Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu

Cluj-Napoca
Facultatea de Medicin

LUCRARE DE LICEN

Tuberculoza multidrog rezistent

ndrumtor:
Prof. Dr. Pop Monica
Absolvent:
Rus Florin Ionu

2015

Cuprins
PARTEA GENERAL...............................................................................- 3 Motivaie...............................................................................................- 4 Scurt istoric al bolii i al chimiorezistenei.............................................- 5 Definiii:.................................................................................................- 6 Epidemiologie.......................................................................................- 7 Cauze de aparie a TB MDR..............................................................- 11 Metode n diagnosticul tuberculozei....................................................- 12 Tratamentul tuberculozei chimiorezistente .........................................- 26 Tratamentul chirurgical al TB MDR.....................................................- 33 Tratamentul TB MDR n situaii particulare..........................................- 33 PARTEA PRACTICA..............................................................................- 36 Ipoteza de lucru..................................................................................- 37 Material i metod...............................................................................- 38 Rezultate i discuii.............................................................................- 49 Distribuia n funcie de anul diagnosticului......................................- 49 Distribuia n funcie de sexul pacienilor..........................................- 50 Distribuia n funcie de mediul de provenien................................- 51 Distribuia n funcie de vrsta pacienilor........................................- 52 Incidena fumatului i a etilismului...................................................- 54 Incidena principalelor simptome.....................................................- 56 Distribuia n funcie de probele de microscopie iniiale...................- 57 Distribuia n funcie de cultura iniial.............................................- 58 Repartiia n funcie de rezistena la tuberculostatice.......................- 59 Repartitia n funcie de tratementul iniial.........................................- 60 Concluzii.............................................................................................- 61 2

PARTEA GENERAL

Motivaie
Tuberculoza este o problem important pentru toat omenirea
deoarece aproximativ un sfert din populaia planetei este infectat cu
agentul etiologic al tuberculozei: Mycobacterium Tuberculosis .Apar 8
milioane de cazuri noi pe an i pn la 2 milioane dintre acetia decedeaz
din cauza acestei boli, cu alte cuvinte i mai nspimnttoare, la fiecare 10
secunde un om moare de tuberculoz i la fiecare 4 secunde unul se
mbolnvete

(1)

. Chiar dac tuberculoza are o prevalen mai mare n rile

cu o situaie economic precar ,s nu uitm c boala are o evoluie

cronic ,deci un timp ndelungat pentru a se transmite .Astfel un bolnav
mbolnvete la rndul lui ntre 10-15 persoane pe an. Pe lng aceasta s
nu uitm de fluxul masiv de imigrani din rile cu prevalena nalt a
tuberculozei , care sunt n cutarea unor condiii de trai mai bune sau
viceversa, a investitorilor ntr-o ar subdezvoltat pentru fora de munc
ieftin.
Tuberculoza nu e o problem mondial doar din cauza deceselor, ea
genereaz i dificulti economice deoarece costul tratamentului este destul
de ridicat i de lung durat ,iar aproximativ 30% din bolnavi nu sunt
asigurai.Costul pentru tratamentul unui bolnav cu tuberculoza multidrog
rezistent (TB MDR) este de aproximativ 1000 de lei pe lun ceea ce nu
ajut economia acestei ri.O problem se ridic i cnd este vorba de
tratarea acestei boli, astfel tuberculoza sensibil la tratament are o rat de
vindecare de 95% iar tuberculoza multidrog rezistent are o rat de
vindecare de doar 56%. n anul 2008 ,Romnia s-a clasat pe locul 4 n topul
rilor cu tuberculoz din, iar n lume pe locul 52. Situaia n 2011 n
Romania, conform Ministerului Sntii, prezint aproximativ 30 000 de
bolnavi ,cu o medie de 130 de bolnavi la 100 000 de locuitori fa de restul
rilor din UE care au 30 de bolnavi la 100 000 de locuitori.
4

(2)

Scurt istoric al bolii i al chimiorezistenei

Tuberculoza este una dintre cele mai vechi boli infecioase
documentate ,care rmne i astzi o problem major de sntate public.
Acest fapt fiind demonstrat recent n Germania prin identificarea tuberculozei
osoase n resturi de schelete umane vechi de 5000 de ani. La fel au fost puse
n eviden i la mumiile egiptene sau pe scheletele din epoca bronzului cu
3000 .e.n. Documente de art preistorice sugereaz existena tuberculozei n
Egiptul antic, n America, n scrieri chineze cu multe mii de ani .e.n. sau, mai
aproape de noi, n operele lui Homer, Aristotel, Platon, Avicena .Un tablou mai
detaliat al simptomelor tuberculozei nu a fost fcut dect n epoca grecoroman de Hipocrate, Celsius, Galenus. O analiz recent a datelor genetice
efectuat la Institutul Pasteur a concluzionat faptul c progenitorul M.
Tuberculosis a aprut dintr-o ramur a unei specii de micobacterii acum
aproximativ 3 milioane de ani Boala a fost bine caracterizat n secolul al XIXlea cu trei momente importante: individualizarea clinic a bolii de ctre
Laennec, demonstrarea naturii transmisibile de ctre Villemin i identificarea
M. tuberculosis de catre Robert Koch, care pune bazele diagnosticului
bacteriologic al tuberculozei.Antonin Marfan a sugerat existena imunitii
ctigate pentru tuberculoz nc din 1886, i n 1919 Calmette i Guerin au
reuit s produc un vaccin stabil (BCG) mpotriva bolii.

(3)

Secolul XX aduce

o revoluie terapeutic n tuberculoz cu apariia vaccinrii BCG, urmat de

descoperirea treptat a medicamentelor antituberculoase de prima linie:
streptomicina, izoniazida, etambutolul, rifampicina i pirazinamida. Ulterior au
fost descoperite i alte medicamente antituberculoase, ultima grup fiind cea a
fluorochinolonelor. Sfritul secolului XX a fost marcat de ideea integrrii
chimioterapiei antituberculoase ntr-un context de msuri socio-economice,
ceea ce a condus la constituirea unor strategii cuprinse n Programe Naionale
de Control al Tuberculozei. n ciuda succeselor n lupta mpotriva
tuberculozei ,numrul bolnavilor este n cretere.
5

n cursul anilor , tuberculoza a lovit nume celebre ca: Nicolae Blcescu

(gnditor i revoluionist romn),Frederic Chopin (compozitor i pianist
polonez),Ciprian Porumbescu (compozitor romn),Immanuel Kant (un filozof
german),Honor de Balzac (romancier, critic literar, eseist, jurnalist i
scriitor francez) i muli alii au fost victime ale acestei boli alturi de milioane
de necunoscui.

(4)

Streptomicina a fost introdus ca i tratament al tuberculozei la

sfritul anilor 1940 , iar n 1950 s-a demonstrat rezistena n vitro la pacienii
cu eec la tratament.Aplicarea principiului chimioterapiei asociate de lung
durat (24 de luni cu HIN,SM,PAS,etc) a redus chimiorezistena la procente
nesemnificative, rata vindecrii fiind de pn la 100%. n anii 1970 s-a introdus
chimioterapia asociat de scurt durat i permisiunea autoadministrrii n
ambulator ceea ce s-a asociat cu o rat ridicat de eecuri i
chimiorezistene ,lipsa complianei la tratament au dus la compromiterea
rezultatelor terapeutice.

(5)

Definiii:
Tuberculoza este o boal infecto-contagioas cu caracter cronic care n
absena tratamentului evolueaz n pusee,cu consecine din ce n ce mai
severe,pn la deces.Agentul etiologic face parte din familia
Mycobacteriacee, grupul micobacteriilor patogene(Mycobacterium
tuberculosis de tip uman sau bacil Koch, M.bovis si M.africanum).
Rezistena primar (iniial) este datorat infectrii cu bacili chimiorezisteni
,este identificat la bolnavii netratai anterior cu tratament antituberculos
Rezistena dobandit (secundar) este definit ca rezistena care apare prin
selecia de mutani chimiorezisteni,n urma unui tratament pentru
tuberculoza activa de mai mult de o luna
6

Monorezistena= rezistena la un singur medicament

Polirezistena= rezistena la doua sau mai multe medicamente(excluznd
combinaia HIN + RMP)
MDR = tip specific de rezistena la drogurile majore HIN i RMP ,nsoit sau
nu de rezisten la alte medicamente
Chimiorezistena extins (XDR)= cel puin rezisten la HIN i RMP ,la care
se adaug rezistena la oricare fluorochinolon i la cel puin unul dintre
medicamente: capreomicin,kanamicin i amikacin.

(6)

Epidemiologie
Organizaia Mondial pentru Sntate (OMS),ct i Asocia ia
mpotriva Tuberculozei i a Afeciunilor Pulmonare,n urma unor aciuni de
depistare au identificat existena cazurilor de TB-MDR pe cinci continente i
n 40 de ri din cele 44 supravegheate.Extinderea real nu este cunoscut,
dar modelele matematice estimeaz existena n 2002 a 3,2% cazuri TBMDR din cele de tuberculoz noua aprute . ntinderea acestei afeciuni
pare s creasc considerabil n momentul apariiei infeciei HIV,pacienii
infectai putnd fi considerai drept pacieni santinel n populaie pentru c
tuberculoza rezistent apare mai repede la acetia.n SUA TB-MDR a fost
detectat n cel putin 42 de state, iar pacienii proveneau majoritatea din ri
ca:Mexic, Vietnam,India,Haiti i Korea de Sud,proporia crescnd de la
5,4% la cei nscui n India la 14,45 la cei nscui n Koreea de Sud

(7)

Totodat mai mult de 300 de cazuri au fost asociate cu apariia infeciei HIV
n New York .n primul Raport Global privind chimiorezistena, OMS definea
drept "zone fierbini" teritorii cu prevalena MDR mai mare de 3% ntre
cazurile noi, aceast valoare fiind considerat pragul incidenei crescute
7

pentru MDR. Cele mai mari rate ale prevalenei se nregistreaz n rile din
fosta Uniune Sovietic i n anumite provincii din China. Aici rezistena la
HIN este de 10-15%. Cele mai grave forme de rezisten se nregistreaz n
rile din fosta Uniune Sovietic i n Europa de Est,unde rezistena la HIN
poate ajunge pn la 100%. Multe ri,inclusiv cele cu numr mare de
cazuri,nu au date fiabile referitoare la TB-MDR. Dou treimi dintre cazurile
de TB-MDR se nregistreaz n China ,India i Rusia. OMS a depistat pentru
prima dat existena tulpinilor rezistente n 01.09.2006 n Africa de Sud
(provincia KawaZulu-Natal),epicentrul epidemiei HIV/SIDA din Africa de
Sud,unde din 544 de pacieni cu TB 221 au avut TB-MDR,iar din acetia 53
TB-XDR.

figura1 :Proporia de TB-MDR la cazurile tratate anterior n perioada 19942012

n Romnia ,sensibilitatea micobacteriilor la medicamente a fost

monitorizat din 1965 cnd a avut loc prima anchet naional privind
chimiorezistena.n 2005 ,o evaluare facuta de Surveillance of Drug
Rezistance in Tuberculosis a artat o rat de 2,8% la cazurile noi i de
11,6% la recidive a TB-MDR.

(8)

Etiologia tuberculozei i transmisibilitatea infeciei

Cunoscut sub denumirea de bacilul Koch (BK) sau bacilul
tuberculozei, agentul patogen este "Mycobacterium tuberculosis" aparinnd
genului

mycobacterium

familiei

Mycobacteriaceae

ordinului

Actinomycetales. Principalele tipuri de bacili tuberculoi sunt : tipul umanM.tuberculosis

hominis

(descoperit

de

Koch

1882),tipul

bovin

-M.tuberculosis bovis (descoperit de Smith n 1896),aceste tipuri au

importan practic deoarece tipul uman determin tuberculoza pulmonar
n aproximativ 95% din cazuri,iar cel bovin n 1-5% din cazuri. Din tipul bovin
a fost creat de ctre Calmete i Guerin n 1922 vaccinul care le poart
numele (BCG), actualul vaccin antituberculos.

(9)

Proprieti tinctoriale
Bacilul tuberculos de tip uman este reprezentativ pentru toate micobacteriile
prin acido-alcoolorezisena sa,proprietate specific de gen,pe care se
bazeaz coloraia clasic Ziehl-Neelsen:sub aciunea fuxinei fenicate,la
cald,bacilul se coloreaz n rou i rezist la decolorarea lamei cu soluie
acid i alcool. Tot pe proprietatea de acido-alcoolorezisten se bazeaz i
coloraia prin metoda fluorescenei:fluorocromii de auramin imprim
bacilului o culoare galben-portocalie pe care o conserv,devenind vizibili la
o lumin fluorescent.
Aspectul microscopic obinuit este de bastona rosu de 1-4 microni lungime
cu unele granule n interior. Microscopia electronic pune n eviden
peretele celular cu trei straturi coninnd lipide 60% (confer acidoalcoolorezistena,hidrofobia i capacitatea de a fixa coloranii lipofili)
,membrana citoplasmatic lipoproteic, citoplasma cu granule de polifosfai
i nucleul n care se percepe o structur fibrilar coninnd AND.
9

Dezvoltarea pe medii de cultur

Bacilul tuberculos este un germen aerob, deci se dezvolt spontan numai n
vivo,n esuturile infectate,bogate n oxigen i elemente nutritive. Pentru
creterea n vitro sunt necesare condiii de strict aerobioza la 35-38C i
surse nutritive.Ritmul su de nmulire e lent , o diviziune la 18-24 de
ore.Mediul solid Lowenstein Jensen introdus n tuburi nclinate este cel mai
des folosit pentru izolarea bacilului din produsele patologice.Dup
nsmnare pot aprea n 12-14 zile culturi dac produsul analizat e bogat
n BK sau mai trziu pn la 28-60 de zile. Cultura se consider negativ
pentru BK, dac dup 2 luni de urmrire tubul a rmas steril. Caracteristic
bacilului tuberculos uman este c, coloniile sunt granulare sau
conopidiforme, galbene,stabile n ntuneric sau lumin,care nu modific
culoare verde a mediului. Culturile de bacili bovini sunt netede,cu nuane
deschise.

Rezistena BK fa de agenii fizici sau chimici

Difer n funcie de gradul ntensitii i a factorilor interpui. Lumina solar
este cel mai puternic i larg aplicat dezinfectant,poate distruge germenii n
stare pur n 10-15 minute,prin aciunea razelor ultraviolete , daca sunt
ncorporai n sputa e nevoie de 3-4 zile . Lumina indirect din ncperile
bolnavilor are o aciune mai redus,Frigul nu are nici un efect asupra
bacilului, acesta rezistnd i la -180 C,n schimb cldura uscat l distruge
n 45 de minute la 100 C iar cldura umed n 15 minute.
Exist mai muli dezinfectani cu efect distructiv asupra bacilului tuberculos :
tricrezol,sublimat,lizol,vapori de formol la 50 C ,clorura de var 20%,
cloramina 5-10 C ,totui bacilul rezist 1-2 ore datorit capsulei lipidice
hidrofobe sau chiar mai mult dac sunt ncorporai n produse patologice

10

protectoare. n practic se foloseste cldura umeda,cloramina, razele solare

sau ,mai rar, lampa cu UV.

(10)

CAUZE DE APARIIE A MDR

Rezistena la medicamentele antituberculoase se datoreaz mutaiilor
cromozomiale , aceste mutaii apar cu frecven mica , aproximativ 1 mutant
la o populaie de 106 - 108 .Probabilitatea rezistenei la doua medicamente
antituberculoase este egala cu produsul probabilitii pentru fiecare
medicament.(HIN =106 ,RMP=109 ,EMB=106 ,SM=105) Pentru c mutaiile
sunt independente ,terapia combinat protejeaz mpotriva rezistenei
dobndite,astfel mutanii rezisteni la primul medicament sunt distrui de al
doilea i invers.Folosirea unui singur medicament duce la distrugerea
bacililor sensibili i multiplicarea necontrolat a celor rezisteni care devin
dominani.Adugarea succesiv a unui singur medicament nou duce la
instalarea rezistenei n trepte , astfel bacilii dobndesc rezistene
suplimentare i se multiplic bacilii cu rezistene duble , clinic acest
fenomen se manifest prin negativarea iniial a examenului microscopic
datorit diminurii populaiei de bacili sensibili , urmat de repozitivare
bacteriologic prin creterea populaiei de bacili rezisteni, fenomen numit
fall and rise.

(11)

n leziunile tuberculoase active se gsesc germeni n

diferite stadii: multiplicare exponenial, multiplicare lent,multiplicare

ocazional i germeni dormani.Medicamentele antituberculoase acioneaz
asupra germenilor aflai n stadiul de multiplicare rapid ,de aici deriv
urmtoarele cauze de apariie a TB-MDR:
o

asociere deficitar de medicamente:prescrierea a 2-3 medicamente

o
o

n faza iniial la bolnavii eliminatori de bacili

nerespectarea regimurilor standard
asocieri,posologie sau durat inadecvat ale tratamentului
11

adugarea unui singur medicament nou n caz de eec terapeutic i

repetarea aceleiai erori la un nou eec

o dificulti n procurarea medicamentelor
o tratament intermitent
o autoadministrarea tratamentului
n apariia TB-MDR trebuie avut n vedere i unii factori de risc cum ar fi:
o non-compliana la terapie
o omisiunea unuia sau mai multor medicamente
o omisiunea unor doze
o abandonuri repetate
o lipsa de educaie a pacientului
o tratament antituberculos anterior
o efectele adverse
o boli asociate
o malabsorbie
o imunosupresie
o alcoolism i dependena de droguri
o
o

boli psihice

(12)

deficiene ale DPF (n organizare,asigurare de medicamente, etc)

METODE N DIAGNOSTICUL TUBERCULOZEI

Suspiciunea diagnosticului de tuberculoz se bazeaz pe:
elemente epidemiologice - prezena contactului cu bolnavi confirmai
cu TB pulmonar
elemente clinice - simptome generale i simptome specifice n
funcie de localizare
elemente paraclinice, deseori imagistice (radiografia toracic ocup
un rol central n suspiciunea de tuberculoz pulmonar)
Indiferent ct de sugestive pot fi aceste elemente, ele singure nu pot stabili
diagnosticul de tuberculoz. Confirmarea diagnosticului de tuberculoz se
face prin izolarea Mycobacterium tuberculosis n culturi din probe clinice
specifice

localizrii

tuberculozei.

Evidenierea

BAAR

la

examenul

microscopic pe frotiuri de sput sau mai rar din alte probe clinice crete
12

foarte mult probabilitatea diagnosticului de tuberculoz fr a fi absolut.

Examenul microscopic al sputei are un rol important epidemiologic, ntruct
identific pacienii cei mai contagioi (TB pulmonar BAAR+).
Evidenierea

leziunilor

histopatologice

caracteristice

tuberculozei

esuturile afectate poate constitui un surogat de confirmare diagnostic n

absena izolrii Mycobacterium tuberculosis n culturi, dar cu o precizie mai
mic.

Testarea

cutanat

tuberculinic

tuberculoase latente cu o precizie relative.

permite

diagnosticul

infeciei

(13)

1. EXAMENUL BACTERIOLOGIC
Examenul bacteriologic este metoda de referin pentru diagnosticul
tuberculozei.

A. PROBE CLINICE
Tuberculoza pulmonar
Sputa spontan sau indus (cu aerosoli de soluie salin izo- sau hiperton)
este produsul de elecie. Colectarea se realizeaz n flacoane de sput
curate (nu obligatoriu sterile) ntruct secreiile respiratorii sunt deja
contaminate cu bacterii din orofaringe. Recoltarea sputei trebuie efectuat
n spaii special amenajate, depozitarea se face la frigider (4C) i
transportul trebuie s fie ct mai rapid.
Tuberculoza extrapulmonar
Se preleveaz lichid din seroase, lichid cefalorahidian, urin, puncie
ganglionar sau articular, fragmente bioptice. Recoltarea se face n condiii
sterile stricte pentru a evita contaminarea produselor i a permite efectuarea
culturilor fr decontaminare prealabil. Fragmentele bioptice nu trebuie

13

puse n formol (care omoar bacilii) dect dup nsmnarea culturilor

pentru Mycobacterium tuberculosis
B. EXAMENUL MICROSCOPIC
Examenul microscopic se practic pe frotiu din proba clinic respectiv i
identific micobacteriile punnd n eviden proprietatea de acid-alcoolorezisten. Frotiul se prepar steril (ans bacteriologic), se usuc la aer i
se fixeaz prin nclzire.
Coloraia Ziehl-Nielsen este standardul de referin i const din mai multe
etape:
Colorarea cu fuxin la cald pentru a permite ptrunderea colorantului
prin peretele micobacterian; astfel micobacteriile se coloreaz n
rou
Decolorarea cu acid-alcool (alcool 70 i acid sulfuric) pn la
dispariia macroscopic a coloraiei roii; se decoloreaz toate
structurile cu excepia micobacteriilor care rmn colorate n rou
Recolorare cu albastru de metilen (pentru contrast)
Examenul se face la microscopul optic cu obiectiv cu imersie 100x,
micobacteriile aprnd ca nite bastonae subiri, roii, uor ncurbate, mai
mult sau mai puin granulare, izolate sau grupate n perechi sau grupuri, pe
fond albastru Se numr bacilii acid-alcoolo-rezisteni (BAAR) de pe 100 de
cmpuri microscopice. Rezultatele se exprim semicantitativ n funcie de
densitatea bacililor de pe lam Metoda este ieftin, rapid (1-2 ore), relativ
specific (n special pentru rezultatele net pozitive), dar relativ puin
sensibil. Sensibilitatea examenului microscopic este relativ mic, fiind
necesar prezena n proba clinic respectiv (de ex. sput) a minim 10.000
bacili / mL pentru ca rezultatul s fie pozitiv. Probele clinice recoltate n
tuberculoza extrapulmonar sunt de obicei paucibacilare, fiind deci negative
la examenul microscopic. Prelevarea mai multor probe clinice

14

concentrarea probelor clinice prin centrifugare sunt dou metode ce cresc

semnificativ sensibilitatea examenului microscopic.
Figura 2. Frotiu de sput colorat Ziehl-Nielsen, 1000x.
Se observ bastonae roii (bacili acid-alcoolo-rezisteni = BAAR) pe un
fond albastru

Tabel 1 Exprimarea semicantitativ a rezultatelor examenului microscopic al

sputei pentru prezena de BAAR. Examenul microscopic se face cu
obiectivul cu imersie (1000x)
Numr BAAR

Rezultat

Abseni

1-9 BAAR/100 cmpuri cu imersie

Numr exact al BAAR

10-99 BAAR/100 cmpuri cu imersie

1-9 BAAR/cmp cu imersie

++

10 BAAR/cmp cu imersie

+++

C. CULTURA MICOBACTERIILOR
Este

metoda

de

referin

pentru

diagnosticul

tuberculozei,

avnd

sensibilitatea i specificitatea cea mai mare. n plus permite identificarea

15

tulpinii de micobacterie i ulterior testarea sensibilitii acesteia la

medicamentele antituberculoase.
Probele clinice contaminate (n special sputa) trebuie decontaminate cu
antiseptice obinuite i omogenizate. Ulterior se centrifugheaz i respectiv
neutralizeaz cu un acid slab. Produsul astfel preparat, sau direct n cazul
probelor clinice sterile, se inoculeaz pe mediile de cultur. Cultura pe medii
solide (de ex Lowenstein-Jensen) constituie standardul de referin pentru
izolarea Mycobacterium tuberculosis. Perioada necesar pentru
identificarea creterii micobacteriilor pe aceste medii este de 4-6 sptmni.
Cultura pe medii lichide cu detecie radioactiv / fluorescent a creterii
micobacteriilor permite detectarea creterii micobacteriilor dup 1-2
sptmni, dar este mai scump i mai puin disponibil. Coloniile de
Mycobacterium tuberculosis pe medii solide sunt rotunde, galben palid,
conopidiforme, cu suprafa rugoas, izolate sau confluente n funcie de
densitatea bacililor din inoculul iniial. Exprimarea rezultatelor se face
semicantitativ n funcie de densitatea coloniilor. Identificarea speciei se
realizeaz prin teste biochimice.

D. TESTAREA SENSIBILITII LA MEDICAMENTE ANTITUBERCULOASE

Ofer informaii asupra sensibilitii/rezistenei tulpinii izolate de la pacientul
respectiv la medicamente antituberculoase. Este dificil, poate fi grevat de
erori i relativ scump.Rezistena unei tulpini a bacilului la un antituberculos
este definit cantitativ, atunci cnd exist o proporie semnificativ de
mutani rezisteni n populaia micobacterian respectiv. Testarea
sensibilitii este obligatorie la pacienii aflai la retratament la care este
posibil instalarea unei rezistene dobndite, precum i la pacienii contaci
cu cazuri de tuberculoz chimiorezistent la care este posibil o rezisten
iniial. Se face cel puin pentru HIN i RMP. n plus este util n
supravegherea la nivel naional a rezistenei tulpinilor de MTB la
16

antituberculoase. Efectuarea culturilor i a testelor de sensibilitate la

medicamente antituberculoase trebuie efectuat numai de ctre laboratoare
cu expertiza n acest domeniu i care fac parte dintr-un sistem de control de
calitate al diagnosticului bacteriologic.

E. METODE MOLECULARE DE DETECIE A MYCOBACTERIUM

TUBERCULOSIS
Exist o serie de metode moleculare ce permit identificarea unor secvene
specifice de acizi nucleici ntr-o prob clinic, cea mai folosit fiind PCR
(reacia n lan a polimerazei). Ele pot identifica cu precizie specia de
micobacterie sau anumite caracteristici ale acesteia, inclusiv rezistena la
antituberculoase. Aceste metode sunt scumpe i, de aceea, destul de puin
folosite in practica curent.

2. EXAMENUL HISTOPATOLOGIC
Leziunile histologice ntlnite n tuberculoz pot constitui un mijloc adjuvant
n diagnosticul pozitiv, atunci cnd examenul bacteriologic este
neconcludent .Izolarea bacilului tuberculos dintr-o prob clinic este metoda
ideal de diagnostic; de aceea orice prob clinic, inclusiv fragmente
tisulare, trebuie cultivate pentru izolarea bacilului tuberculos. Aceast
cerin are prioritate n faa examenului histopatologic, fiind necesar
evitarea plasrii fragmentului n formol (care omoar bacilii) naintea
nsmnrii pentru cultura MTB. Probele clinice recoltate depind de
localizarea bolii; cel mai frecvent utilizate i modalitatea de recoltare sunt:
17

 pleur (puncie-biopsie oarb pe ac, mai rar toracoscopie)

ganglion (biopsie chirurgical)
pericard sau peritoneu (biopsie chirurgical)
os / membran sinovial (tratament chirurgical)
rar perete bronic, laringian (biopsie endoscopic) sau plmn

(biopsie chirurgical)
foarte rar alte localizri

Prezena granulomului necrozant este relativ specific pentru tuberculoz,

fiind ns mai puin specific dect cultura mycobacteriilor. Prezena
granuloamelor giganto-epitelioide fr necroz este ns mai
puin specific, ntruct acestea pot aprea i n alte boli granulomatoase:
sarcoidoz, berilioz, lepr tuberculoas, sifilis, micoze endemice, boli de
colagen, unele vasculite etc.

3. TESTAREA CUTANAT TUBERCULINIC

Const n injectarea intradermic de antigene din Mycobacterium
tuberculisisi (derivat de proteine purificate = purified protein derivative,
PPD), care provoac o reacie de hipersensibilitate ntrziat ce const n
acumularea local de celule mononucleare (limfocite i fagocite
mononucleare) exprimat macroscopic printr-o zon de induraie la locul
injectrii. Este folosit numai pentru diagnosticul infeciei tuberculoase; nu
poate face diferena ntre prezena infeciei latente i prezena bolii
tuberculoase active. PPD este standardizat la nivel internaional.
A. TEHNIC
Sering de 1 ml gradat din 0,01 sau 0,02 ml cu un ac intradermic

subire (5/10) i scurt (1 cm)

PPD standardizat n concentraie de 20 U / ml (2 U / 0,1 ml)

18

 Injectarea trebuie fcut pe faa anterioar a antebraului, la unirea

1/3 superioare cu 2/3 inferioare, la distan de leziuni cutanate sau
cicatrici
Dezinfecia pielii n zona respectiv cu alcool sanitar
Injectarea strict intradermic de 0,1 ml din soluia de 20 U/ml
Injectarea corect este urmat de apariia unei papule albe (n coaj
de portocal) , lipsa papulei indic injectarea subcutanat i impune
reluarea manevrei n alt zon (la antebraul opus).
B. CITIRE

La 72 de ore de la injectare
Identificarea marginilor laterale ale induraiei prin palpare, eventual

prin trecerea unui pix/ creion peste margini cu presiune foarte uoar
Msurarea cu precizie (cu rigla transparent) a diametrului

transversal al induraiei i exprimarea n mm

Nu se msoara diametrul longitudinal i nu se msoara eritemul

C. INTERPRETARE
n populaiile vaccinate BCG testarea tuberculinic este dificil de interpretat.
n funcie de diametrul reaciei:

Reacie tuberculinic 10 mm este considerat pozitiv; diagnosticul

este de infecie tuberculoas prezent

Reacie tuberculinic < 10 mm este considerat negativ;
diagnosticul este de infecie tuberculoas absent
Reacie tuberculinic 5 mm este considerat pozitiv la cei cu risc
mare de progresie spre boal prin imunodepresie: infectai HIV,
transplant de organe, tratament imunosupresor (minim 15 mg/zi de
prednison timp de minim o lun)
n funcie de testri consecutive (la 2 luni interval):

19

 Viraj tuberculinic = trecerea de la o reacie negativ (< 10 mm) la

una pozitiv ( 10 mm); este diagnostic pentru infecie tuberculoas
recent.
Salt tuberculinic = creterea diametrului reaciei tuberculinice cu
peste 10 mm fa de testarea anterioar; semnificaie incert.

D. LIMITELE INTERPRETRII
Reacii fals pozitive
Erori de injectare sau citire
Vaccinarea BCG este principala cauz de reacii fals pozitive i
limiteaz semnificativ aportul informaional al testrii cutanate
tuberculinice n diagnosticul infeciei tuberculoase. Limita nu este
absolut ntruct reacia de hipersensibilitate ntrziat indus de
BCG este mai puin intens dect cea indus de bacilul tuberculos
(reacia fiind deseori < 10 mm) i diminu n timp disprnd n civa
ani.
Contactul cu micobacterii atipice, ubicuitare n mediul ambiant n
anumite zone geografice. Reacia este de obicei < 10 mm.
Reacii fals negative

Erori de injectare (insuficient, reflux) sau citire

Sarcoidoz activ, boli hematologice maligne, infecii virale acute

(varicel, oreion) sau vaccinri recente cu virus viu, infecia HIV

Tratament imunosupresor, inclusiv corticoterapie cronic
Etapa iniial a infeciei tuberculoase (naintea constituirii
rspunsului imun)

(14)

20

Diagnosticul MDR-TB si testarea rezistentei M.

tuberculosis la tuberculostatice
Tuberculostaticele acioneaz prin diferite mecanisme asupra agentului
patogen , unele prin inhibarea procesului de transcriere (rifampicina -RMP) ,
prin procesul de traducere a informaiei genetice n proteine (streptomicin
SM i alte aminoglicozide) ,inhibarea sintezei de acizi nucleici
(fluorochinolonele -ofloxacin) iar unele prin inhibarea sintezei componentelor
peretelui celular (izoniazida aHIN i etambutol -EMB) . Apariia
rezistenei se poate produce printr-o varietate de strategii:
-

modificarea intei antibioticului sau supraexpresia acesteia

mecanisme de tip bariera ,mpiedicnd medicamentul s intre n

celula bacterian
-

sinteza de enzime inactivatoare de antibiotic

inactivarea enzimelor responsabile de activarea medicamentului

Oricare ar fi strategia de rezisten, aceasta apare ca urmare a modificrilor

genotipice i n final cu apariia fenotipului rezistent la antibiotice.Rezistena
la tuberculostatice apare exclusiv prin mutaii la nivelul AND-ului
cromozomial ,nefiind implicate i elemente genetice mobile cum ar fi
plasmide sau transpozomi.

Suspiciunea clinic
Chimiorezistena trebuie suspicionat ori de cte ori un pacient prezint :
-tratamente tuberculostatice n antecedente
-contact direct cu un pacient chimiorezistent
-intersectarea cu o regiune sau ar cu prevalen mare a chimiorezistentei
21

-apartenena la un grup cu prevalen mare cunoscut a chimiorezistentei

-lipsa de rspuns terapeutic favorabil ateptat spre negativarea sputei,fie
prin repozitivarea acesteia dup o conversie anterioar,fie prin persistena
pozitivitii
Metode fenotipice convenionale
Indiferent de metoda folosit, e nevoie de compararea dezvoltrii bacililor
pe medii de cultur cu antibiotic i fr antibiotic.Antibiogram direct este
posibil cnd avem un coninut mare de germeni patogeni i presupune
aplicarea unui inocul omogenizat/decontaminat din produsul respectiv pe
mediile Lowenstein. Antibiograma indirect presupune nsmnarea pe
mediile solid martor i cu antibiotice incluse a unui inocul standardizat din
cultur

(15)

Pe mediul Lowenstein se pot utiliza diferite metode:

-metoda concentraiilor absolute (Meissner):rezistena la un antibiotic dat
este definit de cea mai mic concentraie a antibioticului care mpiedic
creterea sau permite creterea a mai puin de 20 de colonii din inoculul
standardizat. Rezultatele au o acuratee mai mic dect cele obinute prin
metoda proporiilor, dar tehnic e mai simpl i costurile sunt mai mici
,interpretarea rezultatelor se poate face la 21 de zile. Rezultatele sunt
viabile doar dac pe tuburile martor sunt cel puin 50 de colonii i nu mai
mult de 200 (inocul sub sau supraetalonat).
-metoda proporiilor (Carnetti): stabilete proporia de bacili rezisteni din
numrul total de bacili viabili inoculai,pentru o concentraie de antibiotic
bine stabilit.Aceast metod este preferat n prezent, fiind cea mai
confident dar implicnd costuri mari i asigurarea unor condiii tehnice
deosebite.Interpretarea rezultatelor se face la 28 de zile i dac nu s-a
obinut creterea, se interpreteaz la 40 de zile.
22

-metoda raportului de rezisten (Mitchison): msoar concentraia minim

inhibitorie pentru tulpina pacientului i pentru tulpina H37RV , care este
considerat reprezentativ pentru tulpinile sensibile.

Metode fenotipice rapide

Presupune utilizarea mediilor lichide de cretere pentru micobacterii.
BACTER mbin rapiditatea creterii pe mediile lichide de cretere cu
metoda deteciei radiometrice. Principiul metodei este introducerea unui
agent inhibitor n mediu care va determina reducerea produciei de dioxid de
carbon n raport cu eantionul martor fr inhibitor. Tehnica de tip MBBACT utilizeaz tot medii lichide de cretere dar contorizarea se face
colorimetric,prin virajul de la verde la galben,pe msura acumulrii dioxidului
de carbon produs de metabolismul bacterian.
Testul luciferezei (lucifereza este o enzim care n prezena ATPului,interacioneaz cu luciferina emitnd lumin) se bazeaza pe infectarea
micobacteriilor prin bacteriofagi transportori ai genei luciferezei.Detecia
luminii trdeaz rezistena iar lipsa luminii sensibilitate.
Sistemul MGIT 960 realizeaz rapid culturi pentru M.Tuberculosis, avnd
posiilitatea de a efectua automat antibiograme pentru tulpinile
micobacteriene izolate, dezavantajul fiind reprezentat ca i n cazul
celorlalte tehnici de costul foarte ridicat.

Metode genice
Datorit avansrii tehnologiei ntr-un ritm alert,s-a ajuns la o mai bun
nelegere a mecanismelor de rezisten i la conceperea unor teste
moleculare rapide de depistare a rezistenei.Majoritatea testelor folosesc
tehnica amplificrii prin PCR a anumitor regiuni din genomul M.
23

tuberculosis ,analiznd produii de reacie se detecteaz mutaii

corespunztoare rezistenei la anumite medicamente.Detectarea se poate
face prin secveniere automata a produilor PCR ,electroforeza urmat de
SSCP(single stand conformation polymorphism) , hibridizare pe suport solid,
hibridizare n faz lichid, etc.
n Romnia , testarea sensibilitii la medicamentele antituberculoase n
scop diagnostic se face prin metoda concentraiilor absolute pentru INH si
RMP, dac se descoper tulpini rezistente se trimite pentru retestare i
confirmare la laboratoarele naionale de referin care efectueaz
antibiograme i pentru celelalte medicamente antituberculoase.

(16)

Rezistena la rifampicin
Rifampicina este o pies important n terapia antituberculoas iar
rezistena se datoreaz unei mutaii ntr-o regiune scurt din gena rpoB,
corespunzatoare codonilor 507-533. 90-98% dintre tulpinile rezistente la
rifampicin aveau mutaia n aceast regiune. Gena rpoB codific
subunitatea a ARN polimerazei . Mutaiile de la nivelul codonilor
531,526,522 determin un grad nalt de rezisten la RMP iar cele de la
nivelul codonilor 511,518,522 un nivel sczut de rezisten la RMP.
Rezistena la hidrazin (izoniazida-HIN)
Hidrazina este unul din principalii ageni tuberculostatici, avnd o structur
chimic simpl dar un mod complex de aciune, are nevoie de activare n
celula bacterian pentru a-i exercita efectul bactericid ,fiind astfel un
prodrog. Rezistena la HIN este determinat de mutaii pe mai multe gene
din cromozomul M. tuberculosis , cteva exemple :
-gena katG - codific o protein catalaz-peroxidazic ,responsabil de
activarea HIN n celula bacterian
-gena inhA - codific enzima ACP reductaza responsabil de activarea INH
-gena kasA - codific enzima -ketoacil ACP sintetaza implicat n
biosinteza acidului micolic
Spre deosebire de rezistena la RMP ,localizarea i prevalena mutaiilor de
rezisten la HIN sunt foarte variabile.
Rezistena la etambutol (EMB)
24

Etambutolul acioneaz ca tuberculostatic prin inhibarea sintezei anumitor

compui ce intr n alctuirea peretelui celular(arabinogalactan,
arabinomanan) .n urma analizrii tulpinilor rezistente de EMB , au fost
identificate mai multe mutaii la nivelul genelor embA, embB,embC,n
special la gena embB unde mutaia de la nivelul codonului 306 este cea mai
frecvent,aproximativ 90% din cazuri.
Rezistena la pirazinamid(PZM)
Pirazinamida este un prodrog care necesit activare prin hidroliza catalizat
de pirazinamidaz .Rezistena apare datorit obinerii unei enzime defective
prin mutaii n gena pncA,codificatoare a amidazei.Cel mai frecvent mutaiile
sunt substituii n poziiile 57,138,141 i 63 dar i deleii n poziiile 162 i
288.
n cocluzie metodele genice au ca avantaje: reducerea timpului
diagnosticului de la cteva sptmni la cteva ore i manipularea unui
numr foarte mic de bacterii viabile, deci un risc biologic diminuat.
Iar ca dezavantaje ale metodelor genice : raportul cost-eficien
nesatisfctor a determinat inaplicabilitatea acestor teste n practica
laboratorului clinic , rezistena e data de obicei de mai multe gene,fcnd
dificil testarea chiar i n laboratoarele specializate n diagnostic molecular
i inca nu au fost identificate toate mecanismele moleculare n apariia
rezistenei, astfel c absena mutaiilor nu garanteaz absena rezistenei la
tuberculostaticul analizat.

(17)

TRATAMENTUL TUBERCULOZEI CHIMIOREZISTENTE

Tratamentul Tuberculozei se face conform DOTS. Tulpinile de M.

tuberculosis rezistente la un singur medicament rezult din mutaii
25

punctiforme spontane n genomul micobacterian, care apar la rate sczute

dar predictibile. Deoarece nu se nregistreaz rezistena ncrucisat ntre
medicamentele utilizate n mod curent, probabilitatea ca o tulpin s fie
rezistent la dou medicamente este produsul probabilitilor de rezisten
la fiecare medicament, i astfel ea este sczut.Dezvoltarea tuberculozei
chimiorezistente este invariabil rezultatul monoterapiei - adic lipsa
prescripiei de ctre medic a cel puin dou medicamente la care bacilii
tuberculoi s fie sensibili, sau a faptului ca pacientul nu a luat terapia
prescris n mod curent.
Tuberculoza chimiorezistent poate fi fie primar, fie dobndit.
Rezistena primar la medicamente este cea aprut la o tulpin ce
infecteaz un pacient care nu a fost tratat anterior. Rezistena dobndit se
dezvolt n timpul curei de tratament cu un regim inadecvat. O atenie
special s-a acordat tuberculozei rezistente la izoniazid,rifampicin sau
celei multichimiorezistente (MCR). Tuberculoza chimiorezistent poate fi
prevenit prin aderena la principiile unui tratament corect: includerea a cel
puin dou medicamente bactericide la care microorganismul este sensibil
(n practic, n faza iniial se administreaz frecvent patru medicamente) i
verificarea realizrii complete de ctre pacient a tratamentului prescris. Dei
regimul de 6 luni este foarte eficient la pacienii cu boala inial rezistent la
izoniazid, este prudent s se prelungeasc tratamentul la 9 luni i s se
includ etambutol pe toata durata tratamentului. n boala cu rezisten de
nivel nalt la izoniazid, aceasta probabil c nu contribuie la o evoluie
favorabil i poate fi exclus din regim. Tuberculoza MDR este mai dificil de
tratat decat boala produs de ctre un microorganism sensibil la
medicamente, n special deoarece rezistena la alte medicamente din prima
linie, alturi de cea la izoniazida i rifampicin, este frecvent. Pentru
tulpinile rezistente la izoniazid i rifampicin pot fi eficiente preparatele
combinate cu etambutol, pirazinamid i streptomicin (sau, pentru cele ce
prezint i rezisten la streptomicina, alt agent injectabil, cum ar fi
26

amikacina), administrate timp de 12-18 luni i cel putin 9 luni dupa conversia
culturilor din sput. Pentru pacienii cu bacilli rezisteni la toi agenii din
prima linie, vindecarea poate fi obinut cu o combinaie de trei
medicamente alese dintre etionamida, cicloserina, PAS i ofloxacina, plus
un medicament ales dintre amikacin, kanamicin i capreomicin. Durata
optim a tratamentului pentru tuberculoz nu este cunoscut; totui,
pacienii sunt tratai de obicei pn la 24 de luni. Deoarece tratamentul
pacienilor cu tuberculoz MDR este complicat att de factori medicali ct i
de factori sociali, ngrijirea acestor pacieni trebuie limitat la specialiti i la
programele de control al tuberculozei. Pentru pacienii cu boala localizat i
rezerv pulmonar suficient, lobectomia sau pneumectomia pot conduce la
vindecare.

(18)

Principii de tratament :

utilizarea a cel putin 3-4 medicamente de linia I i II active,ideal 5

medicamente
tratamentul se face conform antibiogramei efectuate ntr-un LNR
folosirea dozelor maxime
asocierea ,de cte ori este posibil, a tratamentului chirurgical
administrarea tratamentului zilnic sub atenta supravegherea a

personalului
durata tratamentului s fie de minim 18-24 de luni (12 luni de la

negativarea n culturi)
nu trebuie pstrate ca i rezerv unele medicamente
administrarea HIN n schem nu ofer nici un avantaj
utilizarea unor teste de chimiosensibilitate fiabile
aprovizionarea continu cu medicamente de rezerv pentru ca
regimul prescris s fie aplicat integral

(19)

Medicamente utilizate n tratamentul TB MDR

27

Aminoglicozidele i polipeptidele
au efect bactericid
se fixeaz pe unitatea 30 s ribozomal i inhib sinteza proteinelor
substituia n scheme se face conform antibiogramei i n ordine

cresctoare a eficacitii : SM->KM(AK) ->CM(VM)

doza uzuaa 1000 mg/zi
Reacii adverse majore: tulburri vestibulare sau auditive, sindrom

vestibular-labirintita acut ,nefrotoxicitate

Reacii adverse minore: parestezii periorale

Fluoroquinolonele
au efect bactericid
inhib subunitatea A a AND-girazei (replicarea cromozomiala)
ordinea cresctoare a eficacitii CFX<OFX<LFX<MFX=GFX
doza uzual : CFX :1000-1500 mg ,OFX :800mg ,LFX:500mg

,MFX/GFX:400mg
Reacii adverse minore:toleran digestiv dificil,grea,vertij,
fotofobie,insomnie, artralgii,tendinite

Etionamida/Protionamida
are efect slab bactericid/bacteriostatic
derivat de acid isonicotinic
blocheaz sinteza acizilor mycolici
doza uzuala:750 mg
Reacii adverse minore: toleran digestiv dificil, grea,
varsturi,hepatotoxicitate,reacii psihotice, hipoglicemie
,ginecomastie ,hipotiroidie.

Cicloserina/Terizidona

are efect bacteriostatic

analog de D-alanin
inhib sinteza peretelui celular
doza uzuala:750 mg
Reacii adverse majore:efecte neuropsihice ,cefalee ,iritabilitate
,depresii ,tendine la suicid
28

Reacii adverse minore:nevrita periferic,rush cutanat, cefalee,

fotosensibilitate
PAS

are efect bacteriostatic

derivat de acid salicilic
interfer metabolismul acidului folic
doza uzuala:8-12000 mg
Reacii adverse: intoleran gastroalimentar , hipotiroidism,
hipopotasemie ,hipersensibilitate cutanat

Rifamicine (Rifabutin,Rifapentin,Rifalazil)

au efect bactericid
sunt derivai semisintetici de rifamicina S
inhib ARN polimeraza dependent la nivelul nucleului

mycobacterian
utilizat frecvent n tratamentul pacienilor HIV pozitivi
doza uzuala:300 mg
Reacii adverse majore:purpura trombocitopenic,reacii de

hipersensibilitate,anemie hemolitic acut,insuficien renal acut

Reacii adverse minore:icter non-hepatic,discomfort digestiv
,hepatotoxicitate,tulburri menstruale,uveit acut.

Grupul 1 (linia I)

PZM,EMB,derivai de rifamycina S (alii dect

RMP), S

Grupul 2 (injectabile)

(20)

K(AK),CM(VM),

29

Grupul 3

OFX,LFX,MFX

(fluorochinolone)
Grupul 4

PAS,CS(TRD),ETM(PTM)

(bacteriostatice)
Grupul 5

CFZ,LZD,AMX/CLV,THZ,IMP.CLN,CLR

(neomologate)
Clasele de tuberculostatice utilizate n tratamentul formelor rezistente
conform Treatment of tuberculosis-Guidelines,Fourt edition WHO

Grupul 1
Reprezentani de prima linie :Pirazinamida(Z),Etambutol (E),Rifabutina(Rf)
Sunt cei mai eficieni ageni n schema de linia a doua i bine tolerai, dac
unul din aceste medicamente a fost utilizat anterior i a euat , eficacitatea
sa rmne discutabil chiar dac antibiograma indica sensibilitate.
Rifamicinele noi au o susceptibilitate foarte mare de rezisten ncruciat
cu Rifampicina.
Grupul 2
Ageni injectabili:
Kanamicina(Km),Amikacina(Am),Capreomycina(Cm),Streptomicina(S)
Pacienii cu chimiorezisten trebuie s aibe n schema de tratament un
medicament din acest grup dac sensibilitatea este presupus sau
dovedit.Kanamicina/Amikacina constituie prima alegere deoarece are o
otoxicitate mai redus dect streptomicina .Dac se dovedete rezistena i
la Km/Ak i S trebuie introdus n schem un polipeptid:capreomicina.
30

Grupul 3
Fluorochinolonele:Levofloxacin(Lfx),Moxifloxacin(Mfx),Ofloxacin(Ofx)
Ciprofloxacina nu mai este inclus n schema de tratament a TB MDR
deoarece se utilizeaz pe scar larg n tratamentul infeciilor cu germeni
banali.
Grupul 4
Ageni orali bacteriostatici de linia a II-a: acid para-aminosalicilic
(PAS).Cicloserina(CS),
Terizidona(TRD),Etionamida(ETM),Protionamida(PTM) ,ultimele dou fiind
cel mai frecvent utilizate la nceputul schemei de tratament al TB MDR
datorit costului relativ redus.
Grupul 5
Ageni nerecomandai de OMS de rutin,cu rol nc neclar n tratamentul TB
MDR
Reprezentani:Clofazimina(Cfz),Linezolid(Lzd),Amoxicilin/Clavulanat(Amx/C
lv), Thioacetazone (Thz),Imipenem/Cilastatin(Imp/Cln),doze mari de
Izoniazida(high-doze H),Claritromicina(Clr)
Se folosesc atunci cnd nu este posibil o schem complet din clasele
anterioare.Dozele mari de izoniazid sunt recomandate de experi la unii
pacieni cu rezisten la doze mici de izoniazida(>1% bacili rezisteni la 0,2
micrograme/ml dar sensbili la 1 microgram/ml de izoniazid)

(21)

Tratamentul chirurgical al TB MDR

31

Se poate apela la tratament chirurgical dac pacientul ndeplinete unele

criterii (rezerva funcional pulmonar acceptabil,risc chirurgical i
anestezic acceptabil,s accepte operaia,boala suficient de localizat pentru
a permite lobectomia/pneumonectomia) i se afl n unele situaii n evoluia
bolii (leziuni unilaterale active ,leziuni limitate,toleran sczut la
tratamentul individualizat,spectru extins de chimiorezisten fr rezerve
terapeutice,hemoptizii majore recurente,pneumotoraxul spontan,epiemul TB
cu sau fr fistula bronhopleural )

(22)

Tratamentul TB MDR n situaii particulare

Sarcina
n cazul unei sarcini n evoluie ,tuberculoza multidrog rezistent ridica
numeroase probleme de conduit terapeutica din mai multe motive :

nu exist ghiduri valabile pentru tratamentul asocierii sarcina - TB

MDR
nu avem sigurana folosirii medicamentelor antituberculoase de linia

a II-a n sarcin din cauza datelor insuficiente

Streptomicina afecteaza nervul VIII cranian la 1 din 6 nou nscui, n
cazul Capreomicinei nu avem date suficiente asupra incidenei

ototoxicitii la ft
Chinolonele, pe lng creterea riscului de avort spontan ,pot

determina apariia artropatiilor la ft

Tioaminele au efecte teratogene dovedite prin studii asupra
animalelor i agraveaz greurile asociate sarcinii

Aceast situaie oblig la a alege ntre temporizarea tratamentului sau

iniierea lui imediat, se recomand consilierea mamei n vederea
ntreruperii sarcinei ,prezentnd detaliat riscurile poteniale ale
tratamentului.
32

Argumente pentru un tratament individualizat n cursul sarcinii pot fi :

pierderea progresiv n greutate

tuberculoza netratat are un risc mai mare de avort spontan
scderea riscului de a transmite boala la ft sau apropiaiilor
mpiedicarea extinderii prin diseminare n ntreg organismul

(23)

Diabet zaharat
Tuberculoza pulmonar se ntlnete de doua ori mai frecvent la diabetici
fa de nediabetici, iar unele studii susin c TB MDR este mai frecvent de
cinci ori la diabetici. Nu s-a dovedit o corelaie ntre vechimea diabetului
zaharat i momentul dezvoltrii tuberculozei.Unele medicamente din
tratamentul TB MDR (Chinolone, Tioamine ,Claritromicina) pot determina
hipoglicemii tranzitorii la pacienii tratai cu insulin sau antidiabetice
orale .Medicaia antituberculoas n asociere cu diabetul necesit o
monitorizare atent datorit riscurilor mai mari hepatotoxice, nefrotoxice i
de instalare a neuropatiilor periferice i craniene.
Boli hepatice
Medicaia pentru TB MDR are un grad mult mai mare hepatotoxic , dac
exist afeciuni hepatice preexistente ,datorit modificrii biotransformrii
medicamentelor secundare insuficienei hepatocelulare i/sau colestazei.
Insuficiena hepatic sever contraindic introducerea n schema
terapeutic iniial a Tioaminelor i Cicloserinei.Alcoolismul crete riscul
apariiei convulsiilor la administrarea Cicloserinei i Chinolonelor i a
reaciilor psihotice la Tioamine.Unele medicamente impun o riguroas
monitorizare a datelor de laborator datorit potenialului hepatotoxic
crescut ,acestea sunt antituberculoasele de releu(Tioamine ,
Cicloserina,Chinolone)
33

Insuficiena renal
Aminoglicozidele au efect dovedit nefrotoxic, necesit ajustarea dozelor sau
intervalului de administrare n funcie de clearance-ul creatininei.
Chinolonele i Claritromicina impun ajustarea dozelor , dintre chinolone
,ciprofloxacina este de preferat n insuficiena renal pentru ca are o rat de
excreie renal mai mica.Cicloserina este contraindicat n insuficiena
renal , iar n situaia unei funcii renale deficitare este necesar meninerea
unei concentraii serice <30 mcg/ml

(24)

Partea practica

34

IPOTEZ DE LUCRU

Dup datele prezentate n Partea general, tuberculoza rmne una

dintre cele mai importante probleme de sntate la nivel mondial iar
descoperirea unor medicamente care s vindece tuberculoza multidrog
rezistent este o problem de actualitate.

n Romnia mor anual 1000 de persoane din cauza tuberculozei,

ceea ce este inacceptabil deoarece aceste decese pot fi prevenite. Se
estimeaz c apar anual ntre 800-1200 de cazuri de TB MDR , dintre
acestea doar 62% sunt identificate i cel mai dureros, doar 20% sunt tratate
cu success.

(25)

Trebuie prevenit extinderea rezistenei la medicamente

prin diagnosticul rapid i corect al TB MDR , prin susinerea pacienilor

pentru a parcurge ntreg tratamentul, identificarea i tratarea coinfeciilor i
asigurarea accesului la cele mai eficiente scheme de tratament.
35

Obiectivele studiului sunt de a analiza civa factori

epidemiologici ai tuberculozei multidrog rezistente precum i o
centralizare a rezultatelor obtinute n urma metodelor de
diagnostic folosite n Clinica de Pneumoftiziologie Leon
Daniello din Cluj Napoca.

MATERIALE I METOD
Eantionul utilizat pentru realizarea acestui studiu este format din pacieni
internai n Institutul de Pneumoftiziologie Leon Daniello din Cluj Napoca
ntre anii 2007 -2014 .Am folosit foile de observaie,rezultatele examinrilor
paraclinice i clinice , bilete de externare, aflate n arhiva institutului.Am
selectat 50 de pacieni cu diagnosticul de Tuberculoza multidrog-rezistent.
n efectuarea studiului am urmrit urmtorii parametrii:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.

sexul pacienilor
vrsta lor
mediu de provenien
debutul simptomelor
motivele internrii
antecedente heredocolaterale semnificative
antecedente personale patologice i boli asociate
consumul de tutun
consumul de alcool
tip de rezisten primar/secundar
antibiograma
microscopia iniial
cultura iniial
medicamentele utilizate n tratament
durata tratamentului
36

16. efecte secundare tratamentului

Depistarea tuberculozei

Depistarea bolii este n mod oficial integrat n atribuiile actualului

medic de familie nc din anul 1995 printr-un program de sntate.Acest rol
a fost afectat odat cu modificrile de compensare a medicilor de familie
pentru serviciile de tuberculoz. n 2010, guvernul Romniei a oprit aceste
pli ctre medicii de familie , trecnd la o structur de tipul plat pe
serviciu , cu o foarte mic decontare a asistenei medicale pentru
tuberculoz. Astfel, interesul medicilor de familie pentru a se implica n
patologia tuberculoas sau activitile de sntate public a sczut
Depistarea clinic, realizabil la aproximativ 7 din 10 cazuri noi de
boal n cabinetul de consultaie a medicului de familie, Aceasta vizeaz toi
pacienii cu simptomatologie respiratorie cronic, simptome care nu
cedeaz la tratament dup aproximativ 3 sptmni.Dac la acestea se
adaug i eventuale informaii epidemiologice privind proveniena din
focarul actual sau din trecut de tuberculoz,suspiciunea clinic este mai
valoroas. Deci simptomatologia necaracteristic general (transpiraie,
febr,scdere ponderal,inapetena) sau de organe (n mod special tusea)
sunt foarte evocatoare pentru supoziia tuberculozei mai ales cnd persist
dup tratamentul aplicat. Adesea acestea se confund cu bronita tabagic,
gripa, pneumonia, broniectazia, astmul,sindroame posttuberculoase, ceea
ce poate duce la un diagnostic tardiv generator de implicaii medicale,
sociale si economice.Finalizarea acestei munci se efectueaz prin
adresarea la cabinetul de ftiziologie din teritoriu cu solicitarea de investigaii
37

pentru precizarea de diagnostic.Avantajele depistrii precoce const n

accesibilitate,cost redus,posibila precocitate diagnostic, eficien ridicat,
constituind primul filtru de depistare clinic .

Istoricul bolii poate releva un debut

A. 1) insidios
2) brusc
B. 1) prin mti ale tuberculozei cu fenomene dispeptice, cardiace,
digestive, neuroendocrine
2) asimptomatic , cazurile evolueaz fr o simptomatologie sesizabil
de pacient,fiind descoperit ntmpltor

(26)

Inspecia va evidenia anumite anomalii ale peretelui toracic doar n forme

avansate de boal, asimetrie,deformri ale coloanei vertebrale, modificri
ale oblicitii arcurilor costale.
La palpare detectm freamtul pectoral, respectiv intensificarea vibraiilor
vocale n sindromul de condensare sau diminuarea lor n cadrul unui exudat
pleural,pneumotorace sau emfizem.
La auscultaie ntlnim raluri crepitante, raluri bronice ,wheezing
localizat,suflu cavernos sau raluri carvernoase.

Din antecedentele personale patologice ,importante sunt :

1)
2)
3)
4)

diabetul
ulcerul gastro-intestinal
psihopatiile
etilismul
38

5) infectia HIV
6) neoplaziile
7) gastrectomiile (29)
Condiiile de via i de munc aduc informaii preioase legate de:
1)
2)
3)
4)

subalimentaie
condiii de locuit
alcoolism cronic
condiii de munc particulare
Diagnosticul de certitudine se pune prin metode bacteriologice , iar

sputa este principalul produs pentru cercetarea bacilului tuberculos.

Este esenial s se respecte cteva condiii :
recoltarea foarte corecta a 3-6-9 eantioane
transport operativ la laborator n containere speciale dac recoltarea
s-a fcut n teritoriu
meninerea la frigider a probelor pn la transport
Aceste metode bacteriologice const n examenul microscopic,
nsmnarea pe medii de cultur i testarea sensibilitii la tuberculostatice
Examenul microscopic se efectueaz din sputa oinut prin diferite
metode :
emisie matinal spontan
metode de provocare ale tusei (aerosoli expectorani,cu soluie
NaCl 10%,iritaia faringelui cu tampon steril, spltura bronic)
dirijat, prin fibrobronhoscopie (aspirat bronic)
sondaj gastric
lichid pleural
Se recolteaz trei spute matinale n trei zile succesive sau se pot recolta
doua spute matinale n doua zile iar a treia proba este colectat n 12-24 de
ore. Examinarea unui frotiu detecteaz ntre 80-83% din bacili ns
rezultatul negativ nu exclude tuberculoza Pentru a obine rezultate ct mai
bune trebuie respectate cteva condiii minimale pentru o recoltare corect
i anume:
recoltarea s fie fcut nainte de nceperea tratamentului sau

naintea administrrii dozei n cazul tratamentului intermitent

cantitate minim de 3-5 ml pentru sputa
39

recipientele sa fie fr conservani sau resturi de medicamente

recipient rezistent la spargere care se nchid perfect
transport imediat la laborator
timpul scurs de la recoltare pn la prelucrare,condiiile de pstrare
i transport la laborator sunt critice i pot influena negativ
rezultatele examenului bacteriologic

(27)

n laborator,se realizeaz un frotiu care se coloreaza Ziehl-Nielsen, metoda

care utilizeaz colorarea la cald a frotiului cu o soluie de fuxin
fenolat,apoi tratat cu o soluie slab de acid alcool care decoloreaz toi
substituenii produsului patologic cu excepia micobacteriilor.Prin recolorare
cu albastru de metilen se obin frotiuri pe care micobacteriile apar ca
bastonae pe fond albastru.
Cu toate ca este o metod rapid pentru diagnosticul bacteriologic,
sensibilitatea acesteia este limitat,neputnd decela bacilii tuberculoi dect
dac apar n numr suficient de mare (cel puin 50 000 de corpi bacilari ntrun mililitru de produs patologic). n schimb metoda are o mulime de
avantaje :

simplitate
cost redus
rapiditate
uurina de efectuare
repetabilitate

Tabel 1. Notarea semnificativa a rezultatelor examenului

microscopic prin colorarea Ziehl-Nielsen la examinarea cu
obiectivul cu imersie (1000x)
Numar BARR

Cmpuri microscopice

Rezultat

examinate
Nu a fost observat nici un bacil
BARR
40

Cel putin 100 de cmpuri

Nehativ BAR

<10 BARR

100

Se scrie num

Barr/100 cm
10-99 BARR

100

Pozitiv 1+

1-10 BARR/cmp

Cel puin 50

Pozitiv 2+

>10 BARR/cmp

Cel puin 20

Pozitiv 3+

Rezultatul cu 1-3 Barr/cmpuri microscopice se va interpreta cu

o rezerv, fiind necesar repetarea examinarii dintr-un alt
eantion de sput

(28)

nsamnarea pe medii de cultur

Cultivarea propriu-zis presupune nsmnarea unei cantitai de
aproximativ 0,2-0,4 ml din produsul patologic prelucrat n prealabil pe mediu
de cultur adecvat, n cazul nostru s-a folosit Lowenstein-Jensen , mediu
solid pe baz de ou i care conine un indicator de Ph verde malachit.
Tehnicile de nsmnare pot fi cu pictura sau cu centrifuga

(29)

Eprubetele cu medii inoculate se incubeaz la 37 grade Celsius.Utilizarea

termostatelor cu un coninut ridicat de bioxid de carbon (5-10%) favorizeaz
o mai bun dezvoltare a micobacteriilor. Creterea bacililor este lent,
colonii vizuale apar pe mediile solide cu ou dupa 10-15 zile.Eprubetele
incubate se verific macroscopic,iar coloniile se urmresc macroscopic sub
aspectul morfologiei,acido-alcoolorezistenei si gruprii.Coloniile de
micobacterii devin mature dupa 3-4 sptmni.Dac dup 90 de zile nu
apare nici o colonie rezultatul culturii este negativ.

(30)

Inspecia tuburilor de cultur se efectueaz la anumite intervale fixe:

primul control la 24 de ore

41

 urmtorul la 7 zile
21 de zile
45-60 de zile
Se noteaz la fiecare control dac au aprut colonii ce reprezint flor
contaminate i se ndeprteaz aceste tuburi, se urmrete apariia
coloniilor cu caractere tipice i atipice, se mai noteaz intensitatea creterii
i numrul de colonii raportat la totalul de culturi inoculate.
Rezultatul culturii se noteaz:
calitativ preciznd prezena sau absena coloniilor
cantitativ preciznd numrul coloniilor

(31)

Culturile pentru bacilul tuberculos cresc sensibilitatea metodelor de

depistare bacteriologic fiind suficient un singur bacil pentru dezvoltarea
unei colonii, dar reprezint o metod tardiv i necesit laboratoare
(32)

utilate,costul depistrii crescnd de cel puin trei ori.

Examenele bacteriologice servesc i la aprecierea evoluiei bolii sub
tratament sau la diagnosticarea recidivelor,unde culturile de bacil tuberculos
pot fi o metod mai sensibil dect examenul radiologic pulmonar.

(33)

Tabel nr.2 Exprimarea rezultatelor examenului prin cultur

Creterea bacterian

Notarea rezultatelor

Absena coloniilor

Cultura Mycobacterium negativ

Mai puin de 30 de colonii cu caractere

Numrul de colonii/tub de cultur

morfologice macroscopice de M.tuberculosis

30-100 de colonii cu caractere macroscopice

Cultur Mycobacterium pozitiv 1+

de M.tuberculosis
100 de colonii cu caractere macroscopice de

Cultur Mycobacterium pozitiv 2+

M.tuberculosis
Colonii confluente,cu caractere macroscopice

Cultur Mycobacterium pozitiv 3+

de M.tuberculosis
Colonii de suprainfecie pe 2 sau 3 tuburi de
42

Cultur suprainfectat

cultur
Rezultatul negativ se raporteaz numai dup citirea final (60 de
zile de la nsmnare)
Depistarea biologic prin IDR este utilizat n special la copii i tineri pn
la 24 de ani,dar i n diagnosticul tuberculozei adultului.Nivelul de la care
reacia este considerat alergic necesitnd control radiologic este de 10-14
mm i P I-II la copii de 0-5 ani i 10-19 mm P I-II la 7-24 de ani,mai ales
dac reacia are necroz,flictene i simptome generale.Reacia de peste 20
(34)

mm are semnificaie pentru restul populaiei.

Produsul utilizat la noi n ar este tuberculina P.P.D. I.C-65. Conservat la
4 grade celsius,la ntuneric, i care corespunde la 2UI/1ml.Se injecteaz
strict intradermic 0,1ml soluie PPD pe faa anterioar a antebraului.Citirea
reaciei se face dupa 72 de ore.Se noteaz de asemenea o apreciere a
intensitii infiltraiei dermice dupa gradele Palmer:
induraie ferm i/sau prezena de flicten
induraie elastic
induraie depresibil

fr infiltraie aparent

(35)

Depistarea prin radiografie se adreseaz:

persoanelor cu risc crescut foti bolnavi tbc , diabetici,silicotici,stomac

operat,tratament cortizonic,noxe profesionale,contaci aduli din focar
tbc,copii i tineri cu reacie pozitiv IDR,simptomatici,personal din uniti

antituberculoase
persoane periclitante-cadre didactice,personal din sector

alimentar,zootehnie,sector farmaceutic,alimentare cu ap
depistri ocazionale cstorie,luzie,nsoitoare de copii din leagn i
secii de pediatrie

Exist elemente radiologice care sugereaz tuberculoza , cum

sunt:localizarea apicodorsal a modificarilor,bronhograme izolate i de
43

calibru mic,polimorfismul modificrilor,leziuni asimetrice sau afectare

simultana a doi lobi de aceeasi parte.
Depistarea prin anchet epidemiologic care atunci cnd este corect
efectuat s-a dovedit a avea o mare eficien.
Ancheta epidemiologic se declaneaz n primele zile de la declanarea
unui caz de tuberculoz activ i poate s fie reluat i completat dac
apar informaii noi n legtur cu bolnavul,sursa sau contacii. Etapele
anchetei epidemiologice sunt : precizarea diagnosticului de
tuberculoz,stabilirea formei i a gradului de contagiozitate, de
asemenea,intensitatea contactului,durata i frecvena sa. Urmtoarea etap
presupune precizarea n timp a momentului contactului infectant,urmat de
delimitarea arealului focarului i stabilirea numrului de contaci.

44

(34)

REZULTATE SI DISCUII
Am luat n discuie un numr de 50 de pacieni diagnosticai cu TBMDR,care au fost internai n perioada 2007-2014 pn la realizarea
studiului.

45

Distribuia n funcie de anul diagnosticului

Distribuia n funcie de anul diagnosticului

10
8
6
numrul pac ie nilor

6
4

4
2
0

anul diagnos tic rii

Graficul 1.
n funcie de anul diagnosticrii,se poate observa numrul puin mai
mare de pacieni diagnosticai n anii 2011 i 2012 . n procente , n anul
2007 avem un procent de 10% ,n 2008,2010 i 2013 de 12% ,n 2009 de
14% ,n 2011 i 2012 un procent de 16% i n anul 2014 pn la momentul
efectuarii studiului avem un procent de 8% din totalul pacienilor inclui n
studiu.Aceste procente nu sunt general valabile din cauza numrului mic de
pacieni inclui n studiu, fluctuaii mici de pacieni determina schimbri
majore de procente. n Romnia ,studiile epidemiologice susin c incidena
tuberculozei n Romnia cunoate o lent scdere ncepnd din anul 2003,
de la 135,7 de cazuri la 100 000 de locuitori la 73,3 n 2013 sau cu alte data
mai exacte , n anul 2010 existau 14997 cazuri de tuberculoz , n 2011
erau 14543 , n continu scdere i n 2012 cu 13997 cazuri , iar n 2013
aveam 12866 de cazuri de tuberculoz. n conformitate cu estimrile OMS
pentru Romnia, n 2011 s-a nregistrat o medie de 2,9% cazuri noi i 11,6%
retratamente de TB MDR, ceea ce corespunde unei valori de peste 1.000
de cazuri de TB MDR. Se estimeaz c 11% dintre cazurile de TB MDR au
46

fost TB XDR, ceea ce nseamn c n Romnia, n 2011, ar fi trebuit

diagnosticate peste 110 cazuri de TB XDR.

(28 )

Distribuia n funcie de sexul pacienilor

n ceea ce privete distribuia pe sexe am folosit pentru comparaie
studiile fcute de OMS care relev un risc de mbolnvire la brbai de 2-3
ori mai mare dect la femei. Euro TB vorbete despre sex ratio n ara
noastr situat n jurul valorii de 2,2 n anul 2002.

(36)

Distribuia n funcie de sex Distribuia n funcie de sex

Feminin
Masculin

Masculin

34
32%

Feminin

16

68%

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Graficul 2.

Graficul 3.

Pentru c incidena TB-MDR este mai mare la sexul masculin,

eantionul nostru se ncadreaz n profilul naional i aceast distribuie
poate fi pus pe seama participrii mult mai mare a brbailor la muncile
industriale cu noxe profesionale precum i frecvena crescut a
alcoolismului, fumatului i a responsabilitii mai mari dar i a
noncomplianei la tratament.

47

Distribuia n funcie de mediul de provenien

Mediul de provenien ,rural respectiv urban, influeneaz
infecia/mbolnvirea tuberculoas. n mediul rural scderea tuberculozei a
rmas n urma celei din mediu urban ,doar statistic vorbind,prin aplicarea la
nivel mai sczut a normelor de lupt antituberculoas. Populaia rural a

rii, reprezint 45% din populaia total,aceasta prezint rate

crescute de srcie , condiii modeste de locuit ,alimentaie careniala ,
dezvoltare socio-economic i culturala redus, ceea ce face
lupta n focar foarte putin eficace. Numai 50% dintre locuitorii
mediului rural au acces la uniti medicale mbuntite, iar
40% au acces dificil la servicii medicale primare, n comparaie
cu doar 15% dintre locuitorii mediului. n mediul urban creterea
numrului de cazuri de tuberculoz a fost pus pe seama accesului la
servicii medicale specializate, a migrrii forate a populaiei de la sat la
ora,traiul n locuine supraaglomerate,noxe industriale,alimentaie
carenial i industrializare. O problema particular este a populaiei

rrom minoritar care este disproporionat mai srac dect

majoritatea romnilor,au o mentalitate i un nivel educaional
diferit, aa nct 75% dintre romi triesc n srcie, n
comparaie cu un procent total de 32,2% dintre romni. De
asemenea, rromii sunt afectai i de procente mai mari de
tuberculoz. n conformitate cu un studiu al prevalenei efectuat
n dou comuniti de romi din mediul rural, prevalena infeciei
TB a fost de 27.000 la 100.000 de locuitori.

48

(28)

Distribuia n funcie de mediul de provenien

22%

Urban
Rural

78%

Graficul 4.
Rezultatele pe eantionul nostru de studiu au evideniat o distribuie major
n favoarea mediului urban 78% spre deosebire de numai 22% n mediul
rural.

Distribuia n funcie de vrsta pacienilor

Raportat la vrsta pacienilor, se tie c tuberculoza afecteaz n
general adulii tineri, media de vrsta fiind n general 40-50 de ani,ns n
rile dezvoltate se observ o cretere a acesteia.

49

Distribuia n funcie de vrsta pacienilor

8% 6%
ntre 20-29

ntre30-39

ntre 40-4916% ntre50-59

ntre 60-69

38%
32%

Graficul 5.
Profilul n funcie de vrst prezentat mai sus este caracteristic rilor
cu endemie mare la care patogenetic mbolnvirile apar preponderent ca
urmare a numeroase infecii recente.

(37)

Un rol deosebit de important pare s l joace i sistemul imunitar

care odat cu trecerea timpului pierde capacitatea sa de a proteja
organismul probabil din cauza procesului de involuie ce apare la
senescena.Aa cum se observ , cei mai predispui sunt pacienii ntre 50
i 59 de ani,ceea ce ne ndreptete s spunem c eantionul nostru se
ncadreaz n rezultatele preexistente n literatur care vorbesc despre o
afectare maxim parenchimatoas a plmnului n jurul vrstei de 54 de
ani.Acest lucru are i o importan economic major pentru c afectarea la
o vrst la care pacientul mai poate munci va duce la incapacitatea acestuia
de a se mai ntreine.
50

Pentru comparaie am ales un studiu ce a avut loc n China ntre anii

2000 i 2006 n Shanghai i care a identificat o afectare frecvent a
subiecilor ntre 30 i 59 de ani, majoritatea trind n mediul urban.Studiul a
identificat infecia MDR ntr-un eantion de 8419 pacieni bolnavi de
tuberculoz.

(38)

Incidena fumatului
Fumatul are un rol important n incidena tuberculozei prin iritarea
continu a cilor respiratorii i alterarea mecanismului de epurara
bronhopulmonar, crescnd riscul infeciei.Am facut o comparaie cu studii
fcute n Anglia si Shanghai care au ajuns la concluzia frecvenei mai mari a
bolii la fumtori.

(39)

Incidena fumatului
Fumtori
31%

Nefumtori
69%

Graficul 6.

Incidena etilismului
Alcoolul este un alt factor de rspndire al tuberculozei,dar care nu
are o eviden epidemiologic cunoscut pe plan mondial, dar care prin
condiiile mizere de trai pe care le determin ct i prin alterrile metabolice
ce duc la alterarea mecanismelor imunologice influneaz apariia
51

tuberculozei i implicit a tuberculozei multidrog-rezistente. Pe lng c

reduce compliana la tratament i ntrzie vindecarea ducnd la apariia
proceselor cronice,complicate cu gastropatii i hepatopatii care scad
tolerana la medicaie ,alcoolul duce la apariia mai frecvent a efectelor
adverse.Repercursiunile apar i asupra sistemului nervos , frecvent
ntlnind stri de anxietate prelungit,stri conflictuale,lipsa igienei,
denutriia.Mai mult de att alcoolul determin i o agravare net a bolii. Am
obinut un procent relativ mic de numai 30% consumatori de alcool dar
valoarea nu o putem considera ca fiind relevant pentru c muli pacieni
consider c nu este relevant consumul i raspund negativ la aceast
ntrebare sau anamneza este facut n grab i nu se mai trec aceste
informaii n foile de observaie.

Incidena etilismului
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%

Graficul 7.

Incidena principalelor simptome

n urma studiului , cele mai frecvente simptome sunt tusea
persistent, transpiraiile nocturne,dispneea,expectoraia mucopurulent,
scaderea ponderal , astenia i subfebrilitatea.

52

Distribuia simptomelor dominante

subfebriliti

12
38

astenie

44

scdere ponderal
35

expectoraie mucopurulent

31

dispnee
transpiraii

49

tuse persistent

50

10 15 20 25 30 35 40 45 50

Graficul 8.
Datorit necesitii evacurii secreiilor bronice apare tusea
persistent,simptom care e prezent la toi pacienii inclui n studiu,
transpiraiile nocturne apar mai frecvent n a doua jumtate a nopii.Totodat
dispneea este datorat diminurii suprafeei respiratorii ct i scderii
permeabilitii alveolare dar i a aciunii factorilor toxici asupra centrilor
respiratorii.Datorit proceselor de necroz cazeoas,tusea devine
productiv,abundent .

Distribuia n funcie de probele de microscopie iniiale

Diagnosticul iniial de laborator se bazeaz pe examen
microscopic, care presupune evidenierea bacililor acid-alcoolorezisteni (BAAR). Examenul microscopic iniial ofer un
53

diagnostic prezumtiv al tuberculozei, dar pentru confirmarea

diagnosticului este necesar efectuarea culturii.

Probele de microscopie iniiale

microscopie iniial negativ

microscopie iniial pozitiv

17%

83%

Graficul 9.

La internare pacienii au fost diagnosticai si cu ajutorul examenului

microscopic, care n cazul nostru ne indic un procent de 83% de cazuri cu
microscopie iniiala pozitiv , ceea ce trage un semnal de alarm pentru c
aceti pacieni au un grad mare de a transmite boala mai departe.Un studiu
efectuat n Peru pe un lot de 121 de pacieni a observat un procent
asemnator al depistrilor din proba de microscopie i anume 79,3% fa de
83 % ct a rezultat n cazul nostru.

(40)

Distribuia n funcie de cultura iniial

54

Cultura iniial
5

3+

2+

23

1+

22

Graficul 10.
Din graficul de mai sus desprindem concluzia c majoritatea
pacienilor au cultura pozitiva 2+ sau 3+ , ceea ce ne ndreptete s
introducem aceti pacieni n rndul marilor baciliferi . Odat cu evoluarea
tehnologiei,a tehnicilor de prelevare a sputei i a tehnicii de lucru mai
exigente, se observ ca toi pacienii au cultura pozitiv . ntr-un studiu
efectuat acum 20 de ani, n Berlin,pe un lot de 1011 pacieni doar 63% din
pacieni aveau cultura iniial pozitiv.

(41)

Perioada de procesare a culturilor variaz n funcie de tehnologiile utilizate.

n Romnia se folosesc metode cu medii solide i cu medii lichide. Metodele
bazate pe medii solide dureaz aproximativ trei sptmni, n timp ce
cultura pe mediul lichid poate fi procesat n 10-14 zile. n Romnia, decizia
primar pentru utilizarea mediului solid sau a celui lichid este determinat
de constrngeri legate de resurse.

Repartiia n funcie de rezistena la tuberculostatice

55

n 2013, diagnosticul TB a fost realizat n 14 laboratoare de nivel I,

care realizeaz numai examene microscopice, 47 de laboratoare de nivel II
realizeaz microscopii i culturi, iar 44 de laboratoare de nivel III
proceseaz examene microscopice, culturi i antibiograme pentru isoniazid
(INH) i rifampicin (RMP). Dou laboratoare de nivel II au rolul suplimentar
de laboratoare naionale de referin (LNR) pentru toat ara. Un LNR se
afl la Institutul Marius Nasta din Bucureti, iar cellalt la Spitalul Leon
Danielo din Cluj. LNR-urile efectueaz i ABG de linia a doua i teste
genetice.

(28)

Mai mult de jumtate din cazuri studiate au fost rezistente la

asocierea HRS ,fiind cele mai frecvent utlizate medicamente , astfel 30 de
pacieni reprezentnd 60 % din total prezinta rezistena la asocierea HRS ,
8% la asocierea HRSE sau HRSZ , 3% la asocierea HR sau HRE i foarte
puini, 1% la HRSK.

REPARTIIA N FUNCIE DE REZISTENA LA TUBERCULOSTATICe

HRSE; 10%
HRSKA; 8%
HRSZ; 8%
HR; 6%
HRE; 6%

HRS; 60%
HRSK; 2%

Graficul 11

Repartitia n funcie de tratementul iniial

56

Sistemul de tratament al TB MDR a fost bazat pe Ghidul

Naional de Management al TB MDR, dezvoltat n 2005, care nu
reflect recomandrile recente din ghidurile OMS. Ghidul este n
curs de actualizare pentru a reflecta noile recomandri, inclusiv
algoritmii de diagnostic, managementul efectelor secundare i
nregistrarea pacientului, dar nc nu a fost aprobat de
Ministerul Sntii.

(28)

Tratamentul iniial
_ ,Z , PTM,

CS, Q ,AK, ____

_ ,Z , PTM,

CS, Q,

E ,Z , PTM,
E ,Z , PTM,

medicamentele folosite

_, ____

_ , Q, AK,

___

CS, Q, AK,

___

E ,Z , PTM, CS , Q,

__,

___

E ,Z , PTM, CS,

_, __ ,CPM

E ,Z , PTM, CS,

_ , AK, ___

E ,Z , PTM, CS,

Q,

_ ,CPM
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

numarul pacienilor

Graficul nr. 12
Abrevieri medicamente folosite: E = etambutol, Q = chinolone ,
Z = pirazinamid , CS =cicloserin, PTM =protionamid ,
CPM = capreomicin , AK = kanamicin

n spital, tratamentul este asigurat 7 zile pe sptmn, BID

sau n doz unic. n ambulatoriu, pacienii iau medicamente 5
zile pe sptmn, iar doza de smbt este autoadministrat.
Cei mai multi pacienti au urmat tratamentul cu schema :
Etambutol,Pirazinamida,Chinolone,Cicloserina,Protionamida, Kanamicina

57

CONCLUZII

Tuberculoza este o problem real care pune la grea ncercare sistemul

de sntate public. Identificarea cauzelor care determin aceast

evoluie ct i gsirea de soluii reprezint o important problem.

TB MDR are ca i trstur de baz rezistena bacilului cel puin la
hidrazid i rifampicin, ns acesta poate s dobndeasc
polichimiorezisten, cea mai important masur de profilaxie fiind

aplicarea corect a tratamentului tuberculozei primare.

Studiul realizat a evideniat o inciden crescut a bolii mai ales la
subiecii de sex masculine (68%) pus pe seama incidenei mai mari a
fumatului si alcoolismului n rndul acestora, a efortului fizic susinut ct

i a expunerii frecvente la noxe industrial.

Mediul de provenien reprezint un aspect important n

condiiile n care 78% din pacienii studiului meu aparin

mediului urban.Aceast pondere crescut poate fi
influenat de supraaglomerarea urban,stress, condiii
precare de locuit de la periferia mediului urban ct i pe

seama subdiagnosticrii cazurilor din mediul rural.

Pacienii din acest studiu ating apogeul incidenei
tuberculozei multidrog rezistente n intervalul 40-59 de ani,
vrst la care aceast boala implic deosebite implicaii
economice deoarece nc mai pot lucre,fiind la o vrsta

active ei sunt o povar pentru societate.

Cele mai importante simptome sunt tusea si transpiraiile nocturne, acestea
fiind prezente la toii pacienii din studio.
Etilismul scade compliana i aderena la tratament astfel fiind rspunztor de
apariia TB MDR prin aplicarea greit a regimului terapeutic,doar 30% din

pacieni au recunoscut consumul de alcool.

Fumatul este considerat un factor de risc implicat n patogeneza tuberculozei
multidrug rezistente i este ntlnit i la 69% din subiec ii studiului nostrum.

Detectarea chimiorezistenei prin antibiogram a scos n

eviden o rezisten de 100% la H i R ceea ce a condus la
58

aplicarea unor regimuri terapeutice individualizate.n 60%

din cazuri pacienii au fost rezisteni la HRS , n 10% la HRSE

i 8%rezisteni la HRSKA sau HRSZ .

Pacienii inclui n studiu au prezentat cultura iniial pozitiv
n proporie de 100% i microscopia iniial n proporie de

83%.
TB MDR reprezint o afeciune greu de tratat i care necesit
individualizarea regimului therapeutic iar reuita depinde de
foarte muli factori care in n majoritatea cazurilor de

pacient i in mica msur de terapeut.

Msurile de prevenire a TB MDR trebuie aplicate precoce ,
pentru c tratamentul necesit numeroase resurse medicale
i financiare raportate la rspunsul therapeutic.

59

BIBLIOGRAFIE
1. Ministerul Sntii ,Institutul de Pneumologie Marius
Nasta,Strategia naional de control al tuberculozei 20062010,Bucureti ,2007
2. Constantin Marica et colab. Compediu de tuberculoz, Bucureti ,
3.

Editura Curtea Veche ,2011 ;10-11

Constantin Marica et colab. Compediu de tuberculoz , Bucureti ,

Editura Curtea Veche ,2011 ;6

4. Marica C.,Didilescu C.,Spinu V.,Galie N.-tuberculoza pulmonar cu
germeni chimiorezisteni ed.Tehnic 2000,Bucureti 973-1538
5. A. Macri,O. Moldovan,V. Olar ,et.al -Ghid de diagnostic al
6.

tuberculozei ,Bucuresti ,2006, 72-9

George Petrescu ,Tuberculoza pulmonar-clinic,tratament,
epidemiologie, control i prevenie, Cluj Napoca 2008;4

7. Implementarea strategiei DOTS de control al tuberculozeI. Ministerul

Sntii -institutul de Pneumologie Marius Nasta 2005 pag 11
8. Constantin Marica et colab. Compediu de tuberculoz, Bucureti ,
Editura Curtea Veche ,2011 ;212
9. Mircea Chiotan et colab. Infecii de tract respirator inferiorclinic,diagnostic i tratament,Editura Medica ,2004 ;257
10. Constantin Marica et colab. Compediu de tuberculoz, Bucureti ,
Editura Curtea Veche ,2011 ;213
11. Marica C.,Didilescu C.,Spinu V.,Galie N.-tuberculoza pulmonar cu
germeni chimiorezisteni ed.Tehnic 2000,Bucureti 973-1538
12. A. Macri,O. Moldovan,V. Olar ,et.al -Ghid de diagnostic al
tuberculozei ,Bucuresti ,2006, 72-9
13. Implementarea strategiei DOTS de control al tuberculozei n Romnia .
Ministerul Sntii -institutul de Pneumologie Marius Nasta 2005;12
14. Constantin Marica et colab. Compediu de tuberculoz, Bucureti ,
Editura Curtea Veche ,2011 ;216-217
15. Ministerul Sntii ,Institutul de Pneumologie Marius
Nasta,Managementul tuberculozei multidrogrezistente,Bucureti,2005
16. A. Macri,O. Moldovan,V. Olar ,et.al -Ghid de diagnostic al
60

tuberculozei ,Bucuresti ,2006, 72-9

17. Marica C.,Didilescu C.,Spinu V.,Galie N.-tuberculoza pulmonar cu
germeni chimiorezisteni ed.Tehnic 2000,Bucureti 973-1538
18. Implementarea strategiei DOTS de control al tuberculozei n Romnia .
-Institutul de Pneumologie Marius Nasta 2005;15-17
19. A. Macri,O. Moldovan,V. Olar ,et.al -Ghid de diagnostic al
tuberculozei ,Bucuresti ,2006, 72-9
20. Ministerul Sntii ,Institutul de Pneumologie Marius Nasta,Ghid
metodologic de implementare a Programului Naional de Control al
Tuberculozei,Bucureti ,2007
21. Constantin Marica et colab. Compediu de tuberculoz, Bucureti ,
Editura Curtea Veche ,2011 ;221-225
22. Constantin Marica et colab. Compediu de tuberculoz, Bucureti ,
Editura Curtea Veche ,2011 ;225-231
23. Ministerul Sntii ,Institutul de Pneumologie Marius
Nasta,Managementul antituberculostaticelor ,Bucureti ,2004
24. Marica C.,Didilescu C.,Spinu V.,Galie N.-tuberculoza pulmonar cu
germeni chimiorezisteni ed.Tehnic 2000,Bucureti 973-1538
25. Lessnau KD.,Orah S.-Multidrug-rezistant tuberculosis in
pregnancy:case report and review of the literature2003; 953-956
26. Constantin Marica et colab. Compediu de tuberculoz, Bucureti ,
Editura Curtea Veche ,2011 ;231-239
27. A. Macri,O. Moldovan,V. Olar ,et.al -Ghid de diagnostic al
tuberculozei ,Bucuresti ,2006, 72-9
28. Planul Strategic National de Control al Tuberculozei n Romnia, 2015
-2020 Stoparea valului de rezisten TB multidrog rezistent (TBMDR)
29. D.Todea, Diagnostic i tratament n tuberculoz, Ed Casa Crii de
tiint , Cluj Napoca, 2004, pag 143-152
30. Diaconescu C.,Homorodean D., Popa T., Bnic D: Ghid de diagnostic
bacteriologic al tuberculozei ,Bucureti 1998, pag 23-27
31. P.Panghea,O.Bercea, Tuberculoza diagnostic ,tratament , profilaxie, Ed
Muntenia,Constanta, 1996, pag 4-16
32. Didilescu C ., Marica C.-Tuberculoza:trecut,prezent viitor,Ed
Universitar Carol Davila, Bucuresti, 2004, pag 67-90, 137-160
33. Virgil Moisescu-Tratat de Ftiziologie,Ed Dacia Cluj Napoca, 1977, pag
61

15-21,39-44,104-106,427-460,487
34. M.Nastase, Depistarea Tuberculozei, 2005 Available from: URL
http://www.pneumo-iasi,ro/articole/Ghidtbc/DGN.html
35. Zamora C.D, Pop Monica- Ftiziologie, Casa Cartii de Stiinta, Cluj
Napoca, 1998, pag 7-9, 34-36,198-221,237-238
36. C.Chiang,D.A. Enarson, MC. Yu,outcome of pulmonary multidrug
resistant tuberculosis:a 6-yr follow study, 2006 EU REspir, 28, 980-985
37. Todea Doina-Tuberculoza pentru student si medici,Ed Casa Cartii de
Stiinta , Cluj Napoca, 2000, 36-49
38. Shen X,DeRiemer K,Yuan ZA, Drug-rezistant tuberculosis
inShanghai ,China, 2000-2006:prevalence, trends and risk factors, Int
Tuberc Lung Dis, 2009 Feb, 132-253\
39. Monica Pop .Ghid de ftiziologie. Editura UMF Cluj Napoca 2003, 35-38
40. G Somocurcio, Alfredo Sotomayor,Sonya Shin,Surgery for patiens whit
drug-rezistant tuberculosis:report of 121 cases receiving communitybased treatment in Lima,Peru,Thorax 2007, 416-421
41. T.Schaberg,G .Gloger, B Reichert, Drug-resistant pulmonary
tuberculosis in Berlin, Germany,1987-1993,Eu Respir J ,1995, 278-284

62