Ereditatea i

mecanismele
bolilor ereditare

OBIECTIVE
Introducere n studiul ereditii
Repere istorice n dezvoltarea geneticii
CONSIDERAII GENERALE
PRIVIND ROLUL EREDITII
Definiii i terminologie utilizat
Mutaiile genice punctiforme
Mutaii genomice
Mutaii cromozomiale
Mutaii genice punctiforme
Clasificarea bolilor genetice sau ereditare
Bolile genice cu transmitere mendelian
Transmiterea autosomal dominant
Transmiterea autosomal recesiv
Transmiterea X-linkat a trsturilor
Transiterea X-linkat dominant
Transmiterea X-linkat recesiv
FIZIOPATOLOGIA TULBURRILOR
PRODUSE PRIN MUTAII GENICE
Tulburrile enzimatice i efectele
lor asupra metabolismului celular
Boli ereditare asociate cu tulburri
ale metabolismului aminoacizilor
Fenilcetonuria
Boli ereditare asociate cu tulburri
n metabolismul carbohidrailor (glucidelor)
Glicogenozele sau bolile de stocaj

Boli ereditare asociate cu tulburri

n metabolismul sfingolipidelor
Boala Gaucher
Boala Tay Sachs
Tulburri ereditare exprimate
prin pierderea proteinelor plasmatice
Analbuminemia
Tulburri ereditare asociate cu defecte
ale proteinelor implicate n ciclul celular
Neurofibromatoza de tip I i II

BOLILE GENETICE REZULTATE

PRIN ABERAII CROMOZOMIALE
Aberaiile cromozomiale numerice
Aneuploidia i Poliploidia
Trisomia 21 sau sindromul Down
Aberaiile cromozomiale structurale
Deleia Duplicaia Inversia
Translocaia (translocaia Robertsonian)
Cromozomii inelari
Isocromozomii
Aberaiile cromozomilor sexuali
Sindromul Turner
Sindromul Klinefelter
BOLILE MULTIFACTORIALE
ACIUNEA TERATOGEN
A FACTORILOR DE MEDIU
EREDITATEA I REZISTENA LA BOLI
CONCLUZII

Bolile ereditare tind s capete n patologia animal

importana pe care o au de mult vreme n clinica uman.

Bolile genetice sau ereditare veritabile ntlnite n practica medical

sunt doar vrful aisberg-ului, adic acelea tulburri provocate de
mai puine erori genotipice extreme, permind astfel dezvoltarea
embrionar complet i naterea n via a ftului.

Se estimeaz c 50% din avorturile spontane produse n primele

lunii de gestaie sunt rezultatul unor aberaii cromozomiale, iar 1% din
nou nscuii la specia uman posed o tulburare cromozomal major,
i aproximativ 5% din indivizii sub 25 de ani dezvolt o boal
sistemic grav cu o important component genetic.

Boli cum sunt cancerul, diabetul sau bolile cardiovasculare au

o important component genetic - tulburri de tipul
aterosclerozei, hipertensiunii arteriale sau diabetului apar pe
fondul unor complexe interaciuni ale genelor cu factorii de mediu.

Biologie molecular Sinteza - Terapie genic - Diagnostic

CONSIDERAII GENERALE PRIVIND ROLUL EREDITII

Genele controleaz funcia celulei prin controlul exercitat asupra

proteinelor sintetizate la nivel celular, fiind responsabile pentru
transmiterea caracterelor ereditare de la o generaie la alta.
- apariia bolilor genetice se bazeaz pe principiile transmiterii
mendeliene a caracterelor experimentele lui Gregor Mendel

Studiile de biochimie molecular au evideniat c unitatea

fundamental a ereditii o constituie gena, care const dintr-o
secven particular de nucleotide din structura ADN-ului nuclear.
- genele sunt dispuse liniar in structura fiecrui cromozom, iar
ansanblul cromozomilor unei celule constituie cariotipul.

n seria animal, cele mai utilizate celule pentru studiul

cromozomilor (cariotipului) sunt limfocitele obinute dintr-o
prob de snge i crescute ntr-un mediu cu nutrieni speciali.

MUTAIILE GENICE PUNCTIFORME

1) Mutaii genomice - implic pierderea sau achiziionarea unor

cromozomi ntregi, determinnd apariia unor tulburri de tipul
monosomiei sau trisomiei;

2) Mutaii cromozomiale - rezult din rearanjamente ale

materialului genetic nuclear - modificri structurale ale cromozomilor;

3) Mutaii genice punctiforme - prin deleia parial sau total a

unei gene sau a unei singure baze din secvena de nucleotide, aflndu-se
la originea celor mai multe boli ereditare asociate unei mutaii.
-o singur baz nucleotidic poate fi substituit
printr-o alt baz total diferit, rezultnd
o mutaie punctiform, cu efecte letale.

Ilustrarea schematic a unei mutaii genice punctiforme

rezultat printr-o singur modificare ntr-o pereche de baze a ADN-ului.
O schimbare a codonului CTC n CAC altereaz sensul codului genetic (GAG devine GUG), determinnd
nlocuirea Acidului glutamic prin Valina n lanul polipeptidic, aceast modificare, afectnd al 6-lea AA al
lanului globinei B normal (A), duce la convertirea acesteia n globina B n form de secer.

Factorii mutageni clasificai dup

mecanismul de aciune la nivel celular i molecular
Categoria
Factori care blocheaz
formarea precursorilor
acizilor nucleici

Reprezentani
Benzimidazolul, Cafeina, Teobromina, Teofilina, Azaserina,
ultimul fiind i cel mai puternic factor chimic mutagen,
acionnd prin blocarea sintezei bazelor azotate purinice.

Factori mutageni care

determin includerea
unor analogi ai bazelor
azotate n molecula ADN

Analogi ai bazelor azotate purinice i pirimidinice, cum sunt: 5bromuracilul, 5-bromdezoxipuridina sau 5-cloruracilul pot fi
incorporai n macromolecula acizilor nucleici n locul bazelor
azotate naturale, avnd ca rezultat apariia unor mutante.

Factori mutageni chimici

care acioneaz diferit
asupra acizilor nucleici

Acidul nitros, hidroxilamina, hidrazina, colorani, agenii

alchilani (ex: formaldehida, fenolul etc.), unele metale grele,
diferii alcaloizi. Mecanismul de aciune este, n cele mai multe
cazuri, necunoscut.
Factori mutageni intracelulari sau provenind din mediul de
via al organismelor, n mare msur nc necunoscui.

Erori de replicaie a
moleculelor ADN i ARN
Factori mutageni fizici

Radiaiile ionizante i neionizante (ultravioletele), variaiile de

temperatur, care acioneaz diferit asupra acizilor nucleici.

Clasificarea bolilor genetice sau ereditare

1) Boli genice (single gene) - rezult prin afectarea (mutaia) unei

singure gene - gena mutant poate fi prezent pe una sau pe ambele
perechi de cromozomi, n acest ultim caz gena pereche (alela) de pe
cromozomul partener fiind normal.

2) Boli cromozomiale - sunt produse prin afectarea numrului sau

structurii cromozomilor - structura i dispoziia genelor n cromozomii
afectai poate fi normal, ns genele sunt mult amplificate (sunt
prezente copii multiple) sau sunt situate n alte locusuri din cromozom
dect n mod normal (ex: sindromul Down rezult din prezena unui
cromozom 21 suplimentar, determinnd trisomia 21).

3) Boli genetice multifactoriale - rezult din combinaia unor

variaii genice minore care, asociate cu aciunea unor factori de mediu
nocivi, produc tulburri somatice severe.

Un alt grup de boli cu o important component genetic

sunt tulburrile n dezvoltarea fetal sau embrionar,
cauzat de expunerea la diferii factori de mediu cu efect patogen.

Bolile genice cu transmitere mendelian

Maladiile genetice cu transmitere mendelian sunt rezultatul

manifestrii unei mutaii care afecteaz o singur gen, a crei
funcie este ns crucial pentru funcionarea celulei.

Unele mutaii genice autosomale se exprim parial n condiii de

heterozigoie i complet n condiii de homozigoie.
- ex: anemia cu celule n form de secer este determinat de
substituia hemoglobinei normale (HbA) cu tipul de hb. S (HbS).

Transmiterea ereditar a trsturilor este influenat de locaia

genei pe cromozomul autosomal - sau pe cromozomul X, respectiv de
poziia dominant sau recesiv a genei n cauz.
- Rezult 4 tipuri principale de transmitere genic (ereditar)
a trsturilor fenotipice: 1) autosomal dominant; 2) autosomal
recesiv; 3) dominant X-linkat i 4) recesiv X-linkat.

Transmiterea autosomal dominant

n transmiterea autosomal dominant a unei boli genetice, alela

dominant este anormal, iar alela normal este recesiv.
- indivizii afectai au de regul un printe bolnav;
- indivizii afectai mperecheai cu indivizi normali au anse egale de
a produce descendeni afectai sau normali;
- descendenii nscui din prini afectai vor avea produi sntoi;
- masculii i femelele au anse egale s fie afectai.
Categorii de boli sistemice cu transmitere autosomal dominant

SISTEMUL AFECTAT
Nervos

Urinar
Gastrointestinal
Hematopoietic
Scheletal

Metabolic

BOALA
Boala Huntington
Neurofibromatoza
Distrofia miotonic
Scleroza tuberculat
Boala rinichiului polichistic
Polipoza colic familial
Sferocitoza ereditar
Boala von Willebrand
Sindromul Marfan
Sindromul Ehlers-Danlos (unele variante)
Osteogenez imperfect
Achondroplazia
Hipercolesterolemia familial
Porfiria acut intermitent

Transmiterea autosomal recesiv

Transmiterea autosomal recesiv definete cea mai larg

categorie de boli cu transmitere mendelian.
- alela anormal este recesiv iar alela normal este dominant.

Caracteristicile transmiterii autosomale recesive:

- masculii i femelele au anse egale s fie afectai;
- pentru prinii unui descendent afectat riscul recurent de a face boala este de 1:4
(25%) pentru fiecare posibil viitoare natere;
- ambii prini ai unui descendent afectat poart alela recesiv;
- prinii unui descendent afectat pot fi consanguini.

Categorii de boli sistemice cu transmitere autosomal recesiv

SISTEMUL AFECTAT
Metabolic

Hematopoietic
Endocrin
Scheletal
Nervos

BOALA
Fibroza chistic
Fenilcetonuria, Galactosemia, Homocistinuria
Boala de stocare lizozomal,Deficiena de Alfa-tripsin
Boala Wilson, Hemocromatoza
Boala stocrii de glicogen
Anemia falciform, Talasemia
Hiperplazia suprarenal congenital
Sindromul Ehlers-Danlos (unele variante)
Alcaptonuria
Atrofia muscular neurogenic
Ataxia Friedreich
Atrofia muscular spinal

Transmiterea X-linkat a trsturilor

Transmiterea genelor aflate pe cromozomii sexuali se

face n baza acelorai principii ca i transmiterea celor
situate pe cromozomii autosomali (autosomi).

Diferena n modelul de transmitere a caracterelor rezult

din diferenele de morfologie i de coninut (complement)
genic dintre cei doi cromozomi sexuali.

Transmiterea X-linkat dominant

- bolile cauzate de gene dominante X-linkate sunt rare.

Transmiterea X-linkat recesiv

- aproape toate tulburrile X-linkate sunt recesive, modelul de
transmitere al acestor afeciuni fiind determinat de diferenele
morfologice dintre cromozomul X i Y.

Boli genetice cu transmiterea X-linkat

FIZIOPATOLOGIA TULBURRILOR
PRODUSE PRIN MUTAII GENICE

Principalele manifestri clinice ale bolilor produse prin mutaii

genice sunt cauzate de alterrile n sinteza proteinelor celulare.
- proteina afectat este o enzim, constituind astfel o parte sau o etap
n cursul unui proces metabolic de sintez sau de degradare.
- proteina alterat este o protein constitutiv, cum ar fi hemoglobina
sau o structur biochimic din membrana celular ex: receptorul unei
proteine de transport sau cu rol funcional suportiv (ex: colagenul).
Orice tip de protein celular poate fi afectat n urma unei
mutaii genice prin mecanisme dintre cele mai variate.

Detalii in Capitolul de fiziopatologia Metabolismului

Mecanismele implicate n tulburrile produse de

mutaiile genice punctiforme se clasifica n 4 categorii
1) Defecte enzmatice si consecintele acestora;
2) Defecte ale receptorilor membranari i ale
sistemelor de transport transmembranar;
3) Alterri n structura funcia i cantitatea unor
proteine celulare nonenzimatice;
4) Mutaii produce ca rspunsuri anormale la
aciunea unor medicamente.

MECANISMUL UNEI POSIBILE CI METABOLICE PRIN CARE

UN SUBSTRAT ENZIMATIC ESTE CONVERTIT LA UN PRODUS FINAL
PRINTR-O SUCCESIUNE DE REACII ENZIMATICE.
M1 I M2 PRODUSI REZULTATI INTR-O CALE METABOLIC MINOR

Schematic diagram of the pathogenesis of lysosomal storage diseases.

- a complex substrate is normally degraded by a series of lysosomal enzymes
(A, B and C) into soluble end products.
- if there is a deficiency or malfunction of one of the enzymes (B), catabolism
is incomplete and insoluble intermediates accumulate in the lysosomes.

BOLILE GENETICE REZULTATE

PRIN ABERAII CROMOZOMIALE

Tulburrile care afecteaz complementul cromozomial pot fi

numerice sau structurale i pot afecta att autosomii ct i
cromozomii sexuali, rareori fiind afectai ambii concomitent.
Aberaiile cromozomiale numerice
- Deviaiile sau tulburrile care afecteaz numrul total al
cromozomilor rezult prin pierderea sau ctigarea de noi
cromozomi sau seturi cromozomiale.
- poliploidia - desemneaz situaia n care numrul total al
cromozomilor celulari reprezint exact multiplul numrului N
specific unei specii, fiind ns totdeauna mai mare dect 2N.
- aneuploidia - situaia n care un complement cromozomial este
anormal ca numr, ns nu cu un multiplu exact al lui N.

Un exemplu de boal care rezult prin afectarea numrului

total de cromozomi este trisomia 21 sau sindromul Down.

- se produce nondisjuncia cromozomului 21 n timpul meiozei - rezult un gamet cu un

cromozom suplimentar i un gamet cu un cromozom lips.
-Din unirea unui gamet cu 24 de cromozomi cu un gamet normal avnd 23 cromozomi
rezult un zigot cu 47 cromozomi, respectiv trisomia 21 sau sindromul Down.

Aberaiile cromozomiale structurale

Sunt rezultatul unor reasamblri a materialului

ereditar din cromozomi ntr-un aranjament anormal.

Deleia sau pierderea unei poriuni din cromozom - segmentul pierdut poate
fi o poriune terminal a cromozomului, rezultat dintr-o ruptur, sau o
seciune intern rezultat prin producerea a 2 rupturi pe acelai segment.

Duplicaia - prezena unei gene sau secvene genice repetitive (ex: segmentul
afectat dintr-un cromozom este ncorporat n cromozomul omolog).

Inversia - inversarea ordinii genelor n cromozom (ex: aranja-mentul liniar al

genelor n cromozom este alterat, iar ordinea unei poriuni din complementul
genic cromozomial este inversat n procesul de rearanjare genic).

Translocaia - transferul unui segment dintr-un cromozom pe un alt

cromozom nonomolog - atunci cnd 2 cromozomi se fragmenteaz, iar
segmentele rezultate sunt realipite ntr-un aranjament anormal

Un model important al translocaiei l constituie translocaia robertsonian, sau

fuziunea centric, care const ntr-un schimb de fragmente cromozomiale ntre doi
cromozomi acrocentrici. n mod normal, rupturile se produc aproape de centromerul fiecrui
cromozom, astfel nct transferul segmentelor duce la apariia unui cromozom foarte
mare i al unuia extrem de mic. De regul, acesta se pierde, fr s produc ns
consecine fenotipice grave, ntruct este constituit numai din gene redundante (ex: ARNr).

BOLI CAUZATE DE MUTATII

PUNCTIFORME CU TRANSMITERE NONCLASICA

Transmiterea anumitor boli ereditare provocate

de mutatii genice punctiforme nu respecta
principiile transmiterii mendeleiene clasice
Aceste tulburri pot fi clasificate n 4 categorii:
boli cauzate de mutaiile repetitive ale unor triplete;
boli cauzate de mutaii ale genelor mitocondriale;
tulburri asociate cu defecte de codificare genomic;
tulburri asociate cu mozaicismul gonadal.

BOLILE MULTIFACTORIALE SAU MULTICAUZALE

Bolile multifactoriale rezult din combinarea aciunii unor factori

de mediu patogeni cu 2 sau mai multe mutaii genetice cu efect aditiv.
- La ora actual nu exist practic o metod de stabilire exact a
factorilor de mediu respectiv a efectelor aditive ale genelor n
determinarea manifestrii unei trsturi alterate.

Trsturile multifactoriale tind s se grupeze intrafamilial, ns

pattern-ul lor genetic nu este clar predictibil, aa cum se ntmpl, de
exemplu, n cazul mutaiilor genice sau al aberaiilor cromozomiale.
- exist o seam de trsturi fenotipice care sunt guvernate de transmiterea multifactorial: culoarea prului, ochilor sau a pielii.

Ex. de boli multifactoriale: boala cardiac congenital, boala coronarian,

hipertensiunea arterial, diabetul zaharat, guta sau stenoza piloric.

ACIUNEA TERATOGEN A FACTORILOR DE MEDIU

Agentul teratogen este un factor ambiental care acioneaz la nivel

fetal (fetotoxic), cauznd anomalii de form i de funcie la fetus.
- Thalidomida n anii 60 ai sec. XX.

Efectele teratogene pot fi determinate de o gam extrem de

diversificat de factori: ageni chimici, microorganisme patogene,
medicamente, radiaii ionizante, anomalii ale mediului maternal.

Expunerea la aciunea unor factori teratogeni determin un spectru

extrem de larg de consecine - de la nici un efect manifest clinic pn
la tulburri de cretere fetal, dezvoltare anormal a unuia sau a mai
multor sisteme , anomalii congenitale, cancer sau moarte embrionar.
- expunerea mamei n primele 2 sptmni dup fertilizare nu
produce nici un efect asupra fetusului dac implantarea nu a avut loc.
- n primul trimestru de sarcin agenii teratogeni sunt n msur s
provoace anomalii structurale majore, dat fiind faptul c n acest timp se
desfoar procesul de organogenez, pentru ca dup primul trimestru de
gestaie, doar sistemul nervos s continue s se mai diferenieze.

Anomalii congenitale la animale,

asociate cu consumul unor plante teratogene
Leziunea

Specia
animal

Plante

Deformarea craniului,
membrelor i rahisului,
contracturi musculare, etc.

Oaie
Bovine, porc
Porc
Bovine
Bovine, porc
Porc

Astragalus + oxytropis spp.

Conium maculatum
Datura stramonium
Lupinus laxiforus
Nicotiana (N.glanca, N.tabacum)
Prunus serotina

Ciclopie, fante
palatine, hidrocefalie

Rumegtoare
Cine, Gin

Veratrum californicum

Degenerescene testiculare
Gu tiroidian congenital

Rumegtoare
Rumegtoare

Astragalus lentiginosus
Brassica spp.
Trifolium spp

Virusurile rspunztoare de producerea anomaliilor congenitale ajung la

fetus pe cale transplacentar i se localizeaz ntr-un anume tip de celule.
n Japonia i n Australia, virusul Akabane provoac anomalii nervoase i
osoase la viei, manifestate prin hidrocefalie, hipoplazia cerebeloas i artrogripoz.

Agenii chimici i toxici vegetali provoac anomalii constnd n alterarea esuturilor

embrionilor ex: ciclopia i sinoftalmia (fuziunea parial a orbitelor) poate fi reprodus
experimental la miel, hrnind oile spre a 15 zi de gestaie cu Veratrum californicum.

EREDITATEA I REZISTENA LA MBOLNVIRE

Aberaiile cromozomiale sexuale provoac disgenezii gonadale,

ntlnite la animale i care se nsoesc de tulburri de fecundaie.
- gena patologic este cuplat cu o alt gen care
determin o anumit pigmentaie a prului sau a pielii.
- ex: corelaia ntre culoarea alb i sterilitate la bovinele Shorthon.
- la oile Karakul culoarea cenuie depinde de un factor letal.

A fost descris i rezistena genetic determinat a unor rase sau

linii fa de anumite boli infecioase, parazitare, careniale etc.
- la psri - linii rezistente la Salmonella pullorum i la leucoze
- la taurine - rezistena unor rase la TBC i mamite.
- rase de suine cu o rezisten crescut la rujet i pest.
- rase de ovine rezistente la strongiloz.
- ginileLeghorn - rezistente la perozis, rahitism i hipovitaminozele B1 i B2.