
supradenivelare de segment ST, fr contraindicaii, ntr-o doz iniial de ncrcare de
160-325 mg (non-enteric) (I-A), cu o doz de ntreinere de 75100 mg pe termen lung (I-A).
Clopidogrelul n doz de ncrcare de 300 mg, administrat imediat, urmat de o doz
de ntreinere de 75 mg pe zi, este recomandat tuturor pacienilor (I-A). Clopidogrelul
trebuie administrat timp de 12 luni, cu excepia cazurilor n care exist un risc crescut de
sngerare (I-A).
Pacienilor cu contraindicaii la tratamentul cu aspirina, trebuie s li se
administreze clopidogrel n locul aspirinei (I-B).
Pacienii care vor fi supui unei proceduri invazive/PCI li se va administra o doz de
600 mg clopidogrel pentru o inhibiie plachetar mai rapid (IIa-B).
La pacienii n tratament cu clopidogrel i care vor fi supui revascularizrii prin
CABG, intervenia va fi amnat cu 5 zile, timp n care se ntrerupe administrarea de
clopidogrel dac clinic este posibil (Ila-C).
*T*

Tabelul 6. Utilizarea clinic a tratamentului antitrombotic

Tratamentul antiplachetar oral

Aspirina n doza iniial de 160-325 mg non-enteric, urmat de 75-100 mg o

dat pe zi

Clopidogrel 75 mg pe zi, dup o doz de ncrcare de 300 mg (600 mg cnd se

dorete instalarea rapid a efectului)

Anticoagulante

Fondaparina*a) 2,5 mg pe zi

Enoxaparina*a) 1 mg/kg subcutanat la 12 ore

Dalteparina*a) 120UI/kg la 12 ore

Nadroparina*a) 86UI/kg la 12 ore

Heparina nefracionat bolus iv 60-70 U/kg (maxim 5000UI), urmat de

perfuzie 12-15 Ul/kg (maxim 1000 Ul/h) ajustat pentru aPTT de 1,5-2,5 ori
mai mare dect controlul

Bivalirudina*a) bolus iv de 0,lmg/kg, apoi perfuzie de 0,25mg/kg/h.

Suplimentar, bolus iv 0,5mg/kg i creterea debitului perfuziei la

l,75mg/kg/h nainte de PCI

Inhibitori GP IIb/IIIa^a

Abciximab bolus iv 0,25mg/kg, urmat de piv 0,125ug/kg/min (maxim 10ug/min)

pentru 12-24 ore

Eptifibatida 180ug/kg bolus iv (al 21ea bolus dupa 10 min n caz de PCI),

urmat de perfuzie 2ug/kg/min pentru 72-96 ore

Tirofiban 0,4ug/kg/min iv n 30 min, uramt de perfuzie 0,10ug/kg/min pentru

48-96 ore. Un regim cu doze superioare (25ug/kg bolus, apoi perfuzie cu

0,15ug/kg/min pentru 18 ore) este testat n studiile clinice.

--------*a) Vezi boala renal cronic pentru reguli de administrare n caz de

insuficien renal

*ST*
6.3.3 Inhibitorii receptorilor GP IIb/IIIa
Trei inhibitori ai GP IIb/IIIa au fost aprobai pentru utilizarea practic, i anume
abciximab, eptifibatid i tirofiban. Ei blocheaz calea comun final a activrii
plachetare legndu-se la fibrinogen, i, n condiii de stress parietal crescut, de factorul
von Willebrand, inhibnd n felul acesta agregarea plachetelor activate. Abciximabul este un
fragment de anticorp monoclonal, eptifibatida este o peptid ciclic, iar tirofibanul un
inhibitor peptido-mimetic. Studiile clinice cu inhibitori orali ai GP IIb/IIIa au fost
oprite din cauza excesului de evenimente ischemice i hemoragice.
Rezultatele obinute prin utilizarea inhibitorilor GP IIb/IIIa difer n funcie de cum
acetia au fost utilizai n strategiile conservative sau invazive. O metaanaliz ce a
cuprins 31402 pacieni cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST tratai
cu inhibitori de GP IIb/IIIa a artat o reducere semnificativ cu 9% a riscului de deces i
infarct miocardic la 30 zile (11,8 vs. 10,8%, OR 0,91, 95% CI 0,84-0,98, P=0,015). Reducerea
riscului a fost apreciabil n subgrupe multiple i n mod particular n grupele situate la
risc nalt (pacieni diabetici, subdenivelare de segment ST, pacieni cu troponin pozitiv)
i la pacienii supui angioplastiei n cursul internrii iniiale. Inhibitorii GP IIb/IIIa
sunt lipsii de efect la pacienii cu troponin negativ i la femei. Totui, cei mai muli
pacieni au avut troponin negativ, iar femeile cu cretere de troponine au avut acelai
beneficiu cu brbaii. Utilizarea inhibitorilor de GP IIb/IIIa a fost asociat cu creterea
ratei complicaiilor hemoragice majore, dar nu s-a constatat creterea ratei sngerrilor
intracraniene (Figura 7).
Figura 7. Decesul, infarctul miocardic i sngerrile majore la 30 zile n studii
randomizate cu inhibitori de GP IIb/IIIa (barele pline) vs. control (barele goale) n
strategia conservativ.
-------NOT (CTCE)
Figura 7 se gsete n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 608 bis din 3
septembrie 2009, la pagina 299 (a se vedea imaginea asociat).
NNT=numrul de pacieni care trebuie tratai pentru a preveni un eveniment.
Rezultatele utilizrii inhibitorilor GP IIb/IIIa la pacienii iniial tratai
medicamentos, supui apoi PCI, au fost obinute dintr-o metaanaliz pe un lot de 29 570
pacieni. A fost confirmat o reducere a riscului de 9%, dar beneficiul a fost
nesemnificativ la pacienii tratai strict medicamentos i care au primit inhibitori GP
IIb/IIIa vs. placebo, cu o rat a mortalitii i infarctului miocardic la 30 zile 9,3 vs.
9,7% (OR 0,95, 95% CI 0,86-1,04, P=0,27). Singurul beneficiu semnificativ a fost constatat
cnd inhibitorii GP IIb/IIIa au fost meninui n timpul PCI (10,5 vs. 13,6%, OR 0,74, 95%
CI 0,57-0,96, P=0,02). Aceste date vin s confirme rapoartele anterioare care au artat o
reducere a riscului de evenimente ischemice la pacienii care au primit inhibitori GP
IIb/IIIa nainte de PCI. La pacienii diabetici, o metaanaliz a artat o reducere
semnificativ a ratei mortalitii la 30 zile prin utilizarea inhibitorilor GP IIb/IIIa, i
n mod particular cnd aceti pacieni au fost supui PCI. Aceste date au venit s confirme
datele preexistente.
Abciximab. Abciximabul a fost testat n studiul GUSTO-4-ACS. n acest studiu au fost
descurajate abordarea invaziv i revascularizarea n timpul fazei acute. apte mii de
pacieni tratai cu aspirin i heparin nefracionat au fost randomizai ntr-unul din
urmtoarele trei regimuri terapeutice: placebo, abciximab bolus i perfuzie 24 ore sau
abciximab bolus i perfuzie 48 ore. Nu s-a constatat niciun beneficiu semnificativ n cele
dou grupe tratate cu abciximab, raportndu-se un risc crescut de sngerare. Trombocitopenia
(definit ca scderea trombocitelor <50 000/mmc) a aprut la 1,5% din pacienii tratai cu
abciximab vs. 1% la pacienii ce au primit placebo. Din aceste motive, abciximabul nu este
recomandat la pacienii cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST, cu
excepia momentului PCI (aa cum este discutat n continuare).
Eptifibatida. n studiul PURSUIT, 10 948 pacieni au fost nrolai i randomizai n
trei brae. Asociat tratamentului convenional ce a inclus aspirina i heparina
nefracionat, pacienii au fost randomizai n: placebo sau 2 grupe cu regimuri diferite de
perfuzie cu eptifibatid, dup ce iniial au primit un bolus identic. Doza mai mic de
eptifibatid a fost abandonat din cauza lipsei de eficien. A fost comparat regimul cu
doza mare de eptifibatid vs. placebo. S-a constatat o reducere semnificativ la 30 zile a
indicelui compozit de deces sau infarct miocardic nonfatal (14,2 vs. 15,7% eptifibatid vs.
placebo, P=0,04). Beneficiul s-a meninut la 6 luni. Beneficiul s-a obinut cu preul unui
risc TDVII crescut de sngerare (10,6 vs. 9,1%, P=0,02), dar fr o cretere a riscului de
sngerare intracranian. Trombocitopenia (definit ca scderea numrului de trombocite <100
000/mmc sau scderea <50% a valorii de baz) s-a constatat n rate similare n ambele brae

terapeutice (6,8 vs. 6,7% eptifibatid vs. placebo). Rata de trombocitopenie semnificativ
(<20 000-mmc) a fost sczut n ambele brae (0,2 vs. <0,1% eptifibatid vs. placebo, P=NS).
Tirofibanul. Tirofibanul a fost testat n dou studii randomizate diferite. n studiul
PRISM, 3231 pacieni cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST au fost
randomizai primind fie tirofiban, fie heparin nefracionat pentru 48 ore. S-a observat o
reducere semnificativ a indicelui compozit de deces, infarct miocardic sau ischemie
refractar la 48 ore i meninut la 30 zile, dar nu i dup aceea (3,8 vs. 5,6%, RR 0,67,
95% CI 0,48-0,92, P=0,01 la 48 ore). Rata trombocitopeniei (definit ca scdere a
trombocitelor <90 000/mmc) a fost semnificativ mai frecvent cu tirofiban dect cu heparin
nefracionat (1,1 vs. 0,4%, P=0,04).
n studiul PRISM-PLUS, 1915 pacieni la risc mai nalt comparativ cu studiul PRISM au
fost randomizai n trei brae diferite: tirofiban, tirofiban plus heparin nefracionat,
i heparin nefracionat. La scurt timp de la nceperea administrrii, braul cu tirofiban
a fost ntrerupt diin cauza efectelor adverse. S-a constatat o reducere semnificativ a
riscului de deces, infarct miocardic i ischemie miocardic refractar la 7 zile (12,9 vs.
17,9%, RR 0,68, 95% CI 0,53-0,88, P=0,004) care s-a meninut la 30 zile i la 6 luni n
grupul cu heparin nefracionat plus tirofiban, cnd a fost comparat cu grupul cu heparin
nefracionat. Sngerrile majore (conform criteriilor TIMI) nu au fost mai semnificative
statistic n grupul ce a primit tirofiban, n ciuda unei tendine de cretere a riscului de
sngerare (1,4 vs. 0,8%, P=0,23).
Inhibitorii GP IIb/IIIa n abordarea invaziv
Rezultate consistente au fost obinute din trei metaanalize care au cercetat impactul
utilizrii n cadrul PCI. Dou metaanalize au artat o reducere semnificativ a ratei
mortalitii i infarctului miocardic la 30 zile atunci cnd s-au administrat inhibitori GP
IIb/IIIa nainte de coronarografie i n timpul PCI. Kong i colab. a raportat o reducere
semnificativ a mortalitii la 30 zile n rndul tuturor celor 20 186 pacieni (0,9 vs.
1,3%, OR 0,73, 95% CI 0,55-0,96, P=0,024). Foarte important, tienopiridinele i stenturile
nu au fost utilizate de rutin n aceste studii.
Abciximabul. Abciximabul a fost testat n trei studii ca medicaie adjuvant n cadrul
PCI la pacienii cu sindroame coronariene acute. Aceste trei studii au cuprins 7290 pacieni
i s-a demonstrat o reducere semnificativ a mortalitii, infarctului miocardic sau
necesitii de revascularizare de urgen la 30 zile. Datele colectate din aceste trei
studii au artat un beneficiu semnificativ asupra mortalitii tardive (HR 0,71, 95% CI
0,57-0,89, P=0,003).
n studiul CAPTURE, abciximabul a fost testat la pacienii cu sindroame coronariene
acute fr supradenivelare de segment ST planificai pentru PCI, care au primit tratament cu
abciximab cu 24 ore anterior, meninut apoi n perfuzie pentru 12 ore. n acest studiu care
nu a folosit de rutin stenturile i clopidogrelul, abciximabul a determinat reducerea
semnificativ a ratei mortalitii, infarctului miocardic i necesitii interveniei de
urgen pentru ischemie recurent, cnd a fost comparat cu placebo la 30 zile (11,3 vs.
15,9%, P=0,012). Beneficiul a fost limitat la pacienii cu niveluri crescute ale TnT.
Mai recent, n studiul ISAR-REACT-2, care a cuprins 2022 pacieni cu sindroame
coronariene acute fr supradenivelare de segment ST cu risc nalt, care au primit tratament
anterior cu aspirin i 600 mg clopidogrel au fost randomizai fie cu abciximab, fie cu
placebo. n fiecare grup a existat o proporie similar de pacieni diabetici (n medie
26,5%); 56% pacieni au avut cretere de troponine iar 24,1% au avut un infarct miocardic n
antecedente.
Indicele
compozit
de
deces,
infarct
miocardic,
sau
necesitate
de
revascularizare de urgen la 30 zile, a fost semnificativ mai mic n grupul pacienilor
tratai cu abciximab vs. placebo (8,9 vs. 11,9%, RR 0,75, 95% CI 0,58-0,97, P=0,03). Cea mai
mare parte a reducerii riscului datorit tratamentului cu abciximab s-a datorat reducerii
mortalitii i infarctului miocardic. Efectul a fost mai pronunat n anumite subgrupuri
predefinite, i n mod particular la pacienii cu niveluri crescute ale troponinelor (13,1
vs. 18,3%, RR 0,71, 95% CI 0,54-0,95, P=0,02). Rezultatul nu a fost influenat de durata
tratamentului anterior cu clopidogrel, i nu s-a nregistrat niciun efect la pacienii cu
troponin negativ sau la pacienii diabetici. Totui, numrul pacienilor diabetici inclui
a fost probabil prea mic pentru a furniza date robuste.
Abciximabul a fost testat n comparaie cu tirofibanul n studiul TARGET, n care o
treime dintre pacieni prezentau sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment
ST n desfurare sau recente. Abciximabul s-a dovedit a fi superior tirofibanului la doze
standard, n ceea ce privete reducerea riscului de mortalitate, infarct miocardic i
revascularizare urgent la 30 zile, dar diferena a fost nesemnificativ la 6 luni i 1 an.
Eptifibatida. Eptifibatida a fost testat la pacientii supui PCI, 38% dintre ei cu
angin instabil (IMPACT-2) i nu s-a dovedit un beneficiu semnificativ cnd a fost
comparat cu placebo. Ulterior, eptifibatida a fost testat n studiul ESPRIT, n care doza
a fost crescut la un bolus dublu de 180ug/kg urmat de o perfuzie de 2,0 ug/kg/min pentru
18-24 h vs. placebo. n acest studiu, s-a constatat o reducere semnificativ a riscului de
deces, infarct miocardic, necesitate de revascularizare de urgen i utilizare bail out a
inhibitorilor GP IIb/IIIa la 30 zile i la 6 luni (6,6 vs. 10,5%, RR 0,63, 95% CI 0,47-0,84,
P=0,0015 la 48 ore pentru eptifibatid vs. placebo). Indicele compozit secundar de

mortalitate, infarct miocardic sau revascularizare de urgen a fost de asemenea redus la

acelai moment (6,0 vs. 9,3%, RR 0,65, 95% CI 0,47-0,87, P=0,0045). Totui, n acest studiu
a fost inclus doar o proporie mic (46%) de pacieni cu sindroame coronariene acute fr
supradenivelare de segment ST recente sau n desfurare, n comparaie cu studiul TARGET.
Tirofibanul. Tirofibanul a fost testat n studiul RESTORE, ce a inclus 2139 pacieni cu
sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST recente. n acest studiu, o
reducere semnificativ cu 38% a riscului relativ a indicelui primar compozit de deces,
infarct miocardic, revascularizare repetat sau ischemie recurent la 48 ore, s-a constatat
la 7 zile, dar nu la 30 zile. Tirofibanul a fost utilizat n aceeai doz n cadrul
studiilor TARGET i RESTORE. Privind retrospectiv, probabil c doza utilizat a fost prea
mic.
Studiile ulterioare au testat doze superioare de tirofiban n diferite condiii clinice.
ntr-un studiu restrns pe 202 pacieni, bolusul n doz mare (25ug/kg), urmat de perfuzie
(0,15 ug/kg/min pentru 24-48 ore) s-a dovedit a reduce incidena evenimentelor ischemice
trombotice n timpul PCI la pacienii la risc nalt vs. placebo. TENACITY, un studiu pe
scar larg, ce a testat doze mari de tirofiban vs. abciximab, a fost ntrerupt din motive
financiare, dup includerea a 383 pacieni.
Utilizarea inhibitorilor GP IIb/IIIa nainte de revascularizare
Inhibitorii GP IIb/IIIa i PCI. Doi inhibitori ai GP IIb/IIIa (tirofibanul i
eptifibatida) s-au dovedit eficieni n reducerea evenimentelor ischemice la pacienii cu
sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST, n mod particular la
pacienii situai la risc nalt, precum pacienii cu niveluri crescute ale trononinelor sau
pacienii diabetici, precum i la pacienii supui revascularizrii. De aceea, ei pot fi
folosii ca medicamente de prim alegere n asociere cu ali ageni antitrombotici, nainte
de evaluarea invaziv. Aceast utilizare a inhibitorilor GP IIb/IIIa nainte de
revascularizare s-a dovedit a reduce riscul de deces i infarct miocardic la 30 zile ntr-o
serie de metaanalize, dac ei sunt utilizai nainte de procedur i meninui n timpul
PCI. Aceste efecte rmn a fi cercetate n studii viitoare (EARLY-ACS).
n studiul ACUITY-TIMING s-a folosit administrarea selectiv vs. administrarea de rutin
nainte de PCI a inhibitorilor GP IIb/IIIa ntr-un model 2X2. Inhibitorii GP IIb/IIIa au
fost administrai la 55,7% dintre pacieni pentru 13,1 ore n administrarea selectiv vs.
98,3% dintre pacieni pentru 18,3% dintre pacieni pentru strategia de rutin nainte de
PCI. Abordarea selectiv vs. strategia de rutin a determinat reducerea la 30 zile a ratei
sngerrilor majore (4,9 vs. 6,1%, RR 0,80, 95% CI 0,67-0,95), dar rata evenimentelor
ischemice nu au ntrunit criteriile pentru noninferioritate, cu o tendin spre o rat
crescut (7,9 vs. 7,1%, RR 1,12, 95% CI 0,97-1,29; P=0,13 pentru administrarea selectiv vs.
administrarea de rutin). Sngerrile majore conform criteriilor TDVII nu au diferit
semnificativ n cele dou grupuri (1,6 vs. 1,9%, P=0,20) pentru administrarea selectiv vs.
administrarea de rutin, n timp ce rata sngerrilor TIMI a fost semnificativ mai mic (5,4
vs. 7,1%, P<0,001) pentru administrarea de rutin vs. administrarea selectiv. Indicele
compozit de ischemie a fost semnificativ mai mare la pcienii supui PCI cu administrarea de
rutin a GP IIB/IIIa vs. administrarea selectiv (9,5 vs. 8,0%, RR=1,19, 95% CI 1,001.42,
P=0,05). Avnd n vedere aceste rezultate, se poate concluziona c tratamentul cu inhibitori
GP IIb/IIIa nainte de PCI, determin o cretere a ratei de sngerri majore, dar cu o
protecie suplimentar mpotriva evenimentelor ischemice la pacienii supui PCI.
n practica clinic curent, aa cum se evideniaz prin cteva registre de date,
pacienii ajung n laboratorul de cateterism fr perfuzie anterioar cu inhibitori GP
IIb/IIIa. n aceast situaie, dac este necesar PCI de urgen, este necesar
administrarea inhibitorilor GP IIb/IIIa n laboratorul de angiografie, conform studiului
ISAR-REACT-2 ca alternativ de abordare, dar care nu s-a dovedit superioar administrrii de
rutin.
Inhibitorii GP IIb/IIIa i revascularizarea chirurgical prin CABG
Inhibarea agregrii plachetare determin complicaii sngernde, att spontan, ct i n
momentul interveniei chirurgicale. Totui, intervenia chirurgical de revascularizare la
pacienii ce au primit tratament cu inhibitori GP IIb/IIIa s-a dovedit a fi sigur n
momnetul n care se iau msuri adecvate pentru o hemostaz corespunztoare. Tratamentul cu
inhibitorii GP IIb/IIIa trebuie ntrerupt dac se are n vedere revascularizarea
chirurgical. Eptifibatida i tirofibanul au timp de njumtaire scurt, i, n consecin,
funcia plachetar se recupereaz la sfritul interveniei chirurgicale. Abciximabul are un
timp de njumtaire mai mare, din acest punct de vedere, ntreruperea lui trebuie fcut
mai devreme. Dac apare sngerare excesiv, trebuie avut n vedere transfuzia de mas
trombocitar (vezi seciunea 7.1 Complicaii hemoragice). Suplimentarea cu fibrinogen prin
administrarea plasmei proaspete congelate sau crioprecipitatului, fie singure, fie n
asociere cu masa trombocitar, pot fi avute n vedere pentru restabilirea potenialului
hemostatic i tratamentul complicaiilor hemoragice majore asociate cu administrarea
inhibitorilor GP IIb/IIIa.
Terapia adjuvant
Toate studiile n care s-au administrat inhibitori GP IIb/IIIa, au folosit heparina
nefracionat. Actual, heparinele cu greutate molecular mic, i n mod particular

enoxaparina, sunt folosite pe scara larg. Mai multe studii clinice asupra sindroamelor
coronariene acute fr supradenivelare de segment ST, precum i studiile observaionale n
cadrul PCI, au demonstrat c heparinele cu greutate molecular mic, i, mai ales
enoxaparina pot fi utilizate n condiii de siguran n asociere cu inhibitori GP IIb/IIIa,
fr afectarea eficienei. n studiul OASIS-5, inhibitorii GP IIb/IIIa au fost utilizai n
asociere cu aspirina, clopidogrelul i fondaparina la 1308 pacieni sau enoxaparina la 1273
pacieni. Rata complicaiilor hemoragice a fost mai mic cu fondaparin n comparaie cu
enoxaparina (vezi seciunea 6.2 Medicaia anticoagulant).
Tienopiridinele nu au fost folosite n studiile de nceput ce au testat inhibitorii GP
IIb/IIIa. De aceea, eficacitatea i sigurana asocierii aspirinei, clopidogrelului i
inhibitorilor GP IIb/IIIa nu a fost definit cu certitudine. Recent, studiul ISAR-REACT a
confirmat c rezultate mai bune pot fi obinute cu abciximab n asociere cu aspirina i
clopidogrel n doz de ncrcare de 600 mg, n comparaie cu regimul cu aspirin plus
clopidogrel la pacienii cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de segment ST
cu risc nalt, supui PCI. Aceast ipotez este nc n lucru n studiul Early-ACS.
Bivaliradina i heparina nefracionat/heparine cu greutate molecular mic au
demonstrat eficacitate i siguran echivalente n comparaie cu tripla asociere
antiplachetar, inclusiv inhibitori GP IIb/IIIa n studiul ACUITY. Totui, bivaliradina n
monoterapie s-a dovedit a scdea riscul complicaiilor hemoragice cnd a fost comparat cu
orice alt combinaie care a cuprins inhibitori GP IIb/IIIa.
Recomadri pentru utilizarea inhibitorilor GP IIb/IIIa (vezi tabelul 6)
La pacienii situai la risc intermediar-crescut, i n mod particular la pacienii cu
nivel crescut al troponinelor, subdenivelare de segment ST sau pacienii diabetici, att
eptifibatida, ct i tirofibanul, n tratamentul precoce, sunt recomandate n asociere cu
terapia antiplachetar oral (Ila-A).
Selectarea combinaiei agenilor antiplachetari i anticoagulani trebuie fcut n
corelaie cu riscul de evenimente ischemice i hemoragice (I-B).
Pacienii care au primit tratament iniial cu eptifibatid sau tirofiban nainte de
angiografie, trebuie meninui pe aceeai terapie n timpul i dup PCI (Ila-B).
La pacienii situai la risc nalt care nu au primit tratament cu inhibitori GP
Ilb/IIIa i care au fost supui PCI, abciximabul este recomandat imediat dup angiografie
(I-A).
Utilizarea eptifibatidei sau tirofibanului este mai puin clar (Ila-B).
Inhibitorii GP Ilb/IIIa trebuie asociai cu medicamente anticoagulante (I-A).
Bivalirudina poate fi folosit ca o alternativ la inhibitorii GP Ilb/IIIa plus
heparina nefracionat/heparine cu greutate molecular mic (Ila-B).
Cnd anatomia coronarian este precizat iar pacientul are indicaie de PCI n primele
24 ore, abxicimabul este mai sigur, atunci cnd pacientul se afl n tratament cu inhibitor!
GP Ilb/IIIa.
6.3.4 Rezistena la agenii antiplachetari/interaciuni medicamentoase
Rezistena la agenii antiplachetari este descris ca eecul total sau parial n
obinerea inhibiiei funciilor plachetare, i, din acest motiv este denumit mai corect
hiporesponsivitate sau rspuns sczut la terapia antiplachetar. Termenul se refer la
variabilitatea intensitii rspunsului inhibrii agregrii plachetare msurat ex vivo
ntr-o populaie de pacieni tratai. Rezistena la terapia antiplachetar este frecvent
confundat cu recurena evenimentelor la pacienii cu terapie antiplachetar. Acest lucru nu
implic neaprat faptul c rezistena antiplachetar este fenomenul cauzal, din moment ce
aterotromboza este un fenomen multifactorial, iar recurena evenimentelor poate fi produs
de alte cauze dect rezistena la tratament. Rezistena la terapia antiplachetar poate fi
testat printr-o serie de teste ce evalueaz funcia plachetelor. Intensitatea rezistenei
reale la terapia antiplachetar este definit precar. Niciun test simplu nu a fost validat
pentru evaluarea inhibrii funciei plachetare.
Rezistena la aspirin/interaciuni medicamentoase
Rezistena la aspirin se refer la un spectru de fenomene, inclusiv incapacitatea de
protecie individual mpotriva fenomenelor trombotice, incapacitatea de alungire a timpului
de sngerare, incapacitatea de a reduce producia de tromboxan A2 i eecul de a produce
efectul anticipat ntr-unul sau mai multe teste in vitro ce exploreaz funcia plachetar,
inclusiv la agregometrie, activarea indus i exprimarea receptorilor de suprafa. O
proporie a pacienilor tratai pentru orice manifestare clinic a bolii aterotrombotice,
boal arterial coronarian, boal cerebrovascular sau boal arterial periferic poate
dezvolta n timp rezistena la tratamentul antiplachetar, chiar la creterea dozelor.
Totui, cteva studii au artat c rezistena la aspirin poate induce eec al terapiei.
Un substudiu, HOPE, a artat c grade diferite de inhibiie a tromboxanului A2 s-a asociat
cu rate diferite de evenimente. Aceste diferene pot explica gradele diferite ale
complianei terapeutice.
Exist cel puin trei mecanisme poteniale de inducere a rezistenei la aspirin, i
anume expresia tranzitorie a COX-2 n plachetele nou formate, formarea tromboxanului A2 din
alte surse dect plachetele i interaciunea cu antiinflamatoarele nesteroidiene.

Administrarea concomitent de antiinflamatoare nesteroidiene, precum ibuprofenul, poate

interfera cu inactivarea COX-1 datorit efectului competitiv de stocare a aspirinei la
nivelul canalului COX. Aceast interaciune nu apare prin folosirea inhibitorilor selectivi
de COX-2 sau alte substane antiinflamatoare precum diclofenacul. n orice caz, n cteva
rapoarte s-a constatat c rata evenimentelor crete la pacienii tratai cu aceast
asociere. Recent, o analiz retrospectiv a unei cohorte largi de pacieni externai dup
infarct miocardic, a artat c folosirea inhibitorilor selectivi de COX-2 i a
antiinflamatoarelor nesteroidiene neselective a determinat un risc crescut de deces, cu
oricare dintre aceti ageni. S-a constatat de asemenea, un risc crescut de spitalizare
pentru infarct miocardic la pacienii n tratament cu inhibitori selectivi de COX-2 i
antiinflamatoare nesteroidiene. Acest studiu, alturi de altele, a artat c medicamentele
antiinflamatoare nesteroidiene trebuie evitate n perioada post-infarct miocardic,
indiferent care ar fi mecanismul acestora de cretere a mortalitii i riscului de infarct
miocardic.
Rezistena la clopidogrel/interaciuni medicamentoase
Clopidogrel este un produs inactiv, care necesit oxidarea prin citocromul hepatic P450
pentru a genera metabolitul activ. CYP3A4 i CYP3A5 sunt isoformele P450 responsabile pentru
oxidarea clopidogrelului, care, printr-o degradare metabolic multistadial, determin
apariia formei active a medicamentului. Doza standard a clopidogrelului realizeaz, prin
antagonizarea receptorului ADP, P2Y12, inhibiia a aproximativ 30-50% din agregarea
plachetar ADP-indus.
Rezistena la clopidogrel nu este un termen adecvat pentru c se refer, de fapt, la
variabilitatea inhibiiei agregrii plachetare indus de clopidogrel. Agregometria prin
transmisie de lumin este testul cel mai utilizat pentru a msura inhibiia plachetar.
Totui, nu exist unanimitate privind definirea valorii cut-off. Cu aceste reineri,
rezistena la clopidogrel se constat la 4-30% din pacieni. Mecanismul rezistenei la
clopidogrel este nc n investigaii. n ciuda unor studii mici care au artat o rat mai
mare de evenimente asociate cu inhibiia mai redus a agregrii plachetare, dovezile c
rezistena la clopidogrel duce la eecul tratamentului sunt inconsistente. Se depun eforturi
de a depi aceast problem prin creterea i/sau ajustarea dozei de clopidogrel. Noi
antagoniti ai receptorilor ADP (e.g. prasugrel, cangrelor i AZD6140) sunt nc n
investigaii.
n anumite situaii, a fost evideniat biodisponibilitatea redus prin interaciuni
medicamentoase, n mod deosebit cu anumite statine, care sunt metabolizate de CYP3A4 i
CYP3A5. Studii in vitro au artat c acestea limiteaz pn la 90% degradarea
clopidogrelului n forma metabolic activ. Totui, acest efect nu a fost demonstrat n
practica clinic. ntr-adevr, n registrul GRACE, asociaia clopidogrelului cu statine
sugereaz un efect aditiv benefic pentru prognostic.
In vitro, metaboliii clopidogrelului pot inhiba enzimatic activitatea citocromului
P4502C9 i conduce la creterea nivelului plasmatic al AINS, care sunt metabolizate de acest
citocrom. Aceasta poate duce la creterea riscului de sngerri gastro-intestinale n cazul
administrrii concomitente clopidogrel i AINS (n particular naproxen).
n ultimul rnd, asocierea clopidogrelului cu AVK nu este recomandat, pentru c
potenial crete riscul de sngerare. Aceast combinaie poate fi, totui, necesar n
contextul protezelor valvulare metalice sau a riscului crescut de evenimente tromboembolice,
cnd AVK nu pot fi ntrerupte, iar clopidogrelul este obligatoriu. n aceste situaii,
trebuie intite cel mai sczut INR eficace i cea mai redus durat de tratament. Este
necesar controlul strict al INR.
Recomandri pentru rezistena la tratamentul antiplachetar/interaciuni medicamentoase
Nu este recomandat evaluarea de rutin a inhibiiei agregrii plachetare la pacienii
supui tratamentului cu aspirin sau clopidogrel, sau ambele(IIb-C).
AINS (selective inhibitorii de COX-2 i AINS neselective) nu trebuie administrate n
combinaie cu clopidogrel, aspirin sau ambele(III-C).
Clopidogrel poate fi administrat cu toate statinele (I-B).
Tripla asociaie a aspirinei, clopidogrel i AVK nu ar trebui administrat dect dac
exist o indicaie strict, caz n care se va urmri cel mai sczut INR eficace i cea mai
scurt durat de administrare a triplei asociaii (IIa-C).
6.3.5 ntreruperea tratamentului antiplachetar
Date actuale au artat c, la pacienii cu BCI, ntreruperea tratamentului
antiplachetar, indiferent de motiv, poate duce la creterea ratei de recuren a
evenimentelor. ntr-un studiu de cohort multicentric prospectiv recent publicat, din 1521
de pacieni cu IM recent, 184 pacieni au ntrerupt toate cele trei medicamente recomandate
(aspirin, beta-blocant i statin), 56 dou medicaii i 272 doar um medicament n perioada
de supraveghere de 12 luni. Pacienii care au ntrerupt toate cele trei medicamente au avut
cea mai sczut rat de supravieuire la 12 luni (88,5vs.97,7%; log-rank P <0,001)
comparativ cu pacienii care au meninut cel puin un medicament. n analiza multivariat,

ntreruperea medicaiei a fost asociat independent cu o rat a mortalitii (HR 3,81; 95%
CI 1,88-7,72). Rezultatele au fost confirmate pentru evaluarea aspirinei, beta-blocantelor
i statinelor separat.
ntreruperea terapiei duale antiplachetare curnd dup implantarea stentului crete
riscul de tromboz acut n stent, care determin un prognostic, n mod particular,
nefavorabil, cu o mortalitate care variaz de la 15 la 45% la o lun. n plus, ntreruperea
agenilor antiplachetari tardiv dup implantarea stenturilor active (SED) poate expune
pacientul la tromboz tardiv n stent. Asemntor, ntreruperea tratamentului dual
antiplachetar curnd dup faza acut a NSTE-ACS poate expune pacientul la un risc crescut de
recuren a evenimentelor chiar i la pacienii care nu au fost stentai, dei datele
disponibile care s susin aceast afirmaie sunt puine. Totui, ntreruperea terapiei
duale antiplachetare n cazul n care este necesar o procedur chirurgical la mai mult de
o lun dup SCA la pacienii fr DES pare a fi rezonabil.
Dac ntreruperea terapiei antiplachetare este obligatorie, cum ar fi n cazul
chirurgiei de urgen sau a sngerrii majore care nu poate fi controlat prin tratament
local, nicio terapie alternativ terapeutic nu s-a dovedit a fi eficace ca substituent.
Diferite alternative la terapia dual antiplachetar au fost propuse, n funcie de datele
clinice, tipul de stent i data implantrii i tipul de intervenie chirurgical. Niciuna
din ele nu a fost dovedit anterior eficace i toate se bazeaz pe consensul de opinie al
experilor. HGMM a fost recomandat, dei fr o dovad concret de eficacitate.
Recomandri pentru ntreruperea tratamentului antiplachetar
Este descurajat ntreruperea temporar a terapiei duale antiplachetare (aspirin i
clopidogrel) n primele 12 luni dup episodul iniial (I-C).
Este obligatorie ntreruperea temporar pentru sngerri amenintoare de via sau
pentru proceduri chirurgicale n cursul crora sngerri minore pot avea consecine severe
(chirurgia creierului sau spinal) (II a-C).
Este descurajat ntreruperea prelungit sau permanent a aspirinei, clopidogrelului
sau amndou, aceasta fiind acceptat doar dac este clinic indicat. Trebuie luate n
consideraie: riscul recurenei evenimentelor ischemice, care depinde (printre ali factori)
de riscul iniial, de prezena i tipul stentului implantat i de fereastra de timp propus
pentru ntrerupere precum i de indexul de evenimente sau/i revascularizaie (I-C).
6.4 Revascularizaia coronarian
Revascularizaia pentru NSTE-ACS este practicat n vederea ntreruperii anginei i a
ischemiei miocardice n desfurare i n scopul prevenirii evoluiei spre IM i moarte.
Indicaiile pentru revascularizare miocardic i abordarea preferat (ICP sau By-Pass
aortocoronarian) depind de extinderea i severitatea leziunilor evideniate la arteriografia
coronarian, de condiia pacientului i de co-morbiditi.
6.4.1 Angiografia coronarian
Arteriografia coronarian invaziv rmne metoda de referin pentru determinarea
oportunitii pentru revascularizaia percutan i/sau chirurgical. Se recomand efectuarea
angiografiei dup administrarea intracoronarian de vasodilatatoare (nitrai) n vederea
atenurii vasoconsticiei i a eliminrii componentei dinamice frecvent prezente n SCA.
La pacienii compromii hemodinamic (edem pulmonar, hipotensiune, aritmii amenintoare
de via), este recomandabil de a efectua examinarea dup amplasarea unui balon de
contrapulsaie aortic, pentru a limita numrul de injecii coronariene i omisia
angiografiei de VS.
Datele din studiile TIMI 3-B i FRISC-2294 au artat c 30-38% din pacienii cu
sindroame coronariene instabile au boal univascular i 44-59% au boal multivascular
(stenoz > 50% din diametru). Incidena stenozei de trunchi principal coronarian variaz de
la 4 la 8%. Dei severitatea stenozei este n mod obinuit bine determinat de angiografie,
uneori ecografia intracoronarian poate fi util. Angiografia coronarian coroborat cu
datele ECG i anomaliile de cinetic parietal permit identificarea stenozei responsabile,
care este frecvent excentric, prezint suprafaa neregulat, ulceraii, imagine neclar,
defecte de umplere sugestive pentru prezena trombusului intracoronarian. Totui, uneori
poate fi dificil s determini leziunea responsabil, fie pentru c semnele mai sus
menionate sunt prezente la nivelul mai multor vase, fie pentru c lipsesc. Infiltrarea
aterosclerotic difuz fr stenoze semnificative apare n 14-19% din cazuri. n prezent
sunt n evaluare un numr de metode noi de investigaie invaziv diagnostic capabile s
identifice leziunile vulnerabile, s monitorizeze schimbrile care se produc spontan sau sub
tratament i s coreleze acei markeri de vulnerabilitate a plcii cu prognosticul
pacientului. Acumularea focal a componentelor specifice ale plcii cum ar fi miezul lipidic
i scderea rezistenei capionului fibros sunt asociate cu instabilitatea. n acest moment
este
neclar
dac
segmentele
coronariene
neresponsabile,
care
prezint
semne
de
vulnerabilitate necesit intervenie mecanic.
6.4.2 Strategia invaziv vs. conservatoare

Alegerea strategiei
Angiografia coronarian trebuie planificat ct mai repede posibil (strategia invaziv
de urgen) la pacienii cu angin sever n evoluie, modificri ECG severe sau n
dinamic, aritmii majore, sau instabilitate hemodinamic la internare sau ulterior. Aceti
pacieni reprezint 2-15% din pacienii internai cu NSTE-ACS. La pacienii cu elemente de
risc intermediar spre risc nalt, dar fr semnele de risc vital menionate mai sus,
angiografia coronarian precoce (n interval de 72 de ore) urmat de revascularizaie atunci
cnd este posibil i indicat sau stabilizare iniial medical i efectuarea selectiv a
coronarografiei bazat pe evoluia clinic au fost testate ca strategii alternative. La
pacienii cu risc sczut, evaluarea non invaziv a ischemiei provocabile trebuie efectuat
nainte de externare. Dac aceasta este pozitiv, angiografia coronarian trebuie efectuat
(vezi capitolul 9 Strategii terapeutice).
O metaanaliz a apte trialuri randomizate (inclusiv studii de nceput, nainte de
utilizarea larg a stenturi-lor i a terapiei adjuvante multimedicamentoase) ce compar
angiografia de rutin (n= 4608) urmat de revascularizaie cu o strategie mai conservatoare
(abordare invaziv doar la pacienii cu ischemie recurent sau provocat, n= 4604) a artat
reducerea ratei de deces i IM la sfritul perioadei de supraveghere (12,2 vs. 14,4% OR
0,82, 95% CI 0,72-0,93, P= 0,001) pentru strategia invaziv de rutin vs. cea selectiv
invaziv. n acea perioad de timp s-a constatat o tendin nesemnificativ ctre mai puine
decese (5,5 vs. 14,4%, OR 0,82, 95% CI 0,77-1,09), n timp ce incidena IM s-a redus
semnificativ (7,3 vs. 9,4%, OR 0,72, 95% CI 0,65-0,88, P<0,001) pentru strategia invaziv de
rutin vs. cea selectiv invaziv. Efectul benefic era atins de la externare la sfritul
perioadei de supraveghere, cnd s-a observat o reducere semnificativ a deceselor i a IM
(3,8 vs.4,9%, OR 0,76, 95% CI 0,62-0,94, P= 0,01 pentru deces; 7,4 vs. 11,0%, OR 0,64, 95%
CI 0,550,75, P<0,001 pentru deces i IM) n strategia invaziv de rutin vs. strategia
invaziv selectiv n timpul unei perioade medii de urmrire de 17 luni, angina recurent sa redus cu 33% iar reinternrile cu 34% n grupul cu strategie invaziv de rutin. n alt
metaanaliz ce include ase trialuri contemporane, OR a fost 0,84, 95% CI 0,73-0,97 pentru
strategia invaziv precoce vs. strategia conservatoare (figura 8). Beneficiul strategiei
invazive de rutin a fost prezent la pacienii cu troponine crescute la internare, dar nu i
la cei troponin-negativi (din analiza celor mai recente trei trialuri care prezint date
disponibile privitoare la troponin). O metaanaliz mai recent cuprinznd apte trialuri ce
includ 8375 pacieni disponibili pentru analiz a artat, dup o supraveghere medie de 2
ani, o reducere semnificativ a mortalitii de orice cauz (4,9 vs. 6,5%, RR 0,75, 95% CI
0,63-0,90, P = 0,001) pentru strategia invaziv precoce vs. conservatoare, fr exces de
decese la o lun (RR = 0,82, 95% CI 0,50-1,34, P = 0,57). Reducerea mortalitii pe termen
lung a fost confirmat n supravegherea de 5 ani din studiul RITA-3310 i FRISC-2 la 2 i la
5 ani. Multe din trialurile analizate n metaanaliza realizat de Mehta et al. nu au fost
contemporane. n patru dintre trialuri, i anume TIMI -38, VANQWISH, MATE i FRISC2,
utilizarea stenturilor i a inhibitorilor GP IIb/ IIIa fost redus sau inexistent. Mai
recent, o revizuire a celor mai contemporane trialuri realizat de Cochrane a confirmat
observaiile iniiale raportate de Mehta et al. Metaanaliza a confirmat existena unui trend
ctre un exces de mortalitate precoce n strategia invaziv precoce (RR 1,59, 95% CI 0,962,54), dar cu un semnificativ beneficiu pe termen lung n termeni de mortalitate (RR 0,75,
95% CI 0,62-0,92) sau IM ( RR 0,75, 95% CI 0,62-0,91) n strategia invaziv vs.
conservatoare la 2-5 ani de supraveghere. Trialul ICTUS recent publicat nu a fost inclus n
aceast metaanaliz, dei rezultatele provoac paradigma superioritii prognosticului n
strategia invaziv precoce de rutin. n acest trial, 1200 pacieni au fost randomizai unei
strategii invazive precoce vs. unei strategii mai conservatoare (selective). Nu s-a
constatat nicio diferen privind incidena end-pointului primar compus din mortalitate, IM
i a reinternrilor pentru angin timp de un an (22,7 vs. 21,2%, RR 1,07, 95% CI 0,87-1,33,
P= 0,33) n strategia invaziv precoce vs. invaziv selectiv. Aceste rezultate s-au meninut
i la 3 ani de supraveghere. Concordant cu studiile anterioare intervenia de rutin a fost
asociat cu un hazard precoce semnificativ. IM a fost semnificativ mai frecvent n grupul cu
intervenie precoce (15.0 vs 10.0%, RR 1,5, 95% CI 1,10-2,04, P = 0,005). Majoritatea (67%)
IM (definit ca CK-MB > 1-3 ori limita superioar a normalului) a fost ntr-adevr asociat
procedurii de revascularizaie. Discrepana ntre acest trial i cele anterioare poate fi
atribuit n parte diferenei mici ntre rata revascularizaiei dintre cele dou grupuri i
rata general mare de revascularizare naintea externrii (76% n grupul cu strategie de
rutin i 40% n grupul cu strategie selectiv). n plus, criteriul pentru diagnosticul IM
(orice cretere a CK-MB peste limita normal, diferit de criteriul creterii CK-MB de cel
puin 3 ori fa de limita superioar a normalului) difer ntre studii. Mai mult, selecia
pacienilor poate fi supus bias-ului, pentru c unele studii includ toi pacienii
consecutivi internai, n timp ce altele nu includ pacienii cu instabilitate sever.
n toate trialurile randomizate, o proporie mare de pacieni din braul conservator au
fost supui ulterior revascularizrii (crossover) astfel nct adevratul beneficiu al
revascularizaiei poate fi subestimat. Cnd se compar beneficiul relativ privitor la
mortalitate ntre strategiile de revascularizare de rutin i selectiv cu diferena real

n rata revascularizaiei ntre braele definite, reiese o relaie liniar: cu ct este mai
mare rata de revascularizare, cu att crete beneficiul asupra mortalitii.
Alegerea momentului de investigare invaziv
Cu excepia indicaiilor pentru angiografie de urgen i revascularizare, rmne
controversat alegerea momentului optim ntre internarea n spital, iniierea terapiei
medicale i evaluarea invaziv. La 410 pacieni consecutivi, cu risc nalt, cu subdenivelare
de segment ST (65%) sau TnTc crescut (67%) nrolai n trialul ISAR-COOL, amnarea
interveniei nu a mbuntit prognosticul. Dimpotriv, pacienii randomizai pentru ICP
imediat (n medie 2,4 ore de la internare) au avut o inciden mai sczut de deces sau IM
la 30 zile fa de pacienii randomizai pentru intervenie ntrziat (86 de ore dup
internare i tratament medical) (5,9 vs. 11,6%, RR 1,96, 95% CI 1,01-3,82, P = 0,04).
Similar, nu s-a observat un hazard precoce n TACTICS-TIMI-18 (ntrzierea medie pentru ICP
a fost de 72 ore) precedat de tratament cu inhibitori ai GP IIb-IIIa.
n dezacord cu aceste date, strategia invaziv precoce de rutin cu interval de 48 de
ore de la randomizare la 56% din pacieni n trialul ICTUS, i n timpul spitalizrii
iniiale la 76% s-a asociat cu un exces de IM (15,0 vs 10,0%, RR 1,5, 95% CI 1,1-2,04, P=
0,005). Cateterismul cardiac precoce a fost asociat, de asemenea, cu un prognostic prost n
FRISC2 ca i n registrul GRACE i CRUSADE. n consecin, dovezile existente n prezent nu
susin o abordare sistematic prin angiografie imediat la pacienii cu NSTE-ACS stabilizai
prin terapie farmacologic contemporan. Similar, transferul de rutin al pacienilor
stabilizai internai n spitale fr posibilitatea de cateterism cardiac nu este
obligatoriu, dar ar trebui organizat n 72 de ore.
Figura 8. Decesul sau infarctul miocardic n ase trialuri randomizate contemporane,
care compar strategia precoce invaziv (coloane negre) cu cea conservatoare (coloane albe).
-------NOT(CTCE)
Figura 8 se gsete n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 608 bis din 3
septembrie 2009, la pagina 313 (a se vedea imaginea asociat).
Figura 9. Capacitatea de a demonstra beneficiul relativ privind mortalitatea n
strategia de revascularizaie depinde de gradientul n rata revascularizaiei dintre ambele
brae ale randomizrii. Modificat dup Cannon et al.
-------NOT(CTCE)
Figura 9 se gsete n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 608 bis din 3
septembrie 2009, la pagina 313 (a se vedea imaginea asociat).
6.4.3 Intervenia coronarian percutan
Prognosticul dup ICP n NSTE-ACS a fost substanial mbuntit prin stentare
intracoronarian
i
terapie
contemporan
antitrombotic
i
antiplachetar.
Riscul
complicaiilor hemoragice este contrabalansat de severitatea ischemiei i profilul de risc
al pacientului. Alegerea locului de abord arterial depinde de experiena operatorului i
preferinele locale. Strategiile non-farmacologice de reducere a complicaiilor hemoragice
la locul punciei includ utilizarea dispozitivelor de nchidere i abordul radial. Abordul
femural este preferat la pacienii compromii hemodinamic pentru a permite utilizarea
balonului de contrapulsaie intra-aortic. Ca pentru toi pacienii supui ICP, implantarea
stentului n aceast abordare ajut la reducerea ocluzionrii abrupte i a restenozrii.
Sigurana i eficacitatea stenturilor active (DES) nu a fost testat prospectiv n aceast
populaie specific, dei pacienii cu NSTE-ACS reprezint mai mult de 50% din pacienii
inclui n majoritatea trialurilor privind ICP. DES aprobate par s fie la fel de eficiente
n reducerea restenozei, aa cum o arat analiza trialurilor randomizate i datele din afara
studiilor. Dei incidena trombozei (sub) acute n stent este mai mare la pacienii cu NSTEACS, comparativ cu pacienii stabili supui ICP, utilizarea DES nu pare s comporte un risc
mai mare de tromboz (sub) acut n stent n aceast situaie specific. n vederea evitrii
consecinelor severe ale unei tromboze acute sau subacute n stent, este recomandabil
utilizarea unui stent metalic descoperit (BMS) la pacienii programai pentru o intervenie
chirurgical extra-cardiac sau care necesit ntreruperea clopidogrelului n primul an dup
implantarea stentului. Aceast strategie trebuie, de asemenea, considerat la pacienii care
necesit tratament cu AVK de lung durat. n plus, n prezent sunt neclariti privind
riscul trombozei n stent i eficacitatea pe termen lung a DES n ceea ce privete riscul de
mortalitate i IM, n mod particular cnd sunt utilizate n afara indicaiilor din prospect,
n situaii complexe. Date recente sugereaz c terapia dual antiplachetar trebuie
meninut 1 an n cazul DES, indiferent de substana activ prezent (sirolimus sau
paclitaxel). Ct vreme situaia nu este clarificat complet, alegerea ntre BMS i DES
trebuie s se bazeze pe evaluarea individual a beneficiului vs. risc potenial.
Problema principal a ICP pentru NSTE-ACS rmne incidena relativ nalt a IM
periprocedural, pn la 10% n trialul ICTUS. Utilizarea terapiei antiplachetare a redus

semnificativ incidena IM peri-procedural. Totui, embolizarea resturilor i a fragmentelor

din plac nu poate fi n ntregime prevenit de terapia adjuvant actual antitrombotic i
antiplachetar. O mare varietate de filtre i/sau dispozitive distale de protecie au fost
testate, dar au euat n mbuntirea prognosticului, cu excepia unui subset de
intervenii la nivelul graftului venos safen.
n prezent, datele cu privire la prognostic nu susin ICP de rutin n obstruciile
responsabile sau ne-responsabile, nesemnificative, descrise de angiografie, chiar i cu
utilizarea DES ("lipirea plcii").
6.4.4 By pass-ul aorto-coronarian
Proporia pacienilor cu NSTE-ACS supui chirurgiei de by-pass aorto-coronarian n
timpul spitalizrii iniiale este de circa 10%. Este important de luat n considerare riscul
complicaiilor hemoragice la pacienii cere efectueaz by-pass i care au fost iniial
tratai agresiv cu antiagregante plachetare. n ansamblu, pre-tratamentul cu antiagregante
plachetare n regim triplu sau dual trebuie considerat o contraindicaie relativ la
chirurgia de by-pass precoce, dar necesit anumite msuri specifice chirurgicale pentru a
reduce sngerarea i transfuziile plachetare (vezi capitolele 6.3.3 inhibitorii receptorilor
Glicoproteinei IIb/IIIa i 7.2 Trombocitopenia).
6.4.5 Indicaii pentru intervenie coronarian percutan sau by-pass aorto-coronarian
Cu excepia unei proceduri de urgen, alegerea tehnicii de revascularizaie n NSTE-ACS
este aceeiai ca i pentru procedurile de revascularizaie selective. Din trialurile
randomizate controlate care compar ICP cu stentare multivascular cu by-pass-ul
aortocoronarian, rezult c nu exist o relaie ntre prezena NSTE-ACS, strategia
terapeutic i prognostic. La pacienii cu boal multivascular, toate stenozele
semnificative pot fi tratate n acelai timp. O procedur stadializat poate fi considerat,
cu ICP imediat al leziunii responsabile i reevaluarea ulterioar a nevoii de tratament al
celorlalte leziuni.
Recomandri pentru evaluare invaziv i revascularizaie (vezi i capitolul 9 Strategii
terapeutice)
Este recomandat angiografia coronarian de urgen la pacienii cu angin refractar
sau recurent asociat cu modificri n dinamic de ST, insuficien cardiac, aritmii cu
risc vital sau instabilitate hemodinamic (I-C).
Este recomandat angiografia coronarian precoce (<72 ore) urmat de revascularizaie
(ICP sau BPAC) la pacienii cu risc intermediar i nalt (I-A).
Nu este recomandat evaluarea invaziv de rutin la pacienii fr risc intermediar
sau nalt (III-C), dar este indicat evaluarea non-invaziv a ischemiei provocate (I-C).
Nu este recomandat efectuarea ICP pentru leziunile nesemnificative (III-C).
Se va decide tipul de stent ce va fi implantat (BMS sau DES) dup evaluarea critic a
raportului risc/beneficiu i dependent de co-morbiditi i nevoia potenial a chirurgiei
non-cardiace pentru termen scurt sau mediu (e.g. intervenii planificate sau alte condiii),
care necesit ntreruperea temporar a terapiei antiplachetare duale (I-C).
6.5 Tratamentul pe termen lung
Pacienii cu NSTE-ACS, dup etapa iniial comport un risc crescut de evenimente
ischemice. De aceea, prevenia secundar activ este un element esenial n tratamentul pe
termen lung. Cteva msuri i terapii s-au dovedit a fi eficiente n reducerea riscului de
recuren a evenimentelor dup NSTE-ACS, fie n trialuri randomizate, fie n studii
observaionale i registre. Totui, cteva registre au artat c msurile privind stilul de
via i terapia medicamentoas sunt subutilizate. Rolul medicului este s se asigure c
pacientul cu NSTE-ACS primete terapia adecvat i recomandrile corespunztoare privind
stilul de via n scopul mbuntirii prognosticului pe termen lung. Este n afara
scopului acestui document s revizuiasc n detaliu toate msurile care trebuie implementate
pentru prevenie secundar, dar se va insista asupra celor cu importan capital.
Recomandrile detaliate privind prevenia secundar au fost extensiv descrise n alte
ghiduri.
6.5.1 Stilul de via
Cteva modificri ale stilului de via, descrisc n detaliu n alte rapoarte s-au
dovedit a fi eficiente n reducerea riscului de recuren a evenimentelor la pacienii cu
BCI, inclusiv cei cu NSTE-ACS.
ntreruperea fumatului este dificil de realizat pe termen lung. Reluarea fumatului este
frecvent. Consilierea activ, adugat la intervenia terapeutic adjuvant, cum ar fi
nlocuitorii cu nicotin i bupropiona, sunt necesare.
Activitatea fizic regulat trebuie ncurajat. Sunt recomandate treizeci de minute de
activitate fizic moderat aerobic, dac este posibil zilnic, sau mcar de cinci ori pe
sptmn. Poate fi necesar un program supervizat medical pentru pacienii cu risc nalt.
Dieta sntoas bazat pe consum de sare sczut i reducerea aportului de grsimi saturate

este esenial. Este ncurajat consumul regulat de fructe i vegetale. Consumul moderat de
alcool poate fi benefic.
6.5.2 Reducerea greutii
Reducerea greutii la pacienii obezi i supraponderali trebuie ncurajat.
Rentoarcerea
la
activitatea
fizic
faciliteaz
pierderea
n
greutate.
Reducerea
semnificativ a greutii este dificil de realizat, i, pn n prezent, nicio
farmacoterapie nu poate fi ferm recomandat, dei anumite medicamente care interacioneaz
specific cu sistemul endocanabinoid s-au dovedit a determina pierderea susinut a
greutii, cu efecte adverse minime. Reducerea greutii are un impact favorabil asupra
profilului lipidic i a controlului glicemic. inta teoretic este aceea de a atinge un
index de mas corporal (IMC) < 25kg/mp sau o circumferin abdominal < 102 cm la brbai
i < 88 cm la femei. n timp ce acestea sunt inte pe termen lung, o reducere iniial a
greutii cu 10% din greutatea iniial este primul pas. Reducerea ulterioar a greutii
poate fi realizat dac este atins cu succes i meninut pierderea iniial a 10% din
greutate.
6.5.3 Controlul tensiunii arteriale
inta terapeutic este obinerea unei tensiuni arteriale < 140/90 mmHg la pacienii
nondiabetici i < 130/80 mmHg la pacienii diabetici sau cu boal renal cronic.
Interveniile asupra stilului de via sunt mijloace importante de a obine controlul
tensiunii arteriale, n mod particular activitatea fizic, adugat reducerii n greutate i
farmacoterapiei.
6.5.4 Tratamentul diabetului zaharat
Anomaliile balanei glicemice (glicemia bazal modificat, tolerana alterat la
glucoz) trebuie identificate n mod activ la pacienii cu NSTE-ACS dovedit. La pacienii cu
diabet zaharat cunoscut, inta este obinerea unei HbA(lc) 6,5%. Consultul specialistului
diabetolog este recomandabil. Interveniile asupra stilului de via, adugate reducerii
greutii la pacienii obezi i farmacoterapia adaptat sunt extrem de importante. La
pacienii cu glicemia bazal modificat i tolerana alterat la glucoz, sunt recomandate
doar msurile privind schimbarea stilului de via, deoarece deocamdat nu exist un
tratament specific.
6.5.5 Modificarea profilului lipidic
Interveniile asupra colesterolului din lipoproteinele cu densitate mic (LDLc) i
lipoproteinele cu densitate nalt ca i asupra trigliceridelor sunt o component important
a tratamentului pe termen lung al NSTE-ACS. Majoritatea dovezilor au fost obinute privitor
la reducerea LDLc, care este cel mai bine obinut cu statine sau combinaia statine i ali
ageni hipolipemiani. Alte intervenii privind corecia HDLc sczut sau a trigliceridelor
crescute pot fi necesare la anumii pacieni, dei impactul acestor msuri pe termen lung nu
este bine stabilit.
Tratamentul cu statine
Terapia pe termen lung cu statine mbuntete prognosticul pe termen lung n toate
formele BCI, dup NSTE-ACS sau la pacienii cu manifestri cronice ale BCI.
Acest efect benefic a fost dovedit n toate sub-grupele, incluznd brbai i femei,
vrstnici, fumtori, diabetici, hipertensivi sau pacieni cu boal renal cronic (BRC).
Ghidurile recente recomand asocierea msurilor dietetice cu farmacoterapia cu statine sau o
combinaie ntre statine cu ali ageni hipolipemiani, pentru a reduce LDLc < l00 mg/dL
(<2,6 mmol-L). Totui, dou aspecte ale reducerii LDLc trebuie detaliate, i anume
prescrierea precoce a statinelor n faza acut a NSTE-ACS i impactul terapiei agresive cu
statine n vederea obinerii unui nivel al LDLc < 70 mg/dL (< 1,81 mmol/L).
Argumentele iniierii prompte a terapiei cu statine includ posibilitatea stabilizrii
plcii, efecte antiinflamatorii i refacerea funciei endoteliale. Mai mult, prezena NSTEACS poate determina n mod categoric iniierea i meninerea pe termen lung a terepiei cu
statine, n timp ce n faza cronic tratamentul poate fi acceptat i urmat cu o vigilen
mai sczut.
Pn acum, tratamentul cu statine iniiat precoce dup faza acut nu a fost dovedit a
avea un beneficiu sau a prezentat un beneficiu minim, aa cum a fost raportat n trialuri,
registre, metaanalize i analize post-hoc ale studiilor privind NSTE-ACS. Trialuri
randomizate mai recente, adresate specific acestui aspect au artat c terapia
hipolipemiant agresiv, precoce a dus la o scdere rapid i important a LDLc aparent fr
un impact major asupra prognosticului pe termen scurt. O meta-analiz mai recent incluznd
13 trialuri i 17963 pacieni a evideniat c iniierea precoce a terapiei cu statine este
sigur i are un impact pozitiv asupra prognosticului, cu efecte benefice asupra ratei
mortalitii i a evenimentelor cardiovasculare timp de 2 ani de supraveghere (HR 0,81, 95%
CI, 0,77-0,87, P< 0,001). Beneficiul privind supravieuirea apare doar la 4 luni, atingnd
semnificaia statistic la 12 luni.

Beneficiul potenial al tratamentului agresiv cu statine, prin comparaie cu cel moderat

la pacieni cu spectru larg de NSTE-ACS a fost dovedit de PROVE-IT. Acest trial a nrolat
pacieni cu STE-ACS i NSTE-ACS cu un nivel al colesterolului total < 240mg-dL (6,2 mmol/L).
Tratamentul cu pravastatin 40 mg sau atorvastatin 80 mg a fost iniiat n perioada de 10
zile de la internare, i supravegherea a continuat timp de 18-36 de luni. La sfritul
studiului, nivelul LDLc a fost redus cu 21% n braul cu pravastatin [la un nivel mediu de
95 mg/dL (2,46mmol/L)] comparativ cu 49% reducere n braul cu atorvastatin [la un nivel
mediu de 62 mg/dL (l,6mmol/L)] cu maxim al efectului terapeutic atins n 30 zile.
Endpoint-ul primar compus (deces, IM, angin instabil care necesit spitalizare dau
stroke) a fost redus cu 16% n braul terapeutic intensiv comparativ cu cel non-intensiv.
Diferena n prognostic a aprut la 30 zile de la randomizare. Pacienii care au atins
un nivel al LDLc < 70 mg/dL (1,81 mmol/L) au avut o rat a evenimentelor mai redus dect
cei cu nivel mai mare al LDLc. O diferen similar a fost observat ntre cei care au atins
un nivel al hsCRP < 2 mg/L dup terepia cu statin, comparativ cu cei cu nivel > 2mg/L.
Deci, terapia hipolipemiant intensiv, asociat cu reducerea LDLc sau a hsCRP la valori
< 70 mg/dL (1,81 mmol/L), respectiv < 2 mg/L, duce la mbuntirea prognosticului dup ACS.
Ali ageni hipolipemiani
Datele privind beneficiul fibrailor, acidului nicotinic i ezetimibului n NSTE-ACS
sunt limitate. Combinaia ntre statin i ezetimib a artat o capacitate considerabil de a
reduce LDLc i este testat vs. terapia convenional cu statin ntr-un trial clinic larg
la pacienii cu SCA (IMPROVE-IT). HDLc sczut s-a dovedit a fi un factor de risc pentru BCI
i deces n BCI. Studii epidemiologice sugereaz de asemenea c ridicarea nivelului HDLc
poate preveni dezvoltarea BCI. Fiecare cretere a nivelului de baz a HDLc cu lmg/dL (0,33
mmol/L) este asociat cu o scdere cu 6% n riscul de deces prin BCI sau IM. Acidul
nicotinic s-a dovedit a ridica semnificativ nivelul HDLc. Dovezi din studii vechi sau mai
mici sugereaz c ridicarea nivelului HDLc poate duce la o reducere semnificativ a riscului
de evenimente coronariene. Este n desfurare un trial clinic larg care investigheaz
aceast posibilitate terapeutic. Acesta va evalua potenialul asociaiei ntre statin plus
acid nicotinic (niacin) de a reduce rata evenimentelor cardiovasculare comparativ cu
statina singur la o populaie de pacieni cu boal aterosclerotic cunoscut i profil
lipidic aterogen (studiul AIM-HIGH). Alte abordri terapeutice care s determine creterea
HDLc au euat.
Efortul fizic cronic aerobic s-a dovedit a crete HDLc i trebuie recomandat ori de cte
ori este posibil (vezi capitolul 6.6 Recuperarea i ntoarcerea la activitatea fizic).
Recomandri privind terapia hipolipemiant
- Statinele sunt recomandate pentru toi pacienii cu NSTE-ACS (n absena contraindicaiilor), indiferent de nivelul colesterolului, administrate precoce (n primele 1-4
zile) dup internare, cu scopul de a obine un nivel al LDLc < l00 mg/dL ( < 2,6 mmol/L) (IB).
- Terapia hipolipemiant intensiv cu nivel int LDLc < 70 mg/dL (1,81 mmol/L) iniiat
n primele 10 zile de la internare este recomandabil (IIa-B).
6.5.6 Terapia antiplachetar i anticoagulant
Vezi capitolele 6.2 Anticoagulante i 6.3 Antiagregante plachetare.
6.5.7 Terapia beta-blocant
Terapia beta-blocant trebuie iniiat i meninut indefinit la toi pacienii, n
cazul funciei VS sczute, cu sau fr simptome de insuficien cardiac, cu excepia celor
la care exist contraindicaii. La toi pacienii beta-blocantele pot fi utile, dar dovezi
ale beneficiului pe termen lung nu sunt nc bine stabilite. Meta-analize i date din
registre au artat c tratamentul pe termen lung cu beta-blocante la pacienii cu NSTE-ACS
poate duce la o reducere semnificativ a morii.
Recomandri privind administrarea beta-blocantelor
Beta-blocantele trebuie administrate tuturor pacienilor cu funcie VS deprimat (I
A).
6.5.8 Inhibitorii enzimei de conversie
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) sunt benefici n reducerea
remodelrii i mbuntirea supravieuirii la pacienii cu funcie sistolic VS redus (cu
sau fr insuficien cardiac clinic) dup IM. De aceea, administrarea lor n contextul
SCA a fost limitat la pacienii cu funcie sistolic VS redus. Ulterior, cteva trialuri
au sugerat un efect antiaterogenic al IECA la pacienii cu factori de risc pentru
ateroscleroz sau boal aterosclerotic prezent, indiferent de funcia VS i dincolo de
efectul lor asupra tensiunii arteriale. Meta-analize ale trialurilor majore avnd ca
obiectiv principal demonstrarea efectului antiaterogen al IECA au artat o reducere cu 14% a
riscului de deces la 4 ani. Pn acum, doar ramipril i perindopril s-au dovedit eficace.

Prescrierea IECA cu aceast indicaie trebuie restrns la agenii i n dozele dovedite

eficace. Aplicarea acestor date, dei documentate n context de BCI stabil, s-a extins la
toi pacienii cu NSTE-ACS. Pentru pacienii cu funcie VS redus, administrarea IECA oral
trebuie iniiat n prima zi a internrii, n absena contraindicaiilor. Pentru ceilali
pacieni, tratamentul trebuie iniiat n cursul spitalizrii.
Recomandri privind administrarea IECA
IECA sunt indicai pe termen lung la toi pacienii cu FEVS < 40% i la pacienii cu
diabet, hipertensiune sau BRC dac nu sunt contraindicaii (I-A).
IECA trebuie considerai pentru toi pacienii pentru prevenia recurenei evenimentelor
ischemice (II a-B). Sunt recomandai agenii i dozele dovedit eficace (II a-C).
6.5.9 Blocanii receptorilor de angiotensin - 2
Trialuri recente au dovedit clar c blocanii receptorilor de angiotensin-2 (BRA) pot
fi utilizai la pacienii cu IM acut cu funcie sistolic VS redus. Pot fi utilizai n
locul IECA sau n combinaie cu acetia. Spre deosebire de IECA nu exist date ferme prvind
utilizarea lor ca ageni antiaterogeni. Pentru pacienii cu funcie sistolic VS redus,
utilizarea lor trebuie iniiat n prima zi a internrii, n absena contraindicaiilor.
Recomandri privind administrarea blocanilor receptorilor de angiotensin
BRA trebuie considerai la pacienii care sunt intolerani la IECA sau/i au
insuficien cardiac sau IM cu FEVS < 40% (I-B)
6.5.10 Antagonitii receptorilor de aldosteron
Spironolactona s-a dovedit a fi benefic n tratamentul pacienilor cu disfuncie
sistolic cronic de VS i n insuficiena cardiac cronic sever (clasa NYHA III i IV).
n perioada administrrii cronice a spironolactonei, o minoritate a pacienilor dezvolt
ginecomastie legat de cuplarea drogului de receptorii progesteronici. Eplerenona este un
nou antagonist al receptorilor aldosteronici, cu o afinitate de 1000 de ori mai sczut
pentru receptorii progesteronici dect spironolactona. Eplerenona a fost evaluat n
trialuri randomizate, placebo-controlate, la pacienii post IM (cu sau fr supradenivelare
de ST) i disfuncie sistolic de VS, fie cu insuficien cardiac simptomatic, fie cu
diabet zaharat.
Administrarea acut a eplerenonei oral, adugat terapiei optime medicale i invazive, a
fost asociat cu ameliorarea prognosticului (morbiditate i mortalitate). Antagonitii
receptorilor de aldosteron nu trebuie utilizai n insuficiena renal sever (creatinina
seric > 2,5 mg/dL (221umol/L) pentru brbai i > 2 mg/dL (177 umol/L) pentru femei),
hiperpotasemie, sau incapacitatea de a efectua examinri repetate pentru a monitoriza
potasemia seric.
Recomandri privind administrarea antagonitilor receptorilor de aldosteron
Blocarea receptorilor de aldosteron trebuie considerat la pacienii post IM care sunt
deja tratai cu IECA i beta-blocante i care au o FEVS <40% i au fie diabet, fie
insuficien cardiac, fr disfuncie renal semnificativ sau hiperpotasemie (I-B).
6.6 Recuperarea i ntoarcerea la activitatea fizic
Dup NSTE-ACS este necesar evaluarea capacitii funcionale i a abilitii de a
efectua activitile zilnice sau munc. Aceast abilitate este influenat, printre ali
factori de funcia cardiac, extinderea BCI, prezena i magnitudinea ischemiei reziduale i
predispozi ia pentru aritmii cardiace. Dup NSTE-ACS, fiecare pacient trebuie evaluat prin
test de efort ECG (sau alt test neinvaziv dac efortul nu poate fi efectuat sau dac ECG
este dificil de interpretat) n termen de 4-7 sptmni de la externare. Ca regul,
activitatea fizic care include timpul liber, activitatea profesional i activitatea
sexual trebuie redus la 50% din capacitatea de efort maxim, exprimat n echivalente
metabolice (METS), i crescut progresiv n timp. Un pacient cu funcia sistolic VS
pstrat (FE > 0,40) i fr ischemie provocabil sau aritmii la un test de stress se poate
rentoarce la lucru. Dac activitatea const n munc de birou, programul poate fi de 8 ore.
Dac activitatea este fizic, nu trebuie depit 50% din capacitatea maxim de efort la
testul de stress. Ziua de munc nu trebuie s depeasc 4 ore n prima lun, cu cretere
ulterioar de 2 ore pe lun.
Un pacient cu disfuncie sistolic moderat de VS (FE ntre 0,3 i 0,4) sau cu ischemie
uoar la testul de stress poate relua munca de birou dar, aceasta trebuie s fie static.
Un pacient cu disfuncie sistolic sever de VS (FE< 0,30) sau ischemie semnificativ la un
test de stress poate efectua munc de birou dac capacitatea de efort este > 5 METS fr
simptome. Altfel, pacientul trebuie s se abin de la activitatea profesional. n ceea ce
privete alt tip de activitate fizic, inclusiv activitatea sexual, testarea neinvaziv
poate ghida recomandrile medicului. n general, un pacient cu capacitate de efort > 5 METS
poate practica activitate sexual de rutin. Medicul trebuie s informeze pacientul asupra
momentului de reluare a activitii fizice i sexuale, innd cont de parametrii cardiaci

mai sus menionai, ca i de ali factori cum ar fi statusul locului de puncie arterial la
un pacient dup cateterism cardiac. n toate cazurile, colaborarea apropiat ntre cardiolog
i medicul generalist este esenial.
Recomandri privind recuperarea i ntoarcerea la activitatea fizic
Dup NSTE-ACS este recomandat evaluarea capacitii funcionale (I-C).
Dup NSTE-ACS fiecare pacient trebuie s efectueze un test de efort ECG (dac este
realizabil tehnic) sau un echivalent al testrii neinvazive pentru ischemie, n termen de 47 sptmni de la externare (II a-C).
Pe baza statusului cardiovascular i a rezultatelor la testarea capacitii de efort,
pacienii trebuie informai privitor la planificarea momentului relurii i a nivelului
recomandat al activitii fizice, incluznd activitile din timpul liber, munc i
activitate sexual(I-C).
7. COMPLICAII I ABORDARE TERAPEUTIC
7.1 Complicaii hemoragice
Complicaiile hemoragice sunt cele mai frecvente complicaii non.ischemice ale NSTE-ACS.
Cteva definiii, incluznd aspectele clinice ale sngerrilor (localizare i impact
hemodinamic) i/sau necesitatea transfuziilor ca i amploarea scderii hemoglobinei, sunt
utilizate pentru a clasifica severitatea sngerrilor (tabel 7). Sngerarea este clasificat
ca fiind sever, cu risc vital, major sau minor. Totui, acelai termen poate reprezenta
un grad diferit de severitate, depinznd de definiia utilizat. Aceasta implic faptul c
diferite rate de complicaii hemoragice pot fi observate n aceleai studii populaionale
depinznd de diferite definiii ale severitii sngerrii. Aceasta implic i apectul
privind dificultatea comparrii frecvenei sngerrii n diferite studii.
innd cont de toate aceste limite privind definirea complicaiei hemoragice, este
estimat c frecvena sngerrilor majore variaz de la 2 la 8 % n cadrul spectrului NSTEACS i depinde semnificativ de tipul de tratament aplicat, n mod particular de tipul i
doza antitromboticului i a antiagregantului plachetar, de procedura invaziv i de ali
factori (tabel 8). n trialuri randomizate, frecvena raportat variaz de la < 2% n OASIS2, PRISM i PURSUIT la > 8% n SYNERGY. Cifrele din registre sunt n general mai mari dect
cele din trialuri. n registrul CRUSADE, utilizarea transfuziei de snge, ca marker surogat
pentru sngerare major, s-a nregistrat la mai mult de 15% din pacieni, 252 reflectnd
posibil o rat mai nalt a strategiei invazive aplicat n SUA. n registrul GRACE, datele
provenind de la 24045 pacieni au artat c incidena general a sngerrilor majore a fost
de 3,9% la pacienii cu STE-ACS i de 4,7% la pacienii cu NSTE-ACS i de 2,3% la pacienii
cu angin instabil.
7.1.1 Predictorii riscului de sngerare
Predictorii independeni ai rsicului de sngerare n registrul GRACE au fost: vrsta
avansat (OR 1,22 per cretere cu 10 ani, P= 0,0002), sex feminin (OR 1,36, P=0,0116),
istoric de sngerare (OR 2,18, P=0,014), abordarea terapeutic prin ICP (OR 1,63, P=
0,0005), istoric de insuficien renal (OR 1,53,P=0,0062) i utilizarea inhibitorilor
GPIIb/IIIa (OR 1,86, P=0,0001), printre alii (tabel 8). Doze terapeutice crescute, n
special la femei, vrstnici, sau cei cu insuficien renal pot crete riscul de sngerare.
Disfuncia renal joac un rol critic. Riscul de sngerare crete exponenial cu scderea
ClCr. O cretere abrupt a riscului de sngerare a fost deja observat la un nivel al Cl Cr
sub 60 mL/min. Este necesar o mai bun definire a dozelor adecvate de ageni antitrombotici
care s fie administrate concordant cu nivelul disfunciei renale.
n plus, aceleai caracteristici bazale, i anume, vrsta, sexul, disfuncia renal
influeneaz i riscul de moarte i pe cel de sngerare. n registrul GRACE, creterea
riscului de sngerare cu scderea funciei renale merge paralel cu creterea riscului de
deces aa cum este ilustrat n figura 10. Aceasta implic o atenie deosebit la pacienii
cu risc nalt atunci cnd se opteaz pentru un tratament agresiv invaziv sau/i
anticoagulant/antiagregant. O atenie particular trebuie acordat seleciei dozelor de
anticoagulant la pacienii cu BRC.
Conform rapoartelor recente, nivelul de baz al hemoglobinei/hematocritului s-a dovedit
a fi, de asemenea un predictor independent al complicaiilor hemoragice n sngerrile
determinate de procedur sau independente de aceasta.
Tabelul 7. Elemente ale definiiei sngerrilor din TIMI 380 i GUSTO 381.
*T*

Clasificarea TIMI a sngerrilor

Major
Sngerare intracranian sau sngerare evident clinic (sau

imagistic) cu o scdere > 5 g/dl a hemoglobinei

Minor
Sngerare evident clinic (inclusiv imagistic) cu o scdere a

hemoglobinei ntre 3 i 5 g/dl

Minim
Sngerare evident clinic (inclusiv imagistic) cu o scdere a

hemoglobinei < 3 g/dl

Clasificarea GUSTO^381 a sngerrilor

Sever sau cu Sngerare intracranian sau sngerare care determin

risc vital
compromitere hemodinamic i necesit intervenie

Moderat
Sngerare care necesit transfuzii de snge dar nu determin

compromitere hemodinamic

Uoar
Sngerare care nu ntrunete condiiile clasa sever sau

moderat

*ST*
Toate definiiile TIMI iau n considerare transfuzia de snge astfel nct valorile
hemoglobinei sunt ajustate cu 1 g/dL pentru fiecare unitate de mas eritrocitar
transfuzat.
Tabelul 8. Modelul multivariat al sngerrilor majore la pacienii cu infarct miocardic
fr supradenivelere de ST379
*T*

Variabile
Ajustate OR
95% CI
P-value

Vrsta (cu cretere de 10

1.22
1.10-1.35
0.0002
ani)
Sex feminin
1.36
1.07-1.73
0.0116
Istoric de insuficien renal
1.53
1.13-2.08
0.0062
Istoric de sngerare
Tensiunea arterial medie
(pentru o scdere cu 20 mmHg)
Diuretice
Doar HGMM
HGMM i HNF*a)
Doar inhibitorii GP IIb/IIIa

2.18

1.14-4.08

0.014

1.14
1.91
0.68
0.72
1.86

1.02-1.27
1.46-2.49
0.50-0.92
0.52-0.98
1.43-2.43

0.019
,0.0001
0.012
0.035
,0.0001

Trombolitic i inhibitorii
4.19
1.68-10.4
0.002
GP IIb/IIIa
Ageni inotropi IV
1.88
1.35-2.62
0.0002
Cateterism cord drept
2.01
1.38-2.91
0.0003

*ST*
*a) Grupuri de referin: sex masculin; HNF pentru HGMM singur, HGMM i HNF mpreun,
nici HNF nici HGMM; nici trombolitic nici inhibitor GP IIb/IIIa, inhibitori GP IIb/IIIa,
trombolitic i inhibitor GP IIb/IIIa; fr alte variabile. Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit
test P = 0.70; C-statistic = 0.73
7.1.2 Impactul sngerrilor asupra prognosticului
Sngerarea are un impact puternic asupra prognosticului. Sngerarea major n registrul
GRACE a fost asociat cu creterea riscului de mortalitate spitaliceasc (OR 1,64, 95% CI
1,18-2,28, P<0,001). Conform cu unele rapoarte incluznd o meta-analiz larg a registrelor
i trialurilor incluznd mai mult de 30000 de pacieni, sngerarea major s-a asociat cu un
risc de patru ori mai mare de cretere a mortalitii, de cinci ori mai mare de cretere a
IM recurent i de trei ori mai mare de stroke la 30 de zile
Figura 10. Curbele Kernel ale mortalitii intraspitaliceti (negru) sau sngerare (gri)
corespunztor nivelului clearance-ului creatininei la pacienii tratai cu heparin
nefracionat (curbe pline) sau heparin cu greutate molecular mic (curbe ntrerupte).
Reprodus cu permisiunea Collet et al
--------NOT(CTCE)
Figura 10 se gsete n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 608 bis din 3
septembrie 2009, la pagina 325 (a se vedea imaginea asociat).

Datele acumulate din patru trialuri clinice multicentrice, randomizate privind pacieni
cu ACS, totaliznd 26452 pacieni, au artat o cretere n trepte a riscului de deces la 30
de zile i la 6 luni, corespunztor severitii sngerrii. La o lun, ratele aleatorii (HR)
pentru deces au fost 1,6; 2,7 i 10,6 pentru sngerrile uoare, moderate i severe
(definiia GUSTO) i, respectiv, la 6 luni au fost 1,4 ; 2,7 i 7,5. Acelai impact asupra
prognosticului s-a dovedit a exista att pentru sngerrile legate de procedur ct i
pentru cele care nu au fost legate de procedur, precum i n situaii ca ICP. n trialul
OASIS-5, la 30 de zile, riscul evenimentelor ischemice a fost puternic influenat de
apariia sngerrilor majore. Rata de deces a fost 12,9% vs. 2,8%, riscul de IM a fost de
13,9% vs. 3,6% i riscul de stroke a fost 3,6% vs. 0,8%, pentru pacienii care au suferit o
sngerare major vs. fr sngerare, respectiv. Aceiai constatare este valabil i pentru
sngerri minore, dei creterea riscului este de o amploare mai mic. Dup 30 de zile,
riscul este mai sczut, dar prezent, ntruct tratamentul modern al NSTE-ACS include terapia
dual antiplachetar pentru 12 luni, care s-a dovedit a determina un risc crescut de
sngerare pe termen lung.
Civa factori contribuie la prognosticul prost asociat sngerrii. Insuficiena renal,
consecinele hemodinamice ale sngerrii precum i efectele nefavorabile ale transfuziilor,
pot contribui la riscul crescut. n plus, sngerarea constituie un trigger pro-trombotic i
proinflamator. Componenta principal a riscului este, probabil, necesitatea ntreruperii
terapiei antiplachetare i antitrombotice, care poate duce la un risc crescut de evenimente
prin fenomenul de rebound. Totui, cum factorii pentru sngerare i evenimente ischemice
sunt n mare aceiai, pacienii cu risc mai mare sunt expui la ambele riscuri i supui
celei mai agresive terapii i strategii procedurale. n consecin, apariia sngerrii
poate fi un simplu factor precipitant pentru un prognostic negativ ntr-o populaie fragil.
7.1.3 Tratamentul complicaiilor hemoragice
Prevenia sngerrii a devenit un obiectiv la fel de important ca i prevenia
evenimentelor ischemice. n trialul OASIS-5, diferena privind mortalitatea ntre cele dou
grupe a fost aproape integral asociat cu reducerea sngerrilor n grupul cu fondaparin,
de aceea, evaluarea riscului la pacienii cu NSTE-ACS trebuie adresat i riscului trombotic
i celui hemoragic. Prevenirea sngerrii cuprinde alegerea medicamentului mai sigur, doza
adecvat (innd cont de vrst, sex i CICr), reducerea duratei de tratament antitrombotic,
utilizarea unei combinaii de antitrombotic i antiplachetar conform cu indicaiile
dovedite, ca i abordarea radial de preferat celei femurale, dac angiografia i ICP sunt
prevzute.
n plus, dac este planificat o procedur invaziv, sunt de evitat ntrzierile
inutile, deoarece acestea prelungesc perioada de risc de sngerare.
Sngerrile minore, dac nu sunt persistente, nu impun ntreruperea tratamentului activ.
Sngerrile majore, cum ar fi cele gastro-intestinale, retroperitoneale, hemoragie
intracranian sau pierdere major de snge, impun ntreruperea i neutralizarea att a
terapiei antiplachetare ct i antitrombotice, dac sngerarea nu poate fi controlat de
intervenii adecvate. Este posibil ca ntreruperea tratamentului antitrombotic/antiplachetar
s nu fie necesar, dac controlul hemoragiei poate fi obinut prin tratament local. n
practica clinic, riscul ntreruperii agenilor antitrombotici i antiplachetari trebuie
cntrit cu riscul apariiei unui eveniment trombotic, n mod particular dac pacientul a
fost supus revascularizaiei i implantrii de stent. Riscul evenimentelor acute trombotice
dup ntreruperea tratamentului antitrombotic/antiplachetar este maxim la 4-5 zile, dar
persist pn la 30 de zile.
HNF poate fi inhibat de o concentraie echimolar de sulfat de protamin, care
neutralizeaz activitatea factoralui II a activat. Totui, sulfatul de protamin are un
impact sczut sau absent asupra neutralizrii activitii factorului X, determinat de HGMM
sau fondaparinux. n aceast situaie este recomandat factoral VII recombinat. Totui, nu
exist dovezi ferme c acesta poate controla sngerarea i date recente arat c utilizarea
factorului VII a recombinant este asociat cu un risc crescut de complicaii trombotice.
Activitatea antiplachetar este, de asemenea, dificil de anihilat. Aspirina i
clopidogrelul sunt inhibitori ireversibili ai trombocitelor. Aciunea lor este lent
reversibil prin continua generare de noi plachete (circa 10-20% pe zi), astfel nct
efectele antiplachetare persist nc 5-10 zile de la ntreruperea tratamentului. Nu s-a
descoperit niciun compus care s se opun semnificativ activitii farmacologice a
clopidogre-lului. Dac este necesar corecia prompt a timpului de sngerare, singura
posibilitate de a se opune efectelor clopidogrelului/aspirinei este transfuzia plachetar.
Doza minim recomandat la aduli este de 0,5-0,7x 1011 plachete/7 kg de greutate corporal.
Aceasta nu se bazeaz pe dovezi ferme ci pe consensul experilor.
Inhibitorii GP II b/III a au proprieti farmacologice diferite, aspect important de
luat n considerare n evaluarea modalitilor de contracarare. Deoarece n plasm circul
puin abciximab liber, perfuzia trombocitar completeaz numrul de receptori GP II b/III a
viabili, permind astfel ntoarcerea la o hemostaz normal. Totui, dei administrarea
plachetelor poate fi benefic la pacienii cu sngerri majore dup abciximab, nu exist

recomandri privind cantitatea necesar pentru a inhiba efectul antiplachetar. Situaia este
diferit cu tirofiban i eptifibatid. Cum aceste medicamente sunt supuse eliminrii renale
semnificative, funcia bazal a plachetelor la pacienii cu funcie renal normal poate
reveni la normal la 4-8 ore de la ntreruperea perfuziei. Dac este necesar blocarea
imediat a inhibiiei plachetare, transfuzia plachetar izolat poate s nu fie suficient
din cauza unei cantiti mari de molecule circulante libere. Suplimentarea cu plasm cu
fibrinogen poate ajuta la refacerea agregrii plachetare.
Agenii antitrombotici sau/i antiplachetari nu pot fi reintrodui dect dup ce s-a
obinut controlul strict al hemoragiei pentru cel puin 24 de ore. n cazul ulcerului
peptic, reintroducerea terapiei antiplachetare, oricare ar fi combinaia de medicamente
utilizat, trebuie asociat inhibitorilor pompei de protoni.
7.1.4 Impactul transfuziei de snge
Transfuzia de snge poate fi necesar pentru a controla anemia i compromiterea
hemodinamic. Totui, exist n continuare o controvers privind eficacitatea real i
sigurana n NSTE-ACS. Transfuzia de snge s-a dovedit a mbunti prognosticul la
pacienii vrstnici cu IM acut cu nivel al hematocritului < 30% i poate fi util pentru un
hematocrit cuprins ntre 30 i 33%. Utilitatea transfuziei de snge pentru un hematocrit mai
mare nu a fost dovedit. ntr-o alt raportare, transfuzia de snge a mbuntit
prognosticul la o lun la pacienii cu STEMI, dac hemoglobina bazal era < 12g/dL. Totui,
n acelai raport, transfuzia a fost asociat cu creterea riscului de deces, IM, i
ischemie refractar n NSTE-ACS. Similar, transfuzia de snge a fost asociat cu un
prognostic mai prost, chiar i dup ajustarea pentru caracteristicile de baz i procedurile
intraspitaliceti, ntr-o metaanaliz implicnd mai mult de 24000 pacieni cu ACS. ntr-o
meta-analiz mai recent, o cretere cu 20% a mortalitii a fost raportat la cei care au
primit transfuzii.
Unele trialuri mici, randomizate au testat eficiena transfuziilor la pacienii n stare
critic, cu chirurgie vascular sau cu traume recente i au artat c transfuzia de snge
poate s nu aib efect asupra mortalitii, sau chiar s fie asociat cu o supravieuire mai
redus. n dou trialuri clinice, o strategie restrictiv a transfuziei de snge a dus la
rezultate mai bune dect o strategie liberal n termeni de mortalitate i insuficien de
organ la 30 de zile, la pacienii n stare critic suferind de condiii acute (inclusiv
cardiace) i tratai n uniti de terapie intensiv. Totui, nu s-a constatat o diferen
semnificativ a prognosticului la 30 zile, la pacienii cardiaci. n aceste trialuri,
transfuzia de snge a fost efectuat la un nivel al hemoglobinei < 7g/dL, intind un nivel
al hemoglobinei ntre 7 i 9 g/dL n strategia restrictiv i ntre 10 i 12 g/dL n
strategia liberal. Totui, n ciuda a cteva studii, hematocritul corect sau nivelul de
hemoglobin care trebuie atinse dup transfuzia de snge la pacienii cu anemie (cu sau fr
boal cardiovascular) nu au fost adecvat definite.
Nu este clar neles de ce transfuzia poate fi asociat cu un prognostic prost.
Alterrile eritrocitare, biologia oxidului nitric n sngele stocat, i afinitatea nalt a
hemoglobinei pentru oxigen datorat unei rate sczute a acidului 2,3 difosfogliceric,
conducnd la o scdere a eliberrii oxigenului n esuturi, pot fi incriminate, ca i
creterea mediatorilor inflamatori.
n concluzie, informaiile privind eficacitatea i indicaiile transfuziei de snge
trebuie considerate critic. n anemia uoar spre moderat (hematocrit > 25% sau hemoglobin
> 8g/dL) transfuzia de snge poate fi asociat cu un risc crescut de deces la 30 de zile i
trebuie evitat dac anemia este tolerat hemodinamic bine. La un nivel mai sczut dect cel
menionat al hematocritului/hemoglobinei transfuzia de snge trebuie administrat.
Recomandri privind complicaiile hemoragice
Evaluarea riscului de sngerare este o component important a procesului de luare a
deciziilor. Riscul de sngerare este crescut de dozele nalte sau excesive de ageni
antitrombotici, de durata tratamentului, de combinaiile diferitelor terapii antitrombotice,
nlocuirea ntre diferite terapii anticoagulante, ca i de vrsta naintat, funcia renal
redus, greutatea corporal mic, genul feminin, hemoglobina bazal i procedurile invazive
(I-B).
Riscul de sngerare trebuie luat n considerare cnd se decide strategia terapeutic.
Medicamentele, combinaiile terapeutice i procedurile nonfarmacologice (accesul vascular)
cunoscute pentru un risc sczut de sngerare trebuie preferate la pacienii cu risc nalt de
sngerare (I-B).
Este de preferat ca sngerrile minore s fie tratate fr ntreruperea tratamentului
activ (I-C).
Sngerrile majore necesit ntreruperea i/sau neutralizarea att a tratamentului
anticoagulant ct i antiplachetar, dac hemoragia nu poate fi controlat prin intervenii
specifice hemostatice (I-C).
Transfuzia de snge poate avea efecte nefavorabile asupra prognosticului i trebuie
considerate individual i nu este recomandat la pacienii stabili hemodinamic cu hematocrit
> 25% sau hemoglobin > 8g/dL (I-C).

7.2 Trombocitopenia
Trombocitopenia este definit ca o scdere a numrului de trombocite sub 100000 u/L sau
o scdere cu > 50% din numrul de trombocite bazal. Trombocitopenia este considerat
moderat dac numrul de trombocite este ntre 20000 i 50000 u/L i sever dac este mai
mic de 10000 u/L.
7.2.1 Trombocitopenia indus de heparin
Trombocitopenia se poate produce n timpul tratamentului cu HNF sau HGMM, dar are
semnificaie i potenial diferit ce poate determina complicaii depinznd de mecanismul
imun mediat.
Declinul uor i tranzitoriu n numrul trombocitelor ce apare la 1-4 zile de la
iniierea terapiei este obinuit i apare la 15 % din pacienii tratai cu HNF. Nu este imun
mediat i duce rar la o reducere sever a nivelului plachetar. Se rezolv spontan, n ciuda
continurii terapiei cu HNF. Pseudo-trombocitopenia este un artefact de laborator datorat
aglutinrii plachetare n eprubetele cu EDTA i poate fi evitat prin utilizarea citratului
n loc de EDTA.
Forma imun-mediat a trombocitopeniei induse de heparin (TIH) este o complicaie
serioas care duce frecvent la evenimente tromboembolice severe. Nu este dependent de doz,
de obicei determin o scdere sever a numrului de trombocite (cu cel puin 50%) i tipic
apare la 5-14 zile de la debutul tratamentului cu HNF, dar mult mai repede la pacienii cu
expunere la HNF recent (n interval de 3 luni). A fost descris i instalarea nrziat a
TIH, ce are loc la cteva zile sau sptmni de la oprirea HNF. Este n afara scopului
acestui document de a discuta mecanismele i cauzele TIH. Cnd este suspicionat TIH,
confirmarea de laborator poate fi obinut prin teste variate, dar tratamentul TIH trebuie
aplicat ct mai devreme posibil, cnd exist suspiciunea diagnostic, fr a atepta
confirmarea de laborator.
TIH trebuie suspicionat cnd exist o scdere a numrului de plachete > 50% sau o
scdere a trombocitelor < 100000 ug/dL. ntreruperea imediat a HNF sau a HGMM este
obligatorie. Terapia alternativ anti-trombotic trebuie introdus, chiar i n absena
complicaiilor antitrombotice. Heparinoizi cum ar fi danaparoid sodic (Orgaran) poate fi
utilizat, dei reacii ncruciate cu HNF sau HGMM au fost observate in vitro, aparent fr
a determina tromboze. Alternativa este de a utiliza DTIs, cum ar fi argatroban, sau hirudin
sau derivate, care nu au risc de trombocitopenie i fac posibil o activitate antitrombotic
susinut i controlabil, uor de monitorizat prin aPTT. Fondaparinux (pentazaharid) are,
de asemenea, potenialul de a fi utilizat ntr-o astfel de situaie, pentru c are un efect
antitrombotic potent, fr a reaciona ncruciat cu plachetele, dar nu este aprobat cu
aceast indicaie.
7.2.2 Trombocitopenia indus de inhibitorii GP IIb/IIIa
n trialuri clinice privind administrarea parenteral a inhibitorilor GP IIb/IIIa s-a
raportat trombocitopenia cu o frecven de la 0,5 la 5,6%, o rat comparabil cu cea
observat la administrarea HNF singure. n comparaie cu placebo, abciximab prezint o
inciden dubl a trombocitopeniei severe. Riscul este mai sczut cu eptifibatid (0,2%
trombocitopenie n PURSUIT) sau tirofiban. n studiul Target, trombocitopenia s-a dezvoltat
la 2,4% din pacienii tratai cu abciximab i 0,5% la cei tratai cu tirofiban (P< 0,001).
Este
n
afara
scopului
acestui
document
discutarea
mecanismului
i
a
cauzelor
trombocitopeniei induse de inhibitorii GP IIb/IIIa.
Trombocitopenia sever i profund indus de inhibitorii GP IIb/IIIa poate rmne
asimptomatic exprimndu-se doar prin mici sngerri la locul punciei sau cu alte
localizri. Sngerrile majore sunt rare, dar au risc vital. Este recomandat ca la toi
pacienii tratai cu inhibitori GP IIb/IIIa s se realizeze o numrtoare plachetar la 8
ore de la iniierea perfuziei sau n caz de sngerare. n cazul trombocitopeniei acute
profunde (< 10000ug(dL), este recomandat ntreruperea inhibitorilor GP IIb/IIIa, ca i a
HNF sau a HGMM. Transfuziile plachetare sunt indicate n caz de sngerare. A fost
recomandat suplimentarea cu fibrinogen, prin administrare de plasm proaspt sau
crioprecipitat, singure sau n combinaie cu transfuzie plachetar.
Dup ntreruperea terapiei, trombocitopenia indus de tirofiban se rezolv dup o
perioad medie de 2,1 zile (1-6 zile), n timp ce trombocitopenia indus de abciximab se
rezolv dup o medie de 4,5 zile (1-24 zile). Trombocitopenia indus de inhibitorii GP
IIb/IIIa este asociat cu cel mai ru prognostic, incluznd rat crescut de sngerare la 30
de zile, ischemie recurent, revascvularizaie de urgen, i deces.
Recomandri privind trombocitopenia
- Trombocitopenia semnificativ (< 100000 fig/dL sau scderea cu > 50% a numrului de
plachete) ce are loc n timpul tratamentului cu inhibitorii GP IIb/IIIa i/sau heparin (HNF
sau HGMM) necesit ntreruperea imediat a acestor medicaii (I-C).

- Trombocitopenia sever (< 10000fig/dL) indus de inhibitorii GP IIb/IIIa necesit

transfuzie plachetar cu sau fr suplimentare cu fibrinogen prin plasm proaspt sau
crioprecipitat n cazul sngerrii (I-C).
- ntreruperea heparinei (HNF sau HGMM) este obligatorie n cazul TIH suspectat sau
documentat. n cazul complicaiilor trombotice, anticoagularea poate fi realizat prin DTI
(I-C).
- Prevenia HIT poate fi realizat prin utilizarea anticoagulantelor fr risc de TIH,
cum ar fi fondaparinux sau bivalirudina, sau prin prescrierea de scurt durat a heparinei
(HNF sau HGMM) n cazul n care acestea sunt alese ca anticoagulant (I-B).
8. POPULAII I CONDIII SPECIALE
Anumite populaii speciale necesit consideraii suplimentare privind tratamentul NSTEACS. Urmtoarele grupuri de pacieni sunt la risc substanial de evenimente cardiace adverse
sau necesit strategii terapeutice alternative. Dei, discutate separat, prezint o mare
suprapunere n cadrul subgrupelor, i.e. muli pacieni vrstnici sunt femei i/sau au
disfuncie renal, diabet sau anemie. n acest capitol, vor fi prezentate cteva
consideraii privind aceste populaii. Informaii cuprinztoare pot fi consultate n alte
materiale.
8.1 Vrstnicii
n lume exist o cretere substanial a populaiei vrstnice cu BCI. Dei nu exist o
definiie comun n ceea ce privete vrstnicul, fie vrsta > 65 de ani, fie > 75 de ani
reprezint dou dintre cele mai comune definiii. Dei aceste separri nete sunt n general
folositoare, trebuie recunoscut c riscul mortalitii crete ntr-o manier continu,
curbiliniu cu fiecare decad dup 50 de ani. De aceea, riscul evenimentelor cardiace cum ar
fi deces, stroke, DVI i insuficiena cardiac este substanial printre pacienii peste 75
de ani cu BCI. n SUA, persoanele cu vrsta peste 75 de ani reprezint doar 6 % din
populaie, dar determin 37% din totalul internrilor pentru IM acut i 60% din mortalitatea
total determinat de IM.
n Europa, rata pacienilor > 75 de ani, n registrele cu NSTE-ACS variaz de la 27 la
34,1 %. La pacienii > 75 de ani, rata decesului este de cel puin dou ori mai mare dect
la cei < 75 ani. n ciuda proporiei mari a vrstnicilor n registre, populaia vrstnic
( > 75 de ani) reprezint mai puin de 10% din pacienii trialurilor recente. Mai mult, s-a
artat recent c vrstnicii nrolai n trialuri NSTE-ACS au substanial mai puine comorbiditi, n mod particular insuficiena renal i cardiac, comparativ cu populaia
general a vrstnicilor din aceleai instituii. Deci, aplicarea datelor din trialuri care
nroleaz predominant pacieni mai tineri la o populaie mai vrstnic i mai bolnav este
ndoielnic. Pe baza acestor observaii, raportul risc/beneficiu cu oricare dintre
strategiile terapeutice trebuie determinat la vrstnici, cu o atenie special asupra
speranei de via, dorinele pacientului i co-morbiditi, naintea aplicrii strategiei
invazive i a terapiei care crete riscul de sngerare i/sau riscul de insuficien renal.
8.1.1 Evaluarea diagnostic precoce la vrstnic
Prezentarea clinic a NSTE-ACS la vrstnic poate fi uneori neltoare. Vrstnicul poate
avea mai frecvent simptome minore i frecvent au simptome atipice sau nu prezint durere
toracic. Simptomele comune la vrstnic sunt dispneea (49%), diaforesis (26%), greaavrsturi (24%), sincop (19%). ECG la vrstnicii cu IM este mai degrab non-diagnostic,
fr supra- sau sub-denivelare de ST n 43% din cazuri. Prezentarea cu insuficien cardiac
este frecvent comun, cu pn la 41% din pacieni avnd simptome de insuficien cardiac la
internare. Deci, printre pacienii vrstnici ce prezint simptome nespecifice, suspiciunea
de NSTE-ACS trebuie meninut la un nivel nalt chiar la pacienii cu semne ECG nespecifice.
8.1.2 Consideraii terapeutice
Riscul de sngerare legat de HGMM este mai mare la pacienii vrstnici. Dei s-a sugerat
un efect terapeutic mai bun al HGMM comparativ cu HNF, acesta nu a fost susinut dup
modelarea multi-variabilelor, ajustndu-le dup caracteristicile bazale importante la
vrstnici vs. pacieni mai tineri. n OASIS-5, pacienii peste 65 de ani au prezentat o rat
mai mare a complicaiilor hemoragice fa de cei mai tineri, dar cu un risc semnificativ mai
mic de sngerare la fonaparinux fa de enoxaparin. Meta-analiza trialurilor cu inhibitorii
GP IIb/IIIa au artat c beneficiul terapeutic este mai sczut pentru pacienii mai
vrstnici (OR 0,86 la < 60 de ani vs. 0,96 la > 70 ani, valoarea P de interaciune 0,10), n
timp ce sngerrile majore au fost n jur de sau mai mari de 60%. Totui, trialul CURE a
documentat un beneficiu mai consistent: reducere absolut a mortalitii, IM i stroke
aproximativ 2% la pacienii vrstnici ( > 65 de ani) care primesc clopidogrel i aspirin
vs. aspirin singur. Atenia asupra raportului risc/beneficiu a acestor terapii trebuie
individualizat la pacienii vrstnici, dependent de tratamentul i co-morbiditile
existente.

Trebuie acordat atenie dozelor de tratament antitrombotic, innd cont c n registrul

CRUSADE, s-a artat c dozele excesive sunt frecvent observate la vrstnici i duc la o rat
semnificativ mai mare a sngerrilor.
Pacienii vrstnici sunt mai puin probabil supui strategiei invazive dup NSTE-ACS i
analize observaionale ajustate au euat n a demonstra un beneficiu precoce privind
supravieuirea, comparativ cu pacienii mai tineri. Totui, o analiz de subgrup a unuia din
cele mai mari trialuri randomizate privind strategiile invazive vs. cele conservatoare,
utiliznd strategii intervenionale curente (stenturi i inhibitori GP IIb/IIIa), a artat
un substanial efect terapeutic n favoarea strategiei invazive (figura 11). Printre
pacienii > 75 ani s-a constatat o reducere relativ a riscului de 56% privind mortalitatea
i IM non-fatal.
Acesta a fost contrabalansat de o cretere de trei ori a riscului hemoragic major
intraspitalicesc. Dei trialul FRISC - 2 nu a nrolat pacieni peste vrsta de 75 de ani,
cea mai mare reducere a mortalitii i a IM non-fatal a fost observat la pacienii peste
65 de ani pe perioada de 5 ani de supraveghere (24,4 vs. 31,5%, OR 0,77, CI 0,64-0,93;
strategie invaziv vs. non-invaziv). Luate mpreun, aceste date sugereaz c strategia
invaziv este asociat cu un prognostic general pe termen lung mai bun. Totui, raportul
risc-beneficiu trebuie evaluat cu grij la pacienii vrstnici considerai pentru strategia
invaziv de rutin.
Devine din ce n ce mai important, cu creterea vrstei, evaluarea pacientului n
vederea selecionrii strategiei i/sau a medicaiei pentru a minimaliza riscul sngerrii
i a prognosticului prost. CICr trebuie calculat ntotdeauna la pacienii vrstnici pentru a
adapta dozele terapeutice a medicamentelor cu eliminare exclusiv sau substanial renal
(vezi capitolul 8.4 Boala renal cronic).
Recomandri privind vrstnicii
Pacienii vrstnici (> 75 ani) au frecvent simptome atipice. Screeningul activ pentru
NSTE-ACS trebuie iniiat la un nivel mai mic de suspiciune dect la pacienii mai tineri
(<75 ani) (I-C).
Deciziile terapeutice la vrstnici trebuie ajustate corespunztor cu sperana de via
estimat, dorinele pacientului i co-morbiditile pentru a minimaliza riscul i a
mbunti prognosticul legat de morbiditate i mortalitate la aceast populaie fragil i
cu risc nalt (I-C).
Pacienii vrstnici trebuie considerai pentru strategia invaziv de rutin precoce,
dup evaluarea atent a riscului inerent de complicaii legate de procedur, n special n
timpul BPAC (I-B).
8.2 Sex
n general, femeile au primul lor eveniment cardiovascular n medie cu 10 ani mai trziu
dect brbaii. De aceea, n NSTE-ACS, sunt mai vrstnice i au co-morbiditi, inclusiv
insuficien renal i insuficien cardiac. n registrele din Europa, vrsta medie a
femeilor cu NSTE-ACS a fost cu 6 ani mai mare dect a brbailor (71 vs. 65 ani). n medie,
45% din femei i 20,5% din brbai au avut > 75 ani. Diabetul a fost mai frecvent la femei
dect la brbai (26 vs. 22%). Totui, ali factori de risc au fost distribuii n mod egal
la femei i la brbai. ntr-un registru de 201114 pacieni la primul IM, analiza
multivariat a artat c femeile mai tinere au avut o mortalitate cu 25% mai mare la 30 de
zile comparativ cu a brbailor. Totui, sexul nu a fost un predictor independent al
supravieuirii la un an. Interaciuni ntre vrst i sex observate n mortalitatea/caz pe
termen scurt poate fi explicat de creterea mortalitii prespitaliceti la brbai.
Figura 11. Prognosticul clinic al pacienilor stratificai pe vrste (strategii invazive
vs. non-invazive) din trialul TACTICS-TIMI-18420 Reprodus cu permisia.
--------NOT(CTCE)
Figura 11 se gsete n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 608 bis din 3
septembrie 2009, la pagina 335 (a se vedea imaginea asociat).
OR pentru Deces; Infarct miocardic; Deces sau infarct miocardic non-fatal; deces infarct
miocardic sau reinternare pentru sindrom coronarian acut la 6 luni la pacienii cu angin
instabil i infarct miocardic fr supradenivelare de ST. Datele sunt stratificate pe grupe
de vrst < 55 ani (n = 716), > 55-65 ani (n= 614), > 65-75 ani (n= 612), i > 75 ani
(n=278). Linia ntrerupt indic punctul estimat pentru endpointul primar printre toi
pacienii *P = 0,010, t P= 0,05
Totui, ntre brbaii i femeile de vrst naintat rata mortalitii a fost similar
dup ajustarea pentru co-morbiditi. Conform analizei trialului GUSTO-2B femeile cu NSTEACS
au avut o mortalitate semnificativ mai mare la 30 de zile dect brbaii i rate similare de
reinfarctare. ntr-un subgrup cu angin instabil, sexul feminin a fost asociat cu un efect
protector independent.

Este mai puin probabil ca femeile cu NSTE-ACS s primeasc terapie bazat pe dovezi,
incluznd proceduri diagnostice. n registrele europene, femeile au fost insuficient tratate
comparativ cu brbaii, n special n termeni de ICP (24,4% pentru brbai vs. 22,9% pentru
femei), prescriere de clopidogrel (49% pentru brbai vs. 39% pentru femei) i prescrierea
inhibitorilor de GP IIb/IIIa (24,8% pentru brbai vs. 23,8% pentru femei).
Recomandarea revascularizaiei, percutane sau chirurgicale, a fost semnificativ mai
sczut pentru femei. Pentru majoritatea terapiilor, nici pentru cele moderne, nu a existat
nici un efect terapeutic diferit n funcie de sex. Totui, n ceea ce privete inhibitorii
de GP IIb/IIIa i revascularizaia precoce (fie ICP, fie BPAC), cteva trialuri au raportat
mai multe evenimente adverse la femei, n special cele cu risc mai sczut. Datele din
registre nu sugereaz c genul ar fi un factor independent de risc nefavorabil pentru
prognostic. De aceea este recomandat ca femeile s fie evaluate i tratate similar cu
brbaii, cu o atenie special asupra factorilor de risc co-morbizi n NSTE-ACS.
8.2.1 Inhibitorii de GP IIb/IIIa la femei
O meta-analiz a trialurilor majore privind inhibitorii de GP IIb/IIIa n NSTE-ACS a
artat o lips a efectului terapeutic la femei, cu o interaciune semnificativ ntre sex i
tratamentul aplicat, cu un beneficiu terapeutic la brbai. De asemenea, a existat o
semnificativ interaciune terapeutic n favoarea pacienilor troponin-pozitivi. ntr-o
analiz centralizat a trialurilor cu abciximab, nu s-a demonstrat nici o diferen legat
de sex, n ceea ce privete riscul nevaforabil major. Femeile au avut o rat mai mare de
sngerare. S-a sugerat c femeile au mai frecvent BCI non-obstructiv, n care avantajul
terapeutic al agenilor care acioneaz asupra procesului aterotrombotic poate fi minim.
Este recomandat ca utilizarea inhibitorilor de GP IIb/IIIa n NSTE-ACS la femei s se
adreseze celor troponin pozitive i cu probabilitate mare de BCI.
8.2.2 Revascularizarea i strategia precoce invaziv la femei
n practica contemporan a ICP cu stent i inhibitori de GP IIb/IIIa, o meta-analiz a
trialurilor randomizate privind abordarea invaziv (cu revascularizare prin ICP sau BPAC) a
artat o reducere a riscului de mortalitate de 23% la 2 ani (RR 0,77, 95% CI 0,60-0,99).
Totui, atunci cnd a fost examinat prognosticul femeilor i al brbailor, beneficiul
terapeutic a fost prezent la brbai (RR0,68, 95% CI 0,57-0,81), n timp ce la femei nu ar
apare nici un beneficiu de la 6 luni la 1 an de supraveghere (RR 1,07, 95% CI 0,82-l,41).
Att trialul RITA-3 ct i FRISC-2 au artat o rat mai mare de deces i IM non-fatal la
femei. n trialul TACTICS- TIMI-18, nu s-a observat nici o diferen legat de sex, n ceea
ce privete strategia invaziv. Revascularizaia comparat cu strategia conservatoare a
mbuntit prognosticul la femei (OR 0,72, 95% CI 0,47-1,11) n aceiai msur ca i la
brbai (OR0,64, 95% CI 0,47-0,88; P = 0,60 pentru interaciunea privind sexul).
Beneficiul terapiei invazive a fost mai mare la femei cu nivel crescut al troponinei T
(OR 0,47, 95% CI 0,26-0,83). Un prognostic mai bun pe termen lung s-a demonstrat la femei
neselecionate cu strategie invaziv precoce, comparativ cu brbaii. Totui, pe o perioad
de supraveghere de 5 ani, a trialului FRISC-2, strategia invaziv nu a mbuntit
prognosticul la femei (21,9 vs. 19,6% rata decesului sau a IM, invaziv vs. conservator (RR
1,12, 95% CI 0,83-1,50)) n timp ce la brbai a determinat o mbuntire semnificativ
(19,0 vs. 26,8% rata decesului sau a IM, invaziv vs. conservator (RR 0,70, 95% CI
0,590,86)), cu o interaciune semnificativ ntre brbai i femei (P= 0,01). n final,
ntr-o metaanaliz mai recent prin colaborarea Cochrane, femeile au dovedit un prognostic
pe termen lung semnificativ mai bun dect brbaii n termeni de deces i IM (RR 0,73, 95%
CI 0,590,91) pantru strategia invaziv vs. conservatoare, dar cu un hazard precoce. Aceste
rezultate conflictuale sugereaz c sunt necesare trialuri randomizate adresate femeilor
pentru a stabili dac strategia invaziv de rutin este benefic. ntre timp, este
recomandat ca strategia invaziv precoce de rutin s fie considerat n primul rnd la
femeile cu criterii de risc nalt cum ar fi persistena ischemiei i nivelul ridicat al
troponinelor, innd cont i de co-morbiditile existente.
Recomandri pentru femei
- Femeile trebuie evaluate i tratate la fel ca i brbaii, cu o atenie deosebit
adresat co-morbiditilor (I-B).
8.3 Diabetul zaharat
Prezena diabetului zaharat este un predictor independent a mortalitii nalte la
pacienii cu NSTE-ACS i este asociat cu un risc de deces de dou ori mai mare comparativ cu
populaia non-diabetic, plasnd pacienii diabetici n categoria cu risc nalt. Pacienii
diabetici
prezint
mai
multe
co-morbiditi,
inclusiv
funcie
renal
modificat,
insuficien cardiac, stroke i boal vascular general. n total, 20-30% dintre
pacienii cu NSTEACS au diabet, i marea majoritate au tipul 2 insulino-rezistent. Datele
din registre recente realizate n SUA i Europa au artat c rata diabetului zaharat este n
cretere la pacienii cu NSTE-ACS i variaz ntre 29 i 35% n Europa. Diabetul este mai
frecvent observat la femei dect la brbai (41,6 vs. 30,7%). Pacienii diabetici sunt mai

frecvent hipertensivi (81 vs. 66% la non-diabetici) i obezi (BMI >30 este mai frecvent la
pacienii diabetici dect cei non-diabetici, 28,5 vs. 18,6%), i au mai frecvent
insuficien renal (7,2 vs. 2,4% la non-diabetici). Cnd este considerat diagnosticul de
diabet zaharat, glicemia bazal modificat sau tolerana alterat la glucoz, dou treimi
din pacienii cu BCI cronic sau acut au una din anomaliile de glicoreglare prezentate.
Pacienii cu glicemie bazal modificat sau toleran alterat la glucoz au de asemenea
un prognostic mai prost dect pacienii fr anomalii de glicoreglare, dar uor mai bun
dect cei cu diabet zaharat confirmat.
Deoarece pacienii cu diabet au un risc mai mare de evenimente nefavorabile, este
recomandat o abordare cuprinztoare privind prevenia primar i secundar. Controlul
strns al glicemei prin administrare de insulin IV i glucoz a redus mortalitatea la un an
cu 30% n studiul DIGAMI, la pacienii cu STEMI. Acest beneficiu s-a extins pn la 39 de
luni. Aceste observaii nu s-au confirmat n DIGAMI-2, care, totui a artat c glicemia
este un predictor puternic, independent al mortalitii pe termen lung dup IM la pacienii
cu diabet zaharat tip 2, cu o cretere cu 20% a mortalitii pe termen lung la o cretere cu
3 mmol/L a glicemiei plasmatice. Cunotinele curente indic faptul c administrarea IV a
insulinei este necesar la pacienii diabetici cu un nivel crescut al glicemiei la
internare, pentru a atinge nivelul normoglicemic ct mai devreme posibil. Creteri moderate
sau minore ale nivelului glicemic la internare pot fi controlate cu ageni hipoglicemiani
orali.
Ulterior, controlul strict al glicemiei este benefic. Dieta adecvat, modificarea
stilului de via, agenii orali i insulina pot fi necesari pentru a atinge acest scop.
Informaii mai detaliate aupra acestui aspect sunt prezentate n ghiduri specifice privind
managmentul diabetului i boala cardiovascular.
n cazul angiografiei i/sau a angioplastiei, utilizarea substanei de contrast crete
riscul nefropatiei induse de substana de contrast (NIC). Ideal, metforminul trebuie
ntrerupt cu 24 de ore naintea examinrii sau cel puin n ziua procedurii. Riscul de
acidoz lactic este foarte sczut, dar crete n cazul insuficienei renale. Metforminul
poate fi reintrodus la 48 de ore de la utilizarea substanei de contrast, dac nu s-a
dezvoltat insuficienta renal.
Similar, strategia terapeutic invaziv i antitrombotic potent este recomandat. Att
trialul FRISC-2 i TACTICS- TIMI-18 a artat o reducere cu 22-27% a mortalitii i a IM
non-fatal la pacienii diabetici randomizai pentru strategia invaziv precoce comparativ cu
strategia conservatoare. Deci, strategia invaziv precoce este recomandat pacienilor
diabetici cu NSTE-ACS. Cum muli diabetici au boal multivascular, BPAC este mai frecvent
recomandat conform trialului BARI. Ateptm trialurile curente care examineaz cea mai
adecvat strategie invaziv pentru diabetici, evalund DES precum i BPAC. n trialul BARI
(care nu a fost destinat specific NSTE-ACS) a existat un avantaj privind supravieuirea
pentru pacienii cu BCI i boal multivascular randomizai BPAC fa de cei randomizai
pentru ICP. Trebuie accentuat c n trialul BARI a fost folosit tehnologie nvechit i a
fost mai degrab o comparaie ntre ICP fr stent i chirurgie. Utilizarea tehnologiei
moderne n braul cu ICP poate determina rezultate diferite. Totui, aceasta nu s-a observat
n cel mai recent trial privind BPAC vs. ICP n populaia diabetic cu angin instabil
refractar medicamentos, unde supravieuirea la 3 ani nu a fost statistic diferit ntre
BPAC (72%) i ICP (8,1%). Acest trial difer de cele anterioare privind ICP vs. BPAC pentru
c a nrolat doar pacieni refractari la terapia medicamentoas. Terapiile contemporane cu
stenturi intracoronariene i inhibitorii GP IIb/IIIa au fost aplicate extensiv, dar nu s-a
nregistrat o diferen semnificativ statistic. Datele din registre au artat c o abordare
invaziv precoce cu terapie farmacologic contemporan i utilizarea extensiv a stenturilor
reduce semnificativ mortalitatea intra-spitaliceasc, comparativ cu abordarea conservatoare.
Tratamentul medical cu inhibitorii GP IIb/IIIa la pacienii diabetici a fost evaluat, de
asemenea ntr-o meta-analiz. La 6458 pacieni diabetici nrolai n 6 trialuri cu
inhibitori ai GP IIb/IIIa, s-a constatat o reducere a mortalitii cu 26% la 30 de zile (6,2
vs. 4,6%, OR 0,74, 95% CI 0,59-0,92; P = 0,007), cum este prezentat n Figura 12.
Figura 12. Efectul tratamentului asupra mortalitii la 30 de zile printre pacienii
diabetici cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de ST din 6 trialuri
randomizate. Reprodus cu permisia.
---------NOT(CTCE)
Figura 12 se gsete n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 608 bis din 3
septembrie 2009, la pagina 339 (a se vedea imaginea asociat).
OR cu 95% interval de confiden i valorile corespunztoare P pentru efectul
tratamentului asupra mortalitii la 30 de zile printre pacienii diabetici cu sindroame
coronariene acute. Valorile la stnga de 1,0 indic un beneficiu al supravieuirii pentru
inhibitorii GP IIb/IIIa
Deci, pacienii diabetici cu NSTE-ACS trebuie s primeasc intravenos inhibitori GP
IIb/IIIa ca parte a tratamentului medical iniial, care trebuie continuat pn la

finalizarea prin ICP. Merit menionat c date mai recente obinute n cadrul ICP nu
confirm datele meta-analizelor, pentru c n ICP selectiv, ca i la pacienii cu NSTE-ACS
cu risc nalt, abciximab nu a dus la un beneficiu mai mare la pacienii diabetici.
n ciuda dovezilor, rezult c pacienii diabetici nc ramn insuficient tratai
comparativ cu cei non-diabetici. n registrele Europene, revascularizaia (n orice form),
thienopiridinele i inhibitorii GP IIb/IIIa au fost mai puin prescrise la diabetici dect
la pacienii non-diabetici, cu un impact clar asupra mortalitii intra-spitaliceti i pe
termen lung (5,9 vs. 3,2% mortalitate la o lun i 15,2 vs. 7,6% la un an). n plus, datele
din registre au artat c prezena diabetului nu a influenat alegerea strategiei de
revascularizaie. Pentru o revizuire complet a managementului diabetului n boala
cardiovascular, cititorii sunt ndrumai ctre ghidul care abordeaz acest subiect.
Recomandri privind diabetul
Este recomandat obinerea normoglicemiei ct mai rapid printr-un control glicemic
strns la toi pacienii diabetici n faza acut NSTE-ACS (I-C).
Pentru a obine normoglicemia, insulina n perfuzie poate fi necesar la pacieni
selecionai cu NSTE-ACS i cu un nivel nalt al glicemiei la internare (Ila-C).
Este recomandat strategia invaziv precoce la pacienii diabetici cu NSTEACS (I-A).
Pacienii diabetici cu NSTE-ACS trebuie s primeasc inhibitori ai GP IIb/IIIa ca
parte a terapiei medicamentoase iniiate, care trebuie continuat pn la finalizarea prin
ICP (Ila-B).
8.4 Boala renal cronic
Boala renal cronic (BRC) este clasificat n cinci stadii diferite (Tabel 9). Funcia
renal este cel mai bine evaluat prin RFG corespunztor ecuaiei MDRD, care include n
calcul etnicitatea i sexul. Aceasta trebuie evaluat la toi pacienii cu sau la risc
crescut de BCI. Totui, n practica zilnic, este utilizat CICr n locul RFG. Un bun marker
surogat pentru disfuncia renal s-a dovedit a fi cystatin C.
8.4.1 Boala renal cronic, marker al riscului de boal coronarian
Conform unui larg registru din SUA, disfuncia renal s-a dovedit a fi destul de
frecvent n populaia general i este asociat cu un risc mai mare de mortalitate
cardiovascular i de orice cauz, care crete exponenial cu scderea progresiv a RFG, cu
o cretere rapid a evenimentelor la o RFG < 60 mL/min/1,73 mp. Riscul de deces de orice
cauz, inclusiv prin boal cardiovascular, crete pentru un HR ajustat 1,2-5,1 de la cea
mai mic alterare la cea mai sever alterare a funciei renale, lund ca referin o RFG >
60mL/min/l,73 mp. HR ajustate pentru apariia oricrei suferine cardiovasculare au fost de
1,4 i, respectiv, 3,4.
Observaii similare au fost notate i n alte rapoarte, unele din ele confirmnd c
prevalena BCI este nalt n fiecare stadiu al bolii renale, inclusiv n stadiul I i
determin o rat nalt a complicaiilor i o cretere de dou ori mai mare a mortalitii
comparativ cu pacienii fr disfuncie renal. Prevalena nalt a BCI n BRC este
determinat incidenei nalte a factorilor de risc tradiionali i non-tradiionali, cum ar
fi statusul intens proinflamator, hiperhomocisteinemia i statusul pro-trombotic. Diabetul
zaharat, care este responsabil de circa 50% din cauzele disfunciei renale n stadiu final,
este un factor agravant.
Disfuncia renal este frecvent observat n NSTE-ACS ca i n alte forme de BCI. Este
asociat cu un prognostic mai prost la pacienii cu manifestri clinice ale aterosclerozei,
incluznd NSTE-ACS, STE-ACS i ICP, ca i la pacienii diabetici. n plus, disfuncia renal
este un predictor potent independent al riscului de sngerare la pacienii cu SCA; cu ct
este mai sever disfuncia renal, cu att este mai mare riscul de sngerare (Figura 13)
(vezi capitolul 7.1 Complicaii hemoragice).
Tabelul 9. Stadiile bolii renale cronice, corespunztor National Kidney Foundation
*T*

Stadiu Descriere
GFR (mL/min/1.73 mp)
Afectare renal cu RFG normal sau
90
crescut
Afectare renal cu scdere uoar a RFG
60-89
Scdere moderat a RFG
30-59
Scdere sever RFG
15-29
Insuficien renal
< 15 (sau dializ)

*ST*
Figura 13. Prognosticul intraspitalicesc corespunztor gradului de disfuncie renal
pentru subgrupe de pacieni cu infarct miocardic fr supradenivelare de ST/angin instabil
din registrul GRACE. Heart 2003; 89:1003-1008, reprodus cu permisiunea BMJ Publishing Group.

-------NOT(CTCE)
Figura 13 se gsete n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 608 bis din 3
septembrie 2009, la pagina 342 (a se vedea imaginea asociat).
* P<0,05 pentru toate categoriile funciei renale n subgrupul cu infarct miocardic fr
supradenivelare ST/ angin instabil.
** P<0,0001 pentru toate categoriile funciei renale n subgrupul cu infarct miocardic
fr supradenivelare ST/ angin instabil.
Prezena disfunciei renale complic managementul pacienilor cu NSTE-ACS. n cazul
insuficienei renale severe (CICr < 30 mL/min) multe medicamente cu eliminare exclusiv sau
substanial renal trebuie reduse ca doz, sau sunt contraindicate, n mod particular HGMM,
fondaparinux, bivalirudina i inhibitorii GP IIb/IIIa. n aceast situaie, HNF nu
protejeaz mpotriva complicaiilor hemoragice, n registrul GRACE constatndu-se o cretere
gradual a riscului de sngerare la administrarea HNF, pe msura scderii funciei renale,
similar cu cea observat la administrarea HGMM. Deoarece un risc mult mai sczut de
complicaii hemoragice a fost observat n OASIS-5 cu fondaparin comparativ cu enoxaparina,
chiar i la pacienii cu insuficien renal sever, fondaparina are potenialul de a fi
utilizat n aceast situaie. Date recente confirm c reducerea dozei de eptifibatid
poate reduce riscul de sngerare (tabel 10).
Tabelul 10. Recomandri privind utilizarea medicamentelor n boala renal cronic
*T*

Medicament
Recomandri n BRC

Simvastatin
Eliminare renal sczut. La pacienii cu insuficien renal

sever (CrCl <30 mL/min), atenie cu doze > 10 mg

Ramipril*a)
Adaptarea dozei este necesar dac CrCl <30 mL/min (doza

iniial 1.25 mg zilnic). Doza nu trebuie s depeasc

5 mg/zi

Losartan*a)
Recomandat pentru tratamentul hipertensiunii sau a

insuficienei renale n diabetul de tip 2 cu microalbuminurie

50-100 mg/zi. Monitorizarea regulat a balanei electrolitice

i a creatininei serice este recomandat.

Clopidogrel
Nu sunt informaii la pacienii cu insuficien renal

Enoxaparuf
n cazul insuficienei renale severe (CrCl < 30 mL/min), fie

contraindicat fie ajustarea dozelor corespunztor

indicaiilor specifice rii.

Fondaparinux
Contraindicat n insuficiena renal sever

(CrCl < 30 mL/min). Totui, cum un risc de sngerare mult mai

sczut a fost observat n OASIS-5 cu fondaparinux n

comparaie cu enoxaparin,chiar i la pacieni cu insuficien

renal sever, acest medicament poate fi anticoagulantul de

elecie pentru aceast situaie

Bivaliradin
Dac CrCl < 30 mL/min, reducerea ratei de perfuzie la

1.0 mg/kg/h trebuie considerat. Dac pacientul este n

hemodializ,perfuzia trebuie redus la 0.25 mg/ kg/h. Nu este

necesar reducerea dozei bolus.

Tirofiban
Adaptarea dozei este necesar la pacienii cu insuficien

renal. Cincizeci la sut din doz dac CrCl <30 mL/min

Eptifibatide
Cum 50% din eptifibatide este eliminat prin rinichi la

pacienii cu insuficien renal, trebuie luate precauii la

pacienii cu insuficien renal (CrCl <50 mL/min).

Perfuzia trebuie redus la 1 ug/kg/min la aceti pacieni.

Doza bolus rmne neschimbat la 180ug/ kg. Eptifibatide este

contraindicat la pacienii cu CrCl < 30 mL/min

Abciximab
Nu exist recomandri specifice privind utilizarea abciximab

sau ajustarea dozei n insuficiena renal. Evaluarea atent

a riscului hemoragic este necesar naintea utilizrii n

insuficien renal

Atenolol
Este recomandat njumtirea dozei la pacienii cu CrCl

ntre 15 i 35 mL/min (50 mg/zi). Un sfert din doz(25 mg/zi)

recomandat dac CrCl <15 mL/min

*ST*
*a). Recomandrile sunt indicate acolo unde pot fi respectate. Se presupune c aceleai
recomandri sunt valabile pentru alte medicamente din aceeai clas farmacologic, dar

aceasta trebuie evaluat specific (alt HGMM, alt statin, IECA, i inhibitor al
receptorului angiotensinei.), deoarece n cadrul aceleiai clase farmacologice, calea de
eliminare poate varia. Recomandrile privind utilizarea medicamentelor listate n acest
tabel pot varia dependent de prospectul fiecrui medicament din ara n care este utilizat.
Anumite diferene n prospect pot apare ntre diferite ri.
8.4.2 Nefropatia indus de substana de contrast
Disfuncia bazal renal poate crete riscul NIC n cazul angiografiei/angioplastiei.
Riscul NIC este n mod particular crescut la pacienii mai vrstnici, diabetici, cu
deshidratare, la injecia unui volum mare a mediului de contrast i la utilizarea
substanelor nalt-osmolare, opus utilizrii substanelor non-ionice cu osmolaritate
sczut. Hidratarea nainte i dup angiografie i/sau coronarografie este strategia care sa dovedit a avea cel mai mare impact n reducerea riscului de NIC. Pacienii care necesit
angiografie i/sau angioplastie trebuie s primeasc ngrijiri speciale pentru a reduce sau
evita NIC. Protocoalele curente recomand hidratarea cu 250-500 ml de Clorur de sodiu 0,9%
nainte i dup procedur, cu atenie la pacienii cu istoric de insuficien cardiac.
Cantitatea de mediu de contrast trebuie limitat la 50 ml pentru procedura diagnostic.
Pentru detectarea NIC evaluarea nivelului creatininei este necesar timp de trei zile de la
injectare.
La pacienii cu disfuncie renal sever, angiografia i/sau revascularizarea poate fi
amnat, mai puin n cazul n care clinic este indicat, pentru a reduce riscul de
insuficien acut post-intervenie. Dac PCI este necesar, aceasta ar trebui amnat
cteva zile dup angiografie, dac simptomatologia clinic permite. n cazul PCI pentru
leziunile multivasculare se consider aceast intervenie a fi oportun. CABG este asociat
cu un risc crescut de disfuncie renal i de aceea raportul risc/beneficiu trebuie bine
cntrit.
8.4.3 Managementul bolii renale cronice la pacienii cu boal coronarian
IEC i sartanii, ambele clase de medicamente au dovedit c reduc microalbuminuria i
progresia spre stadiul renal final. IEC trebuiesc administrai sub strict monitorizare a
creatininei serice, care poate iniial s creasc la introducerea IEC i ulterior s revin
la valoarea de baz a pacienilor. Acestea sunt contra-indicate la pacienii cu stenoz de
arter renal. Sartanii pot fi folosii ca alternativ la IEC. Doar IEC i statinele au
dovedit c reduc riscul cardiovascular la pacienii cu disfuncie renal i ar trebui
folosite la pacienii cu SCA fr supradenivelare de segment ST. Date privind impactul
asupra revascularizrii la pacienii cu boal renal cronic sunt puine, deoarece n cele
mai multe trialuri, disfuncia renal a fost un criteriu de excludere aa nct pacienii cu
boal renal cronic sunt subreprezentai. Revascularizarea, n multe registre ca i n
substudii ale unor trialuri a demonstrat c mbuntete rezultatele la pacienii cu boal
renal cronic, nu doar la cei n stadiile finale, ct i n stadiile moderate ale
disfunciei renale. n cteva registre, a fost artat c pacienii cu disfuncie renal sunt
adesea tratai suboptimal i nu primesc terapia recomandat de ghiduri.
8.4.4 Biomarkerii n boala renal cronic
Creterea troponinei este uneori descoperit la pacienii asimptomatici cu disfuncie
renal, n special la cei hemodializai, fr a avea o dovad a dezvoltrii unui SCA fr
supradenivelare de segment ST. Aceast cretere a troponinei poate face dificil diagnosticul
de SCA fr supradenivelare de segment ST n aceste condiii. Oricum, prognosticul
pacienilor cu boal renal cronic este mai prost n cazul creterii troponinei independent
de clasa anginei.
Recomandri pentru pacienii cu boal renal cronic
Cl.cr i/sau RFG ar trebui calculate pentru fiecare pacient spitalizat pentru SCA fr
supradenivelare de segment ST (I-B). Vrstnicii, femeile i pacienii cu indice de mas
corporal sczut, merit atenie sporit cci valori normale ale creatininei serice pot fi
asociate cu un ClCr i o RFG mai sczute (I-B).
Pacienii cu boal renal cronic ar trebui s primeasc acelai tratament de prim
linie ca orice alt pacient, n absena contraindicaiilor (I-B).
La pacienii cu ClCr < 30 mL/min sau RFG < 30 mL/min/1.73 mp, este recomandat o
atenie sporit la administrarea anticoagulantelor, pn cnd doza ajustat este cea
necesar, n timp ce la unii este contraindicat (I-C).
HNF ajustat n funcie de APTT este recomandat cnd ClCr < 30 mL/min sau RFG < 30
mL/min/1.73 mp (I-C).
Inhibitorii de GP IIb/IIIa pot fi utilizai n cazul insuficienei renale. Adaptarea
dozei este necesar la eptifibatide i tirofiban. Este recomandat evaluarea riscului de
sngerare pentru abciximab (I-B).
Pacienii cu boal renal cronic cu ClCr < 60 mL/min au risc nalt de evenimente
ischemice i ar trebui evaluai invaziv i revascularizai cnd este posibil (Ila-B).

 Msuri corecte sunt recomandate n scopul reducerii riscului de nefropatie de contrast

(I-B).
8.5 Anemia
Anemia s-a demonstrat a fi asociat cu prognostic prost, i n special cu o mortalitate
crescut n unele condiii care includ: insuficiena cardiac, insuficiena renal, diverse
tipuri de intervenii chirurgicale, neoplazii, dar i n cadrul unui spectru de boli
cardiace ischemice, incluznd IMA cu supradenivelare de ST, SCA fr supradenivelare de ST,
PCI i CABG.
n acord cu criteriile World Health Organization (hematocrit 39% sau hemoglobina 13 g/dL
la brbai i 12g/dL la femei), anemia poate fi prezent la 5-10% din pacienii cu SCA fr
supradenivelare de segment ST. Statistici cu valori nalte de 43% au fost observate n
rndul vrstnicilor cu IMA, dar numai 4,2% au avut valori ale hematocritului 30%. ntr-un
raport recent, anemia a fost observat n 30,6% din cazurile de SCA, dar numai 5,4% au avut
hemoglobina, 10g/dL.
Anemia n SCA fr supradenivelare de ST este asociat cu prognostic prost. O metaanaliz recent care a inclus aproape 40.000 de pacieni cu SCA fr supradenivelare de ST
i SCA cu supradenivelare de ST a artat c prognosticul la 30 zile este puternic influenat
de nivelul hemoglobinei la admisie. Probabilitatea de moarte cardiovascular, IM, sau
ischemie recurent este crescut la scderea hemoglobinei sub 11 g/dL cu un Odds ratio de
1.45 per 1 g/dL, lund grup de referin nivelul hemoglobinei de 15-16 g/dL. Rata de
evenimente cardiovasculare este de asemenea crescut la niveluri ale hemoglobinei mai mari
de 16 g/dL.391 Aceeai relaie ntre mortalitate i nivelul hemoglobinei a fost observat n
cadrul unui studiu cohort ce a inclus 5888 pacieni vrstnici urmrii 11 ani n
Cardiovascular Health Study. Alte condiii cum ar fi SCA cu supradenivelare de segment ST,
PCI, i CAGB au identificat anemia ca marker de prognostic negativ. Anemia este asociat cu
alte comorbiditi cum ar fi: vrsta naintat, diabetul zaharat i insuficiena renal dar
i cu alte condiii non-cardiovasculare (diateza hemoragic sau neoplaziile) care pot
contribui la un prognostic nefavorabil. Oricum, dup ajustarea caracteristicilor de baz, o
relaie ntre rspunsul la doz i spectrul SCA a fost observat; cea mai caracteristic
fiind hemoglobina indicnd un prognostic mai prost. Se pare c exist o strns relaie
ntre anemie i riscul de moarte cardiovascular. Anemia crete frecvena cardiac i
debitul cardiac, ducnd la dezvoltarea hipertrofiei VS, i un dezechilibru ntre consumul i
cererea de oxigen miocardic. Aceste mecanisme n adiie cu dezechilibrul ntre consumul i
cererea de oxigen care apare n cadrul miocardului infarctizat sau ischemic pot duce la
creterea dimensiunii infarctului, apariia aritmiilor, pot agrava hipotensiunea i eventual
nruti prognosticul. Valoarea de baz a hemoglobinei este de asemenea un predictor
independent al riscului de sngerare, o valoare sczut a hemoglobinei avnd un risc mai
mare att n cadrul procedurilor care presupun sau nu risc de sngerare. Astfel, tratamentul
modern al SCA fr supradenivelare de segment ST poate duce la agravarea anemiei datorit
creterii riscului de sngerare, o atenie deosebit trebuie acordat nivelului de baz al
hemoglobinei cnd se ia o hotrre asupra deciziei terapeutice. (vezi seciunea 7.1
Complicaiile sngerrii)
Recomandri pentru anemie
Nivelul de baz al hemoglobinei este un predictor independent al riscului ischemic i
de sngerare la 30 de zile. Ar trebui luat n considerare la evaluarea iniial (I-B).
Toate msurile necesare ar trebui luate n timpul evalurii iniiale pentru a preveni
nrutirea anemiei prin sngerare (I-B) (vezi seciunea 7.1 Complicaiile sngerrii).
Anemia bine tolerat la pacienii cu SCA fr supradenivelare de segment ST nu indic
transfuzia de snge sistematic, ar putea fi considerat doar n cazul n care este
compromis statusul hemodinamic (I-C) (vezi seciunea 7.1 Complicaiile sngerrii).
8.6 Arterele coronare normale
O mare parte dintre pacienii cu SCA fr supradenivelare de segment ST au artere
coronare normale sau minime anomalii. Fiziopatologia SCA fr supradenivelare de segment ST
nu este omogen i include mai multe mecanisme: (i) spasm coronarian (angina Prinzmetal),
(ii) plac intramural complicate cu tromboz acut i ulterior recanalizare, (iii) emboli
coronarieni, i (iv) sindromul X.
La pacienii admii cu suspiciune de SCA fr supradenivelare de segment ST,
demonstrarea angiografic a arterelor coronare normale sau aproape normale schimb
diagnosticul. Oricum, modificrile de segment ST i prezena biomarkerilor la pacienii cu
durere retrosternal tipic i cu artere coronare patente fr leziuni stenotice
semnificative pot fi datorate necrozei miocardice mai mult dect rezultatelor fals-pozitive.
Aproape 15% dintre pacienii cu SCA fr supradenivelare de segment ST au artere coronare
normale sau minime anomalii. Pare mai frecvent la femei. Plcile aterosclerotice pot fi
prezente chiar i n absena stenozelor semnificative angiografic i se pot datora
remodelrii peretelui arterial. Prognosticul acestor pacieni este similar cu cel al
pacienilor SCA fr supradenivelare de segment ST i ateroscleroz coronarian

semnificativ, i acetia merit tratament antitrombotic optim i prevenie secunadar cu

ageni antiplachetari i statine.
Angina variant Prinzmetal se refer la un sindrom atipic de durere cardiac secundar
ischemiei miocardice care nu e precipitat de efortul fizic sau stressul emoional i este
asociat cu supradenivelare tranzitorie de segment ST. Ipoteza original care ar susine
vasospasmul coronarian a fost demonstrat angiografic. Vasospasmul duce la o scdere marcat
a diametrului arterelor epicardice coronare, producnd ischemie miocardic sever.
Vasospasmul poate aprea n cadrul stenozelor focale severe, dar cel mai adesea la pacienii
cu vase aparent normale angiografic. Pacienii cu angin variant tind s fie mai tineri
dect cei SCA fr supradenivelare de segment ST convenional i de cele mai multe ori sunt
mari fumtori. Simptomele sunt adesea severe i pot fi nsoite de sincop. Atacurile de
angin Prinzmetal tind s apar ntre miezul nopii i ora opt dimineaa.
Spasmul arterelor epicardice coronare, datorat ischemiei transmurale este marca
diagnostic a anginei Prinzmetal. Spasmul poate fi spontan sau provocat de acetilcolin sau
ergonovin sau testul de hiperventilaie. Tratamentul anginei Prinzmetal presupune
administrarea de blocante de calciu, demonstrate a fi eficiente n prevenirea spasmului
coronarian, singuri sau n asociere cu nitraii. Acetia ar trebui prescrii la doza maxim
tolerat i pe termen lung. n cazuri rare, SCA fr supradenivelare de segment ST cu artere
coronare normale sau minime anomalii angiografic poate fi datorat embolismului coronarian
secundar fibrilaiei atriale sau flutterului atrial. Cum fibrilaia atrial este deseori
nediagnosticat clinic, frecvena mecanismului SCA fr supradenivelare de segment ST poate
fi subestimat.
Termenul de "Sindrom X" se folosete la descrierea pacienilor cu angin precipitat de
efortul fizic, subdenivelare de segment ST la testul de efort i artere coronare
nonobstructive angiografic. Durerea toracic poate crete n frecven sau intensitate, sau
poate aprea n repaus. Pacienii pot prezenta caracteristici tipice ale anginei instabile.
Prognosticul este de obicei excelent. Cauza acestui sindrom nu este bine definit, dar cel
mai frecvent este asociat cu disfuncie endotelial dependent de vasodilataie arterial,
scderea produciei de oxid nitric i scderea sensibilitii la stimularea simpatic. Sunt
tot mai multe evidene care arat c aceti pacieni au un rspuns exagerat la durere.
Datorit faptului c prognosticul este excelent, cea mai important terapie este tratamentul
simptomatic cu nitrai, beta-blocante i blocante de calciu care s-a artat a fi eficient.
Balonizarea apical, recent descris, se poate prezenta ca un SCA fr supradenivelare
de segment ST i se caracterizeaz prin artere coronare permeabile angiografic nsoite de
akinezie apical i uneori medioventricular fr legtur cu distribuia arterelor
coronare.
Tipic este reversibil n cteva sptmni. Mecanismul exact al acestui sindrom este
necunoscut.
9. STRATEGII DE TRATAMENT
SCA fr supradenivelare de segment ST mbrac un spectru heterogen de pacieni cu
diverse nivele de risc: mortalitate, IM, sau recurena DVI. n urmtoarele paragrafe, o
strategie n etape este bazat pe analiza detaliat a datelor tiinifice existente i care
ar putea fi aplicate la majoritatea pacienilor cu SCA fr supradenivelare de segment ST
suspectat. Este de apreciat c etapele specifice fiecrui pacient poate deriva din strategia
propus. Pentru fiecare pacient, medicul trebuie s ia o decizie individual, innd cont de
anamneza pacientului (comorbiditi, vrsta, etc.), condiia clinic, rezultatele evalurii
iniiale i opiunile de tratament farmacologic i non-farmacologic.
9.1 Prima etap: evaluarea iniial
Durerea toracic sau disconfortul va fi simptomul care ndrum pacientul spre
consultaie medical sau spitalizare. Pacientul cu SCA fr supradenivelare de segment ST
suspectat trebuie evaluat n spital i examinat imediat de un medic calificat. Durerea
toracic comport o atenie sporit.
Primul pas este evaluarea pacientului fr ntrzierea diagnosticului pe care se va baza
strategia de tratament. Criteriile sunt urmtoarele:
caracteristicile durerii toracice i simptomele orientate n funcie de examinarea
clinic;
evaluarea probabilitii bolii cardiace ischemice (ex. vrsta, factorii de risc, IM
anterior, CAGB, PCI);
ECG (segmentul ST sau alte anomalii).
Pe baza acestor criterii care ar trebui realizate n mai puin de 10 minute de la primul
contact medical, pacientul trebuie ncadrat n unul din cele 3 diagnostice majore:
SCA cu supradenivelare de segment ST care necesit reperfuzie imediat
SCA fr supradenivelare de segment ST
SCA improbabil
Tratamentul pacienilor cu SCA fr supradenivelare de segment ST este acoperit n
respectivul ghid. Evaluarea SCA improbabil trebuie fcut cu precauie i numai cnd o alt

explicate este evident (ex. traumatism). Derivaiile ECG adiionale (V3R i V4R, V7V9) ar
trebui efectuate, n special la pacienii cu durere toracic persistent. Recoltarea
analizelor la sosirea pacientului i rezultatele acestora n mai puin de 60 minute ar fi a
doua etap n stategia de evaluare. Acestea includ: troponina I, CK (-MB), creatinina,
hemoglobina,
i
formula
leucocitar.
Dup
ncadrarea
n
categoria
de
SCA
fr
supradenivelare de segment ST se va trece la a doua etap.
9.2 A doua etap: confirmarea diagnosticului i evaluarea riscului
9.2.1 Confirmarea diagnosticului
Dup ce pacientul este inclus n grupul SCA fr supradenivelare de segment ST se va
ncepe tratamentul intravenos i oral conform Tabelului 11.
Prima linie de tratament este constituit de nitrai, beta-blocante, aspirin,
clopidogrel, i anticoagulante, n funcie de stategia de tratament, terapia invaziv de
urgen sau conservatoare (vezi A treia etap).
Conduita va fi bazat pe urmtoarele informaii/date:
analize de rutin, n special troponina (la prezentare i dup 6-12 ore) i ceilali
markeri n acord cu diagnosticul (ex. D-dimeri, BNP, NT-proBNP)
monitorizarea, de preferat continuu, a segmentului ST (cnd este posibil)
Ecocardiografia, MRI, CT, sau imagistica nuclear pentru diagnosticul diferenial (ex.
Disecie de aort, embolism pulmonar)
Rspunsul la tratamentul antianginos
Evaluarea scorului de risc
Evaluarea riscului de sngerare
Pe parcursul acestei etape, alte diagnostice pot fi confirmate sau excluse, cum ar fi
anemia, embolismul pulmonar, i anevrismul de aort (vezi Tabelul 4, seciunea 5.3
Diagnosticul diferenial).
9.2.2 Evaluarea riscului
Tratamentul individualizat este ajustat n funcie de riscul evaluat n cadrul
examinrii iniiale i se poate modifica n cazul simptomatologiei continue sau a
informaiilor suplimentare rezultate din biochimie sau din examinrile imagistice.
Evaluarea riscului reprezint o component important n luarea deciziilor i este un
subiect de continu reevaluare. Se evaluaza att riscul de ischemie ct i de sngerare.
Factorii de risc pentru sngerare i evenimentele ischemice se suprapun considerabil,
astfel nct pacienii cu risc crescut pentru evenimentele ischemice au de asemenea risc
crescut pentru sngerare. Astfel, alegerea terapiei farmacologice (dubl sau tripl
antiagregare, anticoagulante) poate deveni periculoas, n funcie de doza de medicament. n
cazul n care este necesar terapia invaziv, abordul vascular este foarte important din
moment ce abordul radial a artat c reduce riscul de sngerare comparativ cu abordul
femural. n acest context, o atenie deosebit trebuie acordat disfunciei renale, prezent
n rndul pacienilor vrstnici i a pacienilor diabetici.
n timpul acestei etape se ia decizia dac pacientul ar trebui s efectueze cateterism
cardiac sau nu.
*T*

Tabelul 11 Msuri terapeutice primare

Oxigen
4-8 L/min dac saturaia de oxigen este 90%

Nitrai
Sublingual sau intravenos (atenie dac TA sistolic,90 mmHg)

Aspirina
Doza iniial de 160-325 mg formula gastrorezistent urmat

de 75-100 mg/zi (administrarea intravenoas este acceptat)

Clopidogrel
Doza de ncrcare 300 mg (sau 600 mg pentru instalare rapid

a aciunii) urmat de 75 mg zilnic

AnticoagulanteDiferite opiuni dependente de strategie:

HNF bolus intravenos 60-70 IU/kg (maxim 5000 IU) urmat de

infuzie 12-15 IU/kg/h (maxim 1000 IU/h) titrare n funcie

de aPTT 1.5-2.5

Fondaparinux 2.5 mg/zi subcutanat

Enoxaparina 1 mg/kg de 2 ori/zi subcutanat

Dalteparina 120 IU/kg de 2 ori/zi subcutanat

Nadroparin 86 IU/kg de 2 ori/zi subcutanat

Bivalirudin 0.1 mg/kg bolus urmat de 0.25mg/kg/h

Morfina
3-5 mg intravenos sau subcutanat, depinznd de severitatea

durerii.

Beta-blocante Dac exist tahicardie sau hipertensiune fr semne de

po
insuficien cardiac

Atropina
0.5-1 mg intravenos dac exist bradicardie sau reacie

vagal

*ST*
9.3 A treia etap: strategia invaziv
Cateterismul cardiac este indicat n scopul prevenirii complicaiilor precoce i/sau s
mbunteasc prognosticul pe termen lung (Figura 14). Timpul pn la evaluarea invaziv
trebuie cntrit n funcie de riscul celor trei categorii: strategia conservatoare,
invaziv precoce i invaziv de urgen.
Figura 14. Algoritm de management al pacienilor cu SCA fr supradenivelare de segment
ST
--------NOT(CTCE)
Figura 14 se gsete n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 608 bis din 3
septembrie 2009, la pagina 352 (a se vedea imaginea asociat).
9.3.1 Strategia conservatoare
Pacienii ncadrai n aceast categorie pot fi privii ca pacieni cu risc sczut i nu
trebuie ndrumai spre evaluarea invaziv precoce:
fr recurena durerii toracice
fr semne de insuficien cardiac
fr modificri la ECG iniial sau ECG ulterior (6-12 h)
fr creterea troponinei (la admitere i la 6-12 h)
Riscul sczut este asociat cu un score-risc (Vezi seciunea 5.4 Stratificarea riscului)
care suport o terapie conservatoare. Managementul acestor pacieni se suprapune cu
evaluarea bolii cardiace stabile. Dup externare, un test de stress pentru inducerea
ischemiei este util n luarea deciziilor ulterioare. Pacienii care nu ndeplinesc
criteriile mai sus menionate ar trebui s efectueze cateterism cardiac.
9.3.2 Strategia invaziv de urgen
Strategia invaziv de urgen ar trebui aplicat pacienilor cu risc de dezvoltare de
necroz miocardic important care ar putea scpa ECGului (ex. ocluzia arterei circumflexe)
sau care au risc crescut de progresie a ocluziei vasului. Aceti pacieni sunt caracterizai
de:
angin refractar (presupunnd IM fr supradenivelare de ST)
angina recurent n ciuda tratamentului antianginos asociat cu subdenivelri de
segment ST (> 2 mm) sau unde T ample negative
semne clinice de insuficien cardiac sau instabilitate hemodinamic ("oc")
aritmii amenintoare de via (fibrilaie ventricular sau tahicardie ventricular).
n completarea medicaiei prezentate n Tabelul 11, inhibitorii de glicoproteina
IIb/IIIa (tirofiban, eptifibatide) ar trebui adugai pacienilor simptomatici n timpul
cateterismului.
9.3.3 Strategia invaziv precoce
Muli pacieni rspund iniial la tratamentul antianginos, dar prezint risc crescut i
necesit angiografie precoce. Timpul depinde de circumstanele locale, dar ar trebui
efectuat n mai puin de 72 ore. Urmtoarele caracteristici indic pacienii care ar trebui
s efectueze angiografie precoce de rutin:
niveluri crescute ale troponinei
modificri n dinamic ale segmentului ST sau a undei T (simptomatice sau silenioase)
Diabet zaharat
Reducerea funciei renale (RFG, 60 mL/min/ 1.73 mp)
FEVS sczut, 40%
Angina precoce postinfarct
PCI n ultimele 6 luni
CAGB anterior
Risc-score intermediar-nalt (Tabelul 5)
Inhibitorii de glicoproteina IIb/IIIa (tirofiban, eptifibatide) ar trebui adugai
tratamentului standard anterior cateterismului n cazul nivelurilor crescute ale troponinei,
modificrilor n dinamic ST/T, n cazul pacienilor cu diabet zaharat excluznd un risc

crescut de sngerare. Decizia privind timpul de efectuare a cateterismului trebuie continuu

reevaluat i modificat n funcie de evoluia clinic.
9.4 A patra etap: modaliti de revascularizare
Dac angiografia nu arat stenoze coronariene critice pacientul va primi terapie
medicamentoas. Diagnosticul de SCA fr supradenivelare de segment ST poate fi reconsiderat
i acordat o atenie deosebit altor cauze ale simptomelor de la prezentare nainte ca
pacientul s fie externat. Oricum, absena leziunilor critice nu e o regul dac prezentarea
clinic sugereaz durere toracic de origine ischemic i biomarkerii sunt pozitivi. n
aceast situaie pacientii ar trebui s primeasc tratament corespunztor recomandrilor SCA
fr supradenivelare de segment ST.
Recomandrile pentru revascularizare n SCA fr supradenivelare de segment ST sunt
similare cu cele pentru procedurile de revascularizare elective. La pacienii cu boal
univascular, PCI cu stent pe vasul incriminat este prima opiune. La pacienii cu boal
multivascular, decizia de PCI sau CAGB trebuie individualizat. Abordarea PCI cu stent pe
vasul incriminat urmat de CAGB electiv poate fi avantajoas la unii pacieni.
Tratamentul anticoagulant nu ar trebui schimbat pentru PCI. La pacienii tratai
anterior cu fondaparinux, HNF ar trebui adaugat naintea PCI. La pacienii tratai anterior
cu tirofiban sau eptifibatide, perfuzia trebuie meninut pe tot parcursul interveniei.
Pacienii netratai cu inhibitori de GP IIb/IIIa ar fi de preferat s primeasc abciximab
naintea PCI. Sunt mai puine evidene privind utilizarea de eptifibatide sau tirofiban n
acest caz.
Dac este planificat CAGB, clopidogrelul ar trebui nterupt cu 5 zile nainte, dac
condiia clinic i leziunile angiografice permit. Dac leziunile angiografice nu permit
opiuni de revascularizare, ar trebui intensificat tratamentul medical i msuri de
prevenie secundar ar trebui instituite.
9.5 A cincea etap: extrenarea i managementul postexternare
Dei n SCA fr supradenivelare de segment ST cele mai multe evenimente adverse apar n
perioada precoce, riscul de IM sau mortalitate rmne ridicat nc cteva luni. Pacienii
revascularizai precoce au un risc mic(~2.5%) de a dezvolta aritmii amenintoare de via,
80% aprnd n primele 12 ore de la instalarea simptomelor. Astfel, monitorizarea
pacienilor mai mult de 24-48 ore nu este justificat.
Externarea depinde se starea clinic i de leziunile angiografice prezente. Pacienii cu
SCA fr supradenivelare de segment ST ar trebui spitalizai cel puin 72 ore dup stentarea
cu succes pe vasul incriminat. Modificarea agresiv a factorilor de risc ar trebui realizat
la toi pacienii diagnosticai cu SCA fr supradenivelare de segment ST (vezi seciunea
6.5 Managementul pe termen lung).
10. MSURI DE NDEPLINIT
n ciuda prezenei ghidurilor europene i naionale, exist diferene mari n ceea ce
privete aderena la aceste ghiduri att n cadrul aceleai ri ct i ntre ri. Exist
variaii mari privind procedurile de diagnostic i de stratificare a riscului. De asemenea,
exist variaii mari n aplicarea tratamentul medical i intervenional i n selecia
pacienilor pentru strategiile terapeutice specifice. Aceste variaii n aplicarea
strategiilor bazate pe evidene att n cadrul aceleiai ri ct i ntre ri sunt
asociate cu diferene n ceea ce privete rezultatele.
Registrele unor studii au examinat relaia ntre strategiile de tratament bazate pe
dovezi i rata evenimentelor i au considerat c mbuntind aderena la ghiduri vor
mbunti rezultatele pacienilor. Astfel, prioritatea o are mbuntirea ghidurilor
bazate pe evidene.
Publicarea ghidurilor poate avea un impact limitat asupra calitii de ngrijire dac
revizuitorii locali i naionali nu adopt msurile de ndeplinit. Un abord sistematic,
multidisciplinar combin educaia i identificarea problemelor logistice. Un tratament bine
structural asociat cu un proces de monitorizare continu pot mbunti rezultatele.
Calitatea este un concept relativ care cere compararea performanelor ntre diverse
standarde. Standardul de ngrijire este o consecin a unui numr larg de decizii i aciuni
individuale pentru fiecare pacient. Estimarea calitii se bazeaz pe indicatori msurabili
i relevani pentru starea de sntate i pentru pacient. Pentru a permite comparaii ntre
centre, indicatorii de performan trebuie bine definii i standardizai. Msurtorile
trebuiesc efectuate n cadrul populaiilor similare, cu ajustarea riscului. Acestea cer
caracteristicile individuale ale riscului pacientului, un model adecvat i comparaii
statistice. n general estimarea calitii de ngrijire a pacientului cere evaluarea
procesului de ngrijire (de ex. rata de utilizare a medicamentelor i a interveniilor cu
Clasa I-A de recomandare) mai mult dect apariia ocazional a evenimentelor mortalitate sau
DVI.
Estimarea ratelor de mortalitate i IM cere un numr mare de pacieni i lungi periode
de observaie. Estimarea calitii poate fi aplicat individual, la nivel de spitale,

regiuni sau naiuni. Oricum, pentru ca indicatorii de performan s schimbe procesul de

ngrijire, ei trebuie s fie aplicai constant, ferm i s fie bazai pe date actuale dect
pe performane istorice. Astfel, este necesar repetarea continu a msurilor i rspunsul
individual al centrelor de ngrijire. Pentru pacienii cu SCA, datele CARDS (disponibile pe
http//:www.escardio.org) sunt standardizate ESC i UE recomandate pentru calitatea
dezvoltrii. Datele CARDS sau datele naionale similare cu monitorizare continu pentru
tratamentul pacienilor cu SCA au fost implementate ntr-un numr mare de ri europene.
Aceste date prezint variaii n cadrul aceleai ri sau ntre ri diferite. Aceste
programe continue au contribuit la mbuntirea standardelor de ngrijire i a
rezultatelor.
n prezent, cei mai folositori indicatori de performan din centrele individuale pentru
monitorizarea i mbuntirea standardelor de ngrijire a SCA fr supradenivelare de
segment ST includ urmtoarele:
- Clasa I - recomand antiagregarea i anticoagularea, folosirea aspirinei,
clopidogrelului,
i
HNF/HGMM
(enoxaparina)/fondaparinux/bivalirudina;
folosirea
inhibitorilor de GP IIb/IIIa nainte i/sau n timpul PCI precoce.
- Clasa I - recomand terapia intervenional: procedurile invazive precoce pentru
pacienii cu risc intermediar mare
- Stratificarea riscului: de utilizat msurile de tratament la populaia int n
funcie
de
stratificarea
riscului
(folosind
scorurile
de
risc),
n
absena
contraindicaiilor.
- Clasa I - recomand terapia de prevenie secundar: statine, beta-blocante la pacieni
cu reducerea funciei VS, IEC, ncetarea fumatului, controlul glicemiei, schimbarea stilului
de via.
Programele regionale, naionale i internaionale care includ mii de pacieni pot evalua
rezultatele unor evenimente (de ex. IM recurent i mortalitatea) i pot fi folosite n
evaluarea impactului asupra aderenei ghidurilor n practica clinic. n fiecare spital,
monitorizarea continu a indicatorilor de performan cresc calitatea tratamentului i
minimizeaz variaiile n ngrijirea bazat pe dovezi. Aplicarea terapiei bazate pe dovezi
(de ex. Clasa I de recomandare) poate avea efecte asupra sntii cardiovasculare ca i n
trialurile selectate, n special n combinaie cu implementarea unor modaliti efective de
tratament. Astfel de programe au fost implementate cu succes n cteva ri incluznd Suedia
(Registrul RIKS-HIA), Marea Britanie (Registrul MINAP), Germania, Italia, i Israel pe date
regionale, sau programe intermitente n multe alte ri. Aceste programe sunt de asemenea
propuse i dezvoltate de ESC prin Registrul SCA din cadrul Programului Euro Heart Survey.
Recomandri pentru indicatorii de performan
- Dezvoltarea sistematic a programelor regionale i/sau naionale pentru indicatorii de
performan i oferirea feedbackului de la nivelul spitalelor este puternic ncurajat (IC).
11. ABREVIERI

ACC (American College of Cardiology)

ACE inhibitors (Angiotensin-converting enzyme inhibitors)
ACS (Acute coronary syndrome)
ACT (Activated clotting time)
ADP (Adenosine diphosphate)
AHA (American Heart Association)
aPTT (Activated partial thromboplastin time)
ARB (Angiotensin receptor blocker)
A-V (Atrioventricular)
BMS Bare metal stent
BNP (Brain natriuretic peptide)
CABG (Coronary bypass graft surgery)
CAD (Coronary artery disease)
CARDS (Cardiology Audit and Registration Data Standards)
CCS (Canadian Cardiovascular Society)
CI (Confidence interval)
CIN (Contrast-induced nephropathy)
CK (Creatinine kinase)
CKD (Chronic kidney disease)
CK-MB (Creatinine kinase myocardial band)
COX (Cyclo-oxygenase)
CPG (Committee for Practice Guidelines)
CrCl (Creatinine clearance)
CT (Computed tomography)
cTnTor cTnI (Cardiac troponin Tor cardiac troponin I)
DES (Drug-eluting stent)

dL (decilitre)
DPG (Diphosphoglyceric)
DTI (Direct thrombin inhibitor)
DVT (Deep vein thrombosis)
e.g. (for example)
ECG (Electrocardiogram)
EDTA (Ethylenediamine triacetic acid)
EF (Ejection fraction)
ESC (European Society of Cardiology)
EU (European Union)
Factor-Xa (Activated factor-X)
GFR (Glomerular filtration rate)
GPIIb/IIIa inhibitors (Glypoprotein IIb/IIIa inhibitors)
Hct (Haematocrit)
HDL (High-density lipoprotein)
HIT (Heparin-induced thrombocytopenia)
HR (Hazard ratio)
hsCRP (High-sensitive C-reactive protein)
i.e. (that is)
INR (International normalized ratio)
IU (International units)
kg (kilogram)
LBBB (Left-bundle branch block)
LDL (Low-density lipoprotein)
LMWH (Low molecular weight heparin)
LV (Left ventricular)
LVEF (Left ventricular ejection fraction)
MB (Myocardial band)
MDRD (Modification of Diet in Renal Disease)
METS (Metabolic equivalents)
mg (milligram)
MI (Myocardial infarction)
mL (millilitre)
mm (millimetre)
MPO (Myeloperoxidase)
MRI (Magnetic resonance imaging)
mV (millivolt)
NNT (Numbers needed to treat)
NSAID (Non-steroidal anti- inflammatory drug)
NSTE-ACS (Non-ST-elevation acute coronary syndromes)
NSTEMI (Non-ST elevation myocardial infarction)
NT-proBNP (N-terminal pro-hormone brain natriuretic peptide)
OR (Odds ratio)
PCI (Percutaneous coronary intervention)
PDA (Personal digital assistant)
PF4 (Platelet factor 4)
RR (Risk ratio)
STE-ACS (ST-elevation-acute coronary syndrome)
STEMI (ST-elevation myocardial infarction)
t-PA (Tissue plasminogen activator)
TVR (Target vessel revascularization)
UFH (Unfractionated heparin)
ULN (Upper limits of normal)
VKA (Vitamin K antagonist)
VF (Ventricular fibrillation)
VT (Ventricular tachycardia)
VTE (Venous thrombo-embolism)

12. ACRONIME DE TRIALURI

ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategy)
ACUTE-2 (Antithrombotic Combination Using Tirofiban and Enoxaparin)
ASPIRE (Arixtra Study in Percutaneous Coronary Interventions)
BARI (Bypass Angioplasty Revascularisation Investigation)
CAPRIE (Clopidogrel vs. Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events)
CAPTURE (Chimeric 7E3 Antiplatelet Therapy in Unstable Angina Refractory to Standard
Treatment)
CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study)

CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization,

Management and Avoidance)
CRUSADE (Can Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes
with Early Implementation of the ACC/AHA Guidelines)
CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events)
DIGAMI (Diabetes Mellitus, Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction)
EARLY-ACS (Early Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition in patients with Non-ST-segment
Elevation Acute Coronary Syndromes)
ESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with Integrilin Therapy)
ESSENCE (Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events)
FRISC (Fast Revascularisation during InStability in Coronary artery disease)
FRISC-2 (Fragmin and Fast Revascularisation during InStability in Coronary artery
disease II)
GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events)
GUSTO (Global Utilization of Streptokinase and t-PA for Occluded Coronary Arteries)
GUSTO-2 (Global Use of Strategies To open Occluded coronary arteries II)
GUSTO-4 (Global Utilization of Strategies To open Occluded coronary arteries IV)
GUSTO-4-ACS (Global Utilization of Strategies To open Occluded coronary arteries trial
IV in Acute Coronary Syndromes)
HINT (Holland Interuniversity Nifedipine/metopropol Trial)
HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation study)
ICTUS (Invasive versus Conservative Treatment in Unstable Coronary Syndrome)
IMPACT-2 (Integrilin to Minimize Platelet Aggregation and Coronary Thrombosis II)
INTERACT (Integrilin and Enoxoparin Randomized Assessment on Acute Coronary Syndrome
Treatment)
IONA (Impact of Nicorandil in Angina)
ISAR (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen)
ISAR-COOL (Intracoronary Stenting With Antithrombotic Regimen Cooling-Off)
ISAR-REACT-2 (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Rapid Early Action for
Coronary Treatment 2)
MATE (Medicine vs. Angiography in Thrombolytic Exclusion)
MINAP (National Audit of Myocardial Infarction Project)
OASIS (Organization to Assess Strategies for Ischaemic Syndromes pilot study)
OASIS-5 (Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes 5)
OASIS-6 (Organization for the Assessment of Strategies for Ischemic Syndromes 6)
PRISM (Platelet Receptor Inhibition in Ischaemic Syndrome Management)
PRISM-PLUS (Platelet Receptor Inhibition in Ischaemic Syndrome Management in Patients
Limited by Unstable Signs and Symptoms)
PROVE-IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy trial)
PURSUIT (Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina; Receptor Suppression Using
Integrilin Therapy)
RESTORE (Randomized Efficacy Study of Tirofiban for Outcomes and Restenosis)
RITA-3 (Randomized Intervention Trial of unstable Angina 3)
STEEPLE (The Safety and Efficacy of Enoxaparin In PCI Patients In International
Randomized Evaluation)
SYNERGY (Superior Yield of the New strategy of Enoxa-parin, Revascularization and
Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors)
TACTICS-TIMI-18 (Treat Angina with Aggrastat and Determine Cost of Therapy with an
Invasive or Conservative Strategy)
TARGET (Tirofiban and Reopro Give Similar Efficacy Outcomes)
TENACITY (Tirofiban Novel Dosing vs. Abciximab with Evaluation of Clopidogrel and
Inhibition of Thrombin Study)
TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction)
TIMI-11A (Thrombolysis in Myocardial Infarction Phase 11A)
TIMI-1 1B (Thrombolysis in Myocardial Infarction Phase 11B)
TIMI-3B (Thrombolysis in Myocardial Ischaemia Phase III)
VANQWISH (Veterans Affairs Non-Q-Wave Infarction Strategies in Hospital)
----