Oncologie

CAPITOLUL 1
CELULA NEOPLAZIC. FENOTIPUL MALIGN

La nceputul secolului XXI, cancerul continu s rmn o problem global de
sntate. n ntreaga lume, cancerul reprezint principal cauz de deces, dup
bolile cardio-vasculare.
INSERT 1.1. INCIDENA CANCERULUI
O persoan din trei a fost, este sau va fi diagnosticat cu cancer pe parcursul vieii.
n anul 2000 au fost nregistrate 10,4 milioane de cazuri noi de cancer pe an, 6,5
milioane de decese anuale prin cancer i peste 25 de milioane de persoane cu
cancer n via. Lund n considerare o cretere anual a incidenei i mortalitii de
1%, se apreciaz c n anul 2030 vor fi 25.4 milioane de cazuri noi, 16.4 milioane
de decese anual i 75 milioane persoane cu cancer n via.
n Romnia, conform datelor ageniei internaionale GLOBOCAN, n 2005 au fost
nregistrate 59.899 de cazuri noi (275,6%ooo) fa de 40.317 (177,37%ooo), i 41.502
decese prin cancer (199,37%ooo) fa de 36.519 (160,66%ooo) n 1994.
Circa 50% dintre cancere survin n rile cu nivel economic mediu i sczut, n
care declararea cazurilor de cancer nu este efectuat cu regularitate. Odat cu
creterea duratei medii de via se estimeaz c peste jumtate din populaie ar
putea fi diagnosticat cu o form de cancer ntr-un anumit moment al vieii [1].
I.
Ce este cancerul ?
n termeni descriptivi, cancer este un termen-umbrel utilizat pentru a desemna

un mare grup de boli (mai mult de 200) cu caracteristici comune, care pot apare
la orice vrst i pot interesa orice esut sau organ, determinnd o varietate de
forme clinice i histologice, foarte diferite ca modalitate de debut, posibiliti de
detectare precoce i diagnostic, stadiu de difereniere celular, rat de cretere,
potenial de invazie i metastazare, prognostic, opiuni terapeutice, evoluie i
complicaii.
Dificultatea utilizrii acestui termen rezid astfel n ncrctura sa complex de
semnificaii, inevitabil negative.
Pentru clinician, cuvntul cancer sugereaz evoluia unei tumori ce invadeaz
local i poate disemina la distan (metastaza) n orice sediu din corpul uman,
determinnd o varietate enorm de aspecte clinice.
Pentru anatomopatolog cancerul evoc un esut de neoformaie, cu caracteristici
morfologice particulare, ce infiltreaz structurile normale din care ia natere.
Pentru biolog, cancerul reprezint un grup relativ redus de boli determinate de
defecte moleculare similare n funcionarea celular, rezultnd defecte comune
prin alterri ale genelor celulare.
Datorit acestor sensuri multiple, o definiie ideal, comprehensiv, a cancerului
este n continuare dificil de formulat [2].
1
Celula neoplazic. Fenotipul m align
II. Trsturi definitorii ale neoplaziei. Fenotipul malign

Ca i condiie patologic i fiziopatologic, noiunea de tumor malign pune
problema definirii criteriilor ce caracterizeaz orice proliferare anormal,
indiferent de esutul de origine.
Una dintre cele mai populare definiii ale cancerului a fost formulat de
eminentul oncolog britanic R. A. Willis n 1951: O mas anormal de esut a
crei cretere se produce n exces fa de normal, este necontrolat i
neconcordant cu cea a esuturilor normale, i care continu n acelai mod
progresiv chiar dup ncetarea stimulului care a determinat-o. Definiia pune
accentul pe una din caracteristicile eseniale ale fenotipului malign, autonomia
(independena fa de stimulii fiziologici de cretere), dei tumorile rmn totui
dependente de organismul-gazd prin nutriie i aport sangvin.
Tabel 1.1. Caracteristici celulare n cancerele umane [2,3]
Proliferare Intensificat (i frecvent autonom)
Apoptoz insuficient
Difereniere alterat
Metabolism alterat
Instabilitate genic
Imortalizare (cretere continu, n absena senescenei replicative)
Invazie local, n diferite straturi celulare i alte esuturi (cu perturbarea arhitecturii celulare)
Metastazare n ganglionii limfatici regionali i n esuturi la distan
Progresele explozive n domeniul biologiei celulare i moleculare au condus la

ideea c la nivel biologic i molecular cancerul este un termen generic care
definete o gam extrem de larg de boli caracterizate prin alterarea proceselor
de cretere i proliferare celular.
Comun tuturor cancerelor este capacitatea acestor alterri de a induce la nivel
celular fenotipul malign, ale crui trsturi includ:
tendina de a se manifesta similar cu celula progenitorie stem (capacitate de
autorennoire, difereniere, organogenicitate, diviziune asimetric);
rspuns accentuat la factorii stimulatori ai creterii;
rezistena relativ la stimulii inhibitori ai creterii;
capacitate de diviziune nelimitat;
capacitate de a crete n organe diverse, ntr-un micromediu foarte diferit
fa de cel de provenien;
cretere rapid a ratei mutaiilor, care permit generarea rapid a unor noi
variante de celule-fiice;
nerespectarea barierelor tisulare, fapt care permite invazia n esuturile
nconjurtoare i organe, vase de snge i limfatice;
capacitate de a atrage i sintetiza o reea vascular proprie (angiogeneza);
capacitate de a minimaliza un rspuns imun i/sau evita distrugerea de ctre
celulele efectorii ale sistemului imun.
2
ONCOLOGIE GENERAL
Aceste criterii sunt larg utilizate n cercetarea experimental i dezvoltarea
preclinic a terapiilor antineoplazice, fiecare dintre aceste trsturi devenind o
potenial int terapeutic.
Aceste proprieti pot fi dobndite treptat, devenind mai evidente n stadii
variate ale progresiei cancerului. Privite separat, nici una dintre acestea nu este
specific cancerului, i sunt exprimate n proporii diferite n tumori diferite.
Majoritatea acestor procese pot fi de asemenea identificate individual n boli
non-neoplazice, iar unele pot fi exprimate n cursul rspunsurilor normale
(fiziologice) adaptative, avnd un corespondent n esutul normal, cum ar fi:
Alterarea mecanismelor de control al creterii este un fenomen central n
formarea de cicatrici cheloide, sau n tumori benigne (ex. fibrom uterin).
Fenomenul precoce de implantare a embrionului n peretele uterin i
dezvoltarea placentei sunt similare invaziei tumorale locale.
Motilitatea celular permite celulelor neurale s migreze de la nivelul crestei
neurale de origine pentru a forma sistemul nervos.
Migrarea la distan prin circulaia n vasele sangvine i limfatice,
extravazarea i colonizarea neutrofilelor, monocitelor i limfocitelor n
diverse leziuni este unul dintre evenimentele critice ale inflamaiei, oferind
un model de metastazare.
Numai asocierea dintre proliferarea celular necontrolat, alterarea diferenierii
i metabolismelor, instabilitatea genomic i invazivitatea local i eventual
metastazarea definete n ansamblu cancerul.
Fiecare localizare neoplazic prezint istoria sa natural (numit i progresie
biologic), ce depinde de sediul anatomic al tumorii primare, cile anatomice de
rspndire, de viteza cu care celulele canceroase disemineaz n organism, de
mecanismele de aprare ale gazdei i de ali factori coexisteni.
n acelai timp, n lumina progreselor actuale n studiul biologiei tumorale,
cancerul poate fi privit ca o boal rezultat prin dereglarea sistemelor de control
al celulei, care acioneaz la nivelul transduciei, reglrii proliferrii i a
diferenierii. Celulele tumorale prezint numeroase defecte la nivelul cilor de
semnalizare (transducie), ce comand n mod normal ntreruperea proliferrii,
repararea defectelor genetice i iniierea apoptozei atunci cnd alterrile celulare
devin periculoase pentru organism. Celulele neoplazice, considerate imature
funcional, nu mai rspund la semnalele biologice ntr-o manier adaptat la
necesitile i variaiile micromediului n care supravieuiesc, rezultatul fiind
autonomia celular.
O tentativ de definiie complet ar putea fi urmtoarea:
Cancerul este un grup de boli ale organismelor nalt pluricelulare, care
reprezint o cretere anormal de celule cauzat de modificri n expresia a
multiple gene, conducnd la dereglarea balanei dintre proliferarea i moartea
celular, evolund n final spre o populaie de celule cu defecte genetice, care
invadeaz esuturile i metastazeaz n sedii la distan, cauznd o morbiditate
semnificativ i n absena tratamentului moartea gazdei [3].
3
III. Elemente descriptive ale cancerului

Cancerul caracterizat de alterri n expresia a multiple gene, care conduc la
dereglarea programului normal de diviziune celular i difereniere, cu un
dezechilibru ntre replicarea i moartea celular care favorizeaz creterea unei
populaii celulare cu defecte genetice. Principalele caracteristici ce difereniaz
o tumor malign de una benign sunt: capacitatea de a invada local, de a
disemina n ganglionii limfatici regionali i de a migra i coloniza organe i
esuturi la distan n organism.
Carcinogeneza desemneaz procesul de transformare a unei celule normale din
organism ntr-una canceroas, ca un proces complex pluristadial. Pe msur ce
tumora evolueaz, populaia celular care prolifereaz exprim o heterogenitate
crescnd n caracteristici cum ar fi: antigenicitatea, invazivitatea, potenialul
metastatic, rata de proliferare celular, statusul de difereniere i rspunsul la
agenii citotoxici.
Neoplasmele maligne au trsturi morfologice particulare, care permit anatomopatologului sau biologului s le caracterizeze ca anormale. Cancerele cu origini
diferite prezint caracteristici distincte.
De exemplu, factorii majori implicai n producerea lor la nivelul estului de origine sunt
diferii: radiaiile ultraviolete (RUV) pentru cancerele cutanate, fumul de igar pentru
cancerul bronho-pulmonar. Sunt de asemenea diferene n mecanismul molecular implicat n
carcinogeneza fiecrui tip de cancer, n modalitatea de diseminare de la nivelul tumorii
primare etc. Tratamentul va fi aplicat difereniat; de exemplu, rezecia chirurgical a tumorii
maligne este posibil mai frecvent pentru cancerele de piele dect pentru tumorile pulmonare.
Tumorile sunt clasificate i denumite n funcie de esutul din care se formeaz

(localizare), comportament, histologie i grad de stimulare a celulelor normale
(difereniere), tipurile principale fiind:
carcinoame (derivate din epiteliile de nveli), cele mai frecvente (85-90%);
de exemplu, cancerele cu originea n esutul glandular (mamar, colo-rectal,
prostat etc.) sunt denumite adenocarcinoame.
sarcoame (derivate din esuturile conjunctive, muchi, oase)
limfoame i leucemii (derivate din esuturile hematopoietice)
astrocitoame/glioblastoame (derivate din celulele esutului nervos)
Perspectiva iniial, mai general, asupra neoplaziilor, prezint astfel nivele de
complexitate care pot deveni insurmontabile [4,5].
IV. Proprieti caracteristice celulei maligne

Se desemneaz sub termenul de transformare celular malign ansamblul de
evenimente care fac ca celula normal s treac la un status malign. Acesta se
poate manifesta n principal prin diverse modificri:
morfologice (pierderea asemnrilor cu esutul de origine)
biochimice (dereglarea proliferrii i a apoptozei)
biologice (dobndirea unui fenotip transformat)
imunologice (inducerea in vitro de tumori la animale imunocompetente)
4
ONCOLOGIE GENERAL
Celulele maligne prezint urmtoarele trsturi:
1. Provin dintr-o singur celul care conin o acumulare de mutaii cu rol
iniiator, cu alte cuvinte cancerul are origine i dezvoltare clonal.
Majoritatea tipurilor celulare maligne par s aib originea ntr-o singur celul anormal, care
a acumulat o serie de mutaii cu rol iniiator; se accept n general c este suficient
transformarea uneia dintre cele 1014 celule ale organismului. Clona neoplazic n formare
continu s acumuleze alterri genetice i epigenetice ce conduc la modificri fenotipice, este
supus seleciei, pentru ca, n final, teritoriul tisular respectiv s devin un cancer.
Unele cancere provin din clone maligne multiple, fie ca efect al aa-numitei cancerizri n
cmp, n care mai multe celule ale esutului sunt expuse la aciunea unui carcinogen (ex.
mucoasa cilor aeriene la fumtori), fie ca rezultat al defectelor motenite la nivelul anumitor
gene [6].
INSERT 1.2. EVALUAREA CLONALITII TUMORILOR MALIGNE
Originea clonal a unei tumori poate fi confirmat prin studiul mutaiilor oncogenelor
specifice, al mutaiilor genelor supresor tumorale, sau al unor markeri genetici
(anomalii cromosomiale).
De exemplu, clonalitatea poate fi evaluat la femeile heterozigote pentru markeri
genetici localizai pe cromosomul X, cum ar fi gena glucozo-6-fosfat-dehidrogenazei
(G6PD), iduronat-2-sulfatazei sau gliceratkinazei.
Cea mai frecvent metod pentru a determina clonalitatea tumoral implic analiza
tipului de metilare adiacent locusului nalt polimorfic al genei receptorului
androgenic (HUMARA). Frecvena polimorfismului HUMARA n populaia general
este mai mare de 90%, astfel nct devine uor de stabilit clonalitatea dac toate
celulele ntr-o tumor exprim aceleai alele.
Pentru neoplaziile cu anomalii cromosomiale specifice (deleii, translocaii), cum ar
fi cromosomul Philadelphia n leucemia mieloid cronic (LMC), analiza cariotipic
poate fi utilizat pentru a investiga clonalitatea. De asemenea, rearanjarea genelor
receptorului imunoglobulinic i a genei receptorului celulei T poate servi ca marker
de clonalitate a limfoamelor maligne B i T.
2. Sunt instabile genetic datorit defectelor n repararea leziunilor ADN,

conducnd la heterogenitatea populaiei celulare de la nivelul tumorii.
Celulele maligne produc clone active care devin din ce n ce mai puin responsive la
mecanismele de control ale proliferrii i prezint o capacitate crescut de a supravieui n
mediu strin, precum n cazul metastazelor.
3. Pot fi identificate prin morfologia lor anormal, de obicei diferit de

celula corespondent normal a esutului de origine.
Celulele tind s fie variabile ca dimensiuni i form, au nuclei mari, cu nucleoli mai muli i
proemineni, i cromatin cu un aspect mai hipercromatic; citoplasma este mai redus
cantitativ dect n celula normal, raportul nucleu/citoplasm fiind frecvent supraunitar.
4. Tind s fie mai puin difereniate dect esuturile nconjurtoare, cu care

pot prezenta unele asemnri, dar pot fi i nedifereniate, fcnd dificil
identificarea esutului de origine.
5. Sunt dezorganizate n relaie cu celelalte celule i pierd capacitatea de ai ndeplini funciile normale, dar ctig funcii diferite capacitate de
migrare, sintez de molecule biologic active (enzime, hormoni etc.) care
amplific activiti organice specifice.
5

6. Pierd capacitatea de recunoatere i aderen la celulele aceluiai esut,
permind migrarea spre alte sedii ale organismului.
Faptul c sunt capabile s creasc fr s fie ataate de un substrat exprim independena
celulelor maligne de ancorarea la esutul similar.
7. Pierd sau i altereaz markeri i receptori de pe suprafaa membranei,

modificndu-i activitile normale i devenind de nerecunoscut de ctre
sistemul imun, care nu le percepe ca anormale (non-self).
8. Devin nemuritoare ca urmare a alterrii susceptibilitii la apoptoz
(moartea celular programat) prin pierderea funciilor genelor supresor.
Apoptoza are rolul de a limita numrul diviziunilor pe care le sufer o celul normal,
prevenind replicarea ulterioar a unor eventuale defecte genetice/structurale.
9. Prezint un potenial replicativ nelimitat.

Celulele normale prezint un program autonom de control a numrului de diviziuni (finit)
dup care devin senescente. Acest mecanism de control implic regiunile terminale de la
capetele cromozomilor numite telomere, care se scurteaz cu ocazia fiecrei diviziuni. n
celula malign, acest mecanism lipsete, ducnd la meninerea lungimii telomerelor.
10. Numrul total i procentul de celule care prolifereaz (fracia sau rata de
proliferare) ntr-o tumor este mult mai crescut dect cel al celulelor
normale cu aceeai origine tisular.
Numrul de celule n mitoz este frecvent mai crescut fa de celulele normale; astfel,
frecvent se pot identifica 20 mitoze la 1000 de celule maligne, n timp ce n esutul benign
sau normal, numrul mitozelor este <1 la 1000 de celule. Volumul tumoral de dedublare n
timp este variabil i reflect tipul tumoral, vascularizaia, pierderile celulare i influenele
hormonale i de micromediu.
11. Se divid n manier ntmpltoare, dezorganizat, rezultnd celule cu

leziuni genetice i alterri structurale i funcionale.
Mitozele anomale i aspectul de celule gigante cu pleiomorfism crescut i/sau nuclei
multipli sunt mult mai frecvente n esutul malign fa de cel normal.
12. Pierd inhibiia de contact.

Aceast proprietate face ca n cultur celulele normale s i blocheze diviziunea dac
ajung s formeze un strat confluent monocelular, chiar dac mediul de cultur conine toi
factorii de cretere i substanele nutritive necesare pentru diviziunile ulterioare.
13. Prolifereaz independent de substrat.

Celulele normale din esuturile de cultur nu se pot divide dac nu prezint un ancoraj la un
substrat solid. Celulele neoplazice pot crete independent ntr-un mediu de cultur semisolid,
fr a necesita un substrat de aderen.
Mai mult, majoritatea clonelor celulare maligne sunt capabile, spre deosebire de cele normale,
s supravieuiasc n hipo-/anoxie, ceea ce le permite proliferarea chiar n condiii de deficit
de nutrimente, i se pot autodistruge prin continuarea diviziunii chiar i dup ce au consumat
factorii nutritivi din mediul de cultur.
Creterea celular malign poate fi ns stimulat de hormoni specifici (ex. estrogenii n
cancerul mamar, testosteronul n cancerul de prostat), factori de cretere (ex. factorul de
cretere epidermal [EGF]), sau enzime (ex. ciclinkinaze, cicline).
14. Invadeaz frecvent esuturile normale, depind membrana bazal [7,8].
ONCOLOGIE GENERAL
V. Tumori maligne vs. benigne

Termenii de neoplasm sau neoplazie (lat. neo=nou, plasio=cretere) sunt
utilizai curent ca sinonime celui de tumor malign.
Este foarte important de reinut aceast difereniere ntre cele dou tipuri de
baz ale tumorilor: benign i malign crucial n stabilirea tratamentului i
prognosticului unui pacient care se poate face pe baza urmtoarelor trsturi:
1. Celulele maligne invadeaz i distrug esuturile normale din jur.
Tumorile benigne cresc prin expansiune i sunt obinuit ncapsulate, fr
invazia esuturilor vecine, pe care ns le pot comprima, prin efectul de
mas, cu consecine negative asupra funciei acestora i putnd chiar
pune n pericol viaa prin compresiunea nervilor, vaselor de snge sau
prin secreia unor substane biologic active, precum hormonii, care
modific mecanismele homeostatice normale.
2. Tumorile maligne tind s migreze pe calea vaselor limfatice i sangvine
spre ganglionii limfatici i spre alte esuturi ale corpului uman, sau pe
calea seroaselor n marile caviti. Tumorile benigne rmn localizate i
nu metastazeaz.
Tabel 1.2. Diferene ntre tumorile benigne i cele maligne
TUMORI BENIGNE
TUMORI MALIGNE
Difereniate histologic
Nedifereniate (anaplazice)
Mitoze rare
Mitoze frecvente
Cretere lent
Cretere rapid
Circumscrise i ncapsulate
Infiltrative i nencapsulate
Neinvazive i compresive
Invazive i distructive
Non-metastazante
Metastazante
3. Tumorile benigne sunt de obicei asemntoare cu esuturile n care iau

natere. Iniial, unele tumori maligne (n particular cele cu cretere mai
lent i mai puin invazive, cu alte cuvinte bine difereniate) se
aseamn structural i funcional cu esutul de origine, pentru ca ulterior,
pe msura progresiei procesului malign prin invazie i metastazare s
piard aceste similitudini.
Dezvoltarea unei populaii de celule maligne (mai puin difereniate) ntr-o populaie de celule
normale (difereniate) este numit uneori dedifereniere. Termenul nu este probabil corect,
deoarece implic ca o celul deja bine difereniat d revin n cursul procesului de
carcinogenez la un statut de nedifereniat. Este mai probabil ca originea celulei maligne s
fie ntr-un progenitor comun tisular numit celul stem (su) care prezint capacitatea de
autorennoire i este blocat (sau deturnat) ntr-o etap precoce de difereniere.
4. Odat ce ajung ntr-un stadiu detectabil clinic, tumorile maligne prezint

o rat rapid de cretere (sptmni-luni), spre deosebire de cele benigne
care prezint o cretere lent pe parcursul a mai multor ani.

5. Tumorile maligne continu s creasc chiar i n condiiile spolierii
nutritive a gazdei, ducnd n cele din urm la decesul acesteia. Aceste
tumori comprim i invadeaz esuturile vecine, metastazeaz n
organele vitale (creier, mduv, pulmon, ficat) determinnd compromiterea funciilor vitale ale gazdei. Efectele cele mai frecvente sunt: caexia,
hemoragia i infeciile.
Confirmarea diagnosticului de tumor malign se obine pe baza examenului anatomopatologic macroscopic i microscopic, completat (dac este cazul) prin investigaii de
imunohistochimie sau microscopie electronic [9,10,11].
VI. Istoric
Cancerul nu este o boal modern, cu certitudine exist de mii de ani, dei astzi
este mult mai frecvent dect n trecut.
Cea mai veche descriere a cancerelor umane se refer la opt cazuri de tumori mamare descrise
n papirusul egiptean Edwin Smith (cca. 3000-1500 Hr) iar la mumiile egiptene au fost
diagnosticate cancere ovariene i nazofaringiene.
Cel mai vechi specimen histologic de cancer uman a fost depistat pe cranul unei femei datnd
din epoca bronzului (1900-1600 Hr). Scheletele mumificate ale incailor peruvieni, datnd de
circa 2400 ani, conin leziuni sugestive de melanom malign.
n codul lui Hammurabi (Mesopotamia antic) se specifica: [...] dac un doctor a tratat o ran
grav cu un instrument de bronz i bolnavul a murit, s i se taie minile. [] un doctor d
dovad de nelepciune dac las cancerul n pace.
Cuvntul cancer deriv din grecescul karkinos (rac, crab) menionat n scrierile lui Hippocrate
din Kos (460-375 .Hr.), ca i din latinescul cancrum utilizat de ctre Galen din Pergam (129199), care mprea tumorile n forme ulcerate (karkinos) i forme solide (karkinomas).
Dup cderea Imperiului Roman, concepiile lui Hipocrate i Galen sunt preluate de colile
bizantine, persane i arabe. Aetius din Amideea (medicul mpratului bizantin Iustinian) las
o descriere excelent a carcinomului uterin, considerat incurabil. Rufus din Efes descrie
cancerele cutanate i melanoamele, iar Arhigenes pe cel mamar. Abu-Ali al-Husayn, crturar
persan mai cunoscut sub numele de Avicenna (980-1037) scrie o enciclopedie monumental
numit Al-Qnm (Canon), codificare final a principiilor medicinei greco-arabe care
sumeaz toate cunotinele medicale ale timpului, inclusiv cele oncologice.
Aspecte de anatomie patologic ale cancerelor (esofagiene, gastrice, rectale, pancreatice) sunt
descrise de ctre G. Morgagni, ilustru reprezentant al colii italiene de la Padova (sec. XIV).
Descoperirea microscopului a contribuit decisiv la stabilirea bazelor histologice de ctre M.
Malpighi (1628-1694) deschiznd o perioad nou n cercetarea cancerului.
Primul studiu sistematic despre cancer a fost publicat de ctre Peyriche la Academia din
Lyon, sub titlul Quest-ce que cest le cancer? Cancerul, ca boal degenerativ, este descris
i n lucrarea lui C.Gendron (1663-1750), Recherches sur la nature et guerison des cancers.
n 1851, W. Marsden fondeaz la Londra primul Spital de cancer (Hospice), cu dou
obiective: ngrijirea bolnavilor de cancer i cercetarea cancerului.
Procesul metastazrii este abordat de o pleiad de medici din secolul XIX precum J. Muller,
Th. Schwann i Henle. n 1881, Billroth efectueaz cu succes prima gastrectomie pentru un
cancer de stomac, iar n 1884 Godle extirpa o tumor cerebral.
Secolul XIX se ncheie cu descoperirile lui Rntgen i ale soilor Curie, ce au condus la
naterea radiodiagnosticului i radioterapiei, i cu cercetrile lui Beatson, ce efectueaz prima
ovarectomie ca metod de hormonoterapie n cancerul mamar (1895).
R. Virchow (1821-1902) a formulat concepiile moderne asupra histogenezei cancerului.
ONCOLOGIE GENERAL
Dup 1900 sunt puse bazele reelei sanitare oncologice i este fundamentat sistemul oncologic
modern. Conceptul lui W. Halsted privind radicalitatea interveniilor chirurgicale a dominat
chirurgia n prima jumtate a secolului XX; radioterapia se dezvolt dup 1920, iar
chimioterapia dup 1945.
Dup anul 2000, odat cu descifrarea codului genetic uman, se deschide o nou er n
cercetarea cancerului prin descoperirea metodelor de msurare a expresiei a mii de gene
tumorale i normale. Printre acestea, determinarea nivelelor de ARN prin metoda microarray
este cunoscut ca semntura expresiei genice sau profilul molecular al tumorii respective.
n ultima decad, progresele majore n genetica, biologia i capacitatea de a caracteriza
cancerele la nivel molecular au creat numeroase oportuniti pentru ameliorarea tratamentelor
i accelerarea dezvoltrii noilor terapii moleculare intite mult mai selective i mai puin
toxice dect chimioterapia convenional deschiznd drumul medicinei individualizate [13].
Rezumat
Cancerul este o boal mondial, component foarte important a patologiei

umane, i una din cauzele majore de deces dup bolile cardio-vasculare.
Cancerul este un termen generic care definete o gam extrem de larg de
boli caracterizate prin alterarea proceselor de cretere i proliferare celular.
n ciuda aspectelor clinico-patologice foarte diverse, toate cancerele prezint
mai multe trsturi similare, fapt care sugereaz c leziunile moleculare ce
conduc la transformarea malign i progresie sunt rezultatul unor alterri
genetice comune, dar nu identice; n consecin, cancerul reprezint o boal
a expresiei anormale a genelor.
Bibliografie
1. Stephens FO, Aigner KR, eds. Basics of oncology. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag, 2009:
3-16.
2. Schultz AW. Molecular biology of human cancers An advanced students textbook. New
York: Springer, 2007: 1-23.
3. Ruddon RW, ed. Cancer biology, 4th edition. New York: Oxford University Press, 2007:3-16.
4. Weber GF. Molecular mechanisms of cancer. New York: Springer, 2007: 45-214.
5. Tannock IF, Hill PR, Bristow RG, Harrington F. The basic science of oncology, 4th edition.
New York: McGraw Hill Medical Division Publishing, 2005: 1-249.
6. Pecorino L. Molecular biology of cancer mechanisms, targets and therapeutics. New York:
Oxford University Press, 2005: 1-20.
7. Melstedt H, Schrijvers D, Bafaloukos D, Greil R, eds. ESMO Handbook of Principles of
translational research. Geneva: Informa Healthcare, 2007: 1-22.
8. DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, eds. DeVita,
Hellman, and Rosenbergs Cancer: Principles and practice of oncology, 8th edition.
Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 3-12.
9. Miron L, ed. Oncologie general. Bacu: Editura Egal, 2000: 9-15.
10. Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, eds. Abeloffs
Clinical Oncology, 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 3-20.
11. Nagy V, ed. Principii de cancerologie general. Curs pentru studeni. Cluj-Napoca: Editura
Medical Universitar Iuliu Haeganu, 2007: 37-47.
12. Lacave R, Larsen CJ, Robert J, eds. Cancrologie fondamentale. Paris: John Libbey Eurotext,
2005: 293-303.
13. Nery R. Cancer: An enigma in biology and society. London-Sydney: Croom Helm, 1986: 1-5.
Principii de biologie t um oral
CAPITOLUL 2
PRINCIPII DE BIOLOGIE TUMORAL
Cauzele care conduc la apariia cancerelor sunt numeroase i variate, incluznd
factori de mediu (factori exogeni, 75% din cazuri) pe de o parte, i vrsta,
predispoziia genic, statusul hormonal i imunologic (factori endogeni, 25%
din cazuri), pe de alt parte. Prin perturbarea unui spectru larg de ci de semnal
fiziologice, aceti factori determin, sau contribuie la, transformarea celulelor
normale n celule maligne.
I.
Bazele genetice ale transformrii maligne
Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial caracterizat de acumularea

unui numr de alterri ale codului ADN, numit carcinogenez. Aceste alterri,
care se produc n majoritate n cursul vieii individului, la nivelul celulelor
somatice pot fi genetice sub form de mutaii (modificarea secvenei ADN),
deleii (pierderea unei secvene), sau amplificri (cpii multiple ale aceleiai
secvene) sau epigenetice (modificri n statusul de metilare a ADN, care
rezult n activarea sau supresia unor gene n regiunea afectat) [1].
Acidul deoxiribonucleic (ADN) conine informaia genetic codificat necesar pentru
realizarea caracterelor specifice unui organism, a crei unitate fundamental este gena
segment de ADN care determin un caracter fenotipic (o gen o protein un caracter).
Modificarea structurii unei gene normale (mutaia), produce o variant genic (alel), a crei
funcie poate rmne normal, sau se poate modifica (deseori cu repercusiuni patologice).
Pentru ca o celul normal s se transforme ntr-o celul malign sunt necesare

n medie 6 mutaii. Rata medie a mutaiilor este de aproximativ 10-6 per gen i
per celul. Probabilitatea ca oricare celul din cele 1014 ale unui organism uman
s sufere succesiv cele ase mutaii este de aproximativ 1014 x 10-36 (adic 10-22).
Apariia cancerului (chiar n aceste condiii) este explicat prin 2 mecanisme:
Unele categorii de mutaii stimuleaz proliferarea celular, determinnd o
populaie numeroas de celule-int pentru mutaiile urmtoare;
Alte categorii de mutaii afecteaz stabilitatea ntregului genom, determinnd
astfel creterea ratei globale a mutaiilor.
n cazul deficienei/absenei reparrii ADN i/sau apoptozei, mutaiile somatice
(dobndite) se vor transmite celulelor-fiice conducnd la formarea unei clone
celulare modificate ns nu sunt ereditare, deoarece nu afecteaz de obicei
celulele germinale. Dac acest eveniment se produce totui, mutaiile respective
se vor transmite de la o generaie la alta, avnd ca rezultat agregarea familial a
unor cancere specifice. Indiferent dac mutaiile survin (spontan) la un individ
sau (ereditar) la mai multe persoane dintr-o familie, cancerul este considerat o
boal cu mecanism genetic prin excelen, deoarece iniierea i dezvoltarea unei
tumori implic producerea n cascad a unor mutaii multiple n diferite gene
care controleaz proliferarea, repararea ADN, ciclul mitotic i moartea celular.
10
ONCOLOGIE GENERAL
Majoritatea cancerelor sunt monoclonale (o tumor este format de expansiunea
clonal a unui singur precursor celular care a suferit mutaii la nivelul acestor
gene-cheie, care pot fi separate n cel puin dou categorii majore: oncogenele
i genele supresoare ale creterii tumorale [2].
A. Oncogenele
Oncogenele celulare (c-onc) codific factori de cretere, de difereniere i de
transcripie. Aceste gene joac un rol esenial n stimularea proliferrii celulare
necontrolate, promovnd creterea autonom, continu, a celulelor maligne (n
absena semnalelor mitogenice normale).
Oncogenele apar prin activarea protooncogenelor (corespondentele lor celulare
normale), ca rezultat al unor mutaii cu ctig de funcie. Produii de sintez ai
oncogenelor (oncoproteine) sunt asemntori ca structur i funcie cu cei
normali (protooncoproteine), care pot funciona ca liganzi sau receptori pentru
factorii de cretere, molecule de semnal al transduciei, factori de transcripie
i/sau componente ale ciclului celular.
Activarea protooncogenelor se poate realiza prin mai multe mecanisme:
mutaii punctiforme (ex. genele familiei Ras)
Protooncogena Ras codific o protein G membranar responsabil pentru transducia
semnalului celular. Produii genei Ras rmn activai n absena unui semnal adecvat din
partea factorului de cretere corespunztor; mutaiile genei Ras sunt implicate n 30% dintre
cancere (inclusiv melanomul malign, cancerul bronho-pulmonar sau de pancreas).
translocaii cromozomiale (ex. t(9,22) cromosomul Philadelphia)

Au fost descrise peste 40 de asemenea translocaii cu potenial activator al unor oncogene, n
special n limfoame i leucemii.
amplificare genic (ex. genele familiilor Myc i Erb)

Acest fenomen are ca rezultat producerea mai multor cpii ale unor oncogene normale
structural.
inserie viral
Acest proces (denumit i mutagenez inserional) este implicat n cazul carcinogenezei
biologice, prin retrovirusuri oncogene (ex. HTLV1).
n prezent, sunt cunoscute peste 100 oncogene, clasificate n mai multe categorii
n funcie de nivelul celular la care acioneaz proteinele pe care le codific:
factori de cretere celulari (ex. PDGF);
receptori ai factorilor de cretere (ex. EGFR, Ret);
componente ale cilor de semnalizare intracelular (ex. Ras, Abl);
proteine nucleare (n special factori de transcripie) (ex. Myc);
proteine implicate n controlul ciclului celular (ex. MDM2).
Oncogenele se transmit autosomal dominant, ca atare mutaia (activarea) unei
singure alele a protooncogenei respective este suficient pentru a modifica
fenotipul celular.
ntruct sunt gene dominante, majoritatea mutaiilor responsabile de activitatea
oncogenelor survin la nivelul celulelor somatice, mutaiile germinale fiind
probabil incompatibile cu dezvoltarea embrionului [3,4].
11
B. Genele supresoare de tumori (gatekeeper)

n condiii normale, genele supresoare de tumori (GST, mai corect genele
supresoare ale creterii tumorale, denumite i gene gatekeeper [eng. portar])
determin inhibarea proliferrii celulare. n urma alterrii ambelor cpii alelice
(inactivare alelic, necesar deoarece aceste gene sunt transmise autosomal
recesiv), versiunile mutante ale GST din celulele maligne sunt inactive,
rezultnd absena uneia sau mai multor proteine normale inhibitorii ale creterii
celulare sau promotoare ale apoptozei. n general, prima mutaie este motenit,
iar cea de-a doua apare ca urmare a aciunii unui factor exogen (teoria celor
dou lovituri a lui Knudson) dar este posibil i ca ambele mutaii s se datoreze
unor influene externe.
Studiile de citogenetic au permis identificarea mai multor mecanisme de
inactivare a GST:
recombinri somatice prima dovad a existenei acestui fenomen
deleii
pierderea unei cpii funcionale a unei GST, adic pierderea heterozigozitii
(loss of heterozygosity, LOH) mecanismul cel mai frecvent
pierderea unui cromozom, asociat cu duplicarea cromozomului restant.
GST codific proteine cu funcii extrem de diverse: receptori membranari (ex.
PTCH), proteine citoplasmatice (ex. APC, NF1), proteine nucleare (ex. p53,
Rb1, VHL, WT1, TM, BRCA1) etc.
INSERT 2.1. GENELE SUPRESOARE DE TUMORI. GENELE DE STABILITATE
Genele gatekeeper (ex. APC, VHL, TP53, NF1, PTEN) codific proteine implicate
direct n controlul creterii celulare (ex. inhib mitoza, sau promoveaz apoptoza),
funcia lor fiind critic pentru supresia tumoral. Mutaiile germinale ale oricreia
dintre acestea determin producerea unor boli genetice cu transmitere dominant,
ce asociaz un risc crescut de dezvoltare a cancerului (ex. sindromul Li-Fraumeni).
Genele caretaker codific proteine implicate n meninerea stabilitii genomului,
care controleaz procese cum ar fi: condensarea cromozomial, activitatea
centromerilor, kinetocorilor sau punctelor de control ce previn separarea prematur
a cromatidelor pn cnd cromozomii sunt corect aliniai la nivelul fusului de
diviziune. Alterrile acestor gene au drept consecin creterea frecvenei mutaiilor
la scara ntregului genom, inclusiv la nivelul protooncogenelor i/sau al GST, i
determin fenomenul numit instabilitate cromozomial/genomic.
ntre genele gatekeeper i genele caretaker nu exist o delimitare precis. Astfel,
genele BRCA1 i 2 sunt gene gatekeeper prin activitatea de control al transcripiei,
dar i caretaker prin intervenia n calea de reparare a rupturilor ADN bicatenare. De
asemenea, gena supresor APC poate fi implicat i n controlul stabilitii genomice.
Exist trei categorii majore de anomalii cromozomiale (citogenetice) care pot fi

ntlnite n cancer ca o consecin a instabilitii genomice, caracteristic tuturor
cancerelor: anomalii numerice, anomalii structurale i amplificri genice.
Indiferent de categoria din care fac parte, acestea induc activarea persistent a
cilor semnalelor de transducie a creterii, supresia morii celulare programate
(apoptoza), senescena, i alterarea punctelor-cheie de control al ciclului celular,
conferind celulei maligne supravieuire pe termen lung sau imortalitate [4,5].
12
ONCOLOGIE GENERAL
C. Genele de stabilitate (de reparare a ADN, caretaker)

Genele de stabilitate codific proteine implicate n meninerea stabilitii
genomului (denumite i gene caretaker [eng. ngrijitor). Alterrile acestora
conduc la creterea frecvenei mutaiilor la scala ntregului genom, inclusiv a
protooncogenelor i GST, precum i la apariia instabilitii cromosomiale.
Toate cile de reparare a leziunilor ADN sunt implicate n apariia cancerelor,
dar consecinele afectrii fiecreia sunt diverse.
n funcie de severitate, leziunile ADN pot fi letale (determin apoptoza) sau non-letale (pot
determina alterri funcionale, dar se i transmit celulelor-fiic).
Repararea leziunilor non-letale ale ADN reprezint o barier important mpotriva mutaiilor
determinate de carcinogeni i prin mecanismele endogene. Genomul celular este vulnerabil la
influenele unei largi categorii de factori exogeni i endogeni. Actual, sunt recunoscute peste
100 de forme distincte de leziuni ADN, de la modificarea bazelor la rupturile intracatenare.
Mutaiile i alterrile celulare identificate n celulele maligne reprezint numai o fracie din
totalul celor care survin n cursul vieii umane, deoarece marea majoritate sunt nlturate sau
reparate prin unul dintre multiplele mecanisme de reparare a ADN.
Genele de stabilitate afecteaz indirect proliferarea sau supravieuirea celular,

prin influenarea capacitii organismului de a repara leziuni non-letale n alte
gene, incluznd protooncogenele, GST i genele care regleaz apoptoza. Pentru
a menine integritatea genomic, celulele utilizeaz sistemele de reparare ale
ADN i punctele de control ale ciclului celular (cell cycle checkpoints), care
asigur repararea rupturilor lanurilor de ADN nainte ca celula s progreseze n
ciclul celular, pentru a preveni carcinogeneza.
Cile majore de reparare a leziunilor ADN sunt:
repararea prin excizia nucleotidelor (nucleotide excision repair, NER)
repararea prin excizia bazelor (base excision repair, BER)
repararea erorilor de mperechere (mismatch repair, MMR)
Unul dintre cele mai importante sisteme de reparare, cel al MMR, intervine dup replicare i
este responsabil pentru meninerea stabilitii genice. Acesta elimin mutaiile unice la nivelul
bazelor purinice i pirimidinice, precum i leziunile prin inserii/deleii care pot surveni n
cursul replicrii ADN prin ctigul sau pierderea unitilor din interiorul secvenelor repetitive
de ADN numite microsatelii (microsatellite instability, MSI).
sinteza de ADN translezional

recombinarea secvenelor terminale omologe/neomologe n cazul rupturilor
dublu catenare (DSB).
Mutaiile funcionale ale genelor de reparare a ADN accelereaz acumularea
mutaiilor la nivelul GST i protooncogenelor.
Defectele aprute n majoritatea acestor ci de reparare determin predispoziia
la cancer (numit i fenotip mutator; genele implicate n repararea ADN sunt
numite i gene mutator). Cu unele excepii, sunt necesare mutaii n ambele
alele ale acestor gene mutator pentru a induce instabilitatea genomic adic
capacitatea de a achiziiona (sau incapacitatea de a repara) mutaii, n absena
unor factori cauzatori ai acestora. n acest sens, se poate considera c genele
mutator fac parte dintre GST [6].
13

Ex. Gena ATM (ataxia-telangiectasia mutated, crs. 11) este implicat n detecia leziunilor
ADN, cu rol important n progresia celulei n ciclul celular. Rupturile dublu-catenare multiple
duc la creterea ratei de rearanjament cromozomial, cu sindrom ataxie-telangiectazie (ataxie
cerebeloas progresiv, creterea incidenei unor maligniti [limfoame, leucemii], dar i la
ameliorarea rspunsului la radioterapie.
D. Genele arhitecturale (landscaper)

Un al patrulea grup de gene ale cror mutaii conduc la creterea semnificativ a
susceptibilitii pentru dezvoltarea unui cancer este cel al genelor landscaper
(eng. peisagist) care determin relaiile cu micromediul tumoral (stroma) i pot
fi de asemenea considerate ca fcnd parte dintre GST.
Cascada biochimic stromal const din proteine de semnal care apar la nivelul
matricei extracelulare, i joac un rol foarte important n reglarea a numeroase
aspecte ale vieii celulare. Creterea unei celule depinde att de interaciunile
intercelulare, ct i de cele dintre aceasta i proteinele matricei extracelulare;
aceasta se realizeaz fie prin contact direct, fie prin intermediul moleculelor
implicate n transducia semnalului biologic. Anomaliile celulelor stromale i
membranelor biologice care apar datorit defectelor n unele gene landscaper
pot perturba creterea celular n epitelii, conducnd astfel la apariia
diverselor carcinoame.
Ex.: Proteinele membranare cu GM mare (glicoproteinele, proteoglicanii) au rol structural, dar
sunt i asociate transduciei. n matricea extracelular exist enzime proteolitice cu rol n
degradarea (clearing) moleculelor din spaiul intercelular, ce nu mai sunt necesare celulelor.
n anumite condiii, celule specifice, precum cele ale sistemului imun, pot penetra matricea
extracelular i emite semnale care induc proliferarea celular anormal i fenotipul malign.
Prin supravegherea micromediului stromal, produii codificai de ctre genele

landscaper (proteine ale matricei extracelulare, markeri celulari de suprafa,
molecule de adeziune, factori de cretere) contribuie la controlul proliferrii i
diferenierii celulare [6].
E. Genele de reglare (genele microARN, miR, oncomics)

Genele microARN (miR) codific molecule mici de ARN necodant (de circa 22
nucleotide) cu rol n reglarea posttranscripional a expresiei genice. miR se
cupleaz pe baz de complementaritate a secvenei cu regiunile netranslate 3
ale moleculelor ARNm inducnd degradarea acestuia sau inhibarea translaiei.
Genele miR pot fi att GST ct i oncogene, n funcie de genele lor int,
aceeai gen miR putnd funciona, n esuturi diferite, n ambele ipostaze.
Ex.: miR+221 i miR-222 regleaz expresia oncogenei c-Kit n eritroblati, acionnd ca GST;
aceleai ARNmi pot controla activitatea unor GST (PTEN, TIMP3) n diverse tumori solide.
Rolul genelor ARNmi const n:

Reducerea nivelelor proteinelor codificate de unele GST
Creterea nivelului proteinelor codificate de unele oncogene
Alterarea activitii unor componente implicate n reglarea mecanismelor
epigenetice.
Ex.: miR-29 (crs. 7q32) regleaz direct ADN-metiltransferazele DNMT-3A i -3H, pierderea
sa avnd ca rezultat final metilarea promotorilor ca mecanism de inactivare a unor GST.
14
ONCOLOGIE GENERAL
II. Evenimente epigenetice implicate n transformarea malign

Termenul de epigenetic se refer la orice informaie care influeneaz reglarea
expresiei genelor i a unor procese intracelulare critice, modificnd informaia
genetic n genom (fr ns a codifica secvena nsi a ADN), i care poate fi
transmis n succesiunea generaiilor de celule, odat cu diviziunea celular.
Motenirea epigenetic pare s joace un rol esenial n reglarea a numeroase
procese celulare (creterea, metabolismul, diferenierea etc.), i de asemenea a
modalitii n care celulele rspund la agresiunea diverilor ageni citotoxici
(inclusiv chimioterapicele sau radiaiile ionizante).
Reglarea epigenetic implic cel puin trei mecanisme interconectate:
1. hipermetilarea ADN
2. modificrile post-translaionale ale histonelor
3. alterrile cromatinei de la distan (ex. modificrile proteinelor specifice
care se leag de secvenele insulatorii)
Modificarea covalent a ADN, n care un grup metil se transfer de la S-adenozid-metionin
la poziia 5 a citozinei prin intermediul unei familii de citozin-ADN-5-metiltransferaze (DNMT),
este cea mai bine studiat alterare epigenetic n cancer. De exemplu, a devenit evident c
anumite GST pot fi inactivate nu numai prin modificri structurale, ci i prin hipermetilarea
secvenei promotoare a genei, fr modificri n secvena bazelor din structura ADN.
III. Ciclul celular n cancer

Numrul imens (1016) de celule ale organismului trebuie s se replice i s se
diferenieze aproape perfect, de fiecare dat, adic s asigure cpiile fidele a
celor peste 40.000 de gene i 3 milioane de baze ADN (faza S) i s distribuie
cromozomii egal n celulele-fiice (mitoza).
Secvena stadiilor prin care o celul se divide este numit ciclul celular (Fig. 1).
n cursul progresiei extrem de bine reglate i ordonate a acestor faze are loc
replicarea complexului genomic, iniiat biochimic de stimuli endo- i exogeni
i modulat de mecanisme de control att interne ct i externe:
Fazele ciclului celular sunt:
0. Faza G0 (gap 0 sau repaus) durat variabil (uneori foarte lung)
Celulele acumuleaz ATP i cresc n dimensiuni, fiind programate s ntreprind funcii
specializate, dar majoritatea nu se divid (G0). Dup stimulare prin semnale interne/externe,
celula poate intra n ciclul celular propriu-zis, format din secvenele G1, S, G2 i M (~24 ore).
1. Faza G1 (gap 1 sau interfaz) durata ~ 8-10 ore

Are loc sinteza de proteine, ARN i enzime necesare pentru sinteza ADN, n faza tardiv G1
are loc accelerarea sintezei de ARN i de enzime necesare pentru sinteza ADN;.
2. Faza S (sinteza ADN) durata ~ 5-6 ore

Coninutul de ADN celular se dubleaz.
3. Faza G2 (gap 2) durata ~ 3-4 ore

Sinteza ADN se oprete, dar continu sinteza de proteine i ARN, precum i a precursorilor
microtubulari ai fusului celular.
15

4. Faza M (mitoza) durata 1-2 ore
Sinteza de proteine i ARN scade brusc, iar materialul genetic este mprit ntre dou celulefiic. Dup completarea mitozei, noile celule intr fie n faza G0, fie n faza G1.
Figura 1. Reprezentare schematic a reglrii fazelor ciclului celular (adaptat dup

Nguyen LQ, 1998)
Reglarea ciclului celular

n mod normal, celulele au un control precis asupra duplicrii ADN, ce asigur
diviziuni celulare corecte i protecie mpotriva pierderii informaiei genetice.
Procesul diviziunii celulare n cancer este foarte asemntor cu cel normal, dar
n multe cazuri se pierd mecanismele de control al ciclului celular, ceea ce duce
la anomalii ale creterii celulare (tumori, defecte de dezvoltare) sau la apoptoz.
Trecerea celulei prin diferitele faze ale ciclului celular este activat, coordonat
i reglat de un set de proteine numite cicline i de asociaia acestora cu enzime
specifice, numite kinaze ciclin-dependente (cdk). De asemenea, exist 2 clase
majore de factori care regleaz ciclul celular n sens negativ, prin inhibarea
activitii complexelor ciclin-cdk (c/cdk): familiile Cip/Kip i INK4/ARF [8].
Influena reciproc ntre activarea i dezactivarea complexelor c/cdk la diverse
nivele ale ciclului celular este cheia progresiei i reglrii acestuia, fiecare faz
oferind situsuri de control specifice (Fig. 1). Zonele critice de suprapunere a
acestor complexe biochimice numite puncte de control (cell cycle checkpoint)
monitorizeaz progresia ordonat a ciclului celular.
INSERT 2.2. PUNCTELE DE CONTROL ALE CICLULUI CELULAR
Punctul de control G1 (de restricie) ntrzie sau blocheaz ciclul celular ca rspuns
la lezarea ADN, pentru ca aceasta s nu se replice n cursul fazei S.
Punctul de control G2 blocheaz ciclul celular naintea mitozei, ca rspuns la
lezarea / nereplicarea ADN, pentru a asigura completarea optim a fazei S.
Punctul de control M (metafaza) blocheaz segregarea cromozomial, ca rspuns
la lipsa alinierii fusului mitotic.
16
ONCOLOGIE GENERAL
Cnd apare o leziune a ADN, celula nu poate depi punctul de control, iar
ciclul celular este blocat pn la corectarea defectului respectiv, sau eliminarea
celulei deficiente nainte ca mutaia s fie transmis la descendenii acesteia.
Punctele de control ale ciclului celular sunt deci proteine care acioneaz ca
senzori la leziunile ADN, ca semnale de transducie sau ca efectori. Perturbarea
funciei lor n special pierderea cel puin unuia din mecanismele eseniale de
reglare a ciclului celular (p16INK4a, ciclina D, cdk4, Rb) va propaga mutaii
ce pot induce carcinogeneza, reprezentnd paradigma transformrii maligne [9].
n majoritatea cancerelor, dei sunt implicate mutaii la nivelul a numeroase gene, sunt
activate sau inactivate inadecvat relativ puine ci de semnal biologic. Studii recente pe
celulele maligne n cultur, asociate cu analiza genetic, au demonstrat n cancerele umane
survin modificri la nivelul a cel puin cinci ci de semnal care controleaz n principal:
funcia proteinfosfatazei 2A (PP2A); meninerea lungimii telomerelor; activarea oncogenei
Ras; inactivarea genei supresor Rb; inactivarea genei supresor p53 [6].
n acest context, trsturile importante ale ciclului celular malign sunt:

instabilitatea genomic cu acumularea mutaiilor n gene multiple;
proliferarea necontrolat n absena necesitilor fiziologice;
scurtarea fazei G1, durata normal a fazelor S i M;
eecul mecanismelor de control de a bloca ciclul celular;
lipsa declanrii apoptozei n prezena leziunilor ADN [1].
IV. Celulele stem maligne

Exist dovezi c dezvoltarea tumoral (potenialul replicativ nelimitat) poate
rezulta ca urmare a selectrii i expansiunii clonale a unora dintre celulele stem
de organ, ale cror procese biologice sunt comparabile cu cele ale celulelor stem
somatice, dar care au dobndit un comportament agresiv ca urmare a mutaiilor
procarcinogene. Originea celulelor stem maligne este n continuare subiect de
dezbatere; acestea ar putea proveni din fuziunea a mai multe celule cu mutaii,
prin transferul orizontal de gene (fagocitoz urmat de ncorporarea genomului)
de la donorul apoptotic la o celul-acceptor.
Celulele stem prezint capacitate de:
Autorennoire celulele stem somatice se rennoiesc ntr-o manier mai
regulat fa de cele maligne.
Difereniere celulele stem somatice se difereniaz n celule mature, n
timp ce celulele stem tumorale se difereniaz anormal.
Organogenez celulele stem somatice genereaz esuturi normale, iar cele
maligne esuturi anormale. Limitarea tisular specific-indus este reglat de
micromediul tumoral, ns celulele stem derivate din mduv prezint o
plasticitate semnificativ, care contribuie la formarea stromei i endoteliilor.
Diviziune asimetric celula stem formeaz dou celule-fiice (o nou celul
stem, i un progenitor capacitat ctre difereniere, ce nu se poate autorennoi
sau prolifera [10].
17
V. Modificri eseniale pentru transformarea malign

Cancerul poate fi definit ca o dezordine celular caracterizat de acumularea
progresiv a unei mase de celule care vor invada structurile locale, esuturile i
organele organismului-gazd. Acestea apar ca rezultat al reproducerii celulare
excesive i necompensate de o pierdere celular adecvat, dei celulele maligne
mor cu o rat mai rapid dect cele normale. Dezechilibrul proliferativ rezultat
datorit anomaliilor genetice ale celulelor tumorale, dar i incapacitii
organismului-gazd de a depista i distruge asemenea celule se autoamplific.
A. Instabilitatea genomic
Repararea mutaiilor ADN, rspunsul celular la lezarea ADN i calea p53 sunt
critice n meninerea stabilitii genice. Defectele acestor mecanisme determin
o cretere a ratelor de mutaii genice, care va conduce la dezvoltarea cancerului.
Capacitatea de a suferi mutaii spontane joac un rol esenial att n iniierea,
dar i n desfurarea carcinogenezei, deoarece elimin progresiv mecanismele
de reparare a agresiunilor genetice (prezente n celula normal) i, implicit,
determin modificri ale funciilor oncogenelor i GST. Mai mult, instabilitatea
genomic va determina ulterior achiziionarea altor proprieti ale fenotipului
malign, i de asemenea va permite adaptarea celulei neoplazice la mecanismele
de aprare ale gazdei, i rezistena ei la tratament.
Instabilitatea genomic poate avea loc la dou nivele:
macrosomal (modificri ale cariotipului, desemnate generic ca aneuploidie);
microsomal (secvena ADN, copiere, fidelitatea reparrii).
La nivelul unei tumori maligne pot fi identificate diferite categorii de anomalii:
modificarea secvenei nucleotidelor
amplificare genic regiuni care conin mai multe gene (frecvent oncogene)
pot fi multiplicate, ajungnd s conin mii de cpii ale acelor gene
Amplificarea genic este identificat n numeroase cancere i se poate constitui n adevrate
semnturi genetice pentru unele dintre acestea (ex. amplificarea N-myc n neuroblastoame);
n unele cazuri, are semnificaie prognostic. Amplificarea poate apare ca eveniment tardiv n
cadrul dezvoltrii fenotipului de instabilitate a microsateliilor (MSI) sau de instabilitate
cromozomial (CIN). n funcie de mrime, poate sau nu s fie vizualizat prin tehnici
citogenetice, cu aspect variabil: fragmente de ADN extracromozomial (double minute, DM),
colorare omogen a unor poriuni cromozomiale (homogeously stained regions, HSR) etc.
inversiuni sau translocaii cromozomiale pot fi echilibrate (fr pierdere

sau ctig de material genetic) sau neechilibrate
alterarea numrului de cromozomi (afectarea ploidiei genomice) n ambele
sensuri (pierdere/ctig) [3,4,8].
B. Independena (autonomia) fa de semnalele de cretere

Celulele normale necesit prezena unor semnale externe mitogene din partea
unor factori de cretere pentru a se divide. La nivel celular, cancerul reprezint
nainte de toate pierderea funciilor de reglare; celulele maligne nu rspund de
manier adecvat la necesitile i variaiile mediului n care triesc.
18
ONCOLOGIE GENERAL
Alterrile n secvena ADN (mutaiile) scurtcircuiteaz cile normale de cretere
conducnd la creterea necontrolat; celulele maligne sunt independente de
semnalele mediate de factorii de cretere normali, i produc propriile semnale
stimulatorii i/sau le eludeaz pe cele inhibitorii, i deregleaz mecanismele
moleculare care proceseaz aceste semnale n interiorul celulei nsi.
Aceste strategii sunt orchestrate de numeroase oncogene n celula malign, care:
poate sintetiza factori de cretere (stimulare autocrin) ex. PDGF, TGF
poate supraexprima receptori pentru factorii de cretere etc. ex. EGFR
poate prezenta activri ale creterii independente de ligand sau receptor
poate conine ci intracelulare de semnal activate intrinsec [10].
Cile cancerului
Proliferarea, diferenierea i supravieuirea celulelor normale sunt reglate de un
numr relativ limitat de ci de semnal biologic, parial interconectate. Acestea
transmit i integreaz semnale de la factorii de cretere, hormoni, interaciuni
intercelulare i celul-matrice extracelular, i se pot transforma prin dereglare
(activare inadecvat / inactivare) n ci ale cancerului (generice, sau specifice
anumitor localizri). S-a demonstrat implicarea cauzal a mai mult de 250 gene
diferite n cancerul uman (dar mult mai multe gene regleaz o mare varietate de
mecanisme conexe).
O cale a cancerului poate fi definit ca un sistem reglator a crui activare
sau inactivare printr-o mutaie genetic sau fenomen epigenetic este esenial
pentru dezvoltarea unui cancer uman. Exemple de astfel de ci sunt:
1. calea MAPK: Ras, Raf, MEK, ERK i MAPK (oncogene)
Calea Ras-Raf-kinaza mitogenic extracelular (MEK)-kinaza extracelular de semnal (ERK)
este supraactivat ntr-o multitudine de cancere (tiroid, ficat, pancreas, colo-rectal, ovar, sn,
prostat, rinichi, bronho-pulmonar, LAM, melanom). Odat ce ligandul extracelular (TGF,
EGF, VEGF, PDGF) se leag de receptor, calea de semnal este activat prin autofosforilare
i regleaz proliferarea, diferenierea, supravieuirea, angiogeneza, metastazarea, aderarea.
2. calea PI3K: PI3K, Akt (oncogene) i PTEN, CTMP (GST)

Calea fosfo-inozitol-3-kinaz (PI3K)Aktmammalian target of rapamycin (mTOR) joac un
rol central n diferite funcii celulare. Akt funcioneaz ca un nod spre care converg semnalele
ce implic tirozinkinaze cum ar fi HER2, VEGFR, PDGFR, IGF1, promovnd la rndul su
progresia n ciclul celular, sinteza proteinelor, motilitatea, neovascularizaia, supravieuirea
prin activarea transcripiei i/sau inhibarea proteinelor proapoptotice (p53, Bax, caspaza-9).
3. calea TP53: Mdm2, Hdm2 (oncogene) i p53, ATM, Bax (GST)

Proteina p53 este n centrul reelei biologice implicate n activri/inactivri la nivel celular. Ca
i calea de semnal PI3K-Akt-mTOR, este implicat n majoritatea cancerelor umane.
4. calea Rb1: ciclina D1, cdk4 (MYC) (oncogene) i p16, p15, p57 (GST)
Este implicat n majoritatea cancerelor umane.
5. calea TGF: SMAD2, SMAD4, RUNX (GST)

Este implicat n unele carcinoame, leucemii, sarcoamele de pri moi.
6. calea Jak/STAT: STAT3, STAT5 (oncogene) i STAT1, SOCS1 (GST)

Este implicat n anumite carcinoame, leucemii i limfoame.
19

7. calea NFB: Rel (oncogen) i CYLD (GST)
Este implicat n leucemii i unele carcinoame.
8. calea WNT: WNT1, catenin (oncogene) i APC, AXIN (GST)

Este implicat n cancerele de colon, mamare, gastrice, hepatice.
9. calea SHH: SHH, SMO, GLI1 (oncogene) i PTCH1/2, SUFU (GST)

Este implicat n cancerele cutanate, cerebrale, bronho-pulmonare.
10. calea NOTCH: NOTCH1 (GST)

Este implicat n limfoamele T i unele carcinoame [5, 11].
Factorii de cretere
Factorii de cretere sunt obinuit definii ca substane biochimice ce stimuleaz
proliferarea celular i, frecvent, promoveaz diferenierea celulelor-int.
Receptorii factorilor de cretere sunt proteine codificate de ctre diverse protooncogene, cu 3 domenii: unul de legare (extern), unul lipofil (transmembranar),
i unul tirozinkinazic (citoplasmatic). n mod normal, tirozinkinaza este activat
tranzitor prin legarea de liganzii specifici, fenomen urmat de dimerizarea rapid
i autofosforilarea receptorului, i apoi recrutarea i/sau activarea a numeroase
enzime care sunt o parte component a cascadei de semnal biologic.
Proliferarea celulelor normale parcurge urmtoarele etape:
legarea unui ligand (factor de cretere, component a matricei extracelulare,
molecul de adeziune, sau molecul de interaciune) de un receptor specific
localizat la nivelul membranei celulare (obligatorie doar n celula normal)
activarea limitat i tranzitorie a complexului ligand-receptor, ce activeaz
la rndul su un semnal biologic, prin sinteza unei proteine la nivelul feei
interne a membranei celulare
transducia semnalului n citosol, prin intermediul mesagerilor secunzi sau a
moleculelor de semnal ce activeaz direct transcripia
Transducia semnalului la nivel celular se face pe calea: (a) micrii ionilor (canale ionice), cu
conversia ulterioar a modificrii de potenial n semnal biologic; (b) cuplrii ligand-receptor,
care determin fosforilarea proteinelor (cu modificri subsecvente n conformaia i/sau
activitatea enzimatic) prin intermediul tirozinkinazelor i/sau serin-tirozinkinazelor.
inducia/activarea unor factori reglatori nucleari ce iniiaz transcripia ADN

intrarea i progresia celulei n ciclul celular, avnd ca rezultat diviziunea.
n ciuda stimulrii autocrine a celulelor transformate, prin sinteza n exces de
factori de cretere celulari, s-a demonstrat c aceasta nu este suficient de una
singur pentru malignizare. Proliferarea extensiv poate ns s contribuie la
instalarea fenotipului malign prin creterea ratei mutaiilor spontane sau induse
n populaia celular respectiv.
Pe de alt parte, celulele maligne pot dezvolta frecvent auto-suficien n
privina necesitii de factori de cretere, prin dobndirea capacitii de a-i
sintetiza. Mai mult, versiunea oncogenic (prin mutaii, rearanjri genice i
supraexpresie) a receptorilor corespunztori anumitor factori de cretere se
asociaz cu dimerizarea constitutiv i activarea lor fr legarea de ligand, cu
furnizarea continu de semnale mitogene ctre nucleu [10,11].
20
ONCOLOGIE GENERAL
C. Insensibilitatea la semnalele antiproliferative

Pentru a menine homeostazia, celulele normale rspund la semnalele inhibitorii
ale creterii (majoritatea celulelor organismului nu sunt n starea de diviziune
activ), care determin:
tranziia celulei n afara ciclului celular, spre compartimentul quiescent (G0),
semnalele antiproliferative fiind dirijate prin intermediul proteinei Rb.
diferenierea celular, mecanism complex coordonat de proteinele Myc i
Max, asociate factorilor de transcripie Mad; dac Myc este supraexprimat,
echilibrul este perturbat i complexele Myc/Max blocheaz diferenierea.
Mutaiile dobndite de ctre celulele maligne interfer cile de semnal inhibitor
(codificate de ctre GST), fiind implicate n insensibilitatea acestora la semnale
antiproliferative [12].
De exemplu, factorul transformant al creterii (TGF) induce inhibiia proliferrii celulare,
efectul su fiind mediat de ctre stimularea cdk inhibitorii a p27.
D. Sustragerea de la fenomenul apoptozei

n esuturile normale, proliferarea celular este limitat de diferenierea
terminal i contrabalansat de pierderea celular, frecvent pe calea apoptozei
(moartea celular programat). Longevitatea patologic (imortalitatea) celulei
maligne este consecina blocrii apoptozei, perturbarea homeostaziei tisulare
putnd contribui semnificativ la carcinogenez.
INSERT 2.3. CONTROLUL PROLIFERRII CELULARE
Apoptoza este un fenomen biologic (evolutiv, bine conservat i reglat) de control
celular al autodistrugerii, adesea ca rspuns la leziuni severe ale ADN, ce nu pot fi
reparate (spre deosebire de necroz, o form a morii celulare consecutiv unor
leziuni celulare acute). Poate fi declanat i de proliferarea celular inadecvat, de
condiii diverse de stres (precum denutriia) sau de ctre celulele citotoxice imune.
O alt modalitate de limitare a proliferrii celulare este senescena replicativ.
Celulele supravieuiesc, dar i pot inactiva ireversibil ciclul celular n cursul
fenomenului de difereniere terminal, dup un numr mare de cicluri replicative,
sau, mai rapid, ca rspuns la semnalele inadecvate de proliferare.
Apoptoza poate fi indus prin 2 ci de semnalizare biologic: calea extrinsec

i cea intrinsec, care converg ntr-o cascad de evenimente finale ce implic
proteazele numite caspaze (cystein-containing aspartate-specific proteases).
n centrul mecanismului cii intrinseci, utilizat pentru a rspunde leziunilor ADN induse de
ageni citotoxici/radiaii, este mitocondria. Echilibrul dintre proteinele pro- i antiapoptotice
(genele Bak, Bax, Bad, p53, respectiv B-cell leukemia/lymphoma: Bcl-2, Bcl xL , Bcl m )
regleaz permeabilizarea membranei mitocondriale (mitochondrial outer membrane
permeabilisation, MOMP), eliberarea citocromului c i formarea unui complex multiproteic
(apoptosom), care va activa ulterior caspazele (prin intermediul proteinei adaptoare Apaf-1).
Calea extrinsec este iniiat de receptori celulari de suprafa (receptori ai morii celulare)
activai de citokine-ligand (att receptorul, ct i ligandul fcnd parte din superfamilia
factorilor de necroz tumoral, TNF), sau de proteinele de suprafa ale celulelor citotoxice
imune (ligandul Fas, FasL); este obinuit utilizat de limfocitele T (LyT) i celulele natural
killer (NK) ca rspuns la semnalele intrinseci de stres celular (inclusiv leziunile ADN),
radicalii activi de oxigen, infeciile virale i activarea oncogenelor [10,13].
21

Eliberarea de citocrom c din mitocondrii i/sau (respectiv) asocierea domeniului intracelular
al receptorilor morii celulare cu proteinele complexului DISC (death-inducing signalling
complex), induc activarea unei ci executorii distincte calea caspazelor. Cele 14 caspaze
cunoscute actual la mamifere (dintre care 12 au fost identificate la om), sunt de dou tipuri:
caspazele iniiator (caspazele 2, 8, 9, 12) cliveaz proformele inactive ale caspazelor efector
(3, 6, 7). Odat activate, acestea din urm cliveaz alte proteine de substrat n interiorul
celulei, executnd procesul ireversibil al apoptozei. Proteinele inhibitorii ale apoptozei sunt de
obicei inhibitori direci ai caspazelor (IAP), cum ar fi, de exemplu, survivin, care acioneaz
la nivelul apoptosomului) [6].
Cile de reglare ale apoptozei

Numeroase, chiar dac nu toate celulele maligne sunt caracterizate de defecte la
nivelul cilor de reglare ale apoptozei, precum:
proteina p53
factorul nuclear kappa-B (NF-B)
sistemul ubicuitin-proteasomic
calea PI3K/Akt
INSERT 2.4. CALEA p53 DE REGLARE A APOPTOZEI
Dobndirea de mutaii la nivelul genei TP53, care codific proteina (sau calea) p53,
este ntlnit n majoritatea cancerelor umane (50%). Stresul celular poate induce
apoptoza; n majoritatea cazurilor, activarea TP53 este implicat cnd survin leziuni
duble la nivelul ADN, i induce transcripia unor proteine-semnal de tip NOXA sau
PUMA, creterea Bax i inhibarea Bcl-2. Mecanismul precis poate diferi n funcie
de tipul celular i tipul de stres celular.
Ca factor transcripional, proteina p53 controleaz mecanismele de reparare ale
ADN, trecerea celulei prin fazele ciclului celular, inducia (dar i sensibilitatea) la
apoptoz via ci distincte de rspuns la evenimente genotoxice, i ntr-o manier
specific n funcie de tipul celular afectat:
- activarea unor gene att ale cii intrinseci (calea receptorilor morii celulare) ct i
extrinseci (prin inducerea transcripiei factorilor pro-apoptotici i inhibiia factorilor
anti-apoptotici (membrii familiei Bcl-2).
- activarea genelor sistemului redox (pe calea inducerii/facilitrii deschiderii porilor
mitocondriali).
- reglarea negativ a semnalelor PI3K prin activarea genei supresor PTEN (care
protejeaz p53 de aciunea inhibitorie a MDM2).
E. Potenial replicativ nelimitat

Celulele normale prezint un program autonom de control (ceas biologic) al
numrului de diviziuni celulare prin scurtarea cu ocazia fiecrei mitoze a
regiunilor terminale de la captul cromozomilor, numite telomere.
Telomerele sunt compuse din secvene de 1000-5000 de hexameri (TTAGGG) repetitivi legai
de proteine specifice factorii de legare ai telomerelor 1 i 2 (telomere-binding factor, TBF).
Diferenierea este direct corelat cu mortalitatea celular; dup un numr finit,

prestabilit, de diviziuni, toate celulele somatice vor intra ntr-o stare de nondiviziune terminal (senescen replicativ), exprimnd modificri ale expresiei
proteinelor ce regleaz ciclul celular (ex. lezarea cii de inducere a genei c-fos).
22
ONCOLOGIE GENERAL
n contrast cu celulele difereniate normale, telomerele celulelor stem (dar i ale
celor maligne!) sunt nlocuite de enzima numit telomeraz, a crei producie
este conservat sau activat.
Telomeraza este o reverstranscriptaz (ADN-polimeraz) specializat care poate promova
carcinogeneza printr-un mecanism independent de lungimea telomerelor: utilizeaz
configuraia ARN (AAUCCC) pentru a aduga noi secvene repetitive TTAGGG la captul 3
cromozomial, meninnd astfel lungimea telomerelor. Activitatea telomerazei este inhibat n
celulele normale, ns a fost detectat n mai mult de 90% din tumorile umane.
Alterarea reglrii mecanismelor de scurtare a telomerelor determin potenialul

replicativ nelimitat (i imortalitatea) celulei respective.
Mai mult, meninerea reactivitii telomerelor n aceste condiii creeaz un
potenial crescut de recombinare i fuziune cromozomial, care (dac
senescena replicativ nu se declaneaz) poate contribui la fenomenul de
instabilitate genetic n cancer.
Inducia senescenei replicative poate fi mediat de activatorii Rb1 i p53.
Celula proliferant acumuleaz gradual inhibitori ai cdk p21, p57, i mai ales
p16INK, care altfel ar induce blocarea ciclului celular prin intermediul Rb1.
Astfel, defectele Rb1, TP53 i inhibitorilor cdk n celulele maligne pot preveni,
de asemenea, fenomenul de senescen [12,13].
F. Creterea tumoral
La eucariote se pot identifica 4 populaii distincte de celule normale, o parte
dintre acestea alctuind un compartiment (redus) de celule nemuritoare:
1. celulele germinale sunt capabile de autoreproducere indefinit, posibil ca
rezultat a trecerii prin meioz.
2. celulele stem prezint dou funcii eseniale: producerea de celule
destinate diferenierii i de celule care se autorennoiesc; spre deosebire
de celulele maligne, acestea prezint un potenial replicativ limitat, cu un
numr mare, ns finit, de cicluri reproductive.
3. celulele parial difereniate au o capacitate replicativ limitat; toi
descendenii lor devin celule deplin difereniate, non-reproductive, cu
anumite funcii specializate.
4. celulele specializate mature (provenite din proliferarea celor parial
difreniate) nu se pot reproduce [13].
Rata de cretere (timpul de dedublare, TD) a unei tumori depinde de:
componenta proliferativ (growth fraction) fracia de celule care au suferit
diviziunea, sau se divid activ; dac fracia de cretere se apropie de 1 i rata
morii celulare este redus, TD se apropie de timpul de ciclu celular (24h).
numrul total de celule tumorale determinat arbitrar prin msurarea
tumorii; este important deoarece este un indicator al stadiului tumoral.
timpul ciclului celular intervalul mediu necesar unei celule ce a completat
mitoza ca s creasc, s se redivid i s treac din nou prin mitoz.
rata intrinsec a pierderii celulare (cell loss) dificil de msurat in vivo.
23

Tabel 2.1. Timpul de dedublare pentru unele tumori umane (dup Ghilezan N, 1992)
Localizare
Tipul tumorii
Cancer bronho-pulmonar
- adenocarcinom
Timpul de dedublare (sptmni)

21
- carcinom epidermoid
12
- carcinom microcelular (small cell)

Cancer de sn
14
- metastaze pulmonare
11
4
Cancer testicular
Limfoame
Cancer colo-rectal
- tumor primar
- tumor primar
90
- metastaze pulmonare
14
Fracia de cretere scade pe msur ce tumora devine mai mare i ulterior,

datorit restriciilor de spaiu, nutritive i de vascularizaie tumoral se produce
aspectul de platou; prezumtiv, fracia de cretere ar trebui s creasc din nou
dup terapiile care reduc volumul tumoral (citoreducie).
Creterea unei tumori poate fi determinat prin msurarea variaiei volumului tumoral n timp.
Creterea exponenial a celulelor tumorale apare atunci cnd multiplicarea intereseaz un
procent mai mare de celule dect distrugerea (prin apoptoz sau alte tipuri de pierderi) i
presupune ca timpul necesar pentru ca tumora s-i dubleze volumul (TD) s fie constant:
TD = (GF x Tc) q
GF, coeficientul de cretere (growth fraction); Tc, durata ciclului celular; q, pierderea celular (cell loss).
Aceasta conduce la falsa impresie c rata de cretere tumoral este tot mai mare n timp; o
cretere a diametrului unei tumori de la 0,5 la 1 cm este dificil de detectat, n timp ce una de la
5 la 10 cm este mult mai evident. Ambele exemple necesit ns 3 timpi de dedublare i, n
cazul n care creterea este exponenial, acetia se vor realiza n aceeai perioad de timp.
Studiul creterii tumorilor umane este limitat de mai multe considerente tehnice,
medicale i etice (cum ar fi necesitatea iniierii ct mai precoce a terapiei sau
dificultatea msurrii precise a dimensiunilor tumorale), ns sunt disponibile
date consistente (din studiul a peste 780 de tumori umane) din care rezult c:
exist o larg variaie n rata de cretere tumoral, chiar ntre tumorile de
acelai tip histologic i cu aceeai origine;
tumorile pediatrice i cele chimiosensibile ale adultului (limfoame, tumori
germinale) au tendina s creasc mai repede dect tumorile non-responsive
(colo-rectale, pulmonare);
TD mediu pentru metastazele pulmonare este cuprins ntre 2 i 3 luni;
la acelai pacient, metastazele de cancer bronho-pulmonar, colo-rectal sau
renal tind s creasc mai repede dect tumorile primare [14].
n faza de dorman (carcinom in situ) ce dureaz mai muli ani, creterea este lent, tumora
atinge un diametru de doar civa milimetri (1 milion [106] celule, corespunznd unei mase de
1 mg). Odat ce apare neovascularizaia, creterea este mult mai rapid, iar dup cteva luni
sau ani, n funcie de tipul tumoral, se atinge pragul de detecie clinic i imagistic, de circa 1
cm diametru (1 miliard [109] celule, corespunznd unei mase de 1 g). n decursul urmtorilor
ani, o tumor netratat poate atinge pragul letal, adic 1012 celule sau 1 kg greutate. n
condiiile n care se presupune c tumorile provin dintr-o singur celul (teoria monoclonal),
rezult c tumora de 1 g este rezultatul a aproximativ 30 de timpi de dedublare, n timp ce
aceeai tumor va cntri circa 1 kg dup ali aproximativ 10-15 timpi de dedublare.
24
ONCOLOGIE GENERAL
Din aceste motive perioada n care tumora poate fi detectat (perioada clinic),
reprezint numai un interval scurt i tardiv din ntreaga evoluie a tumorii.
Acesta variaz n funcie de mai muli factori, inclusiv localizarea cancerului:
tumorile superficiale (sn, adenopatii periferice) pot fi detectate clinic ncepnd
de la dimensiuni mici (1 cm); tumorile organelor interne sunt ns susceptibile
s rmn nediagnosticate pn la atingerea unor dimensiuni notabile. Perioada
preclinic lung din evoluia tumorii permite (uneori) celulelor tumorale s
metastazeze naintea stabilirii diagnosticului clinic al tumorii primare, astfel
nct detecia precoce poate determina reducerea metastazrii, dar nu o previne.
Curbele de cretere tumoral sunt reprezentri grafice ale creterii tumorale n
funcie de timp, a cror origine sunt studiile experimentale i clinice, i sunt
clasificate n dou tipuri:
1. curbele exponeniale (caracteristice leucemiilor i limfoamelor) ritmul
de cretere este constant n unitatea de timp, indiferent de numrul total al
celulelor (proporia celulelor din compartimentul proliferativ este aceeai
indiferent de volumul tumorii);
2. curbele gompertziene (caracteristice tumorilor solide) prezint o prim
poriune exponenial, urmat de o aplatizare (platou) ce corespunde
scderii ritmului de cretere pe msura creterii volumului tumoral.
Reducerea vitezei de cretere n cazul tumorilor mari este datorat probabil intensificrii
morii celulare i atenurii multiplicrii celulare pe msur ce aportul nutriional tumoral se
deterioreaz, i crete toxicitatea cumulativ a produilor de catabolism. De asemenea, tumora
conine o proporie important de celule non-maligne (macrofage, limfocite, fibroblati), a
cror proliferare i migrare vor influena modificrile volumului tumoral. Creterea tumoral
poate fi mai lent n etapele iniiale ale dezvoltrii i datorit faptului c populaia redus
numeric a celulelor tumorale trebuie s depeasc mecanismele (imune etc.) de aprare ale
gazdei, i va lua amploare numai o dat cu intervenia neoangiogenezei.
Figura 2. Caracteristica creterii tumorale:
cinetica exponenial (leucemii i limfoame)
i cinetica de tip Gompertz (tumori solide).
Indiferent de tipul lor, toate curbele de cretere prezint dou caracteristici:

specificitatea este dat de faptul c fiecare tip de tumor prezint o cretere
bine definit i specific; n cadrul aceluiai sistem tumoral pot exista variaii
(ex.: ritmul de cretere mai rapid al tumorilor nedifereniate fa de cele bine
difereniate, sau al metastazelor fa de tumora primar).
regularitatea este expresia ritmului ordonat de cretere, ce poate fi constant
sau scade progresiv (conform modelului exponenial sau gompertzian) [15].
25
G. Dezvoltarea unei angiogeneze susinute

Dezvoltarea esuturilor normale depinde de asigurarea unui aport nutritiv prin
vasele de snge; arhitectura vascular (variabil la adult) este stabilit n mare
msur n cursul embriogenezei, ns poate fi ulterior modificat n anumite
condiii fiziologice (ex. sarcina) sau patologice (ex. procesul de cicatrizare).
Prin alterarea echilibrului dintre factorii proangiogenici i antiangiogenetici din
micromediul tumoral, celulele maligne pot induce neoangiogeneza, creterea
unei noi vascularizaii care (dei deficitar din punct de vedere structural i
funcional), face ca tumora s poat supravieui i eventual expansiona (invazia
local i la distan). n absena acestei capaciti, chiar n prezena anomaliilor
genetice care deregleaz creterea i supravieuirea individual a celulelor, o
tumor avascular nu poate crete mai mult de 1-2 mm n diametru. Deoarece
angiogeneza este un eveniment critic pentru creterea i diseminarea tumoral,
aceasta este foarte bine controlat (vezi cap. Invazia i metastazarea) [10,12].
Bazele moleculare ale angiogenezei nu sunt clarificate n totalitate, dar implic creterea
produciei de factori proangiogenici i pierderea celor inhibitori. Declanarea acestui proces
survine odat cu creterea masei tumorale i apariia fenomenului de anoxie tisular, cu
sinteza factorului proangiogenic indus de hipoxie (hypoxia-inducible factor, HIF-1) i a
factorului de cretere vascular endotelial (VEGF). De asemenea, este redus nivelul unor
molecule inhibitorii produse de celulele tumorale (trombospodina-1), sau de ctre organism,
ca rspuns la tumor (ex. angiostatin [derivat din clivarea proteolitic a plasminogenului],
endostatin, tumstatin [derivai din colagen]).
H. Capacitate de invazie i metastazare

Invazia i metastazarea sunt markerii biologici i clinici ai tumorilor maligne,
reprezentnd i sursa major de morbiditate i mortalitate datorate cancerului.
Pentru invada matricea extracelular, a migra de la nivelul tumorii primare, a
intra n circulaia sangvin/limfatic i a forma cu specificitate de migrare
(homing) colonii secundare, celulele tumorale trebuie s parcurg o serie de
etape (cascada metastatic).
Metastazarea apare ca rezultat al unor multiple anomalii ce survin n numeroase
celule ale tumorii primare , i le confer o predispoziie de metastazare care a
fost numit semntura metastatic (complet numai n anumite subclone
celulare). Aceasta implic, n afar de caracteristicile intrinseci ale celulelor
tumorale, i caracteristicile micromediului, cum ar fi componentele stromei,
prezena celulelor imune infiltrative i angiogeneza. Mutaiile vor altera
activitatea enzimelor i moleculelor implicate n fenomenul de invazie local, ca
i n relaia celul-celul i adeziunea extracelular.
Metastazarea este un proces biologic ineficient: n ciuda deversrii zilnice n
circulaie a milioane de celule de la nivelul tumorii primare, metastazele devin
clinic evidente numai la unii pacieni, i de obicei n numr relativ redus. Totui,
diseminarea la distan rmne principala cauz de deces n cancer, astfel nct
descifrarea complet a mecanismelor metastazrii este foarte important pentru
tratarea eficace a cancerului.
26
ONCOLOGIE GENERAL
Rezumat
Dezvoltarea cancerului reprezint un proces multistadial caracterizat prin

acumularea unor modificri celulare genetice (mutaii, deleii, amplificri), dar
i epigenetice (alterarea metilrii ADN), proces denumit carcinogenez.
Instabilitatea genomic predispune la dezvoltarea fenotipului malign; poate
avea loc att la nivel macrosomal (cariotipul cromosomial) ct i la nivel
microsomal (secvena ADN, copiere, fidelitatea reparrii).
Perturbarea controlului ciclului celular este una din emblemele cancerului.
Mutaiile genelor supresor sau de reparare a ADN pot rezulta ntr-un fenotip
mutator, ce permite acumularea accelerat a unor mutaii eseniale n alte
gene, care vor conduce la rndul lor la fenotipul malign.
Creterea i moartea celular, metabolismul, diferenierea, locomoia, i
invazia sunt controlate de cile de semnal intracelular, iniiate de liganzi ce
se leag de receptori pe care i activeaz, modificnd activitatea unor
proteine, factori de transcripie, structura citoscheletului celular etc.
Modificrile oncogenice contribuie la pierderea apoptozei sau senescenei
replicative i la instalarea creterii necontrolate prin activarea semnalelor
stimulatorii de cretere i a cilor de transducie, alterarea punctelor de
control a ciclului celular, dereglarea nivelelor factorilor de transcripie ADN.
Alte modificri genetice sunt necesare pentru instaurarea fenotipului invaziv
i metastazant.
Bibliografie
1. Lyman GH, ed. Oxford American Handbook of oncology. New York: Oxford University
Press, 2009: 10-17.
2. Lacave R et al, ed. Cancerologie fondamentale. Paris: John Libbey Eurotext, 2005: 30-41.
3. Schultz AW, ed. Molecular biology of human cancers - An advanced students textbook. New
York: Springer 2007: 71-192.
4. Covic M et al, ed. Genetica medical, ed. II. Iai: Polirom, 2011: 585-618.
5. Weber GF. Molecular mechanisms of cancer. New York: Springer 2007: 285 -354.
6. Kumar V, Abbas AK, Fausto N, eds. Robbins and Cotrans Pathologic basis of disease. 7th
edition. New York: Elsevier Saunders, 2004: 269-343.
7. Stephens FO et al, ed. Basics of oncology. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag, 2009: 3-16.
8. Ruddon RW, ed. Cancer biology. 4th ed. New York: Oxford University Press, 2007: 257-278.
10. Mellstedt H, Schrijvers D, Bafaloukaos D, Greil R, eds. ESMO Handbook of Principles of
11. DeVita VT Jr, et al, ed. DeVita, Hellman, and Rosenbergs Cancer: Principles and practice
of oncology. 8th edition. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008:
103-116.
12. Pecorino L. Molecular biology of cancer mechanisms, targets, and therapeutics. New York:
13. Abeloff MD et al., ed. Abeloffs Clinical oncology. 4th edition. Philadelphia: Churchill
Livingstone Elsevier, 2008: 3-20.
15. Miron L. Oncologie general. Bacu: Editura Egal, 2000: 9-132.
16. Samuels Z, Bardelli A, Lopez-Otin C. The cancer genome. In: DeVita VT Jr, et al, ed.
DeVita, Hellman, and Rosenbergs Cancer: Principles and practice of oncology. 9th edition.
Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2011:2-22.
27
27
Carcinogeneza
CAPITOLUL 3
CARCINOGENEZA
Cancerul poate fi considerat o alterare a sistemelor care controleaz i regleaz
diviziunea celular, determinnd apariia unor generaii de celule cu modificri
fenotipice progresive, care se multiplic continuu i anarhic. Ca urmare, una
dintre problemele eseniale ale oncologiei este elucidarea mecanismelor prin
care celula normal este transformat n celul malign, scpat de sub controlul
proliferrii normale i a limitrii teritoriale.
Carcinogeneza este definit ca procesul multistadial prin care o celul normal
dobndete proprieti ce permit dezvoltarea fenotipului malign, ca rezultat al
interaciunilor multiple ntre factori exogeni i endogeni (genetici, hormonali,
imunologici, metabolici). Carcinogeneza este cascada de evenimente ce conduc
la transformarea unei celule normale, adesea clonogen (stem), n malign.
Carcinogenul poate fi definit ca un agent a crui administrare la animalele de
experien determin o inciden semnificativ crescut statistic a neoplaziilor,
de unul sau mai multe tipuri histologice, fa de animalele neexpuse.
Studiile epidemiologice au demonstrat c apariia neoplaziilor este rezultatul
agresiunii unor ageni carcinogeni extrinseci (chimici, fizici sau virali), asociai
n msur mai mare sau mai mic cu aciunea factorilor endogeni.
Principiile carcinogenezei
carcinogeneza este un proces multistadial, n fiecare etap a sa avnd loc
numeroase evenimente genetice
exist o larg variaie ntre indivizi n rspunsul la expunerea de carcinogeni
expunerea la carcinogeni este difuz, afectnd suprafee (epitelii) mari care
vor fi predispuse la carcinogenez n sedii multiple, avnd ca rezultat
posibilitatea apariiei unor cancere multiple (teoria carcinogenezei n cmp
descris iniial n 1950, pentru cancerele sferei ORL) [1].
I.
Carcinogeneza fizic
Carcinogeneza fizic este implicat n etiologia a 5% din cancerele umane.

Cel mai bine cunoscui carcinogeni fizici sunt radiaiile (ionizante, ultraviolete
i altele, componente ale mediului nconjurtor), i azbestul.
A. Radiaiile ionizante
Dup natura lor, radiaiile ionizante se clasific n:
electromagnetice: radiaiile X i
corpusculare ncrcate electric: protoni, particule alfa () i beta ()
Radiaiile sunt electroni cu vitez mare, comparabil cu a radiaiei electromagnetice.
corpusculare cu mas de repaus i sarcin electric nul: neutroni
Prin interaciunea cu nucleii atomilor crora le cedeaz energia, aceste radiaii produc protoni
de recul, particule alfa i fragmente nucleare grele ce vor ioniza materia.
28
ONCOLOGIE GENERAL
Mecanismele carcinogenezei radice
Cancerele umane apar ca urmare a activrii unor protooncogene, transformate
astfel n oncogene (mutaii punctiforme, translocaii cromosomiale, amplificare
genic) sau prin deleia unor gene supresor tumorale (GST).
Radiaiile sunt eficace n a determina deleii i translocaii cromosomiale (mai
puin mutaii punctiforme). Aceste mecanisme, dei promitoare ca posibilitate
de explicare a cancerelor induse de radiaii, nu a fost demonstrat n malignitile
umane radioinduse.
Printre mecanismele de aprare mpotriva aciunii carcinogenice a radiaiilor se
numr i cele ale reparrii leziunilor ADN, cel mai bine cunoscut fiind excizia
nucleotidelor lezate (Nucleotide Excision Repair, NER).
Absorbia energiei radiaiilor ionizante n materie se face prin intermediul
electronilor pui n micare de fotonii fasciculului incident prin 3 mecanisme:
efect fotoelectric, efect Compton i generarea de perechi de baze. Electronii
rezultai pot provoca leziuni ale ADN printr-o interaciune direct i/sau una
indirect (producia aberant a radicalilor de O 2 , prin hidroliza apei). Leziunile
ADN sunt rupturi simple sau duble ale catenelor (simple/ double strand break,
SSB/ DSB). Rupturile situate fa n fa sau cele separate de numai cteva baze
perechi nu sunt reparabile, astfel nct DSB devin cauza principal a efectelor
biologice ale radiaiilor.
Leziunile directe ale ADN induse de radiaiile ionizante sunt: deleia primar, translocaia,
inversiunea secvenelor ADN, rupturi cromozomiale cu defecte de reparare, sau amplificarea
secvenelor de ADN (mecanisme de activare a oncogenelor). Aceste mutaii pot afecta gene
de control al sintezei sau reparrii ADN, inducnd instabilitate genic, iar aceasta, la rndul
su la creterea probabilitii erorilor n replicarea ADN n cursul ciclurilor subsecvente.
Aceasta are ca finalitate modificri n expresia oncogenelor sau activarea genelor supresoare
tumoral. Evenimentele finale sunt activarea protoncogenelor i/sau inactivarea GST [2].
Cancerele induse de radiaii ionizante

Experimentele pe animale ca i cele (istorice) pe subieci umani au artat c
expunerile la radiaii ionizante n doze suficiente poate determina inducerea
cancerului. Susceptibilitatea diferitelor esuturi este variat, dar riscul de
cancerizare este prezent n toate cazurile; intensitatea este independent de doz
(efect stocastic). Exist ntotdeauna o perioad de laten ntre iradiere i
momentul apariiei malignitii; pentru tumorile solide, aceasta este mai lung
(pn la 40 de ani postiradiere), n timp ce leucemiile prezint cele mai scurte
intervale de laten.
n unele boli genetice (sindromul ataxie-telangiectazie, cancer mamar familial,
retinoblastomul ereditar, sindromul carcinomului bazocelular nevoid), mutaiile
unei GST se asociaz cu creterea susceptibilitii la cancere n zonele iradiate.
Mutaiile induse de radiaii pot fi punctiforme, ns frecvent sunt rearanjri sau
deleii (chiar lipsa unei gene n ntregime). n locusuri heterozigote autosomale,
pierderea unei alele n ntregime are ca rezultat pierderea heterozigozitii (loss
of heterozigosity, LOH) la acel locus, eveniment care survine ntr-un procent
ridicat n cazul radiaiilor ionizante i ultraviolete.
29
Carcinogeneza
B. Radiaiile ultraviolete
Tumorile maligne cutanate sunt cele mai frecvente neoplazii datorate radiaiilor
ultraviolete (RUV), care determin leziuni ale ADN. La gruprile etnice cu
pigmentare melanic crescut, incidena cancerului cutanat este redus datorit
efectului protector al melaninei fa de RUV.
Studiile epidemiologice evideniaz o relaie puternic de cauzalitate ntre
expunerea la RUV (n special de tip B) i incidena crescut a epitelioamelor
cutanate, n special pentru carcinoamele bazocelulare (inciden de 5-6 ori mai
crescut comparativ cu cele spinocelulare). Spre deosebire de carcinogeneza
indus de radiaii ionizante, cea indus de RUV necesit expuneri multiple.
Efectele cancerigene ale RUV depind de lungimea de und (risc maxim pentru
=190-320nm), doza administrat, durata i intensitatea expunerii, i de anumii
factori genetici: grosimea tegumentelor, pigmentarea cutanat care filtreaz
radiaiile. RUV nu au energie suficient pentru a produce ionizarea esuturilor.
Mecanismul carcinogenic invocat este unul direct, prin procesele de fotoreacie,
sub forma dimerizrii pirimidinelor (tip CC-TT); mutaiile la nivelul genei p53,
prezente n numeroase tumori cutanate, au ca i consecin deficitul de reparare
a acestor dimeri. De asemenea, se recunoate i un efect imunosupresor al RUV
prin distrugerea celulelor Langerhans (celule prezentatoare de antigen [APC]
din stratul dermic profund) [3].
C. Alte forme de radiaie

Radiaiile infraroii (RIR) au fost incriminate n apariia cancerelor cutanate
prin hipertermie cronic (Khangri cancer) n Kamir, aprut n zona de eritem
produs prin aplicarea unui vas cu crbuni pentru nclzirea corpului.
Cmpurile electromagnetice de joas frecven au fost implicate n riscul de
leucemii la persoanele expuse profesional.
D. Expunerea la fibre minerale. Rolul azbestului

Cea mai frecvent form de cancer asociat cu expunerea la azbest este
mezoteliomul malign, dar riscul de cancer bronho-pulmonar este de asemenea
crescut. Azbestul este un grup complex de fibre minerale, fiecare cu structur
unic, compoziie i reactivitate chimic diferite. Cele dou subgrupe distincte
principale de fibre sunt chrisotil (serpentinate, lungi) i amfiboli (scurte, drepte).
Dup inhalare, fibrele ajunse pe suprafaa pleurei (prin mecanisme nc neclare)
iniiaz carcinogeneza. Sunt cito- i genotoxice, putnd induce leziuni ale ADN
(inclusiv mutaii tip DSB i deleii ale crs. 1p, 3p, 6q, 9q, 13q, 15 i 22q),
perturb mitoza i segregarea cromozomilor (ex. pierderea unei cpii a crs. 22),
determinnd aneuploidie. n consecin, survine fie inactivarea unor GST cu rol
crucial n controlul ciclului celular i apoptozei, fie activarea de protooncogene
(fos, jun, met, fra-1); acestea stimuleaz proliferarea celulelor mezoteliale prin
mecanisme auto-/paracrine ce implic supraproducia factorilor de cretere
tisulari: factor de necroz tumoral alfa (TNF), factor de cretere epidermal
(EGF), plachetar (PDGF), hepatocitic (HGF), keratinocitic (KGF) etc.
30
ONCOLOGIE GENERAL
Majoritatea acestor efecte sunt datorate proceselor oxido-reductive (avnd ca
suport ionii de fier din structura chimic a fibrelor de azbest), care elibereaz
radicali liberi de oxigen (RLO) reactivi. Pe lng efectul direct al acestora
(stresul oxidativ), exist i unul indirect, ca rezultat a fagocitozei fibrelor de
azbest i eliberrii de citokine, cu inducerea unui rspuns inflamator. Inflamaia
poate la rndul su facilita creterea, selecia clonal i expansiunea celulelor cu
mutaii, precum i angiogeneza [4].
II. Carcinogeneza biologic

Cancerele datorate factorilor infecioi (n marea lor majoritate virusuri, dar i
bacterii sau parazii) reprezint 28% dintre cazurile nregistrate n rile puin
dezvoltate, dar mai puin de 8% n cele dezvoltate (Tabel 3.1).
Tabel 3.1. Ageni biologici evaluai de ctre International Agency for Research on Cancer
(IARC) Working Group pentru potenialul lor carcinogen (raport special, 2009)
Agent infecios
Cancere cert induse

(dovezi suficiente)
Virus Epstein-Barr
(EBV)
Carcinom nazofaringian; Carcinom gastric,

Proliferare celular, inhibiia
Limfom Burkitt, LMNH,
carcinom limfom-like apoptozei, instabilitate
BH, limfom nazofaringian
genomic, migrare celular
cu celule T/NK.
Virusul hepatitei B
(HBV)
CHC
Colangiocarcinom;
LMNH
Inflamaie, ciroz hepatic,

hepatit cronic
Virus hepatitei C
(HCV)
CHC;
LMNH
Colangiocarcinom
Inflamaie, ciroz hepatic,

fibroz hepatic
Virusul herpetic al
sarcomului Kaposi
(KSHV)
Virusul
imunodeficienei
umane tip 1 (HIV1)
SK
LMNH
Boala Castelman
multicentric
SK, carcinom cervical,

de anus, de conjunctiv;
LMNH, BH
Carcinoame de
vulv, vagin, penis,
cancere cutanate
non-melanice, CHC
Proliferare celular, inhibiia

apoptozei, instabilitate
genomic, migrare celular
Imunosupresie
(aciune indirect)
Virusul uman
papiloma tip 16
(HPV16)
Carcinoame de col uterin, Carcinom de laringe

vulv, vagin, penis, anus,
cavitate oral
Virusul uman
limfotropic pentru
celulele T (HTLV1)
Leucemia i limfoame cu
celule T
Imortalizare, inhibiia
apoptozei i a rspunsului
la lezarea ADN, instabilitate
genomic
Imortalizare i transformare
a celulelor T
Helicobacter pylori
Carcinom gastric;
Limfom gastric tip MALT
(mucosa-associated
lymphoid tissue)
Inflamaie, stres oxidativ,

turn-over celular accelerat,
hiperexpresie genic,
metilare, mutaii
Clonorchis sinensis Colangiocarcinom

Opistorchis viverinii
Schistosoma
haematobium
Carcinom de vezic
urinar
Alte cancere
(dovezi incerte)
Mecanisme / evenimente
Inflamaie, stres oxidativ,

proliferare celular
Inflamaie, stres oxidativ
LMNH, limfom malign non-Hodgkin; BH, boal Hodgkin; SK, sarcom Kaposi; CHC, carcinom hepatocelular; limfom
MALT, limfom cu celule B de joas malignitate al esutului limfoid asociat mucoaselor
31
Carcinogeneza
Propus ca i concept de ctre Amedee Borell, i demonstrat nc din 1909 de
W. Ellerman i O. Bang (transmiterea leucemiei aviare prin filtrate acelulare),
carcinogeneza viral a fost ulterior confirmat epidemiologic ca mecanism
valabil att n cazul neoplaziilor hematologice, ct i al tumorilor solide.
Virusurile umane cu proprieti oncogene alctuiesc un grup foarte heterogen,
cu cteva trsturi comune precum prezena n structura lor a unui acid nucleic
(ADN sau ARN), producerea unor infecii permanente n form latent clinic,
capacitatea de a imortaliza celulele-gazd prin integrarea n genomul acestora.
Virusurile oncogenice se pot clasifica n dou mari categorii: virusuri ADN
(sau oncodnavirusuri) i virusuri ARN (numite iniial oncornavirusuri, iar
actual retrovirusuri oncogene) [5].
A. Virusuri ADN oncogenice

Virusurile ADN determin de regul infecii cu caracter litic, integrarea
genomului viral n cel al gazdei rezultnd n declanarea proliferrii celulare.
Oncogenele implicate sunt specifice virusurilor, fr a exista corespondente
celulare ale acestora, i vor determina transcripia unor proteine ce interfer cu
funciile normale ale celulei (ex. antigenul T al virusului SV40, proteinele E1A
sau E1B produse de adenovirusuri).
Dintre familiile de virusuri ADN descrise, patru sunt mai frecvent asociate cu
cancerele umane: papiloma virusurile umane (Human Papilloma Virus, HPV),
virusurile hepatitice B i C (HBV, HCV) i virusul Epstein-Barr (EBV).
Papiloma virusurile umane
Au fost identificate mai mult de 35 tulpini de virus papiloma cu tropism genital,
dintre care subtipurile HPV mucosotropic genus alfa de risc crescut 16, 18,
31, 33, 45 (i mai puin constant HPV-35, 39, 51, 52, 53, 56, 58, 66, 68, 73, 82)
se asociaz cu neoplazia intraepitelial (CIN) sau carcinomul scuamos invaziv
de col uterin.
Un fragment de ADN viral al HPV (n majoritatea cazurilor integrat n genomul
gazdei) este evideniat prin PCR n 90% dintre cancerele cervicale; riscul de
malignitate este maxim pentru subtipurile HPV-16 i 18, identificate n proporii
variind ntre 5% (persoane sntoase) i 68% pn la 83% (paciente cu cancere
epidermoide, respectiv adenocarcinoame cervicale invazive).
Virusurile HPV au tropism crescut pentru celulele epiteliului scuamos, iar
diferitele subtipuri au specificitate pentru diferite localizri. Aceast capacitate a
HPV de a prolifera ntr-un situs anatomic particular poate reflecta o interaciune
specific ntre factorii genetici reglatori i cei virali implicai n transcripie.
Majoritatea infeciilor HPV rmn asimptomatice i sunt eliminate din tractusul
genital n interval de 1-2 ani. Persistena virusului n keratinocite este necesar
pentru transformarea malign, ns toate tipurile histologice de cancer cervical
se pot asocia cu infecia HPV. Identificarea concomitent a mai multe subtipuri
de HPV nu confer riscuri suplimentare; totui, infecia HPV persistent i
ncrctura viral crescut cresc riscul de dezvoltare a cancerului de col uterin.
32
ONCOLOGIE GENERAL
INSERT 3.1. CARCINOGENEZA: ROLUL INFECIEI CU HPV
Genomul HPV const ntr-un lan ADN circular bicatenar, alctuit din circa 8000 de
perechi de baze (40-50% guanin/citozin), putnd fi mprit n 2 regiuni distincte:
- Regiunea activ ORF (Open Reading Frame) are la rndul su 2 subuniti:
- iniial, de unde ncepe transcripia (E, early) - conine 7 gene numerotate E1E7, ce codific proteinele virale necesare replicrii ADN, reglrii transcripiei i
transformrii celulare.
- tardiv, a replicrii (L, late) - conine 2 gene numerotate L1 i L2, care codific
proteinele capsidei virale.
- Regiunea reglatoare LCR (Long Central Region) sau URR (Upstream Regulatory
Region) se gsete ntre ORF-E i ORF-L i conine originea replicrii ADN (ori),
promotorul genelor E6/E7, i importante elemente reglatoare ale transcripiei.
Principalele gene transformante ale HPV-16 sunt E6 i E7, care joac un rol central
n imortalizarea keratinocitelor:
- proteina E6 se combin cu o proteinligaz celular, ubiquitina E6AP, complexul
rezultat (E6/E6AP) acionnd ca o ubiquitin-ligaz specific ce mediaz degradarea
genei supresor p53; astfel, semiviaa biologic a proteinei p53 este redus in vitro
de la cteva ore la 20 de minute, n celulele imortalizate de ctre E6.
- proteina E7 acioneaz prin intermediul genei supresor Rb; n mod normal, forma
hipofosforilat (activ) a Rb previne iniierea fazei S a ciclului celular, ns legarea
E7 de aceasta o inactiveaz, permind intrarea celulei n faza S i oncogeneza.
De asemenea, gena E5 este incorporat n genomul celular i pare s acioneze n
cooperare cu factorul de cretere derivat din plachete, subtip beta (PDGF-) pentru
a scdea necesarul de factori de cretere al keratinocitelor infectate.
Virusul Epstein-Barr
Virusul Epstein-Barr (EBV) este un membru al subfamiliei herpes virusurilor
numit Gammaherpesviridae, cu un ADN viral dublu catenar, cu un genom de
172 kilobaze (Kb) coninnd peste 100 gene. Este unul dintre primele virusuri
cancerigene umane descoperite, descris iniial de ctre chirurgul D. P. Burkitt
(1958) la copiii cu limfoame din Africa de Est.
Exist unele argumente puternice pentru asocierea EBV cu carcinomul nazofaringian, ns infecia cu EBV nu determin direct cancerul. n ntreaga lume,
peste 90% din populaie poate fi infectat cu EBV naintea vrstei adulte, iar n
unele ri endemice ratele de inciden se apropie de 100%. n rile n curs de
dezvoltare, infecia cu EBV apare concomitent sau ulterior malariei. n perioada
infeciei latente, EBV exprim ase gene localizate n nucleu (EBNA), care
contribuie la dereglarea creterii celulare i oncogenez. Induce proliferarea i
imortalizarea limfocitelor B, care i pierd capacitatea de difereniere terminal,
i o stare de imunodeficien ce este n relaie cu transformarea malign i
progresia tumoral. Este descris i o alterare cromosomial constant, care
implic genele imunoglobulinelor localizate pe crs. 14; acestea sunt translocate
la nivelul secvenelor adiacente sau n interiorul locusului c-myc de pe crs. 8.
Dovezi similare sugereaz o asociere ntre infecia EBV i inducerea unor
limfoame B (ex. limfom Burkitt) sau unor subtipuri de boal Hodgkin la indivizi
imunodeprimai, dei rolul exact al EBV rmne s fie precizat.
33
Carcinogeneza
Virusurile hepatitice B i C
Virusul hepatitei B (HBV) i virusul hepatitei C (HVC) infecteaz peste 300 de
milioane i respectiv 170 de milioane de persoane pretutindeni n lume, mai ales
n Asia i Africa. Dovezi epidemiologice susin legtura ntre infecia cronic cu
HBV, ciroza hepatic i carcinomul hepatocelular (hepatocarcinomul, CHC):
Genomul HBV poate fi identificat n majoritatea CHC la pacienii din zonele
geografice endemice (Taiwan, Senegal, Africa de Sud, Hong Kong, China i
Filipine); geografic, ratele crescute de purttori HBV (Ag HBs) coincid cu
incidena crescut a CHC.
CHC survine obinuit dup decade de la infecia cronic hepatic cu HBV
care induce leziuni hepatice urmate de regenerare.
Carcinogeneza prin HBV are att un mecanism direct, ct i unul indirect.
Mecanismul direct este n relaie cu integrarea genomului HBV n ADN celular
i potenialul funciilor oncogenice exprimate de unele gene virale. Efectul
direct relevant este n relaie cu expresia unei gene a HBV, numit gena X, ce
codific o protein mic cu rol reglator implicat n transducerea semnalului i
activarea transcripiei.
Gena X poate activa transcripional un spectru larg de alte gene incluznd EGF i
protooncogenele celulare c-myc, c-fos i c-jun. Proteina X HBV se leag de gena supresor p53
i inhib transcripia acesteia i, consecutiv, apoptoza; de asemenea, se leag de componentele
complexului de reparare a ADN.
Mecanismul indirect este n relaie cu imunopatogeneza infeciei cronice cu

HBV. n cursul procesului infecios, inflamaia coexistent i regenerarea
hepatocitelor favorizeaz acumularea de leziuni genetice care pot conduce la
transformarea malign.
B. Virusuri ARN (retrovirusuri) oncogenice

Elucidarea mecanismelor cancerogenezei virale a fost iniiat prin studiul
retrovirusurilor oncogene. Aceste virusuri alctuiesc un grup vast caracterizat
prin activarea reverstranscriptazei (ADN-polimeraza), enzim implicat n
transcrierea copiei lanului ARN monocatenar viral ntr-un provirus ADN ce se
integreaz apoi n mod semirandomizat n genomul celulei infectate, unde va
persista pe toat durata vieii gazdei. Retrovirusurile includ trei familii:
Oncoviridae (HTLV-1 i 2), Lentiviridae i Spumaviridae.
Retrovirusurile nu determin de regul moartea gazdei (HIV este o excepie), i
numai rareori o transform tumoral. Mecanismele posibile de oncogenez sunt:
1. directe, n cazul virusurilor acut transformante clasa I (ex. virusul
sarcomului aviar Rous) care posed oncogene proprii (v-onc) al cror
transfer (transducie) produce rapid cancerizarea celulei infectate. De
regul, oncogena nlocuiete una sau mai multe gene virale eseniale,
astfel c aceste virusuri au o replicare deficitar; n acest scop, ele
necesit infectare simultan cu un virus helper, cu replicare competent,
care s suplineasc funcia lips.
34
ONCOLOGIE GENERAL
2. indirecte (cis), la virusurile lent transformante, cu perioad de laten
mare (ani) clasa a II-a (ex. HIV, HTLV) care se inser aproape de o
protooncogen celular pe care o activeaz; stimularea segmentului LTR
(Long Terminal Repeats) viral promoveaz transcrierea oncogenei c-onc
corespunztoare, ceea ce face ca expresia direct a acestei gene la
persoanele infectate s fie de 15-100 ori mai mare dect nivelul su
normal. Acest mecanism oncogenic, numit i mutagenez inserional
(promotor/enhancer insertion), nu afecteaz celulele din culturi tisulare.
3. de transactivare, valabil pentru infecia celulelor T cu Human T-cell
Leukemia Virus (HTLV-1, 2). Activarea transcripiei virale este realizat
de proteina Tax, care concomitent interfereaz transcripia unor factori
celulari i determin supresia genei IL-2 i a receptorilor pentru IL-2,
ducnd la o stimulare autocrin, necontrolat a celulei.
Singurele retrovirusuri cu aciune carcinogen cert la om cunoscute sunt:
HTLV-1, identificat n limfocitele T (LyT) CD4+ stimulate cu interleukin-2
(IL-2) i la pacienii cu leucemii i limfoame T ale adultului.
Virusul se transmite vertical i orizontal prin alptare, transfuzii de snge i contact sexual.
Leucemia acut cu celule T a adultului (ATL) este endemic n sudul Japoniei, insulele Fuji i
Caraibe, unde infecia intereseaz 5-10% din populaie, ns numai 25-30% din indivizii
infectai fac leucemie, perioada de laten fiind de 10-40 de ani de la infecia primar.
HTLV-2, ce infecteaz la om LyT (preferenial CD8+) i LyB. Se presupune

a fi implicat n etiologia leucemiei cu celule proase (hairy cell leukemia).
Prezint analogie structural cu HTLV-1 n proporie de 60%, cele 2 tipuri de genom viral
codificnd o protein viral core similar (p24) i avnd acelai mecanism de activare genic.
Trebuie remarcat c HIV este, de asemenea, un retrovirus lent transformant

(lentivirus) care infecteaz LyT CD4+, prezentnd similitudini structurale cu
HTLV, ns determin apariia de neoplazii (sarcom Kaposi sau limfoame
maligne non-Hodgkin) prin efectele imunosupresive ale bolii SIDA, i nu ca
urmare a aciunii directe a virusului, dei pot fi observate i unele efecte de
transformare celular.
n concluzie, este nc dificil a se afirma cu certitudine c infecia cu virusuri
ARN este clar asociat cu anumite tipuri de cancer.
Indiferent de tipul virusului, capacitatea sa oncogenic este dat de

posibilitatea integrrii materialului genetic viral n genomul celular. Cu
toate acestea, chiar i n cazurile n care infecia viral pare s fie un factor
predispozant, aceasta este de obicei insuficient pentru a determina apariia unui
cancer prin ea nsi.
Ali factori ce contribuie la apariia cancerului includ stimularea mitogenic
specific a celulei, supresia rspunsului imun i posibil factori genetici.
Mai mult, oncogeneza uman nu este (n general) carcinogen-eficient;

dintre numeroasele celule infectate, foarte puine vor achiziiona n final
fenotipul malign [5].
35
Carcinogeneza
III. Carcinogeneza chimic

Carcinogenii chimici afecteaz ADN celular i induc mutageneza n anumite
condiii. Dei faptul c un organism expus la factori chimici compleci poate
dezvolta cancer a fost descoperit din secolul XVIII, abia 75 de ani mai trziu au
putut fi obinute modele animale pentru studiul carcinogenezei.
Prima observaie ce a permis asocierea unei substane chimice cu un cancer a fost fcut de
John Hill (1761), care a sesizat dezvoltarea polipilor nazali i o frecven crescut a
cancerului nazal la cei ce prizau tutun excesiv. n 1779, sir Percival Pott comunica o inciden
crescut a cancerului de scrot la persoanele care n copilrie au fost coari. 100 de ani mai
trziu, von Volkmann n Germania i Bell n Scoia au observat cancere de piele la muncitorii
a cror tegumente au venit n contact cu tanin sau ulei de parafin. n 1895, Rehn a raportat
dezvoltarea cancerelor de vezic urinar la muncitorii din industria coloranilor din Germania.
Yamagiwa i Ichikawa (1915) au indus cancere de piele la iepuri prin aplicaii repetate de
gudron pe urechile acestora. Aceast observaie i altele similare au dus la cutarea agentului
activ din praful de crbune, astfel fiind identificate hidrocarburile policiclice aromatice
(HAP). De-a lungul a 2 secole, au fost identificate sute de substane chimice cu potenial
carcinogen. Unele sunt produse sintetice industriale (ex. ardere incomplet a combustibililor
fosili), altele fiind identificate n plante i microorganisme. De asemenea, au fost implicate
multe substane chimice i hormonale (inclusiv unele medicamente).
Mecanismele de aciune ale carcinogenilor chimici

Carcinogenii descoperii pn n prezent au o mare varietate de structuri
chimice, fr similitudini aparente. Marea majoritate trebuie iniial descompui
chimic pentru ca, ulterior, metaboliii lor activi s reacioneze cu ADN, ARN,
proteinele celulare. Mai mult, cele mai multe xenobiotice (substane chimice
nealimentare provenite din mediul extern, inclusiv carcinogenii chimici) sunt
puin solubile n ap i nu pot fi eliminate renal ca atare (direct).
Rolul normal al enzimelor ce acioneaz n carcinogeneza chimic este de a
converti componentele strine, lipofile, care s-ar acumula n organism, n forme
hidrofile rapid excretabile. Enzimele implicate n metabolismul xenobioticelor
se comport ns ca o sabie cu dou tiuri. Astfel, dei activarea metabolic
este esenial pentru epurarea componentele toxice, metaboliii generai sunt
uneori nalt reactivi, i determin leziuni celulare. Metabolizarea xenobioticelor
comport n general 2 etape:
1. Etapa de activare (oxidare). Prin intermediul enzimelor oxidative ale
sistemului citocromilor P450 (CYP450) au loc o serie de reacii chimice
numite de faz 1 n cursul crora iau natere produi activi intermediari
(ex. epoxizii) ce vor realiza legturi covalente cu ADN celular.
CYP450 este o superfamilie de mono-/ciclooxigenaze (200 gene) cu profiluri de inducie
dar i de inhibiie caracteristice; dei sunt n principiu implicate n mecanismele de protecie
fa de xenobiotice (detoxifiere), pot induce activarea procarcinogenilor (amine aromatice
heterociclice, aminazo-colorani, HAP, N-nitrozamine, oleofine halogenate) la specii intens
electronofile. Aceste enzime sunt grupate n 17 familii identificate pe baza secvenei de
aminoacizi omologi umanizai; familiile CYP1, 2 i 3 sunt implicate n vasta majoritate a
reaciilor de metabolizare a xenobioticelor, dar i n sinteza endogen, izoformele CYP3A4 i
5 fiind responsabile de circa 5% din reaciile metabolice umane. Mai frecvent implicate n
activarea carcinogenic sunt CYP1A1, 1A2, 1B1, 2A6 i 3A4.
36
ONCOLOGIE GENERAL
2. Etapa de metabolizare (conjugare). Compuii rezultai din transformarea
substanelor oxidate anterior n derivai glucuronid i sulfat, sau din
conjugarea cu acid mercaptopuric, sunt apoi rapid eliminai. Nivelul
tisular al enzimelor implicate este controlat prin mecanisme genetice,
distribuia cancerelor la nivelul diferitelor organe reflectnd att aceste
nivele, ct i ce al expunerii la carcinogenii chimici. La om exist o
puternic variabilitate individual a activitii acestor enzime, ceea ce
indic un polimorfism genetic al metabolismului manifestat prin faptul c
numai o anumit proporie a indivizilor expui la agresiunea xenobiotic
vor dezvolta o neoplazie.
Susceptibilitatea individual pentru diverse cancere a fost corelat cu unele particulariti
metabolice. Un bun exemplu n acest sens este relaia dintre degradarea debrisoquinei
medicament utilizat n anii 60 n SUA ca antihipertensiv i riscul de cancer bronhopulmonar. Indivizii cu o metabolizare lent a debrisoquinei (proces controlat de enzimele
sistemului CYP450) prezint o predispoziie de 6 ori mai redus fa de cei cu metabolizare
rapid. Un exemplu asemntor a fost descris i n cancerele de sn i colo-rectale, la care
apare un exces de tumori printre indivizii cu o metabolizare rapid a arilaminei.
INSERT 3.2. CARCINOGENEZA: ROLUL FUMATULUI
Fumatul reprezint un model de carcinogenez chimic (dar i fizic). Epidemiologii
atribuie mai mult de 25-40% din totalitatea deceselor prin cancer fumatului, i n
principal fumatului de igarete. Acesta se coreleaz n special cu neoplasmul
bronho-pulmonar (NBP), dar i cu alte tipuri de cancer (de cavitate bucal, faringe,
laringe, esofag, vezic urinar).
Mai mult de 3000 de substane chimice au fost identificate n fumul de igar, dintre
care cel puin 30 sunt cunoscute ca i carcinogene pe animale, mai mult de 20 fiind
foarte puternic asociate cu dezvoltarea NBP. De exemplu, nitrozaminele tabacospecifice ([4-metil-nitrozamino]-1-[3-piridil]-1-butanon) i HAP determin mutaii
prin formarea de legturi covalente (adduci) cu ADN, prin intermediul a 2 sisteme
enzimatice: CYP450 i glutation-S-transferaza (GST). Enzimele CYP450 activeaz
sau sintetizeaz carcinogeni, n timp ce GST detoxific carcinogenii intermediari
care protejeaz mpotriva formrii de adduci. n mod normal, aceti adduci sunt
reparai, sau dac mutaiile ADN sunt severe determin declanarea apoptozei.
Expunerea cronic la componentele fumului de igar induce mutaii critice la nivelul
p53 sau RAS, ce conduc la iniierea sau promoia bolii neoplazice. Fumul de igar
induce leziuni oxidative i polimorfism al 8-oxoguanin-ADN-N-glicozilazei-1 (OGG1);
reducerea activitii enzimatice a OGG1 este asociat cu creterea riscului de NBP.
Dei se accept c fumul de igar determin NBP, nu toi fumtorii dezvolt
aceast neoplazie. Studiile epidemiologice au demonstrat c fumtorii prezint un
risc de 14 ori mai crescut fa de nefumtori, dar numai circa 11% din marii fumtori
vor dezvolta NBP n decursul vieii. Ca rezultat, unii cercettori au sugerat existena
unei predispoziii genetice ce implic relaia dintre riscul de cancer i variantele
polimorfice ale genelor implicate n metabolizarea componentelor fumului de igar
i n cile de reparare a leziunilor ADN (inclusiv CYP450, GST i OGG1), dar
rezultatele acestor studii nu sunt concludente.
O excepie de la modelul de activare metabolic expus mai sus o reprezint

agenii alchilani substane citostatice citotoxice cum ar fi azot mutarul
(mecloretamina) sau nitrozureea, care elibereaz n mediul solubil un radical
alchil, electrofil per se, i ca atare capabil de a reaciona covalent cu ADN fr a
necesita metabolizare intracelular.
37
Carcinogeneza
Dei carcinogenii se pot lega de diferite zone ale ADN, sau acelai agent poate
produce mai multe tipuri de legturi, tipul leziunilor ADN este n general destul
de caracteristic pentru a identifica carcinogenii implicai. Natura mutaiilor
reflect specificitatea chimic a carcinogenilor i, n acelai timp, o anumit
gen poate prezenta mutaii diferite n funcie de carcinogenii implicai n
producerea unor tumori specifice.
Principalul sediu de legare al xenobioticelor se afl la nivelul poziiei O 6 al guaninei, situs
implicat n mperecherea bazelor, ceea ce duce la erori de cuplare n momentul replicrii
ADN. Un alt situs de legare preferenial este cel al aminelor aromatice la nivelul C 8 al
guaninei, ceea ce determin distorsiuni n orientarea spaial a catenelor ADN [6].
Carcinogeneza chimic proces multistadial

Carcinogeneza uman este un proces multistadial (att la nivel genetic, ct i
fenotipic), de durat, ce reflect alterrile genomice conducnd la transformarea
progresiv a celulei normale ntr-o celul malign.
Prin metabolizare, carcinogenii chimici pot fi activai sau inactivai; repararea
ADN poate corecta sau introduce o baz alterat n genom, iar proliferarea
celular este necesar pentru fixarea leziunii.
Figura 1.
Demonstrarea experimental a
secvenialitii stadiilor de iniiere i promoie
n carcinogeneza cutanat la oarece (Pitot)
* iniiator - hidrocarburi policiclice;
promotor - ulei de croton.
n urma experimentelor pe pielea de oarece, ficatul de obolan sau alte modele

biologice, s-a ajuns la concluzia c intervalul de timp dintre administrarea
carcinogenului i apariia tumorii poate fi mprit n cel puin 3 etape distincte:
Iniierea (stadiul I, consecutiv administrrii directe a carcinogenului chimic),
este procesul rapid, ireversibil, prin care se produc modificri discrete dar
permanente ale ADN celular, sau alterarea ireversibil a structurii genetice a
unei celule, rezultnd o celul cu potenial evolutiv spre o clon malign.
Cel puin trei funcii celulare sunt importante pentru iniiere: metabolizarea
carcinogenului, repararea ADN i proliferarea celular.
38
ONCOLOGIE GENERAL
Dat fiind abundena agenilor iniiatori din mediul extern (chimici, fizici) sau
intern (hormoni, particulariti metabolice), apariia uneia sau mai multor celule
iniiate devine o posibilitate evident n toate esuturile cu rat crescut de
proliferare, pentru fixarea leziunii fiind necesar ns minim o mitoz. Agenii
iniiatori nu pot determina de unii singuri malignizarea, ns unii pot juca i rol
de promotor, fiind considerai carcinogeni complei (ex. fumul de igar).
Dei procesul este ireversibil, nu toate celulele iniiate vor evolua spre formarea
unei neoplazii, i multe vor intra n apoptoz. O celul iniiat nu este o celul
tumoral deoarece nu a dobndit, nc, autonomie n ceea ce privete creterea.
Alterarea ADN poate rmne n stare dormant toat viaa, dac nu va fi
promovat de evenimentele ulterioare (Fig. 1).
Promoia (stadiul II) este procesul prin care o celul deja iniiat dobndete
capacitatea de diviziune selectiv i de expansiune clonal, prin dereglarea
creterii i diferenierii, sau, cu alte cuvinte, procesul prin care este stimulat
apariia de celule tumorale n esuturile ce au fost expuse n prealabil la un agent
iniiator. n general, promoia poate fi privit ca o expansiune clonal a celulei
iniiate; prin promovarea genelor alterate, celula dobndete un avantaj selectiv
de cretere. Spre deosebire de iniiere, promoia implic o serie de modificri
celulare i tisulare ce au loc n cursul perioadei de laten tumoral i care au ca
rezultat apariia unei celule autonome.
Agenii promotori sunt complet lipsii de activitate cancerigen sau mutagen,
dar cnd sunt administrai n asociere cu co-carcinogenii efectul este sinergic.
Promotorii tumorali determin creterea, dar nu i diferenierea celular,
rezultnd proliferri preneoplazice (papiloame, polipi etc.). Multe dintre aceste
leziuni vor regresa, dar cteva celule pot dobndi mutaii adiionale critice i vor
evolua ctre malignitate. Spre deosebire de iniiatori, majoritatea promotorilor
nu realizeaz legturi covalente cu ADN i, n general, nu determin mutaii i
nu manifest genotoxicitate n administrarea pe termen scurt. Trebuie amintit c
hormonii, i n special estrogenii, exercit aciuni promotoare i nu de iniiere.
Promotorii celulari:
nu sunt mutageni i nu sunt per se carcinogeni (determin geneza tumoral i
reducerea perioadei de laten a acesteia, dar numai dup expunerea celulei
la un agent iniiator)
cresc numrul tumorilor (benigne, premaligne sau maligne) formate
i mediaz efectele biologice fr a necesita activare metabolic
Progresia (stadiul III) este procesul n decursul cruia celulele iniiate i
promovate achiziioneaz proprietile fenotipului malign (invazivitate local,
angiogenez, metastazare, responsivitate hormonal i la citostatice etc.), apar
secvenial subpopulaii celulare care exprim n grade diferite aceste trsturi
i ncepe expansiunea clonelor maligne agresive.
Dei majoritatea tumorilor umane sunt monoclonale ca origine, n aceast etap
a dezvoltrii lor pot deveni extrem de heterogene la nivel molecular, prin
acumularea independent a unor mutaii multiple n diferite celule.
39
Carcinogeneza
Accentuarea instabilitii genomice i alterarea cariotipului celular reprezint
emblemele progresiei, ns neoangiogeneza, modificrile stromei (micromediul
tumoral) i cele epigenetice sunt de asemenea componente importante, ntruct
moduleaz extensia proliferrii celulare, invazivitatea i potenialul metastatic.
Instabilitatea poate surveni att la nivel macrosomal (cariotipul cromosomial) ct i
microsomal (secvenierea ADN, copierea, fidelitatea reparrii).
Motenirea sau dobndirea de mutaii ale genelor p53, Rb sau genelor de reparare a ADN pot
crete rata mutaiilor altor gene (rezultnd un fenotip mutator), deci pot accelera acumularea
de mutaii eseniale. Substanele chimice care lezeaz ADN i acioneaz ca iniiatori pot
accelera progresia tumoral prin creterea probabilitii de apariie a acestor mutaii-cheie.
Unele modificri oncogenice contribuie la instalarea creterii necontrolate i pierderea
apoptozei i senescenei. Alte modificri genetice (n afara celor enumerate mai sus) sunt
necesare pentru instaurarea fenotipului invaziv, angiogenic i/sau metastazant; aceste procese
(precis controlate cnd survin n mod fiziologic) includ cascade multifazice ce implic
dereglarea unor ci de reglare pozitive i negative [7,8].
Tabel 3.4. Caracteristicile biologice ale stadiilor preclinice ale carcinogenezei
INIIEREA
PROMOIA
PROGRESIA
Ireversibil, aditiv
(cu memorie)
Originea ntr-o celul stem
Necesit diviziune celular
pentru fixarea leziunilor
Apariie spontan posibil
Reversibil, non-aditiv
Iniial reversibil i influenat de

factorii de mediu, apoi ireversibil
Modificri morfologice distincte
Fr rspuns sau prag

maxim
Manifestarea leziunilor
depinde de condiiile
ulterioare de promoie
Dependent de administrarea
substanei promotor
Dependent de factori promotori
exo-/endogeni
Prag msurabil, dar efect
dependent de doza agenilor
iniiatori i/sau promotori
Leziunea promovat este
identificabil
Tumori benigne sau maligne
IV. Cancerul boal cu mecanisme genetice i epigenetice

Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial caracterizat de acumularea
unui numr de alterri genetice (mutaii - modificri n secvena codului ADN,
deleii - pierderea unei seciuni a ADN, amplificri - cpii multiple ale aceleiai
secvene de ADN), dar i epigenetice (modificri n statusul de metilare a ADN,
rezultnd n activarea sau supresia unor gene n regiune).
Cteva dintre principiile fundamentale descifrate pn n prezent, referitor la
bazele moleculare ale cancerului, merit reinute:
1. Leziunile genetice (mutaii) non-letale reprezint nucleul carcinogenezei;
acestea pot fi dobndite dup expunerea la aciunea factorilor de mediu,
sau sunt motenite pe linie germinal.
Termenul mediu utilizat n context semnific orice defect cauzat de factorii exogeni sau
endogeni (genetici, hormonali, imunologici) concretizat n produi de metabolism celular. Nu
toate mutaiile sunt datorate mediului, unele putnd fi spontane i stocastice.
40
ONCOLOGIE GENERAL
2. Tumora poate lua natere prin expansiunea clonal a unei singure celule
precursoare care prezint leziuni genetice incurabile (monoclonalitate).
Recent, studierea celulei stem a adus contribuii importante la nelegerea carcinogenezei.
Celulele stem normale sunt nedifereniate i prezint capacitate de autorennoire, producnd
n acelai timp progenitori difereniai. Continu s prolifereze perioade lungi de timp i pot
reprezenta punctul de plecare a procesului de carcinogenez pentru unele cancere, dac att
celula malign ct i cea stem utilizeaz acelai program molecular de autorennoire. Se
presupune c celulele stem ale unui organ ar putea fi implicate n dirijarea procesului de
carcinogenez n organul respectiv. De altfel, cancerul este mai susceptibil s se dezvolte n
celulele cu potenial replicativ (capacitate de diviziune) mai crescut, avnd o ans mai mare
de acumulare a mutaiilor [9,10].
V. Teoriile clasice i actuale ale carcinogenezei

n decursul timpului s-a ncercat explicarea mecanismelor de producere a
cancerului prin diferite teorii i ipoteze, ce pot fi grupate n mai multe categorii:
Teoria celular
n conformitate cu dictonul lui R. Virchow (1821-1902) omnis cellula e cellule,
celulele tumorale provin din transformarea celor normale. S-a demonstrat c
mecanismele carcinogenezei depind nu numai de capacitatea celulei de a scpa
de sub controlul creterii dar i de cea de a preveni apoptoza.
Moartea celular programat (apoptoza) este evocat n multe organisme vii ca mecanism de
control care previne creterea celular excesiv.
Corpul uman prezint circa 1016 celule n diviziune de-a lungul vieii, iar riscul
de a suferi transformarea malign apare la 1 din 1017 diviziuni celulare; riscul
individual de cancer este deci de circa 10%, iar tumorile maligne ar fi derivate
mai ales din celulele cu diviziune rapid.
Teoriile biochimice
nainte de descoperirea oncogenelor, n carcinogenez au fost incriminate
modificrile cilor metabolice.
O. H. Warburg (1930) a sugerat c metabolismul oxidativ al celulelor canceroase este nlocuit
de glicoliz, proliferarea excesiv reflectnd capacitatea acestora de a metaboliza independent
de oxigen. Ulterior, s-a demonstrat c oxigenul i glucoza sunt de fapt substratul limitativ al
creterii celulare, deci glicoliza anaerob nu este cauza, ci consecina proliferrii accelerate,
care nu poate fi susinut prin reorganizarea microvascularizaiei. Teoria metabolismului
anaerob a lui Warburg s-a relansat odat cu demonstrarea declanrii precoce a conversiei la
glicoliza anaerob, care crete pe msur ce celulele se malignizeaz i devin mai agresive.
Simplificarea modelului enzimatic al celulei maligne a fost atribuit regresiunii

esuturilor tumorale n stadiile precoce ale dezvoltrii embrionare: clinic, ideea
dediferenierii regresive n carcinogenez este susinut de posibilitatea apariiei
oncoproteinelor fetale n cursul bolii maligne. Teoria deleiei proteice este o
extensie a teoriei dediferenierii, ca model epigenetic al cancerului.
Un numr de activiti enzimatice implicate n sinteza acizilor nucleici i n
catabolism au fost identificate ca alterate n celulele maligne. Aceste concepte
au fost ulterior dezvoltate prin analiza profilului expresiei genice i identificarea
de semnturi genetice pentru anumitor cancere, 20 de ani mai trziu [11].
41
Carcinogeneza
Teoria noxelor
Unele cancere sunt rezultatul agresiunii factorilor de mediu, prin mecanisme
descrise n cadrul carcinogenezei fizice i chimice. Metabolismul oxidativ
conduce invariabil la leziuni ADN (prin oxidarea direct a bazelor, inducerea
rupturilor dublu-catenare sau prin medierea configuraiei microsateliilor ADN).
Teoriile somatice
Cancerele ar reprezenta o categorie larg de boli genetice ale celulelor somatice.
Iniierea dezvoltrii i progresiei tumorale apare prin acumularea mutaiilor
genice cnd o celul normal sufer leziuni genetice permanente.
Teoria viral
Este exemplificat de declanarea cancerogenezei prin integrarea unui genom
viral n ADN-ul gazdei (inserie mutaional), determinnd fie supresia genelor
proprii, fie activarea anormal a unor protooncogene. Astfel, tumorile ar putea
surveni independent de virusuri ca rezultat a mutaiei n genele lor celulare.
Dei important ca mecanism, exprimarea oncogenelor virale nu poate explica
toate aspectele cancerogenezei.
Teoria mutaiei genice
Presupune c un cancer s-ar datora anomaliilor genelor ce regleaz creterea i
diferenierea celular, sau cile de semnal coordonatoare ale proliferrii i
supravieuirii celulare. Modificrile pot fi ereditare, sau apar n timpul vieii sub
aciunea factorilor cancerigeni exo-/endogeni.
Argumente n favoarea acestei teorii sunt:
prezena constant a multiple anomalii cromozomiale n celulele maligne din
anumite tipuri de tumori, cu intensitate i frecven proporional cu stadiul
bolii neoplazice;
asocierea frecvent a neoplaziilor cu anumite defecte genetice congenitale
(ex. sindromul Down, sindromul Klinefelter, hemopatii maligne cu anomalii
cromosomiale);
corelaia direct dintre intensitatea aciunii factorilor mutageni i capacitatea
lor de a induce carcinogeneza (ex. radiaiile ionizante) [11].
Teoriile reglatorii
La nivel celular, cancerul reprezint mai nti o pierdere a funciilor de reglare;
celulele tumorale nu mai rspund de manier adaptat la necesitile i variaiile
mediului n care supravieuiesc.
Teoria diferenierii aberante
Originea cancerului este secundar unor tulburri funcionale, fr modificri
genetice i structurale (teoria epigenetic).
Teoria seleciei clonale
Cancerizarea rezult prin selecia darwinian a unei populaii celulare autonome
i agresive, care devine preponderent n timp. Cancerul este o boal poligenic,
progresia tumoral fiind rezultatul unor combinaii infinite i continui de alterri
genetice i epigenetice care converg spre instalarea fenotipului malign.
42
ONCOLOGIE GENERAL
Astfel s-ar explica multe aspecte ale evoluiei cancerelor, dar este ignorat rolul
important al mutaiilor. Selecia clonal este n realitate un proces evolutiv care
promoveaz creterea celulelor (pre)canceroase cele mai potente ca proliferare
i supravieuire, conferite de mutaiile i modificrile n expresia genelor.
Este unanim acceptat c 85-95% dintre cancere sunt datorate unor factori
exogeni, ns nu se poate afirma c un singur factor ar putea determina cancerul.
Carcinogeneza este iniiat de una sau mai multe leziuni ale genomului (3-12
mutaii, n funcie de tipul tumoral). Astfel, cauzalitatea cancerului este
multifactorial, iar transformrile ulterioare multiple i complexe.
Concluzii
Procesul transformrii maligne a celulei poate fi rezumat prin dou mari teorii:
cea mutagenic i cea non-mutagenic (epigenetic).
Teoria mutagenic
Aceast teorie consider mutaia somatic ca modalitate primordial de alterare
a informaiei genetice. Rolul modificrilor mutagenice n carcinogenez este
confirmat prin numeroase observaii, descoperirea oncogenelor i mecanismelor
de activare ale acestora ilustrnd cel mai bine aceast teorie.
Teoria non-mutagenic (epigenetic)
Transformarea malign poate fi o consecin a diferenierii anormale a celulei,
datorat modificrii expresiei unor gene, ns fr modificarea structurii ADN.
n prezent, pentru explicarea mecanismelor de transformare malign sunt
admise ambele teorii: teoria mutagenic explic n mod satisfctor fenomenele
biologice caracteristice etapei de iniiere, n timp ce teoria non-mutagenic
concord cel mai bine cu etapa de promoie [12].
Rezumat
Carcinogeneza uman este un proces multistadial att la nivel fenotipic ct

i genotipic, care reflect acumularea unui numr de alterri genetice ce
conduc la transformarea progresiv a celulei normale spre o celul malign.
Acest proces de durat poate fi arbitrar mprit n mai multe etape: iniierea
tumoral, promoia tumoral, conversia malign i progresia tumoral.
Cancerul este o boal cu mecanism genetic activ la nivel celular. Alterrile
genetice pot lua forma mutaiilor, deleiilor sau amplificrilor ADN, dar pot fi
ntlnite i rearanjri cromozomiale sau alterarea numrului de cromozomi.
n acelai timp, cancerul este o boal a alterrii expresiei genice, incluznd o
arie complex de evenimente epigenetice (modificri n statusul de metilare
a ADN, rezultnd n activarea/supresia unor gene din regiunea respectiv).
Progresia de la un esut normal spre un cancer invaziv are loc n decurs de
5-20 ani i este influenat att de factori de mediu, ct i de factori genetici
(ereditari sau nu), metabolici, hormonali sau imunologici.
43
Carcinogeneza
Bibliografie
4. Chang AE, ed. Oncology An evidence-based approach. New York: Springer, 2006: 214-32.
Clinical Oncology, 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 139-152.
7. Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payne M, eds. Oxford Handbook of oncology, 2nd edition.
8. Meestedt H, Schrijvers D, Bafaloukos D, Greil R, eds. ESMO Handbook of principles of
9. Lacave R, Larsen CJ, Robert J, eds. Cancerologie fondamentale. Paris: John Libbey Eurotext,
2005: 384-394.
11. Ruddon RW, ed. Cancer biology, 4th edition. New York: Oxford University Press, 2007: 3-16.
12. Weber GF. Molecular mechanisms of cancer. New York: Springer, 2007: 7-28.
44
CAPITOLUL 4
INVAZIA LOCAL I METASTAZAREA
Invazia local, dar mai ales metastazarea, sunt trsturile biologice eseniale ale
fenotipului malign, responsabile pentru majoritatea eecurilor terapeutice i
90% dintre decesele prin cancer.
I.
Invazia local
Organismul mamiferelor este alctuit dintr-o serie de compartimente tisulare

separate unele de altele prin matricea extracelular (MEC), format la rndul ei
din membrana bazal (MB) i stroma interstiial.
MB este o barier biologic foarte eficace, fiind alctuit din dou poriuni:
colagenic colagen de tip IV, rareori de tip V
non-colagenic fibronectin, laminin, proteoglicani (lanuri de glicozaminoglicani [cel mai frecvent heparan] legai la un nucleu protidic).
Primul pas n procesul invaziei locale i metastazrii este interesarea MEC,
proces activ avnd ca rezultat ptrunderea celulelor maligne prin MB i
infiltrarea structurilor adiacente. Achiziionarea fenotipului invaziv reclam
modificri n controlul genelor care controleaz adeziunea intercelular i
degradarea MEC. Conform ipotezei celor trei etape, secvena evenimentelor
biochimice din cursul invaziei locale este urmtoarea:
1. Modificarea adeziunii celulare detaarea celulelor din conglomeratul
tumoral (loosing up) i ataarea (ancorarea) de componentele MEC;
2. Degradarea MEC prin distrugerea proteolitic a MB;
3. Migrarea celulelor maligne n strom.
A. Adeziunea
Celulele maligne trebuie s interacioneze cu componentele MEC (colagen,
glicoproteine i proteoglicani) n diferite etape ale cascadei metastatice.
Fenomenele de ataare se manifest n principal la nivelul MB, dar i n timpul
circulaiei celulelor tumorale n vasele de snge i al extravazrii acestora.
Interaciunile intercelulare alctuiesc reele care mediaz funciile intracelulare.
Adeziunea celulei maligne la structurile MB se produce prin intermediul unor
structuri numite molecule de adeziune (cell adhesion molecules, CAM), familie
de proteine care mediaz recunoaterea homeotipic (celule de acelai tip) i
heterotipic (diferite tipuri celulare). Dintre CAM exprimate la suprafaa celulei
normale, ce se regsesc i pe suprafaa celulei maligne, cele mai cunoscute sunt:
Receptorii pentru laminin
n contrast cu celulele normale, n cele intens invazive receptorii pentru laminin sunt
amplificai i distribuii pe ntreaga suprafa celular. Numeroase celule maligne (cancer de
colon, sn) conin un numr mare de receptori proteici de nalt afinitate pentru laminin
(neocupai).
45
Invazia local i m etastazarea

Integrinele
Sunt exprimate i de ctre celulele normale, avnd rol n alinierea CAM de la suprafaa celulei
(ex. fibronectin, vitronectin, laminin, colagen) cu componentele citoscheletului (ex. talin,
actin), ceea ce duce la modificarea formei celulei. Celulele epiteliale neoplazice pot exprima
nivele crescute de integrine normale, i produc altele, ce nu sunt prezente i n esuturile nonneoplazice. Ca i n cazul receptorilor de laminin, pare s existe o corelaie ntre expresia
anumitor integrine (ex. integrinele 41 n melanom) i capacitatea celulelor de a metastaza.
Caderinele
Sunt o familie de CAM calciu-dependente, mprit n trei subclase: caderine E (epiteliale),
N (neurale) i P (placentare). Caderinele interacioneaz cu citoscheletul celular via catenine
(leag celulele prin interaciuni protein-protein: un capt pe domeniul intracelular la
catenin, i cellalt la actina din citoschelet). Cateninele se leag de asemenea de factorii de
transcripie i induc expresia genelor n nucleu. Adeziunile intercelulare sunt mediate de Ecaderinele exprimate la nivelul jonciunilor intercelulare; modificrile n expresia acestora
permite celulelor s se detaeze din tumor i s nceap migrarea ctre sistemul vascular sau
limfatic. Reducerea expresiei E-caderinelor este adesea observat n cancerele agresive, ca
rezultat al mecanismelor epigenetice de inactivare, degradrii proteasomilor, clivajului
proteolitic sau mutaiilor. Celulele tratate cu anticorpi care blocheaz funcia caderinelor
devin invazive n geluri de colagen, ceea ce indic o cretere a potenialului metastatic [1,3,5].
B. Distrugerea proteolitic a membranei bazale

Membrana bazal (MB) este o barier fizic ntre celulele epiteliale i strom.
Componentele non-colagenice (glicoproteine, proteoglicani) sunt liganzi pentru
integrine, permind controlul orientrii i semnalizrii din interiorul spre
exteriorul celulei. Celulele epiteliale i stromale produc o mixtur din aceste
componente care formeaz o reea dens funcional n jurul celulelor epiteliale.
Proteoliza barierelor tisulare nu este o proprietate unic a celulelor tumorale,
fiind utilizat i n unele procese normale cum ar fi implantarea trofoblastului,
morfogeneza embrionar, remodelarea tisular (cicatrizarea) sau angiogeneza
dar este limitat ca durat i ca intensitate i este controlat la mai multe nivele.
Celulele tumorale traverseaz aceast barier modificnd expresia receptorilor
lor de suprafa, astfel nct s poat adera de componentele MB.
De exemplu, va crete expresia integrinelor care se leag de laminin i colagenul de tip IV.
Creterea expresiei moleculei CD4 permite legarea de hialuronan, un proteoglican din
structura MB, fenomen observat n mai multe cancere umane, inclusiv cel de colon metastatic.
De asemenea, n carcinomul de colon slab difereniat apare reducerea expresiei de laminin.
Dup ataarea celulelor tumorale la MB, acestea elibereaz enzime hidrolitice

(proteaze specifice) ce vor degrada MEC (inclusiv glicoproteinele de adeziune)
i stroma. Liza MB are loc ntr-o poriune localizat foarte aproape de zona de
adeziune celular, unde cantitatea de enzime proteolitice o depete pe aceea a
inhibitorilor proteazici prezeni n matrice i ser. Sistemele enzimatice implicate
n proteoliz sunt direcionate spre cele dou componente diferite ale MB
poriunea colagenic i cea non-colagenic i se pot mpri n:
metaloproteinaze matriciale (Matrix MetalloProteinases, MMP);
proteaze serice (serin-proteaze);
cistein-proteaze i endoglicozidaze;
aspartaze i treoninaze [5].
46
ONCOLOGIE GENERAL
INSERT 4.1. PROTEAZE SPECIFICE IMPLICATE N LIZA MEMBRANEI BAZALE
Metaloproteinazele (MMP). Sunt o familie de proteine transmembranare capabile
s distrug n anumite condiii MEC i MB. n funcie de substratul pe care
acioneaz, exist 3 subgrupe majore de MMP: colagenazele (degradeaz
colagenul fibrilar); stromelizinele (degradeaz proteoglicanii i glicoproteinele);
gelatinazele (sunt active n mod particular asupra colagenului denaturat [gelatina]).
Sinteza i activitatea acestor proteinaze zinc-dependente n esuturile normale este
foarte strict reglat, la mai multe nivele, de ctre substane biologic activi (factori de
cretere, hormoni, oncogene sau promotori tumorali), i n special de inhibitorii
naturali ai proteazelor (Tumor Inhibitory MetalloProteinases, TIMP1 i 2 identificai
la nivelul celulelor endoteliale) sau inhibitorii activatorilor de plasminogen (PAI-1);
acetia pot funciona ca proteine supresoare ale invaziei tumorale i metastazrii.
Creterea activrii acestor enzime (MMP sunt sintetizate n stare latent, i necesit
un clivaj proteolitic pentru activare) sau expresiei lor n MEC stimuleaz motilitatea
celular, degradeaz componentele structurale ale MEC, genernd o palet larg
de peptide bioactive (ex. forme active de proteoglicani heparin, hialuronat,
condroitinsulfat), dar i factori de cretere (ex. VEGF) sau chemokine extracelulare,
intervenind astfel i n proliferarea celular sau neoangiogenez.
Proteazele serice. Particip la invazia local prin aciunea asupra componentei
non-colagenice a MB. Tumorile maligne (mai ales sarcoame de pri moi
[fibrosarcoame], melanoame, cancere bronho-pulmonare i mamare) determin
activarea factorilor plasmatici, printre care i cele 2 forme de activatori ai
plasminogenului: de tip urokinaz (uPA, descoperii n urina uman) i tisulari (tPA,
extrai din esuturile umane).
Cistein-proteazele i endoglicozidazele. Cistein-proteazele sunt reprezentate de
catepsinele B, L i D (enzime lizozomale). Endoglicozidazele sunt enzime active
asupra proteoglicanilor din structura MEC, a cror aciune a fost evideniat, n mod
particular, n celulele de melanom. Prin intermediul acestor enzime, la punctul de
contact cu celula malign se produce o degradare localizat a MB, ntr-un interval
de 2 pn la 8 ore dup adeziune [5,6].
C. Locomoia celulelor maligne n strom

Mobilizarea celulelor maligne n strom, prin brea provocat la nivelul MB,
este un proces de mare importan pentru invazia local, ns capacitatea lor de
locomoie va juca un rol esenial i n ceea ce privete migrarea lor ulterioar la
distan.
Primul eveniment important este emiterea unui pseudopod la nivelul polului
inferior al celulei. Acesta servete ca organit de direcionare a micrii celulei i
ca senzor de chemotaxie. Inducia pseudopodului este direcionat i reglat de
suprafaa celulei i implic mobilizarea coordonat a elementelor citoscheletului
ce interacioneaz cu suprafaa intern a MB.
Celula malign trebuie s-i adapteze forma la textura tisular adiacent i s
genereze o for de propulsie necesar ptrunderii i migrrii locale. Aceste
dou activiti sunt ndeplinite cu ajutorul unor organite celulare fibrilare care
intr n alctuirea citoscheletului:
actin (filamente lungi care au proprieti contractile)
vinculin (plci care leag filamentele de actin n punctele de contact)
n culturi de celulele epiteliale colice s-a demonstrat c pierderea organizrii fibrelor de actin
marcheaz tranziia de la forme tumorale non-invazive spre cele invazive, maligne. Variantele
celulare nalt metastazante i pierd punctele de adeziune determinate de plcile de vinculin.
47

Locomoia celulelor tumorale se produce i prin intermediul unor factori diferii
ca origine, care joac rolul de chemoatractani. Chemotaxia (chemotactismul)
semnific mobilizarea celular direcionat prin factori solubili, spre deosebire
de haptotaxie, ce presupune i intervenia unor factori insolubili (laminina,
fibronectina), sau chemokinezie, care indic o motilitate ntmpltoare. Aceste
proprieti sunt mediate printr-o varietate de factori derivai din tumor i din
esuturile gazdei, precum: fragmente de colagen, fragmente de complement,
factori de cretere tumoral (FGF, PDGF, TGF, IFN i , autotaxina etc.),
fragmente sau molecule intacte din MEC (fibronectin, laminin, colagen).
Celulele maligne sunt capabile s sintetizeze diveri factori de autostimulare a
locomoiei (autocrine motility factors, AMF), sintez care implic activarea
fosfolipazelor C i A 2 i este controlat de produsul oncogenei H-ras.
n cursul etapelor invaziei locale (ataare, proteoliz i locomoie) se selecteaz
o populaie de celule cu fenotip invaziv, capabile s reacioneze prin adeziune la
colagenul de tip IV, fibronectin i laminin, i s migreze intens ca rspuns la
gradientele de laminin i fibronectin solubile i insolubile [7,8].
II. Angiogeneza
Angiogeneza este un proces biologic normal, care ncepe n timpul vieii fetale
susinnd creterea esuturilor. n condiii normale, angiogeneza este iniiat n
anumite procese fiziologice (ovulaie, ciclul menstrual, sarcin, dezvoltarea
placentei, vindecarea plgilor) sau patologice (inflamaie, retinopatie). n aceste
condiii, angiogeneza este nalt reglat, fiind activat numai pentru perioade
foarte scurte de timp i apoi oprit.
Dar angiogeneza joac un rol esenial i n creterea tumoral i metastazare.
Proliferarea i supravieuirea celulelor tumorale, ca i a celor normale, este
dependent de un aport corespunztor de oxigen i factori nutritivi, precum i de
eliminarea cataboliilor toxici.
Dup o faz de cretere avascular (pn la circa 2 mm diametru), n care MB rmne
intact i nutriia celulelor maligne s-a fcut prin difuziune simpl, tumora are nevoie de
propriile vase de snge pentru nutriie i dezvoltare, dar i (ulterior) pentru iniierea cascadei
metastatice. Cnd celulele tumorale sunt localizate la o distan mai mare de 200 m de un
capilar, exist posibilitatea ca acestea s moar; aceast teorie explic de ce, n tumorile solide
de mari dimensiuni, centrul formaiunii este adesea necrotic.
Angiogeneza este un proces multistadial, secvenial, ce pornete de la celulele

endoteliale ale microcirculaiei (studii recente, de exemplu n cancerul mamar,
au condus chiar la ideea c o cretere a densitii microvascularizaiei n ariile
de angiogenez tumoral constituie un factor important de prognostic negativ).
Implic 2 elemente distincte: proliferarea celular endotelial i supravieuirea
vaselor de neoformaie, i necesit trei etape:
Distrugerea local a laminei bazale endoteliale;
Proliferarea celulelor endoteliale;
Migrarea celulelor endoteliale de-a lungul laminei densa a MB.
48
ONCOLOGIE GENERAL
Mecanismele angiogenezei tumorale (neovascularizaie, formarea unei reele
vasculare tumorale proprii) sunt asemntoare cu cele ale procesului normal,
ns necontrolate i activate aleator.
Angiogeneza este indus i mediat printr-o varietate de molecule descrise iniial (1995) de
ctre J. Folkman sub numele generic de factori angiogenici tumorali (TAF) eliberate att de
ctre tumor, ct i de celulele gazdei (epiteliale, endoteliale, mezoteliale, leucocite). Printre
aceste molecule se regsesc membri ai familiei factorilor de cretere (fibroblastici [FGF],
epidermali [EGF], transformani [TGF/], insulinici [IGF], derivai din trombocite [PDGF],
sau ai endoteliului vascular [VEGF]), factori de permeabilitate vascular (VPF), angiogenina,
angiotropina, factorul de necroz tumoral (TNF), fibrina, IL8, nicotinamidele etc.
INSERT 4.2. FACTORI DE CRETERE I RECEPTORI IMPLICAI N ANGIOGENEZ
Factorii de cretere vasculari endoteliali (VEGF) i derivai din trombocite (PDGF)
sunt produi de celulele tumorale, i joac un rol esenial n angiogenez.
Familia VEGF cuprinde 5 membri, notai de la A la E. VEGF-A (alfa) este cel mai
bine studiat, i care pare a fi cel mai puternic stimulator al angiogenezei, inductor al
proliferrii celulelor endoteliale i inhibitor al apoptozei.; acioneaz, n principal, n
fazele iniiale ale angiogenezei. Familia receptorilor pentru VEGF (VEGFR) are 3
componeni. VEGFR-1 este exprimat pe celulele endoteliale (genereaz semnale
proangiogenice), macrofage (promoveaz inflamaia, deci i metastazarea, rolul su
proinflamator fiind incriminat i n alte procese patologice de exemplu poliartrita
reumatoid) i celulele tumorale (stimuleaz supravieuirea acestora). VEGFR-2
(receptorul predominant) este implicat n proliferarea i migrarea celular, inducnd
semnale de supravieuire a celulelor endoteliale i a mugurilor vasculari; blocarea
sa induce apoptoza celulelor endoteliale. VEGFR-3 induce semnale ce stimuleaz
proliferarea i creterea vaselor limfatice, ceea ce poate amplifica metastazarea
ganglionar (local) i la distan.
Familia receptorilor pentru PDGF este alctuit din 2 membri, notai alfa i beta.
PDGFR- iniiaz proliferarea pericitelor i migrarea lor ctre vasele nou formate, i
induce semnale de maturare, ntreinere i supravieuire a acestora.
Inhibarea angiogenezei poate fi realizat att extra-, ct i intracelular. Au fost
sintetizai receptori solubili care se pot lega direct de factorul de cretere, sau
anticorpi monoclonali care se leag de domeniul extracelular al receptorului su,
blocnd interaciunea factorului de cretere respectiv (i eventual al altora) cu
receptorul acestora. De asemenea, inhibitorii TKR se leag de domeniul intracelular
al receptorilor, blocnd transducia semnalului; avantajul acestora este c aciunea
lor nu depinde de factorul de cretere cu care interacioneaz receptorul Inhibiia
semnalelor de supravieuire induse de VEGF blocheaz creterea tumorii, iar
blocarea PDGFR- amplific apoptoza celulelor endoteliale. n modele animale,
blocarea simultan a VEGFR-2 i PDGFR- a rezultat n regresia semnificativ a
neovascularizaiei i reducerea dimensiunilor tumorale [1,9].
Angiogeneza este un proces complex, coordonat prin echilibrul de factori pro- i

anti-angiogenici; n condiii normale, predomin fenotipul anti-angiogenic.
Hipoxia reprezint principalul stimul al switch-ului angiogenic. n condiii
hipoxice, proteina hypoxia-inducible factor 1 (HIF1) nu mai este degradat,
inducnd expresia crescut a anumitor gene: CXCR4 (promoveaz metastazarea
organ-specific), LOX (gena lisinoxidaz indus de hipoxie), c-met, VEGF etc.
De asemenea, gena von Hippel-Lindau (VHL), responsabil n mod normal de
supresia expresiei genice induse de hipoxie, prezint adesea mutaii la nivelul
celulele tumorale. Ali determinani ai neoangiogenezei sunt: pH-ul sczut,
inflamaia (sinteza de ciclooxigenaz-2 [COX2], prostaglandine), hipoglicemia.
49

n condiii hipoxice, pentru a iniia i regla angiogeneza, tumora produce mai
muli factori de cretere (VEGF, bFGF, PDGF, TGF-1, PlGF, angiopoietin-2),
ce interacioneaz cu receptori tirozinkinazici (TKR) de pe suprafaa a multiple
tipuri celulare, incluznd celulele endoteliale i pericitele (celule din peretele
vascular, diferite de celulele endoteliale i musculare, avnd n principal rol de
susinere; contribuie i la supravieuirea celulelor endoteliale, prin semnale de
contact i paracrine). De obicei, mai muli factori de cretere se pot lega la
acelai TKR. Datorit acestei complexiti, angiogeneza poate fi inhibat pe
multiple ci, ns, pe de alt parte, nu este suficient inhibarea unei singure
astfel de ci de semnal biologic pentru a stopa formarea de noi vase.
Etapele angiogenezei
Vasodilataia i permeabilizarea vascular
Seria de evenimente ce alctuiesc neoangiogeneza debuteaz cu vasodilataia i
creterea permeabilitii vasculare, ca rspuns la eliberarea de oxid nitric (NO).
Supraexpresia VEGF (stimulat de NO) crete permeabilitatea vascular prin
intermediul redistribuirii moleculelor PECAM-1 (platelet endothelial cell
adhesion molecule) i a caderinelor VE (vasculo-endoteliale). Acest fenomen
permite extravazarea proteinelor plasmatice n spaiul extracelular i determin
formarea unei matrice necesare nmuguririi celulelor endoteliale.
Degradarea membranei bazale
Pentru a putea migra, celulele endoteliale trebuie s piard contactul cu celulele
suportive (pericitele), iar matricea extracelular nconjurtoare trebuie lizat, cu
ajutorul unor enzime specifice, printre care i metaloproteinazele (MMP).
Angiopoietina-1 amplific expresia genelor MMP-2, -3 i -9 i inhib TIMP-2.
Proliferarea endotelial i migrarea celulelor
Dup liza MEC, celulele endoteliale prolifereaz sub forma unei coloane care
ptrunde n spaiul extravascular. Aceti muguri endoteliali se dezvolt iniial ca
nite corzi fr lumen, formarea acestuia fiind un proces nc neclar. Formarea
lumenului poate fi inhibat, natural, de ctre trombospondina-1.
Recrutarea de celule suportive i fuziunea vascular
Celulele vaselor de snge mature necesit formarea unei noi MB i prezena de
celule suportive (pericite n vasele mici, celule musculare netede n celelalte)
pentru ca noul vas s se stabilizeze i proliferarea endotelial s fie inhibat.
Acest proces este mai puin exprimat n angiogeneza tumoral, ceea ce explic
structura anormal a vaselor i formarea de reele anarhice.
Faza final a angiogenezei, i anume fuziunea vaselor de snge (pentru a crea
circuite nchise) nu este neleas, mai ales c unele vase de snge se termin
totui n deget de mnu (dead ended).
Prezena de celule endoteliale aberante i pericite anormale (slab ataate, uneori
absente), i neregularitile MB, contribuie la formarea de vase dezorganizate,
dilatate i tortuoase. esutul tumoral poate forma un exces de capilare cu flux
sangvin lent, uneori intermitent, ce pot avea n componen i celule tumorale.
50
ONCOLOGIE GENERAL
INSERT 4.3. CASCADA ANGIOGENEZEI
1. Celulele hipoxice sau esuturile lezate (inclusiv de tumori) produc i elibereaz
factori de cretere angiogenici (proteine) care difuzeaz n esuturile de vecintate.
2. Factorii de cretere angiogenici (ex. VEGF) se leag de receptorii localizai pe
celulele endoteliale ale vaselor de snge preexistente n vecintate.
3. Formarea complexului ligand-receptor determin activarea celulelor endoteliale,
transmiterea semnalelor de la suprafaa celulei la nucleu, i iniierea sintezei de noi
molecule, inclusiv enzime.
4. Enzimele dizolv mici orificii n MB a tuturor vaselor de snge de vecintate.
5. Celulele endoteliale ncep s se divid (prolifereaz) i migreaz, prin fantele din
MB, spre esutul tumoral.
6. Moleculele de adeziune specializate (CAM) i integrinele (avb3, avb5) servesc ca
i crampoane pe care se dezvolt mugurii vasculari, mpini astfel nainte.
7. Alte enzime (MMP) produse local dizolv esuturile din faa mugurilor vasculari.
Pe msur ce vasele se extind, esutul este remodelat n jurul lor.
8. Mugurii endoteliali sunt remodelai pentru a forma un tub vascular.
9. Tubii vasculari individuali se interconecteaz, formnd anse vasculare prin care
ncepe s circule sngele.
10. Vasele de snge nou-formate sunt stabilizate de ctre celule specializate (celule
musculare netede, pericite) ce ofer un suport structural. ncepe circulaia sangvin
propriu-zis prin vase [3].
Vascularizaia tumoral (anormal din punct de vedere structural i funcional)

este rezultatul dereglrii expresiei factorilor de cretere proangiogenici i a celor
inhibitori (Tabel 4.1), al recrutrii de progenitori celulari ai angiogenezei din
mduva hematogen, i al memoriei vasculare a celulelor tumorale.
Tabel 4.1. Factori pro- i antiangiogenici
FACTORI PROANGIOGENICI
FACTORI ANTIANGIOGENICI
Vascular endothelial growth factor (VEGF)
Trombospondina-1 (TSP-1)
Basic fibroblast growth factor (bFGF)
Angiostatin
Acidic fibroblast growth factor (aFGF)
Endostatin
Platelet-derived growth factor (PDGF)
Angiopoietina-2 (Ang-2)
Hepatocyte growth factor (HGF)
Interferon-,- (IFN-, IFN-)
Epidermal growth factor (EGF)
Interleukina-12 (IL-12)
Transforming growth factor , (TGF-, -)
Fibronectina
Tumor necrosis factor (TNF-)
Tissue inhibitors of metalloproteinase (TIMP)
Placental growth factor (PGF)
Plasminogen activating inhibitor 1 (PAI-1)
Angiopoietina-1 (Ang-1)
Acidul retinoic
Interleukina-8 (IL-8)
Dopamina
Micromediul tumoral este caracterizat de hipertensiune interstiial (datorat

hiperpermeabilitii vasculare), vasele tumorale fiind ineficiente n meninerea
gradientului dintre presiunea intravascular i cea interstiial; mpreun cu
compresiunea vascular dat de tumor, lipsa acestui gradient poate mpiedica
fluxul fluidelor i macromoleculelor.
51

n aceste condiii, celulele tumorale devin hipoxice, ceea ce induce rezisten
att la chimio-, ct i la radioterapie.
Hipoxia crete capacitatea celulei maligne de a supravieui perioade de timp suficiente pentru
a intra n circulaie i deci potenialul metastatic prin creterea rezistenei la apoptoz,
datorat: pierderii funciei p53, scderii expresiei moleculelor proapoptotice, i respectiv
creterii expresiei celor antiapoptotice (familia Bcl2) i a factorului de hipoxie tisular (HIF).
n schimb, terapia antiangiogenic poate normaliza vascularizaia tumoral

(ameliornd accesul O 2 i agenilor antineoplazici la celulele tumorale), concept
ce poate explica efectul sinergic al terapiei antiangiogenice i citostatice.
Terapia antiangiogenic ilustreaz perfect progresele terapeutice substaniale ce pot rezulta
din cunotinele fundamentale despre cancer. Descoperirea cilor de semnal angiogenic i a
modurilor de reglare a acestora a permis obinerea de noi ageni antineoplazici (bevacizumab,
sorafenib, sunitinib) cu mecanisme de aciune diferite fa de chimioterapia clasic.
Celula malign poate dezvolta ns mecanisme de rezisten i la terapiile

antiangiogenice, prin supraexpresia factorilor proangiogenici sau activarea unor
ci alternative, mutaia p53 (confer rezisten la hipoxie, amplificnd
instabilitatea genic), mimarea structurii vasculare sau inducerea de mutaii n
celulele endoteliale.
Dezvoltarea conceptului de normalizare a vascularizaiei ilustreaz faptul c
oncologia (i de altfel medicina, n general) rmne, nc, o disciplin empiric,
i ipoteze chiar aparent simpliste pot conduce la terapii eficiente.
III. Metastazarea
Metastazarea poate fi definit ca procesul de rspndire (diseminare) a celulelor
maligne din tumora primar n alte compartimente (organe, esuturi, fluide) ale
organismului, sau transferul bolii maligne de la un organ la altul, fr ca ntre
acestea s existe contact anatomic. Actual, metastazarea este considerat o
afeciune distinct, comun majoritii cancerelor umane, care transform o
tumor de organ ntr-o boal a ntregului organism (sistemic).
Circa 30% dintre pacienii cu cancer au metastaze aparente clinic, i (teoretic) 60% prezint
micrometastaze la momentul diagnosticului. Doar jumtate dintre pacienii fr metastaze
evaluabile pot fi vindecai prin terapii loco-regionale (chirurgie, radioterapie); din acest motiv,
tratamentul oncologic activ trebuie s includ de cele mai multe ori intervenii sistemice
(chimioterapie, terapii moleculare, hormonoterapie) [1].
Metastazarea este un proces multistadial, dinamic i complex, constnd dintr-o

serie de procese biologice subtile, interconectate, rezultate din interaciunile
gazdei cu tumora. Fiecare pas n secvena metastatic (cascada metastatic)
este subiectul unor influene multiple, toate fiind indispensabile celulei maligne
pentru a supravieui variaiilor de mediu (prin dobndirea de noi mutaii), i
permindu-i s invadeze esuturi vecine, s parcurg sistemul circulator, s
extravazeze n esuturi noi, s dezvolte un sistem vascular propriu care s i
susin creterea, i uneori s permit metastazei s dea natere la noi metastaze.
Teoretic, toate neoplasmele prezint capacitatea de a produce metastaze, dar
aceast trstur esenial a fenotipului malign are o variabilitate considerabil.
52
ONCOLOGIE GENERAL
Din punct de vedere biologic, metastazarea este un proces puin eficient, fapt
demonstrat de observaiile clinice i experimentale.
Etapa cea mai important pentru o diseminare eficace este supravieuirea celulelor maligne n
circulaia sangvin/limfatic. Relativ puine celule (0,1%) ajung la organul-int, dac rezist
sechestrrii i distruciei circulatorii, dar i altor interaciuni potenial letale cu organismul.
Celule maligne se pot rspndi la distan de-a lungul planurilor tisulare sau n
caviti, dar cile majore de metastazare sunt vasele de snge i/sau limfatice.
Diferite tipuri de tumori prezint particulariti specifice de diseminare.
Ex. Cancerul ovarian disemineaz cu predilecie pe seroasa peritoneal, n timp ce sarcomul
de pri moi metastazeaz aproape numai visceral (plmn). Cancerele sferei ORL sau cele de
col uterin disemineaz spre ganglionii limfatici regionali i doar rareori spre sedii la distan.
Cancerul mamar sau melanomul malign pot s disemineze (chiar precoce) n ambele sensuri.
nelegerea bazelor moleculare ale metastazrii reprezint un moment crucial

pentru dezvoltarea i utilizarea clinic a unor noi mijloace terapeutice destinate
prevenirii metastazrii i, implicit, potenialei vindecri a pacienilor [2].
Bazele genetice ale metastazrii
Ipoteza conform creia ar fi necesar doar mutaia unei singure gene pentru configurarea
fenotipului metastazant a fost repede combtut prin identificarea (anii 70) a unui numr
crescut de oncogene implicate n invazie i metastazare (ras, erbB2, myc, hst, mdm2, VEGF,
Mts1, Mta1, Tiam1, mos, raf, src, fes etc.) Dup ali 10 ani au fost descoperite i GST (p53,
Rb1, NME1, KiSS1, KAT1, caderina E, MKK4), sugernd c anomaliile celulare din cancer
survin i prin scderea intensitii semnalelor ce se opun proliferrii i invaziei, fiind mai
degrab rezultatul instabilitii genetice globale dect al unui semnal de proliferare intens.
Datele actuale sugereaz c expresia genelor care contribuie la buna funcionare

a cascadei metastatice este reglat de oncogene i GST diferite, ntr-o manier
dependent de particularitile esutului n care are loc metastazarea [14].
Etapele metastazrii sangvine i limfatice
Motilitatea i invazia esutului-gazd
Funcionalitatea esuturilor normale implic ca celulele componente s adere la
membranele bazale i/sau ntre ele, i s comunice prin semnale care asigur
meninerea homeostaziei. Diminuarea adeziunii celulelor tumorale le permite s
devin mobile i invazive, proprieti fundamentale pentru penetrarea MB i
stromei extracelulare, intrarea n vasele sangvine sau limfatice, i metastazare.
Celulele maligne se pot mobiliza att datorit presiunii proliferrii, ct i prin
chemotaxie sau emiterea de pseudopode.
Intravazarea
n stroma interstiial, celulele tumorale ajung n vecintatea vaselor limfatice i
sangvine mici (capilare, venule) ale gazdei, sau n vasele de neovascularizaie
cu perei defectuoi. Intrarea n sistemul circulator (intravazarea) ca i ieirea
n alte esuturi dect cel de origine (extravazarea) reprezint etape critice n
procesul metastazrii. Intravazarea are mai multe etape: ataarea celulei de faa
stromal a vasului, degradarea MB vasculare (foarte subire/absent n vasele
limfatice), retractarea celulelor endoteliale (1-4 ore de la adeziune) i depirea
lor (migrarea transendotelial).
53

Dei rolul celulelor tumorale circulante (CTC) este mult discutat n prezent,
identificarea lor n snge (citemia malign) nu este sinonim cu metastazarea i
are o valoare neclar ca factor prognostic pentru metastazele clinic aparente.
Supravieuirea n circulaie (citemia malign)
Dup ce au penetrat n vase, celulele maligne trebuie s fac fa barierelor
fizice (ex. fluxul turbulent la confluena vaselor sau n cord) i imunologice
(celulare/umorale) din circulaie, mediu ostil n care peste 80% vor fi distruse.
Distrucia n timpul citemiei poate fi atribuit att unor caracteristici ale celulei
tumorale (deformabilitate, agregabilitate de suprafa, molecule de adeziune),
ct i unor factori din mediu-gazd (turbulene sangvine, celule NK, macrofage,
trombocite). Trecerea prin patul capilar implic noi solicitri datorit forelor de
friciune i oxidului nitric (NO) produs de celulele endoteliale. n mod special,
NO determin efecte multiple ce pot influena soarta metastazrii: vasodilataie,
agregare plachetar i efecte citotoxice asupra macrofagelor.
Celulele maligne se protejeaz exprimnd pe suprafa diverse molecule care le
identific ca self fa de sistemul imun sau, frecvent, se leag de factori de
coagulare (trombin, fibrinogen, factorul de cretere tisular, fibrin) i circul
sub form de microemboli tumorali asociate ntre ele (agregare homeotipic)
sau ataate de trombocite, eritrocite, limfocite etc. (agregare heterotipic).
Aceste embolusuri tumorale, acoperite de o pelicul de fibrin cu rol protector,
vor fi sechestrate ulterior la nivelul micii circulaii a organului-int.
Rezistena la anoikis (moartea indus prin pierderea adeziunii celulare) este important att n
timpul invaziei locale, ct i n intravazare i circulaie. Dei n anoikis sunt implicai i o
varietate de receptori tirozinkinazici, celulele maligne rezist cel mai probabil prin formarea
de agregate homeo- i heterotipice [10].
n vasele limfatice, diseminarea se produce prin locomoia celulelor maligne i

sub forma unor emboli tumorali compaci ce invadeaz limfaticele din aproape
n aproape (permeaia limfatic). Caracteristica acestui sistem circulator este
prezena ganglionilor limfatici, a cror invazie le urmeaz (teoretic) dispoziia
anatomic, n sensul drenrii limfei.
Dei au fost considerai iniial o barier mecanic i imun eficient n calea
diseminrii tumorale, s-a evideniat ulterior c exist mai multe posibiliti
evolutive ale neoplaziei la nivelul ganglionilor limfatici:
distrugerea celulelor maligne de ctre celulele imunocompetente
colonizarea malign a ganglionilor regionali (metastaze ganglionare), i
eventual trecerea ulterioar a celulelor tumorale n circulaia sangvin
depirea primei (primelor) staii ganglionare regionale, cu colonizarea unor
ganglioni situai la nivele superioare
Ganglionii regionali sufer reacii importante n cursul evoluiei tumorii; iniial, apare
hiperplazia histiocitar (histiocitoza sinusal), asociat cu apariia celulelor dendritice i a
macrofagelor foliculare care prolifereaz n centrii germinativi. Exist corelaii ntre
modificrile ganglionare i prognosticul neoplaziei; astfel, predominana limfocitar i
hiperplazia centrilor germinativi ar reprezenta prezena unei activiti imunogene mai
eficiente, cu prognostic mai bun dect n cazul ganglionilor cu depleie limfocitar.
54
ONCOLOGIE GENERAL
Metastazarea n ganglionii limfatici regionali este unul din primele semne ale
potenialului de diseminare la distan. Problema limfadenectomiei regionale la
momentul chirurgiei tumorii primare a cunoscut diferite atitudini. Actual, se
consider c limfadenectomia sau prelevarea adenopatiilor regionale (sampling)
n cancerele colo-rectale, mamare, melanomul malign etc. nu are rol terapeutic,
ns ofer un bun element prognostic i poate servi la individualizarea terapiilor
antineoplazice [11].
Blocarea (arestul) n circulaie
Celulele tumorale se ataeaz foarte ferm de peretele intern vascular dac exist
leziuni discrete ale acestuia i/sau prin mecanisme similare cu acelea utilizate de
leucocite n cursul inflamaiei.
Interaciunea dintre celulele maligne circulante i endoteliul vascular implic
mai multe tipuri de molecule de adeziune, exprimate sau nu sub aciunea IL-1,
TNF (similar procesului inflamator) i a altor stimuli. Astfel, s-a elaborat teoria
conform creia celula endotelial poate selecta anumite variante metastatice
prin intermediul glicoproteinelor sale de suprafa, cum ar fi:
selectine (L-, E- i P-selectine ultimele exprimate pe celulele endoteliale i
n cursul inflamaiei, permind legarea monocitelor, macrofagelor i LyT)
membri specifici ai superfamiliei imunoglobulinelor (ex. L-CAM, N-CAM)
integrine ( 5 1 , 6 1 , 4 )
lectine (substane asemntoare celor vegetale, legate de structuri glucidice
bine definite ce regleaz aglutinarea trombocitelor)
proteine-receptor bogate n carbohidrai (ex. CD44)
receptori chemochimici
galactozil-galactina 3.
Extravazarea
Modalitile de migraie extravascular a celulelor tumorale au fost prezentate
n mai multe etape ale metastazrii i au loc i acum dup acelai scenariu.
Celulele tumorale arestate n circulaia sangvin pot supravieui pn la 2-3
sptmni. Dup blocarea n sistemul capilar al unor organe la distan, celulele
maligne vor parcurge n sens invers etapele intravazrii: aderena la endoteliu,
retracia celulelor endoteliale, distrugerea laminei bazale vasculare i a MB, i
locomoia n parenchimul organului-gazd.
Extravazarea (prsirea sistemului circulator) se face fie prin mijloace fizice
(ruperea capilarelor) fie, mai ales, prin expresia unor enzime sau molecule de
semnal invaziv.
Celulele tumorale nalt metastazante elibereaz o baterie de enzime proteolitice
(colagenaze de tip I i III, stromelizin, elastaz, heparinaz, catepsin D i
activatori de plasminogen). De asemenea, dup retracia celulelor endoteliale,
expresia altor integrine favorizeaz invazia n esuturile nconjurtoare.
Mecanismele de retracie a celulelor endoteliale i cele de degradare a MB sunt
similare cu cele descrise n cadrul invaziei locale.
55

Creterea n organe la distan
Adaptarea cu succes la noul micromediu de organ permite creterea celulelor
maligne n sediile metastatice etapa cascadei metastatice cu cel mai mare
impact n practica medical.
n funcie de noile semnale biologice primite, celulele metastazate i pot relua
creterea (i chiar, teoretic, da natere la noi metastaze), sau trec n stadiul de
dorman. n orice caz, numeroi pacieni vor prezenta o perioad de laten
clinic lung, nainte ca metastazele la distan s se dezvolte [3].
INSERT 4.4. CASCADA METASTATIC
1. Proliferarea tumoral necontrolat
2. Detaarea celulelor din tumora primar
3. Invazia matricei extracelulare
4. Ataarea (ancorarea) la MB
5. Distrugerea proteolitic a MB
6. Migrarea celulelor maligne prin brea MB n strom
7. Angiogeneza
8. Intravazarea ptrunderea celulelor tumorale n vasele de snge i limfatice
(metastazare limfatic i hematogen)
9. Supravieuirea i transportul celulelor n circulaie
10. Extravazarea ieirea celulelor tumorale din sistemul circulator i oprirea lor n
organe aflate la distan
11. Creterea i dezvoltarea celulelor sub forma unor tumori secundare
12. Interaciunea cu mecanismele imune ale gazdei i rezistena la tratament
13. Generalizarea metastazelor [1,2,3].
Diseminarea n caviti i pe suprafee anatomice (prin contiguitate)

nsmnarea cavitilor i suprafeelor organismului pot apare ori de cte ori
celulele maligne penetreaz ntr-un cmp natural deschis. Cel mai frecvent,
acesta este cavitatea peritoneal (ex. cancer ovarian), dar poate fi afectat orice
alt spaiu (pleural, pericardic, subarahnoidian, articular).
Nodulii tumorali rmn ns limitai la suprafaa seroaselor, fr a penetra n
viscere. O neoplazie particular, carcinomul apendicular mucosecretant, poate
disemina pe ntreaga suprafa peritoneal, ca o mas neoplazic de aspect
gelatinos numit pseudomixoma peritoneii [4,14].
Metastazarea secundar
Etapa final a cascadei metastatice este reprezentat de proliferarea tumoral n
sedii secundare. Celulele care au colonizat cu succes aceste sedii sunt subiectul
unui stres (din partea micromediului) similar cu cel suferit la nivelul tumorii
primare, dar trebuie s se adapteze obstacolelor din noul teren. Acestea sunt ns
capabile s metastazeze i n alte organe, capacitatea lor intrinsec de colonizare
permindu-le s reia diseminarea spre sedii teriare.
56
ONCOLOGIE GENERAL
n cursul procesului de metastazare, interaciunea dintre celulele diseminate i
organismul-gazd este continu. Semnalele biologice ale cilor auto-, para- sau
endocrine, singure sau asociate, stimuleaz sau inhib celulele tumorale n sens
proliferativ, ca urmare a echilibrului pozitiv sau negativ dintre reglatori.
Prezena factorilor tisulari inhibitori sau stimulatori ai creterii metastatice (dintre care puini
sunt cunoscui actual) este corelat cu organul specific de metastazare. Astfel, a fost
identificat un factor stromal ce stimuleaz creterea celulelor prostatice n os; au fost izolai,
de asemenea, o serie de inhibitori tisulari (TGF, monostatina, amfiregulina, produsul genei
nm23 [antimetastatic], WDNM-1, -2). Factorii autocrini i paracrini ce controleaz repararea
leziunilor tisulare (TGF, factorul de cretere al hepatocitelor [HGF], factorul de cretere a
celulelor epiteliului de colon) sunt implicai n stimularea proliferrii n sediile secundare.
Celule tumorale invadeaz stroma organului gazd i dezvolt o reea vascular

prin fenomenul angiogenezei, apoi reintr n circulaie, determinnd metastaze
secundare (metastazele metastazelor) [12,13].
Teoriile metastazrii
De-a lungul timpului s-au confruntat dou teorii cu privire la specificitatea
distribuirii metastazelor n organe:
Teoria specificitii de organ (seed and soil)
n 1889, S. Paget publica n revista Lancet un studiu pe 73 de paciente decedate
prin cancer mamar, semnalnd c metastazele cele mai numeroase se ntlneau
n ficat, pulmon, os, creier i suprarenale, fiind ns absente n alte organe ca
rinichii, cordul, splina i muchii. Paget stipula c distribuia metastazelor nu
este ntmpltoare, ci favorizat de anumite particulariti ale organelor [1,3,4].
Teoria hemodinamic (anatomic)
n 1929, J. Ewing combtea teoria specificitii de organ, sugernd c specificul
circulaiei dintre tumora primar i sediul de metastazare, ca rezultat al structurii
anatomice a sistemului vascular, este suficient pentru a explica distribuia
metastazelor (teoria hemodinamic).
Ambele ipoteze sunt corecte, dar insuficiente; dac metastazele regionale pot fi
atribuite particularitilor mecanice i anatomice, metastazele la distan sunt n
relaie clar cu tipul de cancer. Direcia de diseminare a celulelor tumorale
poate fi influenat de anatomia vaselor i de microvascularizaia de organ, dar
extravazarea n parenchim i creterea secundar este dictat de o multitudine
de factori, inclusiv cei specifici de organ. Date recente susin c metastazarea
este un proces nalt selectiv (i nu adaptativ) n ce privete angiogeneza,
motilitatea, embolizarea, intravazarea, supravieuirea n circulaie, sechestrarea
n patul capilar i extravazarea celulelor maligne n parenchimul organului-int.
Introducerea unturilor peritoneo-venoase pentru paliaia ascitei maligne a creat un
experiment natural de studiu al factorilor ce afecteaz metastazarea. n ciuda intrrii n
circulaie a milioane de celule tumorale, autopsia nu a relevat o cretere a frecvenei
metastazelor pulmonare. Rezultatele acrediteaz ipoteza seed and soil promovat de Paget.
n prezent, se presupune c exist o modulare specific de organ a fenotipului

metastatic individual al celulelor tumorale [3,4].
57
IV. Micromediul tumoral

Proliferarea tumoral necontrolat este rezultatul proceselor de carcinogenez
care se desfoar n cursul etapei premaligne (iniierea i promoia) i maligne
(progresia tumoral). Micromediul creeaz fore externe care o limiteaz pe
aceasta din urm, incluznd bariere fizice (componentele MEC), biochimice,
fiziologice (limitarea difuzrii O 2 i nutrimentelor, modificrile pH-ului etc.), i
imune. Celulele maligne rspund la aceast presiune de selecie prin modificri
ale expresiei genelor implicate n transportul glucozei, angiogenez, metabolism
anaerob, rezisten la apoptoz, invazie i metastazare, devenind astfel capabile
s se adapteze i s supravieuiasc [4].
Nia premetastatic
Precondiionarea esuturilor reprezint o etap-cheie, care ghideaz formarea
metastazelor ctre organele specifice. Date recente au sugerat c formarea unei
nie premetastatice este esenial pentru colonizare i creterea celulelor
tumorale extravazate. Factorul-cheie n acest proces nu a fost nc identificat,
dar a fost demonstrat rolul altora, precum TNF, TNF, VEGF.
De exemplu, factori secretai de tumora primar pot stimula mobilizarea de celule derivate din
mduva osoas, care dup intrarea n circulaie vor ocupa sediile viitoarelor metastaze, unde
cresc angiogeneza (exprim VEGFR-1, c-kit, CD133, CD134). Inhibarea VEGFR-1 ar putea
astfel preveni formarea niei premetastatice i progresia subsecvent a leziunilor secundare.
S-a nregistrat i creterea expresiei de fibronectin de ctre fibroblatii i celulele fibroblastlike rezidente n sediile premetastatice. Metaloproteinazele stromale (MMP-2 i MMP-9)
joac de asemenea roluri multiple n acest proces. De exemplu, VEGFR-1 realizeaz inducia
premetastatic a expresiei MMP-9 n celulele endoteliale i macrofagele pulmonare, ceea ce
pare s fac micromediul din plmn mai compliant pentru invazia celulelor metastatice [13].
Celulele dormante
Persistena n organism (snge, limf, esuturi) a unor celule maligne singulare
(sau micrometastaze) care nu prezint o progresie aparent este cunoscut sub
numele de dorman. Celulele dormante (frecvent observate n cancere mamare,
prostatice sau melanom malign) pot rezida n plmn, ficat, mduva osoas, i
rezult din ineficacitatea procesului metastatic (desfurat doar pn la etapa de
extravazare). Incompatibilitatea celul tumoralmicromediu, sau capacitatea
insuficient de angiogenez, determin arestul n ciclul celular i dormana.
Genele i cile de semnal care controleaz fenomenul de dorman nu sunt cunoscute, dar
reprezint un potenial mecanism supresor metastatic. Experimentele in vitro au demonstrat
c stimulii angiogenici, nivelele sczute de factori de cretere i citokinele joac un rol
important n fenomenul de dorman [3].
Izolarea i reimplantarea acestor celule la animale de experien a generat

apariia de noi tumori, ceea ce demonstreaz c sunt viabile. Prezena celulelor
dormante se asociaz cu un prognostic nefavorabil pe termen lung, deoarece
acestea sunt n general rezistente la tratamentele oncologice active, i explic
apariia metastazelor la intervale foarte lungi de timp de la vindecarea aparent.
De exemplu, la unele paciente cu cancer de sn pot fi detectate celule maligne
circulante (n stare de dorman) chiar i dup 20 de la mastectomie!
58
ONCOLOGIE GENERAL
Rezumat
Boala metastatic determin decesul majoritii pacienilor cu cancer.

Fenomenul metastazrii transform cancerul dintr-o boal de organ ntr-una
sistemic.
Mutaiile genetice, micromediul tumoral i interaciunile cu celulele gazdei
dirijeaz diseminarea metastatic a celulelor tumorale.
Tumorile primare prezint celule stem care recapituleaz embriogeneza,
expresia modificrilor lor genetice crescnd potenialul metastatic al tumorii.
Metastazarea este un proces complex, selectiv i ineficient, care poate fi
divizat n patru etape (invazia, intravazarea, supravieuirea n circulaie i
extravazarea), i implic supravieuirea (redus) a celulelor tumorale la
numeroase evenimente letale, proliferarea n esuturi strine i angiogeneza.
Specificitatea metastazelor este determinat att de fluxul sangvin, ct i de
factorii specifici de organ (formarea unei nie premetastatice este esenial
pentru creterea celulelor maligne extravazate).
Terapiile sistemice antimetastatice ar trebui s poat anihila numeroase ci
biologice care controleaz proliferarea, invazia i angiogeneza.
Bibliografie
Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 117-134.
Clinical oncology, 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 33-48.
5. Kumar V, Abbas AK, Fausto N, eds. Robbins and Cotrans Pathologic basis of disease, 7th
edition. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2005: 279-281.
6. Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payene M, eds. Oxford Handbook of oncology, 2nd edition.
New York: Oxford University Press, 2009: 3-15.
7. Tannock IF, Hill RP, Bristow RG, Harrington L, eds. The basic science of oncology, 4th
edition. New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2005: 205-230.
2005: 53-60.
9. Mellstedt H, Schrijvers D, Bakaloukos D, Greil R, eds. ESMO Handbook of Principles of
translational research. New York: Informa Healthcare, 2007: 81-88.
10. Stephens FO, Aigner KR, eds. Basics of oncology. Berlin-Heidelberg: Springer-Verlag, 2009:
3-16.
11. Schultz AW, ed. Molecular biology of human cancers An advanced students textbook. New
12. Pecorino L, ed. Molecular biology of cancer Mechanisms, targets and therapeutics. New
York: Oxford University Press, 2005: 157-180.
13. Ruddon RW. Cancer biology, 4th edition. New York, Oxford University Press, 2007: 207-256.
14. Weber GF, ed. Molecular mechanisms of cancer. New York: Springer, 2007: 369-388.
59
59
Rolul sistem ului im un n cancer
CAPITOLUL 5
ROLUL SISTEMULUI IMUN N CANCER
Sistemul imun (SI) este o reea anatomic i funcional complex de celule i
esuturi care opereaz sincron pentru a preveni / neutraliza agresiunile biologice
asupra organismului.
Istoric, interesul n imunologia cancerului se bazeaz pe percepia activitii SI
ca o arm potenial mpotriva celulelor neoplazice. Termenul de glon magic,
utilizat ulterior pentru a descrie numeroase viziuni asupra terapiei cancerului, a
fost de fapt introdus de P. Ehrlich, la sfritul secolului XIX, ca o referire la
anticorpi, care pot anihileaz att microbii ct i celulele tumorale.
Teoria supravegherii imune a tumorilor, enunat iniial de Ehrlich (1909), i
reluat de F. Burnet (1957) i L. Thomas (1959), recunoate rolul major al SI n
controlul apariiei i proliferrii tumorilor. Aceast teorie poate explica creterea
frecvenei tumorilor n paralel cu diminuarea eficacitii aprrii imune odat cu
vrsta. Descoperirea de tumori la necropsia unor pacienii aparent asimptomatici
sugereaz controlul spontan al acestora de ctre SI. Totui, teoria supravegherii
imune a fost dificil de demonstrat experimental, devenind una dintre cele mai
controversate n imunologia tumoral. n timp ce modelul funcioneaz pentru
tumorile induse viral, puine dovezi sprijin eficacitatea controlului imun al
altor cancere; modele murine experimentale evideniaz att rolul rezistenei
naturale, ct i al celei adaptative, n controlul dezvoltrii i progresiei tumorale,
pe baza unei relaii complexe ntre imunitatea dobndit i cea nnscut.
Teoria supravegherii imune a fost extins ulterior la conceptul de imunoeditare
pentru ca unii autori (R. Schreiber) s susin n prezent ipoteza celor 3 E:
eliminare echilibru evadare. Conform acesteia, celulele transformate malign
sunt n general recunoscute i ndeprtate de ctre cele imune; n paralel (sau
secvenial), o parte dintre acestea persist ani de zile, ns fr a-i continua
proliferarea, n faza de echilibru inactiv, pentru ca, la un moment dat, una/unele
dintre ele s acumuleze suficiente mutaii pentru a scpa eliminrii de ctre SI
i a da natere unui cancer.
Interaciunea dintre tumor i organismul-gazd implic SI la niveluri variate i
poate determina consecine diferite:
protejarea gazdei prin supravegherea imun
perturbarea funciilor SI
favorizarea dezvoltrii tumorii datorit inflamaiei cronice
Mai mult, tumorile pot recruta celulele SI pentru a-i stimula propria progresie.
Conceptul central al terapiei imune a cancerului se bazeaz deci pe o teorie
dual: dei au aceeai origine, celula tumoral exprim un profil antigenic
distinct fa de cea normal i ar putea fi astfel recunoscut de ctre SI;
participarea acestuia poate favoriza ns progresia tumoral [1,2].
60
ONCOLOGIE GENERAL
I.
Imunogenicitatea tumoral
Celulele tumorale difer de celulele normale, att prin compoziia antigenic ct

i prin comportamentul biologic. Instabilitatea genic, una din emblemele de
baz ale fenotipului malign, poate determina apariia de antigene (Ag) specifice
tumorale. n prezent, exist numeroase argumente ce susin faptul c celulele
maligne pot fi recunoscute ca anormale (non-self) de ctre SI al gazdei,
genernd rspunsuri imune (RI) antitumorale.
Argumente epidemiologice
n cursul diferitelor situaii clinice asociate unor deficite imunitare de tip
celular, frecvena cancerelor observate este crescut.
INSERT 5.1. DEFICITE ALE IMUNITII CELULARE ASOCIATE CU DIVERSE CANCERE
Deficite imune primare ereditare
Sindromul ataxie-telangiectazie (anomalii cantitative/calitative ale limfocitului T [LyT]
ca urmare a hipoplaziei timice) pacieni foarte sensibili la radiaiile ionizante i cu
o inciden crescut a limfoamelor i leucemiilor cu celule T.
Sindromul Wiskott-Aldrich (n relaie cu factorul IX al coagulrii, consecutiv mutaiei
genei WASP) eczeme, trombopenie i infecii repetate (anergia LyT); risc crescut
de limfoame i leucemii.
Sindromul Down (trisomia 21) macroglosie, hipotonie, otit medie, reflux gastroesofagian, afectare cardiac congenital (DSV), apnee n somn, disfuncii tiroidiene,
epilepsie. involuie timic precoce (cel mai frecvent dintre toate deficitele funcionale
ale LyT); risc crescut pentru leucemii i cancer testicular.
Deficite imune dobndite
Sindromul imunodeficienei dobndite (SIDA) risc crescut pentru sarcom Kaposi,
LMNH, limfom Burkitt, paralel cu intensitatea imunodepresiei (LyT CD4+<200/mm3).
Terapii imunosupresoare de lung durat (corticosteroizi, ciclosporin, azatioprin)
pentru meninerea allogrefelor de organ, boli autoimune etc. inciden crescut a
limfoamelor non-hodgkiniene, cancerelor de col uterin, cancerelor cutanate (5-6%).
Fenomenul gref-contra-gazd (graft versus host disease), aprut dup allogrefe de
mduv fr depleia LyT asociat cu risc mai sczut de recidiv leucemic fa de
allogrefele cu depleie de celule imune; LyT citotoxice i celulele NK ale donorului
par s exercite un efect antileucemic.
Regresia spontan a tumorilor asociat unui RI parial sau complet reacii imune
citotoxice la 1-2% din pacienii cu cancer renal sau melanom malign.
Argumente experimentale
Tumorile chimio-induse (metilcolantren) grefate se dezvolt mai rapid la
oarecii singenici (cu acelai fond genetic) naivi, fa de cei care fuseser
n prealabil purttori de asemenea tumori. Imunizarea oarecilor cu tumori
iradiate i-a protejat parial contra dezvoltrii acelorai tumori transplantate,
n comparaie cu oarecii neimunizai.
oarecii genodeficieni (knockout mice) pentru gena RAG-2 (Recombinase
Activator Gene 2, necesar n rearanjamentele genelor imunoglobulinelor i
receptorului celulelor T) au n consecin un deficit de LyT, LyB i celule
NK mature, i o frecven crescut a tumorilor spontane i chimio-induse.
61

Existena infiltratului limfocitar intra- i peritumoral n tumorile primare a
fost propus ca un indicator de prognostic favorabil: limfocitele infiltrative
tumoral (tumor infiltrating lymphocytes, TIL) prezint o capacitate citotoxic
de circa 100 de ori mai mare fa de limfocitele ucigae activate de citokine
(lymphokine-activated killer cells, LAK). Analizele ultrastructurale au artat
c celulele tumorale recunoscute de TIL prezint n scurt timp necroz i/sau
apoptoz, n timp ce restul nu sunt afectate.
Celulele maligne exprim Ag de rejet, codate de oncogene; aceste celule
transformate sunt eliminate la oarecii cu SI indemn.
Exprimarea de nivele crescute de Ag MHC de clas I sau inducerea
expresiei acestora prin administrarea de interferon (IFN) semnific o
reducere a tumorigenicitii, deoarece Ag asociate tumorii (tumor-associated
antigens, TAA) sunt prezentate SI, astfel nct RI antitumoral este crescut.
Identificarea unor clone de celule T citotoxice (CTL) la pacienii cu cancer
este posibil, iar reactivarea TIL cu celule tumorale autologe determin
stimularea proliferrii i a citotoxicitii acestora [2].
Bazele moleculare ale recunoaterii imune
Antigenele asociate tumorilor
Fenotipul celulei maligne este conferit de totalitatea antigenelor tumorale. Studii
pe modele animale cu tumori induse chimic i viral au relevat faptul c tumorile
sunt capabile s induc RI antitumorale spontane eficace. Tehnicile disponibile
actual (clonarea molecular, cromatografia n gazspectroscopia de mas [GCMS] etc.) au permis identificarea unui numr din ce n ce mai mare de molecule
asociate unei mari varieti de cancere, care pot fi inta unui rspuns terapeutic
imun (n cazul n care ajung pe suprafaa celulei), i sunt colectiv numite
antigene asociate tumorilor (tumor-associated antigens, TAA).
Exemple de proteine care pot servi ca TAA includ: oncoproteina Her2/neu (erbB2), antigenul
prostatic specific (PSA) i familia de antigene asociate melanomului (MAGE). Proteine virale
precum cele ale virusului papiloma (HPV-E6 i -E7), asociate cancerelor de col uterin, pot de
asemenea servi ca TAA.
Unele dintre acestea sunt proteine normale, dar exprimate la un nivel crescut
anormal; altele sintetizate n celulele tumorale ntr-o densitate mai mare fa de
celulele normale, ca rezultat al unor evenimente unice genetice i moleculare
asociate procesului carcinogenezei, i se numesc antigene specifice tumorale
(tumor-specific antigens, TSA) (Tabel 5.1).
TSA pot apare pe baza expresiei produilor genelor alterate, ca de exemplu proteinele mutate
p53 i Ras (asociate cu o varietate de carcinoame) i proteina de fuziune Bcr-Abl (asociat cu
leucemia mieloid cronic).
Fiind exprimate ntr-o densitate mai mare pe celulele tumorale fa de celulele

normale, TSA sunt inte posibile pentru imunoterapie. De asemenea, aceste Ag
pot fi utilizate pentru a produce anticorpi monoclonali specifici care se pot lega
i distruge celulele tumorale [3].
62
ONCOLOGIE GENERAL
Tabel 5.1. Exemple de antigene tumorale umane recunoscute de ctre sistemul imun
Antigene specifice tumorilor (TSA):
- gene mutate:
K-ras, N-ras, cdk4, caderine, cdc21, MUM1-3, ELF 2,
- translocaii:
Bcr-Abl
caspaza-8, KIAao205
- receptori de antigene:
Antigene tip tumor germinal:
imunoglobuline antiidiotip
MAGE-A1/-A2/-A3/-A4/-A6/-A10/-A12, BADGE, NY-ESO1
Antigene de difereniere melanocitar: TRP-1/-2, Gp100, Melan-A, tirozinaza, MSHR

Antigene suprimate n tumori:
telomeraza, G250, Muc1, Her-2/neu, ACE, Prame
Antigene virale:
HPV, HBV, HCV, EBV, HTLV1
II. Rspunsuri imune antitumorale specifice

Imunitatea adaptativ poate fi divizat n 2 elemente-cheie, ambele implicnd
celulele T helper (LyTh CD4+):
RI mediat celular (numit i rspuns Th1)
Implic producerea de IFN, cu stimularea capacitii bactericide a macrofagelor, i inducerea
produciei de anticorpi (Ac) opsonizani (de nveli) de ctre celulele B (LyB).
RI mediat umoral (rspuns Th2)

Implic eliberarea de interleukin 4 (IL-4) cu activarea consecutiv a LyB, care vor produce
imunoglobuline sau Ac neutralizani (ucigai).
Relaia celulei tumorale cu expresia complexului major de histocompatibilitate

(Major Histocompatibility Complex, MHC) i cu SI al gazdei este complex.
Sistemul MHC molecule prezente la suprafaa celulelor care servesc ca liganzi
pentru receptorii celulei T (TCR) este un component critic pentru iniierea RI
adaptativ, deoarece, spre deosebire de imunoglobuline, TCR nu recunosc un Ag
n starea sa nativ, ci numai n asociaie cu moleculele MHC self [3,4].
A. Efectorii imunologici implicai n rspunsul antitumoral

Imunitatea mediat umoral: celulele B i anticorpii
n cadrul RI adaptativ Ag sunt recunoscute de dou seturi distincte de receptori
limfocitari: imunoglobuline (Ig), ce servesc ca receptori antigenici pentru LyB,
i receptorii antigen-specifici ai LyT (TCR).
Celulele B i au originea n mduv; cnd sunt stimulate de antigen (fie direct,
fie indirect), LyB sunt activate specific prin interaciunile cu LyTh i se
difereniaz n plasmocite formatoare de Ig (Ac), ce pot recunoate Ag native.
Anticorpii sunt compui dintr-o regiune variabil, care se leag la antigen, i una constant
(Fc), care determin izotipul imunoglobulinei ce se fixeaz de diferite tipuri de receptori
(RFc) (ex. RFc activatoare pentru IgG RFc IIB).
Teoretic, orice substan administrat ca Ag determin un rspuns sub forma

produciei de Ac. Toate LyB exprim iniial IgG i IgM pe suprafaa lor, acestea
acionnd ca Ag legate de receptor. Dup stimularea antigenic, primul anticorp
produs este IgM. Pe modele tumorale murine s-a demonstrat c Ac reprezint
efectorii majori implicai n rejetul tumorilor (apoptoz), ns interaciunile AgAc pot avea i efect contrar (proliferarea celular) [1,3,5].
63

Imunitatea mediat celular: celulele T
Peptidele MHC alctuiesc complexul Human Leucocyte Antigen (HLA), format
din 6 locusuri grupate n dou categorii: HLA-A, -B i -C (antigene MHC de
clas I, recunoscute de ctre celulele T citotoxice LyTc CD8+), i respectiv
HLA-DP, -DQ i -DR (antigene MHC de clas II, recunoscute de LyTh CD4+).
Celulele T sunt produse pornind de la progenitorul hematopoietic din mduv,
care sufer o difereniere n timus nainte de a fi eliberat ca celul T matur.
Aproximativ 95% dintre LyT produse vor fi sechestrate i vor muri n timus.
Acest proces strict de selecie face ca celulele T s fie capabile s recunoasc
molecula MHC self i abrog posibilitatea de reactivitate autoimun [4].
INSERT 5.2. CATEGORIILE MAJORE DE LyT IMPLICATE N RSPUNSUL IMUN
Celulele T citotoxice exprim pe suprafaa celular molecule CD8 (LyTc CD8+)
Peptidele produse prin degradarea via proteasom a proteinelor citosolice, apoi
transportate la nivelul reticulului endoplasmatic prin intermediul unui transportor
(TAP), se leag la moleculele MHC de clas I. Recunoaterea acestor complexe la
suprafaa celulei tumorale de ctre LyTc poate conduce la liza celulei tumorale prin
mecanisme diverse: eliberarea de enzime i citokine (perforine i granenzime);
exocitoza granulelor cu inducerea unui semnal de moarte celular; interaciunea
dintre molecula FasL (exprimat de LyTc) i molecula Fas de pe celula tumoral
(antreneaz apoptoza pe calea caspazelor).
Celulele T helper exprim pe suprafaa celular molecule CD4 (LyTh CD4+)
LyTh rspund la stimularea antigenic prin eliberarea de citokine ce susin activarea
LyTc i producia de anticorpi. Antigenele sunt recunoscute prin intermediul TCR,
care, spre deosebire de Ig de la suprafaa celulelor B sau receptorul BCR, este fixat
de membrana celular. Legarea acestuia este asociat cu transmiterea unui semnal
ctre nucleu; rspunsul celulei, poate fi, conform programului genetic, de activitate
citotoxic sau eliberare de citokine.
Celulele T reglatorii (LyTreg)
Reprezint o populaie de LyT heterogen, educat la nivelul timusului, i nalt
specializat pentru funcia supresiv. Aceste celule fac legtura ntre mecanismul
central i cel periferic ale toleranei pentru self, n sensul seleciei negative
intratimice a celulelor T autoreactive, pe de o parte, i al controlului acestora n
periferie pe de alt parte. Celulele LyTreg servesc ca reglatori negativi ai imunitii
mediate celular, jucnd un rol important n reglarea autoimunitii.
Celulele T cu memorie
Sunt subpopulaii de LyTh i LyTc care supravieuiesc momentului agresiunii i i
menin memoria antigenic. Dei sunt generate consecutiv expunerii iniiale la Ag,
acestea pot rmne dormante perioade lungi de timp; pot fi ns rapid activate dup
o modificare antigenic subsecvent, i contribuie astfel la promptitudinea RI
secundare [6].
Rspunsuri mixte
n numeroase neoplazii se poate observa un RI mixt, att umoral ct i celular.
n anumite cazuri, anticorpii i LyTc coopereaz pentru eliminarea tumorilor.
Fixndu-se pe celula tumoral, anticorpii pot permite o opsonizare mai bun a
acesteia de ctre celulele dendritice (DC), ameliornd astfel prezentarea Ag
tumorale i inducia LyTc antitumorale.
64
ONCOLOGIE GENERAL
III. Imunitatea natural antitumoral

A. Celulele ucigae native (natural killer, NK)
La mamifere exist o alt populaie celular cu activitate citotoxic asupra
celulelor tumorale, ce aparine clasei limfocitare i are ca markeri CD3, CD16+
(FcRIII), CD56+, NK1.1+. Depleia acestui tip de celule favorizeaz apariia
metastazelor, fapt ce sugereaz rolul lor important n rspunsul anti-tumoral.
Deoarece capacitatea lor de a ucide celulele tumorale nu este dependent de o
imunizare anterioar, au fost considerate efectori ai RI nnscut, fiind numite
celule ucigae native (natural killer, NK).
Celulele NK produc un numr mare de citokine (IFN, G[M]-CSF, IL-1, TGF)
i sunt particular eficace n lizarea celulelor tumorale, prin aceleai mecanisme
ca i LyTc, ns fr a exprima moleculele MHC de clas I. Celulele NK pot fi
activate fie prin recunoaterea direct a tumorii, fie prin intermediul
receptorului Fc, fie prin aciunea citokinelor produse de LyT specifice tumoral
i de macrofage. De interes deosebit sunt celulele NK activate cu IL-2, numite
celule ucigae activate de citokine (lymphokine-activated killer cells, LAK),
obinute prin cultura in vitro a limfocitelor periferice sau a limfocitelor
infiltrative tumoral (tumor infiltrating lymphocytes, TIL) extrase din neoplasme
tratate cu doze crescute de IL-2 [7].
B. Celulele prezentatoare de antigen (antigen presenting cells, APC)

Pentru ca SI s poat reaciona cu celulele strine organismului (non-self),
antigenele (Ag) trebuie prezentate ntr-o manier n care s poat fi observate
de ctre acesta, ceea ce presupune procesarea i prezentarea Ag ctre celulele
imune sub forma unor fragmente mai mici, ca pri ale unui complex mpreun
cu moleculele sistemului MHC de clas I (exprimate pe toate celulele) i MHC
de clas II (exprimate numai pe macrofage, celulele dendritice, LyB, uneori i
alte tipuri celulare). Celulele profesioniste ca prezentatoare de Ag (antigenpresenting cells, APC) sunt macrofagele i celulele dendritice interdigitate.
Celulele dendritice
Celulele dendritice (DC, celulele Langerhans) sunt cele mai importante APC ale
SI. Sunt iniial imature, ns dup capturarea Ag migreaz n ganglionii limfatici
i/sau n alte esuturi limfoide, unde sufer un proces de maturare (n sensul
supraexpresiei moleculelor MHC de clasa I i II, mpreun cu moleculele costimulatorii) i dobndesc astfel capacitatea de a prezenta Ag celulelor T CD4+
(helper), pe care le activeaz [8].
DC pot fi clasificate n dou categorii:
- DC convenionale caracterizate prin capacitatea de a reaciona rapid la alterrile
homeostaziei; exprim receptorii Tol-like (TLR) n urma unui proces de activare/ maturare
prin secreia citokinelor proinflamatorii, inclusiv IL-12, TNF, IL-6, IL-1, interferoni tip I etc.
- DC plasmocitoide izolate experimental din tumorile umane; migreaz rapid, pe cale
hematogen, spre zonele inflamate/infectate; produc un efect imunosupresiv prin capacitatea
de a induce expresia unor enzime cu rol imunosupresiv (ex. indolamin-2,3-deoxigenaz, IDO)
i activeaz sinteza de IL-10 de ctre LyT, prin expresia ligandului co-stimulant (ICOS-L).
65

Macrofagele
Macrofagele sunt mediatori potenial importani ai imunitii anti-tumorale.
Odat activate, pot liza preferenial celulele tumorale, dar nu i pe cele normale
(in vitro). Ca i NK, macrofagele exprim receptori Fc i pot fi direcionate
mpotriva celulelor tumorale opsonizate cu anticorpi tip IgG, exercitnd o
citotoxicitate anti-tumoral (inhibiia sintezei ARN i declanarea apoptozei).
Exist, probabil mai multe mecanisme prin care macrofagele ucid celulele-int,
ce sunt esenial aceleai cu cele implicate n bolile infecioase (ex. mecanisme
de tip antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC], eliberarea de enzime
lizozomale, citokine [TNF], radicali liberi de oxigen, oxid nitric).
Ex. TNF ucide celulele tumorale fie prin efectul citotoxic direct, fie prin cel antiangiogenic
acioneaz selectiv asupra neovascularizaiei tumorale, determinnd tromboz vascular i
necroz ischemic (reacie Schwartzman-like). Unii factori angiogenici tumorali (ex. VEGF)
poteneaz rspunsul celulelor endoteliale la TNF.
INSERT 5.3. ROLUL ANTINEOPLAZIC AL IMUNITII CELULARE - SUMAR
n concluzie, imunitatea celular este principalul mecanism de aprare anti-tumoral
(rolurile celor dependente de anticorpi, sau celor mediate de sistemul complement,
fiind minore); celulele tumorale pot fi distruse printr-o varietate de reacii:
- activarea LyTc CD8+, mediat de MHC de clas I cea mai important
- activarea celulelor NK de ctre IL-2
- activarea macrofagelor de ctre IFN pentru a produce TNF i compui oxigen
reactivi precum oxidul nitric, ce determin distrugerea celulelor int.
- producia de Ac anti-TAA, cu opsonizarea celulelor tumorale i interaciunea
acestora cu NK (n ADCC); roluri adiionale sunt jucate de LyB i citokine.
- inducerea de rspunsuri de stres (care pot de asemenea activa SI) prin hipoxie i
leziuni tisulare, n tumorile mari [9].
IV. Factorii limitativi ai imunogenicitii tumorale

Una dintre ntrebrile fundamentale ale imunologiei este urmtoarea: Dac s-a
demonstrat faptul c tumorile sunt imunogenice, de ce SI al gazdei nu iniiaz
spontan RI terapeutice?
Au fost comunicate cazuri de regresie spontan a tumorii dup episoade febrile/infecioase.
Totui, aceast reacie nu este o regul i, fr tratament, tumora tinde s progreseze, existnd
mai multe explicaii pentru faptul c tumorile nu pot genera RI, sau, uneori, chiar le inhib.
Tabel 5.2 . Mecanisme principale de evaziune tumoral
Inhibarea expresiei moleculelor MHC
Inhibiia mediat de RI (TGF, IL-10)
Rspunsuri tip Th2 dominante
Disfuncia APC (ex. ca rezultat al activrii VEGFR)
Activarea unor subpopulaii celulare imunosupresoare (LyT CD4+, CD25+) via contact direct / factori
secretani (ex. IL-10 i TGF)
Exist dovezi clare conform crora SI natural are un rol minor n carcinogenez,
comparativ cu cel propus iniial prin teoria supravegherii imune/imunoeditrii.
66
ONCOLOGIE GENERAL
A. Tolerana i anergia imunologic

n anumite circumstane, prezentarea Ag poate s nu aib ca rezultat un RI,
indivizii respectivi devenind areactivi la modificrile antigenice. n inducerea
acestui fenomen, numit toleran imun, sunt implicai doi parteneri: celula
malign i micromediul tumoral. A fost demonstrat cu certitudine (pe modele
tumorale murine i tumori umane) capacitatea celulelor maligne de a induce
toleran la Ag tumorale, aceasta prnd s reprezinte cea mai important
strategie de autoprotecie fa de SI al gazdei, prin mai multe mecanisme:
Procesul seleciei timice (numit i toleran central)
Prezentarea antigenelor n absena altor semnale secundare (co-stimulante),
face LyT incapabile s reacioneze la Ag specifice (tolerana periferic)
Unele citokine (IL-10, TGF) pot juca un rol supresiv, ca i ali factori de micromediu
inflamator (NO) ce promoveaz tolerana periferice a LyT.
B. Mecanismele legate de celula tumoral

Tolerana tumorilor fa de Ag tumorale opereaz predominant la nivelul LyT.
Producia de citokine imunosupresoare
Activarea sau inhibiia LyT depinde de prezena/absena anumitor citokine n
micromediul lor imediat. Tumorile voluminoase asociaz anomalii sistemice ale
funciei imunologice, prin producerea a numeroase citokine imunosupresive
(TGF, IL-10, VEGF), cu efecte precum:
inhibiia creterii i diferenierii LyT
inducia anergiei LyT
blocarea produciei de activatori ai citokinelor
inhibarea prezentrii Ag
transformarea RI derivat din citokine ale LyTh1 (IL-2, IFN) n cel obinuit,
mediat de LyTh2 (IL-6, IL-10), care la rndul su inhib rspunsul Th1.
Citokinele i exercit efectul antitumoral prin:
- restaurarea hematopoiezei normale
- creterea aprrii imune
- stimularea aciunii antineoplazice a celulelor preexpuse la Ag tumorale (functionally primed)
- expansiunea clonal a celulelor maligne prin inducia diferenierii.
Inhibarea expresiei moleculelor MHC

Celulele tumorale inhib expresia moleculelor MHC de clas I pe suprafaa lor,
prin modificarea secvenei proteinelor (afectnd folding-ul sau stabilitatea), sau
prin defectele mecanismelor de procesare a Ag (inhibarea proteinelor tumoralasociate TAP1 i 2). Absena expresiei moleculelor MHC de clas I mpiedic
recunoaterea celulelor tumorale de ctre LyT. Totui, tumorile MHC-deficiente
pot fi mai susceptibile la liza de ctre celulele NK. Pierderea parial/complet a
moleculelor MHC, asociate sau nu APC, reprezint unul din mecanismele de
evadare tumoral fa de LyT CD8+. S-a insistat asupra heterogenicitii
expresiei moleculelor MHC de clas I i a Ag tumorale la nivelul metastazelor
sincrone la acelai pacient, chiar n cadrul aceleiai tumori.
67

Pierderea sau reducerea expresiei antigenelor asociate tumorale (TAA)
n studii pe modele animale de tumori, dup vaccinarea cu un singur TAA, n
circumstane diferite, au fost nregistrate recidive datorit variantelor tumorale
care nu mai exprim Ag-int (sau exprim variante modificate ale acestora).
Acest mecanism de evaziune este datorat instabilitii genice a tumorilor, de
unde i necesitatea identificrii de vaccinuri antitumorale care s inteasc Ag
eseniale pentru supravieuirea tumorii.
Inhibarea apoptozei
Celulele tumorale dezvolt frecvent rezisten la apoptoz indus de celulele SI.
Unul dintre cele mai simple mecanisme este supraexpresia produsului genelor antiapoptotice,
precum Bcl-2 i v-Rel. Mai mult, celulele tumorale care exprim ligandul Fas pot induce
apoptoza limfocitelor tumoral-specifice. Astfel, interaciunea moleculei Fas-ligand (FasL) de
pe suprafaa LyTc CD8+ cu molecula Fas de pe suprafaa celulelor tumorale le distruge pe
acestea din urm via activarea cii caspazelor. S-a demonstrat pe diferite modele tumorale c
supraexpresia c-Flip, o protein inhibitorie a cii caspazelor, protejeaz celulele tumorale de
apoptoza Fas-indus mediat de LyTc CD8+. Tumorile care supraexprim c-Flip in vivo
prezint un avantaj selectiv de cretere, confirmnd rolul acestei molecule n inhibarea
activitii citotoxice a LyTc CD8+.
Ca regul general, cnd LyTc CD8+ recunosc un complex antigenic pe celula

tumoral induc fenomenul de liz a acesteia. n anumite cazuri, pe suprafaa
membranei celulei tumorale sunt ns exprimate molecule proapoptotice (FasL,
B7H1) ce vor elabora un semnal letal contra LyTc CD8+. B7H1 este exprimat
preferenial n esuturile maligne, iar expresia FasL este crescut n anumite
tumori umane, dar aceste date rmn controversate.
Rolul celulelor T reglatorii
n ultimii 10 ani, s-a demonstrat rolul central al celulele T reglatoare (LyTreg)
n meninerea statusului de toleran, ca i n inhibarea RI la patogeni; recent,
acestea au fost identificate ca inte poteniale n terapia cancerului. Rspunsurile
la vaccinurile anti-tumorale sunt eficace cnd LyTreg sunt depletizate.
Mai multe studii clinice au stabilit c LyTreg sunt crescute n sngele periferic
i n micromediul tumoral la pacienii cu cancer, servind ca reglatori negativi ai
imunitii mediate celular (pot inhiba rspunsul LyTc; mecanismul exact nu este
ns cunoscut. Supresia se realizeaz prin modularea APC, prin contact celular
direct cu LyT efectoare sau eliberarea de citokine inhibitorii (IL-10, TGF).
Absena co-stimulrii
Unele dovezi experimentale confirm c SI nu este alertat de simpla prezen a
Ag, ci necesit activarea unui al doilea sistem de stimulare (numit co-stimulare)
prin intermediul moleculelor exprimate de ctre APC. Legtura TCR cu Ag nu
este suficient pentru activarea LyT. Al doilea semnal este furnizat de molecule
co-stimulatorii exprimate pe APC pentru moleculele CD28 de pe suprafaa LyT,
dup anumite evenimente (infecii bacteriene/virale, leziuni tisulare, inflamaii).
Cnd tumorile exprim mai ales Ag de tip self i nu sunt asociate cu injurii tisulare sau
inflamaie semnificativ, RI nu sunt evocate. Mai mult, prezentarea TAA de ctre LyT nu este
observat n absena unei co-stimulri, ceea ce le face anergice la Ag specifice.
68
ONCOLOGIE GENERAL
Cele mai frecvente molecule co-stimulatorii sunt familia B7 (CD80, CD86),
ligandul CD40L, molecule de adeziune intercelular (ICAM) i de adeziune
celular vascular (VCAM) i Ag asociai funciei limfocitare (LFA). Direcia
de dezvoltare a RI: activare (B7-CD28), anergie (B7-CTLA4, Ag4 asociat LyT
stare nespecific de inactivare) sau imunotoleran (inactivare Ag-specific)
depinde de natura legrii TCR cu diferite molecule co-stimulatorii.
Anergia poate fi reversat n anumite circumstane dac Ag imunizant este
administrat mpreun cu un adjuvant imunologic adecvat, cum ar fi factorii de
stimulare a coloniilor granulocitar-macrofagice (GM-CSF), extracte de perete
bacterian sau DC maturate ncrcate cu Ag [2,7,9].
C. Mecanisme ale micromediului tumoral

Fenomenul de toleran sistemic la Ag tumorale debuteaz la nivelul
micromediului tumoral, unde mai multe molecule inhibitorii (ex. specii reactive
de oxigen, prostaglandine, NO) joac un rol inhibitor asupra rspunsurilor LyT,
promoveaz apoptoza, cresc vascularizaia i mpiedic activitatea LyTc:
radicalii liberi de oxigen (RLO) i/sau oxidul nitric pot inhiba funcia LyT
prin activarea arginazei, asociind inhibiia lanului al TCR (component a
complexului de semnalizare) i consecutiv non-responsivitatea generalizat a
LyT la pacienii cu cancer.
indolamin-2,3-dioxigenaza (IDO) produs de ctre DC plasmocitoide (n
tumor sau la nivelul ganglionilor limfatici) inhib rspunsul LyT prin
catabolizarea triptofanului.
TGF protein cu efecte fiziologice pleiotropice, produs de o varietate de
celule (inclusiv cele tumorale) blocheaz ciclul celular n faza G1, fiind un
inhibitor puternic al proliferrii celulare.
calea de semnal STAT3 (activat constitutiv n numeroase tumori) implic
tirozinfosforilarea, cu activarea transcripiei a numeroase gene; fiind activat
de mai muli receptori tirozinkinazici (EGFR, HER2/neu, src, c-met) i
liganzi (IL-10, VEGF, IL-6 i, posibil, IL-23), inhib producia citokinelor
proinflamatorii (cu efecte imunosupresive) i induce n plus eliberarea de
factori inhibitori pentru mai multe tipuri celulare din micromediul tumoral
(DC, NK, granulocite), inducnd un micromediu dormant [10,11].
V. Rolul pro- vs. anticarcinogen al rspunsului imun

Implicarea SI n cancerogenez este susinut de multiple date experimentale i
clinice, ns (dei activarea adecvat a celulelor T conduce n unele cazuri la
regresia tumoral) rolul su n controlul dezvoltrii tumorale rmne neclar.
nelegerea paradoxului creat de potenialul att pro-, ct i anticarcinogenic al
SI reprezint una dintre cele mai importante frontiere actuale ale imunologiei
cancerului.
Capacitatea RI (dobndit) de a crete carcinogeneza a devenit evident odat cu
observaia clinic conform creia inflamaia cronic poate conduce la cancer.
69

Unul dintre cele mai bune exemple este infecia cu virus hepatitic C (VHC), cronicizat la
majoritatea pacienilor, care este asociat cu dezvoltarea carcinomului hepatocelular, cu o rat
de 1% pe an. Spre deosebire de ali ageni infecioi procarcinogeni (ex. HPV), genomul VHC
nu prezint oncogene proprii (v-onc), sau gene care pot inactiva GST. De aici, dovada c
rspunsul inflamator cronic este responsabil pentru geneza cancerului hepatocelular.
Similar, rspunsul inflamator asociat cu infecia gastric cu H. pylori pare s joace un rol
central n geneza cancerelor de stomac.
Alte dovezi n favoarea efectului procarcinogenic a inflamaiei cronice provin din faptul c
medicaia antiinflamatorie (inhibitorii COX2) poate determina scderea incidenei cancerelor
de colon. Pe modele animale, inducerea inflamaiei cronice la nivelul colonului i ficatului
este asociat cu creterea incidenei cancerului n aceste organe.
Astfel, dac inflamaia acut ar putea avea un efect anticarcinogenic, inflamaia

cronic este implicat la mai multe niveluri n carcinogenez i progresia
tumoral. Leziunile tisulare secundare unei infecii/inflamaii cronice creeaz un
micromediu local care poate induce direct transformarea celular, i susine o
cretere celular necontrolate.
Inflamaia cronic poate induce o stare de imunosupresie care va bloca RI fa
de celulele transformate) prin mecanism direct (aciunea celulelor imune) sau
indirect (produi sintetizai inclusiv de celulele tumorale: citokine, chemokine,
prostaglandine, RLO/NO). Trecerea de la micromediul inflamator acut, benefic,
la unul cronic, nociv este un proces gradual care depinde de localizarea i tipul
tumorii, vascularizaie, terenul genetic, durata expunerii la carcinogen; dac se
realizeaz un echilibru, aceasta va favoriza supravegherea imun [5].
Tabel 5.3. Dovezi privind rolul dual pro- i anticarcinogen al RI
PROCARCINOGEN
ANTICARCINOGEN
Modele clinice
- Inflamaia cronic crete riscul de cancer

(HBV, HCV cancer hepatic;
- Infiltratul limfocitar peritumoral se coreleaz cu

rspuns clinic favorabil (cancer de colon, ovar)
H. pylori cancer gastric).

- Medicaia AINS scade riscul de cancer.
- Activarea RI adaptative antitumorale inhib
creterea tumoral.
Modele tumorale murine
IKK KO n macrofage i PMN
inciden crescut / progresie mai rapid
n cancerele de colon
Creterea incidenei cancerelor induse de
carcinogeni la oarecii imunodeficieni
- MyD88 KO scad incidena cancerelor de colon

la oarecii Min i a cancerelor hepatice induse
de carcinogeni.
- Eliminarea imunitii tumorale
scade carcinogeneza cutanat asociat HPV
indus prin E6/7 la oarecele transgenic.
STIMULAREA INIIERII I PROGRESIEI
STIMULAREA RSPUNSULUI INFLAMATOR
Carcinogenez
Imunosupraveghere / Imunoeditare
Promoie tumoral
Imunitate antitumoral
Cretere tumoral i diseminare
Distrucie tumoral
ANTITUMORAL
Modificat dup Abeloff MD [2]
70
ONCOLOGIE GENERAL
n ultimul timp s-au acumulat dovezi conform crora anumite tipuri de rspuns
al LyT (Th1) pot fi potenial anticarcinogenice. Acestea sunt caracterizate de
producia de IFN de ctre LyT CD4+, dar i de inducia rspunsului LyT CD8+;
IFN activeaz i componente ale imunitii dobndite (macrofagele), care vor
distruge celulele tumorale. Rspunsurile Th1 sunt induse de semnalele STAT1
i sunt semnificativ stimulate de IL-12 (produs de macrofage sau DC), care
activeaz i celulele NK, contribuind la atacul distructiv asupra tumorii.
Recent, a fost descris o familie distinct de citokine IL-12 (numit IL-23), ce moduleaz
rspunsurile NK-dependente, precum i cele adaptative de tip Th1, i promoveaz creterea
unei subpopulaii specifice de celule T helper, numit Th17.
Manipularea terapeutic a cii STAT ar putea (teoretic) s converteasc RI

procarcinogen n mecanisme anticarcinogenice [12].
VI. Principii de imunoterapie antitumoral

Progresele recente n nelegerea aspectelor eseniale ale imunologiei celulare i
a interaciunilor imune tumor-gazd au condus spre dezvoltarea unor terapii
imune capabile s medieze rejetul celulelor canceroase metastatice la om.
Acestea includ att modaliti de abord nespecifice, cum ar fi cele care implic
imunizarea direct a pacienilor cu o varietate de imunogeni, dar i modaliti de
transfer adaptativ al celulelor efectorii activate [8].
Actual, sunt investigate trei direcii principale ale imunoterapiei:
Stimulare nespecific a reaciilor imune (stimularea celulelor efectorii i/sau
inhibarea celulelor reglatoare)
Imunizare activ pentru a ameliora reaciile anti-tumorale (vaccinurile
antineoplazice)
Transfer pasiv de celule imune antitumorale activate (imunoterapia adoptiv)
Detaliile sunt prezentate n capitolul 17, Terapiile biologice n cancer.
Rezumat
Sistemul imun este un component major a micromediului tumoral, cu care

tumora are un schimb permanent de semnale biologice.
Identificarea de antigene care sunt fie exprimate specific, fie supraexprimate
pe celulele tumorale, ofer oportunitatea de a explora terapii imune pentru o
mare varietate de tipuri tumorale.
Rspunsul imun, n special cel mediat de celulele T i NK i cel al sistemului
imun nnscut, poate fi un mecanism eficace de aprare antitumoral.
Tumora malign poate dezvolta fenomenul de toleran mai ales n cursul
invaziei prin barierele tisulare i al metastazrii, dar i prin inducia unor
mecanisme de rezisten care mpiedic sistemul imun s o elimine.
Tumorile pot altera activitatea sistemului imun (care poate astfel chiar s
coopereze la creterea i dezvoltarea tumoral) deoarece cile oncogenice
nu numai c activeaz creterea celulei tumorale, metabolismul i activitatea
antiapoptotic, dar mediaz i interaciunile cu sistemul imun.
71
Bibliografie
1. Dunn GP et al. The immunobiology of cancer: Immunosurveillance and immunoediting.

Immunity 2004; 21: 137-148.
Hellman, and Rosenbergs Cancer: Principles and practice of oncology. 8th edition.
7. Kumar V, Abbas AK, Fausto N, eds. Robbins and Cotrans Pathologic basis of disease, 7th
edition. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2004: 328-332.
8. Mellstedt H, Schrijvers D, Bakaloukos D, Greil R, eds. ESMO Handbook of Principles of
9. Tannock IF, Hill RP, Bristow RG, Harrington L, eds. The basic science of oncology, 4th
edition. New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2005: 431-452.
2005: 384-394.
11. Weber GF, ed. Molecular basis of cancer. New York: Springer, 2007: 389-412.
12. Ruddon RW, ed. Cancer biology, 4th edition. New York: Oxford University Press, 2007: 400429.
72
CAPITOLUL 6
EPIDEMIOLOGIA CANCERELOR UMANE
Epidemiologia este tiina care studiaz frecvena, distribuia (n funcie de sex,
vrst, profesie, spaiu, timp etc.), precum i determinanii bolilor (cauze, factori
de risc individuali i colectivi, condiii de rspndire) n populaia uman.
Din punct de vedere practic epidemiologia studiaz bolile n relaie cu populaia
i scopul su este prevenia sau controlul bolilor sau problemelor de sntate.
Informaiile obinute din studiile epidemiologice pot fi utilizate pentru a explica
cauzele i mecanismele unor boli, a evalua consistena ipotezelor etiologice
dezvoltate clinic/experimental, a stabili riscurile de cancer, a furniza date pentru
dezvoltarea i evaluarea procedurilor preventive, programelor de screening i a
msurilor de sntate public.
Epidemiologia s-a dezvoltat iniial ca domeniu n legtur cu bolile infecioase,
i abia ulterior al bolilor cronice. Dei epidemiologia cancerului nu este o tiin
nou, a ajuns la maturitate doar n a doua jumtate a secolului XX, cnd bolile
infecioase (ex. tuberculoza) au nregistrat un declin de inciden i mortalitate,
iar dezvoltarea de noi mijloace de comunicare i statistice, ca i centralizarea
evidenelor globale, a fcut posibil studiul incidenei i mortalitii prin cancer.
Primele constatri epidemiologice au aparinut clinicienilor. De exemplu, B.Ramazzini (1713)
observ frecvena crescut a cancerului mamar la clugrie, legnd-o de celibat; medicul
englez P. Pott (1775) subliniaz apariia mai frecvent a cancerului scrotului la tinerii hornari,
iar R. Stern (1844) public un raport referitor la cancerul uterin i mamar n Verona, artnd
relaia dintre starea marital i boal. Odat cu dezvoltarea industriei i lrgirea spectrului
profesional au fost observate tot mai multe asocieri ntre diveri factori de mediu i cancer.
Cercetarea epidemiologic include mai multe aspecte:

Demonstrarea variaiilor incidenei geografice i temporale;
Corelarea incidenei n diferite comuniti cu prevalena agenilor de mediu
i factorii sociali;
Compararea grupurilor de persoane cu i fr cancer;
nlturarea agenilor suspeci (prevenia primar) i observarea rezultatelor;
Observaii cantitative care testeaz aplicabilitatea la om a modelelor i
mecanismelor prin care este produs boala.
Schematic, dup obiectivul principal, epidemiologia este divizat n 3 categorii:
1. descriptiv studiul distribuiei cancerelor n populaie)
2. analitic studiul relaiilor cauzale a unor factori de mediu cu cancerele
3. experimental verificarea ipotezelor identificate prin primele dou
modaliti de studiu, prin:
experimente pe modele animale
studii terapeutice
observaie clinic
aciuni de sntate public
73
Epidem iologia cancerelor um ane
I.
Elemente de epidemiologie descriptiv
Epidemiologia descriptiv urmrete identificarea proceselor epidemiologice, i

ulterior msurarea i descrierea acestora. n acest scop se nregistreaz cazurile,
se reconstituie evoluia fenomenului epidemiologic pn la depistare i se
stabilesc criteriile de distribuie ale bolii n colectivitatea implicat; raportarea
se refer la indicatori de sntate care permit aprecierea statusului de sntate a
populaiilor.
Obiectivele epidemiologiei descriptive oncologice au constat iniial din studiul
numrului de persoane afectate de cancer (inciden, morbiditate i mortalitate).
Mai recent, obiectivele de studiu ale epidemiologiei au inclus date de eficien a
tratamentului, de supravieuire, precum i diverse modele de eviden i de
urmrire a acestor pacieni. Investigaiile statistice se bazeaz pe registrele
naionale, regionale i instituionale de cancer. Sunt urmrite trei categorii de
informaii diferite: numrul persoanelor afectate de boal, lungimea perioadei
de timp studiate (n general, un an) i caracteristicile populaiei studiate. Aceste
informaii permit obinerea unor nivele (procente) cu o dimensiune dinamic
(unitatea de timp). n studiile descriptive este esenial monitorizarea tendinelor
n frecvena bolii, care poate fi cuantificat cu ajutorul a diferii indicatori; n
principal, sunt utilizate incidena, prevalena i mortalitatea.
Indicatori de morbiditate: Incidena
Incidena msoar probabilitatea dezvoltrii bolii (riscul de cancer) i compar
ratele acesteia ntre populaii; este cel mai bun indicator al frecvenei cancerului,
foarte sensibil n practica diagnostic i/sau depistare.
Figura 1. Ratele de inciden standardizate cu vrsta ale tuturor localizrilor neoplazice

(excepie: cancerele cutanate non-melanice), brbai (GLOBOCAN 2009) [11]
74
ONCOLOGIE GENERAL
Figura 2. Ratele de inciden standardizate cu vrsta ale tuturor localizrilor neoplazice

(excepie: cancerele cutanate non-melanice), femei (GLOBOCAN 2009) [11]
Incidena reprezint numrul de cazuri noi ce apar ntr-o populaie cu risc de

boal ntr-o anumit perioad de timp (de obicei 1 an), i este exprimat uzual
ca numr de cazuri la 100.000 de persoane. La copii (cancerele fiind foarte
rare), incidena se exprim ca numr de cazuri la 1.000.000 de persoane.
Incidena =
Numr de cazuri noi de cancer ntr-o populaie

Populaia total n acel moment* / interval de timp
100.000
* n general, numrul de cazuri noi se mparte la numrul total de persoane calculat la mijlocul anului respectiv
Indicatori de morbiditate: Prevalena

n mod curent, prevalena reflect rspndirea unei boli ntr-o populaie i este
utilizat pentru a planifica distribuia resurselor i serviciilor de sntate (crete
odat cu incidena i cu durata bolii n comunitate, i descrete cu mortalitatea i
cu ratele de vindecare. Cancerele cu mortalitate redus, i cele n care metodele
terapeutice actuale permit o prelungire important a supravieuirii, prezint o
prevalen mare, care ns asociaz costuri de ngrijire crescute.
Prevalena reprezint estimarea numrului total de persoane cu cancer (cazuri
noi i preexistente) aflate n via la un moment dat (prevalena punctiform)
sau dup o perioad definit de timp (prevalena periodic), i se exprim ca
numr de cazuri la 100.000 de persoane.
Prevalena =
Numr total de cazuri de cancer ntr-o populaie

100.000
* n general, numrul de cazuri se mparte la numrul total de persoane calculat la mijlocul anului respectiv
Mai simplu, valoarea prevalenei unui cancer poate fi aproximat nmulind

incidena cancerului respectiv cu durata medie a bolii.
75

Indici de mortalitate
Informaiile cu privire la mortalitate sunt obinute n general de la serviciile de
eviden a populaiei, avnd ca surs certificatele de deces completate de medic.
Ratele de mortalitate sunt exprimate ca numr de decese prin cancer la 100.000
de persoane pe an.
Mortalitatea =
Numr total de decese prin cancer ntr-o populaie

100.000
* n general, numrul de decese se mparte la numrul total de persoane calculat la mijlocul anului respectiv
Figura 3. Rate de mortalitate standardizate cu vrsta ale tuturor localizrilor neoplazice

(excepie: cancerele cutanate non-melanice), brbai (GLOBOCAN 2009) [11]
Figura 4. Rate de mortalitate standardizate cu vrsta ale tuturor localizrilor neoplazice

(excepie: cancerele cutanate non-melanice), femei (GLOBOCAN 2009) [11]
76
ONCOLOGIE GENERAL
Creterea constant a numrului de decese prin cancere n numeroase ri este
dependent de o serie de factori demografici (creterea populaiei vrstnice),
diagnostici (faciliti adecvate) i terapeutici (tratamentul oncologic disponibil).
De exemplu, mortalitatea prin toate cancerele este mai crescut la sexul masculin dect la cel
feminin, datorit diferenelor n localizarea anatomic a cancerelor: la brbai exist o
inciden mai crescut a cancerelor cu curabilitate sczut (plmn, prostat, esofag, stomac)
n timp ce la femei cancerele cele mai frecvente (sn, uter) au un prognostic mai bun.
Calcularea nivelelor de mortalitate este foarte util mai ales n cazul cancerelor
de prognostic nefavorabil, ct i pentru evaluarea impactului real al strategiilor
de prevenie i depistare. Incidena este ns un parametru mai fidel privind
evoluia n timp a numrului de cazuri de cancer ntr-un anumit teritoriu. n
localizrile rapid letale, incidena i mortalitatea au valori similare.
Mortalitatea prematur (definit ca decesele survenite naintea vrstei de 65 ani
n termeni de ani de via poteniali-pierdui AVPP) este un indicator pertinent
pentru evaluarea eficienei aciunilor de prevenie i costurilor socio-economice.
Compararea indicatorilor de morbiditate/mortalitate: nivelele standardizate
Nivelele de inciden, prevalen i/sau mortalitate pot fi totale (nivele brute;
reprezint numrul real de cazuri observat n fiecare an n populaie) sau
apreciate n subgrupele unei populaii, de exemplu pe clase de vrst sau
categorii socio-profesionale (nivele specifice).
Nivelele brute nu pot fi utilizate pentru a compara indicatorii epidemiologici
ntre diferite populaii, deoarece, acestea nu in cont de diferenele de structur
de vrst ale populaiilor respective. Pentru a elimina acest efect legat de vrst
se utilizeaz cel mai frecvent nivele standardizate prin raportarea la o anumit
populaie de referin (standard) (metoda direct) sau prin calcularea raportului
ntre numrul de cazuri observat i cel ateptat n populaia studiat (metoda
indirect). Indiferent de metoda utilizat, standardizarea se face innd cont de
structura pe grupe de vrst a populaiei, i permite compararea cu mai mult
precizie a indicatorilor de morbiditate i mortalitate prin cancere ntre ri n
care sperana de via poate varia cu 20-30 ani fa de populaia de referin.
Dac se iau n considerare incidena i mortalitatea pe sediul de organ, ignornd
alte diferene clinice i biologice, cancerele se pot mpri n trei categorii:
1. Cancerele care provin din epitelii (carcinoamele) sunt cele mai frecvente;
patru localizri sunt mai importante n termeni de inciden i mortalitate:
cancerele bronho-pulmonare, colo-rectale, mamare i de prostat.
2. Al doilea grup, nu la fel de prevalent ca i cei patru mari, include:
cancerele cutanate (rareori letale, cu excepia melanomului malign), de
stomac, ficat, vezic urinar, pancreas, rinichi, esofag, col uterin i ovar.
3. Al treilea grup include tumori rare, dar care reprezint ns probleme de
sntate semnificative la grupe specifice de vrst i n anumite regiuni:
cancerele de pri moi, cerebrale, testiculare i osoase.
De exemplu, cancerul de testicul reprezint 2-3% din totalul neoplaziilor, dar este cea mai
frecvent neoplazie a adultului tnr de sex masculin cu vrste ntre 15-35 de ani.
77

Supravieuirea
Informaiile referitoare la supravieuire sunt indispensabile pentru o interpretare
corect a observaiilor asupra variaiilor indicatorilor de morbiditate/mortalitate;
de asemenea, permit estimarea prevalenei unui anumit cancer.
Supravieuirea specific nu nregistreaz dect decesele atribuite afeciunii
studiate (cancerului), cele de alte cauze, ca i cazurile pierdute din eviden,
fiind considerate ca cenzurate. Calculul supravieuirii specifice poate fi efectuat
cu ajutorul metodelor actuariale sau metoda Kaplan-Meier.
Supravieuirea la 5 ani a fost utilizat mult timp ca obiectiv-cheie pentru
evaluarea eficacitii tratamentului, i rmne un criteriu global valabil, ce poate
fi nuanat n funcie de situaie. Un pacient este considerat vindecat cnd riscul
su de deces este acelai cu al populaiei fr cancer de aceeai vrst i sex,
astfel nct supravieuirea la 5 ani poate fi utilizat chiar ca obiectiv-surogat al
vindecrii n cancere.
Supravieuirea relativ poate fi calculat ca raport ntre duratele de via ale
pacienilor cu cancer i populaiei generale. Poate fi mai mare dect 1 (>100%),
adic probabilitatea de deces va fi mai redus i supravieuirea va fi mai bun n
grupul de pacieni dect n populaia de referin, sau mai mic de 1 (<100%).
Sisteme de supraveghere a cancerului. Surse de date
Necesitatea obinerii unor date precise despre pacienii cu cancer i certificarea
diagnosticului de cancer prin examenul histopatologic a condus la dezvoltarea
sistemelor de eviden bazate pe registre spitaliceti i populaionale de cancer.
Registrul teritorial de cancer
Registrele de cancer reprezint un sistem complex de colectare, nregistrare i
prelucrare a datelor legate de incidena i mortalitatea prin cancer dintr-un
anumit teritoriu sau spital (registre populaionale, respectiv spitaliceti).
Obiectivele registrului de cancer sunt:
cunoaterea incidenei cancerului i a localizrilor anatomice pe sexe, grupe
de vrst i mediu socio-economic;
evidenierea schimbrilor de inciden i a tendinelor evolutive a cancerului;
determinarea supravieuirii (confruntarea deceselor cu cazurile noi raportate)
Un caz raportabil n cadrul unui registru de cancer l constituie orice neoplazie
primar nou-diagnosticat pentru care prin metode clinice i/sau de laborator s-a
stabilit diagnosticul de tumor borderline, cancer in situ sau invaziv/malign,
conform Clasificrii Internaionale a Maladiilor Oncologie, ed. III (CIM-0-3)
a Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS); n plus, sunt incluse toate tumorile
intracraniene/intraspinale, indiferent de comportament (benign/incert/malign).
Mortalitatea prin cancer n Romnia este urmrit pe baza certificatelor de deces. nregistrarea
pe baze populaionale a datelor bolnavilor de cancer i nfiinarea Registrului Naional de
Cancer sunt stabilite prin Ordinul MS nr. 2027/2007, ce definete modalitile de restructurare
i reorganizare n vederea alinierii la standardele European Network of Cancer Registries
(ENCR) i International Agency for Cancer Research (IARC). Acest ordin prevede nfiinarea
Registrelor Regionale de Cancer, grupate n 8 regiuni (Bucureti-Ilfov, Nord-Est, Sud-Est,
Sud, Sud-Vest, Vest, Nord-Vest, Centru), supervizate de un Comitet Naional Coordonator.
78
ONCOLOGIE GENERAL
II. Riscul de cancer

Probabilitatea ca un individ s dezvolte cancer sau s moar de cancer la o
vrst dat este utilizat pentru a descrie riscul de cancer n populaia general.
Este exprimat ca procente-vrst sau o persoan din X.
Ex.: riscul de a dezvolta cancer bronho-pulmonar n SUA la brbai este de 7,7%, ceea ce este
echivalent cu 1 din 13 brbai n perioada de via estimat.
Rata de risc este cumulativ, ceea ce permite calcularea sa n funcie de vrst,

reprezentnd suma ratelor specifice pentru fiecare an de via (n practic,
aprecierea se face pe intervale de 5 ani), de la natere pn la vrsta de 74 ani.
Ex.: rata cumulativ de cancer mamar la femeile americane peste 74 ani este de 9 la 100.000;
aceasta nseamn c o femeie nscut n SUA are o ans de 1/11 de a dezvolta un cancer
mamar nainte de 75 ani. Ratele cumulative ntre 0-74 ani pentru toate formele de cancer, la
brbai i respectiv la femei, sunt cuprinse ntre 10 i 12% n India, i 35 i 40% n Canada.
n general, una din trei persoane prezint riscul de a dezvolta un cancer

(excluznd pe cele cutanate) naintea vrstei de 75 de ani n rile dezvoltate.
Studiile descriptive realizeaz o simpl descriere a frecvenei de apariie a bolii
neoplazice prin intermediul a trei parametri: persoana, locul i timpul.
A. Caracteristici de persoan (variaii individuale)

Vrsta
Vrsta reprezint cel mai important factor pentru riscul de cancer. Dei cancerul
poate apare n orice moment al vieii, este considerat o boal a vrstnicului.
Pentru majoritatea cancerelor epiteliale, ratele de inciden cresc constant de-a
lungul vieii, relaia fiind explicat prin cumularea efectului carcinogenic al
expunerii la diferite substane exogene. Creterea speranei de via crete deci
ansa unei lovituri care s lezeze structura genetic, iniiind carcinogeneza.
Nu toate cancerele exemplific ns aceast caracteristic; cancerele testiculare cunosc un vrf
de inciden ntre 20-34 de ani, iar leucemiile acute limfoblastice sunt mai frecvente ntre 3-4
ani. Cancerele pediatrice prezint un profil de inciden specific: leucemii/limfoame pe primul
loc, urmate de tumori cerebrale i cancere specifice: neuro-, retino-, hepato- sau nefroblastom
(tumora Wilms), rabdomiosarcom. Incidena cancerelor la vrstnici crete adesea mai lent
dect la tineri, dar exist diferene geografice (ex.: incidena postmenopauz a cancerului
mamar crete continuu n Europa, ns este n descretere n SUA, Canada sau Japonia.
Sexul
Una dintre trsturile cele mai evidente ale cancerului este profilul incidenei n
funcie de sex: ratele de inciden i mortalitate specifice vrstei sunt mai mari
la sexul masculin dect la cel feminin. Cu excepia unor variaii explicabile prin
nivelul diferit al expunerii la carcinogeni, acest fapt nu poate fi atribuit dect
participrii unor factori biologici nc obscuri.
n afar de cel ovarian i mamar, cancerul de colon, vezic urinar, tiroid i melanomul
malign sunt mai frecvente la femei, iar incidena cancerului bronho-pulmonar a crescut cu
73% n ultimii 30 de ani, probabil din cauza adoptrii de ctre femei a fumatului, n multe
regiuni ale lumii. Cancerul ocular, de glande salivare i colon drept au frecvene aproximativ
egal la ambele sexe, n timp ce cancerele de prostat, bronho-pulmonare sau de sfer ORL
sunt cele mai frecvente localizri la brbai. n termeni de mortalitate, cancerul bronhopulmonar rmne cel mai frecvent la ambele sexe, urmat de cel colo-rectal, mamar i gastric.
79

Rasa i etnicitatea
Diferenele mari observaie n incidena cancerelor i ratele de deces n funcie
de ras i etnicitate reflect mai degrab influena factorilor socio-economici i
culturali, dect diferene n susceptibilitatea genetic. n cadrul aceleai rase,
incidena cancerului variaz considerabil de la o regiune geografic la alta,
sugernd rolul preponderent a factorilor exogeni n etiologia cancerelor.
Mortalitatea prin toate cancerele este cu 30% mai mare la rasa alb dect la cea neagr, i mai
mult dect dubl dect cea a populaiilor hispanice i asiatico-pacifice. Pe de alt parte, afroamericanii au rate de inciden mai ridicate pentru unele cancere (ex. prostat, esofag, laringe,
pancreas, mielom multiplu), i cea mai nalt mortalitate prin cancere de pe glob. Mortalitatea
prin cancer gastric i hepatic este mult mai crescut n Japonia, n timp ce cancerele mamare
sau colo-rectale sunt mult mai rare dect n restul lumii; emigranii japonezi n California au
prezentat ns (dup a doua generaie) un profil de inciden asemntor cu cel al nativilor.
Astfel, riscul de cancer de colon i mamar se dubleaz, i ratele de deces devin mai mari dect
la populaia alb, reflectnd participarea unor factori din diet i activitatea fizic.
B. Caracteristici de loc (variaii geografice)

Fiecare tumor malign are distribuia sa geografic particular. Unele cancere
sunt distribuite n mod egal n ntreaga lume, n timp ce altele prezint incidene
crescute n unele regiuni i sczute n altele.
De exemplu, cancerele bronho-pulmonare sunt frecvente la brbaii albi din America de Nord
(109%ooo pe an) i foarte rare n India (15,7%ooo). Cancerul de stomac este frecvent n Japonia
(79,6%ooo) i rar n India (8,9%ooo). Cancerul de sn are o inciden crescut la femeile albe
din Europa i SUA (82,7%ooo), medie n Danemarca (63,1%ooo) i sczut n Japonia
(22%ooo). Mai mult dect oricare altul, cancerul esofagian este caracterizat printr-o enorm
variaie a incidenei n ntreaga lume (ex. de la 200%ooo femei i 165%ooo brbai n regiunile
caspice ale Iranului, pn la 0,2%ooo femei i 1,2%ooo brbai n judeul Cluj, Romnia).
n general, se apreciaz c numrul de persoane care mor anual prin cancer

pretutindeni n lume va crete de la 7,6 milioane n 2007 la peste 16 milioane n
2050, datorit creterii speranei globale de via i adoptrii de ctre rile mai
puin dezvoltate a stilului de via occidental, inclusiv fumatul, consumul de
grsimi saturate i alimente caloric-dense, i reducerii activitii fizice.
C. Caracteristici de timp (variaii temporale)

Ratele de inciden i mortalitate printr-o anumit localizare neoplazic variaz
n timp, pe termen lung.
Mortalitatea prin cancer bronho-pulmonar a crescut cel mai mult n ultimele decenii (+185%
la brbat i +239% la femei, plecnd ns de la cifre mult mai joase). Mortalitatea prin cancer
colo-rectal a rmas stabil la sexul masculin i este n scdere uoar (n unele ri) la sexul
feminin; de asemenea, cea prin cancer mamar nu s-a modificat foarte mult (10% dintre decese
la femei), dei o discret scdere (5%) a fost semnalat ncepnd din anii 90. Decesele prin
cancer cervical au sczut considerabil (cu >50% dac depistarea precoce este bine aplicat),
ca i cele prin cancer gastric (la ambele sexe). Alte forme de cancer a cror inciden a crescut
semnificativ sunt cele de prostat, vezic urinar, ORL, melanom malign i limfoamele (mai
ales non-Hodgkin). Dei n unele cazuri poate fi implicat precizia crescut a metodologiei de
diagnosticare, exist totui i o real component etiologic. Mortalitatea prin cancer gastric a
nceput s scad semnificativ din anii 90, prezumtiv datorit metodelor mai bune de
conservare a alimentelor. Frecvena cancerelor jonciunii gastro-esofagiene a continuat, totui,
s creasc constant n ultimii ani, probabil datorit obezitii i creterii incidenei RGE.
80
ONCOLOGIE GENERAL
Actual, din ce n ce mai multe persoane diagnosticate cu cancer sunt vindecate.
Lund n calcul o speran de via normal, rata de supravieuire relativ este
de circa 64% pentru toate cancerele luate mpreun.
De exemplu, n 1940, unul din patru pacieni (25%) supravieuia la 5 ani dup
tratament; n 1990, acest procent a crescut la 40%. Acest ctig de supravieuire
(de la 1 din 3, la 4 din 10 persoane) nseamn c aproape 100.000 de pacieni
dintre cei astzi n via ar fi murit de cancer n mai puin de 5 ani dac ar fi trit
n anii 40.
Acest progres este datorat apariiei unor tehnici de diagnostic mai bune, dar i a
unor mijloace noi de tratament, dintre care multe au fost posibile doar odat cu
acumularea cunotinelor despre biologia celulei maligne.
III. Elemente de epidemiologie analitic

Observaia c incidena cancerelor este diferit n lume, c sufer modificri n
timp i c emigranii din rile cu risc redus de cancer ating riscul de cancer al
rii de imigrare au contribuit la ideea conform creia cancerele apar ca o
consecin la aciunea combinat a diferii factori de mediu fizici, chimici,
biologici, ocupaionali, comportamentali, socio-culturali etc.
Morbiditatea important se asociat cu mortalitate crescut, cancerul prezentnd
un impact economic enorm. Se apreciaz c circa 40% din cancere ar putea fi
prevenite prin modificarea factorilor de risc.
Epidemiologia analitic contribuie la descoperirea i cunoaterea factorilor
implicai n etiologia cancerului, la depistarea i cuantificarea factorilor de risc,
la ameliorarea nelegerii mecanismelor carcinogenezei, precum i la evaluarea
msurilor preventive i a modalitilor de tratament.
Culegerea datelor epidemiologice se poate face prin:
1. Anchete epidemiologice retrospective au fost capabile s demonstreze,
de exemplu, creterea real a frecvenei cancerului bronho-pulmonar i a
celui mamar, respectiv scderea incidenei cancerului gastric. Rezultatele
studiilor retrospective trebuie privite ns cu reinere, deoarece elementele
urmrite sunt nregistrate neuniform i nestandardizat, i pot determina
erori semnificative de interpretare a rolului i importanei anumitor
factori pentru afeciunea studiat.
2. Anchete epidemiologice prospective au rolul de a identifica grupele cu
risc crescut de apariie a cancerului, pe diferite localizri, n funcie de
factori de risc diveri; de fapt, depistarea n mas (screening) i
diagnosticul precoce se rezum la identificarea i precizarea grupelor de
populaie cu risc crescut.
Dei primele studii epidemiologice au fost iniiate nainte de secolul XX,
epidemiologia analitic a cunoscut o dezvoltare rapid abia dup al doilea
rzboi mondial. n 1950, trei studii caz-control au demonstrat indubitabil
asociaia dintre fumat i incidena cancerelor bronho-pulmonare.
81

n prezent, factorii de risc poteniali pentru diferite cancere sunt studiai de ctre instituii
individuale, grupuri de experi, grupuri de lucru interdisciplinare i/sau multinaionale
coordonate de International Agency for Research on Cancer (IARC), U.S. National Cancer
Institute (NCI) sau alte organizaii similare.
Epidemiologia analitic se bazeaz pe studii de tip caz-control i de cohort.

De asemenea, studiile moleculare i genetice includ elemente att de tip cazcontrol ct i de cohort pentru a dezvolta nelegerea rolului variaiilor genetice
i mutaiilor n dezvoltarea cancerelor.
Studiile de tip caz-control examineaz n paralel date (chestionare, istoric medical, specimene
biologice) colectate att de la persoane diagnosticate deja cu cancer (caz), ct i de la
persoane cu caracteristici demografice similare, dar fr boal (control); pot fi att retro-,
ct i prospective.
Studiile de cohort sunt n general prospective, i necesit observarea unei populaii fr
boal, definite prin caracteristici (sau expuneri), care survin nainte de apariia neoplaziei de
cercetat, pentru perioada de timp necesar (teoretic) apariiei bolii n acea cohort.
Riscul relativ este raportul dintre frecvenele bolii n populaia neexpus i n

cea expus la factorul studiat; este supraunitar cnd riscul crete cu expunerea.
Riscul atribuabil este diferena dintre frecvenele bolii n populaia expus i n
cea neexpus.
Rezultatele studiilor pot fi falsificate prin erori metodologice, de preferin
(bias) sau datorit caracteristicilor neuniforme ale lotului studiat.
Criteriile pozitive privind asocierea epidemiologic a unui anumit cancer cu o
cauz posibil sunt urmtoarele:
Exist studii asupra unor factori potenial protectori fa de efectul agentului
cancerigen (avnd n vedere faptul c evidene privind experimente cu ageni
cancerigeni pe om nu pot exista).
Puterea asocierii (cuantificarea riscului relativ) este suficient de mare.
Exist o asociere temporal (expunerea a precedat boala).
Gradientul de risc este pozitiv (exist o relaie direct ntre creterea riscului
i creterea nivelului expunerii).
Pe baza pe cunotinelor clinice i experimentale actuale, exist att un sens
biologic, ct i unul epidemiologic al asocierii respective.
Specificitatea asocierii este satisfctoare (cancerul studiat se datoreaz clar
cauzei/cauzelor respective).
IV. Tendine actuale de evoluie a cancerelor n lume

Evoluia cancerelor n Europa
Exist diferene importante n incidena i mortalitatea general i specific de
organ prin cancere n Europa, unde survin circa 1/3 din cazurile noi de cancer
din lume i circa 1/4 dintre decese. Circa 60% din cancere sunt n rile cu nivel
mediu i sczut economic, mai ales deoarece n aceste regiuni declararea
cazurilor nu este suficient de strict. n 2006, n Europa s-au estimat 3.191.600
cazuri noi de cancer (excluznd cancerele cutanate non-melanice) i 1.703.000
decese prin cancer.
82
ONCOLOGIE GENERAL
Cele mai frecvente forme sunt: cancerul de sn (430.000 cazuri, 13,5% din toate
cancerele), colo-rectal (412.900, 12,9%), bronho-pulmonar (386.800, 12,1%) i
prostatic. Cancerul bronho-pulmonar a fost cea mai important cauz de deces
prin cancer (334.800 decese, 19,7% din total), urmat de cel colo-rectal (207.400
decese), mamar (131.900) i gastric (118.200). n Europa anului 2015 sunt
estimate 1.405.000 decese prin cancer.
Ratele de mortalitate sunt mai crescute pentru un numr de ri din centrul i
estul Europei n ciuda ratelor de inciden sczute, fapt ce reflect distribuia
predominant n aceste regiuni a unor cancere mai agresive, precum i
diagnosticul n general mai tardiv. Dei majoritatea datelor despre tendinele de
mortalitate publicate n ultimii 30 de ani indic c o tendin de scdere a
mortalitii n majoritatea rilor Uniunii Europene (UE), ncepnd din anii 80,
situaia este mai puin favorabil n majoritate rilor est-europene.
Tendine epidemiologice europene n ultimii ani:
Cancerul de prostat a nlocuit cancerul bronho-pulmonar de pe primul loc la
brbai, urmat de cancerul colo-rectal pe locul al treilea.
La femei, cancerul mamar reprezint cel mai frecvent cancer, urmat de cel
colo-rectal i uterin.
Figura 5. Numrul total de cazuri de cancer (la toate vrstele), n Europa Occidental
(GLOBOCAN 2009) [11]
83
Figura 6. Numrul total de cazuri de cancer (la toate vrstele), n Europa Central i de
Est (GLOBOCAN 2009) [11]
Epidemiologia cancerului n Romnia

Incidena i prevalena cancerului n Romnia se afl n general sub media
european, cu excepia cancerului de col uterin, pentru care Romnia se afl pe
primele locuri (30 de cazuri noi la 100.000 de femei), situaie explicat prin
deficienele programului naional de screening.
Numrul de pacieni cu cancer nregistrai n Romnia la sfritul anului

2005 a fost de 354.572 (prevalen 1,6%ooo), dintre care 4.467 erau copii
cu vrste mai mici de 14 ani. n fiecare an sunt depistate aproximativ
60.000 de cazuri noi de cancer, din care 165 apar la vrste sub 14 ani. n
ultimele decenii, Romnia a nregistrat modificri profunde i n structura
mortalitii prin cancer (38.000 decese anual, adic 13-14% din total),
care a crescut rapid, ocupnd locul doi dup bolile cardiovasculare
(200,96%ooo, i respectiv 762,07%ooo).
Principalele localizri ale bolii neoplazice la toate grupele de vrst, la sexul

masculin (49,8% din totalul cazurilor noi diagnosticate), sunt plmnul, colonul
i rectul, stomacul i prostata; la sexul feminin (51,2% din toate cazurile noi
diagnosticate), principalele localizri sunt snul, colul uterin, colonul i rectul,
i plmnul. Primele cauze de mortalitate prin cancer la sexul masculin au fost:
cancerul bronho-pulmonar, gastric, colo-rectal, prostatic i hepatic, iar la sexul
feminin cancerul mamar, colo-rectal, uterin, cervical i gastric.
84
ONCOLOGIE GENERAL
n ultimii ani mortalitatea prin neoplazii n ara noastr este ntr-o continu
cretere, mai pregnant n mediul urban, datorit:
scderii mortalitii generale;
creterii duratei medii de via a populaiei;
ameliorrii calitii diagnosticului, precizrii cauzelor de deces i acurateei
raportrilor statistice;
creterii reale a incidenei i mortalitii prin cancer datorit schimbrii
continue a condiiilor de via i munc.
Male
Female
Figura 7. Numrul total de cazuri de cancer (la toate vrstele) n Romnia (GLOBOCAN
2009) [11]
Lung
ORL
Intestine
Stomach
Prostate
Figura 8. Evoluia cancerelor cu cea mai mare mortalitate la sexul masculin n Romnia
85
Breast
Uterus
Intestine
Cervix uteri
Lung
Stomach
Figura 9. Evoluia cancerelor cu cea mai mare mortalitate la sexul feminin n Romnia
Rezumat
Epidemiologia a contribuit la cunoaterea diferenelor regionale ale evoluiei

cancerelor i tendinelor acestora n lumea ntreag, ajutnd la identificarea
factorilor de risc n relaie cu mediul i stilul de via, care pot explica parial
diferenele de inciden a cancerelor.
Epidemiologia a adus argumente puternice pentru identificarea unor factori
etiologici, furniznd dovezi eseniale privind implicarea factorilor de mediu.
Studiile epidemiologice au furnizat informaii remarcabile cu privire la
dinamica evoluiei cancerelor n diferite populaii ale lumii, care au contribuit
la progresele terapiei cancerului din ultimii 30 de ani.
Bibliografie
1. Scrijvers D, Senn HJ, Mellstedt H, Zakotnik B, eds. ESMO Handbook of Cancer prevention.
Geneva: Informa Healthcare, 2008: 1-28.
3. Miron L, ed. Oncologie general. Bacu: Edtura Egal, 2000: 16-26.
Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008:245-282.
5. Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology, 6th edition. Philadelphia: Wolters Kluwer/
Lippincott Williams & Wilkins, 2009:169-187.
7. Lacave R, Larsen CJ, Robert J, eds. Cancrologie fondamentale. Paris: John Libbey Eurotext,
2005: 293-303.
8. Ruddon RW, ed. Cancer biology, 4th edition. New York: Oxford University Press, 2007: 1755.
9. Stephens FO, Aigner KR, eds. Basics of oncology. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag, 2009:
17-48.
10. Chang AE, ed. Oncology An evidence-based approach. New York: Springer, 2006:287-300.
11. ***. GLOBOCAN, International Agency for Research on Cancer (IARC) Database. Accesat
30.03.2009, website http://www-dep.iarc.fr/
86
CAPITOLUL 7
ETIOPATOGENIA CANCERULUI. FACTORI DE RISC
Cauzalitatea majoritii cancerelor umane rmne nedefinit, totui studiile
epidemiologice, experimentale i clinice au condus la identificarea unui numr
crescut de dovezi care sugereaz contribuia unor factori extraconstituionali sau
de mediu, asociai n special cu stilul de via individual, care particip la
etiologia neoplaziilor. Aceste elemente sunt numite factori de risc, definii n
literatura epidemiologic ca evenimente sau caracteristici bine definite, care
au fost asociate cu creterea subsecvent a ratelor de apariie a unei boli;
astfel, termenul este limitat la pacienii care nu prezint boala.
Opinia c unii ageni din mediul nconjurtor sunt cauza principal a cancerelor umane a fost
derivat din urmtoarele observaii epidemiologice:
- Dei incidena mondial a cancerului este constant la nivelul fiecrei ri, incidena unor
tipuri specifice de cancer poate varia de mai multe sute de ori. De asemenea, exist diferene
considerabile ntre incidenele unei anumite tumori n populaia unei singure ri.
- Incidena cancerelor ntr-o populaie se poate schimba rapid. De exemplu, dup dor una sau
dou generaii, populaiile de emigrani vor avea aceleai incidene ale anumitor cancere ca i
populaia nativ, dei acestea erau net diferite n mediul iniial.
n funcie de natura lor, factorii de risc pentru cancer se pot mpri n:

exogeni, din mediul nconjurtor (90% din cancerele umane)
endogeni, proprii organismului: genetici, imunologici, endocrini, metabolici.
n funcie de posibilitatea aplicrii strategiilor de prevenie, factorii de risc sunt:
modificabili: comportamentali, de mediu
nemodificabili: biologici (vrst, sex), genetici
Tabel 7.1. Aprecierea procentual a numrului total de decese atribuite cancerului, n
funcie de agentul cauzal al acestuia (Harvard Center for Cancer Prevention)
Factor de risc
Fumatul
Procent de decese
30%
Alimentaia (dieta) i obezitatea
30%
Modul de via sedentar
5%
Factori ocupaionali
5%
Istoricul familial de cancer
5%
Virusuri i ali ageni biologici
5%
Factori perinatali i ai creterii
5%
Factori reproductivi
3%
Factori geofizici
3%
Statusul socio-economic
3%
Alcoolul
3%
Poluarea mediului
2%
Radiaii ionizante i ultraviolete
2%
Medicamente i proceduri medicale (iatrogeni)
1%
Sare, ali aditivi i contaminani alimentari
1%
87
Etiopatogenia cancer ului. Factori de risc

n principiu, termenii agent carcinogen i factor de risc exogen sunt utilizai
ca sinonime, riscul derivnd din expunerea repetat/prelungit la carcinogen.
Majoritatea cancerelor umane (80-90%) sunt determinate de factori exogeni,
dei amplitudinea contribuiei fiecrui carcinogen uman rmne de stabilit. Nici
un cancer nu are ns o cauz unic (cu posibila excepie a celui bronhopulmonar, a crui etiologie este n relaie cu fumatul n 80% din cazuri).
Analiza extensiv a cauzelor cunoscute ale cancerelor, efectuat n urm cu mai
mult de dou decade n urm (1981) de ctre R. Doll i R. Peto, a relevat c
50% pn la 70% dintre cancerele umane ar putea fi prevenite prin ndeprtarea
factorilor de risc.
I.
Factorii exogeni
Factorii de risc exogeni pot fi grupai n cinci categorii:

ai stilului de via (6 factori confirmai, 45% din cancere):
fumatul, consumul de alcool, dieta, obezitatea, sedentarismul, factori
reproductivi
de mediu ambiental (4 factori confirmai, 4% din cancere):
aflatoxina, erionitul, radiaiile solare (RUV), radonul
ocupaionali (35 factori confirmai, 4% din cancere):
4-aminofenil, benzen, benzidin, clorur de vinil, etilenoxid, gazul azot
iperita, gaze de coxificare, colorani, acid sulfuric, arsenic, cadmiu, crom,
nichel, beriliu; azbest, siliciu, talc, uleiuri minerale, praf de rumegu, etc.
biologici (9 factori confirmai, 4% din cancere): virusuri (HVB/HVC, EBV,
HPV-16/-18/-33, HTLV-1/-2 etc.), bacterii (Helicobacter pylori), parazii
(Opistorchis viverinii, Schistosoma haematobium)
iatrogeni (18 factori confirmai, 2% din cancere):
citostatice (melfalan, clorambucil, ciclofosfamid etc.)
imunosupresoare (azatioprina, ciclosporina)
preparate hormonale (estrogenii, contraceptivele orale, tamoxifen)
alte medicamente (metoxipsoralen, analgezice mixte)
radioterapia i alte surse de radiaii ionizante.
A. Factori de risc ai stilului de via

Fumatul
Fumatul ucide anual peste 4 milioane de persoane (prin cancer, afeciuni cardiovasculare etc.), fiind de ateptat ca acest numr s se dubleze spre anul 2020.
Dintre decesele de cauz neoplazic, peste 30% sunt prin tumori determinate de
fumat (25-35% din mortalitatea masculin i 5-10% din cea feminin).
Prevalena fumatului variaz semnificativ cu sexul, vrsta, etnicitatea, statusul
socio-economic i nivelul de educaie.
n Europa, aproximativ 30% din populaia adult (38% dintre brbai, i 23% dintre femei)
fumeaz regulat. Frecvena fumatului la persoanele de vrst tnr este de circa 27-30%, iar
indivizii cu vrste peste 65 de ani prezint cea mai redus prevalen dintre aduli.
88
ONCOLOGIE GENERAL
Cancerele asociate puternic cu consumul de tutun sunt: bronho-pulmonar, orofaringian, laringian, esofagian, de vezic urinar (relaie direct), precum i cele
pancreatice, renale i gastrice.
Cancerele probabil asociate cu fumatul sunt: leucemia mieloid acut, cancerul
de col uterin, colo-rectal i hepatic.
INSERT 7.1. IMPLICAREA FUMATULUI N DEZVOLTAREA CANCERULUI
Relaia cauzal fumat-carcinogenez a fost stabilit abia n 1964, fumul de igar
fiind implicat prin urmtoarele argumente n dezvoltarea cancerului laringian i a
celui bronho-pulmonar:
- Creterea spectaculoas a incidenei i deceselor prin cancer bronho-pulmonar la
sexul feminin (ncepnd din anii 70), n relaie direct cu adoptarea obiceiului
fumatului de ctre femei.
- Existena unei relaii doz-rspuns ntre fumatul de igarete i riscul de a dezvolta
cancer bronho-pulmonar la ambele sexe (de 11-22 ori mai mare fa de nefumtori,
mai crescut la mari fumtori i cu valoare intermediar la fumtorii moderai).
- Existena unei relaii directe, puternice, ntre fumatul de igarete i mortalitatea prin
cancer pulmonar, crescut suplimentar prin urbanizare i prezena unor factori
profesionali (munca n minele de uraniu, expunerea la azbest etc.).
- Descreterea semnificativ a riscului i a mortalitii prin cancer bronho-pulmonar
prin abandonarea fumatului.
- Frecvena mult mai mare la fumtori a modificrilor mucoasei bronice (displazie)
care preced (teoretic) dezvoltarea carcinomului bronho-pulmonar, i existena unei
relaii doz-rspuns pentru aceste modificri (studii necroptice).
- Apariia cancerului bronho-pulmonar la animale de experien (cini, hamsteri)
prin inhalarea cronic a fumului de igar, sau instilarea intratraheal a diferitelor
fraciuni ale acestuia.
- Transformarea malign a celulelor normale n urma expunerii acestora la diveri
constitueni din tutun i fumul de igar, ca i la extrasele condensate din acestea,
(studii pe celule n cultur).
- Izolarea din condensarea fumului de igar a unor carcinogeni chimici complei i a
unor co-carcinogeni (promotori tumorali) cu activitate cert n apariia cancerului:
hidrocarburi aromatice policiclice, nitrozamine, amine aromatice, hidrazina, nichel,
cadmiu, poloniu).
Fumatul pasiv implic de asemenea o cretere relativ a riscului de cancer.

Dieta (alimentaia)
Se apreciaz c dieta, inactivitatea fizic i obezitatea sunt responsabile de 30%
dintre cancere (pn la 40% dintre toate cancerele n rile vestice).
Deficienele alimentare sunt implicate n etiologia cancerelor mai ales n regiunile n curs de
dezvoltare, unde exist un dezechilibru ntre activitatea fizic i aportul energetic, n timp ce
consumul crescut de zahr si grsimi este principalul factor incriminat n rile dezvoltate.
Exist numeroase date n favoarea ideii c dieta este implicat n etiologia unor
cancere precum cele de colon, stomac, pancreas, sn, ovar, corp uterin, prostat.
Au fost formulate mai multe ipoteze cu privire la factorii alimentari pentru a
explica variaiile incidenei unui anumit neoplasm n diferite ri.
Ex. Consumul crescut de pete afumat i carne conservat prin fum (Japonia) a fost incriminat
n producerea cancerului de stomac i esofag.
89

Alimentaia poate interveni n procesul de carcinogenez, n circumstane cum
sunt cele ce urmeaz:
asigurarea unei surse de carcinogeni sau co-carcinogeni: substane chimice
coninute de alimente sau care apar n procesul de prelucrare / conservare a
acestora.
Ex. Datele epidemiologice sugereaz c un consum crescut de grsimi, proteine, sare i o diet
srac n fibre vegetale (SUA, Europa vestic) sunt asociate cu un risc crescut pentru cancerul
de colon. Incidena cancerului mamar este de asemenea crescut n rile unde exist un
consum crescut de grsimi saturate (SUA, Scandinavia).
De asemenea, incidena cancerului mamar la descendenii emigranilor japonezi n SUA
devine la fel de mare ca i la populaia american autohton i mult mai mare fa de locuitorii
din Japonia, fapt ce sugereaz un rol important al dietei.
Prepararea alimentelor poate determina apariia de substane cu potenial carcinogen. Astfel,
benzpirenul i alte hidrocarburi policiclice aromatice pot rezulta dup procesul de prelucrare
termic (piroliza) a alimentelor.
Legume precum elina, andivele, varza, spanacul, gulia, conin mari cantiti de nitrai, mai
ales dac sunt conservate pentru mai mult de dou zile, dac sunt preparate termic sau dac
sunt combinate cu proteine, rezultnd nitrozamine cu potenial carcinogenic.
O serie de substane precum conservanii sau cele utilizate pentru a le conferi culoare, gust,
arom sau o anumit consisten alimentelor pot determina efecte potenial mutagene, motiv
pentru care unele au fost chiar ndeprtate de pe pia. De exemplu, un coninut crescut de
zaharin determin cancer vezical la oareci, ns nu exist dovezi epidemiologice clare
privind implicarea zaharinei n etiologia cancerelor umane.
favorizarea formrii de carcinogeni: transformarea nitrailor i nitriilor

(concentraie ridicat n unele alimente sau n apa potabil) n nitrozamine.
Ex. Coninutul de nitrii sau nitrai (nitraii pot fi redui n nitrii n tractusul gastro-intestinal
prin intervenia Helicobacter pylori) al alimentelor, i n special al crnii, reprezint un alt
subiect controversat. Faptul c nitriii se pot combina cu aminele secundare, pentru a forma
nitrozamine n tractul gastrointestinal, reprezint un argument esenial pentru diminuarea
consumului de nitrii ca aditivi alimentari.
modificarea efectelor carcinogenilor (posibil rol protector): coninut bogat n

fibre vegetale
vitamine (C, E, A, coenzima Q10)
substane antioxidante (melatonin, seleniu, zinc)
Ex. Un consum crescut de legume i fructe cu coninut ridicat de fibre a fost asociat constant
cu un risc sczut pentru cancerul de colon. Asemenea argumente sunt disponibile i pentru
cancerele de stomac i alte cancere epiteliale (plmn, faringe, laringe, esofag, sn).
Un numr de studii au sugerat efectul protectiv al acidului folic n reducerea riscului de cancer
de colon, explicabil prin dou teorii:
(1) sinteza de donori de grupri metil, mediat de folat, utilizai pentru metilarea ADN
i reglarea expresiei genice;
(2) conversia uracil la tiamin, facilitat de folat, mecanism implicat n repararea ADN.
Administrarea de seleniu i vitamin E este capabil s reduc riscul de apariie a cancerului
de prostat.
Modificarea alimentaiei implicnd modulatori estrogenici (ex. fitoestrogenii) poate oferi
strategii eficace de prevenie a cancerelor mediate de mecanisme endocrine (cum ar fi
cancerul mamar sau cel de prostat).
90
ONCOLOGIE GENERAL
INSERT 7.2. ASOCIEREA ALIMENT SPECIFIC SEDIU NEOPLAZIC
Substanele din alimente au fost asociate cu cancere n urmtoarele sedii:
- consum crescut de grsimi: colon, prostat, endometru, sn.
- amine policiclice (carne prjit): stomac, colo-rectal, pancreas, sn.
- coninut caloric crescut: sn, endometru, colon, prostat, colecist.
- proteine animale (n special carnea roie): sn, endometru, colon.
- alcool (n particular la fumtori): cavitate oral, faringe, laringe, esofag, ficat.
- sare, alimente afumate: esofag, stomac.
- nitraii i aditivii alimentari: intestin.
Sedentarismul i obezitatea
Activitatea fizic optim (minimum 30 minute pe zi) este relevant n prevenia
primar i secundar a cancerelor colorectale i de sn.
Revizuind datele tuturor studiilor epidemiologice din ultimele trei decade, The
International Agency for Research on Cancer (IARC) a ajuns la concluzia c
obezitatea are o legtur cauzal cu forme variate de cancer. Actual se consider
c obezitatea determin decesul a 1 din 7 brbai i 1 din 5 femei n SUA, iar n
Uniunea European este asociat cu 4% din cancerele la brbat i 7% din cele la
femei. Asociaia dintre obezitate i variate cancere este complex, mecanismele
fiziopatologice perturbri endocrine (ex. rezistena la insulin), modificri
metabolice (ex. sindrom X metabolic) etc. rmnnd ns puin nelese.
Ctigul ponderal crete riscul relativ de a dezvolta cancer mamar la femeile n
postmenopauz cu 1,08 pentru fiecare 5 kg, n timp ce creterea indicelui de
mas corporal (IMC) cu o unitate crete acest risc cu 3%. n SUA, obezitatea
contribuie la dezvoltarea a 20% din cancerele mamare la postmenopauz i la
50% din decesele de aceast cauz.
Alte cancere n relaie cu obezitatea sunt:
cancerul de endometru risc x 5 la femeile cu un ctig ponderal 20 kg
dup vrsta de 18 ani, sau la cele obeze.
cancerul de colon inciden crescut att la brbaii ct i la femeile obeze;
interaciunea cu sedentarismul i obezitatea este mediat de hiperinsulinemie
i rezistena la insulin, via factor de cretere insulin-like (IGF), creterea
nivelului plasmatic al glucozei i diabetul zaharat de tip II fiind de asemenea
recunoscui ca factori de risc.
carcinomul renal mecanism nc neexplicat, mai ales la femei.
adenocarcinom esofagian prin creterea prevalenei bolii de reflux gastroesofagian (BRGE) i a esofagului Barett (leziune metaplazic precursoare);
unele studii indic i o contribuie a obezitii independent de BRGE.
cancerul pancreatic (risc x 2), carcinomul hepatocelular, cancerul gastric
cardial (datorat i metaplaziei Barett), cancerul ovarian i de col uterin (date
limitate), limfoamele risc mai redus; sunt necesare ns studii suplimentare
pentru a defini complet relaia acestor neoplazii cu obezitatea.
91

Alcoolul
Consumul de etanol este n relaie cu vrsta: mai mare la adult i n descretere
la vrstnici; de asemenea, brbaii consum buturi alcoolice mai frecvent i n
cantiti mai mari. n Europa, limita recomandat a consumului de etanol este de
20g la brbai i 10g la femei (1 drink = 10g).
Enzimele implicate n metabolizarea etanolului sunt alcooldehidrogenaza (ADH oxideaz
etanolul la acetaldehid) i aldehiddehidrogenaza (ALDH metabolizeaz acetaldehida la
acetat). Homozigoii ALDH2 sunt, de obicei, abstineni, deoarece absena enzimei determin
eritem facial important, disconfort fizic i reacii toxice severe la consumul de alcool.
Heterozigoii nu au aceste efecte adverse, dar au risc crescut pentru neoplazii alcool-induse.
Conform OMS, consumul de alcool este unul dintre primii 10 factori de risc
pentru cancer, n relaie cauzal cu tumorile sferei ORL, esofagului, ficatului;
unele studii semnaleaz asocierea pozitiv ntre alcool i riscul de cancer de sn.
La un consum zilnic de 50g de alcool pur, exist un risc relativ de 1,5 de cancer mamar, fa
de femeile neconsumatoare, i de 1,4 pentru cancerele de colon i rect. Nu pare s existe nici
o relaie cu cancerele de stomac, pancreas sau plmn.
Alcoolul chiar pur nu este carcinogen per se, i pare s-i exercite efectele
carcinogene secundar leziunilor tisulare cronice pe care le induce (ca n ciroza
hepatic) sau prin facilitarea absorbiei i asimilrii carcinogenilor n esuturile
expuse (aciune de solvent, sinergic cu fumatul, n cancerele sferei ORL sau
esofagiene). Alte mecanisme posibile sunt cele directe, ce implic coninutul de
N-nitrozamine sau acetaldehida, metabolitul major al etanolului.
B. Factori de risc ambientali (de mediu)

Poluarea atmosferic, a apelor i solului
Ipoteza conform creia aerul atmosferic, apa potabil sau solul conin poteniali
carcinogeni se bazeaz i pe unele date epidemiologice, inclusiv relaia liniar
ntre doza de carcinogen i numrul cazurilor de cancer. Totui, incidena total
a cancerelor n zonele industrializate nu este mai mare, variaiile ntre mediul
rural i cel urban tinznd s dispar n condiiile n care ceilali factori de mediu
sunt asemntori.
Dei conine carcinogeni umani de clasa I (benzpiren, benzen, dioxid de azot,
hidrocarburi aromatice policiclice, formaldehid, 1-3-butadien etc.), poluarea
atmosferic joac un rol minim, intervenind n etiologia a mai puin de 1%
dintre cancere (risc de cancer bronho-pulmonar de 5-7%).
Contaminarea apei de but cu arsen i ali compui anorganici reprezint un
factor de risc al cancerelor de piele, plmn, vezic urinar, avnd un mecanism
sinergic cu fumul de igar.
Conform OMS, concentraia maxim de arsen admis este de 10 g/l, dei n zone cum ar fi
estul Ungariei concentraia este n jur de 500 g/l.
Clorinarea apei a fost ncriminat n creterea incidenei cancerului de vezic

urinar (produi toxici rezultai din reaciile clorului cu materii organice, a cror
concentraie este dependent de sezon, temperatur, zona geografic, coninutul
de materii organice i metodele de depozitare a apei).
92
ONCOLOGIE GENERAL
Radiaiile ultraviolete
Radiaiile ultraviolete (RUV) cu = 190-320 nm au fost ncriminate pentru
prima dat de ctre dermatologul W.Dubrewith (1907) n producerea cancerelor
cutanate. Deoarece RUV prezint energie joas i penetran redus (0,5-1 cm),
sunt absorbite la nivelul pielii (prima int pentru carcinogenez) n funcie de
lungimea de und, durata i intensitatea expunerii, i factori genetici (grosimea
tegumentelor, pigmentarea cutanat).
Argumentele ce susin asocierea ntre RUV i cancerele cutanate sunt:
apar predominant n regiunile expuse la lumina solar: cap, gt, brae, mini
i buze la femei, torace la brbai
sunt relativ rare la rasa neagr (pigmentul cutanat protejeaz pielea de RUV)
incidena cancerelor i nivelul de expunere la raze solare sunt direct corelate
pot fi induse prin expunerea repetat la RUV a animalelor de experien
afeciunile datorate incapacitii de reparare a leziunilor ADN determinate de
RUV (ex. boala ereditar numit xeroderma pigmentosum) sunt asociate cu o
frecven crescut a cancerelor cutanate.
Cel mai frecvent, RUV determin carcinoame bazocelulare (invazive local, dar
aproape niciodat metastatice) i mai rar carcinoame spinocelulare (agresive, cu
metastazare mai frecvent) i melanoame malign (rapid metastazante).
Relaia ntre riscul de cancer cutanat i expunerea la RUV este n general liniar, dar devine
mai complex n cazul melanomului. Astfel, la copii, expunerea intermitent, cu arsuri severe,
reprezint cel mai important factor de risc exogen, n timp ce o expunere cronic poate avea
efect protectiv. n plus, n geneza i prevenia melanoamelor sunt implicai factori endogeni
cum ar fi tipul de piele, culoarea prului, numrul de nevi pigmentari normali sau atipici.
Studii recente au artat c RUV-B pot reduce riscul de cancer de colon, mamar
i prostat, efect explicabil prin rolul lor n sinteza la nivel cutanat a vitaminei
D 3 (80-90% din necesar); aceasta are un important rol reglator n proliferarea i
diferenierea celular, apoptoz, n invazia tumoral i angiogenez. Recent s-a
descoperit c o varietate de celule (normale, dar i maligne) localizate n colon,
prostat, i sn, sunt dependente de vitamina D, avnd capacitatea de a sintetiza
1,25(OH) 2 D 3 din 25(OH) D 3 . La afro-americanii obezi, cu nivel circulant
sczut de vitamina D au fost observate rate nalte ale mortalitii prin cancer.
Radonul
Radonul este una dintre cauzele bine stabilite ale cancerelor bronho-pulmonare
(9% n Europa). Apare ca un compus de descompunere a uraniului-238 (238U)
prezent n sol, i ca gaz radioactiv ubicuitar n atmosfer.
Creterea incidenei cancerelor pulmonare la minerii din exploatri de uraniu
(Germania, Cehia) a fost observat nc de acum 60 de ani, fiind ulterior
semnalat i la cei din exploatri de zinc, fier i fluor (mai ales la fumtori);
riscul exist ns chiar i n zonele rezideniale, durata expunerii putnd fi
considerabil mai lung n condiii de ventilaie sczut.
Se apreciaz c o expunere de peste 100 Bq/m2 determin o cretere cu 8-11% a riscului de
cancer pulmonar. Concentraiile medii rezideniale n Europa sunt de 59 Bq/m2, cu o variaie
larg, n funcie de concentraia de 238U n sol, de la 7 Bq/m2 n Cipru la 140 Bq/m2 n Cehia.
93

Aflatoxina
Aflatoxina (n particular forma B), micotoxin produs de Aspergillus flavus i
A. parasiticus fungi care contamineaz orezul stocat n condiii improprii a
demonstrat un potenial carcinogenic la nivel hepatic (co-carcinogen cu HVB).
Azbestul
Azbestul este asociat cu dezvoltarea mezoteliomului pleural i a cancerului
bronho-pulmonar; acioneaz sinergic cu fumul de igar. Expunerea la azbest
poate apare n vecintatea minelor sau din alte surse instalaii, reparaii,
demolri (azbociment) sau descompunerea a diveri produi ce conin azbest.
Expunerea rezidenial este cu mult mai redus i de durat mai scurt dect n
situaia polurii profesionale.
Meta-analiza studiilor epidemiologice efectuate, majoritatea privind expuneri casnice foarte
crescute, a apreciat rate de risc de 8,1 pentru mezoteliom i de 1,1 pentru cancerul pulmonar.
Cmpurile electromagnetice
Expunerea la cmpurile electromagnetice poate fi rezultatul vecintii cu reele
electrice de nalt tensiune, aparatura electro-casnic, medical i industrial,
antenele de radio i televiziune, telefoanele mobile.
Radiaia electromagnetic pot fi de frecven joas (ELF/SLF/VLF/LF, 1Hz-300kHz), medie
(MF, 300kHz-3MHz), nalt (HF, 3-50MHz), radiofrecven (VHF/UHF, 50MHz-1GHz) i
microunde (SHF/EHF, 1-300 GHz), dup care urmeaz radiaiile infraroii (RIR), vizibile
(lumina), ultraviolete (RUV), X i gamma (>1019 Hz).
Cmpurile electromagnetice sunt considerate un potenial carcinogen uman

datorit asocierii cu leucemia acut infantil; totui, numai 1% dintre copii din
Europa sunt expui la cmpuri electromagnetice, la un nivel mediu de 0,01-0,2
THz. Studii recente continu s exploreze posibila asociere ntre telefonia
mobil (semnale de radiofrecven de 800-2000 MHz, cu potenial ionizant i
efect termic slab maxim 0,1C) i riscul de apariie a tumorilor cerebrale, dar
nivelul de eviden actual nu susine aceast ipotez.
C. Factori de risc asociai locului de munc (ocupaionali)

Substanele rezultate din procese chimice industriale sunt cunoscute/suspectate
ca avnd un rol etiologic n dezvoltarea anumitor cancere; factorul ocupaional
ar fi responsabil de circa 2-4% din totalitatea deceselor prin cancer.
Cancerele n relaie cu locul de munc (ocupaionale) pot fi prevenite prin
adoptarea de msuri adecvate de prevenie primar i educaie a celor implicai
(a se vedea capitolul Profilaxia cancerului).
O meniune special este necesar n ceea ce privete sngele, produsele de
snge i alte lichide biologice infectate medicii i personalul sanitar mediu au
un risc crescut de infecie cu virusurile hepatitice B i C; acestea pot determina
ciroz hepatic, insuficien hepatic i cresc riscul de carcinom hepatocelular.
De asemenea, virusul imunodeficienei umane (HIV) poate determina sindromul
imunodeficienei umane dobndite (SIDA), asociat cu o cretere a riscului la o
varietate de tumori maligne. Din acest punct de vedere, aceste tumori pot fi
incluse n categoria cancerelor ocupaionale la personalul din domeniul sanitar.
94
ONCOLOGIE GENERAL
Tabel 7.2.
Factori de risc i cancere ocupaionale
Agent
Ocupaie
Sediu tumoral
4-aminodifenil
industria chimic
vezic urinar
Arsenic
mineri (aur)
bronii, ficat, vezic
Azbest
construcii, materiale ignifuge bronii, pleur, peritoneu
Azot-iperit
gaze toxice
Benzen
fabrici de lipici
bronii, laringe
mduv osoas (leucemii)
Bis-clorometil-eter
rini schimbtoare de ioni
bronii (small cell)
Clorur de vinil
mase plastice (PVC)
ficat (angiosarcom)
Crom
placaj, carton, metalurgie
bronii
Dioxin
hrtie, celuloz, incineratoare bronii, LMNH
Formaldehid
fixator tisular, sterilizare
nazofaringe
Hidrocarburi policiclice aromatice
crbune, gudron, vaselin
piele, bronii, vezic urinar
Naftilamin
colorani, gaze de sond
vezic urinar
Pesticide, erbicide organo-clorurate
silvi-/agricultur, grdinrit
bronii, ovar, prostat, colon,
Praf de lemn
cherestea, tmplrie
nazofaringe (adenocarcinom)
Radiaii X
radiologi
piele
piele
faringe; leucemii, LMNH, MM

laringe, bronii, BH
Radiaiile ultraviolete (UV)
marinari, fermieri
Radiu, mezothoriu
reclame fluorescente
os (osteosarcom), piele
Radon
mineri (uraniu, fluorai)
bronii
LMNH, limfom malign non-Hodgkin; BH, boal Hodgkin; MM, mielom multiplu.
D. Factorii biologici
Cancerele datorate factorilor biologici (infecioi) reprezint 28% din cazurile
nregistrate n rile puin dezvoltate, i mai puin de 8% n restul lumii.
Cancerul nu este o boal infecioas n adevratul sens al cuvntului, ns unele
cancere sunt asociate cu infecii (predominant virale, dar i de alte etiologii).
Sunt cunoscute asocierile existente ntre infecia cu virusul Epstein-Barr (EBV)
i limfomul Burkitt sau cancerul de rinofaringe, ntre virusurile hepatitice B/C
i cancerele de ficat, ntre HTLV-1 i leucemie sau ntre virusurile Papilloma
(HPV) i cancerul cervical. Mai multe neoplazii (sarcomul Kaposi, limfoamele
non-hodgkiniene cerebrale, boala Hodgkin) sunt asociate cu infecia cu HIV,
survenind frecvent la bolnavii aflai n stadiul SIDA.
Dintre infeciile bacteriene, trebuie amintit asocierea ntre Helicobacter pylori
i riscul crescut de cancer gastric.
Infestrile cu anumii parazii par s fie capabile s iniieze o serie de
evenimente celulare care culmineaz cu dezvoltarea unei neoplazii. Cele mai
cunoscute asocieri sunt cele dintre cancerul de vezic urinar i Schistosoma
haematobium, sau ntre cancerul de colecist/ci biliare (colangiocarcinom) i
Clonorchis sinensis, Opistorchis felineus sau O. viverinii (frecvente n China).
Alte infestri schistosomiale (S. mansoni i S. japonicum) au fost asociate cu un
risc crescut de cancer rectal, fr ca aceast relaie s fie ns clar demonstrat.
95

Virusurile oncogenice
Virusurile implicate n carcinogenez se mpart n dou mari grupe:
virusuri ADN (oncodnavirusuri): HVB, HPV, unele virusuri herpetice (al
cror prototip este EBV)
virusuri ARN (retrovirusuri oncogene): HVC, virusurile leucemiei umane
cu celule T (HTLV-1 i -2).
Dintre virusurile ADN, cel mai important este virusul hepatitei epidemice
(HBV), membru a familiei Hepadnaviridae, principal factor cancerigen pentru
ficat (75-90% dintre cazurile de hepatocarcinom).
Papilloma virusurile umane (HPV) prezint un rol n producerea de tumori
benigne i maligne localizate n regiunile ano-genitale. Dou subtipuri ale HPV
(16 i 18) au fost asociate puternic cu cancerul cervical (70% din cazuri), alte
tulpini (HPV-31, -33, -45, -52 etc.) fiind ns de asemenea implicate n apariia
acestuia (pn la 85-90% dintre cazuri au etiologie viral). Infecia cu HPV-16 a
fost identificat i n peste 25% dintre cancerele peniene i vulvare.
Dovezile privind rolului etiopatogenic al HPV n etiologia cancerului de col uterin includ
identificarea unei poriuni de ADN viral al HPV (integrat n genomul gazdei) n circa 90% din
aceste tumori, i expresia n celulele maligne a dou gene de transcripie viral (E6 i E7); mai
mult, s-a demonstrat c inocularea unui retrovirus recombinant purttor al acestor dou gene
poate induce leziuni premaligne (displazie cervical).
E. Cancere induse iatrogen

Radiaiile ionizante
Radiaiile ionizante intervin n producerea a circa 3% din cancerele umane.
Bombardamentele atomice de la Hiroshima i Nagasaki (1945) au demonstrat c radiaiile
ionizante sunt carcinogeni universali (induc cancere n majoritatea esuturilor). n urma
accidentului nuclear de la Cernobl (1986) s-a observat o cretere (minor) a incidenei
leucemiei i cancerului tiroidian.
Efectul cancerigen i tipul de neoplasm aprut la indivizii expui radiaiilor

ionizante depinde de tipul de radiaie, doza absorbit (cumulativ), fracionare i
cmpul de iradiere; de asemenea, sunt corelate cu caracteristicile intrinseci ale
organismului iradiat (vrst, sex, factori genetici etc.).
Experiena actual privind cancerele produse de radiaii este ilustrat prin cazuri
datorate expunerii profesionale sau accidentale, dar mai ales prin cele survenite
dup expuneri medicale, n contextul:
radiologiei diagnostice/intervenionale explorrile repetate pot induce (rar)
leucemii, cancere de piele sau alte tumori solide; unele substane de contrast
(Thorotrast emite particule ) asociaz un risc crescut de cancer hepatic.
radioterapiei (radiaii X, , electroni etc.) pentru afeciuni oncologice (mai
ales la vrste tinere: limfoame, sarcoame etc.) i non-oncologice (spondilit
anchilopoietic, mastit algic postpartum, hipertrofie timic sau micoze ale
scalpului la copil) induce, tardiv, neoplazii secundare n teritoriul iradiat:
leucemii i limfoame, cancere de tract digestiv (stomac, rect), vezic urinar,
vagin, sn, plmn, glande salivare, cavitate bucal, nazofaringe, tiroid,
creier, os, piele etc.
96
ONCOLOGIE GENERAL
Caracteristica cancerelor radioinduse este perioada de laten lung (pn la 2530 de ani) ntre expunerea la radiaii i apariia tumorii, interval ce depinde ns
de momentul iradierii, de tipul de radiaii i de mrimea suprafeei iradiate.
Tumorile solide i leucemiile asociate cu iradierea prenatal devin evidente n primii 2-3 ani
dup natere, n timp ce perioada de laten postiradiere n cazul unei expuneri postnatale este
de 5-10 ani pentru leucemii i peste 20 ani pentru tumorile solide. Datele actuale (creterea
mai rapid i evident a incidenei leucemiilor i tumorilor solide dup iradierea prenatal)
sugereaz c riscul variaz invers proporional cu vrsta n momentul iradierii.
Terapii medicamentoase
Un numr de substane chimice medicamentoase au un rol bine stabilit, dei
redus, n etiopatogenia cancerelor.
Cancerele secundare (metacrone) survin rar, i dup o lung perioad de laten,
n special n urma tratamentelor citostatice efectuate n perioada copilriei. S-a
estimat c 3-12% din copiii chimiotratai vor dezvolta un nou cancer ntr-un
interval de 20 de ani de la momentul primului diagnostic. Riscul este de 10 ori
mai mare fa de persoanele fr un asemenea tratament.
Chiar dac beneficiul terapeutic depete riscurile, pacienii trebuie informai
ntotdeauna asupra acestora nainte de a lua o decizie (consimmnt informat).
Medicaiile potenial carcinogene includ, n principal (Tabel 7.3):
citostatice citotoxice
agenii alchilani (ciclofosfamida, nitrozuree, melfalan, busulfan etc.)
derivaii de platin (cisplatin) i antraciclinele (doxorubicin, epirubicin)
au efecte mutagenice la animalele de experien, dar nedemonstrate la om
preparate hormonale sau modulatori ai activitii hormonale
steroizii sexuali (estrogeni, progesteron, androgeni); tamoxifen
substane imunosupresive
ciclosporina, azatioprina (n transplantul de organe, afeciuni autoimune)
Un efect carcinogen a fost demonstrat i pentru terapia PUVA (metoxipsoralen
n asociaie cu lumin ultraviolet utilizat pentru eczeme, psoriazis, vitiligo i
mycosis fungoides), care poate induce carcinoame scuamoase cutanate.
Mai muli autori indic faptul c abuzul de analgezice coninnd fenacetin
determin necroz papilar renal; s-a sugerat c aceasta este n legtur cu
dezvoltarea ulterioar a carcinomului renal ntr-un numr de cazuri.
Studiile epidemiologice au urmrit stabilirea unei relaii ntre chemoprevenia
prin vitamine i antioxidani i incidena neoplaziilor. n unele studii, incidena
neoplaziilor a fost chiar mai mare n grupul ce utiliza vitamine sau suplimente
nutritive (-caroten, acid retinoic, isotretinoin etc.), astfel nct se recomand ca
suplimentele vitaminice s utilizate cu pruden n chemoprevenie.
Dintre clasele de medicamente suspectate, medicaia citotoxic antineoplazic
(citostaticele) implic probabil cel mai crescut risc de cancer secundar. Circa
25% dintre pacienii chimiotratai ce dezvolt un al doilea cancer pot prezenta i
un sindrom de susceptibilitate genetic (Li-Fraumeni, neurofibromatoza etc.).
Malignitatea asociat cel mai frecvent cu alte cancere secundare (osteosarcoame
i sarcoame de pri moi) pare s fie retinoblastomul.
97

Tabel 7.3. Carcinogeni umani cunoscui
Clas farmacologic
Medicament
Neoplazii induse
Chimioterapice
Agenii alchilani (ciclofosfamid,
Leucemie i limfom, vezic
clorambucil, busulfan, melfalan,
urinar, alte tumori solide
lomustin [CCNU], procarbazin,

mecloretamin [nitrogen mutar])
Cisplatin
Antracicline (doxorubicin, epirubicin)
Streptozotocin
Hormoni sau precursori
Dietilstilbestrol
Col uterin, vagin
Terapia de substituie hormonal
Sn, uter
Contraceptive orale
Ficat, uter
Tamoxifen
Uter
Progesteron
Imunosupresoare
Analgezice
Steroizi androgenici (oximetolon)
Ficat
Azatioprina
Limfom, ficat, piele, sarcom
Ciclosporina A
Limfom, piele, sarcom Kaposi
Fenacetina
Urotelii
Fenazopiridin HCl
Antiepileptice
Fenitoin
Antibiotice
Cloramfenicol, metronidazol
Diverse
Cloroform , rezerpin, fier-dextran,

fenoxibenzamin, lindan etc.
II. Factorii endogeni

Factorii endogeni sunt reprezentai de terenul genetic, statusul imunologic i
factorii endocrini.
Factorii genetici i epigenetici
Cancerul este o boal cu mecanism genetic la nivel celular. Un anumit tip de
cancer provine dintr-o singur celul, care sufer mutaii ce conduc n final la
fenotipul malign, acesta conferind un avantaj de cretere i supravieuire fa de
celulele normale. Progresia de la un esut normal spre un cancer invaziv are loc
n decurs de 5-20 de ani i este influenat de factori genetici, ereditari sau nu
(modificrile genetice germinale/somatice), dar i de mecanisme epigenetice.
Factorii genetici sunt reprezentai de:
1. Mutaiile somatice non-familiale (leziuni genetice datorate factorilor de
mediu care, rmase nereparate, permit modificarea funciilor celulare).
2. Mutaiile germinale motenite (ereditare), manifest tendin pregnant
de agregare familial.
Sunt necesare mutaii multiple (uneori motenite, sau mai frecvent survenind
dup expunerea la variai ageni cancerigeni) ale unor tipuri specifice de gene
celulare (dar nu ntr-o anumit ordine) pentru a da natere unui cancer; riscul de
a dezvolta o neoplazie crete pe msur ce persoana nainteaz n vrst.
98
ONCOLOGIE GENERAL
Terenul genetic (ereditatea) intervine n etiologia cancerelor umane n circa 510% din cazuri, n aproximativ 50 de tipuri tumorale putnd fi distinse forme
ereditare sau cu predispoziie genetic. Astfel, pentru unele cancere exist
dovezi concludente ale participrii factorului familial, iar altele survin la
indivizi cu anumite defecte genetice ce i fac susceptibili la ageni carcinogeni.
Informaiile genetice ajut la identificarea persoanelor cu risc crescut de cancere
ereditare i ofer posibilitatea strategiilor de screening/prevenie (sfat genetic).
Singurele cancere cu adevrat ereditare sunt cele caracteristice vrstei copilriei, la care a fost
identificat localizarea cromozomial a genelor cu mutaii, a cror transmitere conduce la
apariia tumorii la descendeni: neuroblastomul (tumor cerebral) i nefroblastomul (tumor
renal embrionar, tumora Wilms) transmitere autosomal dominant n 20-40% din cazuri;
retinoblastomul (tumor ocular) transmitere autosomal dominant n circa 40% din cazuri.
Un alt exemplu de boal ereditar cu transmitere mendelian dominant (cu rat de penetran
de 80% la membrii familiei), considerat o afeciune premalign, este polipoza adenomatoas
familial (PAF); cancerele colo-rectale pot surveni la aproape toi pacienii cu PAF netratai,
care prezint o predispoziie marcat i pentru dezvoltarea de sarcoame de pri moi i os.
Cancerul de sn a fost mult timp considerat un cancer familial, mai ales la purttorii de
mutaii ale genelor BRCA1 i 2. Studiile genetice au relevat asocierea cancerului mamar cu
alte neoplazii (ovar, endometru, colon, sarcoame de pri moi, tumori cerebrale, leucemii).
Sindromul Li-Fraumeni const n asocierea familial a unor cancere de sn, tumori cerebrale,
sarcoame de pri moi, leucemii legate de deleia genei supresor p53 (17q21q22), numit
gardianul genomului datorit rolului n semnalarea defectelor ADN i inducerea apoptozei.
Un alt sindrom predispozant familial cunoscut este cel al neoplaziei endocrine multiple tip II
(MEN II), implicnd motenirea unei gene mutate numit RET care conduce la un risc crescut
de cancer tiroidian de tip medular.
Modificrile epigenetice (ex. metilarea ADN, acetilarea histonelor, imprintarea

genelor) se refer la alterri ale funciei genelor (ce nu implic ns modificarea
secvenei ADN), contribuind la creterea necontrolat. Susceptibilitatea pentru
un cancer este modificat i de variabilitatea (polimorfismul) genelor implicate
n metabolizarea xenobioticelor, repararea ADN i supresia tumoral.
Ex. Genele glutation S-transferazei sunt implicate n metabolismul unor substane xenobiotice
precum pesticidele i solvenii.
Factorii imunologici
Rspunsul imun poate inhiba sau, dimpotriv, promova dezvoltarea cancerului
(vezi capitolul 5, Rolul sistemului imun n cancer). Frecvena anumitor tumori
este mai mare n cursul diferitelor situaii clinice asociate unui deficit imunitar
de tip celular, care poate fi:
primar, cu origine genetic (sindrom ataxie-telangiectazie, sindrom WiskottAldrich etc.) asociaz n special hemopatii maligne; sindromul Down
(trisomia 21) reprezint o situaie particular, deoarece asociaz o inciden
redus a tuturor neoplaziilor, cu excepia leucemiei i cancerului testicular.
dobndit (sindromul imunodeficienei imune dobndite [SIDA], tratamentele
imunosupresoare) este mai frecvent, i asociaz incidena crescut a unor
neoplazii (LMNH, cancere cervicale, cancere cutanate); rolul acestor deficite
este atestat de frecvena ridicat a tumorilor i/sau prezena localizrilor
multiple, de exemplu n cazurile cu SIDA sau la persoanele n vrst.
99

Factorii endocrini i reproductivi
Hormonii pot juca un rol n stimularea i creterea tumorilor hormono-sensibile
(care exprim receptori hormonali sn, prostat, endometru).
Estrogenii
Sunt recunoscui ca factor etiopatogenic al cancerului mamar i endometrial.
Rolul terapiei de substituie hormonal (TSH), utilizat extensiv pentru tratarea
simptomelor postmenopauzale i profilaxia osteoporozei, este controversat n
prezent. Astfel, riscul asociat utilizrii estrogenilor pe termen scurt (mai puin
de 9 ani) ar fi minim, crescnd ns de 1,5-2 ori dup tratamente continui timp
de 15-20 ani. Exist o asociere evident ntre terapia estrogenic netamponat
cu progesteron i creterea riscului de cancer endometrial, ns unele date
sugereaz c tratamentul ciclic preparate estrogenice n doze reduse, urmate
de progestine la femeile n postmenopauz, nu ar crete acest risc.
Factorii de risc care au fost asociai cancerului de sn n studiile clinice includ
vrsta n momentul menarhi, la prima sarcin i la menopauz; aceste date
sugereaz de asemenea rolul estrogenilor i prolactinei n apariia cancerului
mamar, dar i a celor de endometru sau ovar (prin expunerea mai ndelungat a
organului-int la aciunea hormonilor). Producia hormonal crete treptat n
apropierea menarhi i va ncepe s descreasc dup prima sarcin, ceea ce
probeaz un efect protector al sarcinii.
Mai multe studii epidemiologice au indicat c utilizarea contraceptivelor orale
nu influeneaz semnificativ riscul de cancer mamar. Totui, se menioneaz o
uoar cretere a acestui risc la unele subgrupe de femei: cele care au utilizat
contraceptive timp ndelungat naintea vrstei de 25 de ani / primei sarcini, sau
continu s le utilizeze la vrste de peste 45 ani, precum i femeile cu menarh
precoce i cele cu istoric familial de cancer mamar.
Administrarea de dietilstilbestrol (DES) n cursul perioadei precoce a sarcinii
(cu intenia de a preveni avortul spontan) se asociaz cu un risc de aproximativ
1,5 ori mai mare pentru dezvoltarea de cancere mamare, sau adenocarcinoame
vaginale la descendente.
Medicaia antiestrogenic (tamoxifen, raloxifen) a demonstrat capacitatea de a
scdea riscul de dezvoltare a cancerului mamar, ns reprezint un risc crescut
pentru carcinoamele endometriale.
Testosteronii
Testosteronul i dihidrotestosteronul sunt implicai n dezvoltarea cancerului de
prostat. De asemenea, incidena crescut a tumorilor germinale testiculare la
rasa neagr a fost asociat cu nivele mai crescute ale testosteronului la mame n
timpul sarcinii.
Criptorhidia (necoborrea testiculului n scrot n cursul dezvoltrii intrauterine,
sau n primele 3 luni dup natere) este asociat cu un risc foarte crescut pentru
cancere testiculare. Corecia chirurgical a criptorhidiei (orhiopexie n primii 2
ani dup natere, sau orhiectomie ulterior) determin scderea acestui risc ntr-o
mic msur.
100
ONCOLOGIE GENERAL
Factorul metabolic
O explicaie a creterii incidenei cancerului n paralel cu naintarea n vrst
este acumularea mutaiilor i scderea capaciti de reparare a ADN; o alta, mai
puin probabil, dar nu mai puin important, este cea legat de leziuni celulare
endogene, produse de substanele oxidante acumulate prin procesele catabolice.
Metabolismul normal al xenobioticelor genereaz carcinogeni: amine aromatice,
nitrozamine, quinone, aldehide i mai ales radicali liberi de oxigen (RLO), a
cror concentraie variaz cu dieta, activitatea fizic, activitatea metabolic.
Dintre RLO (ap oxigenat [H 2 O 2 ], superoxid [O 2 ], hidroxil [OH], ozonid [O 3 ], peroxid
[O 2 2], dioxigenil [O 2 +] etc.), radicalii OH sunt cel mai frecvent implicai n lezarea ADN i
mutagenez, ns au o semivia scurt. Anionul superoxid (O 2 ), produs prin peroxidarea
lipidelor sau prin procesele de ardere respiratorie din neutrofile, poate de asemenea juca un rol
mutagen i prezint o semivia mai lung dect radicalii OH.
Unele condiii fiziopatologice pot crete riscul de dezvoltare a unui cancer. n

particular, inflamaia cronic implic mai muli factori procarcinogeni, cum ar fi
creterea sintezei de RLO de ctre celulele inflamatorii, sau a celei de proteaze,
citokine i factori de cretere de ctre alte tipuri de celule. n acest context, se
discut riscul de cancer legat de procesele de reparare i regenerare tisular (ex.
procesul de remodelare din ciroza hepatic sau din rinichiul polichistic).
Celulele prezint mecanisme multiple de a se proteja fa de leziunile oxidative,
inclusiv enzimele superoxid-dismutaza, catalaza, glutation-peroxidaza, glutation
S-transferaza. Totui, s-a apreciat c genomul uman sufer aproximativ 10.000
de leziuni oxidative pe zi; unele dintre acestea pot persista, ca i defectele
mecanismelor de reparare a ADN, i se vor acumula n timp.
O diet cu restricii calorice i/sau proteice poate ncetini leziunile oxidative ale
ADN i reduce rata formrii neoplasmelor la roztoare, rezultate similare fiind
obinute prin suplimentarea dietei acestora cu antioxidani (vitamina E, vitamina
C) i carotenoizi (-caroten), de unde i ipoteza conform creia un anumit tip de
diet ar putea scdea i riscul de cancere umane.
Rezumat
n general, numrul de persoane care mor prin cancer pretutindeni n lume

va crete continuu, datorit creterii speranei globale de via i adoptrii de
ctre rile mai puin dezvoltate a stilului de via occidental.
Studiile epidemiologice au demonstrat c factorii de mediu concretizai n
aa-numitul stil de via sunt implicai n etiologia a 80% din totalitatea
cancerelor umane de aici ipoteza c acestea ar putea fi prevenite.
n cazul a numeroase cancere, factorii exogeni i endogeni interacioneaz
att de strns, nct contribuia fiecruia este dificil de individualizat. n unele
cazuri, implicarea anumitor carcinogeni determin mutaii caracteristice; n
altele, absena acestor markeri genetici i dovezilor epidemiologice conduc
ctre preponderena proceselor endogene.
Fumatul rmne cauza numrul unu a cancerelor umane (30% din toate
neoplaziile; rolul alimentaiei n riscul de cancer este substanial, iar infeciile
sunt de asemenea componente importante ale acestui risc (10-15%).
101
Bibliografie
1. Schrijvers D, Senn HJ, Mellstedt H, Zakotnik B, eds. ESMO Handbook of Cancer prevention.
Geneva: Informa Healthcare 2008: 31-37.
2. Stephens FO, Aigner KR, eds. Basics of oncology. Berlin-Heidelberg: Springer-Verlag, 2009:
3-16.
York, Springer 2007: 5-10.
4. Ruddon RW, ed. Cancer biology. 4th edition. New York: Oxford University Press, 2007: 1755.
5. Pecorino L. Molecular biology of cancer: Mechanisms, targets and therapeutics. New York:
Hellman, and Rosenbergs Cancer: Principles and practice of oncology. 8th edition.
Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins 2008: 239-244.
9. Nagy V, ed. Principii de cancerologie. Curs pentru studeni. Cluj-Napoca: Editura Medical
Universitar Iuliu Haeganu, 2007: 24-36.
2005: 293-303.
102
CAPITOLUL 8
PROFILAXIA CANCERULUI
Conform datelor Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS), din totalul mondial
de 58 de milioane de decese n anul 2005, cancerul a determinat 7,6 milioane
(13%). Se estimeaz c acest numr va continua s creasc pn la 9 milioane n
2015 i 11,4 milioane n 2030, cancerul devenind prima cauz de deces i, prin
morbiditatea semnificativ asociat, o uria problem economic.
Prevenia cancerului semnific totalitatea metodelor de prevenire a apariiei,
evoluiei i complicaiilor bolii i este un concept n continu schimbare n
ultimii ani, datorit progreselor biologiei tumorale i noilor date rezultate din
identificarea mecanismelor genetice i epigenetice implicate n carcinogenez.
Se apreciaz c 40% dintre cancere ar putea fi prevenite prin intermediul mai
multor factori de risc (FR) modificabili (radiaii UV, fumat, diet, infecii etc.).
Abordarea preventiv a unui cancer necesit luarea n considerare a cauzelor
acestuia, a particularitilor sale epidemiologice, ca i a modului n care tumora
progreseaz, pornind de la un stadiu precoce, neinvaziv, indolent, la formele
local invazive i metastatice.
Nivelele de prevenie identificate corespund diferitelor faze ale istoriei naturale
a bolii neoplazice (la fel ca i n cazul altor afeciuni):
1. Prevenia primar (profilaxie, sau prevenie complet) se adreseaz
persoanelor fr tumori sau leziuni premaligne, dar cu unul sau mai muli
FR modificabili pentru acestea; scopul principal al preveniei primare este
reducerea frecvenei cancerelor prin identificarea i ndeprtarea acestor
FR, sau eventual prevenirea (imunizare, chemoprevenie) aciunii lor.
2. Prevenia secundar presupune identificarea (i tratarea) unor leziuni
premaligne (depistare precoce, sau screening) sau unor cancere n stadii
iniiale, fr expresie clinic sau cu simptomatologie minim (diagnostic
precoce), a cror eradicare ar putea suprima evoluia invaziv i/sau
metastatic a bolii. Scopul screening-ului este, de asemenea, scderea
morbiditii i/sau a mortalitii prin cancer ntr-o populaie.
Aciunea de depistare se poate face prin prevenie individual (n cadrul creia medicul de
familie joac un rol foarte important), sau prin control colectiv (depistarea de mas) ce
implic intervenia guvernamental este mai eficace pentru c exclude, n parte, opiunea
individual i implic o modificare a comportamentelor. Eficiena aciunilor de informare a
publicului se bazeaz pe puterea de convingere a instanelor implicate n asistena i politica
sanitar (fumat, alimentaie).
3. Prevenia teriar se adreseaz pacienilor cu cancere manifeste, fiind

definit uzual ca aciune ce urmrete prevenirea recidivei loco-regionale
i/sau a bolii metastatice, dar i diminuarea frecvenei i/sau severitii
sechelelor post-terapeutice sau complicaiilor, i reducerea nivelelor de
mortalitate a bolii. Practic, n oncologie, termenul este similar cu terapia
activ a neoplaziei (chirurgie, chimio-/radio- i/sau hormonoterapie etc.)
103
Profilaxia cancerul ui
Epidemiologia descriptiv permite conturarea unui tablou al cancerelor i
formularea unor ipoteze etiologice (diferene de expunere la factorii de mediu,
variabilitate genetic etc.). Aceste ipoteze pot fi testate n studii epidemiologice
analitice (de tip caz-control i cohort), pentru a cuantifica asocierea eventual
dintre un cancer i factorul (factorii) si de risc. Studiile epidemiologice au
devenit instrumente de evaluare a impactului a numeroase cancere pretutindeni
n lume, avnd ca finalitate propunerea de aciuni de prevenie i depistare, sau
noi modaliti de supraveghere a pacienilor cu cancer. Rezultatele studiilor
actuale confirm marea variabilitate n supravieuirea pacienilor cu cancer,
datorate mai ales diferenelor n screening, timpul pn la diagnostic i calitatea
tratamentelor. Toate aceste date susin necesitatea unor programe naionale
comprehensive, ale cror obiective s se extind de la prevenia primar i
screening la tratamentul activ sau suportiv al neoplaziilor, incluznd reabilitarea
fizic i socio-economic a pacienilor.
I.
Clasificarea factorilor de risc
Principali FR care moduleaz dezvoltarea cancerelor pot fi clasificai ca:

FR modificabili comportamentali sau ambientali (de mediu)
la nivel individual: tabagismul, alcoolismul, alimentaia dezechilibrat,
expunerea solar, obezitatea, absena exerciiului fizic, expunerea la
hormoni exogeni, elemente de risc din viaa sexual i reproductiv
i/sau unele infecii virale/bacteriene sau infestaii parazitare
la nivel colectiv: expunerea la ageni cancerigeni la locul de munc sau
n mediul general (substane chimice, radiaii ionizante sau ultraviolete,
cmpuri electromagnetice etc.)
FR nemodificabili (n stadiul actual al cunotinelor medicale)
genetici (predispoziia genetic, mutaiile dobndite; ereditatea)
constituionali (sexul, rasa, naintarea n vrst)
biologici (statusul imunitar, metabolic sau cel hormonal endogen)
Tabel 8.1. Proporiile deceselor prin cancer ce pot fi atribuite diferiilor factori de risc
Factori sau clase de factori de risc
Procentul deceselor prin cancer

(estimare)
Tutun
Alcool
Diet (inclusiv obezitate)
25 40%
2 4%
10 70%
Comportament reproductiv i sexual
1 13%
Ocupaie
1 8%
Poluare
Factori iatrogeni (medicamente)
Factori geofizici
1 5%
0,5 3%
2 4%
Efectele acestor FR asupra carcinogenezei umane, foarte frecvent cumulative i

sinergice, sunt n relaie direct cu durata i extensia cantitativ a expunerii.
104
ONCOLOGIE GENERAL
Susceptibilitatea individual
Susceptibilitatea la FR poate fi definit ca:
Riscul relativ de a dezvolta cancer la persoanele expuse la un anumit FR,
comparativ cu cele neexpuse.
Factorul de hazard care induce acelai nivel de rspuns carcinogen la grupuri
populaionale sau experimentale diferite, expuse la acelai FR.
Perioada de timp n care se dezvolt efectul (neoplazia) n diferite grupuri
expuse n mod egal la aceiai FR. n acest caz, un subgrup populaional este
mai susceptibil dect altul, dac debutul este semnificativ mai precoce n
primul subgrup fa de al doilea.
Factorii care influeneaz riscul individual de cancer includ:
Variabilitatea individual a expresiei enzimelor ce metabolizeaz substanele
chimice implicate n carcinogenez.
Lezarea ADN i a sistemelor genetice de reparare a acestor leziuni, care
afecteaz capacitatea de a induce apoptoza i de a reduce rata mutaiilor.
Prezena unor modificri specifice, motenite, ale genelor ce codific diverse
proteine reglatorii implicate n creterea, diferenierea i senescena celular.
Susceptibilitatea dobndit ca o consecin a unor evenimente patologice
cunoscute a crete riscul de cancer diverse infecii (EBV, HPV, HVB etc.),
antecedente neoplazice, boli inflamatorii cronice (colita ulceroas).
II. Metodologia profilaxiei

Studiile epidemiologice au demonstrat c aa-numitul stil de via al fiecrui
individ este implicat n pn la 80% din totalitatea cancerelor. Scopul preveniei
primare este reducerea incidenei cancerelor (teoretic, cu un procent similar)
prin controlul sau ndeprtarea FR respectivi, sau prin creterea rezistenei
individuale la acetia (imunizare sau chemoprevenie).
Prima etap n prevenia primar este identificarea expunerilor relevante i
evaluarea impactului acestora asupra riscului de boal, att la nivel individual
ct i populaional. Odat stabilit legtura sa cauzal cu neoplazia respectiv,
este important identificarea unor metode de a reduce/elimina aceast expunere.
Datele asupra FR deriv din:
- Studii epidemiologice observaionale, pentru a identifica FR i/sau relaia ntre expunerea la
aceti factori i cancerele specifice, utiliznd variate metode statistice.
- Studii experimentale (pe animale sau modele biologice in vitro), pentru a evalua potenialul
carcinogenic al unui FR.
- Studii de genetic molecular, pentru a identifica factorii genetici sau biologici care pot
modula dezvoltarea cancerului.
- Studii randomizate controlate, pentru a testa dac ndeprtarea FR modificabili sugerai sau
cunoscui actual pot determina reducerea incidenei i mortalitii cancerelor.
n plus, naintea implementrii, o strategie de prevenie primar trebuie evaluat prin studii
intervenionale, care s rspund la dou ntrebri fundamentale: este atins obiectivul primar
al profilaxiei (reducerea expunerii), i dac da, conduce aceasta i la o reducere a riscului de
cancer n populaia vizat?
105
Prevenia primar se poate concentra pe ntreaga populaie a zonei geografice
respective (strategii populaionale) ca i spre subpopulaiile sau indivizii cu risc
crescut (strategii de grup sau individuale).
Strategiile individuale sau de grup sunt orientate spre protecia indivizilor
mai susceptibili la FR. n general, campaniile de prevenie primar intesc
populaiile de risc (ex. pacienii cu transplant de organ sunt susceptibili la
cancere cutanate non-melanice, ceea ce implic necesitatea de a reduce
expunerea acestora la radiaiile solare). Dei pot aduce mari beneficii, aceste
strategii au deseori un impact minor asupra reducerii frecvenei absolute a
bolii (n populaia general), datorit faptului c indivizii/subgrupurile cu
risc crescut reprezint adesea doar o fraciune redus din ntreaga populaie.
Strategiile populaionale nu necesit identificarea indivizilor cu risc crescut,
avnd astfel avantaje mai mari la nivel global. Deoarece implic evaluarea
unor grupuri populaionale mari, aceast strategie poate necesita ns fonduri
substaniale (n mare majoritate din surse publice), aducnd beneficii relativ
puine n comparaie cu costurile sociale i economice.
Aciunile de prevenie urmresc reducerea mortalitii prin neoplazii, via
reducerea incidenei acestora, i n acest sens reprezint o component esenial
care trebuie integrat n orice plan regional/naional de control al cancerului,
fcnd necesar implicarea activ a mai multor factori de decizie.
Organizaiile guvernamentale
Guvernele au obligaia de a promova un stil de via sntos i de a reduce

riscul de carcinogenez prin dezvoltarea de programe naionale de control al
cancerelor, susinnd prevenia cancerului prin msuri legislative care s:
protejeze mediul nconjurtor mpotriva deversrii de ageni carcinogeni
restricioneze temporo-spaial consumul de substane toxice i expunerea la
carcinogeni n locurile publice i la locul de munc (ex. limitarea/interzicerea
fumatului), precum i publicitatea pentru astfel de factori carcinogeni (ex.
interzicerea reclamelor la igri); de asemenea, s creasc gradul de alert a
consumatorului, prin diseminarea informaiilor tiinifice
regleze manipularea i utilizarea substanelor carcinogene i drogurilor
creeze msuri financiare i faciliti fiscale pentru a promova un mod de
via sntos (ex. consumul de fructe i vegetale) i pentru a descuraja
comportamentele de risc (ex. consumul de alcool i tutun)
reglementeze dezvoltarea de programe de screening pentru cancere cum ar fi
cele cervicale, mamare, prostatice sau colo-rectale, cu condiia existenei
infrastructurii, dar i a culturii preventive, precum i a unor posibiliti
adecvate de diagnostic i de tratament subsecvent al pacientului.
Organizaiile tiinifice i corpul medical
Oamenii de tiin i medicii trebuie implicai n crearea unui fond de cunotine

de baz asupra riscului carcinogenic i evalurii msurilor preventive, care
urmeaz a fi avizate i utilizate de ctre organizaiile guvernamentale, n cadrul
strategiilor de prevenie.
106
ONCOLOGIE GENERAL
Profesionitii din domeniul sanitar vor participa activ la identificarea i
ndeprtarea factorilor de risc exogeni i comportamentali; acetia trebuie s
cunoasc beneficiile i riscurile preveniei primare i secundare, ntruct joac
un rol important n informarea pacienilor i promovarea strategiilor preventive
(ex. programe de screening, campanii anti-fumat).
Societatea civil
Fiecare individ trebuie s acioneze responsabil pentru prevenirea cancerelor.

INSERT 8.1. CODUL ANTICANCER AL ORGANIZAIEI EUROPE AGAINST CANCER
1. Nu fumai. Dac suntei fumtor(fumtoare), ntrerupei fumatul ct mai repede.
Dac nu putei opri fumatul, nu fumai n prezena nefumtorilor.
2. Evitai obezitatea.
3. ntreprindei activitate fizic n fiecare zi.
4. Cretei consumul zilnic de legume, fructe proaspete; mncai frecvent cereale;
limitai consumul de alimente coninnd grsimi din surs animal. Dac consumai
alcool (bere, vin, buturi tari) limitai consumul la dou buturi pe zi dac sunt
suntei brbat i una pe zi dac suntei femeie; mncai de cel puin cinci ori pe zi.
5. Evitai expunerea excesiv la radiaiile solare (important n special la copii i
adolesceni. Indivizii care au tendina de a se arde la soare mai curnd dect a se
bronza vor ntreprinde msuri active de protecie pe tot parcursul vieii.
6. Aplicai cu strictee msurile de protecie i reglementrile de evitare a expunerii
la substanele carcinogene cunoscute. Urmai toate msurile de igien i securitate
privind substanele care ar putea cauza cancere.
7. Consultai un medic dac remarcai prezena unui nodul, unei plgi care nu se
vindec (inclusiv la nivelul cavitii orale), unui nev pigmentar care i schimb
forma/dimensiunile/culoarea, oricrei hemoragii anormale.
8. Consultai un medic n prezena unor simptome precum: persistena unei tuse,
unei modificri a vocii (disfonie), unei tulburri de tranzit intestinal sau urinar, a unei
pierderi ponderale susinute inexplicabile.
9. Dup vrsta de 50 ani trebuie s participai la screening-ul cancerului colo-rectal,
n cadrul unor programe cu asigurarea procedurilor de calitate.
10. Participai la programele de vaccinare mpotriva hepatitei B.
n particular pentru femei:
11. Dup nceperea vieii sexuale, efectuai regulat (cel puin anual) un control
ginecologic, cu efectuarea de frotiuri cito-vaginale Babe-Papanicolau. Participai la
campaniile de depistare n mas a cancerului de col uterin; dup vrsta de 25 ani
trebuie s participai obligatoriu la screening-ul cancerului cervical, conform
European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Screening.
12. Dup vrsta de 50 ani trebuie s participai la screening-ul cancerului mamar,
conform European Guidelines for Quality Assurance in Mamography Screening.
Ideal, brbaii nu trebuie s bea i s fumeze, trebuie s aib o diet hipolipidic

dar bogat n fibre vegetale, s evite consumul neraional de medicamente i
examenele radiologice prea dese, precum i expunerea excesiv la soare.
Femeile ar trebui s urmeze aceleai recomandri, dar i sugestiile de a avea
mcar o sarcin la vrst tnr (sub 30 ani) i de a nu ntreine relaii sexuale
cu parteneri multipli.
107
III. Cauzele de cancer evitabile prin profilaxie

Factorii majori de risc care pot fi evitai aparin de patru mari categorii: fumatul,
infeciile, substanele chimice (inclusiv hormonii) i alimentaia.
Fumatul
Mortalitatea i morbiditatea indus de fumat (nu numai prin cancer) este uria.
Se apreciaz c peste 500 milioane de fumtori triesc actual cu boli datorate
fumatului, printr-o varietate larg de leziuni moleculare i la nivelul unui numr
mare de organe-int.
Fumatul determin instabilitate genic i faciliteaz carcinogeneza la diferite
nivele (iniiere, promoie, progresie), reprezentnd de departe cel mai important
carcinogen la care este expus organismul uman.
Fumatul contribuie la etiologia unei multitudini de cancere. n afar de
cancerele bronho-pulmonare, de sfer ORL (75%) i vezic urinar (50%),
fumatul este implicat i n cancerele de esofag (50%), pancreas (25%), col
uterin (20%), rinichi (15%) i mduv osoas (10%); afecteaz inclusiv evoluia
ulterioar a cancerelor diagnosticate n stadii precoce, rezecabile.
Au fost dezvoltate intervenii care s reduc amploarea fenomenului fumatului,
incluznd:
creterea accesului la terapiile de sistare a fumatului forme diverse de
preparate ce conin nicotin (gum, patch, inhalatoare, spray nazal) i terapii
comportamentale i-au demonstrat eficacitatea, la costuri reduse.
diseminarea informaiilor privind riscurile fumatului pentru sntate
restriciile privind fumatul n locurile publice i la locul de munc
anunuri i avertismente, mesaje penetrante imprimate pe pachetele de igri
legislaie i regulamente care limiteaz accesul tinerilor la produsele din
tutun i expunerea acestora la fumul de igar.
campanii anti-fumat (inclusiv conferine tiinifice, grupuri de suport, sfaturi
din partea personalului medical, promovarea mijloacelor farmacologice de
combatere a addiciei la nicotin).
Infeciile
Numrul dovezilor privind implicarea factorului infecios n etiologia cancerelor
au crescut spectaculos n ultimii 15 ani.
Au fost ntreprinse eforturi considerabile, utiliznd componente variate ca inte
moleculare, pentru a dezvolta vaccinuri n scopul prevenirii infeciilor cu ageni
infecioi oncogeni specifici (HPV, HBV) sau al creterii rspunsului imun fa
de epitopi specifici.
n prezent, numeroase ri ntre care i Romnia desfoar campanii de
vaccinare anti-HPV la fetele i femeile tinere. Totui, dat fiind costul actual al
vaccinrilor, raportul cost/beneficiu al acestor strategii de prevenie este nc
nefavorabil, n special pentru c eventualele beneficii ale vaccinrii vor deveni
evidente doar dup o lung durat de timp, eficacitatea acesteia n prevenia
cancerului de col uterin fiind deocamdat incert.
108
ONCOLOGIE GENERAL
Alimentaia
Se estimeaz c nutriia, lipsa activitii fizice i obezitatea sunt responsabile
pentru 30% din cancere. n rile cu statut economic precar, la carcinogenez
contribuie deficienele alimentare, n timp ce dezechilibrul dintre activitatea
fizic i aportul energetic, expunerea la carcinogeni i creterea cantitii de
zaharuri i grsimi din diet sunt implicate etiologic n rile dezvoltate.
Un numr de studii susin ipoteza c dietele hipercalorice, cu coninut crescut de grsimi i
coninut sczut de fructe i legume cresc riscul de cancer de colon, dar i de alte neoplazii. De
asemenea, un numr de ingrediente alimentare cu rol potenial carcinogen pot aciona n stadii
variate ale iniierii i promoiei. Pe de alt parte, restricia caloric i efortul fizic au
demonstrat scderea riscului de apariie a cancerelor pielii, pancreasului i colonului.
Aceste informaii, precum i alte date suplimentare, privind de exemplu rolul

constituenilor naturali alimentari i vitaminelor, au condus la ideea conform
creia modificarea dietei ar putea fi o modalitate de a preveni cancerul.
INSERT 8.2. RECOMANDRI NUTRIIONALE PENTRU PREVENIA CANCERULUI
1. Activitate fizic constant (18-27 ore/sptmn); poate fi definit i n termeni
de echivalente metabolice (Metabolic Equivalent of Task, MET), concept fiziologic
care exprim raportul ntre consumul energetic n timpul unei activiti fizice i rata
metabolismului bazal.
2. Meninerea indexului de mas corporal (IMC) la valori ntre 18,5-25; fluctuaiile
greutii corporale nu trebuie s depeasc 5 kg.
3. Consumul a 400-800g/zi de vegetale crude sau uor preparate i dou fructe;
consumul a 600-800g/zi de cereale integrale, rdcinoase, semine.
4. Evitarea crnii roii i zahrului rafinat; nlocuirea srii cu alte condimente.
5. Limitarea consumului de grsimi la 15% din aportul energetic, i preferarea
grsimilor polinesaturate.
Elemente de diet i stil de via care ar reduce riscul de cancer sunt:

coninutul bogat n fibre vegetale din legume, fructe proaspete i cereale
integrale (cancer de colon), sau n soia (mai ales seminele) (cancer mamar)
coninut crescut n calciu (cancer de colon), seleniu (cancer de prostat),
vitaminele A, C i E (cancer oral, bronho-pulmonar, colo-rectal, mamar, de
faringe, esofag, pancreas i vezic urinar)
Suplimentarea cu o doz zilnic modest de vitamina A (25.000UI/zi) poate scdea apariia
cancerelor cutanate epidermoide pe leziuni de keratoz actinic. O doz zilnic redus de
calciu poate scdea prevalena polipilor colonici maligni cu 20%; de asemenea, administrarea
zilnic de doze reduse (325 mg/zi) de aspirin reduce riscul de cancer de colon.
legumele bogate n indol, numite i crucifere (ex. varz, conopid, broccoli),

scad riscul de cancer de colon, dar ar putea crete riscul de cancer gastric
exerciiul fizic regulat (cancer de colon); obezitatea este asociat cu un risc
crescut de cancer mamar la femeile cu vrste de peste 40 de ani.
Cile de semnal asociat insulin-like growth factor (IGF) ar juca un rol n numeroase aspecte
ale modificrii unui stil de via caracterizat de un index metabolic bazal crescut.
n ciuda acestor date, problema rolului specific pe care unele componente ale
dietei l-ar putea avea n prevenia cancerelor rmne subiect de dezbatere.
109
Recomandarea general de a reduce cantitatea total de calorii i de grsimi
ingerat este, n orice caz, favorabil pentru profilaxia bolilor cardio-vasculare,
chiar dac aceast strategie nu influeneaz clar incidena cancerelor.
Medicamentele
Un numr de substane chimice din medicamente sunt cunoscute a juca un rol n
etiologia cancerelor, ns acest rol este foarte redus i riscul este n general
depit de beneficiile tratamentului. Pacienii trebuie totui informai despre
aceste riscuri, decizia lor (consimmntul informat) n privina tratamentului
(ex. citostatice citotoxice) fiind foarte important.
Aceste medicaii includ:
Majoritatea citostaticelor (mai ales din clasa agenilor alchilani) o a doua
malignitate hematologic (ex. leucemie), dar i tumori solide.
Hormonii cancer mamar (anticoncepionale orale, terapii de substituie
hormonal) i cancer endometrial (estrogeni, tamoxifen).
Reducerea utilizrii terapiei de substituie hormonal i a contraceptivelor orale implic
scderea ratei de inciden a cancerului mamar. Dou studii au raportat o legtur ntre
scderea recent a incidenei cancerului mamar i reducerea utilizrii terapiei de substituie
hormonal la femeile aflate la menopauz. De asemenea, n 2007, rezultatele unui studiu
amplu au artat scderea ratelor incidenei cancerului mamar cu 13% din 2001 pn n 2003,
din aceast cauz.
In toate studiile, scderea incidenei s-a produs ns doar la femeile cu vrsta peste 50 de ani
i a fost semnificativ n cazul tumorilor cu receptori pentru estrogeni pozitivi, adic acel tip
de tumor a crei cretere poate fi stimulat prin folosirea adiional de hormoni estrogeni.
Substanele imunosupresive limfoame, cancere cutanate (ciclosporina),

hepatocarcinoame i tumori mezenchimale (azatioprina).
Dietilstilbestrol (cancer vaginal), sruri de arsenic (cancere de piele, ficat,
tub digestiv, plmn, vezic urinar, rinichi, sistem limfo-hematopoietic),
metoxipsoralen n asociaie cu lumina ultraviolet (carcinoamele scuamoase
cutanate), fenacetina (tumori uroteliale) etc.
Au fost dezvoltate mai multe strategii pentru a limita expunerea la carcinogenii
din medicamente:
Precauii n procesul de producie pentru a limita expunerea muncitorilor la
componentele active.
Reglementri de manipulare a substanelor citotoxice de ctre personalul
medical i sanitar mediu.
Informarea i educarea pacienilor i medicilor despre riscurile medicaiilor
(potenial) carcinogene.
Respectarea cu strictee a indicaiilor terapeutice i prescrierea riguroas a
medicamentelor; evaluarea, urmrirea i tratarea efectelor secundare;
prescrierea de medicaii alternative.
Riscul carcinogenic al medicamentelor depinde de doz, calea de administrare
i durata de expunere; pacienii pot rspunde difereniat la expuneri similare, n
funcie de vrst, sex, particulariti genetice, status nutriional, starea general
de sntate etc.
110
ONCOLOGIE GENERAL
Factorii de risc ocupaionali
Expunerea la carcinogenii ocupaionali este o cauz bine stabilit pentru unele
cancere, care ar putea fi prevenite dac se aplic regulile de protecia muncii.
Cei mai cunoscui dintre aceti carcinogeni sunt anilina (colorant implicat n
geneza cancerelor de vezic urinar, piele, laringe, cavitate nazal, ficat, precum
n sarcoame de pri moi, leucemii, limfoame) i azbestul (utilizat n trecut ca
material de construcie, determin mezotelioame maligne pleurale, peritoneale,
i cancere bronho-pulmonare). Ali carcinogeni ocupaionali dovedii sunt
dioxina, radonul, fumatul, formaldehida, siliciul, aditivii alimentari, coloranii,
erbicidele i pesticidele, sngele infectat, cmpurile electro-magnetice etc.
n anumite circumstane este dificil de probat c un anumit factor de la locul de
munc are rol cauzal pentru dezvoltarea cancerului.
The International Agency for Research on Cancer (IARC) a evaluat expunerea
potenial la agenii exogeni, stabilind clasificarea lor n carcinogeni sau noncarcinogeni umani (pe baza datelor chimice i fizice), aceast ncadrare n una
dintre cele 5 grupe de mai jos fiind actualizat periodic:
Grupa 1: carcinogeni umani definii (101)
Grupa 2A: carcinogeni umani probabili (69)
Grupa 2B: carcinogeni umani posibili (245)
Grupa 3: neclasificabili ca i carcinogeni umani (516)
Grupa 4: probabil non-carcinogeni umani (1).
Reglementarea expunerii la factorii ocupaionali este o strategie eficace ce poate
fi implementat prin nlocuirea carcinogenilor n diverse materiale i procese,
obligativitatea purtrii echipamentelor de protecie, i/sau monitorizarea clinicobiologic periodic a muncitorilor.
IV. Chemoprevenia
Observaia c anumite substane (unele dintre ele constitueni naturali ai dietei)
ar scdea sau bloca carcinogeneza la animale au condus la ideea conform creia
administrarea anumitor substane chimice ar putea fie preveni, fie ncetini
progresia cancerului; acestea sunt testate in vitro i pe animalele de experien,
iar studii clinice la om sunt n curs.
Teoretic, blocarea fazelor de iniiere, promoie sau progresie tumoral ar putea
fi obinut cu ageni ce scad activarea metabolic a xenobioticelor, amelioreaz
detoxifierea acestora sau previn legarea carcinogenilor de intele lor celulare.
Aceti ageni pot include: suplimente de diet, vitamine, hormoni/antihormoni,
i ali ageni sintetici utilizai n scop terapeutic (aspirin, oltipraz etc).
Chemoprevenia cancerului poate fi definit ca orice intervenie farmacologic
cu nutrieni specifici sau diferite categorii de substane chimice n scopul de a
inhiba/reversa carcinogeneza, a reduce incidena anumitor cancere sau preveni
dezvoltarea unei tumori invazive sau a metastazelor.
n unele situaii, agenii de chemoprevenie sunt de asemenea utilizai n cancere
deja manifeste, n asociere cu chimioterapia sau chirurgia.
111
Chemoprevenia cancerului se bazeaz pe dou concepte fundamentale, derivate
din studiile experimentale i epidemiologice:
1. Carcinogeneza este un proces biologic cronic, multistadial, caracterizat
prin acumularea i evoluia alterrilor genetice, epigenetice i fenotipice
pe parcursul unei perioade lungi de timp (10 pn la 20 de ani)..
2. Expunerea la carcinogeni este difuz, afectnd suprafee mari de epiteliu;
leziuni similare, ns n etape diferite de dezvoltare, predispun ntreaga
regiune anatomic la dezvoltarea unor cancere multiple independente
(conceptul carcinogenezei n cmp, descris iniial n 1950 n cancerele
sferei ORL).
Aceste modificri pot fi detectate la nivel macroscopic (leucoplakie oral, polipi colonici),
microscopic (metaplazie, displazie) i/sau genetic i molecular (pierdere sau amplificare
genic, hiper- sau hipoexpresie de receptori membranari). Studii recente au depistat alterri
genetice profunde n esuturi normale histologic la indivizi cu risc crescut de cancerizare (ex.
marii fumtori), aducnd dovezi puternice n favoarea cancerizrii n cmp.
Clasificarea agenilor de chemoprevenie

n prezent, sunt utilizate mai mult sau mai puin curent apte clase de ageni
de chemoprevenie (clasificare inexact, deoarece unii aparin mai multor clase,
avnd mecanism mixt de aciune):
1. Antimutageni i blocani de carcinogeni: acid elagic, izocianai organici,
compui organo-sulfurai, oltipraz, dihidroepiandrosteron (DHEA) etc.
O parte dintre aceti compui sunt organici (coninui, de exemplu, n plantele crucifere), alii
sunt semisintetici sau sintetici. Mecanismul de aciune implic proprietile lor antioxidante,
inhibarea activitii CYP450-2E1, inhibarea formrii de adduci cu ADN etc.
2. Ageni antiproliferativi: retinoizi, -caroten

Retinoizii sunt analogi sintetici sau naturali de vitamina A, substan liposolubil care joac
un rol cheie n reglarea diferenierii i proliferrii epiteliilor i esutului conjunctiv normal, dar
i a esuturilor neoplazice. Activitatea retinoizilor este intens studiat datorit capacitii lor
de a reversa/ncetini in vitro creterea celulelor preneoplazice i neoplazice (cancerele de sfer
ORL, plmn, col uterin, prostat, vezic urinar, sn, piele, leucemia acut promielocitar).
3. Agenii hormonali i antihormonali:

- contraceptive orale
Scad riscul de cancere endometriale i ovariene.
- modulatori selectivi de receptor estrogen (SERM), blocani estrogenici puri

(tamoxifen, raloxifen)
Scad riscul de apariie a cancerului mamar controlateral.
- inhibitorii de aromataz (anastrazol, exemestan, letrozol)

Pot preveni cancerul mamar la femeile n postmenopauz.
- antiandrogeni (finasterid)
Inhib enzima testosteron-5-reductaza, scznd astfel producia de dihidrotestosteron (DHT)
i prevenind hiperplazia stromei prostatei.
- analogii de hormoni tropi hipofizari (GnRH) (goserelin, buserelin)

Inhib ovulaia i reduc producia de hormoni steroizi; ar putea reduce riscul de cancer de sn,
ovar i endometru.
112
ONCOLOGIE GENERAL
4. Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): aspirina, piroxicam, celecoxib,
sulindac
Ciclooxigenaza-2 (COX2) este supraexprimat n polipii colonici, dar i n leziunile
hiperplazice de sn, carcinomul ductal in situ i cancerele mamare invazive. Inhibitorii de
COX2 sunt studiai, singuri sau n asociere cu alte substane, n chemoprevenia cancerului de
colon la persoanele cu istoric de polipoz adenomatoas familial (PAF).
5. Inhibitorii histon-deacetilazei (HDI): benzamide, valproat, vorinostat etc.

Histon-acetilarea reprezint un moment important al organizrii structurii spaiale a ADN i a
expresiei genice, determinat de ctre dou clase de enzime: histon-acetiltransferaza (HAT) i
histon-deacetilaza (HDAC). Alterarea procesului de acetilare a histonelor a fost implicat n
dezvoltarea mai multor neoplazii (gastrice, colo-rectale, hepatice, glioblastoame multiforme,
leucemii, sindroame mielodisplazice). S-a demonstrat c HDI determin re-exprimarea
genelor inactivate prin procesul de acetilare i induc blocajul creterii celulare, diferenierii i
apoptozei pe celulele de cancer de colon n cultur.
6. Statinele: atorvastatin, simvastatin

Sunt o clas de substane utilizate mai ales n cardiologie, pentru a reduce nivelele lipidice via
inhibiia 3-OH-3-metilglutaril-coenzim A (HMG-CoA) reductazei. S-a demonstrat ns, pe
celule n cultur, c inhibiia acestei enzime reduce i proliferarea celular i induce apoptoza.
Utilizarea statinelor a fost asociat cu reducerea cu 47% a riscului de cancer colo-rectal.
7. Antioxidanii: compui organo-sulfurai, unele vitamine (A - retinol, C, E)

i minerale (seleniu, zinc, cupru, fier, magneziu), -caroten, acid elagic,
oltipraz, anumii ageni antiinflamatori etc.
Un numr de ageni discutai deja mai sus prezint capacitatea de a cura radicalii oxidativi
(RLO) cu potenial mutagen, acionnd ca antioxidani. Retinoizii (derivaii naturali/sintetici
de vitamin A) i -carotenul (un membru a clasei carotenoizilor) sunt cei mai bine studiai
ageni n chemoprevenia uman, dar i alte substane au dovedit activitate mpotriva RLO. De
exemplu, unii micronutrieni minerali sunt cofactori eseniali pentru enzimele antioxidante.
Vitamina C inhib nitrozilarea aminelor secundare implicate etiologic n cancerele de stomac,
esofag i nazofaringe. Dietele bogate n vitamina E ar putea contribui la scderea riscului de
cancer de colon, mai ales la femeile cu vrste mai mici de 65 de ani. Pn n prezent, studiile
intervenionale prospective nu au confirmat ns aceste date.
Tabel 2. Clasificarea chimic i farmacologic a principalilor ageni de chemoprevenie
Antimutageni i ageni blocani:
N-acetil-L-cistein, S-alchil-L-cistein, oltipraz, fenacetil izocianat, acid elagic, DHEA, fluasteron
Antiproliferative:
Retinoizi/carotenoizi: -caroten, acid13-cis-retinoic, vitaminaA, all-trans-N-(OH-fenil)-retinamid(4HPR)
Antihormoni: finasterid, tamoxifen
Antiinflamatoare: aspirina, carbenoxolon, curcumin, ibuprofen, piroxicam, sulindac
Inhibitori de proteinkinaze C: carbenoxolon, tamoxifen, acid 18--glicerrhetinic, 4HPR
Alii: calciu
Antioxidani:
Antiinflamatoare (a se vedea mai sus)
Antioxidani: N-acetil-L-cistein, -caroten, curcumin, acid elagic, acid fumaric
Enzime metabolice de faz II (a se vedea antimutagenii i agenii blocani)
Thioli: N-acetil-L-cistein, S-alchil-L-cistein, oltipraz.
Alii: Retinol, vitamina C, vitamina E
113
Cele mai importante rezultate publicate n studiile de chemoprevenie implic:
Cancerele sferei ORL
Cercetarea chemopreveniei cancerelor epidermoide de sfer ORL a folosit n primul rnd
micronutrimentele. Retinoizii i -carotenul par s prezinte efecte preventive asupra leziunilor
premaligne de cavitate oral sau ci aero-digestive, dar studiile randomizate fie nu au
demonstrat o eficacitate semnificativ, fie au ridicat probleme semnificative cu privire la
efectele secundare; din aceste motive, nu sunt utilizai n practica clinic curent.
Cancerele bronho-pulmonare
Unii cercettori au demonstrat o reducere a metaplaziei epiteliului bronic la marii fumtori i
diminuarea recidivelor n cancerul bronho-pulmonar dup administrarea de carotenoizi. n alte
studii, administrarea de beta-caroten (30 mg/zi) plus retinol (25.000 UI/zi) la muncitorii
expui la azbest i fumtori nu a demonstrat avantaje, unele date sugernd chiar un risc
crescut de carcinogenez pulmonar pentru aceast combinaie. Chemoprevenia cu retinoizi
i carotenoizi la fumtori rmne un subiect controversat.
Cancerul mamar
Chemoprevenia cu tamoxifen 20 mg/zi, timp de 5 ani, a fost asociat cu reducerea riscului de
cancer mamar primar (controlateral) cu 47% la pacientele cu cancer mamar n antecedente, i
cu 49% la femeile sntoase de peste 35 ani din grupa de risc crescut. Potenialul retinoizilor
n prevenirea tumorilor receptor estrogen (RE)-negative prezint implicaii clinice importante
n managementul cancerului mamar.
Cancerele cutanate
Datele actuale sugereaz rolul acizilor trans-retinoici (ATRA) administrai topic n reversarea
leziunile cutanate premaligne (ex. keratoza actinic, care prezint o rat de transformare de
5%). Seleniul i beta-carotenul sunt evaluate n prevenia cancerelor cutanate secundare.
Cancerele de col uterin

Rezultatele studiilor randomizate privind reducerea gradului de displazie cervical dup
administrarea de retinoizi (10-30 mg/zi) nu sunt concludente.
Cancerul colo-rectal
Numrul de polipi la pacienii cu PAF s-a redus dup administrarea de celecoxib, fr o
reducere consecutiv a mortalitii; beta-carotenul nu a redus incidena adenoamelor colonice.
A fost evideniat i rolul protector al calciului i vitaminei D asupra mucoasei digestive, cu
reducerea riscului de cancer colo-rectal. Folaii, vitamina B6 (piridoxina) i vitamina B12 par
a reprezenta un important factor de reducere a riscului cancerului de colon i, posibil, al altor
cancere (ex. sn, pancreas). O meta-analiz recent a artat c folaii din alimente (dar nu i
cei din suplimentele nutritive) asociaz scderea riscului de cancer colo-rectal.
Cancerul de prostat
Dovezi recente sugereaz c stresul oxidativ ar putea juca un rol n etiologia cancerului de
prostat. Mai muli antioxidani alimentari (lycopen, vitamina E, seleniu) sunt n curs de
cercetare n chemoprevenia cancerului de prostat. Utilizarea sosului de roii (ce conine
lycopen i alte fitochimicale), dar nu i de lycopen singur, este susinut de rezultatele
studiilor pe animale indicnd inhibarea carcinogenezei prostatice.
Studiile clinice privind efectele de chemoprevenie ale unor substane chimice

au obinut rezultate contradictorii.
n acelai timp, n paralel cu continuarea acestor cercetri, cea mai prudent
atitudine (i singura susinut de date clinice certe) referitor la utilizarea acestor
ageni pentru prevenia cancerelor este de a se recomanda consumul alimentelor
bogate n microelemente i fibre vegetale (legume, fructe i cereale).
114
ONCOLOGIE GENERAL
Rezumat
Scopul principal al epidemiologiei este furnizarea de informaii necesare unei

prevenii eficace. Pentru cancerele asociate stilului de via, factorii de risc,
dei cunoscui, nu sunt ntotdeauna suficient de bine caracterizai pentru a
permite msuri preventive eficace la nivel populaional. Educaia publicului
larg, asociat cu eforturi susinute de profilaxie primar i screening, sunt
ns msuri recomandate chiar i n cazurile cnd cauza cancerului nu este
bine cunoscut (pn la 66% din cazuri).
Datele actuale susin necesitatea unor programe naionale comprehensive
care s se extind de la prevenia primar i screening la tratamentul bolii
canceroase, reabilitare i terapie suportiv. Este necesar un sistem fiabil de
supraveghere a cancerelor, care s furnizeze date de inciden i mortalitate
studiate pe o perioad de lung durat pentru aceeai regiune.
Profilaxia cancerului este bazat pe nelegerea etiologiei i patogenezei
neoplaziilor specifice de organ.
Prevenia primar activ a cancerelor a determinat rezultate convingtoare
n cancerul mamar (chemoprevenia cu tamoxifen i raloxifen), de col uterin
(vaccinarea anti-HPV) i carcinomul hepatocelular (vaccinarea anti-HVB).
Chemoprevenia a demonstrat, de asemenea, unele rezultate n: keratoza
actinic (diclofenac), leucoplakia oral i neoplaziile intraepiteliale cervicale
(retinoizi), polipii adenomatoi colonici (calciu, aspirina, celecoxib), displazia
gastric (terapia anti-H. pylori, antioxidanii).
Bibliografie
3. Ruddon RW. Cancer biology. New York: Oxford University Press, 2007: 487-505.
4. Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology An evidence-based approach. New York:
Springer, 2006: 301-316.
5. Nagy V, ed. Principii de cancerologie general Curs pentru studeni. Cluj-Napoca: Editura
Medical Universitar Iuliu Haeganu, 2007: 204- 219.
6. Schultz WA. Molecular biology of human cancers An advanced students textbook. New
7. Schrijvers D, Senn H-J, Mellsted H, Zakotnik B. eds. ESMO Handbook of Cancer prevention.
Geneva: Informa Health Care, 2008: 19-30.
115
115
Screening-ul neoplazi ilor
CAPITOLUL 9
SCREENING-UL NEOPLAZIILOR
ncepnd din secolul XX, a existat o preocupare constant pentru identificarea
mijloacelor de prevenie a cancerului. n acelai timp, a fost recunoscut i
importana particular a precocitii diagnosticului i instituirii tratamentului n
ameliorarea supravieuirii pacienilor cu cancer. Se apreciaz c circa 1/3 dintre
cancere ar putea fi vindecate dac ar fi identificate precoce.
Screening-ul cancerului (engl. to screen = a cuta) este oarecum sinonim cu
prevenia secundar, i presupune depistarea unor leziuni preneoplazice (sau a
unui cancer) ntr-o populaie asimptomatic, ntr-un stadiu mai precoce de boal
dect n absena acestor intervenii. Se realizeaz prin aplicarea sistematic,
repetat, la nivelul unei ntregi populaii aparent sntoase, a unor teste clinice,
imagistice i/sau biologice, ale cror rezultate pot fi normale, pot indica leziuni
premaligne (displazii) sau chiar diagnostica un cancer in situ sau invaziv [1,2].
Lupta mpotriva cancerului se face la trei nivele:
Prevenia (trebuie s fie prioritar!) impune evitarea factorilor de risc pentru
cancer, msuri educative pentru populaie, intervenii active n mediu sau la
locul de munc etc.
Diagnosticarea precoce ar permite vindecarea n majoritatea localizrilor
neoplazice, prin strategii terapeutice corecte; impune educarea populaiei
pentru recunoaterea semnelor precoce ale bolii, instruirea oncologic
corespunztoare a medicilor, indiferent de specialitate, precum i aciuni de
screening pentru anumite localizri neoplazice i categorii de pacieni.
Tratamentul are ca principale obiective vindecarea pacientului, prelungirea
supravieuirii, sau asigurarea calitii vieii sale n funcie de stadiul bolii,
vrst, comorbiditi, i ali factori clinici i paraclinici individuali.
Corespunztor fazelor istoriei naturale a cancerelor, sunt identificare trei nivele
de prevenie: primar, secundar i teriar.
1. Prevenia primar are ca scop principal reducerea frecvenei cancerelor
prin identificarea i, eventual, suprimarea unor factori de risc extrem de
diveri, incluznd stilul de via, obiceiuri alimentare, factori de mediu,
profesionali, hormonali i genetici, cu pondere diferit de la un individ la
altul i de la o neoplazie la alta (vezi capitolul 8, Profilaxia cancerului).
2. Prevenia secundar presupune identificarea i tratamentul unor leziuni
precanceroase sau cancere n stadii precoce, fr expresie clinic, a cror
eradicare poate suprima evoluia spre neoplazie invaziv i metastazant.
Prevenia secundar detecteaz boala dup debutul patogenezei sale i
include, pe de o parte, screening-ul sau depistarea precoce (cutarea unor
leziuni premaligne), i pe de alt parte diagnosticul precoce (diagnosticul
bolii n faza asimptomatic sau cu simptome minime, inclus parial i n
prevenia teriar).
116
ONCOLOGIE GENERAL
3. Prevenia teriar se poate aplica tumorilor invazive, i este definit
uzual ca prevenia recidivei loco-regionale i/sau a bolii metastatice dup
terapia iniial cu intenie curativ, sau ca i tratamentul cancerelor deja
avansate (invazive), dar asimptomatice sau fr complicaii. Aceasta ar
permite o diminuare a sechelelor post-terapeutice i scderea mortalitte.
Particular n oncologie, prevenia teriar include intervenia chirurgical, dar i terapii
adjuvante (chimio-, radio-, hormonoterapia), cu scopul prelungirii intervalului liber de boal
i eventual, a supravieuirii. Unii autori includ n termenul de prevenie teriar i msurile de
reabilitare care pot conduce la ameliorarea calitii vieii.
Experii OMS promoveaz meninerea calitii vieii pacienilor ca obiectiv al

preveniei suferinei (combaterea durerii, a manifestrilor i complicaiilor bolii,
i a efectelor secundare ale tratamentului), concepute ca nivelul 4 al
preveniei cancerului (prevenia cuaternar).
I.
Principiile screening-ului n cancere
Din punct de vedere practic, activitatea de screening al unui cancer corespunde

n general fie preveniei secundare (leziune premalign) fie celei teriare (cancer
invaziv asimptomatic). Conceptul de screening se bazeaz deci pe dou ipoteze:
Prevenia secundar este posibil datorit faptului c neoplaziile evolueaz
dup un model liniar pluristadial, de la o celul iniiat (cu anomalii ADN) la
cancerul invaziv; astfel, n general, intervalul dintre apariia displaziei i cea
a carcinomului in situ ar fi de 5-6 ani, iar cel pn la invazia membranei
bazale (cancer invaziv) de ali 7-10 ani. Acest model presupune existena
unei faze preclinice iniiale: astfel, cu ct aceast faz este mai lung, cu att
posibilitatea de depistare este mai mare.
Prevenia teriar este posibil deoarece n cursul evoluiei cancerelor exist
o faz localizat, de durat suficient de lung pentru a permite diagnosticarea
precoce i un tratament mai eficace; astfel, de exemplu, ansele de vindecare
a cancerului de col uterin sunt de 80-100% n stadiul I, scznd ns la 1015% n stadiul IV. Acest concept este discutabil pentru unele cancere, al
cror diagnostic coincide practic cu descoperirea metastazelor [3].
II. Condiiile de depistare

n aciunile ce vizeaz anumite cancere pentru depistare trebuie avute n vedere
3 categorii de condiii, care privesc caracteristicile cancerului, testele de
screening disponibile, i evaluarea programelor de screening.
A. Caracteristicile unui cancer propus pentru screening

Dei majoritatea cancerelor prezint un prognostic mai bun atunci cnd sunt
diagnosticate precoce n istoria lor natural, aceast observaie nu este suficient
pentru a justifica screening-ul pentru orice cancer la o populaie asimptomatic.
Mai mult, din nefericire, nu toate cancerele pot fi supuse screening-ului datorit,
n principal, absenei unor teste eficiente.
117

Cum se poate decide dac un anumit cancer trebuie, sau poate fi, depistat printro activitate de screening?
n 1968, J. Wilson i G. Jungner au publicat 10 criterii pentru un program de
screening eficace, adoptate ulterior de Organizaia Mondial a Sntii (OMS)
i revizuite n anul 2003:
1. Neoplazia cutat trebuie s reprezinte o problem important de sntate
public (prin inciden i consecine) la populaia vizat.
Mortalitatea este cea mai frecvent i mai serioas consecin a unei boli (mai ales n
neoplazii), eficiena screening-ului msurndu-se n general n termenii beneficiului n anivia salvai. Dac boala are o evoluie lent, sau survine numai la populaia vrstnic, rata de
mortalitate este o msur mai puin relevant a gravitii sale.
2. Etapele istoriei naturale a cancerului respectiv trebuie s fie bine studiate

i clar identificate.
3. Neoplazia trebuie s aib o perioad de laten asimptomatic (preclinic)
recognoscibil, sau un stadiu simptomatic de boal precoce detectabil.
Oportunitatea de fereastr pentru depistarea precoce implic testarea populaiei la risc la
intervale de timp mai scurte dect perioada preclinic detectabil (PPD) a bolii.
4. Trebuie s existe un tratament acceptabil i eficace pentru pacienii cu

boal precoce, iar rezultatele acestui tratament trebuie s le depeasc pe
cele obinute n boala avansat.
Depistarea precoce este eficace din acest punct de vedere n cancerele de sn, col uterin,
colon, melanom malign, i mai puin adecvat pentru cancerele de plmn, prostat, tiroid,
vezic urinar, stomac, uter, ovar, sfer ORL, testicul, limfoame maligne.
5. Trebuie s fie disponibile teste sau metode de examinare corespunztoare

inclusiv pentru leziunile premaligne sau borderline
6. Testul sau examinarea utilizat trebuie s fie acceptabile att pentru
populaie (sigure, non-invazive) ct i pentru profesionitii din domeniul
sanitar implicai n activitatea de screening (simple, reproductibile).
7. Trebuie s existe o strategie unitar de screening (metodologie, vrst de
debut, intervale de testare) al populaiei vizate.
8. Trebuie s fie alocate resurse umane/financiare adecvate la nivel naional.
Sunt necesare faciliti diagnostice (i de tratament) i o compensare a timpului i volumului
de munc depus. Pentru a se respecta calitatea metodelor/testelor de depistare, medicii trebuie
s fie informai asupra condiiilor de aplicare, precum i a performanelor i limitelor acestora.
9. Riscurile i incovenientele derivate din activitatea de screening, att cele

fizice ct i cele psihologice, trebuie s fie depite de beneficiile testrii.
10. Costurile screening-ului, att cele sociale ct i cele financiare (incluznd
ns i costurile diagnosticului cert de boal i tratamentului pacienilor
diagnosticai) trebuie s fie ct mai reduse.
Mai exact, costurile depistrii precoce a unor pacieni oncologici ar trebui echilibrate din
punct de vedere economic n relaie cu costurile posibile ale ngrijirii medicale, n cazul n
care pacienii respectivi ar fi diagnosticai dup apariia simptomelor (n stadii mai avansate
de boal) [3].
118
ONCOLOGIE GENERAL
INSERT 9.1. CONDIIILE DE SCREENING ALE UNUI CANCER
Prevalen mare, morbiditate i mortalitate crescut;
Frecven crescut a formelor cu istorie natural lung (n special etapa preclinic);
Etap premalign/asimptomatic/non-metastatic detectabil;
Existena unor teste de screening fezabile, sensibile, specifice i cost-eficiente;
Posibiliti de ameliorare a rezultatelor terapeutice (cel puin pentru stadiile iniiale).
Recomandrile i programele de screening trebuie s fie bazate pe dovezi

tiinifice solide (rezultate ale unor studii clinice randomizate) i s fie fezabile
att din punct de vedere practic, ct i economic:
s permit o rat crescut de participare din partea populaiei eligibile.
trebuie s fie cost-eficiente, regiunea geografic implicat trebuind s poat
asigura resurse suficiente pentru a aplica recomandrile optime de screening
(i inclusiv pentru urmrirea, diagnosticul i tratamentul cazurilor depistate).
trebuie s fie monitorizate extern i evaluate regulat.
modul de organizare a programelor de screening trebuie s fie sensibil la
necesitilor logistice, ale pacienilor, dar i la cele ale profesionitilor din
domeniul sanitar implicai n activitatea de depistare [4].
B. Validitatea testelor de screening

Posibilitatea de depistare precoce presupune existena unor teste evaluate prin
intermediul urmtoarelor proprieti (Tabel 9.1):
acceptabilitate de ctre pacient
Gradul de invazivitate a unui test, i n general orice disconfort este un obstacol major n
repetarea examinrii.
sensibilitate reprezint procentul de indivizi cu un examen pozitiv (numii

adevrai pozitivi) dintr-o populaie de adevrai bolnavi.
Se consider c un test are sensibilitate bun cnd numrul de adevrai pozitivi este mare,
i respectiv falii negativi sunt puini, ntr-o populaie care are boala ce ar trebui depistat.
specificitate semnific probabilitatea ca un test s fie negativ ntr-o

populaie fr boal.
ntr-o populaie, indivizii sntoi al cror test este negativ reprezint adevraii negativi,
iar cei cu teste pozitive reprezint fali pozitivi. Un examen este caracterizat printr-o bun
specificitate cnd nivelul de adevrai negativi este crescut, i acela de fali pozitivi este
sczut, ntr-o populaie fr boal. n practic, ameliorarea sensibilitii unui anumit test este
de obicei obinut n detrimentul specificitii testului respectiv, i invers.
valoare predictiv (pozitiv sau negativ) reprezint estimarea procentului

de indivizi bolnavi dintre cei cu teste pozitive (respectiv fr boal i cu teste
negative).
n timp ce sensibilitatea i specificitatea sunt fixe, deoarece evalueaz o populaie de bolnavi
sau sntoi, valorile predictive depind de prevalena bolii n populaia supus investigaiei.
randament depistarea trebuie s ating un raport satisfctor ntre numrul

leziunilor descoperite i cel al pacienilor examinai.
fezabilitate posibilitatea de a implementa un program planificat [4].
119

Tabel 9.1. Parametrii standard de performan a unui test de screening
Status de boala preclinic
Total
Prezent Absent
Sensibilitate = A / AB
Depistare pozitiv
SP
Specificitate = A / BN
Depistare negativ
SN
Valoare predictiv pozitiv = A / SP
AB
BN
Valoare predictiv negativ = D / SN
A, adevrai pozitivi; B, fali pozitivi; C, fali negativi; D, adevrai negativi.

AB, adevrai bolnavi; BN, indivizi fr boal; SP, bolnavi cu depistare pozitiv; SN, bolnavi cu depistare negativ.
INSERT 9.2. CARACTERISTICILE UNUI TEST DE SCREENING IDEAL

Sensibilitate i specificitate crescut;
Invazivitate minim, absena riscurilor, simplitate, reproductibilitate;
Costuri convenabile (psiho-social i financiar);
Posibilitatea utilizrii ca test de mas (numr mare de persoane);
Conducerea la un tratament precoce, reducnd mortalitatea specific prin cancer.
Factori de eroare n programe de depistare

Evaluarea ameliorrii supravieuirii prin intermediul programelor de depistare
precoce trebuie s in cont de mai multe tipuri de erori, printre care cele:
legate de timpul de avans-diagnostic (lead-time bias)
legate de viteza creterii tumorale (length bias)
de selecie a subiecilor (selection bias)
de supradiagnostic (overdiagnosis bias)
Timpul de avans-diagnostic
Pacienii diagnosticai cu cancer n urma unui test de screening par s triasc
mai mult dect cei diagnosticai n faza simptomatic a bolii. n unele cazuri,
aceast aparent cretere a supravieuirii se datoreaz pur i simplu depistrii
mai precoce a cancerului (devansrii diagnosticului) dect posibilitii de a
aplica un tratament mai eficace pentru stadiile iniiale ale neoplaziei respective.
Interval de
detecie
Natere
Deces
Detecie prin
screening
Simptome
Supravieuire
normal
Supravieuire
dup screening
Figura 1. Influena timpului de avansdiagnostic
Dac decesul survine la acelai moment n timp la care ar fi survenit oricum,

atunci depistarea nu face dect s creasc timpul n care pacienii i medicii
cunosc diagnosticul de cancer (pacientul triete aceeai perioad de timp, tiind
ns c are cancer!), mortalitatea general rmnnd de fapt neschimbat.
120
ONCOLOGIE GENERAL
Viteza creterii tumorale
Influena vitezei de cretere tumoral se reflect n tendina testelor de screening
disponibile actual de a depista precoce mai ales cancerele mai puin agresive, cu
cretere lent i deci cu un prognostic oricum mai favorabil; acestea nu sunt ns
reprezentative pentru toate cancerele ce survin n populaia studiat. Pe de alt
parte, cancerele diagnosticate n faza clinic (ntre aciunile de screening sau n
afara acestora) sunt cele susceptibile de evoluie rapid i mortalitate ridicat.
Selecia subiecilor
Indivizii care particip voluntar la screening sunt n general diferii de cei care
nu ader la aceste aciuni, i aceste diferene pot afecta rezultatele n termenii
eficacitii testrii, ai tratamentului i ai supravieuirii pacienilor. Compararea
celor dou populaii relev c subiecii compliani la screening sunt mai grijulii
i mai contiincioi cu privire la starea lor de sntate, mai ateni la apariia
semnelor i simptomelor de alarm, au de obicei acces la o ngrijire medical
mai bun i sunt mult mai compliani la tratament.
Creterea incidenei cancerelor (supradiagnosticarea)
Una dintre consecinele negative ale screening-ului este supradiagnosticarea,
concept teoretic i statistic care reprezint depistarea unui cancer ce nu va
progresa n cursul vieii subiectului ctre stadiul simptomatic (ex. cancerul
de prostat), dar va fi astfel diagnosticat i tratat n aceeai manier i urgen ca
un cancer agresiv. Consecinele pot fi serioase, incluznd toxicitatea secundar
a terapiei (imediat i tardiv), costurile inutile etc. La aceti pacieni, beneficiul
real al screening-ului n termenii calitii vieii rmne incert, dei se poate
presupune o evoluie favorabil n termenii supravieuirii [5].
C. Evaluarea eficacitii programelor de screening

Rezultatele pozitive ale depistrii precoce se transleaz n:
reducerea nivelelor de mortalitate
ameliorarea calitii vieii supravieuirilor
Cancerele diagnosticate n stadii localizate necesit tratamente mai puin agresive, mutilante
i costisitoare fa de tumorile avansate, diagnosticate tardiv.
identificarea leziunilor premaligne (tratabile profilactic) sau tumorilor in situ

(operabile conservator), cu scderea incidenei cancerelor invazive.
Tabel 9.2. Teste de screening frecvent utilizate (n cadrul unor programe naionale)
Neoplazie
Cancer mamar
Test de screening
Autoexaminare i examen obiectiv medical al snilor
Mamografie [echografie mamar] [examen IRM al snilor]
Cancer de prostat
Tueu rectal
Ecografie transrectal (TRUS)
Dozarea antigenului prostatic specific (PSA)
Cancere colo-rectale
[Identificarea de hemoragii oculte n materiile fecale (Hemoccult)]
Cancer de col uterin
Frotiu citodiagnostic cervico-vaginal (testul Babe-Papanicolau)
Colonoscopie [recto-sigmoidoscopie]
121

Depistarea precoce poate fi efectuat ca:
depistare de mas (screening polivalent populaional), care poate fi inclus
ntr-o evaluare general a strii de sntate; comport obligatoriu un examen
clinic general, ca aciune intit pe localizri (sn, col uterin, prostat).
depistare individual de ctre medicul de familie, n cadrul unei consultaii
motivate; prezint dezavantajul imposibilitii desfurrii de metode i teste
caracteristice unei aciuni sistematizate, i rezultatele nu trebuie generalizate.
Metode de optimizare a testelor de screening
Unele metode de maximalizare a beneficiului programelor de screening sunt:
aplicarea optim a testelor de depistare; sensibilitatea unui test clinic depinde
de priceperea cu care acesta este efectuat (manualitate, experien).
focalizarea programelor de screening pe grupele de mare risc (ex.: brbai n
vrst de 50-60 ani, fumtori, pentru cancerele bronho-pulmonare; femei cu
antecedente familiale, pentru cancerele mamare).
stabilirea unui interval optim ntre testri, n funcie de istoria natural a
neoplaziei respective.
identificarea dificultilor i pregtirea aciunii de screening, ce presupune o
bun informare a publicului (prin mass-media sau prin campanii naionale);
participarea slab a populaiei-int este datorat:
fricii de boal sau de o eventual intervenie chirurgical consecutiv
diagnosticrii acesteia
blocajelor psihologice i comportamentale fa de anumite examinri
(palparea snilor, examen ginecologic, tueu rectal, radiografii etc.)
obstacolelor socio-economice (populaia din medii defavorizate este mai
puin accesibil, n condiiile n care reprezint adesea grupul cu riscul cel
mai crescut).
Progresele n acest domeniu sunt nc insuficiente deoarece informaia nu a fost
bine adaptat, fiind bazat numai pe noiunea de risc, n loc s fie focalizat pe
valorizarea individului; mesajul mass-media nu este bazat pe aspectul educativ,
util publicului, ci spre subiectele de senzaie, considerate mai spectaculoase [6].
III. Tehnicile i rezultatele depistrii precoce n unele cancere

Cancerul de sn
Cancerul mamar este principala cauz oncologic de deces la sexul feminin.
Detecia sa precoce este esenial deoarece este capabil s modifice progresia
natural a bolii i, mai mult, permite intervenii chirurgicale conservatorii.
Procedurile actuale de screening n cancerul mamar includ:
1. Autoexaminarea snilor
Este cea mai simpl, dar i cea mai controversat metod. Mai multe studii
sugereaz c femeile care i autoexamineaz atent snii pot descoperi tumori de
mici dimensiuni. Problema major este aceea c autoexaminarea este practicat
corect de numai 2-3% dintre femei, chiar dup un instructaj corespunztor.
122
ONCOLOGIE GENERAL
Factorii cu impact negativ asupra autoexaminrii snilor includ: teama de boal,
subiectivismul, natura intim a gestului, disconfortul produs, frica de amputaia
snului. Instruirea n vederea autoexaminrii trebuie s prevad aceste obstacole
i s familiarizeze femeia cu propria anatomie.
Se recomand ca acest examen s aib loc la sfritul fiecrui ciclu menstrual, i
medicul de familie / specialist trebuie consultai n privina oricrei anomalii. Se
vor identifica modificrile de ansamblu ale snului (simetrie, form, dimensiuni
etc., n relaie cu reperele anatomice normale marginile coastelor, aria
glandular, anul submamar i vrful axilei), i de asemenea modificrile
tegumentelor i/sau regiunii mamelonare (culoare, infiltraie, retracie, secreii
anormale). Se va insista asupra principiilor i tehnicii execuiei (bilateralitatea,
examinarea tuturor celor 5 cadrane ale glandei, presiuni adecvate, evidenierea
anomaliilor esuturilor subjacente i regiunilor ganglionare) i a necesitii de a
se aloca un timp adecvat acestui examen.
2. Examenul clinic al snilor
Examinarea de ctre personalul medical antrenat are un rol important n
cancerul mamar datorit eficacitii i simplitii sale, fiind fiabil i fezabil cu
condiia ca regulile inspeciei i palprii s fie bine cunoscute i corect aplicate.
Examinarea clinic a snilor va fi nsoit de obinerea unei anamneze detaliate
i va consta din inspecia i palparea snilor i ariilor ganglionare regionale
(axilar, supraclavicular).
Examinarea clinic corect i atent poate depista ntre 14 i 21% dintre tumori, datele actuale
plednd pentru impactul su pozitiv asupra mortalitii prin cancer mamar.
3. Examenul mamografic
Examinarea snului cu raze X este o metod de screening bine stabilit, cu o
fiabilitate i eficacitate excelent, capabil s depisteze cancere mamare oculte,
cu circa 2 ani nainte de a deveni simptomatice sau detectabile la palpare.
Mamografia poate diagnostica un cancer n 85-90% din cazurile cnd acesta este prezent, i
are o specificitate de 91-95% la femeile sntoase. Aceasta nseamn c examinarea va rata
10-15% dintre tumorile mamare, n timp ce 5-9% dintre femeile ce efectueaz o mamografie
vor avea un rezultat pozitiv fr a avea n realitate un cancer mamar.
Att sensibilitatea ct i specificitatea mamografiei cresc direct proporional cu

vrsta pacientei, pentru c snul capt un caracter mai fluid (radiotransparent)
pe msur ce se ncarc cu grsime i esutul glandular se atrofiaz. Screeningul mamografic al femeilor cu vrste cuprinse ntre 30-35 i 50 de ani a fost mult
timp controversat, datorit aspectului radiologic de sn dens la femeile tinere.
La acestea, ecografia mamar poate de multe ori oferi date mai complete dect
mamografia, dei sensibilitatea i specificitatea sa sunt net inferioare.
Dei majoritatea studiilor au confirmat reducerea mortalitii prin cancer mamar cu circa 15%
la grupa de vrst de 40-49 de ani prin mamografia de screening, acestea au identificat i o
rat crescut de rezultate mamografice fals-pozitive (20-50%) ce au condus la mai multe
proceduri invazive i au crescut gradul de anxietate la acest grup de femei (care nu au
prezentat cancer mamar). Mai mult, n trecut, repetarea exagerat a mamografiei la femeile
tinere a fost acuzat a predispune la cancer (datorit expunerii la radiaii); tehnicile actuale
(mamografia digital) fac aceast suspiciune nejustificat.
123

4. Examinarea snilor prin imagistic n rezonan magnetic (IRM)
Examenul IRM al snilor este o metod sensibil (75%) n depistarea cancerelor
mamare oculte, n curs de evaluare (ca metod de screening) la femeile cu risc
crescut de a dezvolta cancer mamar. Pare s prezinte o specificitate de 95%, n
special la femeile purttoare de mutaii BRCA, la care poate depista de dou ori
mai multe cancere dect mamografia (dei unele cancere care sunt depistate prin
mamografie nu sunt identificabile pe IRM).
Datorit limitelor de accesibilitate i costului crescut, examenul IRM al snilor
nu este un instrument de screening uzual la femeile cu risc mediu de cancer
mamar. n prezent, examenul IRM i mamografia sunt privite ca metode
complementare de screening (cu o sensibilitate combinat de circa 95%) la
femeile tinere cu risc crescut. n acest context, ghidurile American Cancer
Society (ACS) recomand efectuarea anual a IRM la femeile care:
au mutaii la nivelul genelor BRCA-1, sau BRCA-2 (n special subgrupul cu
aspect de sn dens mamografic)
au rude de gradul I cu mutaii BRCA-1 sau -2, dar care nu au fost testate
au un risc cu 20-25% mai mare de a dezvolta un cancer de sn, folosind
modelele standard de stabilire a riscului
au efectuat radioterapie la nivelul toracelui, ntre vrstele de 10-30 ani (ex.
pentru boala Hodgkin)
sunt purttoare sau au o rud purttoare a unei mutaii a genelor TP53 sau
PTEN (sindroamele Li-Fraumeni, Cowden, Bannayan-Riley-Ruvalcaba).
De asemenea, IRM ar putea detecta precoce un proces neoplazic la nivelul
snului controlateral (la pacientele cu cancer mamar n antecedente), care scap
examenului fizic sau mamografiei. ntr-un alt studiu, IRM a fost superioar
mamografiei n detecia carcinomului ductal in situ, n mod special a tumorilor
mai agresive din punct de vedere biologic [7].
Recomandrile actuale de screening n cancerul mamar prevd ca periodicitatea
examenelor s fie urmtoarea:
n absena factorilor de risc, i ntre vrstele de 20-40 de ani: autoexaminare
lunar, examen clinic anual, mamografie i/sau ecografie mamar la 2-3 ani.
n prezena factorilor de risc, sau dup vrsta de 50 de ani: examen clinic i
mamografie anual. Nu exist o limit superioar de vrst pentru practicarea
mamografiei.
Beneficiile scontate prin aplicarea msurilor de depistare precoce n cancerul
mamar sunt cel puin trei:
creterea probabilitii de vindecare;
Screening-ul determin creterea probabilitii de vindecare n special la femeile cu vrste de
peste 50 ani, 40% din cancerele mamare putnd fi identificate mamografic n acest subgrup.
linitirea pacientelor (confort psihic);

un posibil beneficiu n termeni economici, prin depistarea bolii n stadiile ce
necesit proceduri terapeutice i ngrijiri postoperatorii limitate, cu costuri
minime pentru sistemul sanitar.
124
ONCOLOGIE GENERAL
Cancerul de col uterin
Rolul depistrii precoce este bine stabilit n cancerul de col uterin, mortalitatea
prin acest tip de cancer scznd cu circa 70% n ultimii 30 de ani n rile cu
programe de screening eficiente.
Screening-ul cancerului de col uterin const din examinarea de rutin a frotiului
citologic cervico-vaginal Babe-Papanicolau (Pap-test). Aceasta trebuie iniiat
la maximum 3 ani dup debutul activitii sexuale, dar nu mai trziu de vrsta
de 21 ani, i se va efectua la fiecare 2 ani (prin citologie cervical convenional
sau pe lichid) pn la vrsta de 30 de ani. Ulterior, femeile care au avut trei
frotiuri negative consecutive pot fi retestate la fiecare 3 ani prin oricare dintre
aceste dou metode, opional asociat cu testarea ADN pentru HPV. Persoanele
cu anumii factori de risc (infecie cu HIV, imunosupresie, expunerea in utero la
dietilstilbestrol, tratament prealabil pentru o displazie neoplazie intraepitelial
cervical [CIN] de grad 2/3, sau pentru cancer cervical) trebuie screenate la
intervale mai reduse. Nu exist date actuale care s demonstreze utilitatea unor
controale mai frecvente. Vrsta maxim pentru screening-ul cancerului de col
uterin nu este clar definit.
Aspectele citologice (normal, displazie/CIN, malign) sunt clasificate actual
dup sistemul Bethesda. Dac rezultatele unui test Papanicolau sunt pozitive, se
va recomanda colposcopia, eventual cu utilizare de acid acetic glacial. Leziunile
epiteliului cervical (displaziile) cu grad redus de risc vor fi urmrite periodic,
pn la remisiune/progresie, iar cele cu risc crescut trebuie tratate prin proceduri
loco-regionale ablative/excizionale.
Cea mai important problem n depistarea precoce a cancerelor de col uterin
rmne aceea legat de atragerea unui numr ct mai mare de femei n aciunea
de screening, mai cu seam din categoria celor cu factori de risc crescut [8].
Cancerele colo-rectale
n cea mai mare parte a lumii, cancerele colo-rectale (CCR) reprezint cea de-a
doua cauz de deces prin neoplazii la ambele sexe, absena unor semne clinice
specifice conducnd frecvent la diagnosticarea n faze avansate/metastatice.
Cunoaterea distribuiei topografice tumoral este util n alegerea opiunii de
screening, 75% din CCR fiind situate deasupra unghiului splenic, 60% deasupra
jonciunii recto-sigmoidiene (vizibile prin sigmoidoscopie), i doar 10% dintre
tumori fiind accesibile la tueul rectal.
Sunt cunoscute 4 grupe de risc crescut pentru cancerele colo-rectale:
persoanele cu istoric personal i/sau familial de CCR;
persoanele cu sindroame genetice (polipoza adenomatoas familial [PAF],
cancerul colo-rectal ereditar non-polipozic [HNPCC]), care n absena
tratamentului chirurgical profilactic prezint un risc foarte crescut de cancer;
persoanele cu boli inflamatorii intestinale (colit ulcerativ, boal Crohn),
mai ales dac au fost diagnosticate la vrste tinere;
persoanele cu polipi adenomatoi i viloi sporadici; polipii viloi se pot
transforma malign n 1/3 din cazuri.
125

Opiunile poteniale de screening pentru CCR includ:
evidenierea hemoragiei oculte n materiile fecale (fecal occult blood testing,
FOBT)
[recto-/sigmoido-/]colonoscopia
colonografia tomografic computerizat (colonoscopia virtual)
examinarea digital rectal (tueul rectal)
irigoscopia cu bariu n dublu contrast
testarea ADN n celulele descuamate n materiile fecale
Alegerea unei strategii specifice de screening va fi bazat pe preferina
pacientului, categoria de risc, contraindicaiile medicale, cooperarea pacientului
i resursele disponibile. Cele mai larg acceptate sunt FOBT i/sau colonoscopia,
ns fiecare opiune prezint avantaje i dezavantaje care pot varia n funcie de
localizarea leziunii, factori individuali ce in de pacient, i experiena practic.
Se poate utiliza FOBT cu guaiac (Hemoccult, metoda clasic), ns actual sunt disponibile
teste de generaie nou (Hemoccult-sensa) sau imunohistochimice (Heme-select, utiliznd
anticorpi mono-/policlonali care detecteaz poriunea de globin intact din hemoglobina
uman), care par s aib o mai bun sensibilitate, fr ca aceasta s fie n dauna specificitii.
Practicarea anual a FOBT a demonstrat reducerea riscului de CCR cu 16% i o

reducere a mortalitii, dar determin i mai multe rezultate fals-pozitive fa de
testarea bianual. De asemenea, testul nregistreaz i o proporie mare de
rezultate fals-negative, ntruct aproape toi polipii de colon i peste 50% din
cancerele colo-rectale nu sngereaz.
Mai ales la grupele de risc crescut, FOBT trebuie asociat altor teste de screening cum ar fi
tueul rectal sau examenul baritat cu insuflare de aer (beneficii limitate), dar mai ales
sigmoido-/colonoscopia. De asemenea, este posibil identificarea mutaiilor ADN specific
asociate carcinogenezei (ex. mutaiile protooncogenei K-ras) n celulele descuamate n
materiile fecale, prin reacii de polimerizare n lan (PCR). Colonografia computerizat
(colonoscopia virtual) este o nou tehnologie considerat extrem de promitoare, dar nu a
fost nc studiat ca tehnic de screening n populaie.
n Uniunea European se preconizeaz actual ca programele de screening

implementate s utilizeze testele de depistare a hemoragiilor oculte n materiile
fecale, i colonoscopia ca metod de urmrire a cazurilor pozitive. Alte metode
de screening (teste imunologice, recto- i/sau sigmoidoscopia flexibil nu sunt
recomandate n prezent pentru screening-ul populaional [9].
La persoane fr factori de risc, screening-ul CCR va debuta de la vrsta de 50
ani, prin examen rectal anual, FOBT anual i colonoscopie la fiecare 10 ani.
La persoane cu risc mediu (istoric familial/personal de CCR sau adenoame
colo-rectale, diagnosticate nainte de 60 ani), screening-ul CCR va fi iniiat mai
precoce, constnd n tueu rectal i FOBT anual i colonoscopie la fiecare 5 ani.
La persoanele cu risc crescut (istoric de PAF/HNPCC, sau boal inflamatorie
intestinal) screening-ul se va ncepe foarte precoce, de la 30-35 de ani sau la o
vrst cu circa 5-10 ani mai mic dect cea la care a fost diagnosticat cel mai
recent o rud de gradul I, prin FOBT anual i colonoscopie la fiecare 1-2 ani;
consultaia poate include i consiliere genetic (la cei cu sindroame genetice).
126
ONCOLOGIE GENERAL
Cancerul de prostat
Cancerul de prostat (CP) este foarte frecvent (11%), i a doua cauz de deces
prin cancer (9%) la sexul masculin (2,6 milioane cazuri noi pe an n Europa).
Screening-ul CP se efectueaz prin dozarea antigenului prostatic specific (PSA),
tueu rectal (TR) i ecografie endorectal (TRUS).
PSA este o serinproteaz sintetizat de epiteliul prostatic i secretat n lichidul seminal.
Nivelul PSA seric poate fi crescut i n inflamaii/infecii ale prostatei, retenie urinar,
hiperplazia benign de prostat (adenom periuretral, HBP) i dup tueu prostatic. Pragul
optim de la care se recomand efectuarea biopsiei este controversat: utiliznd valoarea-limit
standard de 4,1 ng/ml a PSA total, pot fi diagnosticate prin biopsie 30% dintre tumori;
dac se utilizeaz fraciunea liber (free PSA) sau se adaug i TR, se pot diagnostica 50-60%
dintre CP. Actual se consider c, la o valoare seric a PSA total de 0-2 g/l, probabilitatea de a
avea CP este de 1%; dac PSA >10g/l, aceast probabilitate crete pn la 50%.
La brbaii de ras alb, cu istoric familial de CP negativ i o speran de via

>10 ani, depistarea precoce va ncepe de la vrsta de 50 ani, prin dozarea anual
a PSA, TR i/sau TRUS. Pentru cei ce prezint un risc crescut, precum negrii
americani sau cei cu o rud de gradul I cu CP, vrsta de iniiere a supravegherii
este de 40-45 ani, prin examinri anuale ale PSA, TR i TRUS.
Puncia-biopsie prostatic dup creterea PSA sau identificarea de modificri la
TR (noduli sau induraia prostatei) a condus la diagnostic n 15-25% din cazuri,
comparativ cu 5% la brbaii cu vrste similare fr modificri la TR. Totui,
eficacitatea i metodologia screening-ului este departe de a fi clar definit: circa
20% dintre brbaii cu CP pot fi diagnosticai prin TR singur, 45% vor avea TR
normal, dar valori ale PSA crescute, i restul vor prezenta anomalii ale ambelor
teste. Triplul screening (PSA+TR+TRUS) are ns o sensibilitate i specificitate
de peste 90%. Mai mult, screening-ul pentru CP nu a demonstrat o ameliorare a
supravieuirii specifice de boal (obiectivul esenial al oricrei aciuni de
screening). Dozarea PSA la brbatul sntos a condus la creterea incidenei CP
(supradiagnostic), ns efectul screening-ului i interveniei terapeutice precoce
asupra mortalitii prin CP rmne incert [2].
Cancerele cutanate i melanomul malign
Biologia particular a melanomului malign (MM) implic existena unei lungi
perioade premaligne/preclinice (mai ales n tumori superficiale 70% din MM),
caracterizat de modificri ce pot fi uor recunoscute de un clinician antrenat.
Aceste caracteristici, ca i prognosticul bun dup excizia chirurgical (n stadii
localizate), sunt argumente puternice n favoarea aciunii de depistare precoce n
MM, care prezint un impact favorabil asupra mortalitii prin aceast boal.
Recomandrile actuale de screening n MM stipuleaz o examinare complet a
tegumentelor i mucoaselor la fiecare 3 ani; la persoanele cu risc (antecedente
familiale, leziuni precanceroase sau cancere cutanate n antecedente, expuneri
intense i prelungite la soare) examinarea va fi efectuat mai frecvent (anual).
Pn n prezent un singur studiu clinic a evideniat valoarea autoexaminrii ca
metod de depistare precoce. Pentru alte cancere cutanate (spino-/bazocelulare),
experii nu au czut pn n prezent de acord asupra unui ghid de screening.
127

Tabel 9.3. Caracteristicile MM i leziunilor cutanate benigne (nevi pigmentari etc.)
Melanom malign
Leziuni benigne
Mrimea:
peste 1 cm, cu cretere n dimensiuni
sub 1 cm, cu dimensiuni stabile
Culoarea:
variabil, aspect de frunz de toamn
cafenie, palid (cu naintarea n vrst)
Suprafaa:
dur, rugoas, supradenivelat, ulcerat
neted, aspect moale, catifelat
Conturul:
neregulat
rotund, ovalar
Pielea din jur: prelungiri pigmentare, aspect eritematos
limita net, halou alb
Senzaie:
prurit, apsare
absente
Localizarea:
n special torace posterior, scalp
ntreg corpul (zone expuse la soare)
Precursori:
nevi displazici, nevi congenitali, nevi

proi gigani, leziuni actinice, aspect
de predispoziie la arsuri de soare
exces de expunere la soare a pielii de

tineree i istoric familial de leziuni i
imagini simetrice
innd cont de faptul c evoluia n dinamic a leziunilor cutanate este mult mai
important dect aspectul acestora la un moment dat, elementele eseniale ale
screening-ului MM au fost sintetizate n regula ABCDE.
INSERT 9.3. DIAGNOSTICUL DIFERENIAL AL MM: REGULA ABCDE
A asymmetry form asimetric, suprafa neregulat, cruste, ulceraii, sngerri
B border margini neregulate
C color culoare neomogen, brun-maronie nchis, cu zone depigmentate
D dimension diametru > 1 cm, cretere recent > 5 mm
E elevation supradenivelare > 1 mm
Cancerul testicular
Recomandrile de screening al cancerului testicular prevd ca toi brbaii cu
vrste > 15 ani (i n special ntre 25-35 de ani) s practice autoexaminarea
testicular n fiecare lun, n timpul sau imediat dup un du cald, urmrindu-se
eventualele modificri sau noduli la nivelul scrotului, testiculului, epididimului
i cordonului spermatic; n aceste cazuri, trebuie consultat un medic specialist.
Raritatea bolii pune n discuie valoarea altor proceduri mai agresive (precum
biopsia testicular) n practica clinic [10].
Cancerul bronho-pulmonar
Cancerul bronho-pulmonar (CBP) este actual cea mai frecvent neoplazie la
nivel mondial.
Teoretic, prevenia primar (neiniierea/abandonarea fumatului) poate conduce la eliminarea
CBP; dei eficiente, aceste msuri prezint ns probleme semnificative de implementare.
La marii fumtori (>10 pachete-an), de la vrste peste 45 de ani, este raional

efectuarea unei radiografii toracice anual, n absena altor investigaii/markeri
specifici. Cu toate acestea nu exist date care s susin c o asemenea conduit
ar putea determina o reducere a mortalitii prin CBP.
Dei screening-ul nu este recomandat la indivizii asimptomatici, chiar cu risc crescut (fumat,
antecedente patologice sau expunere ocupaional), acetia pot solicita s fie supui unor
investigaii n scop de diagnosticare precoce a CBP, de ctre o echip multidisciplinar,
inclusiv prin utilizarea computer tomografiei (CT) spirale de mare rezoluie [11].
128
ONCOLOGIE GENERAL
Cancerul ovarian
Cancerul ovarian (CO) este o neoplazie frecvent, ale crei rate de supravieuire
sunt determinate de stadiul bolii la momentul diagnosticului (circa 80% din CO
fiind diagnosticate n stadii avansate, cu prognostic nefavorabil), pn n prezent
nu sunt disponibile metode de screening populaional pentru aceast neoplazie.
Tehnicile imagistice, incluznd ecografia abdominal/endovaginal, au fost studiate extensiv,
ca i markerul seric CA125 (inclusiv rata sa de modificare n timp). Nici una din aceste
metode, singure sau n asociaie, nu este suficient de specific pentru a servi ca test de
screening, chiar i la o populaie selecionat n funcie de vrst. Studii recente, utiliznd
proteomica seric pentru screening-ul CO, au obinut ns rezultate promitoare n acest sens.
Ca prevenie primar, majoritatea experilor recomand ovarectomia profilactic

dup vrsta de 35 de ani la femeile cu risc familial crescut de CO (deleii ale
genelor BRCA1/2, sindrom Lynch etc.), care au nscut deja sau nu doresc copii.
Cancerul gastric
Depistarea precoce a cancerului gastric nu este preconizat n Europa, deoarece
nu mai este o afeciune frecvent n aceste zone.
Screening-ul prin studii radiologice i endoscopice este utilizat ns n Japonia la persoanele
cu risc crescut, dovedind un beneficiu n depistarea neoplaziei gastrice n stadii curabile.
Cancerul hepatic
La persoanele cu risc crescut de hepatocarcinom (ciroz hepatic, purttori de virus hepatitic
tip B/C) se recomand o supraveghere periodic a valorilor AFP, ns aceast abordare nu este
larg acceptat ca test de screening i nu modific supravieuirea.
Cancerul de tiroid
La persoanele cu istoric de iradiere a regiunii cervicale n copilrie/tineree (ex. pentru boal
Hodgkin) trebuie ntreprinse controale clinice periodice ale glandei tiroide. Nu se recomand
scintigrafia tiroidian sistematic n scop de screening.
Rezumat
Screening-ul (depistarea precoce) ofer cel mai mare potenial de reducere

a deceselor prin cancer (n special de sn, col uterin, colon i rect), ns nu
poate fi aplicat eficient tuturor subiecilor i n orice neoplazie.
ntr-o campanie de depistare a unui cancer este util a se defini populaiile cu
risc crescut, vrstele cele mai expuse, localizrile tumorale cele mai
frecvente i accesibile la examene de depistare simple i puin costisitoare.
Metodele de screening disponibile actual includ: examenul clinic (cancer de
piele, col uterin, cavitate oral), citologia (cancer de col uterin), mamografia
(cancer mamar), testul de depistare a hemoragiilor oculte n materiile fecale,
sigmoido-/colonoscopia (cancer colo-rectal), dozarea de markeri tumorali
(ex. PSA pentru cancerul de prostat). Nu a fost nc identificat o metod
eficace de screening n cancerul bronho-pulmonar.
Eforturile de prevenie trebuie dirijate spre cancerele pentru care exist i
mijloace terapeutice mai eficace, ducnd la o cretere a supravieuirii.
Este esenial ca personalul sanitar (i n primul rnd medicii de familie) s-i
ajute pacienii s neleag importana depistrii precoce i s contribuie prin
educaie sanitar la aciunile de prevenie primar.
129
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, eds. Abeloffs Clinical oncology,
4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 361-395.
Miron L, Bild E, Miron I, Curescu S. Elemente de nursing n cancer. Iai: Editura Gr.T.Popa 2006:34-43.
Schrijvers D, Senn HJ, Mellstedt H, Zaktnik B, eds. ESMO Handbook of cancer prevention. Geneva:
Informa Healthcare, 2008: 111-150.
DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, eds. DeVita, Hellman, and
Rosenbergs Cancer Principles and practice of oncology, 8th edition. Philadelphia: Wolters
Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 659-663.
Ruddon RW. Cancer biology. New York: Oxford University Press, 2007: 487-505.
Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology An evidence-based approach. New York: Springer,
2006: 317-340.
Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne KC, eds. Disease of the breast, 4th edition. Philadelphia:
Wolters Kluwer/Lippincott Williams &Wilkins, 2010: 87-116.
Nagy V, ed. Principii de cancerologie general. Curs pentru studeni. Cluj-Napoca: Editura Medical
Universitar Iuliu Haeganu 2007: 70-78.
Schultz WA. Molecular biology of human cancers An advanced students textbook. New York:
Springer 2007: 403-426.
Kaplan RM. The significance of quality of life in health care. Qual Life Res 2003;12(suppl.1):3.
Goldie SJ, Kuntz KM. A potential error in evaluating cancer screening: a comparison of 2 approaches for
modeling underlying disease progression. Med Decis Making 2003;23:232.
130
CAPITOLUL 10
DIAGNOSTIC. STADIALIZARE. MARKERII TUMORALI
Plecnd de la o singur celul, transformarea malign parcurge mai multe etape,
dintre care cele mai multe nu prezint o expresie clinic (perioada de laten sau
asimptomatic). Dei cea mai mare parte a creterii tumorale (circa dou treimi)
este clinic inaparent, la un moment dat, aceasta determin semne i simptome
care conduc la suspiciunea diagnostic.
I.
Diagnosticul de malignitate
Diagnosticul este procesul prin care se stabilete certitudinea prezenei bolii,

element de baz ce permite tratamentul i evaluarea prognostic a pacienilor.
Istoricul bolii, examinarea fizic, formularea ipotezelor, examenele de laborator,
studiile imagistice pe localizri, diagnosticul anatomo-patologic, stadializarea i
evaluarea factorilor prognostici reprezint etapele (teoretic consecutive) ale
procesului diagnostic n oncologie.
n clinica oncologic, importana diagnosticului are o dimensiune particular:
orice eroare/ntrziere n stabilirea acestuia prezint repercusiuni nefavorabile
pentru pacieni; n majoritatea cazurilor, viaa acestora depinde de precocitatea
diagnosticului i de corectitudinea acestuia. Aceste deziderate sunt condiionate
att de comportamentul bolnavului, ct i de gradul de instruire a medicului.
Pe de o parte, pacientul trebuie s fie contient c prezena unor simptome de alarm (ex.
tulburri funcionale, sngerri, noduli), nu trebuie ignorate, iar medicul trebuie s aib
cunotine suficiente pentru a suspecta existena unui proces neoplazic i poart direct
responsabilitatea de a declana procedurile utile unui diagnostic ct mai precoce [1,2].
A. Principiile diagnosticului n oncologie

Diagnosticul de cancer trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii eseniale:
precocitate;
certitudine;
formulare complet.
Precocitatea diagnosticului de cancer
Conceptul de precocitate diagnostic (dei propriu i altor boli) se datoreaz
evoluiei aparent stadiale a neoplaziilor, n cursul creia exist o faz localizat,
suficient de lung pentru a permite diagnosticul i tratamentul precoce, potenial
curativ (rezecia chirurgical radical, asociat sau nu altor metode terapeutice
radio-, chimio-, hormonoterapie etc.).
Medicul poate influena prognosticul pacientului prin stabilirea ct mai rapid a
diagnosticului de neoplazie (dac este posibil, n perioada preclinic, sau cel
puin ntr-un stadiu iniial al bolii, la apariia primelor simptome), ceea ce ofer
cea mai bun ans de vindecare n marea majoritate a tumorilor solide.
Ex.: ansele de vindecare ale unui cancer de col uterin tratat n stadiul I sunt de 80-90%, n
timp ce n stadiul IVA (extensie la vezic i rect) supravieuirea este de doar 10-15%.
131
Diagnostic. Stadializare. Markerii tum orali

Certitudinea diagnosticului de cancer
Tratamentele specifice cancerului (chirurgia, chimioterapia, radioterapia) sunt
agresive i nsoite de numeroase efecte secundare de ordin funcional, estetic i
psihologic. Administrarea unor astfel de secvene terapeutice unor pacieni
pentru care nu exist confirmarea histologic a bolii maligne, i care n realitate
prezint o alt entitate patologic, implic riscuri i consecine severe de ordin
medical i juridic. Din contra, la pacienii diagnosticai cu leziuni benigne, care
n realitate sunt cancere i nu au efectuat tratamentul specific, boala va continua
s evolueze pn la stadiile tardive.
n consecin, diagnosticul de cancer trebuie s fie sugerat prin anamnez
(antecedente, date despre debutul i evoluia bolii), susinut de mijloacele de
explorare imagistic (radiografii, ecografii, computer tomografie, imagistic n
rezonan magnetic, scintigrafie etc.) i confirmat de examenul histopatologic.
Diagnosticul definitiv de tumor malign (respectiv benign) va depinde deci de
examinarea macro- i microscopic (i eventual imunohistochimic etc.) a unui
specimen de esut (tumor, adenopatie, metastaz).
Excepiile de la aceast regul sunt reprezentate de unele tumori solide cu localizri dificil de
abordat bioptic/chirurgical i/sau n stadii avansate, necesitnd iniierea rapid a terapiei. n
aceste situaii se impune cel puin practicarea unei puncii aspirative cu ac subire (fine needle
aspiration biopsy, FNAB); dac examenul citologic evideniaz celule cu caractere certe de
malignitate, coroborate cu elementele sugestive furnizate de examenul clinic i paraclinic, se
poate decide tratamentul antineoplazic.
Formularea complet a diagnosticului

n oncologie, nu este suficient stabilirea cu certitudine a prezenei bolii pentru
luarea unei decizii terapeutice corecte. Evaluarea extensiei bolii (stadializarea)
este o etap obligatorie a diagnosticului, fiind de asemenea necesar precizarea
tipului histologic i altor factori cu valoare prognostic: statusul ganglionilor
limfatici regionali i juxtaregionali, invazia intravascular, gradul de invazie n
profunzime (melanom malign, cancere de tub digestiv, vezic urinar, uter etc.),
gradul de difereniere tumoral (G), markerii tumorali etc.
De asemenea, identificarea complicaiilor bolii, a antecedentelor patologice i a
comorbiditilor pacientului prezint o mare importan n decizia terapeutic.
B. Etapele diagnosticului de cancer

n faa suspiciunii clinice de cancer, etapele ulterioare ale diagnosticului sunt:
susinerea i confirmarea diagnosticului de neoplazie (examene imagistice, i
respectiv anatomo-patologice);
aprecierea extensiei reale (stadializarea) i a agresivitii bolii;
evaluarea statusului i reactivitii pacientului (funcionalitatea diferitelor
aparate i sisteme);
ncadrarea cazului ntr-o grup prognostic;
formularea unei strategii terapeutice;
stabilirea principiilor de monitorizare, a frecvenei controalelor periodice,
diagnosticarea unor posibile recidive i revenirea la tratament.
132
ONCOLOGIE GENERAL
Diagnosticul clinic
Un simptom este, n mare, o senzaie sau un eveniment patologic raportat de ctre pacient. Un
semn este un element clinic ce poate fi observat, msurat sau demonstrat de o alt persoan.
Nu exist semne sau simptome patognomonice, sau cel puin particulare unei
anumite neoplazii. Semnele i simptomele oncologice pot rezulta ca urmare a
dou categorii de efecte ale cancerului:
locale, ale formaiunii n sine (tumor, adenopatie, metastaz)
generale, ale bolii neoplazice afecteaz ntregul organism (sistemice) [1,2].
Simptomele i semnele (de suspiciune) prin care o tumor malign se poate
manifesta iniial pot fi clasificate i ca directe sau indirecte.
Semnele de suspiciune locale
1. Semnele directe sunt expresia unei creteri tumorale anormale care poate
fi tumora primar, o adenopatie regional sau o metastaz. Sunt frecvent
primele care apar, dar i cele mai sugestive; pot fi depistate ntmpltor
sau n contextul altor afeciuni (traumatisme minore, durere nespecific).
Principalele semne directe sunt: un nodul (tumor, induraie, tumefacie);
o ulceraie/plag fr tendin de vindecare; o leziune cutanat ce crete
rapid n dimensiuni, i schimb culoarea sau ulcereaz [2,3].
Palparea tumorii primare este o circumstan de diagnostic relativ rar, cu excepia tumorilor
n stadiile avansate sau a organelor accesibile examenului clinic: snul, testiculul, prile moi
ale trunchiului sau extremitilor, sistemul osos, tegumentele i mucoasele.
Adenopatia regional tumoral reprezint cel mai frecvent semn direct, ntlnit la 60-70%
dintre pacienii cu cancer, reprezentnd motivul principal de prezentare la medic. De exemplu,
limfoamele maligne, cancerele de sfer ORL, melanomul malign sau cancerul mamar sunt
frecvent diagnosticate pornind de la apariia unei adenopatii periferice.
Un element important care trebuie bine cunoscut de ctre medici i pacieni

este caracterul indolor, n stadiile iniiale, al leziunii maligne (tumora primar
i adenopatii, indiferent de sediu), aceasta fiind una din cauzele principale de
ntrziere a diagnosticului, alturi de frica pacienilor de a fi diagnosticai cu
cancer i de sperana de (auto)vindecare.
2. Semnele indirecte ale unui cancer sunt mai frecvente dect cele directe i
au caracter funcional.
Se pot manifesta prin: secreii anormale (seroase, hemoragice, purulente)
la nivelul mamelonului, vaginului, foselor nazale, rectului, cavitii
bucale etc.; semne de compresiune (ex. sindromul de compresiune a venei
cave inferioare, hipertensiunea intracranian, sindroamele de paralizie a
unor nervi cranieni, pareze/paralizii, nevralgii rebele, limfedem, tulburri
de tranzit intestinal, diverse tulburri sfincteriene, icter mecanic, disfagie,
disfonie, dispnee, polakiurie, nicturie etc.) [3].
Dinte acestea, hemoragiile (ex. metroragii postmenopauz, hemoragii digestive, hematurie,
hemoptizii, epistaxis) sunt patognomonice, nelinitind pacientul i determinndu-l s se
prezinte la consultaie.
133

Semnele i simptomele de suspiciune sistemice
Efectele generale principale notate cel mai frecvent de pacientul cu cancer sunt:
senzaia general de ru, astenia, oboseala, strile febrile/subfebrile prelungite,
transpiraiile profuze, anorexia i scderea n greutate. n limfoamele maligne,
aa-numitele simptome tip B (febr, transpiraii nocturne, scdere ponderal,
prurit) sunt expresia unei boli maligne agresive. De asemenea, o mare varietate
de semne i simptome sistemice se pot datora unui sindrom paraneoplazic, n
funcie de organul/sistemul afectat de ctre acesta.
Pierderea ponderal important i/sau rapid (frecvent asociat cu anorexia senzaia de
saietate prematur / lipsa apetitului mai ales n cancerele bronho-pulmonare, esofagiene,
pancreatice) este prezent la circa 2/3 din pacienii oncologici n diferite stadii ale evoluiei
bolii, i, dei n general survine tardiv, n multe cazuri este primul simptom ce determin
prezentarea la medic. O pierdere involuntar mai mare de 5% din greutatea iniial n decurs
de 6 luni este i un indicator prognostic pentru evoluia cancerului.
Dintre toate acestea, American Cancer Society a identificat 7 semne/simptome

numite de alarm care (dei nu sunt nici caracteristice unei anumite neoplazii,
i nici nu apar neaprat n stadiile iniiale ale evoluiei acesteia) trebuie s ridice
suspiciunea de apariie/progresie a unui cancer (mai ales dac sunt progresive
sau repetitive) i s declaneze investigaii diagnostice centrate pe simptom (ex.
durerile osoase ntr-un cancer mamar vor indica efectuarea scintigrafiei).
INSERT 10.1. CELE 7 SEMNE I SIMPTOME DE ALARM ALE CANCERULUI
1. noduli sau induraii palpabile la nivelul prilor moi;
2. plgi care nu se vindec, tumefacii care nu dispar;
3. modificri ale aspectului unei leziuni cutanate preexistente (nev pigmentar etc.);
4. modificri ale tranzitului intestinal sau urinar;
5. pierderi de snge (hemoragii) non-fiziologice;
6. tulburri progresive/permanente de deglutiie/alimemtaie (disfagie);
7. persistena disfoniei sau tusei, modificarea caracterului tusei la un fumtor
Examenul fizic trebuie executat complet, sistematic i metodic.

Dei este necesar o anamnez minuioas, indiferent de acuzele pacientului, se
vor evalua toate aparatele i sistemele, inclusiv tegumentele i mucoasele,
statusul psihic i neurologic etc. Iniial se consemneaz curba termic, tensiunea
arterial, diureza, tranzitul intestinal, curba ponderal, nlimea, greutatea,
suprafaa corporal (pentru calcularea corect a dozei de citostatic), i se va
preciza statusul de performan (starea general a pacientului) apreciat fie pe
scala Karnofsky, fie pe cea ECOG/OMS (Tabel 10.1).
Pentru fiecare localizare oncologic abordabil, examenul local se va orienta
asupra leziunilor primare i va urma anumite reguli particulare de execuie,
respectnd etapele clasice: inspecia, palparea, percuia i (rar) auscultaia.
Examenul local (al leziunii tumorale) va urmri realizarea condiiei unei inte
terapeutice, msurabile (aprecierea celor dou diametre maxime), ce va fi
urmrit n vederea evalurii rspunsului la tratament [4].
134
ONCOLOGIE GENERAL
Tabel 10.1. Indicii de performan conform scalelor Karnofsky i OMS (ECOG, Zubrod)
Indicele Karnofsky
Indicele ECOG/OMS/Zubrod
100% = normal; fr simptome, fr semne de boal
0 = activitate normal, capabil de
90% = capabil de activitate normal i munc activ,
performante fizice similare perioadei
dar cu semne minore de boal
dinainte de mbolnvire, fr restricii
80% = activitate normal, cu efort; unele semne de
1 = simptome uoare, activitatea
boal prezente
fizic restricionat la cea sedentar:
70% = capabil s se ngrijeasc singur, incapabil de
casnic, de birou
activitate normal, cu semne tolerabile de boal

60% = ambulator; reclam asisten ocazional
2 = activitate de autongrijire posibil,
n activitile zilnice i n ngrijirea proprie
< 50% din perioada activ a zilei n pat
50% = necesit frecvent asisten medical

40% = invalid; necesit ngrijiri speciale i asisten
3 = simptome severe, > 50% din
permanent
30% = invaliditate sever; este indicat spitalizarea,
perioada activ a zilei n pat, incapabil

de activitate fizic
totui decesul nu este iminent

20% = foarte bolnav; necesit spitalizare i tratament
4 = simptome extrem de severe, nu se
de susinere activ
10% = muribund (proces fatal cu evoluie rapid)
poate ngriji, petrece ntreaga perioada

activ a zilei n pat
0% = decedat
5 = decedat
Examenul clinic este finalizat prin formularea unui (sau mai multor) diagnostice
clinice de supoziie (diagnostic diferenial) care au rolul de a orienta explorrile
ulterioare.
II. Stadializarea cancerelor

Stadializarea (aprecierea extensiei anatomice loco-regionale i la distan a unui
cancer) urmrete:
precizarea localizrii i dimensiunilor tumorii (proliferarea)
relaia tumorii cu esuturile i organele nvecinate (invazia local)
interesarea ganglionar loco-regional (adenopatii)
interesarea altor organe la distan (metastazare pe cale limfatic,
hematogen sau prin contiguitate).
Clasificarea corect pe stadii (uzual, de la I la IV) a unui cancer este esenial,
deoarece stadiul bolii la momentul diagnosticului este cel mai important factor
prognostic (supravieuire) i predictiv (decizia terapeutic, rezultatele terapiei).
Un sistem de clasificare stadial bazat pe extensia anatomic a bolii este util
pentru a crea grupe de boal cu similitudini clinice.
Actual sunt disponibile mai multe metode de stadializare, dar se recomand a fi
utilizate numai cele relevante.
135
A. Metode de stadializare
Stadializarea definete extensia unei tumori, creterea i progresia acesteia la un
moment dat n timp; n acest scop sunt utilizate trei metode diferite:
Stadializarea clinico-imagistic
Reprezint aprecierea extensiei i progresiei bolii bazat pe examinarea fizic i
datele de laborator, explorri imagistice i/sau evaluare endoscopic.
Anamneza i examenul obiectiv pot furniza informaii asupra localizrii i
dimensiunii unei tumori palpabile, ca i asupra posibilei diseminri n ganglionii
limfatici regionali i/sau n alte organe la distan.
n unele neoplazii (ex. cancerul testicular), valorile anumitor teste de laborator
(markeri tumorali) sunt incluse ntre criteriile de stadializare a bolii neoplazice.
Studiile imagistice cu radiaii X (radiografii, computer tomografie), ecografia,
imagistica n rezonan magnetic (IRM) i tomografia cu emisie de pozitroni
(PET) sau mai rar scintigrafia, urografia, arteriografia, limfografia etc. pot
preciza prezena, localizarea, dimensiunea tumorii, precum i rapoartele acesteia
cu organele din jur i la distan. De asemenea, tehnicile de abord bioptic sau
citologic se conjug cu explorrile imagistice pentru efectuarea de prelevri
tisulare ghidate din organele profunde, greu accesibile, n vederea certificrii
malignitii. n sfrit, odat ce cancerul a fost confirmat histologic, imagistica
joac un rol important n urmrirea i identificarea eventualei recidive tumorale
locale, regionale i/sau la distan; anomaliile identificate fiind n general foarte
sugestive n contextul neoplaziei preexistente, nu necesit biopsierea obligatorie
a fiecrei leziuni. Totui, o anumit explorare imagistic nu trebuie n general
recomandat de rutin, ci numai n funcie de acuzele pacientului.
Evaluarea endoscopic (rinoscopie, cistoscopie, histeroscopie, rectosigmoido-/
colonoscopie, endoscopie digestiv superioar, etc.) ofer, pe lng vizualizarea
direct a formaiunii tumorale, avantajul posibilitii de biopsiere a acesteia [6].
Stadializarea chirurgical
Reprezint explorarea direct a extensiei bolii prin diverse proceduri/intervenii
chirurgicale. Protocolul operator va trebui s descrie att tipul de intervenie, ct
i mrimea tumorii, invazia de organ, vas, trunchi nervos etc., observaii despre
ganglionii limfatici, ca i opinia chirurgului privind radicalitatea interveniei
(dac rezecia nu este complet, trebuie precizat dimensiunea tumorii restante).
Stadializarea patologic
Se realizeaz prin intermediul procedurilor de biopsie/rezecie chirurgical i
subsecvent a examenului histologic, imunohistochimic etc.
Buletinele histopatologice trebuie s includ informaii despre aspectul i
dimensiunile tumorii, limitele de siguran oncologic (marginile de rezecie ale
piesei operatorii libere, distana de la tumor la marginile cele mai apropiate),
tipul histologic, gradul de difereniere, agresivitatea neoplaziei (profunzimea
invaziei, afectarea ganglionilor limfatici, diseminarea la distan), precum i alte
caracteristici cu rol prognostic/predictiv specifice fiecrui tip tumoral.
136
ONCOLOGIE GENERAL
B. Tipuri de stadializare
n decursul timpului au fost elaborate diferite sisteme de stadializare, a cror
perfecionare continu i astzi.
Clasificarea TNM (utilizat pentru majoritatea tumorilor solide) se bazeaz pe
descripia tumorii primare (Tumor, T0-T4), diseminrii la ganglionii regionali
(Node, N0-3) i a diseminrii la distan (Metastasis, M0-1).
Sisteme de stadializare complementare (sau diferite) sunt utilizate pentru
sarcoame, tumorile sistemului nervos central, cancerele colo-rectale (Dukes sau
Astler-Coller), melanoame (Clark), limfoame (Ann Arbor, Cotswolds), leucemii
(Rai, Binet), mielomul multiplu (Durie-Salmon, sau International Multiple
Myeloma Staging System), cancerele ginecologice (International Federation of
Gynecology and Obstetrics FIGO).
Sistemul de clasificare TNM a tumorilor maligne a evoluat din studiile ntreprinse de Pierre
Denoix (Frana, 1943-1952), pentru ca n 1950 s fie adoptat n definirea general a extensiei
anatomice a tumorilor maligne; acest sistem de stadializare a devenit cel mai important factor
prognostic n managementul cancerului. Sistemul TNM a fost reevaluat periodic (cea mai
recent revizie, a aptea, aprnd n 2009), pentru a ncorpora noile evidene i a corecta
deficienele identificate n practica clinic. Procesul de revizie nsui a fost modificat n sensul
colectrii sistematice a datelor din literatur i al dezvoltrii unei reele de comitete naionale,
asigurnd consensul ntre cele 2 mari organizaii ce administreaz sistemul TNM: American
Joint Committee on Cancer (AJCC) i Union Internationale Contre le Cancer (UICC) [6,7].
Orice localizare neoplazic poate, teoretic, beneficia de dou tipuri (sau etape)
de stadializare TNM:
Stadializarea clinic
Clasificarea clinic (preterapeutic, cTNM) se bazeaz pe evidene rezultate n
urma examenului clinic i explorrilor imagistice, endoscopice sau chirurgicale
asupra localizrii, dimensiunilor i extensiei tumorii primare, adenopatiilor
i/sau metastazelor decelabile prin aceste metode (vizibile, macroscopice).
Stadializarea patologic
Clasificarea patologic (postintervenional, histo-/anatomo-patologic, pTNM)
este bazat pe datele achiziionate naintea tratamentului (cTNM), suplimentate
sau modificate n funcie de datele obinute prin biopsierea/rezecia chirurgical
a formaiunii(lor) tumorale i examinarea microscopic a acesteia(acestora).
C. Scopurile stadializrii
Furnizarea unei descrieri precise a extensiei macro- i microscopice a bolii
maligne poate servi urmtoarelor obiective:
completeaz diagnosticul de boal
furnizeaz informaii asupra evoluiei (naturale) a tumorii (rol prognostic)
asist clinicianul n decizia i planificarea terapeutic i ajut la anticiparea
i evaluarea rezultatelor tratamentului (rol predictiv)
nlesnete schimbul de informaii (dintre centrele de tratament) asupra unor
gupe de pacieni similari, dar tratai cu metode diferite, i contribuie astfel la
cercetarea oncologic i comunicarea rezultatelor acesteia [8,9].
137
D. Grupe de stadializare (gruparea pe stadii)

Utilitatea clasificrii tumorilor n diverse grupe deriv din observaia n practic
a unei supravieuiri mai crescute n cazul bolii localizate, fa de cea extins.
Prin aceast clasificare se urmrete n primul rnd o descriere ct mai precis a
extensiei bolii, dar stabilirea stadiului bolii este necesar att pentru definirea
ratei de cretere i extensie tumoral ct i a relaiei gazd-tumor. Stadializarea
TNM joac un rol important n studiile de eficacitate a metodelor terapeutice
oncologice, n evaluarea eficacitii programelor de combatere a cancerului ca i
n studiile epidemiologice i de istorie natural.
n clasificarea TNM intervin mai muli factori, cum ar fi sediul anatomic
(inclusiv rapoartele acestuia cu organele din jur), particularitile de extensie
clinic (vascularizaie, drenaj limfatic), tipul histologic (clasificarea TNM se
aplic numai carcinoamelor!)
Din cele 4 categorii T, 3 categorii N i 2 categorii M rezult 24 de combinaii
care sunt sintetizate n cadrul stadiilor TNM. Dei criteriile exacte variaz cu
fiecare localizare de organ, tumorile invazive pot fi n general clasificate
(didactic) n patru stadii, carcinomul in situ fiind catalogat ca stadiu 0.
Stadiul I (ex. T0N0M0): tumora primar este limitat la organul de origine
(cancer precoce); nu sunt dovezi de extensie ganglionar sau vascular. Tumora
poate fi uzual extirpat chirurgical; supravieuirea pe termen lung este 70-90%.
Stadiul II (ex. T1-2N1M0): tumora primar a invadat esuturile din jur i
ganglionii regionali din aria de drenaj a tumorii (staia I ganglionar). Tumora
este operabil, dar datorit extensiei locale nu poate fi ntotdeauna complet
rezecat, pstreaz un risc crescut de metastazare la distan, iar supravieuirea
este de 45-55%.
Stadiul III (ex. T3N2M0): tumora primar este de mari dimensiuni, invadeaz
structurile profunde. Adenopatiile regionale sunt mai mari de 3 cm n diametru
i/sau fixate la structurile nconjurtoare. Tumora nu este de obicei rezecabil n
totalitate, iar supravieuirea pe termen lung este de 15-25%.
Stadiul IV (ex. T4N3M1): tumora primar este extins (>5-10 cm n diametru);
invazia n esuturile subjacente, ganglionii limfatici i uneori organele din jur
este prezent, i exist o eviden a metastazelor la distan de tumora primar.
Supravieuirea este de mai puin de 5% [9].
E. Principii de stadializare
Sistemul TNM se bazeaz pe un set de reguli generale, care se aplic tuturor
localizrilor tumorale:
1. Toate cazurile trebuie s fie confirmate microscopic (histologic, sau cel
puin citologic); cazurile nedemonstrate astfel trebuie raportate separat.
2. Pentru fiecare localizare tumoral trebuie descrise, dac este posibil, cele
dou clasificri: clinic (cTNM) i anatomo-patologic (pTNM). Odat
stabilite, stadializarea i clasificarea TNM trebuie s rmn nemodificate
n toate nregistrrile medicale referitoare la pacientul respectiv.
138
ONCOLOGIE GENERAL
3. Gruparea pe stadii se face dup desemnarea categoriilor cT, cN i cM
i/sau pT, pN i pM. Stadiul clinic este esenial n alegerea i evaluarea
tratamentului n timp ce stadiul patologic furnizeaz cele mai precise date
pentru evaluarea prognosticului i eventual alegerea terapiei adjuvante.
4. Dac exist dubii privind ncadrarea un caz anume n categoria T, N sau
M, se va alege categoria cea mai joas (adic forma mai puin avansat).
5. n cazul tumorilor multiple simultane n acelai organ, se va atribui cea
mai nalt categorie dintre acestea pentru T, iar numrul tumorilor va fi
indicat n paranteze [ex. T2(m) sau T(5)]; multiplicitatea este un criteriu
de clasificare T. n cazul tumorile bilaterale n organe pereche (ovar,
sni), sau bilobate (tiroid, ficat), fiecare trebuie clasificat independent.
6. Definirea categoriilor TNM i stadializarea pot fi restrnse sau extinse n
scopuri clinice sau de cercetare, atta timp ct nu sunt schimbate
definiiile de baz recomandate. De exemplu, orice categorie T, N sau M
poate fi divizat n subgrupuri (ex. T1a, T1b etc.) [6,7].
Pentru clasificarea TNM sunt folosite urmtoarele notaii:
T tumora primar
T x tumora primar nu poate fi evaluat;
T 0 nu exist dovada existenei tumorii primare;
T is carcinom in situ;
T 1 , T 2 , T 3 , T 4 stadii consecutive de cretere i invazie a tumorii
primare.
N ganglionii regionali
N x ganglionii regionali nu pot fi evaluai;
N 0 nu exist metastaze ganglionare regionale;
N 1 , N 2 , N 3 invadarea ganglionilor regionali n diferite grade.
Not: extensia tumorii primare n primele staii de drenaj limfatic este numit adenopatie
regional; interesarea oricrui alt ganglion se consider ns metastaz la distan.
M metastazele la distan
M x metastazele nu pot fi evaluate;
M 0 nu exist metastaze;
M 1 metastaze la distan prezente.
Not: Categoriile M 1 pot fi adnotate dup cum urmeaz: pulmon PUL; mduva osoas
MAR; os OSS; pleur PLE; ficat HEP; peritoneu PER; creier BRA; suprarenale
ADR; ganglioni limfatici LYM; piele SKI; alte OTH.
Rolul i semnificaia stadializrii TNM

n practic, stadializarea implic 3 momente separate: evaluarea, clasificarea i
nregistrarea datelor asupra extensiei anatomice a neoplaziei. Evaluarea implic
colectarea datelor despre extensia bolii din datele anamnestice, examenul fizic,
investigaiile endoscopice i/sau imagistice i a datelor de evaluare histologic.
Clasificarea impune analiza informaiei i reconcilierea datelor conflictuale.
139

nregistrarea datelor trebuie s in cont de regulile TNM, ceea ce ncurajeaz
un abord multimodal i disciplinat al evalurii pacienilor.
Stadializarea este un instrument principal (dei nu unicul) n decizia terapeutic,
n primul rnd referitor la intenia curativ sau paliativ a tratamentului; astfel,
se exclude expunerea inutil a pacienilor la morbiditatea secundar unor acte
terapeutice ce nu ofer anse reale de vindecare. n al doilea rnd, stadializarea
clinic este un element de decizie n alegerea secvenei terapeutice (tratament
local/sistemic, adjuvant/neoadjuvant/definitiv/concomitent etc.).
Pe lng rolul su predictiv, stadiul bolii este i un important factor prognostic
n aproape toate tipurile de cancer.
Procesul de stadializare reprezint un mijloc de a rezuma statusul pacienilor,
ceea ce faciliteaz abordul multidisciplinar prin dezvoltarea unui limbaj de
comunicare (medic-medic, medic-pacient) i de nvare, cu condiia asigurrii
unei utilizri uniforme a sistemului TNM.
Mai mult, stadializarea permite proiectarea resurselor destinate preveniei i
terapiei cancerului, alturi de evaluarea i ameliorarea programelor de control
ale cancerului [8,9,10].
III. Diagnosticul biologic

Examinrile paraclinice non-invazive vor fi selecionate n ordinea informaiilor
pe care le aduc: examinrile uzuale (hemoleucograma, VSH, fibrinogen, etc.),
markerii tumorali (ex.: AFP, CEA, HCG, CA125, CA15.3, CA19.9, NSE,
fosfataza acid, PSA etc.), explorrile radiologice de rutin (radiografia,
ecografia) i speciale (CT, IRM, PET), examinri endoscopice i izotopice.
A. Biomarkerii tumorali
Markerii tumorali, numii n anumite circumstane antigene asociate cancerului,
sunt substane prezente n mod normal n organism, sintetizate de tumora
nsi sau produse de gazd ca rspuns la agresiunea tumoral care pot fi
msurate n snge sau secreii i utilizate n principal pentru monitorizarea
evoluiei bolii (rolul prognostic) i a rspunsului la tratament (rolul predictiv),
dar i pentru a asista n determinarea prezenei tumorii [8,9].
INSERT 10.2. DEFINIIA MARKERILOR TUMORALI
Un biomarker reprezint o caracteristic care poate fi msurat obiectiv i evaluat
ca indicator a unui proces biologic normal, proces patologic sau ca rspuns
farmacologic la o intervenie terapeutic [11].
Primul marker tumoral recunoscut ca atare a fost proteina Bence-Jones (1847). Descoperirea
rolului hormonilor ca markeri tumorali dateaz din 1930, cnd Zondek a pus n eviden
prezena gonadotrofinei corionice umane n urina unei femei cu coriocarcinom placentar. n
1938, E.R. i A.B. Gutman au evideniat prezena unei fosfataze acide n esuturile pacienilor
cu cancere de prostat. Descoperirea alfa-fetoproteinei (AFP) i antigenului carcinoembrionar (CEA) n anii 60 a condus la utilizarea markerilor tumorali pentru monitorizarea i
introducerea termenului de oncoproteine fetale, deoarece aceti doi markeri sunt produi att
de esutul fetal ct i de tumori. n anii 70 dezvoltarea tehnicilor imunohistochimice, de
140
ONCOLOGIE GENERAL
immunoadsorbed assay (ELISA), i descoperirea anticorpilor monoclonali a condus la
creterea acurateei detectrii i msurrii de noi markeri, cum ar fi antigenele de suprafa
celulare (ex. CA125, CA15.3).
Recent, studiile genetice ce au identificat oncogene i gene supresor tumorale, i dezvoltarea
tehnicilor moleculare (recombinarea ADN, reacia de polimerizare n lan a polimerazei [RTPCR], secvenierea automat etc.) au contribui la nelegerea utilizrii markerilor tumorali la
nivel molecular. Noile metode de genomic i proteomic precum microarray, matrix assisted
laser desorption/ionisation time of flight (MALDI-TOF), mass spectroscopy vor contribui
nu numai la descoperirea de noi markeri dar i a noi metode de cuantificare a acestora [12].
Termenul de marker tumoral a fost utilizat pentru prima dat n 1975 de

Heberman, care a definit caracterele ideale ale unei astfel de substane:
aplicare facil: dozaj simplu, reproductibilitate a rezultatelor, cost redus
detectabilitate (existena unei metode de dozaj): permite evidenierea unei
diferene cantitative semnificative ntre subiecii normali i cei cu neoplazii
sensibilitate: permite recunoaterea tuturor pacienilor cu neoplazii (exist
un numr redus de fals negativi)
specificitate: permite excluderea cazurilor negative i indic localizarea
primar (specificitate de organ)
corelare cu masa de celule tumorale: permite cuantificarea eficienei
terapiei, monitorizarea bolii reziduale (dozri repetate) i detecia precoce a
recidivei sau metastazrii.
Astfel, dei se poate vorbi de o adevrat revoluie a markerilor tumorali n
ultimele decade, i n ciuda progreselor impresionante n biologia tumoral,
utilitatea clinic a markerilor este dezamgitoare [11].
B. Caracteristicile markerului tumoral ideal

Caracteristicile principale ale unui marker ideal sunt:
s prezint o acuratee de 100% n diferenierea dintre celulele normale ale
organismului i cele maligne;
din punct de vedere biologic, testul de depistare a markerului nu trebuie s
dea nici un rezultat fals pozitiv i/sau fals negativ, cu alte cuvinte s posede
o valoare predictiv pozitiv i o valoare predictiv negativ egale cu 100%;
s posede capacitatea de a depista toate tumorile n stadiile microscopice;
s aib valoare prognostic (s permit anticiparea evoluiei naturale a bolii)
i predictiv (s indice capacitatea de rspuns a pacientului la tratament);
s prezinte specificitate de organ;
s fie eliberat de ctre celulele maligne ntr-un mediu uor accesibil precum
serul sau urina (fr s necesite o prelucrare laborioas);
s aib un pre de cost accesibil.
Aa cum s-a artat, validitatea markerului tumoral depinde de o serie de
parametri pe care acesta trebuie s-i prezinte, precum:
1. Sensibilitatea desemneaz raportul dintre numrul de pacieni cu rezultat
pozitiv i numrul de pacieni la care a fost efectuat testul (acest numr cuprinde
pe cei cu rezultate adevrat pozitive i cele fals negative);
141

numr de rezultate adevrat pozitive
Sensibilitate = 100
numr de rezultate (adevrat pozitive + fals negative)
2. Specificitatea - reprezint raportul dintre numrul de subieci sntoi, cu

rezultat negativ, i numrul de subieci sntoi la care s-a efectuat testul pentru
markeri (rezultatele cu adevrat negative plus rezultatele fals pozitive).
numr rezultate adevrat negative
Specificitate = 100
numr de rezultate (adevrat negative + fals pozitive)
Valoarea predictiv pozitiv reprezint probabilitatea prezenei bolii maligne

la cei cu teste pozitive.
Valoarea predictiv negativ reprezint probabilitatea ca valori negative ale
testului s corespund absenei tumorii.
Aceste caracteristici sunt importante pentru c permit o alegere optim a testelor
disponibile, n funcie de patologie. De exemplu, pentru a se susine (din punct
de vedere biologic) un diagnostic clinic se procedeaz la alegerea unui marker
cu sensibilitate ridicat. Pentru un diagnostic de excludere, se prefer un test cu
specificitate crescut [13].
INSERT 10.3. LIMITELE MARKERILOR TUMORALI
n practic se atrage atenia asupra prezenei anumitor limite n impactul clinic i
utilizarea markerilor tumorali:
absena specificitii absolute (asociai frecvent i cu patologii non-neoplazice)
absena unui paralelism real ntre valoarea seric i volumul masei tumorale
Nici o molecul cunoscut actual nu are toate caracteristicile unui marker
tumoral ideal.
C. Clasificarea markerilor tumorali

Markerii tumorali serici pot fi mprii n numeroase clase n funcie de natura
lor biochimic; evident, aceast list (Tabel 10.2) nu poate fi exhaustiv, pentru
c permanent sunt propui noi markeri pentru practica clinic.
Tabel 10.2. Clasificarea markerilor tumorali serici clasici
Produii celulari specifici (proteine tisulare):
1. Proteine oncofetale:
- alfa-fetoproteina (AFP): hepatom, teratoame, adenocarcinoame;
- antigenul carcinoembrionar (CEA) tumori germinale, embrionare, adenocarcinoame mamare,
digestive, plmn, ficat, vezic, genitale;
- proteina S-100 tumori melanice, salivare, histiocitoza X, condrom;
- factorul VIII hemangiom, sarcom Kaposi;
- alfa-1/beta-1-antitripsin hepatom;
- gonadotropina corionic (HCG) tumori trofoblastice, testicul.
2. Hormoni cu secreie normal non-ectopic:
- tiroglobulina cancer tiroid, mielom, sn;
- tirocalcitonina neoplaziile multiple endocrine;
- mioglobuline sarcoame;
- SP 1 placenta;
- transferina hepatom;
142
ONCOLOGIE GENERAL
- antigenul specific prostatic (PSA) cancer de prostat;
- beta2-microglobuline mielom, limfoame;
- surfactant cancer broniolo-alveolar.
Tabel 10.2. Clasificarea markerilor tumorali serici clasici (continuare)

3. Imunoglobulinele limfoame, mielom.
4. Enzime specifice de esut:
- fosfataza acid prostatic;
- neuron-specific-enolaza (NSE) neuroblastom, cancer pulmonar cu celule mici, melanom,;
- izoenzima Reagan (fosfataza alcalin placentar PLAP) cancer de sn, ovar, seminom;
- gamma-glutamil-transpeptidaza (GTP) metastaze hepatice, obstrucii biliare.
Alte antigene asociate tumorii (glicoproteine, markeri de grup sau ai unor tumori individualizate):
- CA.15-3 sn, plmn, ficat, ovar;
- CA.19-9 adenocarcinoame digestive;
- CA.72-4 (TAG-72) stomac, colon, plmn, sn, ovar, prostat;
- CA 125 ovar, sn, plmn, pancreas;
- NKI/C3 sau MIB-5 melanom.
Oncogene i produii lor finali:
1. Factori de cretere:
- sis cu omologul lanului PDGF (Platelet Derivated Growth Factor) n sarcomul simian, leucemia
mieloid cronic;
- int-2 cu EGF (Epidermal Growth Factor) n tumori mamare la oarece.
2. Receptori celulari:
- erb-A cu receptor al hormonului tiroidian n eritroblastoza aviar, hepatom;
- erb-B cu receptor EGF n boli mieloproliferative;
- HER 1-2 cu receptori EGF n cancerul mamar;
- frs cu receptor CSF (Colony Stimulating Factor) n sarcoamele feline.
3. Proteinkinaze:
- src cu tirozinkinaza n sarcomul Rous;
- abl cu tirozinkinaza n limfom cu celule B, leucemie mieloid cronic;
- mos cu tirozinkinaze n sarcom murin Moloney.
4. GTP (guanozin-5-trifosfat) legat la:
- H-ras cu treoninkinaza sarcoame, carcinoame, leucemii;
- K-ras limfoame, leucemii, carcinoame;
- N-ras neuroblastom.
D. Rolul markerilor tumorali serici

Succesul terapiei antitumorale depinde cel mai mult de precocitatea
diagnosticului. Prin urmare, este necesar dezvoltarea unor metode fiabile i
simple pentru a identifica tumorile n stadiile incipiente, ceea ce reprezint
fundamentul cercetrii markerilor tumorali biologici.
Utilizarea markerilor n clinic are cteva aplicaii foarte importante:
depistarea precoce (screening) (ex. PSA n cancerul de prostat, calcitonina
n carcinomul medular tiroidian forma familial)
diagnostic foarte rar (ex. AFP n hepatocarcinom, HCG n coriocarcinom)
stadializare (ex. AFP, HCG i LDH n tumorile germinale testiculare)
selectarea proceselor patologice cu risc nalt care produc markeri
tumorali tisulari, n stadiile precoce
143

prognostic i predicia rspunsului la tratament, supravegherea eficacitii
terapeutice, monitorizarea clinic a evoluiei bolii
msurarea intelor terapeutice intratumorale (nou abordare a farmacologiei
clinice) [11].
E. Cinetica markerilor tumorali

Adeseori, cinetica concentraiilor markerilor tumorali este mai important dect
valoarea absolut. Prin urmare, o cretere rapid a concentraiilor serice, ntr-un
anumit interval de timp, poate avea valoare clinic superioar unei valori unice,
chiar mult crescute. n anumite situaii creterea unui concentraiei unui marker
poate diferenia o patologie benign, caracterizat de augmentri tranzitorii i
limitate, de boala malign, caracterizat de o cretere rapid sau lent, dar n
orice caz persistent, a concentraiei markerului respectiv.
Valoarea prognostic a unui marker depinde i de componena antigenic a
celulelor tumorale. De exemplu, anumite metastaze ale aceleiai tumori primare
nu secret antigenele tumorale datorit pierderii unor caracteristici iniiale. Prin
urmare, expresia markerilor tumorali depinde de producia, secreia, eliberarea
sau timpul de njumtire al antigenelor tumorale, vascularizaia tumorii etc.
F. Interferene n dozarea markerilor serici

Dozarea anumitor markeri poate fi influenat de anumii factori, precum:
disfuncii hepatice i renale care modific formarea urinei sau bilei;
momentul chirurgical (eliberare acut n timpul manipulrii chirurgicale) sau
chimio- i/sau radioterapia (liz celular);
anumite medicamente (ex. antiandrogenii pot inhiba sinteza de PSA n
cancerul de prostat);
anumite manevre medicale (tueul rectal, biopsiile) pot induce eliberarea
tranzitorie a markerului prin microleziuni ale organului respectiv;
dificulti tehnice (ex. existena n ser a anticorpilor mpotriva reactivilor
specifici utilizai la dozare, proasta conservare a eantioanelor).
IV. Abordarea -omic

Tehnologiile omice implic genomica (studiul genomului), transcriptomica
(studiului ARNm) i proteomica (studiul tuturor proteinelor organismului).
Dintre acestea, transcriptomica (determinarea profilului expresiei genetice) este
cea mai util n practic. Aceast abordare implic msurarea multiplelor specii
de ARNm, prin dou tehnici: microarray (cipuri genetice) sau reverse
transcriptasepolymerase chain reaction (RT-PCR) multiplex.
Principala utilitate clinic o reprezint determinarea prognosticului la pacienii
care sunt diagnosticai cu neoplazii. Dei au fost raportate semnturi genetice
pentru cteva tipuri de neoplazii, cancerul mamar este cel mai studiat, dou
profiluri fiind incluse n practica clinic n aceast neoplazie [11,13].
MammaPrint este un profil alctuit din 70 gene cunoscute ca factori predictori la pacientele
cu cancer mamar fr interesare ganglionar (N0), cu vrste sub 55 ani.
144
ONCOLOGIE GENERAL
OncotypeDX msoar expresia a 21 gene (16 n relaie cu neoplazia i 5 de control) n
esuturile tumorale fixate la parafin sau formaldehid. n prezent, principalul rol al testului
este reprezentat de predicia recurenei la pacientele cu cancer mamar nou diagnosticat cu N0
i RE+ tratate cu tamoxifen n adjuvan.
n concluzie, markerii tumorali sunt cel mai utili n urmrirea postoperatorie i

monitorizarea tratamentului la pacienii cu boal avansat. Totui, atunci cnd
utilizm markerii tumorali, trebuie amintite anumite aspecte particulare:
Cu excepia bolii trofoblastice (HCG), nici un marker nu este crescut n ser
la toi pacienii, chiar i n prezena bolii avansate. Prin urmare, n anumite
situaii trebuie utilizai i markeri de linia a doua.
Decizia de schimbare/reintroducere a terapiei nu va fi bazat numai pe
modificarea singular a valorii unui marker tumoral, ci i pe o nou
determinare, precum i criterii clinice i/sau imagistice suplimentare.
Creteri tranzitorii ale concentraiilor pot fi observate dup introducerea unei
noi metode terapeutice (datorit apoptozei sau necrozei induse de terapie i
nu progresiei bolii).
Bolile benigne pot induce creteri ale valorilor markerilor tumorali.
Aceste creteri pot fi trectoare sau persistente, dar sunt rareori de magnitudinea celor
observate n contextul bolii maligne.
Impactul determinat de msurarea seriat a markerilor tumorali (precum i

intervalele de dozare) n ceea ce privete rezultatul terapiei nu este clar, ns
aceast abordare rmne un standard n multe neoplazii.
Muli dintre markerii disponibili n prezent nu satisfac criteriile bazate pe
dovezi ale utilitii clinice. Printre acetia sunt inclui CA 19-9 n cancerul
de pancreas, SCC n carcinoamele scuamocelulare, NSE, cromogranina i
calcitonina n tumorile neuroendocrine i citokeratinele specifice n diferite
tipuri de carcinoame [11,14].
Rezumat
Istoricul bolii, examinarea fizic, formularea ipotezelor, examenele de

laborator i imagistice, diagnosticul histologic de certitudine, stadializarea i
evaluarea factorilor prognostici compun procesul diagnostic n oncologie.
Diagnosticul de cancer este sugerat de datele anamnestice (antecedente,
istoricul ce include date despre debut i evoluie), susinut de mijloacele de
explorare imagistic i confirmat de examenul histopatologic.
n oncologie, diagnosticul trebuie s fie precoce (semne de alarm), cert
(histologie) i complet (caracteristicile bolii neoplazice, comorbiditi).
Stadializarea cancerului joac un rol esenial n practica oncologic, prin
anticiparea evoluiei bolii i/sau selectarea metodelor de tratament. n ciuda
deficienelor inerente, sistemul TNM realizeaz o legtur esenial ntre
cercetarea tiinific i practica medical.
Markerii tumorali sunt substane cu concentraii crescute n unele cancere,
care pot fi msurate n snge sau secreii i utilizate pentru a diferenia o
tumor de esutul normal sau pentru a urmri evoluia bolii.
145

Deoarece sunt n esen nespecifici, diagnosticul sau decizia de schimbare
a protocolului terapeutic nu vor fi niciodat bazate numai pe modificarea
singular a valorii unui marker tumoral.
Bibliografie
Medical Universitar Iuliu Haeganu, 2007:37-47.
2. Miron L, ed. Oncologie general. Bacu: Egal, 2000:132-147.
3. Stephens FO, Aigner KR. Basics of oncology. Heidelberg-New York: Springer, 2009:49-64.
4. Casciato DA, ed. Manual of Clinical Oncology. 6th edition. Philadelphia: WoltersKluwer/Lippincott Williams&Wilkins, 2009:3-19.
5. Geraghty J.G., Wobst A. Cancer diagnosis. In: Pollock RE, ed. UICC Manual of Clinical
Oncology. 7th edition. New York: Wiley-Liss, 1999:201-214.
6. Daniil C, ed. Metode si tehnici uzuale n roengendiodiagnostic. Iasi: Polirom, 1999.
7. Sobin LH, Wittekind C.H, ed. International Union Against Cancer (UICC) TNM
Classification of Malignant Tumors. 6th edition. New York: John Willey & Sons, 2002:1-15.
8. AJCC Cancer Staging Handbook, 6th edition. New York: Springer-Verlag, 2002: 1-26.
9. Mackillop WJ, et al. The role of cancer staging in evidence-based medicine. In Pollock RE,
ed. UICC Manual of Clinical Oncology. 8th edition. New York: Willey-Liss, 2008:215-223.
10. Gospodarowicz MK, Grome PA, OSullivan B, et al. Staging of cancer. EJC 2007;5(5):7-14.
11. Duffy MJ, Demir A, Bonfrer JMG. Biomarkers in oncology. In: Schmoll HJ et al, eds. ESMO
Handbook of cancer diagnosis and treatment evaluation. Geneva: Informa, 2009:13-20.
12. Hayes DF. Evaluation of tumor markers. In Chang AE et al, eds. Oncology An evidencebased approach. New York: Springer, 2006:106-111.
13. Martin PM, Muracciole X. Biomarquers tumoraux seriques dans les tumeurs solides
humaines. In: Lacave R, Larsen Ch-J, Robert J, eds. Cancerologie fondamentale. Paris: John
Libbey Eurotext, 2005: 355-380.
14. Liotta LA. Genomics and proteomics. In: DeVita, VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, et al,
eds. DeVita, Hellman, and Rosenbergs Cancer Principles and practice of oncology. 8th
edition. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams&Wilkins, 2008:13-34.
15. Sokoll LJ, Chan DW. Biomarkers for cancer diagnostics. In: Abeloff MD et al, eds. Abeloffs
Clinical Oncology. 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008:277-282.
146
CAPITOLUL 11
CLASIFICAREA HISTOPATOLOGIC A TUMORILOR
MALIGNE
Histopatologia este studiul anomaliilor structurale i funcionale ale esuturilor
exprimate ca boli ale celulelor, organelor sau sistemelor; citopatologia este
studiul acestor anomalii la nivelul celulelor recoltate prin biopsie cu ac fin sau
prin aspirare/periaj, sau eliminate spontan n fluidele corpului (ex. urin, lichid
de ascit, LCR).
I.
Noiuni de patologie tumoral
Histopatologia clinic integreaz datele clinice, macro- i (sub)microscopice, i

uneori din studii genetice, pentru a formula un diagnostic corect, complet i
individualizat al bolii la fiecare pacient. Toate tumorile benigne i maligne
prezint dou componente de baz: a) celulele neoplazice proliferante care
constituie parenchimul tumoral i b) stroma cu rol de susinere i nutriie,
format din esutul conjunctiv i respectiv vasele de snge. Dei parenchimul
celular reprezint compartimentul proliferant al neoplasmelor i n consecin
determin comportamentul lor patologic, creterea i evoluia tumoral este
critic dependent de stroma acestora [1].
Histopatologia
Examinarea histopatologic a unei probe de esut biopsiat/rezecat chirurgical
reprezint piatra de temelie a diagnosticului oncologic. Actual, posibilitile
acestei metode au fost ameliorate prin utilizarea ghidurilor i protocoalelor
standardizate pentru analiza patologic a majoritii tipurilor de tumori, a unei
palete largi de coloraii suplimentare fa de cea de rutin cu hematoxilin-eozin
(H&E), sau a tehnicilor de procesare rapid a esuturilor (ce pot oferi un
diagnostic de certitudine n 1-24 ore). De asemenea, imunohistochimia i
patologia molecular sunt folosite pe scar din ce n ce mai larg pentru
clasificarea detaliat a tumorilor.
Citopatologia
Cel mai important avantaj al citologiei este minimalizarea invazivitii, pstrnd
confortul pacientului, iar cea mai important aplicaie clinic este n detecia
precoce a cancerului de col uterin (dar i al celui de vezic urinar, bronhopulmonar sau endometru); n plus, n anumite situaii, citopatologia este cea mai
fezabil tehnic de diagnostic a recurenei tumorale, de exemplu la nivelul
tractului urinar. Virtual, orice organ este accesibil aspiraiei cu ac fin, ce poate fi
efectuat i sub ghidaj radiologic sau ecografic. n plus, este posibil obinerea
rapid a unui diagnostic, i rata de detecie a neoplaziilor crete atunci cnd
citologia se asociaz biopsiei (de exemplu, n cancerul bronho-pulmonar).
147
Clasificarea histopatologic a tum orilor m aligne

Comparativ cu examinarea unui esut, dezavantajele principale sunt posibilitatea
limitat de ncadrare histologic i clasificare n detaliu a tumorii, precum i de
difereniere a cancerului in situ de cel invaziv.
Majoritatea probelor citologice (frotiuri sau blocuri celulare cele din urm
oferind avantajul posibilitii efecturii coloraiilor imunohistochimice) sunt
colorate fie prin metoda May-Grunwald-Giemsa, fie prin tehnica Papanicolau.
Criteriile citologice care permit histopatologului s afirme diagnosticul, sau cel puin s
suspecteze prezena cancerului, sunt urmtoarele:
Morfologia celulelor canceroase prezint o mare variabilitate i este diferit (dimensiune,
form) fa de corespondentul celular normal.
Nucleul celulelor maligne este frecvent mai mare dect cel al celulelor normale, cu
cromatina mai aparent (hipercromatic) i nucleoli mai mari; raportul nucleo-citoplasmatic
este aproape unitar, sau chiar supraunitar.
Numrul celulelor aflate n mitoz este frecvent mai mare n populaia malign dect n
celulele benigne sau normale (20 mitoze per 1000 de celule vs. 1 la 1000 de celule), cu
posibila excepie a esuturilor cu rat crescut de cretere (mduv osoas i celulele din
criptele mucoasei gastro-intestinale).
Mitozele anormale, aspectul de celule gigante, monstruoase cu trsturi polimorfice
(variabilitate n form i mrime) sau nucleii multipli reprezint aspecte mai frecvent ntlnite
n esutul malign.
Prezena invaziei esutului normal de ctre neoplasm reprezint o trstur cert de
malignitate, indicnd i posibilitatea crescut de metastazare [2].
Imunohistochimia
inta imunohistochimiei (IHC) este detectarea antigenelor (Ag) celulare/tisulare

specifice prin aplicarea unor anticorpi (Ac) marcai care pot fi vizualizai prin
microscopie optic sau cu fluorescen. n ultimii 20 de ani, acest domeniu s-a
dezvoltat rapid i a devenit de o mare importan n practica zilnic, n mod
particular din momentul n care aceast metod a devenit disponibil pe scar
larg pentru esuturile fixate cu formalin i incluse n parafin.
Majoritatea histopatologilor folosesc o abordare n trepte, ncepnd cu un set de
markeri generici incluznd citokeratine (difereniere epitelial), markeri
melanocitici, CD45 (antigen comun leucocitar difereniere hematopoietic) i
vimentin (difereniere mezenchimal). Ulterior, se acord atenie unor Ac
specifici alei pe baza rezultatelor anterioare.
Imunohistochimia prezint o aplicaie important n diagnosticul tumorilor prin
stabilirea liniei de difereniere n tumorile anaplazice i a originii metastazelor
cu punct de plecare neprecizat (Tabel 11.1). De exemplu, factorul de transcripie
tiroidian (TTF1) este exprimat de celulele normale ale plmnului i tiroidei,
dar i de celulele tumorale derivate din aceste organe.
IHC este important i n evaluarea prognosticului i a prediciei rspunsului la
terapie (ex. statusul receptorilor estrogenici n cancerul mamar); mai mult,
avnd n prezent la dispoziie terapia molecular intit, determinarea prezenei
unei proteine prin IHC poate modifica secvena terapeutic un exemplu deja
clasic fiind evaluarea expresiei Her2/neu n acelai cancer mamar.
148
ONCOLOGIE GENERAL
Tabel 11.1. Exemple de markeri tumorali utilizai n imunohistochimie
Antigen detectabil
Neoplazia asociat
Alfa-fetoproteina (AFP)
Tumori germinale, carcinom hepatocelular
Calretinina
Mezoteliom, tumori stromale, corticosuprarenaliene, sarcoame sinoviale
Antigenul carcinoembrionar (CEA)
Tumori de intestin, pancreas, col uterin, plmn,

ovar, sn, tract urinar
CD34
Hemangiopericitom, lipom pleomorfic, tumori

gastro-intestinale stromale (GIST),
dermatofibrosarcoma protuberans
CD99
Sarcom Ewing, PNET (tumori neuroendocrine

primitive), tumori fibroase solitare/
hemangiopericitom, sarcom sinovial, limfoame,
leucemii, tumori stromale
CD117 (c-Kit)
GIST, mastocitoz, seminoame
Cromogranina
Tumori neuroendocrine (neuroblastice, cu celule

Merkel, tumori carcinoide, feocromocitom,
carcinom microcelular)
Citokeratinele (CK)
Carcinoame, unele sarcoame
Desmina
Sarcoame (muchi neted sau striat, sarcom

stromal endometrial)
Antigenul de membran epitelial (EMA)
Carcinoame, meningioame, unele sarcoame
Factorul VIII, CD31, CD 34, FL1
Sarcoame (vasculare)
Proteina acid glial fibrilar (GFAP)
Glioame (astrocitoame, ependimoame)
GCDFP-15 (gross cystic disease fluid protein 15) Cancer de sn, ovar, gland salivar
Hormoni
Glande endocrine, tumori intestinale, pancreatice
Gonadotropina corionic uman (hCG)
Celule germinale i trofoblastice, carcinoame
Neuron specific enolaza (NSE)
Tumori neuroendocrine, carcinom bronhopulmonar microcelular, sn
Antigenul prostatic specific (PSA)
Cancer de prostat
Proteina S100
Melanom, sarcoame
Tiroglobulin
Cancer de tiroid
Vimentin
Sarcoame, tumori renale, endometriale,

pulmonare, limfoame, leucemii, melanoame.
Avantajul acestei metode const n sensibilitatea i specificitatea ridicat,

corelaia cu parametrii morfologici clasici, posibilitatea utilizrii retrospective i
adaptrii la preparate cito-/histologice disponibile i la microscopia electronic.
Contribuiile majore ale imunohistochimiei la diagnosticul histopatologic sunt
reprezentate de:
Identificarea originii tisulare a unor tumori nedifereniate, i stabilirea unei
conduite terapeutice;
Identificarea unor factori prognostici i predictivi moleculari (Ki-67, p53,
Her-2/neu);
Identificarea unor inte moleculare (erbB2, CD20), etap obligatorie n
indicarea unei terapii moleculare intite;
Evidenierea unor factori infecioi asociai cancerului, cu valoare
prognostic/predictiv relevant (ex. virusul HPV) [3].
149
Patologie molecular
Determinarea prezenei anomaliilor genetice (ADN i/sau ARN) n esuturile

tumorale, metod cunoscut i sub numele de diagnostic molecular, devine din
ce n ce mai indispensabil n oncologie. Metodele disponibile actual pot fi
clasificate n dou categorii: care folosesc seciuni tisulare (ex. hibridizare in
situ) i care folosesc extracte de acizi nucleici (ex. RT-PCR, microarray).
Hibridizarea in situ (FISH, CISH) a devenit o tehnic folosit de rutin n
detecia amplificrilor genetice, precum Her2/neu n cancerul mamar, sau
translocaii cromosomiale, precum t(8;14) n limfomul Burkitt.
Acizii nucleici extrai pot fi utilizai n determinarea unor alterri genetice
specifice, cum ar fi mutaiile BRAF n tumorile melanocitice/spitzoide, sau n
determinarea unor alterri genomice de ansamblu i a profilului expresiei ARN.
Aceast tehnic este folosit, n principal, n cercetare, dar capt din ce n ce
mai mult importan i n practica clinic.
II. Nomenclatura tumorilor maligne

n practica clinic, pentru tumorile maligne (cancere) se folosesc (ca sinonime)
i termenii de neoplazie sau neoplasm (gr. neos, nou i plaseo, formaiune),
justificai de dezvoltarea unui esut cu caractere noi.
INSERT 11.1. NOMENCLATURA TUMORILOR MALIGNE
Tumorile maligne de origine mezenchimal sunt desemnate cu termenul de sarcom
(gr. sarcos, carne, muchi i -oma, tumefacie, umfltur), cuvnt introdus de Galen
(131-201 e.n.); au un aspect crnos, ntruct parenchimul tumoral este mult
dezvoltat n comparaie cu stroma conjunctiv.
Tumorile dezvoltate din epitelii sunt desemnate cu termenul de carcinom (gr.
karkinos, cancer) cu excepia colii franceze ce utilizeaz termenul de epiteliom.
Termenul de blastom (gr. blastos, germene) a fost folosit pentru a desemna toate
tumorile maligne nedifereniate, dar astzi este utilizat doar pentru denumirea unor
neoplazii pediatrice (neuroblastom, retinoblastom, hepatoblastom, nefroblastom), i
unor tumori ale sistemului nervos central (glioblastom).
Cele mai multe tumori benigne sunt denumite dup criteriul histogenetic la care
se aduga sufixul -om (osteom, fibrom, adenom). n cazul tumorilor maligne
de origine mezenchimal, la denumirea esutului de origine se asociaz sufixul
-sarcom (fibrosarcom, condrosarcom); n alte cazuri, la denumirea tipului
tumoral se asociaz i cuvntul malign (hemangiopericitom malign, limfom
malign). Alteori, la termenul de sarcom se adaug cel care desemneaz tipul
celulelor proliferate (sarcom histiocitar). Pe de alt parte, denumirile tumorilor
maligne epiteliale (carcinoame) sunt variate i inconstant bazate pe criteriul
histogenetic, i mai frecvent pe criterii clinice, macroscopice i/sau histologice
(carcinom epidermoid, tranziional, adenocarcinom).
n legtur cu cancerele sunt utilizai frecvent termeni ca hiperplazie, displazie,
metaplazie i anaplazie, i de asemenea carcinom in situ sau microinvaziv, care
reflect i stadiile comune ale dezvoltrii unei neoplazii.
150
ONCOLOGIE GENERAL
Hiperplazia este o proliferare celular excesiv indus de stimuli cunoscui, ns
este un proces controlat, care nceteaz dup dispariia stimulilor declanatori.
Poate fi fiziologic (sarcin, alptare, efort), compensatorie (procese reparatorii
n plgi, fracturi osoase etc.) sau patologic (cnd creterea celular depete
limitele fiziologice). Dei modificrile neoplazice pot eventual surveni ntr-un
esut hiperplazic, aceasta nu este considerat o leziune premalign propriu-zis.
Metaplazia reprezint nlocuirea unui esut normal cu altul, ectopic, care poate
constitui o leziune preneoplazic (ex. esofagul Barrett).
Displazia semnific o modificare n mrimea, forma i organizarea celulelor i
esuturilor, ca urmare a perturbrii creterii i diferenierii datorit unor factori
iritativi, inflamatori sau hormonali. Displazia este anormal, dar nu este
echivalent cu malignitatea. Deoarece hiper-, meta- i displazia preced adesea
cu luni i ani dezvoltarea cancerului, recunoaterea i tratamentul lor adecvat
contribuie la prevenirea neoplasmelor (profilaxie secundar). De exemplu,
frotiul citovaginal Papanicolau permite diferenierea celulelor normale de cele
displazice i neoplazice, fiind o metod preioas n depistarea precoce a
cancerelor de col uterin.
Diferenierea se refer la caracterele prin care celulele neoplazice se aseamn
cu celulele normale, att morfologic ct i funcional; prezena i nivelul de
abatere a celulelor neoplazice de la tipologia esuturilor de origine este
reflectat de noiunea morfologic de grad de difereniere (grading tumoral),
element prognostic extrem de semnificativ. Absena diferenierii (pierderea
complet a organizrii structurale i funcionale a celulelor i esuturilor, uneori
cu monstruoziti celulare foarte evidente la microscopul optic, ntlnit n mod
particular n unele procese tumorale maligne) se numete anaplazie. n general,
celulele anaplazice au aspecte nedifereniate sau primitive, prezint atipii i nu
i mai dezvolt structurile specializate caracteristice esutului de origine [4].
Carcinomul in situ este prima form histologic demonstrabil de cancer, n
care celulele maligne indiferent de numrul acestora (dimensiunea tumorii)
sunt aglomerate la suprafaa epiteliului, membrana bazal fiind ns intact.
n cazul carcinomului microinvaziv, dei acesta este de asemenea un stadiu
precoce, celule tumorale au trecut (prin membrana bazal) n esuturile din
vecintate, ceea ce semnific nceperea creterii tumorale propriu-zise.
Se recomand ca n terminologia utilizat s se precizeze aspectul difereniat
sau nedifereniat al tumorii, n raport cu esutul de origine. De asemenea,
descrierea histoarhitecturii tumorale (carcinom folicular, trabecular, papilar etc.)
are importan practic deosebit. Neoplaziile constnd n proliferri simultane
cu mai multe origini vor fi descrise ca tumori mixte, iar pentru cele dezvoltate
din celule omnipotente se utilizeaz termenul de tumori disembrioplazice;
acestea au o nomenclatur diferit n funcie de structura histologic sau gradul
de difereniere. n literatur se ntlnesc frecvent tumori benigne sau maligne
cunoscute sub numele proprii ale celor ce le-au descris iniial (tumora Grawitz,
tumora Wilms, boala Hodgkin, histiocitoza Langerhans etc.) [5].
151
III. Clasificarea tumorilor

n domeniul oncologiei au fost elaborate multiple clasificri ale tumorilor, pe
criterii topografice (localizare anatomic), clinice (extensie, evolutivitate),
histo-/citologice (aspect macro-/microscopic, grad de difereniere etc.), etiopatogenice, embrio- i/sau histogenetice. Multe din aceste criterii conduc ns la
categorii limitate, fr valoare practic.
n clasificarea internaional a bolilor (ICD-O), fiecare localizare a cancerului
are dou numere de cod (anatomoclinic i histopatologic) care trebuie precizate
n diagnostic, pentru o mai bun comunicare i urmrire epidemiologic.
A. Clasificarea topografic
Localizarea tumorii este prima etap a clasificrii unei tumori, ns ncadrarea
acestora doar pe criterii topografice este improprie, sau n orice caz insuficient
deoarece:
a) o mas tumoral poate fi metastaza sau extensia unui cancer cu originea n
esuturile vecine;
b) toate organele sunt constituite din mai multe esuturi diferite;
c) mai multe tipuri tumorale, adesea cu proprieti biologice, evoluie clinic i
opiuni terapeutice diferite, se pot dezvolta n acelai esut;
d) esutul de origine (mai frecvent dect organul de care aparine acesta)
imprim comportamentul biologic al unei tumori.
Totui, organul afectat are o anumit influen, n ansamblul su, asupra naturii
diferitelor tipuri tumorale. Frecvena diferitelor forme anatomo-patologice este
de asemenea caracteristic att organului, ct i tipului tisular n cauz (de
exemplu, epiteliul mucoaselor cilor aero-digestive superioare d natere
preponderent [80%] la carcinoame epidermoide, dei la acest nivel pot exista i
adenocarcinoame, melanoame sau limfoame). Aceast noiune de frecven
relativ poate orienta explorrile i n cadrul diagnosticului unei localizri
secundare, atunci cnd tumora primar rmne necunoscut [6,7].
B. Clasificarea clinic
n funcie de extensia tumoral (anatomo-patologic)
Extensia macroscopic (clinic)
Este adaptat fiecrui organ. Se utilizeaz clasificarea pe stadii sau, cnd este
posibil, clasificarea TNM (a se vedea capitolul Stadializarea cancerului) [8].
Extensia microscopic (histologic)
tumori neinvazive (intraepiteliale, carcinoame in situ) se aplic tumorilor

fr invazia membranei bazale (exemplul clasic este cel al colului uterin);
tumori microinvazive, cu invazie incipient dincolo de membrana bazal se
aplic carcinoamelor cu invazie limitat a corionului;
tumori invazive (franc invazive) sunt cancerele cu invazie evident dincolo
de membrana bazal, n esuturile nvecinate.
152
ONCOLOGIE GENERAL
n funcie de evolutivitate (biologic)
n funcie de caracterele evolutive tumorale, tumorile se pot grupa n dou mari
categorii: benigne i maligne. Caracterul specific de malignitate al unei tumori
este dat fr ndoial de capacitatea sa de a forma metastaze.
INSERT 11.2. DIFERENE BENIGN MALIGN
Tumorile benigne sunt bine difereniate, cu cretere lent, neinvazive, ncapsulate,
rar recidivante, fr s determine metastaze, i rareori letale.
Tumorile maligne sunt puin difereniate, cu cretere rapid, nencapsulate,
invazive, recidivante i metastazante, fiind responsabile de tulburri din ce n ce mai
importante ce culmineaz cu decesul gazdei.
Dei este de interes major, practic i teoretic, n realitate, aceast distincie este
artificial, nici unul din caracterele enunate nefiind absolute i suficiente pentru
a caracteriza o tumor ca fiind benign sau malign. Uneori, trebuie s se
admit c nu se poate ntotdeauna separa cu certitudine o tumor benign de una
malign ct vreme exist i forme ce nu se pot ncadra strict ntr-una din cele
dou categorii. Acestea sunt considerate ca tumori cu malignitate de grani
sau cu potenial sczut de malignitate (tumori borderline). De asemenea, toate
tumorile maligne prezint (teoretic) o etap de prognostic favorabil n cazul n
care diagnosticul coincide cu debutul evoluiei acestora (cancerele in situ).
Aceste anomalii (frecvent depistate n practic doar la nivelul colului uterin sau
vezicii urinare), posed caracteristicile celulare de malignitate dar sunt lipsite de
elementul major de agresivitate: invazia local i la distan [6].
C. Clasificarea cito-/histologic
Macroscopie
Tumorile situate la nivelul nveliurilor ecto- sau endodermice pot prezenta
forme vegetante, ulcerate, infiltrative sau mixte (ulcero-vegetante sau ulceroinfiltrative). Tumorile viscerelor i ale organelor parenchimatoase pot fi de
aspect nodular, chistic, cavitar, schiros, encefaloid, masiv (compact).
Microscopie
Elementele de microscopie optic i electronic completeaz cu precizie
criteriile clasificrilor anterioare, stabilind tipul i subtipul tumoral, gradul de
difereniere i/sau alte particulariti morfologice ale esutului sau celulei
neoplazice. Aceste precizri sunt utile att pentru aprecierea prognostic ct i a
rspunsului la tratament.
Diferenierea tumoral
n general, rata de cretere a tumorilor se coreleaz cu nivelul lor de difereniere
i, de aceea, majoritatea tumorilor maligne cresc mai repede dect cele benigne.
Noiunea de difereniere adaug parametrilor sus-menionai un element de
prognostic important, fundamental n aprecierea riscului de metastazare; cel mai
frecvent este evaluat prin grading-ul tumoral (G), msur semicantitativ a
diferenierii tisulare a tumorii comparativ cu aceea a esuturilor normale din
care provine, ca rezultat al unui scor al anumitor trsturi histologice.
153

Clasificarea OMS cuprinde 4 grade de difereniere a tumorilor:
G1 bine difereniate (foarte similare esutului de origine, cu rate de cretere
mai lente, evoluie preponderent local i risc redus de metastazare)
G2 moderat difereniate
G3 puin difereniate
G4 nedifereniate (anaplazice, complet diferite de esutul de origine, agresive)
Absena diferenierii (anaplazia) este marcat de un numr de modificri morfologice:
pleomorfism marcat (variaii de mrime, form i configuraie, pattern de colorare): prezent
att la nivel celular, ct i nuclear.
morfologie nuclear anormal: ADN abundent, coloraie intens, n negru (hipercromatic),
disproporionat de mare pentru celul, raportul nucleu/citoplasm se apropie de 1:1 (fa de
valoarea normal de 1:4 sau 1:6).
mitoze multiple i atipice: alturi de numrul de nuclei pleomorfici, cel al figurilor mitotice
(indicnd celulele aflate n diviziune) ofer indicaii adiionale n privina potenialului agresiv
al tumorilor; totui, prezena mitozelor nu indic obligatoriu faptul c o tumor este malign
sau c esutul este neoplazic, mult mai important fiind atipia unor astfel de mitoze.
infiltratul limfocitar: uneori nconjur tumorile maligne, fiind expresia reaciei naturale de
aprare a organismului; interpretarea calitativ i cantitativ a semnificaiei acestui parametru
este ns controversat.
pierderea polaritii celulare: orientarea celulelor anaplazice este perturbat profund [9,10].
Recapitulnd, histopatologul poate indica agresivitatea comportamentului unei

neoplazii analiznd:
prezena sau absena celulelor tumorale detaate de tumora primar
infiltrarea esutului nconjurtor
gradul de pleomorfism nuclear
numrul de mitoze
reacia limfocitic
Atunci cnd se observ diferite grade de difereniere pe aceeai prob, cel mai
probabil, tumora va avea o evoluie clinico-biologic conform cu cel mai mare
grad identificat (componenta tisular cea mai puin difereniat).
Dei n general l include, stadializarea tumoral este independent de grading,
fiind mult mai obiectiv n stabilirea extensiei locale a bolii i la distan [10].
D. Clasificarea etio-patogenic
Clasificarea tumorilor pe baze etiologice i patogenetice nu este aplicabil n
stadiul actual al cunotinelor medicale.
E. Clasificarea histogenetic
Histologia este criteriul fundamental n clasificarea tumorilor i reprezint
elementul de baz pentru majoritatea clasificrilor actuale. Teoretic, tumorile
pot proveni din toate structurile tisulare ale organismului, i se admit n general
dou mari categorii: tumorile solide i hemopatiile maligne. Histogeneza
neoplaziilor este stabilit n funcie de caracterele lor histopatologice, tumorile
fiind grupate n raport cu originea lor tisular (care le confer, pn la un punct,
forma histopatologic).
154
ONCOLOGIE GENERAL
Trebuie fcut ns distincia ntre clasificarea histogenetic i cea histologic:
prima raporteaz morfologia tumorii la esutul din care tumora i are originea,
n timp ce cea de-a doua rezult din gradul de similitudine a tumorii cu acesta.
Clasificarea histogenetic a tumorilor maligne se bazeaz pe originea
embrionar a organelor de origine, din cele trei straturi germinale:
Endoderm tract gastrointestinal, plmni;
Mezoderm sistem hematopoietic; sistem genito-urinar; cord; esut conjunctiv; muchi neted
visceral; pleur, peritoneu, pericard, endoteliu vascular; os, cartilaj, muchi striat.
Ectoderm piele; glanda mamar; SNC, celule Schwann, glande suprarenale etc.
Astfel, apar patru categorii de neoplasme (detaliate n Tabelul 2):

ectoderm i endoderm: tumorile epiteliale (carcinoamele);
neuroectoderm: tumorile sistemului nervos i cele ale sistemului APUD;
mezoderm: tumorile sistemului hematopoietic, sarcoame osoase/de pri moi.
Pentru alte situaii, absena complet a unei filogenii dintr-un esut normal
oblig la clasificri particulare.
Tabel 11.22. Clasificarea histogenetic a tumorilor
esutul de origine
Tumorile maligne
esut epitelial
Carcinom
Epiteliu scuamos
Carcinom scuamos
Epiteliu glandular
Adenocarcinom
Epiteliu tranziional
Carcinom tranziional
Celula epitelial
esut conjunctiv
Carcinom nedifereniat
Sarcom
esut adipos
Liposarcom
esut conjunctiv
Fibrosarcom
esut muscular striat
Rabdomiosarcom
esut muscular neted
Leiomiosarcom
esut sinovial
Sinoviosarcom
Endoteliu vascular
Hemangiosarcom, sarcom Kaposi,
Vase limfatice
Limfangiosarcom
Pleur
Mezoteliom
Celula Schwann
Schwannom malign
esut ganglionar
Ganglioblastom, ganglioneuroblastom
hemangiopericitom malign
Structuri paraganglionare
Paragangliom malign
Cartilaj
Condrosarcom
Os
Osteosarcom
esut mezenchimal
Mezenchimom malign
esuturi hematopoietice
Leucemii limfo- i mielocitare (acute sau cronice)

Boala Hodgkin, limfoame maligne non-Hodgkin
Hemopatii plasmocitare (mielom multiplu, boala
lanurilor grele, macroglobulinemia Waldenstrom
etc.)
155

Tabel 11.2. Clasificarea histogenetic a tumorilor (continuare)
esut germinal
Tumori maligne germinale seminomatoase sau

non-seminomatoase
esut nervos
Tumori maligne nervoase
Astrocit
Astrocitom, glioblastom multiform
Ependimocit
Ependimom, ependimoblastom
Oligodendrocit
Oligodendrogliom
Fibroblati arahnoidieni
Meningiom
Celula nervoas
Ganglioneurom, neuroblastom
Celula granular extern
Meduloblastom
Epiteliu choroid
Carcinom choroidian
Parenchim pineal
Pineacitom malign
Resturi notocord
Chordoma
Celule MSR
Feocromocitom
Tumori mixte
Carcinosarcom
esut embrionar
Teratom matur (chist dermoid) sau imatur,

teratocarcinom
Variante particulare
1. coristoame = esuturi normale cu localizare ectopic (ex: suprarenala situat sub capsula
rinichiului, pancreas situat n intestinul subire).
2. hamartoame = o dereglare a diferenierii cu proliferarea excesiv a esutului, la nivelul n care se
gsete n mod normal (ex: proliferarea vaselor sangvine la nivel pulmonar).
IV. Utilitatea practic a stabilirii patologiei tumorale

Diagnostic i tratament
Histopatologii au devenit parteneri ai clinicienilor n echipele multidisciplinare,
(ntr-o poziie unic, deoarece seciunile din esuturi pot fi conservate i
revzute ulterior), avnd un rol important n alegerea tratamentului, anticiparea
i evaluarea rezultatelor acestuia. n anumite situaii, cazurile se discut n
grupuri de experi [11].
Patologia clinic urmrete diagnosticarea i clasificarea bolii unui pacient pe
baza analizei celulelor sau esuturilor, recurgnd n general la o evaluare n
etape a acestora.
Atunci cnd un histopatolog evalueaz o biopsie tumoral, trebuie s stabileasc
originea formaiunii respective: reactiv (inflamatorie) sau tumoral. Dac
aceasta este tumoral, trebuie fcut distincia ntre esutul benign i cel malign,
i ulterior trebuie stabilit linia de difereniere, cu stabilirea cu acuratee a
subtipului, pentru a ghida tratamentul. n cele mai multe cazuri, examinarea n
coloraie standard H&E este suficient (de exemplu n diagnosticarea unui
carcinom scuamocelular sau adenocarcinom); totui, 20% dintre cazuri necesit
tehnici adiionale. n anumite situaii, atunci cnd aceste proceduri sunt
relevante pentru diagnostic sau terapia intit, este necesar testarea molecular
sau a expresiei unor proteine (ex. analiza mutaiilor c-Kit n tumorile stromale
gastro-intestinale).
156
ONCOLOGIE GENERAL
Screening i prevenie
n aceast situaie, rolul cito-/histopatologiei este definirea i diagnosticarea
leziunilor precursoare (premaligne), care pot fi eradicate nainte de evoluia
ctre neoplazie. Cele mai cunoscute (i eficiente) exemple sunt detecia precoce
a cancerului de col uterin (prin citopatologie) i evaluarea regulat a biopsiilor
endo-/colonoscopice la pacieni cu esofag Barrett, i respectiv cu boli intestinale
inflamatorii cronice.
Prognostic
Alegerea celei mai bune metode de tratament al unui cancer depinde de factori
care in de pacient (vrst, comorbiditi, suport familial, consideraii sociale i
emoionale), de facilitile de tratament, dar i de factori care in de tumor,
dintre care cei trei mai importani sunt determinai de histopatologi: tipul
histologic, grading-ul tumoral i stadializarea tumorii (TNM).
Rezumat
Examenul histopatologic reprezint baza diagnosticului n cancer.
Studiul histologic al tumorilor maligne are ca obiective: stabilirea diagnosticul de

malignitate, identificarea variantelor histopatologice, determinarea extensiei bolii i a
probabilitii sale de metastazare, i evaluarea rspunsului la tratament.
Clasificarea histologic a tumorilor maligne se bazeaz pe originea lor embriologic.
Imunohistochimia i tehnicile moleculare sunt un instrument important, permind o

mai mare precizie n diagnosticul, clasificarea i stabilirea prognosticului neoplaziilor.
Bibliografie
1. Kumar V et al. Neoplasia - Metastasis. In: Kumar V, Abbas AK, Fausto N, ed. Robbins and
Cotran Pathologic basis of disease. 7th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2005: 279-281.
2. Diaconu I, Reiga L, Ghilezan N, Olinici CD. Noiuni teoretice i practice de
imunohistochimie. Radiologie & Oncologie Medical 2006;12(1):27-32.
3. Schmoll HJ, VantVeer L, Vermorken J, Schrijvers D, eds. ESMO Handbook of cancer
diagnosis and treatment evaluation. Informa Healthcare 2009:21-29.
4. Stephens FO, Aigner KR, ed. Basics of oncology. Berlin: Springer-Verlag 2009: 3-16.
6. Coza O. Noiuni de imunohistochimie. In: Nagy V, ed. Principii de cancerologie general.
Curs pentru studeni. Cluj-Napoca: Editura Medical Universitar I. Haeganu, 2007: 61-69.
7. Schultz AW. Molecular Biology of Human Cancers- An Advanced Students Textbook, New
8. Rosenthal N. Molecular tools in cancer research. In: Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber
JE, Kastan MB, McKenna WG, ed. Abeloffs Clinical Oncology. 4th edition. Philadelphia:
Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 3-20.
9. Thannock IF, Hill PR, Bristow RG, Harrington F. The Basic Science of Oncology, 4th edition.
New York: McGraw Hill, 2005: 1-249.
10. Pecolino L. Molecular Biology of Cancer-mechanisms,targets and therapeutics. Oxford:
11. Song Y, Samulski D, Van Dyke TA. Cancer: a conceptual framework. In: DeVita VT Jr ,
Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, ed. DeVita, Hellman and
Rosenbergs Cancer - Principles and practice of oncology. 8th edition, Philadelphia: Wolter
Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, 2008: 3-12.
157
157
Sindroam ele paraneoplazice
CAPITOLUL 12
SINDROAMELE PARANEOPLAZICE
Sindroamele paraneoplazice (gr. syn, acelai; dromos, cale, para, alturi) sunt
un grup heterogen de semne i simptome asociate cu evoluia bolii maligne care
nu sunt datorate efectelor fizice (mecanice) directe ale formaiunii(lor) tumorale
(tumor primar, adenopatii sau metastaze).
n ciuda frecvenei lor relativ reduse, recunoaterea sindroamelor paraneoplazice
(SP) este important deoarece [1]:
pot reprezenta manifestrile precoce a unui neoplasm ocult, identificarea lor
permind diagnosticul neoplaziei ntr-un stadiu iniial (SP nu sunt
dependente de stadiul evolutiv al bolii);
pot evolua n paralel cu boala neoplazic, tratamentul eficace al malignitii
putnd conduce la dispariia simptomatologiei paraneoplazice; totui, multe
SP (n special cele cu etiologie imun sau neurologic) nu se rezolv
predictibil dup tratamentul neoplaziei;
pot fi utilizate ca markeri tumorali, pentru a urmri evoluia cancerului sub
tratament sau pentru a detecta mai precoce o recidiv a acestuia;
pot mima boala metastatic, descurajnd astfel aplicarea unui tratament
curativ pentru un cancer n realitate localizat;
pot fi confundate cu complicaiile unui cancer (metastaze, infecii)
contribuind la ntrzierea tratamentului;
pot reprezenta uneori o problem clinic semnificativ, chiar potenial letal.
I.
Etiologie i patogenez
Sindroamele paraneoplazice pot avea urmtoarele mecanisme:

Producerea i eliberarea de ctre tumor (sau de ctre gazd, ca reacie la
prezena tumorii) a unor substane (n general proteine sau polipeptide)
biologic active: precursori hormonali, factori de cretere, citokine, proteine
fetale (CEA, AFP), imunoglobuline, enzime;
Producia de receptori ectopici sau sinteza de hormoni biologic inactivi;
Inducerea unor fenomene autoimune sau producerea de complexe imune i
supresie imunologic;
Realizarea unor contacte interzise prin ruperea unor structuri sau bariere
anatomice, permind reacii antigenice neadecvate;
Cauze necunoscute.
Diagnosticul de SP este unul de excludere. Pentru a obine certitudinea, este
necesar demonstrarea a cel puin trei dintre urmtoarele condiii:
1. existena concomitent a unei neoplazii active, indiferent de stadiu;
2. scderea nivelului mediatorului biologic secretat dup ndeprtarea sau
tratamentul activ al tumorii respective;
158
ONCOLOGIE GENERAL
3. existena unui gradient arterio-venos al concentraiei serice de mediator
de-a lungul patului tumoral i concentraia sa crescut n tumor;
4. sinteza i secreia mediatorului sau precursorului su de ctre esutul
tumoral in vitro;
5. existena unei corelaii temporale ntre variaia dimensiunilor tumorii i
cea a nivelelor serice ale mediatorului [2].
n general, SP trebuie difereniate de:
o afeciune propriu-zis (simultan, dar independent) a glandei sau
organului aparent implicat;
invazia/compresiunea direct a unor structuri anatomice de ctre tumora
primar, adenopatii sau metastazele sale;
distrucii determinate de tumor sau produii si de secreie;
anomalii vasculare sau hemodinamice;
infecii sau tulburri intercurente ale echilibrului hidro-electrolitic;
toxicitatea terapiei antineoplazice (radio-, chimioterapia etc.) [3].
II. Manifestrile sindroamelor paraneoplazice

A. Sindroame paraneoplazice endocrine i metabolice
Cancerele pot determina sindroame endocrine sau asociate eliberrii de hormoni
ectopici prin sinteza i eliberarea de citokine, proteine, hormoni sau
precursori de ctre tumor sau, rareori, prin metabolizarea steroizilor la forme
biologic active care determin SP. n general, tratamentul neoplaziei poate
determina rezoluia SP (Tabel 12.1).
Studiile pe culturi celulare au evideniat secreia in vitro a mai multor hormoni de ctre
celulele tumorale, susinnd ipoteza unei diferenieri glandulare a clonei celulare maligne.
Manifestrile determinate de hipersecreia hormonal a anumitor cancere ale

glandelor endocrine (cum ar fi hipoglicemia, n cursul evoluiei unui insulinom)
trebuie excluse, conform definiiei SP.
Tabel 12.1. Sindroame endocrine (frecvent) paraneoplazice
Sindrom
Hormon
Neoplazii (frecvente)
Sindrom Schwartz-Bartter
ADH
Carcinom bronho-pulmonar (cu celule mici) (70%)
Sindrom Cushing
ACTH
(evoluie rapid, melanodermie)
Carcinom bronho-pulmonar (cu celule mici) (50%)
Hipoglicemie
NSILA
Tumori mezenchimatoase (40-60%) abdominale (2/3)

sau toracice (1/3)
Pubertate precoce
(numai la biei)
HCG
Hepatoblastom
Ginecomastie
(moderat, uni-/bilateral)
HCG/HCS Carcinom bronho-pulmonar
Galactoree
(rar paraneoplazic)
PRL
Carcinom bronho-pulmonar, renal
ADH, hormon antidiuretic; ACTH, hormon adreno-corticotrop; NSILA, non-suppressive insulin-like activity; HCG,
gonatrotropin corionic uman;.HCS, hormon corionic somatotrop; PRL, prolactin.
159

Sindromul Schwartz-Bartter (secreia inadecvat de hormon antidiuretic [ADH])
Sindromul Schwartz-Bartter este datorat secreiei paraneoplazice inadecvate de
ADH (SIADH). ADH (arginin-vasopresina) este un polipeptid (9 aminoacizi)
secretat de hipotalamus, cu rol n meninerea osmolaritii plasmatice (valori
normale 286-294 mOsm/l). n practic, acest sindrom este cu mult mai frecvent
dect numrul de cazuri citate n literatur, ns majoritatea pacienilor sunt
asimptomatici, hiponatremia fiind descoperit la evaluarea biochimic de rutin.
Criteriile de diagnostic ale SIADH sunt:
sodiu seric redus < 135mEq/l (hiponatremie de diluie, constant);
osmolaritate plasmatic < 280mOsm/l;
osmolaritate urinar > 100mOsm/l;
natriurez crescut (Na+ u > 20mEq/l).
Clinic, se traduce prin tabloul intoxicaiei cu ap, asociind tulburri digestive
(anorexie, greuri, vrsturi) i manifestri neuropsihice (euforie, agresivitate,
confuzie mental, delir); crizele comiiale pot completa tabloul clinic atunci
cnd sodiul plasmatic scade drastic (Na+ < 120mEq/l), culminnd prin com,
datorit edemului cerebral.
Diagnosticul diferenial al SIADH include: hiponatremia de laborator (erori de
msurare); hiponatremia asociat cu depleia volemic (vrsturi, sechestrare
de lichide, diaree i transpiraii excesive); natriureza crescut asociat cu
depleie volemic (diuretice, corticoizi, pierdere nefrogen de sare, deficite
minerale, diurez osmotic, alcaloz metabolic, acidoz tubular renal);
hiponatremia asociat expansiunii volemice cu natriurez normal (insuficiena
renal acut sau cronic).
Principala malignitate asociat cu SIADH este cancerul bronho-pulmonar
(CBP) microcelular (small cell), dei a fost descris i n alte maligniti, cum ar
fi CBP non-microcelulare, cancerele sferei ORL, pancreatice sau duodenale,
sarcoamele Ewing, timoame.
n unele cazuri rare, chimioterapia poate evidenia, contribui la, sau agrava acest
sindrom. Tratamentul simptomatic se bazeaz n primul rnd pe restricie
hidric; n caz de eec, se recurge la diuretice de ans (furosemid) [1,2].
Sindromul Cushing (secreia ectopic de hormon adrenocorticotrop [ACTH])
Frecvena sa este de asemenea subestimat, deoarece sindromul este frust n
95% din cazuri. Apare cu frecven egal la brbai i la femei, la vrste de 4060 ani (mai tardiv dect boala Cushing propriu-zis).
n forma sa tipic, sindromul Cushing prezint o evoluie clinic rapid (HTA,
anomalii SNC cu psihoz, intoleran la glucoz, distribuie anormal a esutului
adipos, catabolism proteic, striuri cutanate, atrofie muscular proximal,
echimoze). Simptomele frecvente n boala Cushing pituitar-dependent
(obezitatea facio-troncular, osteoporoza, prezena vergeturilor), sunt adesea
absente n sindromul paraneoplazic. n unele cazuri SP este recunoscut numai
pe baza datelor biologice: alcaloza metabolic, hipokaliemia, kaliureza crescut,
diabet precoce i intens.
160
ONCOLOGIE GENERAL
Distincia dintre adenomul pituitar cu producie de ACTH i adenomul primar
suprarenalian este prima problem diagnostic.
Diagnosticul se bazeaz pe bilanul hormonal: hipersecreia de mineralo- i
glucocorticoizi (cortizolemie, 17-OH-steroizi urinari, cortizol liber urinar, 17cetosteroizi urinari) i creterea nivelelor de ACTH. Msurarea secreiei de
cortizol liber urinar pe 24 ore reprezint standardul de aur pentru verificarea
existenei unei hipercortizolemii endogene.
Tehnicile de radioimunodiagnostic (RIA) au permis identificarea specific i
rapid a ACTH biologic activ, fraciune diferit de molecula de ACTH normal,
cu greutate molecular nalt (big ACTH), provenit din degradarea enzimatic
a precursorului ACTH numit proopiomelanocortin (POMC).
Aproape toate neoplaziile produc cantiti crescute de POMC. Sindromul
Cushing clinic se observ ns doar n acele tumori cu histologie distinct, care
sunt capabile s converteasc enzimatic POMC n ACTH biologic activ, cum ar
fi cancerele bronho-pulmonare (50%, n special cele cu celule mici), cele timice
(15%) i cele pancreatice (10-15%).
Evoluia hipercorticismului paraneoplazic este paralel cu cea a cancerului:
cnd acesta este vindecabil (i uneori chiar n formele metastatice), tratamentul
antineoplazic antreneaz dispariia complet, clinic i biologic a secreiei
hormonale i sindromului clinic.
Tratamentul sindromului ACTH ectopic include tratamentul anomaliilor
metabolice care, adesea, sunt cauzele dominante ale morbiditii clinice.
Tratamentul chirurgical (adrenalectomia laparoscopic) este tratamentul de
elecie la pacienii n stadii localizate de boal asociate cu sindromul Cushing
determinnd o paliaie eficace a simptomelor.
Terapia medical pentru producia ectopic de ACTH implic controlul
excesului de glucocorticoizi i simptomele determinate de acesta (metopiron,
ketoconazol, aminoglutetimid, octreotid, bromocriptin).
Valorile ACTH sunt de un interes limitat n urmrirea pacienilor (creterea
valorilor este inconstant n prezena recidivei) [1].
Hipercalcemia
Hipercalcemia datorat metastazelor osoase nu este un sindrom paraneoplazic!
Dac se respect definiia acestor sindroame, hipercalcemia poate fi considerat
paraneoplazic doar dac survine ntr-un cancer, prin secreia unui analog al
parathormonului (PTH), numit parathormon-related protein (PTH-rP), cu
semne biologice de hiperparatiroidism care regreseaz dup tratamentul tumorii
i reapare n cazul recidivei. Hipercalcemia tumoral se difereniaz de cea
datorat hiperparatiroidiei (adenom) prin patru elemente principale:
alcaloza metabolic;
diminuarea nivelului seric de 1,25-(OH)2-vitamina D (vitamina D 3 );
diminuarea osteocalcinei serice;
nivele normale/sczute de PTH (msurate prin RIA) n contrast cu creterea
cAMP; dozarea PTH-rP ar facilita diagnosticul diferenial.
161

Ali factori osteolitici cunoscui sunt prostaglandinele (PGE-1, PGE-2), factorul
de cretere tumoral (TGF), vitamina D 3 , interleukinele (IL-1, IL-6).
Hipercalcemia paraneoplazic este ntlnit n majoritatea neoplaziilor, mai ales
n hemopatii maligne, carcinoame epidermoide de plmn i sfera ORL, cancere
ovariene, mamare, tiroidiene i de prostat.
Tratamentul hipercalcemiilor neoplazice a beneficiat de progresul important
reprezentat de introducerea bisfosfonailor de generaia I, II i III (clodronat;
pamidronat, zoledronat; ibandronat), care administrai singuri sau n asociaie cu
calcitonina ofer cel mai eficient tratament al hipercalcemiei n situaiile clinice
de urgen; tratamentul cu octreotid este de asemenea eficace.
Hipocalcemia
Dei tumorile asociate cu metastaze osoase osteoblastice precum (mamare,
prostatice, renale, bronho-pulmonare) conduc de asemenea la hipocalcemie prin
depunerea calciului n oase, aceasta nu este paraneoplazic n situaiile descrise.
Hipocalcemia paraneoplazic poate avea mecanisme multiple (malnutriie cu
deficit subsecvent de vitamina D, hipomagneziemie, tratamentele citostatice,
sepsis, dezechilibrele hormonului paratiroidian).
n neoplazii, hipoglicemia apare ca o manifestare clinic rar, diagnosticul este
mai frecvent biologic (calciu mai mic de 2,25-2,65 mmol/l; se poate asocia
frecvent cu hipomagneziemie).
Simptomatologia clinic const n: iritabilitate, tetanos, aritmii, insuficien
cardiac, hipotensiune arterial, manifestri EKG (creterea intervalului ST).
Scderea semnificativ a calciului seric este asociat i cu fenomenul de liz
tumoral care survine uneori dup tratamentul hemopatiilor maligne (limfomul
Burkitt, leucemia cu celule T i diferite alte maligniti cu celule B) sau al
tumorilor cu celule germinale, i prezint un tablou de azotemie, acidoz,
hiperpotasemie, hiperfosfatemie i hiperuricemie). Terapia sindromului se face
cu soluii perfuzabile (dextroz n soluii saline 4-6l/zi) i alopurinol.
Osteomalacia
Osteomalacia este asociat foarte rar cu tumori benigne i maligne: la tineri,
apare la 90% din tumorile capului i gtului i la 50% din tumorile osului; la
aduli se ntlnete n: mielom, neurofibromatoz i cancer al prostatei. Se
datoreaz factorilor osteolitici tumorali circulani i se caracterizeaz prin
hipofosfatemie, hipocalcemie asimptomatic, nivele sczute de vitamina D3.
Terapia definitiv const din excizia tumorii (dac este posibil), care conduce
la vindecare clinic i biochimic. n restul cazurilor este necesar administrarea
oral a unor doze crescute de vitamina D i fosfai.
Hipoglicemia
Insulinoamele (tumori neuroendocrine ale celulelor insulare pancreatice)
determin hipoglicemie, ns aceasta nu este considerat un SP adevrat.
De obicei survine (sub forma sindromului Doege-Potler) la cei cu tumori de
origine mezenchimal, n 80% din tumorile voluminoase retroperitoneale (40%
din pacieni), intratoracice (30%) i mai rar intraperitoneale (29%).
162
ONCOLOGIE GENERAL
Aceste tumori secret un factor de cretere insulin-like II (IGF-II); creterea
raportului plasmatic IGF-II/IGF-I determin hipoglicemie, asociat cu o scdere
a insulinei plasmatice, a peptidului C plasmatic i a proinsulinei. Alte cauze ale
hipoglicemiei paraneoplazice sunt hipermetabolismul glucozei, producia unor
hormoni ectopici insulinici, producia de inhibitori ai sintezei hepatice de
glucoz i, rareori, producia de insulin ectopic.
Simptomatologia clinic este aceea a unei hipoglicemii clasice (hipotensiune,
transpiraii, tremurturi), dar fr modificrile neurologice i psihice.
Tratamentul este paliativ (perfuzie de glucoz n urgen) i chirurgical, dei
efectul pe termen lung al debulking-ului nu este cunoscut. Dac tratamentul
chirurgical nu este posibil se va utiliza administrarea intramuscular sau
subcutan de glucagon cu aciune lung, doze crescute de corticoizi sau analogi
de somatostatin (octreotid).
B. Sindroame paraneoplazice neurologice

SP neurologice sunt numeroase, variate i se ntlnesc n 4-14% din cancere. Pot
afecta orice structur nervoas (periferic sau central) (Tabel 12.2).
Fiziopatologia acestora nu este deplin cunoscut, fiind discutate mecanisme
autoimune i/sau infecii virale. nsui caracterul paraneoplazic al manifestrilor
neurologice n sensul strict al definiiei este adesea discutabil, pentru diagnostic
avndu-se n vedere criteriile definiiei SP:
1. frecvena asociaiei sindrom-neoplazie (dificil de apreciat);
2. excluderea altor cauze: localizrile metastatice (responsabile de >75%
din semnele neurologice la neoplazici), complicaii iatrogene (ex. dup
chimio- i/sau radioterapie), infecioase (leucoencefalopatia multifocal
progresiv, considerat nainte de 1965 un SP, este astzi definit ca
encefalit viral), metabolice i careniale, boli non-oncologice (diabet,
HTA, etilism cronic, ateroscleroz);
3. paralelismul evolutiv relativ; SP neurologice nu regreseaz dect rar
dup terapia neoplaziei datorit caracterului definitiv al leziunilor;
4. evidenierea de autoanticorpi antinucleari neuronali (anticorpi anti-HU)
n ser i LCR al pacienilor cu encefalomielit (foarte specifici).
Tabel 12.2. Sindroame neurologice (frecvent) paraneoplazice
Sindrom paraneoplazic
Neoplazii (frecvente) Comentarii
Pseudomiastenia (Eaton-Lambert)
CBP cu celule mici
blocaj neuromuscular
ameliorat prin guanin
Neuropatia senzitiv subacut

(Denny-Brown)
CBP cu celule mici
rar asociat cu alte afeciuni SNC
Encefalomielita subacut
CBP cu celule mici
sindroame neurologice multifocale
Degenerescena cerebeloas subacut
Cancere de ovar,
sn, uter
sindroame cerebeloase bilaterale

survenite rapid
Retinopatie paraneoplazic
CBP cu celule mici
cecitatea, rapid instalat, precede

apariia cancerului
periferic
163

Manifestrile neurologice se pot clasifica n:
Neuropatii senzitive subacute, encefalomieloneurite mai frecvent asociate
cu CBP microcelulare, pot afecta sedii multiple ale SNC i SNP.
Encefalita limbic majoritatea cazurilor n CBP microcelulare; perturbri
de memorie, agitaie, convulsii (diagnostic diferenial: encefalita herpetic).
Neuropatia autonom tulburri urinare/intestinale, hipotensiune postural.
Degenerarea cerebeloas progresiv dificultate progresiv la mers,
diplopie, vertij.
Pierderea de vedere paraneoplazic hiperpigmentare retinian asociat cu
melanoame sau adenocarcinoame de intestin subire.
Opistotonus-mioclonus perturbare de motilitate ocular i mioclonus focal,
descris iniial la copii cu neuroblastom.
Tulburri de neuron motor periferic n boala Hodgkin (BH) i limfoamele
maligne non-hodgkiniene (LMNH).
Neuropatii senzitivo-motorii periferice pierderea progresiv a sensibilitii
distale la nivelul membrelor inferioare (CBP microcelulare, carcinom renal,
de prostat, endometru, i limfoame).
Dezordini ale jonciunii neuro-musculare sindromul pseudomiastenic
Eaton-Lambert, frecvent n CBP microcelulare.
Sindroame asociate cu rigiditate muscular neuromiotonia paraneoplazic
(contracturi spontane i continue cu origine periferic).
Sindroame dermatomiozitice asociate cu cancere mamare la femei, i cu
CBP i cancere gastro-intestinale la brbai.
Tulburri de micare sindroame predominant hiperkinetice, coree (CBP
microcelulare, carcinom renal, LLC, BH).
Neuropatia senzitiv Denny-Brown
Este o form rar de encefalomielit paraneoplazic (cauzat de atingerea
ganglionilor i cordoanelor posterioare medulare), cu prezena de autoanticorpi
antineuronali (anti-HU) n serul pacienilor, i reprezint un SP autentic.
Tabloul clinic este marcat de tulburri senzitive progresive la nivelul membrelor
inferioare cu caracter pseudotabetic (sensibilitate superficial perturbat, cu
topografie metameric, reflexe osteotendinoase [ROT] abolite), care tind s se
stabilizeze n decurs de cteva luni. Sindromul este asociat frecvent unui CBP
cu celule mici. Corticoterapia este ineficace, tratamentul fiind exclusiv
simptomatic (antalgice majore, sedative, terapie de suport).
Sindromul pseudomiastenic Eaton-Lambert
Este un sindrom rar ce se datoreaz unui bloc neuromuscular presinaptic cu
mecanism autoimun, frecvent paraneoplazic (n special n CBP cu celule mici).
Se manifest pe un fond de astenie general, prin dureri musculare predominant
la nivelul poriunii proximale a membrelor, ptoz palpebral, diplopie i
tulburri de deglutiie. Semnele neurologice const n abolirea ROT, parestezii
distale i peribucale, tulburri vegetative i uscciunea gurii.
164
ONCOLOGIE GENERAL
Evoluia sa este dominat de prognosticul neoplaziei: rareori, blocajul neuromuscular poate disprea. Tratamentul esenial este reprezentat de guanidin.
Degenerescena cerebeloas subacut apare datorit pierderii celulelor Purkinje
din cortexul cerebelos i se manifest prin pierderea acuitii vizuale, vertij,
ataxie troncular. Este asociat cu adenocarcinomul glandei mamare, mai rar cu
cancerele endometriale sau de ovar, i excepional cu CBP microcelular (dar n
acest caz exist frecvent semne de encefalit sau neuropatii periferice).
C. Sindroamele paraneoplazice dermatologice

Sunt cele mai autentice SP; apariia lor precoce permite descoperirea neoplaziei
ntr-un stadiu precoce, limitat de boal. Caracterul paraneoplazic al unor
dermatoze ca lupusul, sclerodermia i unele boli buloase, este ns discutabil.
Biopsia cutanat este util pentru a exclude prezena unei infiltraii tumorale sau
a unei etiologii non-maligne. Evoluia este paralel cu aceea a neoplaziei,
simptomatologia diminund odat cu tratamentul curativ al procesului tumoral
i reaprnd n caz de recidiv sau metastaz.
Mecanismele etiopatogenice ale acestor dermatoze n cursul procesului
neoplazic rmn puin cunoscute, putnd fi n relaie cu un produs de secreie a
tumorii (hormoni, enzime), martor al unei reacii imune legate de prezena
tumorii, de origine carenial, sau n relaie cu o tulburare neuro-vascular.
Acanthosis nigricans
Acanthosis nigricans (AN) apare aproape numai la aduli i aspectul su clinic
este foarte caracteristic: hiperpigmentare cutanat (culoare gri murdar) sub
forma unor pete confluente n placarde, rugoase, ce apar progresiv i simetric n
axile, pliurile mari, gt, ombilic, anul submamar. Uneori se asociaz i leziuni
papilomatoase ale regiunilor periorificiale i mucoaselor, sau o keratodermit
palmo-plantar cu pahidermatoglifie.
Dei nespecific (hiperplazia epidermului), biopsia este util pentru a exclude o
infiltraie tumoral. Trebuie fcut diferena ntre bolile benigne, endocrinopatii
(ex. acromegalie, diabet insulino-rezistent, distiroidie), AN familial, benign
(nainte de adolescen), sau pseudo-acanthosis nigricans survenit la obezi sau
dup administrarea de corticoizi sau androgeni, i AN malign, cel mai frecvent
asociat unui neoplasm gastric (64%) sau CBP (5%). Precede rareori neoplazia
(17%), cel mai frecvent aprnd n acelai timp cu tumora primar (61%), i
pare s constituie un element prognostic peiorativ.
Frecvent se poate asocia dermatoglifia exofitic (ngroare a dermului,
sindromul palmelor mozaicate); izolat, aceasta este frecvent n
carcinoamele scuamoase ale limbii i mai rar, n carcinomul gastric i pulmonar.
Keratoza seboreic eruptiv
Keratoza seboreic eruptiv (semnul Leser-Trlat) este asociat cu cancerele
gastro-intestinale n 43% din cazuri, dar se poate ntlni i n cancere cutanate
(acrocordoame asociate cu cancerele i polipii colici), n asociere cu AN.
165

Ihtioza paraneoplazic (IP)
Aspectul clinic al IP este adesea foarte asemntor cu acel al ihtiozelor vulgare
congenitale: piele uscat, cu eroziuni i acoperit cu descuamaii fine, localizat
particular la nivelul pliurilor mari de flexie (diagnostic diferenial cu ihtioza
vulgar, care survine de altfel nainte de 20 ani), asociind frecvent hiperkeratoz
palmo-plantar. Trebuie difereniat i de sindromul de ihtioz ntlnit n SIDA,
pielea uscat din caexia neoplazic, pelagr, lepr sau sarcoidoz (mai rare). n
general precede apariia clinic a tumorii, iar formele localizate sunt rare.
Neoplaziile asociate frecvent sunt BH (70%), mai rar LMNH.
Acrokeratoza paraneoplazic Bazex (AB)
Survine la brbai de ras alb, la vrste > 50 de ani. Caracterul su obligatoriu
paraneoplazic permite diagnosticul cancerului (n 90% din cazuri un CBP
epidermoid) ntr-un stadiu precoce (precede descoperirea tumorii la 60% din
pacieni), iar evoluia AB este constant paralel cu cea a bolii neoplazice.
Tabloul clinic este dominat de leziuni eritemato-scuamoase (psoriaziforme),
indolore, nepruriginoase ce apar pe extremitile membrelor bilateral, rdcina
nasului, a pavilionului urechilor, coate, unghii, genunchi; localizarea ungveal
(onicoliza i koilonikia) este frecvent.
Histologia nu este specific dar permite eliminarea altor afeciuni dermatologice
(psoriazis, lupus eritematos, eczeme, onicomicoz).
Evoluia spontan este cronic, cu progresia lent a leziunilor.
Sindroamele pemfigus-like
Sunt afeciuni paraneoplazice frecvente, care se caracterizeaz prin eroziuni ale
mucoaselor, erupii cutanate polimorfe cu pustule localizate pe tegumentele
trunchiului i ale extremitilor (frecvent la nivelul palmelor) conferind aspectul
de lichen plan sau eritem multiform. Histologic, se remarc o vacuolizare
epidermoid la interfaa epiderm-derm, acantoz, keratoacantoz i detaarea
celular intradermic.
Pemfigusul paraneoplazic se asociaz cu: BH, LMNH, timoame, sarcoame,
leucemie limfatic cronic (LLC) i, rar, tumori benigne.
Tabel 13.3. Sindroame dermatologice (frecvent) paraneoplazice
Comentarii
Acanthosis nigricans
Cancere gastrice (60%) i

carcinoame intestinale
hiperkeratoz i pete
hiperpigmentare n axile/pliuri
Sindromul Bazex
Carcinoame scuamoase de sfer ORL leziuni papulo-pruriginoase

predominant pe palme/plante
Dermatomiozita
Carcinoame gastro-intestinale i
alte carcinoame
papule Gottron, rash heliotrop

i miopatie proximal
Erythema gyratum repens
Carcinoame mamare, CBP
pete eritematoase sub forma

unorsemine de lemn
Amiloidoza cutanat
Mielom multiplu
purpura periorbital, noduli

albicioi subcutanai
Hipertrichosis lanuginosa
dobndit
CBP, cancere de colon
peri lungi, albi, crescui n

urechi i pe fa
166
ONCOLOGIE GENERAL
Tabel 13.3. Sindroame dermatologice (frecvent) paraneoplazice (continuare)
Comentarii
Melanoza generalizat
Limfoame, hepatoame, metastaze

hepatice de melanom
pete pigmentare cenuii
Semnul Leser-Trlat
Limfoame, cancere gastro-intestinale
debutul rapid al unui numr

mare de veruci seboreice
Sindrom Torre
Cancere viscerale
excepional; tumori multiple

sebacee benigne/maligne
Sindromul Sweet
Hemopatii maligne (85%),mielom

multiplu IgA secretant
papule roii, dureroase pe

fa/membre/gt, febr
Sindromul Trousseau
Cancer pancreatic, CBP
tromboflebit migratorie i
vasculit
Sindromul Weber-Christian
Adenocarcinom pancreatic
noduli subcutanai pe faa de

extensie a membrelor, cu
ramolisment sau fistulizare
Sindromul unghiilor galbene CBP

Pemfigus paraneoplazic
Limfoame
Vasculite (leucocitoclastice) Leucemie hairy cell, carcinoame
coloraie galben a unghiilor,

limfedem al membrelor
inferioare, leziuni pulmonare
vezicule dureroase (mucoase)
papule/noduli eritematoi n
esutul adipos
D. Sindroamele paraneoplazice cardio-vasculare

Sunt reprezentate n special de tromboflebitele paraneoplazice i sindroamele
carcinoide (n general foarte rare, dar ntotdeauna paraneoplazice).
Ansamblul acestor sindroame sunt prezentate n tabelul urmtor:
Tabel 13.4. Sindroame cardiovasculare (frecvent) paraneoplazice
Comentarii
Tromboflebite
CBP (26%)
Cancer pancreatic (17%)
multiple i recidivante
Sindrom carcinoid
Tumori carcinoide digestive (95%)

(intestin subire)
atingere cardiac
Sindrom Raynaud
Adenocarcinom bronho-pulmonar
atingere cardiac (stng)
Endocardita marastic sau

trombozant nebacterian
Cancer gastric, pancreatic
Hipotensiune ortostatic
Carcinoame intratoracice
rar
Hipertensiune
CBP
Cancer renal
Tumora Wilms
HTA i hipokaliemie
hiperproducie de renin
regresie dup cura neoplaziei
Sindromul carcinoid
Sindromul carcinoid asociat neoplaziilor (descris iniial de Bjorck i Thorson n
1952) este datorat hipersecreiei de serotonin i/sau a metaboliilor si.
Survine n 95% din cazuri n tumori carcinoide digestive (n special de intestin
subire, i mai ales n prezena metastazelor hepatice), rareori n alte tumori
carcinoide (plmn n special CBP microcelular; stomac), carcinomul medular
tiroidian i anumite teratoame ovariene. Se pare c numai carcinoidele bronice
i ovariene determin un sindrom carcinoid n absena metastazelor.
167

Tabloul clinic asociaz fenomene diverse, dintre care rash-ul cutanat (bufeuri
vasomotorii, paroxistice ale feei i gtului) i diareea sunt cele mai frecvente;
diareea este cronic i de tip motor, imperioas i independent de bufeuri.
Atingerea cardiac este tardiv, prin insuficien valvular (tricuspidian, inima
stng), alte simptome mai rare fiind eritemul cronic, telangiectazia feei,
bronhospasmul, tulburrile psihice, manifestrile articulare (foarte rar).
Diagnosticul este confirmat de prezena nivelelor crescute de acid 5-OH-indol
acetic (5-HIAA) urinar, metabolitul principal al serotoninei, precum i a celor
serice de serotonin (5-HT 3 ) i cromogranin A (ChgA).
Prognosticul depinde de evoluia tumorii primare i de atingerea cardiac
(mortalitate 50% la 3 ani); n absena acesteia, evoluia este lent, cu supravieuiri
de 80% la 5 ani i de 36% la 15 ani.
Tromboflebitele paraneoplazice (TP)
n anumite circumstane, reprezint una dintre manifestrile foarte sugestive
pentru cancer, a crui descoperire o preced n 50% din cazuri. Survin dup
vrsta de 50 de ani, fr cauze favorizante cunoscute; Pot fi superficiale i
profunde, i/sau cu caracter migrator (semnul Trousseau).
Patogenia rmne incert, dar pentru a evoca un mecanism paraneoplazic ntr-o
tromboflebit trebuie eliminat o influen tumoral direct (compresie extrinsec,
invazie venoas) i alte circumstane (radioterapia, CID). Originea cea mai
frecvent este CBP (26%) sau cancerul pancreatic (17%), mai rar cel de colon,
prostat, uter i hemopatiile maligne.
Terapia face apel la anticoagulante (dei eficacitatea acestora este inconstant),
n timp ce tratamentul neoplaziei determin prevenirea eventualelor recidive.
E. Sindroamele paraneoplazice osteo-articulare

Interesul pentru evidenierea SP osteo-articulare (reumatologice) deriv din
faptul c, survenind precoce, pot releva o tumor ocult.
Cele mai importante sunt osteoartropatia hipertrofic pneumic Pierre-Marie
Bamberger i hipercalcemia paraneoplazic (Tabel 13.5).
Tabel 13.5. Sindroame osteo-articulare (frecvent) paraneoplazice
Comentarii
Osteoartropatia hipertrofic
pneumic (Pierre-Marie
Bamberger)
CBP non-microcelular
periostoza (Rx) este indispensabil

pentru diagnostic
Hipercalcemia
CBP, cancere de sfer ORL DD: MTS osoase, adenom paratiroidian
Algodistrofia
CBP, cancere de sfer ORL rezisten la tratamentele uzuale
Fasceita palmar
Cancer de ovar, pancreas,

colon
inflamaia minilor, retracia flexorilor

palmari
Sindromul Weber-Christian
Artropatia amiloid
Cancer de pancreas
Mielom multiplu
artrit, noduli subcutanai, febr,

osteomalacie vitamino-rezistent
Osteomalacia
hipofosforemic
Cancer de prostat, tumori

mezenchimatoase maligne
hipofosforemie
168
ONCOLOGIE GENERAL
Osteoartropatia hipertrofic pneumic Pierre-Marie Bamberger
Osteoartropatia hipertrofic pneumic (OHP) este frecvent i caracteristic,
afectnd sexul masculin (85%), dup vrstele de 40 de ani (75%); caracterul
paraneoplazic este unanim recunoscut. Se asociaz n 80% din cazuri cu un
CBP primitiv, cel mai frecvent epidermoid.
n forma sa clinic complet, OHP asociaz:
manifestri articulare polimorfe: artralgii simple (cu aspect inflamator),
artrite subacute i cronice (simuleaz o poliartrit reumatoid);
un sindrom morfologic disacromelic: hipocratism digital (uneori absent la
debut, este constant dup o perioad de evoluie), hipertrofie pseudoacromegaloid a extremitilor;
tulburri vasomotorii, hiperplazie cutanat (frecvent)
periostoz (evidenierea sa radiologic, dei nu este ntotdeauna evident,
este considerat indispensabil pentru diagnostic): aspect radiografic de
manon osos fin la nivelul corticalei, de care l separ un lizereu clar.
Dup eradicarea neoplaziei, simptomele articulare dispar rapid, n timp ce
hipocratismul digital persist mai mult timp.
Diagnosticul diferenial se face cu hipocratismul digital simplu (fr artralgii i
periostoz) secundar unor afeciuni benigne bronho-pulmonare cronice,
cardiopatiilor cianogene sau reumatismului inflamator cronic.
F. Sindroamele paraneoplazice hematologice

Manifestrile hematologice survenite n cursul patologiei neoplazice sunt mai
curnd datorate efectului direct al tumorii i al metastazelor, infeciei, sau
toxicitii medicamentoase, dect unui adevrat sindrom paraneoplazic.
SP hematologice se ntlnesc cel mai frecvent n cursul limfoproliferrilor
maligne ale limfocitelor B i mult mai rar n unele tumori solide (2%).
Cele mai caracteristice SP hematologice adevrate sunt: anemia hemolitic
autoimun (AHAI), hipereozinofilia, coagularea intravascular diseminat
(CID), poliglobulia paraneoplazic i trombocitozele (Tabel 13.6).
Anemia
Cea mai frecvent form de SP la pacienii cu cancer este anemia normocitar,
normocrom din bolile cronice (secundar invaziei medulare, chimio- i/sau
radioterapiei), caracterizat prin nivele sczute de fier, feritin normal sau
crescut i nivele serice reduse de eritropoietin. O cauz rar de anemie la
pacienii cu cancer este aplazia medular, asociat cu o varietate de maligniti
limfoide, inclusiv leucemia limfatic cronic (LLC).
Mecanismul anemiei hemolitice autoimune (AHAI) rmne necunoscut; se pare
c imunoglobulinele monoclonale produse de limfocitele B pe suprafaa lor nu
sunt responsabile de hemoliz. Aceasta, n principal cu sediu splenic, determin
o anemie periferic cronic cu reticuloz i splenomegalie, cu test Coombs
direct pozitiv. AHAI este rareori asociat tumorilor solide de ovar, tract gastrointestinal, mamare i renale.
169

Tratamentul principal al AHAI este reprezentat de cura neoplaziei, putnd
reaprea odat cu recidiva tumoral. Corticoterapia pare s fie mai puin eficace
n AHAI asociat carcinoamelor fa de cea idiopatic asociat limfoamelor.
Testul Coombs poate vira la negativitate odat cu controlul tumorii.
Tabel 13.6. Sindroame hematologice (frecvent) paraneoplazice
A. Anomalii de linie roie

Anemii hemolitice autoimune (AHAI)
Limfoproliferri B
Eritroblastopenie
Timom 50%
Anemie hemolitic microangiopatic
Adenocarcinoame (gastric 55%)
Poliglobulie
Hemangioblastom cerebelos,
hemangiocarcinom, carcinom primitiv
renal
B. Anomalii de linie alb

Hiperleucocitoza
Cancere de stomac, CBP, pancreas,

sn, melanom; BH, LMNH
Neutropenie
CBP
Hipereozinofilie
Adenocarcinoame, hemopatii maligne
C. Anomalii de hemostaz
Trombocitemie
Carcinoame, leucemii, limfoame
Trombocitopenie
LMNH, CBP, cancer de sn, rect,

testicul
Anomalii de coagulare
CBP (26%), pancreas (17%)
Coagulare intravascular diseminat (CID)
Leucemia acut promielocitar, cancer

de prostat, pancreas, CBP
Anticoagulante circulante
Hemopatii, uneori tumori solide
Eritrocitoza (poliglobulia)
Eritrocitoza este caracterizat de creterea masei eritrocitare secundar celei a
nivelului eritropoietinei serice. n cadrul patologiei neoplazice, mai muli factori
concur la hipersecreia de eritropoietin, printre care: hipoxia local, secreia
unui factor stimulator (hypoxia-inducible factor, HIF) sau chiar a eritropoietinei
de ctre tumor, modificarea tumoral a metabolismului eritropoietinei. Uneori
se identific prezena de nivele crescute de eritropoietin fr poliglobulie.
Tabloul clinico-biologic este reprezentat de creterea masei eritrocitare, n
absena splenomegaliei, trombocitozei sau reaciei leucocitare (spre deosebire
de policitemia vera).
Cea mai frecvent tumor solid care conduce la eritrocitoz este carcinomul
renal, care asociaz frecvent nivele crescute de eritropoietin, mai rar fiind
asociat cu hemangioblastomul cerebelos, hepatocarcinomul (prin producia
eritropoietin), tumora Wilms, sarcom uterin, tumori adrenale, feocromocitom,
tumori ovariene virilizante i CBP.
Eritrocitoza paraneoplazic necesit rareori alt tratament specific dect controlul
neoplasmului asociat (duce la regresia policitemiei n peste 95% din cazuri), i
ocazional flebotomia, atunci cnd este necesar.
170
ONCOLOGIE GENERAL
Granulocitoza
Granulocitoza (creterea valorilor globulelor albe >15*109/L, fr infecie sau
leucemie) este frecvent n neoplazii (BH, LMNH i diverse tumori solide,
inclusiv cancerul gastric, plmn, pancreas, tumori cerebrale i melanomul
malign). Granulocitoza paraneoplazic const din neutrofile mature, n contrast
cu leucemia mieloid cronic n care se observ forme imature cu bazofile,
eozinofilie i creterea nivelelor de fosfataz alcalin. Mecanismul frecvent al
granulocitozei paraneoplazice este producia tumoral de factori de cretere.
Granulocitopenia
Granulocitopenia este tipic secundar chimioterapiei, radioterapiei sau infiltrrii
tumorale a mduvei osoase. Rareori, tumorile pot produce un factor supresor al
granulopoiezei interfernd aciunea factorilor de cretere; rareori, apar anticorpi
antigranulocite la pacienii cu BH.
Terapia de elecie a granulocitopeniei severe este stimularea direct a mduvei
hematogene cu factori stimulatori ai creterii coloniilor granulocitare (G-CSF)
i granulocitar-macrofagice (GM-CSF).
Eozinofilia i bazofilia
Hipereozinofilia paraneoplazic se poate observa rareori n adenocarcinoame n
stadiul metastatic (mai ales pulmonare, intestinale, de pancreas, corp uterin) i
n hemopatii maligne (unele leucemii, BH, LMNH i mycosis fungoides).
Incidena real a eozinofiliei nu este cunoscut. Aceasta nu relev practic
neoplazia (survenind cnd volumul tumoral este crescut) i reprezint n general
un factor de prognostic nefavorabil. Celulele tumorale pot sintetiza unele
peptide specifice (GM-CSF, IL-3 sau IL-5) care acioneaz ca eozinopoietine.
Nivelele foarte crescute de eozinofile sunt asociate cu simptome similare cu
cele din sindromul Lffler (infiltrate pulmonare cu tuse i febr).
Tratarea neoplaziei de baz poate normaliza valorile eozinofilelor; pe de alt
parte, eozinofilia poate aprea sau se poate accentua dup radioterapie (datorit
fenomenului de liz tumoral).
Bazofilia este asociat cu leucemia mieloid cronic (LMC) i o varietate de
boli mieloproliferative; nu determin simptome.
Trombocitoza
Trombocitoza poate surveni n cursul evoluiei limfoamelor maligne (mai ales
Hodgkin), a CBP, cancerelor gastrice, de colon, ovar, sn, retinoblastoame i
uneori poate preceda diagnosticarea tumorii primare (ex.: cancerul esofagian).
Orice trombocitoz inexplicabil trebuie s conduc la cutarea unui cancer!
Trombocitozele paraneoplazice sunt moderate (Tr ~ 300.000/mm3); apariia lor
se datoreaz unui factor de cretere megacariocitar secretat de ctre tumor
(trombopoietina sau IL-6), care poate fi sau nu asociat proliferrii altor elemente
din mduva osoas.
Tromboza i/sau hemoragia sunt rareori asociate cu sindromul paraneoplazic, i
tratamentul nu este n general indicat.
171

Trombocitopenia
Trombocitopenia la pacienii cu cancer este tipic secundar terapiei oncologice,
infiltrrii mduvei osoase sau sindromului de coagulare diseminat (CID). Un
sindrom similar cu purpura trombocitopenic idiopatic (PTI) este frecvent
observat n neoplaziile limfoide (LLC, BH, LMNH), i mult mai rar n tumori
solide precum cancerele mamare, gastro-intestinale i CBP. Trebuie excluse alte
cauze de trombocitopenie (tratamentul cu heparine, diuretice tiazidice etc.).
Tipic pentru PTI, pacienii prezint megacariocite crescute n mduva osoas i
nu rspund la transfuzia de concentrat plachetar. Clinic, prezint sngerri,
peteii, echimoze i purpur, care rspund bine la tratamentul cu doze crescute
de prednison i/sau splenectomie.
Coagulopatiile
Coagularea intravascular diseminat (CID) poate apare n cursul tuturor
afeciunilor maligne, dar este mai frecvent ntlnit n leucemia acut (n special
cea promielocitar, LAM3), cancerul de prostat, pancreas sau CBP, alte cauze
neoplazice de CID fiind mai rare. Trebuie cutai ali factori asociai (infecii,
accidente transfuzionale); CID este n mod particular asociat interveniilor
chirurgicale asupra prostatei, indiferent de indicaia acestora.
Tabloul clinico-biologic este variabil: a) manifestri hemoragice acute (n cursul
leucemiei acute, chirurgiei prostatei) sau b) forme cronice, simptomatice
(trombocitopenie) sau relevate de testele biologice (activarea coagulrii).
Terapia se bazeaz pe tratamentele de substituie (plasm proaspt, concentrate
leuco-plachetare) i heparinoterapie (1000 UI/h) cu controlul timpilor de
coagulare la fiecare 8 ore.
G. Sindroamele paraneoplazice digestive

Sunt cele mai frecvente SP ntlnite n practica curent.
Tulburrile de gust, anorexia i caexia
Anomaliile de gust, anorexia, scderea ponderal, caexia sunt frecvent prezente
la pacienii cu cancer. Caracterul paraneoplazic al acestor simptome/sindroame
este evident, deoarece apar naintea descoperirii neoplaziei i dispar odat cu
exereza tumorii, ns acestea pot rezulta i ca urmare a aciunii tumorale directe.
Tulburrile de gust sunt n general reprezentate de aversiunea fa de carne sau
alte alimente proteice.
Anumite date experimentale sugereaz faptul c malnutriia singur (a crei
consecin fiziologic const n reducerea metabolismului bazal i a consumului
caloric) nu poate explica caexia (n realitate un complex de manifestri clinicobiologice denumit sindromul anorexie-caexie) la pacienii oncologici, reglarea
senzaiei de foame/saietate, gustului i metabolismelor prin substane biologic
active eliberate de tumor i intestin implicnd mecanisme complexe, ce sunt
perturbate la aceti pacieni.
Tratamentul cel mai eficace rmne cel etiologic, reprezentat de cura neoplaziei
primare.
172
ONCOLOGIE GENERAL
Sindroamele de malabsorbie
Survin frecvent n cancer, dar sunt rar paraneoplazice, avnd n general cauze:
a) iatrogene: chirurgie digestiv, radio-/chimioterapie, sau b) tumorale (directe):
insuficien biliar (cancer hepatic, biliar, compresiuni tumorale ale cilor
biliare), hiposecreie gastric (cancer gastric, de pancreas exocrin), infiltraie
intestinal (limfoame) sau obstacol limfatic (cancer de pancreas, adenopatii
tumorale abdominale, carcinomatoz peritoneal).
Adevratele SP de malabsorbie pot surveni n cancerele renale pielo-caliceale,
CBP, cancere prostatice, pancreatice i limfoame.
Etiologiile paraneoplazice cele mai bine individualizate sunt reprezentate n:
amiloidoza pancreatic
sindromul carcinoid (vezi subcapitolul D. Sindroamele paraneoplazice cardio-vasculare)
sindromul Zollinger-Ellison: diminuarea pH-ului intestinal n prezena unui ulcer duodenal
(datorat secreiei autonome de gastrin) dar i a unui cancer pancreatic (gastrinom), intestinal
sau a metastazelor hepatice; tratamentul presupune exereza chirurgical a gastrinomului (cnd
este posibil), medicaie antisecretorie i chimioterapie pentru neoplazia subjacent.
Anomalia histologic cea mai frecvent este o atrofie vilozitar parial (mai rar
total), uneori asociat cu leziuni ale submucoasei. Gravitatea malabsorbiei nu
este corelat cu severitatea atingerii histologice. Mecanismele fiziopatologice
nu sunt cunoscute.
Tratamentul cuprinde, pe lng cura neoplaziei i administrarea de vitamine,
oligoelemente i substane nutritive.
Tabel 13.7. Sindroame digestive (frecvent) paraneoplazice
Comentarii
Sindrom Zollinger-Ellison
Gastrinom pancreatic
ulcere multiple, sediu atipic, evoluie

sever i recidivant; frecvent malign
Sindromul carcinoid
Tumor carcinoid digestiv

>95% (intestin subire)
Metastaze hepatice, diaree cronic

motorie, atingere cardiac (determin
prognosticul), 5-HIAA urinar, 5-HT 3 i
ChgA serice crescute
H. Sindroamele paraneoplazice renale

Afectarea renal paraneoplazic este rar la pacienii cu cancer. Mai frecvent, se
datoreaz aciunii tumorale directe (obstrucie de ci urinare, invazie renal),
dezechilibrelor electrolitice (calciu, potasiu), metabolice (acid uric) i volemice
legate de tumor sau de tratamentele oncologice.
Afeciuni glomerulare
SP sunt reprezentate n special de leziuni glomerulare, manifestate cel mai
frecvent printr-un sindrom nefrotic (proteinurie >3g/24h) care precede de obicei
descoperirea neoplaziei (trebuie obligatoriu suspectat i cutat n prezena
unui sindrom nefrotic ce survine la vrste de 50-60 ani, mai avansate dect cele
de apariie a sindroamelor nefrotice idiopatice).
Diagnosticul SP nefrologice este unul de excludere; nu poate fi afirmat dect
dup eliminarea altor cauze, cum ar fi sindromul nefrotic non-neoplazic,
metastazele, tulburrile venoase renale.
173

Nefropatiile membranoase sunt evident asociate cu neoplaziile pulmonare (mai
ales microcelulare), de colon, stomac, uroteliale, mamare, ovariene i uterine,
dar i BH sau LMNH. Dei majoritatea cazurilor sunt totui idiopatice, mai ales
vrstnicii cu cancer asociaz nefropatii glomerulare cu frecven de circa 22%.
Leziunile glomerulare din tumorile solide (80-90%) se prezint clinic ca o
glomerulonefrit extramembranoas caracterizat prin ngroarea membranei
bazale i evidenierea (prin imunofluorescen direct, IFD) a depozitelor
granulomatoase extramembranoase de IgG i complement (C3). n alte cazuri,
leziunile glomerulare pot fi de scleroz focal sau de glomerulonefrit
membrano-proliferativ, aspecte histologice mai rar ntlnite fiind nefroza
lipidic i glomerulonefrita membrano-proliferativ.
Sindromul nefrotic se poate rezolva dup tratamentul cu succes a malignitii de
baz; proteinuria tinde s reapar cnd boala recidiveaz i se remite odat cu
reluarea tratamentului. Tratamentul curativ a BH este urmat de asemenea de
remisiunea bolii renale (poate exista un paralelism ntre activitatea limfomului
i gradul de proteinurie), iar rezecia chirurgical a tumorilor solide poate duce
la rezoluia hematuriei. Monitorizarea atent pentru dezvoltarea trombozei (mai
ales a celei de ven renal) este necesar, mai ales n pierderile proteice severe.
Alte manifestri paraneoplazice nefrologice sunt amiloidoza renal (mielom
multiplu), nefropatiile cu pierdere de potasiu i calciu (leucemiile monocitare
i mielo-monocitare), obstruciile intrarenale prin mucoproteine (n cancerele
pancreatice), sau diabetul insipid nefrogen (leiomiosarcom).
I. Manifestri generale paraneoplazice

SP sistemice, asociate cancerului sunt reprezentate de: scdere ponderal i
caexie, febr, amiloidoz, prurit, transpiraii (Tabel 13.8).
Sindromul anorexie-caexie (SAC)
Frecvena SAC este inegal; sindromul sistemic paraneoplazic nu trebuie
confundat cu cel determinat de aciunea direct a tumorii sau de toxicitatea
tratamentelor (vezi subcapitolul G. Sindroamele paraneoplazice digestive).
Acest sindrom pare datorat modificrilor metabolice/rspunsului inflamator al
tumorii, determinate de efectul direct al citokinelor (IL-1 i TNF [caexina]),
altor mediatori ai procesului inflamator sau proteinelor de faz acut; este
accentuat de procedurile chirurgicale sau de radioterapie.
SAC este dificil de tratat i chiar de ameliorat deoarece nu survine (doar) ca
rezultat al privrii nutritive, ci i al:
creterii consumului energetic, sintezei de proteine de faz acut (datorit
consumului proteinelor musculare), proteolizei, lipolizei (secreia de ctre
tumor a factorilor inductor al lipolizei PIF, de mobilizare lipidic FML,
etc.) i turn-over-ului glucozei (glicogenoliz i creterea corpilor cetonici)
disfunciei autonome (gastroparez, sindrom pseudo-obstructiv, diaree sau
constipaie).
Neoplaziile care asociaz frecvent SAC, n stadii avansate, includ cancerul
pancreatic (80%), cel esofagian sau cele ale sferei ORL.
174
ONCOLOGIE GENERAL
Febra
Febra este un simptom frecvent la pacienii cu cancer, ns cauza este adesea
infecioas sau medicamentoas.
Febra paraneoplazic este definit ca o cretere a temperaturii corporale (~3839C) fr o cauz aparent, n cursul unei neoplazii evolutive; apare uneori cu
orar fix (n special dup-amiaza).
Fiziopatologia presupune posibilitatea interveniei unor substane pirogene
eliberate de celulele tumorale, leucocite i alte celule (n special celulele
Kpffer n hepatoame sau metastaze hepatice). Cancerele cel mai frecvent
responsabile pentru inducerea febrei sunt: BH (existena febrei constituie un
semn de evolutivitate), leucemiile acute, sarcoamele osoase, tumorile renale, n
unele cazuri i cancerele viscerale (gastrice i hepatice primitive sau secundare);
n mod particular, febra cu aceste caracteristici poate aprea n mixoamele
atriale.
Tratamentul este etiologic, febra paraneoplazic fiind rebel la tratamentele
antitermice i antiinfecioase; dispare rapid dup tratarea neoplaziei, reaprnd
n cazul recidivelor (remisiunile cele mai spectaculoase sunt observate dup
tratamentul BH i al tumorilor renale).
Tabel 13.8. Manifestri generale paraneoplazice
Febr
BH, LMNH, leucemii acute

Sarcoame osteogenice, carcinom renal
Amiloidoz
BH, LMNH, mielom multiplu, boala Waldestrm

Carcinom renal, de col uterin, de ci biliare
Sindromul POEMS
Mielom multiplu
Plasmocitom solitar (50%)
Prurit
BH, LMNH, leucemii

Tumori cerebrale, abdominale
Amiloidoza
Amiloidoza reprezint acumularea n esuturi a amiloidului (proteine de
compoziie variabil n funcie de etiologie).
Amiloidoza recunoate numeroase cauze non-neoplazice (TBC, sifilis, infecii
cronice, colagenoze), n doar 15% din cazuri putnd surveni n cursul evoluiei
unor neoplazii (Tabel 8).
Tabloul clinic este marcat de atingerea polivisceral: purpur cutanat, noduli
subcutanai, macroglosie, alopecie, neuropatie periferic i diverse tulburri
neuro-vegetative.
Diagnosticul este bazat pe punerea n eviden a depozitelor de amiloid
(coloraie n rou de Congo) pe biopsiile de mucoas rectal i/sau mucoas
gingival.
Apariia unei amiloidoze n cursul unei neoplazii influeneaz prognosticul
acesteia. Tratamentul amelioreaz n mod inconstant tabloul clinic, ncetinind
(probabil) evoluia leziunilor.
175

Sindromul POEMS (sindromul Crow-Fukase)
Sindromul POEMS definete asocierea dintre neuropatie (poliradiculonevrit
cronic predominant la nivelul membrelor inferioare cu progresie simetric i
ascendent, care domin tabloul clinic), organomegalie (afecteaz ficatul, splina
i ganglionii limfatici), modificri cutanate (hiperpigmentare, infiltrare difuz
tegumentar, hipocratism digital i angioame cutanate); alte manifestri posibile
sunt: febra, transpiraiile, sindromul Raynaud i ischemia arterial. Tabloul
hematologic asociaz frecvent AHAI, hiperleucocitoz i trombocitoz (uneori
poliglobulie). Imunoglobulina monoclonal este ntotdeauna prezent.
Acest sindrom este asociat unei proliferri plasmocitare monoclonale cu leziuni
osoase frecvent osteocondensante (plasmocitom solitar sau mielom multiplu).
Tratamentul este n principal etiologic (radioterapia n plasmocitomul solitar,
chimioterapia n mielomul multiplu), asociind corticoizi n caz de neuropatie.
III. Concluzii practice

Sindroamele paraneoplazice sunt numeroase i variate, prezentarea de mai sus
nefiind nici pe departe exhaustiv. Cel mai frecvent, apariia unui SP este
independent de stadiul evolutiv al bolii. Din punct de vedere practic, este de
multe ori dificil afirmarea caracterului paraneoplazic al unui anumit sindrom,
dar unele dintre acestea sunt ntotdeauna sau foarte frecvent paraneoplazice
(Tabel 13.9).
Tabel 13.9. Sindroamele paraneoplazice cele mai frecvente n tumorile solide
Neoplazie (frecvent)
Acrokeratoza Bazex
Carcinoame epidermoide pulmonare (90%)
Erithema gyratum repens (Gammel)
Cancere gastrice (41%)
Eritemul necrotic migrator
Cancere de vezic urinar, limfoame
Sindromul Eaton-Lambert
CBP cu celule mici
Neuropatia senzitiv subacut (Denny-Brown)
CBP cu celule mici
Encefalomielita subacut
CBP cu celule mici
CBP cu celule mici
Osteoartropatia hipertrofic pneumic
CBP epidermoid (80%)
Sindromul carcinoid
Carcinoid digestiv (>95% intestin subire)
Sindromul Zollinger-Ellison
Gastrinom pancreatic
Sindromul POEMS (Crow-Fukase)
Proliferare plasmocitar malign:
O modalitate practic de stabilire a diagnosticului de SP este urmtoarea:

se reiau criteriile de definiie ale SP:
- prezena unui cancer;
- simptome fr legtur cu aciunea direct (invazie, obstrucie, anomalii
vasculare) a tumorii sau a metastazelor;
Este singurul criteriu indispensabil pentru diagnosticul SP!
- absena unei alte cauze non-neoplazice;

- paralelism evolutiv.
176
ONCOLOGIE GENERAL
se atribuie fiecruia cte un punct, stabilindu-se, astfel un scor diagnostic:

- dac sunt prezente toate cele patru criterii de mai sus (scor maxim),
diagnosticul de SP este cert;
- dac sunt prezente trei criterii (scor 3), diagnosticul este probabil (n
absena criteriului de aciune direct a tumorii);
Un sindrom asociat unui cancer poate fi considerat ca fiind paraneoplazic chiar i n absena
paralelismului evolutiv sindrom-tumor (ex. sindroamele neurologice, amiloidoza), dac se
exclud ca i etiologie efectul direct al tumorii sau alte cauze non-maligne concomitente.
- dac sunt prezente unul sau dou criterii (scor 1-2) ipoteza unui SP va fi
considerat ca posibil;
- dac toate criteriile sunt absente (scor 0) etiologia paraneoplazic este
improbabil.
Rezumat
Sindroamele paraneoplazice sunt numeroase i variate; frecvent, apariia
unui asemenea sindrom este independent de stadiul evolutiv al bolii; din
punct de vedere practic, este de multe ori dificil a se afirma caracterul
paraneoplazic al unui sindrom.
Sindroamele paraneoplazice sunt dificil de diagnosticat dar prezint un
interes practic major deoarece permit: depistarea unui cancer ntr-un stadiu
precoce, deci curabil; urmrirea evoluiei bolii sub tratament; detectarea
eventualelor recidive.
n cazul tumorilor maligne incurabile, tratamentul simptomatic al acestor
sindroame paraneoplazice reprezint cea mai bun alternativ.
Bibliografie
1. Boziadyis M, Liberman FS, Geskin LJ, Foon KA. Paraneoplastic syndromes. In DeVita VT
Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, ed. DeVita, Hellman, and Rosenbergs Cancer: principles &
practice of oncology. 8th ed. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins,
2008: 2343-2362.
2. Miron L. Sindroamele paraneoplazice. In: Miron L, ed. Oncologie general. Bacu: Editura
Egal, 2000: 9-132.
3. Gherman G. Paraneoplaziile. Cluj-Napoca: Editura Dacia, 1986.
4. Cinap C. Sindroamele paraneoplazice. In Nagy V, ed. Principii de cancerologie general,
ediia II. Cluj-Napoca: Editura Medical Universitar Iuliu Haeganu, 2007: 89-97.
5. Lotholary A, Cossee M, Gamelin E, Larra F. Les syndromes paraneoplasiques (1re et 2me
partie). Bull Cancer 1993;80: 280-293,177-191.
6. Richardson GE, Johansson BE. Paraneoplastic sindrom in lung cancer. Oppinion Oncol 1992,
4: 323-333.
7. Galuca B. Sindroamele endocrine paraneoplazice. In: Zbranca E, ed. Endocrinologie - Ghid
de diagnostic si tratament. Iasi: Editura Polirom, 2007: 433-438.
8. Stephens FO, Aigner KR, ed. Basics of oncology. Belin-Heidelberg: Springer-Verlag, 2009:
55-58.
177
CAPITOLUL 13
FACTORI PROGNOSTICI I PREDICTIVI N ONCOLOGIE
Practica clinic oncologic este bazat pe triada prevenie, diagnostic, terapie,
care depinde n mare msur de anticiparea rezultatelor, adic de prognostic.
Termenul de prognostic n oncologie acoper un domeniu foarte vast, ce implic
analiza complex a unor parametri (variabile) clinici, biologici, terapeutici
susceptibili s influeneze evoluia bolii, decizia terapeutic sau interpretarea
rezultatelor unor studii clinice. Evaluarea prognosticului pacientului reprezint
un moment important n practica curent dup stabilirea diagnosticului cert de
malignitate i a extensiei bolii (stadializare), studiul factorilor prognostici fiind
integrat i n cercetarea tiinific.
Un factor (test) prognostic reprezint o condiie, o caracteristic a pacientului
sau a bolii, disponibil la momentul diagnosticului (sau al iniierii terapiei),
care se coreleaz cu intervalul liber de boal, supravieuirea general, i n
general istoria natural a bolii. Practic, aceste variabile sunt utilizate pentru a
estima ansa de recuperare (sau chiar vindecare) sau riscul de recuren a bolii.
Spre deosebire de acesta, un factor predictiv este definit ca orice variabil
asociat cu rspunsul sau absena rspunsului dup o anumit terapie (cu alte
cuvinte, exprim posibilitatea de rspuns la acel tratament).
INSERT 13.1. ROLUL FACTORILOR PROGNOSTICI I PREDICTIVI N ONCOLOGIE
stabilirea unei prognoze de supravieuire a pacienilor i de anticipare a rspunsului
lor la tratament;
identificarea unor subgrupe de pacieni cu evoluie particular care s beneficieze
de o anumit terapie (individualizarea tratamentului);
interpretarea critic a studiilor clinice, prin identificarea unor factori ce pot influena
rezultatele finale n termenii rspunsului terapeutic i supravieuirii; compararea
eficacitii a dou tratamente ntre grupuri de pacieni cu risc similar de recuren
sau deces;
diminuarea efectelor secundare, prin aplicarea unor tratamente oncologice
minimale la pacienii cu prognostic favorabil.
Distincia dintre factorii prognostici i predictivi este necesar n managementul

pacientului oncologic, ns n multe neoplazii exist variabile care pot fi n
acelai timp factori prognostici i predictivi.
Un exemplu de factor prognostic pur (non-predictiv), n cancerele mamare, este numrul de
ganglioni limfatici axilari invadai; un numr mare de ganglioni invadai este asociat cu o
supravieuire mai redus i va dicta n mare msur alegerea opiunilor terapeutice, dar are un
impact minim asupra rspunsului la tratament.
Un exemplu de factor cu rol n principal predictiv, dar i prognostic, este prezena receptorilor
estrogenici i progesteronici la nivelul unei tumori mamare, ca indicator al rspunsului su la
terapia hormonal, dar i al agresivitii sale biologice. De asemenea, n aceste tumori (i, mai
recent, n cancerele gastrice) s-a demonstrat c supraexpresia Her2/neu (receptorul factorului
de cretere epidermal) are semnificaie prognostic nefavorabil, dar este i predictiv pentru
rspunsul la terapia molecular intit cu blocani ai Her2/neu.
177
Factori prognostici i predictivi. Decizia terapeutic
I.
Clasificarea factorilor prognostici
Un factor (marker) prognostic ar trebui s fie accesibil, msurabil printr-o

metod standardizat, reproductibil i independent de ali factori.
Exist factori prognostici comuni majoritii pacienilor i/sau neoplaziilor (ex.

vrsta, statusul de performan, extensia anatomic, gradul de difereniere
tumoral etc.), reprezentativi pentru anumite tipuri de tumori (ex. histologia,
localizarea, gradul de rezecabilitate) sau absolut specifici unei singure (sau unui
grup restrns de) leziuni maligne (ex. majoritatea markerilor tumorali, tipul de
imunoglobulin secretat n mielomul malign etc.).
n managementul pacienilor cu cancer, este necesar determinarea repetat a
prognosticului, n multiple situaii, pe tot parcursul evoluiei bolii (ex. recidiv,
metastaze). Unii factori generali, precum stadiul bolii sau gradul de difereniere
tumoral, pot avea o importan variabil n funcie de tipul histologic sau
sediul tumorii. Teoretic, rezultatele unei terapii vor fi ntotdeauna mai bune la
pacienii cu factori prognostici favorabili.
Din acest motiv, factorii prognostici trebuie cunoscui, i ierarhizai ca putere de
a influena supravieuirea. n plan practic, diversitatea factorilor prognostici face
ns dificil stabilirea ponderii, a gradului de in- sau interdependen a factorilor
prognostici.
Trebuie fcut distincia ntre factorii prognostici identificabili la momentul
primului contact cu pacientul (sexul, vrsta, factorii de risc etc.), cei relevai
prin explorarea chirurgical (dimensiuni, stadiul clinic, limitele de rezecabilitate
etc.) sau prin examenul histopatologic al tumorii (invazia vascular, numrul
ganglionilor invadai etc.), i factorii care se vor verifica la finalul terapiei
(modificrile clinice i/sau histologice dup chimio-/radioterapie, rspunsul la
tratament etc.). Rezult astfel o constelaie variabil i heterogen de factori
prognostici care caracterizeaz fiecare neoplazie.
Grupul larg al factorilor prognostici include mai multe categorii:
factori asociai bolii neoplazice (tumorii);
factori legai de organismul pacientului (gazd);
factori n relaie cu terapia (iatrogeni).
Fiecare din aceste categorii poate fi subdivizat n mai multe subgrupe, dei nici
o clasificare nu poate fi definitiv. Nici unul din factorii prognostici menionai
nu influeneaz tratamentul independent, ci numai n contextul unor interaciuni
concomitente, anulndu-i reciproc efectele sau prin sumarea lor, acionnd
direct sau indirect.
A. Factori prognostici n relaie cu tumora

Factorii n relaie cu prezena tumorii (Tabel 13.1) includ histologia, stadiul sau
biologia tumoral. Dac histologia i stadializarea formeaz baza clasificrilor
actuale, progresele medicinei moleculare au condus la redefinirea a numeroase
cancere i la crearea n cadrul acestora a mai multe subtipuri, n funcie de
caracteristicile moleculare i genetice tumorale.
178
ONCOLOGIE GENERAL
Tabel 13.1. Exemple de factori prognostici n relaie cu tumora
Histopatologie
Clasificarea morfologic (ex. adenocarcinom, carcinom epidermoid, sarcom
Gradul histologic (G)

Caracteristici moleculare tumorale; pattern-ul expresiei genice
Pattern de cretere tumoral (ex. papilar vs. solid, cribriform vs. tubular vs. solid)
Pattern de invazie (ex. perineural, n vasele mici etc.)
Extensie anatomic
Volum/dimensiune tumoral
Stadiul TNM
Formaiune unic versus multifocal
Numrul sediilor regionale sau la distan invadate
Markerii tumorali (ex. PSA, AFP, ACE LDH etc.)
Biologie tumoral
Markeri tumorali (ex. Her-2/neu, CD20
etc.)
Indici de proliferare (ex. Ki67 (MiB-1), faza S etc.)

Markeri moleculari (ex. p53, K-ras, Bcl-2, c-kit etc.)
Simptome asociate prezenei tumorii
Paloare (anemie), scdere ponderal, alterarea statusului de performan etc.
Tipul histologic
Varietatea morfologic reprezint cu siguran unul din factorii prognostici cei
mai importani pentru numeroase neoplazii, independent de stadiul clinic i
localizare. Anumite tipuri tumorale prezint un prognostic negativ (neoplasm
bronho-pulmonar microcelular) spre deosebire de altele (carcinom bazocelular).
Totui, n unele neoplazii ponderea prognostic a histotipului este minor, fiind
devansat de ali factori, precum gradul de difereniere tumoral (ex. sarcoame
de pri moi ale adultului, carcinoame mamare, de tub digestiv).
Gradul de difereniere histologic (G)
n unele localizri, n ciuda diversitii histopatologice, elementul prognostic
principal l reprezint gradul de difereniere tumoral (G); n general, tumorile
bine difereniate au un prognostic mai bun dect cele nedifereniate. Relevana
sa prognostic poate s-i asume ns o valoare diferit, de la o neoplazie la alta.
Astfel, de exemplu, n cancerele mamare stadiul I cu axil negativ, analizele
multifactoriale au indicat c G este un factor prognostic independent i un
element de decizie terapeutic, ca i n sarcoamele de pri moi.
Mai mult, au fost identificate caracteristici histo- sau citologice a cror grupare
n grade prezint o valoare prognostic.
Astfel, n cancerele mamare, grading-ul Scarff-Bloom-Richardson (ce reunete
gradul de difereniere, gradul de activitate mitotic i pleomorfismul nuclear
celular) sau scorul histologic Gleason (suma gradelor primelor dou pattern-uri
glandulare tumorale ca frecven) din cancerele de prostat sunt factori de mare
importan prognostic.
179

Markerii tumorali
Nivelele crescute ale markerilor tumorali semnific caracterul progresiv al bolii
i poart o semnificaie prognostic peiorativ (de exemplu n coriocarcinom,
cancerul de testicul, limfoame maligne etc.). Trebuie ns subliniat c valoarea
prognostic a majoritii markerilor tumorali este inconstant i nedemonstrat.
Dup modul de dozare i implicaiile lor funcionale, markerii tumorali pot fi
clasificai ca serici i moleculari (tisulari).
Anumii markeri tumorali serici (ex. albumina, lactatdehidrogenaza [LDH],
2-microglobulina [2m], interleukina-6 [IL-6], antigenul carcinoembrionar
[ACE], gonadotropina corionic uman [HCG], alfa-fetoproteina [AFP] etc.), se
coreleaz cu prognosticul unor neoplazii solide i hemopatii maligne.
n prezent, utilitatea clinic a markerilor tumorali moleculari n stabilirea
prognosticului este limitat, dar pot fi utilizai n stabilirea conduitei terapeutice
(ex. expresia receptorilor estrogenici i progesteronici [RE, RP], i a Her2/neu).
Principalii markeri tumorali cu valoare prognostic sunt:
- imunoglobulinele monoclonale n mielomul multiplu;
- LDH, AFP i HCG n cancerele testiculare germinale nonseminomatoase;
- antigenul specific prostatic (PSA) n cancerele prostatice;
- catepsina D (endoglicozidaza) n cancerele mamare;
- RE i RP, mai ales la pacientele cu cancere mamare n postmenopauz;
- procentul de celule n faza S (de sintez a ADN) i coninutul de ADN al celulelor (ploidia)
pot fi evaluate prin citometrie de flux (flow citometry) n numeroase tipuri de tumori;
Interesul prognostic al dozrii expresiei cantitative/calitative a unor oncogene

celulare (c-erb, c-myc, c-raf etc.) sau a produilor acestora (ex. receptorii
factorilor epidermali de cretere, EGFR) este n curs de evaluare. Una dintre
oncogenele cu rol prognostic mai bine studiat este c-erbB2. Amplificarea genic
i supraexpresia acestei proteine sunt asociate cu un prognostic nefavorabil n
cancerul mamar; pe de alt parte, date experimentale relativ recente sugereaz
c expresia joas a proteinei c-erbB2 este, de asemenea, un puternic factor
prognostic negativ n cancerele mamare care nu exprim receptori estrogenici.
Clasificarea TNM
Dimensiunea tumorii
Invazia masiv a tumorii primare reprezint un factor de prognostic negativ,

ns interesarea tumoral a unui numr mare de ganglioni limfatici i prezena
bolii metastatice sunt mult mai sugestive n acest sens.
Extensia ganglionar
Reprezint un factor prognostic de mare importan.

Astfel, n cancerul mamar, prezena metastazelor ganglionare este semnificativ
corelat cu diseminarea metastatic la distan mai ales n premenopauz
tratamentele adjuvante (chimio-/radio-/hormonoterapie) fiind administrate sau
nu n funcie de acest parametru. Pentru melanoamele maligne cutanate,
supravieuirea la 5 ani este de 52% cnd ganglionii limfatici sunt negativi, de
36% cnd sunt microscopic pozitivi i de doar 13% cnd sunt clinic invadai.
180
ONCOLOGIE GENERAL
Diseminarea la distan
Descoperirea metastazelor la momentul bilanului preterapeutic (circa 30% din

toate cazurile) reprezint un factor prognostic nefavorabil, care poate anula
semnificaia majoritii celorlali, traducndu-se n absena posibilitii de
vindecare. Totui, anumite cancere metastatice (nefroblastom, coriocarcinom
placentar, tumori germinale testiculare) pot fi vindecate i n stadii metastatice.
n funcie de localizarea lor, metastazele nu au ntotdeauna aceeai semnificaie.
Astfel (n cancerul mamar, de exemplu), metastazele cutanate i osoase sunt
hormono-responsive i prezint un prognostic mai bun fa de cele viscerale
(pulmon, ficat, creier).
Numrul metastazelor agraveaz prognosticul, ca i descoperirea unei a doua
neoplazii dei aceasta nu semnific neaprat o localizare metastatic (ex.
cancerul mamar sau ovarian asociat cu cancer de colon).
B. Factori prognostici n relaie cu pacientul

Factorii n relaie cu pacientul (gazda) pot prezenta un impact semnificativ
asupra rezultatelor finale ale tratamentului. Acetia includ factori demografici
(vrsta, sexul, apartenena rasial), comorbiditile, statusul mental i social,
compliana la terapie etc. (Tabel 13.2). Istoricul prealabil de cancer (i tratament
oncologic) plaseaz supravieuitorii la risc pentru alte evenimente similare.
Tabel 13.2. Factori prognostici n relaie cu pacientul (gazda)
Status de performan (scala Karnofsky, ECOG/OMS)
Demografici
Vrsta
Sexul
Nivel de educaie
Status socio-economic
Religie
Comorbiditi
Status pe aparate i organe (respirator, cardio-vascular, hepatic, renal etc.)

Boli coexistente
Greutate
Deficiene imune motenite, dobndite
Infecii
Status mental
Complian
Reacie social la boal

Obiceiuri, droguri, alcool, fumat
Credina n terapii complementare/alternative
Statusul de performan
Starea general a pacientului este unul dintre cele mai importante elemente
prognostice. Exist cel puin dou scale de apreciere a strii generale (numit, n
oncologie, status de performan): scala Karnofsky i cea OMS/Zubrod/ECOG.
Statusul de performan s-a demonstrat a fi un factor prognostic important mai
ales n neoplaziile diagnosticate n stadii local avansate sau diseminate, de
exemplu n limfoamele non-hodgkiniene sau carcinoamele bronho-pulmonare,
ce necesit tratamente agresive (chimioterapie, radioterapie pe cmpuri largi sau
pe zone critice), ns pacienii cu un status de performan alterat prezint un
prognostic nefavorabil, indiferent de tipul de tratament.
181

Prezena simptomelor i comorbiditile
Prezena unor simptome de boal este dovada afectrii unor organe uneori
vitale, n unele cazuri existnd semne de importan prognostic, precum febra,
transpiraiile i pierderea ponderal (sindromul B) n limfoame.
Comorbiditile afecteaz negativ n primul rnd posibilitile de tratament, dar
i prognosticul anumitor tumori (ex. diabet zaharat, obezitate, hiperinsulinemie
cu insulino-rezisten). Anemia este n primul rnd un factor predictiv al
rspunsului la radioterapie (cancer de col uterin sau de sfer ORL), dar poate fi
i un factor prognostic independent (de exemplu, n cancerele renale).
Activitatea fizic
Pacienii cu activitate fizic susinut au un prognostic mai bun, avnd de obicei
o stare general de sntate mai bun.
Statusul nutriional
Un indice de mas corporal (IMC) mare se asociaz cu un prognostic negativ
n anumite tipuri de tumori (ex. cancerul mamar, colorectal).
Statusul imun
La pacienii cu deficien imun datorat infeciei HIV, prognosticul limfomului
Hodgkin i a cancerelor pulmonare, laringiene i de prostat este negativ,
comparativ cu pacienii cu un sistem imun competent.
Vrsta
Influena vrstei asupra prognosticului neoplaziilor este mai mic dect este
obinuit presupus, n practic vrstele avansate fiind, de fapt, mai frecvent
asociate cu alte boli cronice, care limiteaz posibilitatea administrrii unui
tratament agresiv. Totui, pentru numeroase cancere (ex. leucemiile acute,
limfoamele maligne non-Hodgkin etc.) vrsta naintat constituie un factor de
prognostic negativ independent fa de alte variabile; n altele (ex. cancerele
bronho-pulmonare sau cele mamare receptor-negative fr ganglioni axilari
invadai), prognosticul pare s varieze invers proporional cu vrsta.
Sexul
Exceptnd tumorile sex-dependente (ovar, uter, prostat, testicul), majoritatea
celorlalte neoplazii demonstreaz de asemenea un comportament difereniat n
funcie de sex. n linii generale, prognosticul tumorilor solide la femei pare s
fie mai puin sever fa de brbat; fac excepie anumite localizri ca stomacul
sau cile biliare, unde semnificaia prognostic este invers. n alte neoplazii,
precum limfoamele non-Hodgkin, mielomul multiplu, carcinoamele pulmonare
sau pancreatice, nu se observ o diferen substanial ntre sexe.
Sarcina
La o pacient cu cancer mamar, prezena sarcinii poate influena negativ
prognosticul prin limitarea posibilitilor terapeutice optime, mai ales cnd
neoplazia este diagnosticat n ultimul trimestru sau n perioada de alptare.
Sarcina determin o influen nefavorabil asupra evoluiei cancerelor avansate
de col uterin i a melanoamelor maligne.
182
ONCOLOGIE GENERAL
Fumatul
Pacienii diagnosticai cu neoplasm bronho-pulmonar n stadii incipiente care nu
au fumat niciodat prezint o supravieuire semnificativ mai bun dect cea a
fumtorilor; fumatul a 20 pachete-an (PA) se asociaz cu un prognostic
negativ. Nu n cele din urm, fumatul se asociaz cu un status de performan
precar i cu deprecierea calitii vieii.
Continuarea fumatului dup diagnosticarea unei neoplazii induce scderea
eficienei tuturor tipurilor de tratament antineoplazic (chirurgie, radioterapie,
chimioterapie, etc.) i crete riscul complicaiilor acestora, fiind un important
predictor al recidivei, supravieuirii specifice bolii i supravieuirii generale, dar
i al riscului de dezvoltare a unei a doua neoplazii.
Statutul socio-economic
Un statut socio-economic precar se coreleaz de obicei cu un prognostic
negativ, reprezentnd frecvent o cauz de ntrziere a diagnosticului, i implicit
a accesului la tratament.
Factorii psihologici i nivelul socio-cultural
Factorii psihologici condiioneaz acceptarea tratamentului i compliana
pacientului la programul terapeutic, cooperarea cu medicul curant depinznd
adesea de calitatea dialogului medic-pacient.
Nivelul socio-cultural i de educaie condiioneaz gradul de nelegere a

necesitii terapiei propuse i a urmririi pacienilor, putnd fi o barier la
mai multe nivele n aplicarea unor tratamente.
C. Factorii n relaie cu tratamentul (iatrogeni)
Prima secven terapeutic

Corectitudinea primei secvene terapeutice (respectarea principiul oncologic al
triadei indicaie, oportunitate, intenie curativ) prezint o mare importan n
stabilirea evoluiei ulterioare a pacienilor. Un protocol terapeutic neadecvat sau
incomplet poate determina nu numai creterea posibilitilor de recidiv, dar
mpiedic posibilitatea ulterioar de a administra tratamentul optim.
Aplicarea principiului depistrii sau diagnosticului precoce poate influena
semnificativ prognosticul, ns trebuie amintit c anumite cancere cu evoluie
lent i conserv un bun prognostic chiar i dup un diagnostic tardiv, n timp
ce altele, chiar descoperite precoce, au un prognostic nefavorabil (cancerele
bronho-pulmonare).
Tratamentele anterioare
n linii generale, terapia unei recidive tumorale determin rezultate inferioare
celor obinute dup tratamentul iniial al tumorii primare, i posibil o toxicitate
crescut. Acest factor include implicit i corectitudinea tratamentelor precedente
(doze, interval de timp, experiena echipei terapeutice).
183

Abordarea multidisciplinar, experiena medical i dotarea tehnic
Abordarea multidisciplinar are un aport esenial pentru definirea secvenelor
terapeutice cele mai eficace i pentru limitarea sechelelor unui tratament
neadecvat.
Experiena dobndit de o echip medical care a tratat un numr mare de
neoplasme (de un anumit tip) poate conferi o competen care influeneaz
prognosticul. Capacitatea de a lua o anamnez detaliat, de a executa un examen
clinic competent, instrucia adecvat a medicului curant conduc la o mai bun
respectare a protocolului de tratament propus i faciliteaz urmrirea periodic
(supravegherea) pacientului.
Dac un centru de tratament oncologic nu dispune de dotrile necesare pentru
un abord diagnostic i terapeutic adecvat, probabilitatea introducerii unui
element prognostic nefavorabil este crescut.
Condiiile terapeutice
Prognosticul unui neoplasm depinde foarte mult de tratamentul aplicat.
Astfel, n actul chirurgical calitatea exerezei n esutul sntos, intenia curativ
sau paliativ, acurateea examenului histopatologic al piesei de exerez sunt
factori prognostici determinani.
n radioterapie, posibilitatea de sterilizare loco-regional depinde de factori
precum tipul histologic (radiosensibilitate tisular), calitatea planului terapeutic,
doza i fracionarea acesteia.
Pentru chimioterapie, factori precum chimiosensibilitatea, efectul dozei, ritmul
de administrare, protocoalele utilizate, tolerana la citostatice sunt factori ce
condiioneaz rezultatele terapeutice.
Posibilitile de control a rezultatelor
Controlul rezultatelor (al rspunsului la tratament) i urmrirea pacienilor pe
termen lung constituie premiza diagnosticului i tratamentului precoce ale unei
recidive, devenind un factor prognostic foarte important care depinde de centrul
oncologic respectiv (accesibilitatea la instituiile sanitare n funcie de teritoriul
geografic, nivelul cultural i posibilitile economice ale pacientului).
Tabel 13.3. Factorii n relaie cu tratamentul
Timpul de la debutul simptomelor pn la tratament
Prima secven de tratament
Rspunsul la prima linie de tratament
Intervalul liber de boal (simptom)
Intervalul pn la recidiv (chimioresponsiv vs. chimiorefractar)
Experiena echipei de tratament pluridisciplinar
Dotarea centrului de tratament
n concluzie, factorii prognostici constituie un ansamblu de elemente adesea

independente i de complexitate variabil n funcie de tipul de neoplazie.
Aplicarea modelelor de analiz multifactorial a permis identificarea unor aa
numite grupe de risc.
184
ONCOLOGIE GENERAL
DECIZIA TERAPEUTIC
Lupta mpotriva cancerului se face la trei nivele:
1. Prevenia (trebuie s fie prioritar!):
ntreruperea fumatului (responsabil de circa 30% din decesele prin cancer)
evitarea excesului alimentar de grsimi, aport crescut de fibre
reducerea consumului de alcool
evitarea expunerii excesive la ultraviolete i alte radiaii
evitarea expunerii la toxice (azbest, colorani de anilin, benzen, etc.)
2. Diagnosticarea precoce
Asociat cu o strategie terapeutic corect, permite vindecarea n majoritatea
localizrilor. Aceasta impune, ns, educarea populaiei pentru cunoaterea
semnelor precoce ale bolii, o instruire oncologic corespunztoare a medicului
de familie i a specialistului de organ, precum i aciuni de screening pentru
anumite localizri neoplazice i categorii de pacieni.
3. Terapia oncologic urmrete n principal unul sau mai multe dintre
urmtoarele obiective:
vindecarea
prelungirea supravieuirii
asigurarea calitii vieii.
Asigurarea asistenei medicale a pacientului cu cancer se face prin reeaua
oncologic, structurat pe 3 nivele:
1. Primar medicul de familie are obligaia de a efectua o consultaie cu
scop profilactic gratuit, anual; suspiciunea diagnostic va fi confirmat
n reeaua de asisten oncologic prin examen histopatologic.
2. De specialitate specialistul de organ, chirurgul, oncologul medical
i/sau radioterapeutul vor aciona n conformitate cu recomandrile
Comisiei de diagnostic i tratament oncologic.
3. De nalt specializare institut/centru oncologic comprehensiv.
Managementul general al pacientului oncologic presupune urmtoarele etape:
stabilirea i confirmarea diagnosticului de neoplazie
stabilirea extensiei bolii (stadializarea)
bilanul preterapeutic i ncadrarea prognostic
decizia i strategia terapeutic.
n terapia cancerului, deciziile sunt luate dup evaluarea pacientului i tumorii
utiliznd numeroase metode, care includ frecvent proceduri tehnice sofisticate.
Pentru majoritatea cancerelor, extensia anatomic a bolii reprezint probabil cel
mai important factor n determinarea prognosticului i pentru evaluarea i
compararea diferitelor regimuri terapeutice.
Pentru anumite tipuri de cancer, determinrile biochimice, moleculare, genetice,
imunohistochimice sau imunologice au devenit elemente importante (i chiar de
rutin, n ultimii ani) n caracterizarea tumorilor i comportamentului acestora.
185

Decizia terapeutic necesit competen, experien i informare permanent.
Factorii de care depinde alegerea terapiei oncologice sunt multipli (Tabel 13.4).
ngrijirea optim a pacientului cu cancer necesit o colaborare interdisciplinar
strns, att n procesul diagnosticului ct i al stabilirii strategiilor terapeutice.
Tabel 13.4. Factori de decizie n alegerea tratamentului
Neoplazie
Gradul de certitudine diagnostic
Varietatea histologic
Stadiul clinic i patologic
Viteza de cretere tumoral
Rezultatul testelor de laborator cu semnificaie prognostic
Prezena complicaiilor (ex. fractura patologic, obstrucia visceral, metastaze SNC)
Rspunsul tumoral efectiv preconizat la chimio-, hormono- i/sau radioterapie
Pacient
Vrsta (<15 ani, >65-70 ani)
Statusul funcional
Statusul psihologic, gradul de cunoatere i acceptare a diagnosticului i prognosticului
Patologia concomitent (examen diabetologic, cardiologic, boli infecioase)
Funcia medular i a altor organe vitale (ex. rinichi, ficat)
Prezena toxicitii la tratamentele citostatice prealabile
Tratament
Sensibilitatea general a neoplaziei la chimio-, hormono- i/sau radioterapie
Sensibilitatea specific a tipului de neoplazie la un anumit citostatic / asociaie de citostatice
Indicele terapeutic: raportul ntre posibilitile de ameliorare clinic i toxicitatea secundar sever
Stadiul neoplaziei la care se administreaz tratamentul:
- CHT primar/paliativ n prezena neoplaziei n faz local-avansat sau clinic diseminat
- CHT n asociaie cu RT sau cu chirurgia n stadiile intermediare
- CHT i/sau RT adjuvant la pacienii din grupele cu risc crescut etc.
n formularea strategiei terapeutic sunt utilizate trei nivele de decizie:

decizia a trata sau nu
precizarea inteniei terapeutice, dac tratamentul este radical sau paliativ
aspectele specifice ale strategiei terapeutice privind tratamentul local sau
sistemic i introducerea tratamentului suportiv.
I.
A trata sau a nu trata
Nu fiecare pacient diagnosticat cu cancer va beneficia de un tratament activ

(chirurgie, radioterapie, chimioterapie) cu intenie curativ.
De exemplu, tratamentul activ loco-regional n unele cancere local-avansate (ex.
radioterapia ntr-un cancer bronho-pulmonar local-avansat) nu va avea un
impact asupra supravieuirii pacientului.
Decizia propriu-zis de a trata pacientul se va baza nu numai pe statusul

clinic, ct i pe disponibilitatea facilitilor terapeutice i rspunsul emoional al
pacienilor i familiilor acestora.
186
ONCOLOGIE GENERAL
Pentru a propune obiective corecte n boala neoplazic, terapeutul trebuie s:
cunoasc istoria natural i responsivitatea cancerului la terapia propus;
aib cunotine despre principiile i utilizarea practic a fiecrei modaliti
terapeutice posibil eficace n cancerul respectiv;
fie familiarizat cu teoria i practica utilizrii chimio- i/sau a radioterapiei;
fie informat cu privire la strategia terapeutic i particularitile de rspuns al
cancerului tratat;
obin datele eseniale cu privire la histologia, stadiul bolii, statusul de
performan, comorbiditile asociate i chiar situaia socio-economic a
pacientului;
in cont de opiunile pacientului, s aplice tratamentul unui pacient informat
i responsabilizat referitor la efectele secundare ale terapiei.
II. Precizarea scopurilor terapeutice

Managementul pacientului cu cancer este un proces complex care implic
numeroi profesioniti i o varietate de funciuni interconectate.
Tratamentul trebuie s aib totdeauna un impact pozitiv asupra pacientului dar
rezultatele tratamentului nu sunt totdeauna previzibile.
Este important pentru terapeut s tie ce tip de tratament administrat pacientului
respectiv ar avea ca rezultat o supravieuire mai lung i o calitate a vieii mai
bun. Aceste informaii ajut n alegerea programului terapeutic i acceptarea
acestuia de ctre un pacient informat cu privire la scopul (realist!) al terapiei, la
posibilitile i efectele sale secundare, la faptul c se ine cont de dorinele sale,
ceea ce ar contribui la evitarea neplcerilor i anxietii.
Scopul terapiei, definit la momentul bilanului preterapeutic, poate fi:
1. Curativ cnd pacientul prezint o probabilitate crescut de supravieuire
pe termen lung comparabil cu supravieuirea unui subiect normal dup
terapia adecvat, oncologii trebuie s fie capabili s cntreasc riscurile
complicaiilor acute i cronice cu scopul de eradica boala malign. n
acest context, unele efecte secundare, dei indezirabile, sunt acceptabile.
2. Paliativ n absena speranei de vindecare, de supravieuire pe termen
lung; tratamentul se va concentra pe combaterea simptomelor bolii sau a
unor condiii independente care provoac disconfort, scopul rezonabil al
terapiei fiind de a permite pacientului s supravieuiasc ct mai mult, cu
o calitate a vieii convenabil. n tratamentul paliativ nu sunt acceptabile
efecte secundare majore, ns, uneori, n paliaia tumorilor solide este
necesar utilizarea unor mijloace terapeutice mai agresive pentru a obine
controlul tumorii i chiar o supravieuire mai lung.
3. Suportiv pacienii cu o stare general afectat (status de performan
depreciat, alterri ale funciei unor organe vitale) datorit bolii de baz
sau comorbiditilor trebuie s beneficieze de un tratament simptomatic
eficient, ns nu sunt n general eligibili pentru terapia oncologic activ.
187
III. Aspectele specifice ale strategiei terapeutice

Componentele unui plan terapeutic se bazeaz pe urmtoarele ntrebri:
Trebuie tratat cancerul respectiv? Dac da, scopul terapiei este vindecarea,
prelungirea supravieuirii sau paliaia simptomelor?
Ct de agresiv trebuie s fie terapia pentru atingerea obiectivului propus?
Care vor fi modalitile terapeutice utilizate i n ce secven?
Cum i cnd va fi evaluat eficacitatea tratamentului?
Care vor fi criteriile de decizie asupra duratei i ntreruperii terapiei?
Abordul raional al pacientului cu cancer este unul pluridisciplinar. Beneficiile
poteniale vor fi apreciate n funcie de progresia tumoral i vor fi fixate
obiective realiste de ngrijire care s urmreasc n primul rnd calitatea vieii.
Dei pacientul reprezint arbitrul final, familia i medicul trebuie s participe i
s comunice permanent n cursul procesului decizional terapeutic.
n prezena neoplaziei netratate n prealabil, nalt chimio-/radiosensibil chiar
dac nu ntotdeauna potenial curabil, tratamentul primar trebuie ales cu
maxim atenie. n cazurile pretratate, la pacienii vrstnici, cu comorbiditi
asociate, cu speran de via limitat, alegerea terapiei trebuie s fie particular
justificat n tentativa de a oferi o paliaie consistent, cu un bun control al
simptomelor datorate tumorii, dar fr efecte colaterale debilitante.
Chimioterapia i noile terapii moleculare alimenteaz o speran fervent pentru
pacieni i familiile lor. Cu toate cestea, dei vindecarea este posibil pentru
cteva neoplazii, intenia acestor terapii rmne paliativ n marea majoritate a
cazurilor. A le supraevalua rolul, administrndu-le n cure nenumrate sau la
cerere reprezint frecvent un pericol, i reflect de obicei cedarea oncologului
medical n faa presiunii pacientului i a anturajului.
De exemplu, n cazul chimioterapiei adjuvante, majoritatea pacienilor vor accepta toxicitatea
secundar ca pre al unei posibile vindecri a cancerului, ns aceast atitudine depinde totui
de severitatea i durata simptomelor, afectarea funcional i percepia bolii n faza acut.
Cnd chimioterapia este administrat cu intenie paliativ, att pacienii, ct i terapeuii sunt
mai puin dispui s tolereze efectele secundare asociate anumitor protocoale. Practic, chiar n
aceast situaie se pot obine ns ameliorri obiective, asociate celor subiective.
Gradul de tolerabilitate a efectelor secundare variaz, fiind necesar o evaluare

continu a oportunitii continurii programului terapeutic. n asemenea situaii,
se va ine cont de dorina pacientului i de condiiile economice, psihologice i
sociale ale acestuia, decizia fiind bazat i pe experiena medicului oncolog.
Acesta poate fi adesea criticat pentru c, dorind foarte mult s salveze pacientul,
nu a tiut s aprecieze corect momentul ntreruperii tratamentului citotoxic,
decizie de importan vital n oncologie. Calitatea vieii este adesea ameliorat
la pacienii responsivi, dar se poate deteriora rapid cnd tumora nu rspunde la
terapie i pacientul prezint toxicitate secundar. n circa 50% dintre cazurile
nevindecabile, decizia de ntrerupere a terapiei active este la fel de important
ca i selectarea tratamentului iniial.
188
ONCOLOGIE GENERAL
Rezumat
Factorii prognostici sunt n relaie cu tumora, pacientul i tratamentul.

Importana factorilor prognostici n relaie cu decizia terapeutic este major;
unii au intrat n practica clinic curent, alii sunt utilizai doar n studii clinice.
n oncologie, studiul factorilor prognostici ncadreaz pacienii n diverse
subgrupe terapeutice, unele cu potenial curativ i altele unde tratamentul
agresiv, greu tolerat de pacient, nu este necesar.
Factorii de care depinde alegerea terapiei oncologice sunt multipli, ngrijirea
optim a pacientului necesitnd o colaborare interdisciplinar strns, att n
procesul diagnosticului ct i al stabilirii strategiilor terapeutice i urmririi
rezultatelor acestora.
Bibliografie
1. Schrijvers D. Prognostic factors. In: Schmoll HJ, Vant Veer L, Vermorken J, Schrijvers D, ed.
European Society for Medical Oncology Handbook of cancer diagnosis and treatment evaluation.
New York: Informa Healthcare, 2009:49-55.
2. Harrington L, Bristow RG, Hill PR, et al. Introduction to cancer biology. In: Tannock IF, ed.
The basic science of oncology. 4th ed. New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division,
2005:1-4.
3. Chang JC, Hilsenbeck SG. Prognostic and predictive factors. In: Harris JR, Lippman ME,
Morrow M, Osborne CK, ed. Diseases of the breast. Wolters Kluwer/Lippincott Williams &
Wilkins, Philadelphia 2010:443- 457.
4. Hahn WC, Weinberg RA. Rules for making human tumor cells. N Engl J Med 2002; 347:
1593-1603.
5. Boyer MJ, Tannock IF. Cellular and molecular basis of drug treatment for cancer. In:
Tannock IF, ed. The basic science of oncology. 4th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:349-75.
6. Wagman LD. Principles of surgical oncology. In: Pazdur R, Coia LR, Wagman LD, ed.
Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004:1-8.
7. Parker RG. Radiation oncology. In: Casciato DA. Manual of clinical oncology. Philadelphia:
Lippincott Williams & Wilkins, 2005:44-49.
8. Coza O. Urmrirea bolnavului oncologic. Examinarea rezultatelor terapeutice. In: Nagy V, ed.
Principii de oncologie general. Curs pentru studeni. Cluj-Napoca: Editura Medical Universitar
Iuliu Haeganu, 2007: 155-166.
9. Miron L. Principiile chimioterapiei antineoplazice. In: Miron L, Miron I, ed. Chimioterapia
cancerului: principii i practic. Iai: Kolos 2005:3-37.
10. Chu E. Drug delivery. In: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, ed. Cancer - principles
& practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:307-317.
11. Bdulescu F, Voicu V, Pop L. Vademecum de chimioterapie antineoplazic. Bucureti:
Editura Medical, 1999.
12. Johnston SRD, Chua S, Swanton CH. Principles of targeted and biological therapies. In:
Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, ed. Oncology - an evidence based approach. New York:
Springer, 2006: 73-90.
13. Miron L. Factorii prognostici n oncologie. In: Miron L, ed. Oncologie general. Bacu:
Editura Egal 2000: 205-215.
14. Bentzen SM. A user guide to evidence-based oncology. Eur J Cancer 2003;1(6):77-91.
15. Miron L. Evaluarea pacientului cu cancer i alegerea unui tratament chimioterapic. In: Miron
L, Miron I, ed. Chimioterapia cancerului: principii i practic. Iai: Kolos 2005:75-88.
16. Ubel PA. Patient decision making. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an
evidence based approach. New York: Springer, 2006:177-183.
17. Tannock IF. From evidence-based medicine to clinical practice: not always straightforward.
Eur J Cancer 2003;1(6):93-101.
189

18. Therasse P. From clinical trials to evidence based medicine: how to build the evidence. Eur J
Cancer 2003;1(6):55-65.
19. American Society of Clinical Oncology. Outcomes of cancer treatment for technology
assessment and cancer treatment guidelines. J Clin Oncol 1996;14:671-679.
20. Hortobagyi GN. Foreword. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence
based approach. New York: Springer, 2006:VII-IX.
190
CAPITOLUL 14
PRINCIPIILE CHIRURGIEI ONCOLOGICE
Istoric, chirurgia este cel mai vechi tratament i, pn relativ recent, singurul cu
anse de vindecare a pacienilor cu cancer. Tratamentul chirurgical al cancerelor
a evoluat considerabil n ultimele decade de la o terapie curativ unic la o
secven esenial n panoplia terapiilor oncologice.
Prima excizie a unei tumori este menionat n papirusul Edwin Smith (circa 1600 .Ch., dar
se crede a fi bazat pe o meniune din anul 3000 .Ch.). nainte de introducerea asepsiei i
anesteziei, chirurgia a fost rezervat pentru tratamentul abceselor i traumatismelor. Cele
cteva intervenii practicate n tumori erau n general amputaii. Modaliti mai moderne de
abord chirurgical au fost descrise ncepnd cu secolul XIX: de exemplu, n 1809 a fost
excizat cu succes o tumor ovarian de foarte mari dimensiuni, iar n 1890 William Halsted a
dezvoltat mastectomia radical, care a devenit prima procedur chirurgical utilizat frecvent
n cancer.
n ultimele decade ale secolului XX, progresele tehnice i mai buna nelegere a
diseminrii tumorale au schimbat rapid terapia chirurgical a cancerului. Odat
cu introducerea i dezvoltarea radioterapiei, tratamentelor sistemice, radiologiei
intervenionale, endoscopiei terapeutice i altor metode de tratament, chirurgul a
devenit o parte component a unei echipe pluridisciplinare implicate att n
tratamentul marii majoriti a tumorilor solide, ct i n cercetarea clinic,
trebuind s fie antrenat att n procedurile tehnice oncologice necesare pentru
diagnosticul i rezecia tumorilor, ct i n domeniul geneticii, biologiei
moleculare i imunologiei tumorale.
Chirurgul continu s joace un rol central n prevenia, diagnosticul, terapia,
paliaia i reabilitarea pacienilor cu cancer. Tratamentul chirurgical continu s
ofere singura speran de vindecare la majoritatea pacienilor cu tumori solide
maligne. De asemenea, intervenia chirurgical poate oferi o paliaie optim la
pacienii cu boal malign avansat. Se apreciaz c mai mult de 90% dintre
pacienii cu cancer au urmat sau vor urma o procedur chirurgical pentru
diagnostic, tratament sau managementul complicaiilor bolii. n lumina acestor
date, chirurgia prezint patru roluri n managementul pacienilor cu cancer:
profilactic: tratarea unor leziuni cu nalt potenial de transformare malign;
diagnostic: stabilirea diagnosticului de certitudine a bolii i tipului histologic;
de stadializare: determinarea extensiei reale a bolii;
terapeutic:
- cu intenie de radicalitate oncologic (curativ), n boala localizat sau cu
extensie loco-regional, recidive tumorale sau oligometastaze;
- n scop citoreductiv, n formele avansate;
- n scop paliativ, pentru combaterea unor simptome grave ce pericliteaz
viaa pacienilor, viznd ameliorarea calitii vieii;
- cu intenie de control (second look) sau de screening terapeutic;
- n scop de reconstrucie a defectelor anatomice dup terapia curativ.
191
Principiile chirurgiei oncologice

Tratamentul chirurgical prezint o singur contraindicaie absolut: neoplasmele
n puseu evolutiv, n care trebuie aplicate metode terapeutice capabile s
diminueze faza acut a bolii maligne, intervenia chirurgical urmnd s fie
realizat ulterior [1,2].
I.
Rolul profilactic al chirurgiei
Chirurgia prezint un rol bine definit n prevenirea cancerului la anumii

pacieni selectai (Tabel 14.1). Astfel, ntr-un numr de condiii dobndite sau
motenite chirurgia poate preveni cancerul iar chirurgul trebuie s fie educai n
spiritul recunoaterii leziunilor cu risc crescut de evolutivitate ctre malignitate.
Mai puin de 5% dintre pacieni prezint o component genetic (motenit) a
cancerului lor, nelegerea acestui mod de dezvoltare conducnd la indicaiile
actuale ale chirurgiei profilactice, care se bazeaz pe testarea genetic, ancheta
familial i dorina pacientului.
Tabel 14.1. Indicaii poteniale ale chirurgiei profilactice
Intervenie chirurgical
Indicaie
Mastectomie bilateral
Mutaii BRCA1, BRCA2

Cancer mamar familial
Cancer mamar unilateral la femei cu vrste < 40 ani
Ovarectomie bilateral
Mutaii BRCA1, BRCA2

Cancer ovarian familial
Proctocolectomie total
Mutaii FAP sau APC

HNPCC (mutaii germinale)
Tiroidectomie
Sindromul MEN2 (oncogena RET)
Tehnici chirurgicale profilactice

Chirurgia profilactic pentru prevenia cancerului la anumii pacieni este
benefic n urmtoarele situaii:
Pacienii cu polipoz colic sau, ocazional, cei cu risc familial de cancer de
colon non-polipozic (Hereditary Non-Poliposic Colorectal Cancer, HNPCC
sindromul Lynch II) necesit colectomia profilactic. Colectomia total
prin procedura pouch este actual acceptat n practic pentru a preveni
dezvoltarea inevitabil a carcinoamelor colorectale dup diagnosticul de
polipoz adenomatoas familial colic (PAF) (peste 100 de adenoame);
pacienii cu colit ulcerativ a ntregului colon, cu evoluie de peste 10 ani,
ce prezint displazie de mucoas, ar putea de asemenea beneficia de aceast
intervenie.
La pacienii cu esofag Barett, n special la cei cu displazie de grad crescut se
poate practica rezecia esofagian profilactic.
La pacienii cu antecedente familiale de cancer gastric difuz (cu mutaii ale
genei CDH1), poate fi recomandat gastrectomia total profilactic. Pacienii
trebuie prevenii asupra complicaiilor gastrectomiei totale (diaree, dumping,
pierdere ponderal i dificulti de nutriie).
192
ONCOLOGIE GENERAL
Pacienii cu sindromul neoplaziilor endocrine multiple (MEN) tip 2 (sindrom
endocrin autosomal dominant) i rudele acestora, prezint un risc crescut de
carcinom tiroidian medular (i de asemenea de feocromocitom i hiperplazie
paratiroidian), ce poate fi prevenit prin tiroidectomie total profilactic la
pacienii cu mutaia oncogenei RET la vrste de mai mult de 5 ani.
Chirurgia profilactic (ovarectomie sau mastectomie bilateral) reduce riscul
de cancer mamar i ovarian la femeile cu mutaii motenite ale genelor
BRCA1 i 2 (BReast CAncer), risc care poate ajunge n cursul vieii la 84%
pentru cancerul mamar i la 46% pentru cele ovariene i de tromp uterin.
Salpingo-ovarectomia bilateral (eventual laparoscopic) reduce riscul de cancer mamar (cu
51%) i ovarian (cu 79%) la femeile cu mutaii BRCA sau cu risc familial crescut, avnd n
vedere i absena unei strategii eficace de screening pentru cancerul ovarian n prezent.
Pacientele cu cancer mamar cu tumori care prezint mutaii ale genei BRCA1 pot necesita
mastectomie profilactic bilateral (eventual cu reconstrucie ulterioar a glandelor mamare).
Circa 10% dintre tumorile germinale testiculare survin pe un testicul ectopic.

Orhiopexia (coborrea chirurgical a testiculului n scrot) este n general
recomandat n primul sau al doilea an de via; totui, aceast procedur nu
va aboli complet riscul de cancer testicular. Orhiectomia este de asemenea
agreat la biatul n postpubertate cu testicul nepalpabil, necobort [3].
II. Rolul diagnostic al chirurgiei

Obinerea diagnosticului histologic este esenial n managementul unui cancer.
n acest sens, rolul diagnostic al chirurgiei este major i const din obinerea de
esut tumoral n vederea examenului histopatologic, singurul care confer
certitudinea diagnostic de malignitate.
Tehnici chirurgicale diagnostice
Exist patru tehnici utilizate curent n prezent prin care se pot obine esuturi
suspecte pentru examenul histopatologic.
Puncia aspirativ (fine needle aspiration biopsy, FNAB)
Puncia aspirativ cu ac fin este cea mai simpl metod diagnostic. Acest
procedeu nu necesit ntotdeauna intervenia unui chirurg sau anestezie local,
presupunnd aspirarea de celule i fragmente tisulare prin intermediul unui ac
cu lumen fin (calibru de la 22 la 25G), eventual ghidat imagistic n aria
suspect. Aceast tehnic poate fi util n puncia unui nodul tiroidian, mamar,
pulmonar, unei formaiuni tumorale de pri moi, sau a unui ganglion limfatic.
De exemplu, FNAB ghidat computer tomografic a unei leziuni pulmonare mici
prezint o sensibilitate de 82% i o specificitate de 100%.
Alte metode de recoltare a celulelor suspecte sunt raclarea, periajul sau lavajul
(de la nivel cutanat, cervical, bronic etc.)
Diagnosticul este bazat pe trsturile citologice, incluznd coeziunea celular,
morfologia nuclear i citoplasmatic i numrul de celule atipice; permite
obinerea de suspensii de celule necesare pentru citologie sau examenul n
citometrie de flux.
193

Avantajele FNAB sunt:
absena cicatricii
absena necesitii anesteziei
tolerana bun a pacienilor
timpul rapid de obinere a rezultatului.
Dezavantajele FNAB includ:
cantitatea mic de celule obinut
absena informaiilor cu privire la histoarhitectonie (nu poate distinge ntre
carcinomul in situ i tumorile invazive), subtip histologic i grading tumoral
imposibilitatea identificrii anumitor markeri imunohistochimici, receptori i
molecule de suprafa
marja larg de eroare (examenul histologic detaliat este de obicei necesar).
Analiza citologic a materialului poate reprezenta o tentativ diagnostic rapid,
accesibil, ieftin i nu mpiedic efectuarea unei biopsii excizionale n cazurile
cu rezultat negativ.
Dei anomaliile celulare i malignitatea pot fi apreciate, examenul citologic nu
este suficient pentru diagnosticul definitiv al neoplasmului primar, cu excepia
posibil a maselor tumorale bronice (periaj/lavaj), pancreatice sau de tub
digestiv (puncie cu ac fin). De asemenea, datorit posibilitii de rezultate fals
pozitive, citologia nu este considerat suficient pentru decizia n favoarea unei
rezecii chirurgicale majore (ex. mastectomie). n aceste situaii se impune
obinerea de material tumoral mai consistent n vedere histologiei definitive.
Examenul citologic prezint o valoare diagnostic dac rezultatul su este
pozitiv, dar nu exclude prezena malignitii n cazul unui rezultat negativ.
Puncia-biopsie (core-needle biopsy, CNB)
Este tehnica prin se extrage un fragment de esut tumoral utiliznd un ac special

cu lumen mai mare (14-16G), prevzut cu dispozitiv de tiere (core-cutting, ex.
Bioptry, Vim-Silverman, TruCut, High Speed Drill) care permite evaluarea
histoarhitectoniei tumorale, fiind suficient pentru diagnosticul histopatologic a
majoritii tumorilor solide. Puncia poate fi efectuat percutan (prin palparea
unei mase tumorale/adenopatii, sau prin ghidaj imagistic), sau endoscopic (la
nivelul cavitilor). Aceast tehnic de prelevare tisular este, de asemenea,
cost-eficient i poate fi de obicei practicat doar cu anestezie local.
Core biopsy se poate utiliza pentru diagnosticul tumorilor suspecte ale snului,
prostatei, uterului, sfera ORL, ficatului, osului i esuturilor moi, vezicii urinare,
cavitii peritoneale. Permite obinerea unui diagnostic histologic complet (tipul
histologic, gradul de difereniere, examene imunohistochimice i moleculare
etc.), precum i diagnosticul diferenial, dar i planificarea terapeutic (terapie
neoadjuvant, sau rezecie chirurgical cu/fr terapie adjuvant). Pentru
tumorile de pri moi de dimensiuni mari i leziunile osoase, CNB va fi prima
metod considerat pentru obinerea diagnosticului. Sngerarea este cea mai
frecvent complicaie, procedura nefiind recomandat la pacienii cu tumori
intens vascularizate, coagulopatii, i la nivelul organelor cavitare i al SNC.
194
ONCOLOGIE GENERAL
Biopsia incizional
Implic prelevarea chirurgical a unui fragment dintr-o tumor mare n scop pur
diagnostic, utiliznd n general anestezia local; este efectuat de obicei cnd
puncia aspirativ sau core biopsy sunt non-diagnostice sau tehnic nefezabile.
n practic, este utilizat cel mai frecvent n cadrul examenului extemporaneu,
pentru a se putea stabili extensia rezeciei chirurgicale (n funcie de caracterul
benign/malign, sau chiar histologia formaiunii tumorale).
Biopsia incizional este particular util pentru diagnosticul tumorilor de pri
moi, al sarcoamelor osoase i al tumorilor voluminoase i nerezecabile, sau
cnd tratamentul chirurgical iniial nu este preferat. Exemplul tipic este biopsia
unei mase tumorale pancreatice pentru care punciile biopsie nu au fost
relevante sau cea a unei mase tumorale retroperitoneale care poate fi un limfom.
Se vor lua msuri de precauie speciale pentru evitarea contaminrii esuturilor
nconjurtoare n momentul prelevrii biopsiei. Incizia trebuie efectuat astfel
nct o intervenie chirurgical ulterioar s ridice n bloc cicatricea restant,
datorit riscului de diseminare tumoral de-a lungul traiectului incizional;
hemostaza este frecvent necesar.
Biopsia incizional sufer acelai dezavantaj ca i puncia aspirativ cu ac fin
sau punciile bioptice: poriunea extirpat poate s nu fie reprezentativ pentru
ntreg esutul implicat, astfel nct biopsia nu exclude prezena cancerului n
masa tumoral restant.
Biopsia excizional
Presupune ndeprtarea complet a ntregului esut suspect, astfel nct

marginile de rezecie s fie situate n esut sntos (este echivalent rezeciei
chirurgicale radicale, cu viz curativ, ca procedeu terapeutic pentru tumori
mici). Este de preferat celei incizionale, cnd este posibil, fiind metoda optim
pentru diagnosticul definitiv, din cele 4 descrise.
Biopsia excizional se realizeaz n sala de operaie i ofer material suficient
pentru diagnosticul histopatologic i evaluarea markerilor tisulari, dac este
cazul. Circumstanele acestei proceduri fac necesar utilizarea anesteziei locale
sau generale. Precauiile n ceea ce privete orientarea inciziei, neviolarea
planurilor tisulare i hemostaza sunt aceleai ca la biopsia incizional. Cnd
sunt biopsiate mai multe leziuni la acelai pacient se va utiliza instrumentar
chirurgical separat, pentru a se evita contaminarea ncruciat cu celule maligne
ntre sediile lezionale.
Dezavantajele includ: prezena cicatricii postoperatorii, necesitatea anesteziei i
necesitatea potenial a reexciziei marginilor, limitarea la formaiuni tumorale
mici (ex. ganglioni limfatici), i faptul c implic planuri mai profunde de
disecie, ce necesit margini largi de excizie. Este important ca excizia s fie
orientat n trei dimensiuni (prin marcarea cu tu/fire a piesei de rezecie) pentru
ca histopatologul s poat aprecia pozitivitatea marginilor de rezecie, dac
reexcizia chirurgical este necesar. Este un tratament pentru tumorile nonmaligne i implic un traumatism minim pentru pacienii cu cancer.
195

Alegerea procedeului diagnostic este dictat de:
condiiile anatomice;
biologia tumorii;
necesitile examenului anatomo-patologic.
Urmtoarele principii stau la baza tuturor biopsiilor chirurgicale:
Localizarea optim a sediului biopsiei este vital, plasarea sa defectuoas
putnd compromite procedura chirurgical ulterioar deoarece intervenia
definitiv va trebui s includ locul biopsiei incizionale sau excizionale
(cicatricea). Locul biopsiei trebuie orientat longitudinal pentru a se obine o
sutur optim.
esutul extirpat trebuie s fie reprezentativ pentru ntreaga leziune, ceea ce
implic i prelevarea mai multor mostre atunci cnd se impune.
n abordarea tumorii trebuie evitate zonele hemoragice, necrotice sau cert
infectate.
Manipularea atent a formaiunii tumorale este important pentru evitarea
contaminrii esuturilor sntoase (pensarea pediculilor vasculari, schimbarea
cmpurilor), se va evita zdrobirea sau fragmentarea fragmentului bioptic.
Fragmentele bioptice trebuie s includ o zon de esut sntos peritumoral,
margini negative sau esutul de la baza leziunii (n cazul biopsierii unor
leziuni polipoide sau vegetante).
Biopsia unei tumori profunde impune evitarea posibilitii de implantare
direct a celulelor maligne eliberate din esutul tumoral.
Se vor evita biopsiile repetate la nivelul aceleai leziuni; prima prelevare
bioptic trebuie s obin o cantitate optim de material tisular adecvat.
Drenajul cu tuburi a plgii de biopsie trebuie evitat pe ct posibil, iar
efectuarea acestuia prin contraincizie este interzis.
Chirurgia poate juca de asemenea un rol diagnostic i pentru alte formaiuni
suspecte, la pacienii cu cancer (biopsierea unor leziuni non-canceroase) [1,4].
III. Rolul chirurgiei n stadializare (bilan preterapeutic)

Definirea precis a extensiei reale a bolii constituie a doua etap obligatorie,
dup cea de diagnostic al malignitii.
Stadializarea realizeaz o clasificare a extensiei anatomice a unui cancer la un
individ, grupnd n acelai timp pacienii pe categorii n funcie de aceasta.
Stadializarea este esenial pentru tratament i necesit cunotine temeinice att
de anatomie, ct i de imagistic sau biologie tumoral.
Diferite metode de biopsie sunt utile pentru confirmarea diagnosticului i pentru
stadializarea bolii neoplazice i se pot realiza n neoplaziile viscerelor toracice
sau abdomino-pelvine, att prin tehnicile clasice (ex. biopsie in-/excizional,
toracotomie, laparotomie) ct i prin cele minim-invazive (toracoscopie,
laparoscopie etc.).
196
ONCOLOGIE GENERAL
Tehnici chirurgicale de stadializare
Actul chirurgical deine un rol important n stadializarea bolii neoplazice:
Limfadenectomia selectiv
Biopsierea ganglionilor loco-regionali

Se efectueaz de rutin n cancerele de sn, colon, testicul, vezic urinar,
avnd o intenie n primul rnd prognostic.
De exemplu, statusul ganglionilor axilari n cancerul mamar reprezint cel mai
important factor prognostic (mpreun cu stadiul tumorii primare), la femeile n
premenopauz.
Biopsia ganglionului-santinel
Biopsia ganglionului-santinel este utilizat actual n stadializarea cancerelor
mamare i melanomul malign, datorit morbiditii subsecvente mai reduse, i
este n curs de studiu i n alte neoplazii, inclusiv cancerul gastric i cel de colon
[1,2,5].
Principiul care st la baza acestei proceduri se bazeaz ideea c un cancer va
metastaza ctre unul sau mai muli ganglioni numii santinel, ce reprezint
prima staie n bazinul de drenaj regional; acesta(acetia) va(vor) fi definit(i)
prin evidenierea distribuiei anatomice a vaselor limfatice, n urma injectrii
unui colorant vital (blue-dye) i/sau a unui radioizotop (99Tc) n dermul adiacent
tumorii. Se poate aprecia dac ganglionul limfatic marcat astfel este invadat
tumoral prin excizia i examinarea sa de ctre histopatolog [6].
Laparotomia exploratorie
Laparotomia exploratorie face parte dintre protocoalele de stadializare ale
cancerelor eso-gastrice, pancreatice, hepato-biliare, ginecologice, urologice,
pentru identificarea i inventarierea leziunilor ganglionare/metastatice.
Exemplul cel mai bun l reprezint cancerul ovarian, unde chirurgia iniial (ca
mijloc de stadializare) este structurat n timpi bine codificai, incluznd
recoltarea de biopsii multiple de pe faa abdominal a diafragmului i din
spaiile parieto-colice. Biopsierea ganglionilor celiaci este util n stadializarea
cancerului esofagian i implicit n stabilirea oportunitii esofagectomiei.
De asemenea, laparotomia exploratorie face parte din bilanul limfoamelor i
permite marcarea zonelor care trebuie iradiate.
Leziunile < 1 cm pot fi identificate, biopsiate i chiar tratate laparoscopic, prin
diverse tehnici ablative. Asocierea ecografiei Doppler permite identificarea
intraoperatorie a structurilor vascularizate (mai probabil maligne).
Un alt beneficiu al laparoscopiei este faptul c poate utiliza ultrasonografia
intraoperatorie (via laparoscop), ce permite depistarea i biopsia (stadializarea)
leziunilor din organele solide (ex. ficatul), imposibil anterior.
Sunt necesare precauii avnd n vedere posibilitatea de recidiv chiar la sediul
de intrare a laparoscopului, n cazul ascitei sau carcinomatozei peritoneale.
Progresele imagisticii (CT, IRM, PET) i a FNAB ghidate preoperatorii au
condus la tendina actual de a evita efectuarea unor proceduri chirurgicale nonnecesare la pacienii cu cancer.
197
IV. Rolul terapeutic al chirurgiei

Decizia asupra modalitii i inteniei abordului chirurgical va fi luat dup
evaluarea caracteristicilor asociate tumorii i pacientului.
Chirurgia joac un rol important n obinerea vindecrii cnd cancerul este
localizat la nivelul organului de origine, rmnnd metoda principal de
tratament a majoritii tumorilor solide. Din nefericire, circa 70% din pacieni se
prezint cu micrometastaze la diagnostic, afectarea ganglionar loco-regional
fiind un factor de risc pentru boala metastatic. n aceste situaii, chirurgia nu
mai poate obine singur vindecarea, fiind necesar asocierea altor proceduri
terapeutice (adjuvante, paliative etc.). Ca atare, rolul chirurgiei n oncologie
(singur sau integrat cu alte modaliti adjuvante) poate fi mprit n ase arii:
Chirurgia curativ (definitiv) radical sau conservatorie
Chirurgia de reducere a volumului tumoral (citoreducie)
Chirurgia metastazelor (metastazectomie) cu intenie curativ
Chirurgia urgenelor oncologice
Chirurgia paliativ (a tumorii primare/adenopatiilor/metastazelor)
Chirurgia de reconstrucie i reabilitare
Chirurgia curativ (definitiv)
Operabilitatea
Operabilitatea rezult din determinarea riscului operator versus beneficiul

ateptat dup chirurgia oncologic. Un pacient este operabil cnd condiia sa
fizic i capacitatea funcional permit intervenia cu un risc vital moderat sau
nul. Operabilitatea este apreciat de ctre chirurg i anestezist dup un bilan al
strii generale i comorbiditilor pacientului. Datorit progreselor nregistrate
n anestezie, ngrijirea postoperatorie i procedurile reconstructive, intervenii
chirurgicale extinse pot fi practicate actual chiar i la pacieni vrstnici sau cu
multiple afeciuni asociate.
Rezecabilitatea
Noiunea de rezecabilitate definete capacitatea tehnic de a realiza o exerez cu

intenie radical. n anumite situaii, o exerez radical nu este indicat n prima
linie de tratament, dac intervenia comport un risc vital sau probabilitatea unei
recidive locale precoce: cancerul de sn n puseu inflamator i/sau cu noduli de
permeaie, cancerul bronho-pulmonar cu sindrom Pancoast-Tobias, adenopatiile
fixate la marile vase, carcinomatoza peritoneal, cancerele cu sediu pelvin fixate
la perete sau invadnd plexul sacrat, tumorile de trunchi cerebral etc.
Radicalitatea
Obiectivul major al chirurgiei tumorii primare n cancer este obinerea unui

control local optim al leziunii, definit ca eliminarea procesului neoplazic cu
margini de rezecie n esut sntos (rezecia R0), realiznd un micromediu n
care posibilitatea de recidiv tumoral este minim (eliminarea celulelor
hipoxice chimio- i radiorezistente) i conservnd, dac este posibil, funcia
organului afectat.
198
ONCOLOGIE GENERAL
Termenul de chirurgie radical se bazeaz pe principiul exerezei extinse a
unui organ n ntregime i a ganglionilor loco-regionali, avnd n vedere
conceptul evoluiei centrifuge, ordonate a bolii maligne, n etape succesive, ce i
confer posibilitatea teoretic de a fi controlat prin excizii largi, care trebuie s
includ cile limfatice aferente (chirurgie de organ i de teritoriu limfatic).
Radicalitatea este inoportun n situaiile n care (n ciuda unei mutilri severe)
intervenia chirurgical nu asigur vindecarea; n particular, fiind o metod
terapeutic prin excelen loco-regional, chirurgia radical nu poate preveni
dezvoltarea unor metastaze la distan deja existente.
Principiul radicalitii s-a impus treptat, de manier empiric, ca urmare a multiplelor observaii
(datnd chiar din antichitate) referitoare la apariia recidivelor locale n patul operator, n
cazurile n care exereza tumorii nu este total (efectuat n esut sntos), fr efracia tumorii.
Acest concept, preconizat iniial de ctre W. Halsted n cancerul mamar (deoarece determina
controlul local a tumorii la 90% dintre paciente, dei supravieuirea general nu era ameliorat
n toate cazurile) a fost ulterior larg acceptat i extins ca procedur standard la majoritatea
tumorilor solide.
Marginile de siguran oncologic definesc distana dintre esutul canceros i

trana de seciune. Lrgimea adecvat a acestor margini poate fi variabil, n
funcie de sediul i histologia tumorii i de specificul diseminrii locale a
acesteia. n majoritatea cazurilor, o margine de cel puin 1 cm este suficient.
De exemplu, margini de rezecie de 5 cm sunt adecvate pentru cancerele de
colon primare, n timp ce pentru cancerele rectale acestea se pot situa la 2 cm
distal, iar n unele melanoame maligne (n funcie de stadiu) se accept margini
de siguran de doar 0.5 mm.
n practic, obinerea acestor margini depinde ns i de experiena echipei
operatorii.
Calitatea exerezei (negativitate marinilor de siguran) este controlat prin
examenul histopatologic al piesei operatorii, incluznd seciunile la ghea n
cazul n care exist dubii. Prezena invaziei tumorale n tranele de rezecie
reprezint un factor de risc pentru recidiva local i justific indicarea unei
reintervenii mai largi i/sau a chimio- sau radioterapiei postoperatorii.
Pe baza extensiei extirprii tumorii maligne, rezeciile sunt clasificate (ca parte
a stadializrii TNM) n urmtoarele tipuri:
R0 margini de rezecie microscopic negative reprezint dezideratul
oricrei intervenii cu rol curativ;
R1 margini de rezecie macroscopic negative, dar microscopic pozitive;
R2 margini de rezecie macroscopic pozitive.
n afar de obinerea marginilor de rezecie negative, principiul radicalitii
poate presupune i rezecia n bloc a traiectului unei biopsii anterioare, rezecia
organelor adiacente invadate, limfadenectomia regional complet sau rezecia
oligometastazelor (1-3 leziuni, rezecabile complet), n funcie de caz.
Recidiva local i/sau nsmnarea tumoral n cursul actului operator pot fi
teoretic minimalizate i prin manipularea cu grij a tumorii, verificarea diseciei
n esut sntos i ligatura precoce a pediculilor vasculari la originea acestora.
199
Interveniile chirurgicale lrgite (extinse)
Conform concepiei halstediene, au fost preconizate intervenii chirurgicale

lrgite, cu intenia de a crete controlul local i de a ameliora supravieuirea.
n cancerele avansate sau recidivate (dar extirpabile n limite de esut sntos),
exereza chirurgical poate fi extins la organele vecine, cu sechele variabile n
funcie de sacrificiile anatomice; intenia acestor intervenii rmne curativ, cu
condiia absenei metastazelor la distan.
Progresele tehnicilor chirurgicale au fcut posibile intervenii radicale lrgite
care uneori pot oferi o ans de vindecare, imposibil prin alte mijloace
terapeutice. Un exemplu este exenteraia pelvin, ce const n extirparea
organelor pelvine (vezic, uter, rect) i a ntregului esut moale pelvin. Tranzitul
intestinal este restabilit prin colostomie; continuitatea tractului urinar va fi
asigurat prin anastomoza ureterelor la nivel intestinal (ileon sau sigmoid) sau
tegumentar.
Cu toate acestea, n cancerele avansate, supravieuirea la 5 ani fr recidive
dup interveniile chirurgicale extinse (supraradicale), nu o depete pe aceea a
interveniilor radicale obinuite, adic 20-25% (legea tot sau nimic). Astfel,
treptat, aceste exereze largi au fost nlocuite de intervenii limitate cu pstrarea
(cel puin minimal) a anatomiei i funciei organului respectiv.
Trebuie fcut distincia ntre aceste intervenii eroice, rezecia cu margini de
siguran negative, exereza larg cu intenie curativ (macroscopic complet,
R1) i exereza paliativ care las pe loc esut tumoral nerezecabil. n realitate,
prezena bolii microscopice decide evoluia pacientului.
Chirurgia conservatorie
Conceptul de tratament pluridisciplinar a influenat modul de abord chirurgical

n numeroase cancere. Utilizarea radio- i/sau chimioterapiei adjuvante au
condus la proceduri mai puin radicale cu ameliorarea calitii vieii.
Interveniile conservatorii (ex. sectorectomie, gastrectomie parial, lobectomie
etc.) utilizeaz tehnici chirurgicale care asigur att controlul loco-regional, ct
i conservarea anatomic sau funcional a organului.
Alegerea unei intervenii conservatorii va ine cont (pe lng obinerea limitelor
de siguran oncologice) de posibilitile altor modaliti terapeutice disponibile
dup actul chirurgical, susceptibile s amelioreze supravieuirile pe termen lung.
urmeaz criterii precise, susinute de rezultatele unor studii comparative cu
chirurgia radical, care au demonstrat c:
supravieuirea fr recidiv i supravieuirea global sunt echivalente la
acelai stadiu de boal;
chirurgia conservatorie obine un control loco-regional echivalent;
conservarea organului (sau funciei sale) are un impact real asupra imaginii
corporale, confortului i calitii vieii pacienilor;
n cazul recidivei locale, reintervenia (radical, de aceast dat) este de
obicei posibil, cu rezultate echivalente.
200
ONCOLOGIE GENERAL
Interveniile limitate sau conservatorii se bazeaz pe o mai bun cunoatere a
evoluiei naturale a bolii i factorilor prognostici.
De exemplu, operaia Halsted a fost mai nti nlocuit de mastectomiile radicale tip Patey sau
Madden (cu conservarea muchiului mic pectoral) i, mai recent, de intervenii chirurgicale
conservatorii (tumorectomie, sectorectomie) cu rezultate de supravieuire identice pe termen
lung (10-20 ani), dac se respect indicaiile operatorii; amputaia abdomino-perineal (pentru
cancerul rectal) este n declin fa de tehnicile conservatoare (fr colostomie), lobectomia
este preferat n locul pneumectomiei n cancerele bronho-pulmonare rezecabile etc.
Chirurgul care se angajeaz n tratamentul unei tumori solide va trebui s aib

n vedere urmtoarele etape de decizie, care vor fi discutate ulterior n cadrul
unei comisii multidisciplinare:
identificarea pacienilor care pot fi vindecai numai prin tratament local;
alegerea i planificarea unui tratament local care s reprezinte opiunea cea
mai echilibrat ntre rata de vindecare i impactul morbiditii postoperatorii;
posibilitatea de administrare i eficacitatea unui tratament adjuvant care s
amelioreze controlul local, diminund invazivitatea i riscul de metastazare.
Chirurgia ganglionilor regionali
Ganglionii loco-regionali reprezint cel mai frecvent sediu de diseminare al
tumorilor solide. Deoarece invazia ganglionar reprezint un important factor
prognostic n stadializare (categoria N), excizia acestora (limfadenectomia)
este frecvent efectuat la momentul rezeciei tumorii primare.
Din punct de vedere clinic, adenopatiile care au depit 2 cm n diametru, mai
ales la un pacient suspectat de cancer, sunt considerate pozitive. Cu toate
acestea, ganglionii limfatici pot fi sediul unor micrometastaze (cuiburi de
celule neoplazice cu dimensiuni milimetrice) care nu determin mrirea lor de
volum (adenopatie clinic decelabil), ns au practic aceeai semnificaie
prognostic boal local avansat.
Din acest motiv, se difereniaz evidarea ganglionar de necesitate (extirparea
ganglionilor regionali clinic invadai), cu rol curativ, de evidarea ganglionar
de principiu (extirparea ganglionilor regionali dei acetia nu prezint semne
evidente de invazie), cu rol prognostic.
Cnd boala malign este considerat localizat, scopul rezeciei chirurgicale
este curativ i radical: ndeprtarea complet a tumorii locale i ganglionilor
loco-regionali, deoarece, pe lng informaiile de stadializare pe care le ofer
(rol diagnostic i prognostic), limfadenectomia loco-regional poate aparent
determina i un control local crescut al cancerului (rol terapeutic). Un exemplu
n acest sens este melanomul malign extins la ganglionii loco-regionali; este
bine documentat faptul c nlturarea acestora poate determina un beneficiu de
supravieuire pe termen lung de 20-40%, n funcie de extensia ganglionar.
n orice caz, prezena invaziei tumorale a ganglionilor regionali (documentat
histopatologic) reprezint o indicaie major pentru radio- i/sau chimioterapia
sistemic adjuvant.
Exist controverse cu privire la rolul limfadenectomiei n chirurgia tumorilor
solide, care privesc att momentul, ct mai ales extensia acestei proceduri.
201

n unele tumori, diseminarea ganglionar apare ntr-o manier predictibil. n
asemenea situaii, ganglionii regionali sunt rezecai de-a lungul tumorii primare
prin tehnica diseciei en bloc (preconizat de Halsted n cancerul mamar).
Aceast tehnic, ce a constituit un principiu care a dominat chirurgia oncologic
n trecut, a rmas actual cea mai frecvent utilizat n cancerele cu diseminare
predominant limfatic, mai ales cnd se deceleaz clinic interesarea ganglionilor
de ctre tumor; este cel mai bine dezvoltat n cancerele de cap-gt i ale
tubului digestiv superior. Cu ct limfadenectomia este mai extins, cu att este
posibil o stadializare mai precis, dar cu preul unei morbiditi crescute.
n alte tumori solide, disecia ganglionar radical nu are totui un caracter att
de extensiv. Un bun exemplu n acest sens este cancerul mamar, n care
limfodisecia nu depete nivelul II al axilei dect n anumite cazuri la risc.
n cazul n care afectarea ganglionar limfatic este uneori inaparent, dar are
un risc prognostic important (ex. melanom, cancere mamare i ale sferei ORL)
sau n care aceast afectare este mai puin probabil (ex. carcinoame bazocelulare) pot fi utilizate diferite metode pentru depistarea invaziei patologice
naintea diseciei ganglionare extensive. Acestea sunt fie bioptice (FNAB,
biopsie in-/excizional), fie bazate pe conceptul limfadenectomiei selective:
Sampling ganglionar implic disecia a 4-5 ganglioni regionali alei aleator
(ex. cancerul de corp uterin)
Biopsia ganglionului-santinel (vezi Rolul chirurgiei n stadializare)
bazat pe supoziia c diseminarea ganglionar are loc n manier ordonat.
Introducerea acestui concept a ameliorat spectaculos stadializarea ganglionilor
limfatici regionali n unele cancere, pstrnd totodat o calitate a vieii optim i
reducnd att riscurile imediate, ct i cele tardive ale interveniilor mai largi
avnd n vedere c excizia iniial a ganglionilor regionali este mai important
pentru stadializare dect pentru efectul terapeutic. Condiiile optime pentru
acest tip de intervenie sunt ndeplinite cnd ganglionii limfatici sunt situai
adiacent de tumora primar, sau cnd exist o cale de drenaj limfatic ce poate fi
extirpat fr afectarea organelor vitale.
Chirurgia citoreductiv (debulking surgery)
Rezecia chirurgical parial a tumorilor voluminoase (ex. cancerul de ovar,
unele tumori ale copilului i fazele avansate ale unor neoplazii) poate ameliora
capacitatea altor terapii de a combate boala rezidual nerezecabil la pacieni
selectai. Chirurgia citoreductiv nu urmrete eradicarea tumorii, ci reducerea
optim a volumului tumoral, pentru a obine statusul de boal minim
rezidual (absena tumorilor restante macroscopic evidente).
Definiia citoreduciei optime s-a schimbat n timp, trecnd de la absena nodulilor tumorali
cu diametru > 2 cm la absena nodulilor tumorali cu diametru > 1 cm.
Entuziasmul pentru chirurgia citoreductiv nu trebuie s conduc n nici o

circumstan la utilizarea sa inadecvat pentru controlul bolii voluminoase: cu
excepia unor rare situaii de paliaie, chirurgia citoreductiv nu are un rol la
pacienii pentru care nu exist alte terapii eficace ulterioare.
202
ONCOLOGIE GENERAL
Chirurgia paliativ
Chirurgia paliativ urmrete asigurarea calitii vieii pacientului, permind
ameliorarea strii generale, simptomelor (durere, hemoragii, infecii, sindroame
ocluzive) sau complicaiile i tulburrile funcionale determinate de neoplazie.
n absena ansei de vindecare a acesteia. Dei n unele situaii (ex. ocluzia
intestinal) se poate obine o prelungire a supravieuirii, aceasta nu reprezint un
scop n sine pentru nici o intervenie cu scop paliativ.
Exemple de simptome sau complicaii care pot fi paliate chirurgical sunt:
Sindroamele ocluzive colostomia, gastro-entero-anastomoza etc.
Icterul coledoco-/colecisto-enterostomie, bypass bilio-enteric, drenaj
extern
Ulceraia, hemoragia i/sau suprainfecia cistectomia (tumori vezicale);
mastectomia simpl de toalet (tumori mamare) se pot practica i n
prezena metastazelor la distan;
Ascita montarea de unturi peritoneo-venoase (Leveen)
Durerea citoreducia tumorilor voluminoase (ex. sarcoame de pri moi,
tumori intraabdominale); fixarea profilactic a metastazelor osoase medulare
i stabilizarea fracturilor patologice ; amputaia toracic sau pelvin (tumori
dureroase ale extremitilor); abordul neurochirurgical al durerii (inclusiv
cordotomia), splanchnectomia toracoscopic pentru durerea intratabil
secundar cancerului pancreatic.
Hemoragiile digestive o varietate de tehnici endoscopice i de radiologie
intervenional (ex. scleroterapia, coagularea laser etc.)
Chirurgia metastazelor (metastazectomia)
Atunci cnd se deceleaz prezena unei singure sau a unui numr mic (2-3) de
leziuni metastatice (oligometastaze), rezecia lor chirurgical (mai ales cnd este
susinut de chimioterapia sistemic) poate rezulta n supravieuiri prelungite cu
25-30% sau chiar o ans de vindecare la unii pacieni selectai cu anumite
cancere (ex. metastaze hepatice n cancerul colorectal, metastaze pulmonare n
sarcoamele de os sau pri moi, metastaze cerebrale n melanomul malign etc.).
Localizarea metastazei(lor) i sechelele funcionale (mai ales n cazul leziunilor
cerebrale) vor fi luate n considerare n decizia terapeutic.
Ca principiu general, pacienii cu un singur sediu metastatic, care poate fi
rezecat fr o morbiditate semnificativ, trebuie supui metastazectomiei.
Acest tip de intervenie este recomandabil mai ales la pacienii cu status de
performan bun, cu boal metastatic rezecabil, limitat care nu a rspuns
favorabil la tratamentul sistemic sau despre care se tie c este refractar la
tratament (ex. melanomul malign), sau care a survenit dup o perioad lung de
timp (minim 12 luni) de la terapia eficient a tumorii primare.
Chirurgia urgenelor oncologice
Intervenia chirurgical este necesar n multe situaii de urgen la pacienii
oncologici: hemoragii, perforaii, abcese, obstrucia sau comprimarea organelor
vitale, insuficien respiratorie etc.
203

Dei nu orice simptomatologie survenit acut la un pacient cu cancer reprezint
o urgen oncologic, fiecare categorie de urgen real n aceste cazuri este
unic i reclam un abord terapeutic individualizat. Pacientul oncologic (mai
ales chimiotratat) este frecvent neutropenic i trombocitopenic, cu risc crescut
de hemoragie sau sepsis. Invazia direct sau liza tumoral post-tratament
sistemic pot determina perforaii de organ (de exemplu, perforaia tractului
digestiv dup terapia eficace a limfoamelor intestinale). Chirurgia decompresiv
dup invazia tumorii la nivelul SNC reprezint o alt procedur chirurgical de
urgen care poate conduce la conservarea funciilor cerebro-medulare.
Chirurgia de reconstrucie i reabilitare
Calitatea vieii este un obiectiv important n ngrijirea pacienilor cu cancer.
Tehnicile chirurgicale de reconstrucie au progresat, astfel nct pot fi actual
propuse i pacienilor cu cancer ce au suferit mutilri i amputri datorit
evoluiei tumorii, dar mai ales datorit terapiei definitive a acesteia. Astfel,
chirurgia reparatorie a devenit o parte integrant a chirurgiei oncologice.
Capacitatea de reconstrucie a defectelor anatomice poate ameliora substanial
funcia i aparena cosmetic. Restaurarea unei funcii pierdute (mai ales la
extremiti) poate fi adesea realizat prin abord chirurgical (ex. protetica pentru
amputaii, liza contracturilor sau transpoziii musculare pentru restaurarea
funciei musculare lezate chirurgical sau prin radioterapie). Diversele plastii
utilizeaz lambouri cutanate sau marele epiplon. Reconstrucia snului dup
mastectomie, nchiderea fistulelor vezico-vaginale, reconstruciile cervicofaciale n chirurgia ORL, reconstruciile osoase sunt alte exemple ale acestui
domeniu.
Accesul vascular. Montarea unor catetere centrale (n special pe cile vasculare
venoase) a devenit o procedur frecvent la pacienii cu cancer, oferind un acces
venos permanent pentru administrarea chimioterapiei i recoltarea probelor de
snge. n ultimul timp au evoluat i tehnicile de implantare, dar i design-ul
cateterelor, ceea ce le face extrem de atractive ca instrument n managementul
pacientului oncologic [4,5,7].
V. Locul chirurgiei n strategia terapeutic. Pluridisciplinaritatea

Chirurgia este o modalitate esenial de tratament a cancerului, care la nceputul
secolului reprezenta nc singurul mijloc de vindecare a pacienilor cu tumori
benigne i maligne. Astzi, rolul chirurgiei rmne considerabil (nc din 1983,
un studiu cuantifica procentul de vindecri a cancerelor la 5 ani prin chirurgie
singur la 60%), ns elaborarea strategiei terapeutice globale se face mpreun
cu specialitii de radio-/chimioterapie, i eventual alte specialiti de organ.
Morbiditatea actelor chirurgicale s-a redus considerabil datorit progreselor
mijloacelor diagnostice i terapeutice, dei uneori numai o intervenie mutilant
poate asigura controlul local sau chiar vindecarea pentru tumorile voluminoase.
Chirurgia cancerelor poate fi curativ, paliativ, diagnostic (exploratorie),
reconstructiv i hormonosupresiv.
204
ONCOLOGIE GENERAL
Datorit multiplelor implicaii ale profilaxiei, diagnosticului i tratamentului
cancerelor, chirurgia oncologic se constituie ca o specialitate distinct de
chirurgia general, necesitnd cunotine suplimentare, care trebuie permanent
actualizate i integrate n cadrul unui program pluridisciplinar.
Gestul chirurgical necesit o precizare iniial a unei strategii globale, urmat
ulterior de o supraveghere oncologic riguroas.
n multe situaii, chirurgul se gsete ns n situaia de a decide i aciona
singur, fie datorit caracterului imprevizibil al unei tumori descoperite
intraoperator (situaia interveniilor efectuate n urgen), fie datorit indicaiei
efective a chirurgiei ca modalitate consacrat de tratament a cancerului. Cu
toate acestea, conceptele noi n ceea ce privete istoria natural a formelor
majore de cancer, principiile i posibilitile chirurgiei, radio-, chimio-,
hormono- i imunoterapiei tind permanent s impun noi strategii, care le
nlocuiesc pe cele considerate clasice i cu care chirurgul ce trateaz cancerul
trebuie s fie familiarizat. Tumori considerate anterior fie incurabile, fie cu risc
crescut de recidiv dup chirurgie, beneficiaz azi de avantajele tratamentului
multimodal.
Deoarece 70% dintre pacienii cu cancer prezint la momentul diagnosticului
micrometastaze i/sau extensie loco-regional ce face ineficace actul chirurgical
izolat, acesta nu trebuie s rmn singura modalitate terapeutic ci trebuie
integrat ntr-o strategie multimodal, cu asocierea tratamentelor adjuvante.
Orice tratament chirurgical al unei formaiuni tumorale trebuie nsoit de un
examen histopatologic, existena unui astfel de compartiment experimentat n
diagnosticul tumorilor maligne fiind fundamental. Chirurgul trebuie s
cunoasc metodologia prelevrii bioptice (att a tumorii, ct i a ganglionilor
din staiile anatomice loco-regionale), precum i o serie de indici de agresivitate
tumoral semnalai n buletinul histopatologic. Prezena invaziei tumorale n
vase (emboli tumorali), absena marginilor de rezecie tumoral indemne,
prezena metastazelor ganglionare etc. sunt indicatori ceri c tratamentul
oncologic nu trebuie limitat la simpla rezecie chirurgical, chiar dac aceasta a
fost executat n cele mai bune condiii de securitate oncologic.
Interveniile asupra tumorilor situate n esuturi nemodificate de alte tratamente
anterioare sunt de preferat, deoarece recunoaterea planurilor anatomice i a
limitelor macroscopice ale neoplaziei este mai puin dificil la nivelul tuturor
compartimentelor, iar procesele de cicatrizare i evoluia postoperatorie sunt
optime.
Cu toate acestea, n funcie de stadiul bolii maligne, localizarea anatomic i
tipul histologic, gestul chirurgical poate s nu fie primul n succesiunea
modalitilor terapeutice preconizate. n multe situaii (ex. cancerele mamare,
esofagiene, ale sferei ORL etc.), tumorile local avansate trebuie convertite la
rezecabilitate, radio-/chimioterapia neoadjuvant putnd ameliora considerabil
rezultatele pe termen lung.
205

La nivel european, ghidul pentru formarea unui chirurg oncolog presupune:
o pregtire de nivel tehnic crescut care s permit abilitile necesare pentru
managementul complex al majoritii cancerelor;
cunotine care s permit nelegerea biologiei tumorale, mecanismelor
necesare diseminrii bolii i altor principii oncologice de baz;
nelegerea principiilor, scopurilor i limitelor diferitelor forme de radioterapie;
familiarizarea cu aplicaiile teoretice i practice ale chimioterapiei citotoxice;
evaluarea critic a rezultatelor studiilor clinice i noilor tehnologii, i
aplicarea acestora n cercetarea i tratamentul cancerului;
implicarea, ca membru a echipei de tratament, n fiecare pas al procesului de
decizie i planificare terapeutic la pacienii cu cancer [8].
Rezumat
Chirurgia este una dintre modalitile eseniale de tratament loco-regional a

cancerelor, parte integrat a terapiei multidisciplinare a majoritii pacienilor
cu tumori solide.
Abordul chirurgical poate fi utilizat n managementul pacienilor cu cancer cu
patru scopuri: a) diagnostic, b) stadializare, c) intenie curativ i d) paliaie.
Exist i un rol profilactic al chirurgiei: de exemplu la pacienii cu poliposis
coli (cancerul de colon), mutaii ale genei BRCA1 (cancerul mamar), unele
sindroame de neoplazie endocrin multipl (MEN) (cancerul tiroidian).
n general, scopul chirurgiei cu intenie curativ include rezecia complet a
neoplaziei (margini negative), dar i stadializarea intraoperatorie adecvat a
tumorii primare i ganglionilor regionali, n funcie de tipul tumoral.
Bibliografie
1. Rosenberg SA. Principles of surgical oncology. In DeVita,Jr VT, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho
RA, Weinberg RA, eds. DeVita, Hellman, and Rosenbergs Cancer - Principles and practice of oncology. 8th
edition. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 283-293.
2. Rancea CA. Principiile chirurgiei oncologice. In Nagy V, ed. Principii de cancerologie geneal. Curs
pentru studeni. Cluj-Napoca: Editura Medical Universitar Iuliu Haeganu, 2007: 98-105.
3. Ajithkumar T, Barett A, Hatcher H, Cook N, eds. Oxford Desk references in oncology. Oxford: Oxford
University Press 2011:38-40.
4. Kuo EY, Finkelstein SE, Aft R. Principles and practice of surgery in cancer therapy. In Govindan R, ed.
The Washington Manual of Oncology. 2nd edition. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams &
Wilkins, 2008:1-14.
5. Sabel SM, Diehl KM, Chang AE. Principles of surgical therapy in oncology. In Chang AE et al, eds.
Oncology - an evidence-based approach. New York: Springer, 2006:58-72.
6. Niederhuber JE. Surgical interventions in cancer. In Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan
MB, McKenna WG, eds. Abeloffs Clinical Oncology. 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone
Elsevier, 2008: 407-416.
7. Miron L. Principiile tratamentului chirurgical oncologic. In Miron L, ed. Oncologie general. Bacu:
Editura Egal, 2002: 226-236.
8. Cassidy J. Surgical oncology. In Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payne M, eds. Oxford Handbook of
Oncology , 3rd edition. Oxford: Oxford University Press, 2009: 63-78.
9. De Samblanx H, Schrijvers D. Monoclonal antibodies. In Melstedt H, Schrijvers D, Bakaloukos D, Greil
R, eds. European Society for Medical Oncology Handbook of principles of translational research. New York:
Informa Healthcare, 2007: 115-120.
206
CAPITOLUL 15
PRINCIPIILE I INDICAIILE RADIOTERAPIEI
Radoterapia (RT) este o disciplin specializat n utilizarea radiaiilor ionizante
n scopuri terapeutice, la pacienii cu cancere i alte boli.
Radioterapia este o disciplin clinic i tiinific dedicat tratamentului
pacienilor cu cancer cu radiaii ionizate singure sau n asociai cu alte
modaliti terapeutice, studiului bazelor fizice i biologice ale radioterapiei i
formrii profesionitilor n domeniu.
Prin radiaie se nelege producerea i propagarea prin spaiu sau printr-un
mediu oarecare a unei energii cu anumite caracteristici. Radiaiile ionizante sunt
acele radiaii care sunt capabile s produc ioni la trecerea printr-un mediu.
Printre mijloacele terpeutice eseniale n cancere, radioterapia i chirurgia
asigur controlul loco-regional n timp ce chimioterapia se adreseaz
meastazelor sistemice servind ca radiosensibilizator.
Scopul radioterapiei este administarea unei doze precise de radiaie ntr-un
volum tumoral foarte bine-definit cu un minimum de efecte toxice posibile pe
esuturile sntoase de vecintate, avnd ca rezultat: eradicarea tumori, creterea
calitii vieii i prelungirea supravieuirii cu efecte secundare rezonabile. De
asemenea, pe lng rolul curativ, radioterapia joac un rol paliativ n prevenia
sau paliaia eficace sau prevenirea unor simptome precum: durerea, restaurarea
funciei luminale ( dezobstrucie), integritatea scheletului i a organelor cu
morbiditate minim.
Radioterapia este una din principalele metode de tratament loco-regional al
cancerului, 50-60% din pacieni beneficiaz de radioterapie n timpul bolii, 4050% fiind curabili n condiiile n care tratamentul sistemic este ineficace n
majoritatea tumorilor solide. Exist o relaie strns ntre controlul local i
supravieuire. Dei nu ntotdeauna controlul local conduce la vindecare, se pot
obine supravieuiri pe termen lung la un numr important de pacieni.
Asocierea radioterapiei cu chirurgia face posibil existena tratamentelor
conservatoare cu prezervarea organului i a funciei sale. Comparnd chirurgia
cu radioterapia, se poate observa c efecte curative mai mari sunt obinute prin
asocierea metodelor.
Prima utilizare terapeutic a radiailor dateaz din 1896, aproape imediat dup
descoperirea radiaiilor X. Timp de mai mult de un secol, RT a continuat s
joace un rol semnificativ n tratamentul cancerelor, beneficiind de considerabile
progrese tehnice i conceput actual ca unul dintre cele mai importante
tratamente loco-regionale ale cancerului de care pot beneficia mai mult de 50%
din pacienii cu boal malign.
Primul tip de radiaii aplicat n practica clinic (mai nti n diagnostic i apoi n
tratament) au fost radiaiile Roentgen (radiaii X) descoperite de ctre Wilhelm
Roentgen (1845-1923) care, n 1895 anuna descoperirea unui nou tip de radiaii
207
Principiile i indicaiile radioterapiei

ce permitea fotografierea invizibilului. La doar cteva luni dup descrierea
radiaiilor X de ctre Roentgen, Emil Grubbe a propus folosirea radiaiilor n
tratamentul cancerului i a iradiat o pacient cu cancer mamar recidivat.
Radioterapia a fost, astfel cea de-a doua metod de tratament a tumorilor
maligne dup chirurgie. Iniial, rezultatele radioterapiei n primele sale decade
de dezvoltare au fost modeste i marcate de numeroase efecte secundare severe,
n special cutanate (dermatite, epilarea tegumentelor). Ameliorarea rezultatelor
i diminuarea efectelor secundare s-a produs treptat, prin descoperirea tubului
Coolidge n 1920 i mai ales dup apariia instalaiilor de radioterapie cu radiaii
de mare intensitate (aparate de cobaltoterapie, acceleratori liniari) dup 1950.
Potenialul deplin al RT a fost atins ulterior o dat cu progresele rapide ale
tehnicilor de iradiere, fracionrii i calculului dozei n volumele tumorale int.
Astzi, RT se aplic n peste 50% din totalitatea cancerelor, contribuind la
vindecarea a circa 40-50% din pacienii cu cancer.
Repere istorice
1896 descoperirea radiaiilor X
1998 descoperirerea radiumului
1899 tratamentul cu succes a cancerelor de piele utiliznd radiaiile X
1915 tratamentul cancerelor de col uterin uutiliznd implante de radium
1922 tratamentul curativ a cancerului laringian utiliznd radiaii X
1928 este definit unitatea de expunere la radiaii numit roengen-ul
1934 sunt propuse principiile fracionrii dozei
anii 1950 teleterapia cu cobalt radioactiv ( energie de 1 MV)
anii 1960 producia radiaiilor X de megavoltaj cu ajutorul acceleratorului liniar
anii 1990 planningul radioterapiei conformale tridimensionale 3-D ( CRT)
anii 2000- tratamentul radioterapic intensity modulat ( IMART) i radioderapia
ghidat imagistic ( IGRT).
Radioterapeutul este un clinician oncolog specializat n ratamentul cancerului
cu radiaii.
Sarcinile radioteraptului includ stabiliea riscului i beneficiului tratamentului cu
radiaii propus, desemneaz i controleaz procesul tratamentului,
supravegheaz i trateaz efectele secundare i continu monitorizarea stausului
pacienilor n cursul radioterapiei.
I.
Bazele fizico-chimice ale aciunii radiaiilor
Efectele biologice ale radiaiilor att asupra esuturilor sntoase ct i asupra

celulelor tumorale se bazeaz pe capacitatea acestora de a induce ionizarea
atomilor sau moleculelor materiei prin care trec.
A. Surse de radiaii
Radiaile ionizante sunt fascicule de energie utilizate pentru radioterapie (RT)
care determin ejecia unor electroni orbitari avnd ca rezultat ionizarea
atomilor i moleculelor.
208
ONCOLOGIE GENERAL
Radiaile ionizante se pot mpri n dou mari categorii: electromagnetice i
corpusculare. Radiaiile electromagnetice dup modul de producere se mpart
n:
fotoni sau raze X, produse artificial de aparate Roengen, acceleratori liniari,
betatroane, ciclotroane.
raze gamma, emise prin dezintegrarea nucleelor radioactive naturale ( Radiu,
Radon, Poloniu) sau artificiale ( izotopi radioactivi de cobalt Co 60 sau
Cesiu 137).
Cea mai frecvent form de radiaie electromagnetic utilizat actual sunt
fotonii sau radiaiile x. Similar cu distincia dintre radiaile-x i , termenul de
electron este utilizat pentru a descrie radiaia produs de dispozitive iar
particulele descriu electronii emii de izotopii radioactivi
Radiaiil corpusculare utilizate n radioterapie sunt: electronii, protonii,
neutronii, pi-mezonii, particule alfa sau nuclee atomice (Heliu, Argon). Acestea
sunt utilizate n numai cteva centre specializate din lume. Protonii (p) neutronii
(n), particulele , mezonii i ionii grei ( nuclee de carbon, neon sau argon)
sunt particule de cel puin 2000 de ori mai grele ca electronii.
Cu excepia
neutronilor (lipsii de sarcin electric), celelalte particule pot fi accelerate prin
cmpuri electromagnetice, n instalaii complexe.
Puterea de ionizare a diferitelor tipuri de radiatii nu este identic: este mai mic
pentru radiatiile eletromagnetice (fotonii gamma), n timp ce radiaiile
corpusculare ( neutroni alfa) determin un numr mai mare de ionizri. Energia
cedat de un fascicul corespunde numrului de ionizri produse, n functie de
care radiaiile sunt caracterizate prin transfer liniar de energie (TLE definit ca
transferul de energie transportat pe unitatea de lungime a radiaiei, echivalent
cu ct de frecvent un tip de radiaii determin ionizri n esutul pe care l
traverseaz.
Cantitatea de energie cedat de ctre un fascicul de radiaie unui esut se
apreciaz prin calculul dozei absorbite care reprezint cantitatea de energie
absorbit raportat la unitatea de mas. Nivelul de energie depozitat n esuturi
este definit de doza absorbit msurat n unitatea numit gray ( 1 Gy = 1 joule
/ KG).
n prezent, unitatea de msur utilizat este Gray-ul (1 Gy este egal cu energia
absorbit de 1 Joule/Kg). Doza de radiaii corespunde densitii masice a
energiei absorbite i se msoar n Gray ( Gy) unitate echivalent cu 1 joul/Kg
sau 2 x 10 la 14 ionizri/gram ap. Vechea unitate de msureste numit rad
este echivalent cu 1 centigray (cGy; 1 rad = 1 cGy). Tipurile de radiaii
utilizate frecvent n clinic sunt:
1. Fotonii sunt identici cu undele electromagnetice. Fascicolul de energie
utilizat pentru RT include radiaiile-x, care sunt cel mai frecvent produse de un
accelerator liniar
(LINAC) sau radiaii- care sunt emise de isotopi
radioactivi. Fotonii de diferite energii interacioneaz cu materia difereniat: de
209

la energiile joase la energiile nalte, mecanismul de aciune variaz de la efectul
fotoelectric, efectul Compton al generrii de perechi de electroni.
Pentru energii mai mari (200kV-2MV) absoria fotonilor se realizeaz prin efect
Compton, cu smulgerea unui electron periferic, cruia i transfer doar o parte
din energia sa, fotonul continundu-i traiectoria, deviat cu energie diminuat,
dar capabil a elibera ali electroni prin legturi succesive, electronii secundari
fiind responsabili de efectele biologice.
Mijloace tehnice moderne produc fascicole de fotoni de energie nalt de
megavoltaj (sau milioane de electroni-voli - MeV), energii cu mult mai mari
dect cele utilizate n radiobiologia diagnostic. n general, cu ct energia
facicolului de fotoni este mai mare, cu att mai mare este nivelul de penetraie
n esuturi i cu att mai mare este efectul de protecie (skin-sparing) a pielii
de dermatit radic!
2. Fasciculele de electroni i disperseaz rapid energia imediat ce intr n
esuturi. Din acest motiv, prezint o penetraie n proufunzimea esuturilor mai
redus i , n general sunt utilizate pentr a trata leziunile superficiale. Efectul
biologic este dependent de energia acestora. Fiecare LINAC modern poate
produce una sau ambele tipuri de energie: fotoni sau facicule de electroni.
Electroni sau particulele , nencrcate electric a cror energie se disipeaz lent
atunci cnd intr n corpul uman. Electronii sunt n prezent cea mai larg utilizat
form de radiaie pentru tumorile superficiale. Electronii care sunt sunt produi
de acceleratoarele liniare standard pot penetra n jur de 6cm n esuturi i, astfel
sunt foarte eficace n tratamentele superficiale precum: cancerele cutanate,
ganglionii superficiali, cancerul analk sau vulvar.
Electronii i depoziteaz maximul de energie imediat sub tegumente i
prezint un umr abrupt de scdere a energiei n profunzime. Electronii sunt
utilizai n special n tratamentul leziunilor cutanate i a tumorilor superficiale.
n funcie de localizarea tumoral i unghiul facicolului de iradiere i alte
structuri sntoase sunt iradiere i aceasta conduce la efecte secundare.
Majoritatea fascicolelor de fotoni necesit traversarea ntre 1 i 1,5 cm de esut
normal pentru a ajunge la int i a atinge maximul de doz-efect, dup care
doza diminueaz de la 2 la 5 cm lungime de esut dincolo de tumora int.
Principala form de tratament pentru tumorile profunde sunt fotonii; acetia
protejeaz pielea, depozitnd ntreaga energia de-a lungul traseului pn ce
fascicolul prsete corpul. Utilizarea fasciculelor multiple care se interseteaz
n tumoare permit admnistrarea de doze crescute cu protecia relativ a
esuturilor normale.
Alte surse de radiaie extern sunt protonii i neutronii. Protonii sunt particule
ncrcate care prezint avantajul de a depozita energie cu o rat constant pe tot
pacrursul fascicolului dar cu depozitarea maxima de enegie la sfritul distanei
(vrf Bragg). Avantajul protonilor fa de fotoni ar fi, cu excepia Bragg peak,
faptul c evit depozitare energiei n jurul intei. n ciuda costului crescut de
producere, protonii sunt utilizai n tumorile adiacente esuturilor normale critice
210
ONCOLOGIE GENERAL
precum: ochiul, creierul sau mduva spinrii. Exemple de utilizarea a protonilor
includ: melanomul ocular, cordoma sau tumorile craniene. Datorit preului de
cost crescut, puine uniti permit dotarea cu dispozitive de iradiere cu
protoni.
3. Alte particule de radiaii utilizate n RT includ: protonii, neutronii i ioni
grei, precum anionii de carbon. Ionii grei prezint un TLE crescut i sunt
dens ionizante comparativ cu TLE sczut ( fotoni, electroni) care sunt slab
ionizante.
n prezent, n clinic, se folosesc radiaii de diferite energii n funcie de
profunzimea la care se gsete volumul-int (tumora). Astfel, fasciculele de
fotoni cu energie joas (50-150 keV) sau medie (125-500 keV) sunt utilizate,
mpreun cu fasciculele de electroni, n cazul tumorilor localizate superficial
deoarece cea mai mare parte a energiei este cedat la o profunzime mic.
Tumorile profunde sunt iradiate folosind fascicule cu energie mare (>1 MeV).
Marele avantaj al fotonilor de megavoltaj este acela c pe msur ce energia
fascicolului crete, penetrarea radiaiilor X este mai mare iar doza la nivelul
pielii este mai mic.
Neutronii sunt particule grele, neutre produse de o varietate de dispozitive. Cea
mai frecvent surs de neutroni este prin acceleararea protonilor pentru a lovi o
int de beriliu.
Neutronii i protonii prezint o eficacitate biologic relativ (relative biological
efectiveness -RBE) crescut comparativ cu fotonii ceea ce presupune o
eficacitate de a ucide celulele tumorale mai crescut. Neutronii se obin n
reactoare nucleare prin procese de fisiune sau dezintegrare ori prin bombardare
cu particule alfa sau protoni a unei specifice ( ex. beriliu).
Iradierea cu neutroni a atras n anii 1980 bazat pe principiul c aceasta ar fi
mai eficace dect protonii mpotriva celulelor hipoxice, responsabile pentru
radiorezistena tumorilor. Eficacitatea terapiei cu neutroni a fost limitat de
dificultile iniiale privind colimarea i direcionarea, n ciuda rolului n
tratamentul unor tumori refractarea. Experiena privind iradierea cu neutroni
este limitat la cteva centre datorit preului de cost crescut n producerea i
ntreinerea instalaiilor de neutroni. Studiile clinice n curs investigheaz alte
domenii n care neutonii ar prezenta avantaje asupra iradierii cu protoni.
B. Dispozitive de producere a radiaiilor
Numeroase tipuri de radiaii sunt utilizate n tratamentul tumorilor benigne i
maligne.
Cea mai frecvent form de iradiere utilizat este iradierea
extern cu fotoni sau electroni.
Fotonii sunt radiaii-x sau radiaii- i pot fi considerate pachete de energie care
transfer energia pe msura ce traverseaz materia. Termenul de radiaii x
este utilizat pentru a descrie radiaia produs de dispozitive speciale, n timp ce
radiaiile- sunt emise de izotopi radioactivi. n radioterapia actual, radiaiile
x utilizate sunt: de contact ( 40-50 kilovoltaj potenial sau kV), supeficiale ( 50150kV), ortovoltaj ( 150-500kV) i acceleratori liniari ( 4-25 milioane de voli
211

sau V). Radiaiile-X msurate n kV prezint o utilizare limitat n tratamentul
esuturilor superfiiale precum pielea sau mucoasele. Utilizarea energiilor de kV
sunt n scdere n ultimii ani. Sunt puine uniti actuale care menin
dispozitivele cu radiaii x superficiale sau de ortovoltaj. Energiile de megavoltaj
sunt utilizae pentru a trata inte tumorale mai pofunde ( la circa 3-4 cm
profunzime) cu avantajul protejrii pielii. Cea mai frecvent surs de radiaii
externe este cobaltul 60.
Istoric, cobaltul -60 este un radioizotop foarte important deoarece este utilizat
teleterapie. Cobalturile au fost primele dispozitive care au utilizat energiile de
megavoltaj. Descompunerea radioizotopului Co-60 determin formarea de
radiaii cu energie de aproximativ de 1,2 megavoli (MeV). Dispozitivele cu
Co-60 sunt simple ca design, foarte robuste astfel nct au revoluionat practica
radioterapiei i au fost utilizate timp de decade. Cobaltroanele tind s fie actual
nlocuite de acceleratoarele liniare, datorit dificultii de depozitare a
deeurilor radioactive i necesitii recalculrii sursei epuizate. Actual, cobaltul
60 mai este utilizat pentru paliaie n radiochirurgia stereotaxic cu gamma
knife ( leziuni mici cerebrale) i brahiterapia ( a se vedea mai jos).
Acceleratorul liniar
Radioterapia modern este administrat printr-un dispozitiv complex numit
acceleratorul liniar. Acesta se bazeaz principul accelerrii electronilor pn la
o frecven de 3000 de megacicli/secund i sunt apoi intii pe o int de oel de
tungsten. Electronii ncrcai negativ sunt apoi respini de electrnii orbitali ai
intei de tungsten i fiind defelectai, schimb direcia i pierd energie. Conform
legii lui Newton de conservare a energei, energia pierdut prin deflecia
electronului este convertit ntr-o alt form de energie, numit radiaie x.
Radiaiile x ( fotonii) obinute sunt aruncai nafara capului spre pacient. Sunt
multe tipuri de colimatori (wedges, compensatori i blocurii de plumb) care
plasai ntre accelerator i pacient pentru a conforma (modela) fascicolul de
radiaii n scopul principal de a inti esuturile maligne ( tumora) i a proteja n
ct mai mare msur esuturile normale.
Acceleratorul liniar produce fotoni X cu energie ntre 3-45MeV cu penetraie
profund n esuturi i electroni cu energie ntre 3-30MeV utilizai n terapia
superficial i semiprofund. Principiul de funcionare const n accelerarea
multipl succesiv a electronilor emii de un filament conductor electric, prin
efect termoelectric. Accelerarea se face n trei etape cu ajutorul unei unde
electromagnetice de frecven i putere mare, n caviti rezonante, pn
aproape de viteza luminii. Dac fascicolul de electroni lovete o int de
tungsten se obin fotoni X. Un alt tip de radiaii produs de acceleratorul liniar
este faciculul de electroni, obinut cnd faciculul de electroni lovete o folie
special care mprtie electronii pentru utilizare terapeutic. Electronii sunt
utilizai pentru a tumorile cutanate superficiale ( noduli de permeaie) sau ca
suplimentare n patul tumoral ( ex. cancerul mamar).
212
ONCOLOGIE GENERAL
Acceeratoarele liniare moderne utilizeaz microunde (cu o frecven de
~3000MHz) pentru accelera electroni la energii foarte crescute. Aceti electroni
lovesc o int ( obinuit tungsten) pentru a produce facicole de radiaii-x prin
efect bremsstrtrahlung. Fasciculul de radiaii x este flattened cu un filtru astfel
nct facicolul devine uniform, i configurat cu ajutorul unor colimatori astfel
nct mrimea filtrului devine adecvat intei de iradiat.
II. Bazele biologice ale radioterapiei

A. Interaciunea radiaiilor X cu materia
Radiaiile X interacioneaz cu materia prin mai multe procese diferite.
Probabilitatea fiecrui tip de interaciuni depinde de compoziia materiei i de
energia radiaiilr-x utilizat. Aceste interaciuni pot determina ca fotonii (
radiaii x) s fie nlturate din fasciculul n micare rapid determinnd un
efect de atenuare care n termeni nseamn scderea intensitii depozitrii
dozei. Sunt cinci posibile tipuri de interaciuni descrise ale radiaiilor-x: 1)
schimbarea coerent a direciei fasciculului, 2) efectul fotoelectric, 3) efectul
Compton, 4) producerea de perechi, 5) fotodezintgrarea.
B. Mecanismele i consecinele aciunii radiaiilor ionizante
Radioterapia (RT), n oricare din formele sale reprezint radiaie ionizant
deoarece energia transferat prin RT esuturilor este suficient s determine
smulgerea unui electron orbital din cmpul nuclului i apariia unui electron
liber i a unui atom (molecul) ionizat(), ambele fiind specii reactive, instabile,
agresive chimic care vor forma legturi chimice cu diveri atomi sau molecule,
genernd radicali liberi care vor atca legturi ale ADN sau alte structuri chie
celulare determinnd leziuni letale.
Radiaia este administrat n celule fie sub forma de fotoni (ex. raze-x, raze
gama) sau particule protoni, neutroni, electroni). Cnd fotonii sau particulele
interacioneaz cu materialul biologic determin ionizarea care poate
interaciona direct sau indirect cu constituentele majore celulare. ADN
cromozomial este inta critic a pentru efectele biologice ale radiaiilor.
Msurarea leziunior ADN dup radioterapie se coreleaz strns cu letalitatea
celular. ADN poate fi lezat direct sau indirect. Dac radiaia este absorbit
direct de ADN, atomii din structura ADN devin ionizai i pot rezulta leziuni.
Acesta este numit efectul direct al radiaiilor. Deoarece lungimea ADN este de
numai 1-4 nm, relativ redus n celul, leziunile directe sunt un eveniment
relativ rar. Mecanismul major direct de lezare a ADN de ctre protoni i
neutroni se face datorit transferului liniar de energie (LET-liniar transfer
energy) nalt. Mai frecvent, moleculele de ap nconjurtoare ADN (esuturile
conin 80% ap) sunt ionizate de radiaii. Ionizarea apei determin radicali liberi
de hidroxil, hidrogen peroxid, electroni hidratai i ali radicali liberi de oxigen
care fiind nali reactivi, cu via suficient de lung s interacioneze cu ADN
din cromozomi i s determine leziuni. Acest mecanism este denumit lezare
213

indirect. Mecanismul major alterrii ADN indus de radiaiile x este denumit
LET sczut. Deoarece 80% din compoziia celulei este reprezentat de ap,
sugereaz c mecanismul indirect de lezare a ADN este mai frecvent.
Modificrile radioinduse la nivel celular sunt rupturi uni- sau bicatenare ale
ADN, modificri de permeabilitate membranar, alteri ale reticulului
endoplasmatic sau ribozomilor.
Mecanismele directe i indirete de lezare a ADN determin rupturi ale
legturilor ADN concretizate prin pierderea unei baze sau a nucleotidului ntreg
sau ruptura complet a uneia sau ambelor catene de ADN. Radiaile ionizante
determin rupturi simple, unicatenare (SSB- simple strands breack) sau duble,
bicatenare (DSB- double strand break) ale ADN, modificri ale glucidelor i
legturilor ADN-protein i ADN-ADN.
Rupturile unicatenare sunt relativ uor de reparat utiliznd lanul ADN opus ca
matrice.
Efectul major de distrugere celular este provocat de rupturile dublu-catenare (
DSB). DSB reprezint cea mai important leziune care determin moartea
celulei.
n celule eucariotelor, rupturile dublu-catenare (DSB) pot fi reparate prin dou
procese: procesul de reparare prin recombinare homolog (HRR) ce necesit un
lan al ADN intact ca participant la procesul de reparare i repararea prin
alipirea terminaiilor neomologe
( NHEJ-nonhomologous end joining) care
mediaz alipirea termio-terminal.
Dac n celulele eucariotelor inferioare (ex. viermi), mecanismul de reparare tip
HRR este este predominent, mecanismul de reparare prin recombinare omolog
(HRR), la mamifere celulele repar leziunile tip DSB prin mecanisme omologe
i neomologe (NHEJ). Procesul de reparare tip HRR este utilizat primar n
faza S/G2 a ciclului celular i este considerat performant fr erori, n timp ce
repararea prin NHEJ, predominent n faza G1 genereaz erori i contribuie la
formarea leziunilor mutagene.
Aberaiile cromozomiale rezult prin defectul mecanismelor de reparare ale
rupturilor dublu-catenare.
Prin aciunea radiaiilor sunt perturbate funcii celulare importante precum
apoptoza, semnalele de transducie i sistemul lipid-peroxidazelor. Rupturile
dublu-catenare ale ADN sunt printre cele mai critice leziuni induse de radiaiile
ionizante, care, dac nu sunt corect i prompt reparate, conduc la moartea
celulei.
Deoarece organismul uman prezint un coninut bogat de ap, energia absorbit
conduce la producerea unor reacii n lan care se finalizeaz cu producerea unor
radicali liberi i intermediari multiplu-reactivi ai apei care lezeaz numeroase
componente celulare (proteine, lipide, ARN, ADN).
Radiosensibilitatea unui esut este proporional cu numrul celulelor aflate n
ciclul de diviziune. Din acest motiv, radioterapia este mai eficace mpotriva
tumorilor cu cretere rapid, de dimensiuni reduse i bine oxigenate, dar i
214
ONCOLOGIE GENERAL
asupra esuturilor sntoase cu rat crescut de multiplicare (ex. piele, tract
gastro-intestinal, folicul pilos).
Dac celulele repar cu succes leziunile ADN induse de radiaii, procesul de
proliferare se reia. Alternativ, radiaia determin uciderea celulelor canceroase
prin trei ci:
1. Inducerea apoptozei pe calea intrinsec ( dependent de p53) sau pe cale
extrinsec
2. Cauznd blocarea permanent a ciclului celular sau diferenieea terminal
3. Determin moartea celular mitotic prin mitoze aberante rezultnd
catastrofa mitotic
III. Bazele clinice ale radioterapei

A. Principii fundamentale de radiobiologie
Mecanismele care contribuie la diferenierea rspunsului la dozele fracionate,
ntre diferitele feluri de esuturi sunt cunoscute sub forma celor 4 R ai
radiobiologiei: repararea, repopularea, redistribuia i reoxigenarea celular.
1. Repararea celular - capacitatea celulelor de a repara leziunile potenial
letale induse de RT rmne una dintre dintre cele mai importante diferene de
baz ntre esuturile maligne i normale.Reparaia leziunilor ADN apare la
cteva minute-ore de la iradiere, capacitatea de reparare nu este egal pentru
toate esuturile; n general, cele cu rspuns lent au capacitate de reparare mai
mare dect esuturile maligne sau dect cele cu rspuns rapid.
Celulele normale i menin capacitatea crescut de a repara leziunile induse de
RT, n timp ce celulele maligne, n general nu prezint aceast capacitate. Cu
toate acestea, la anumite praguri de doz a RT, i esuturile nonmaligne pierd
capacitatea de reparare, motiv pentru care trebuie atenie la doza critic atins
pe esuturile neinvadate tumoral.
2. Repopularea - repopularea este un fenomen observat frecvent dup iniierea
RT. esutul tumoral se poate repopula din fraciunea de celule clonogene
rmase viabile, observndu-se chiar o accelerare a creterii la dou sptmni de
la nceperea tratamentului, prin ameliorarea vascularizaiei locale i factorii de
cretere tisulari pe msur ce masa tumoral se reduce. Toate celulele vii
prezint proprietatea de a repopula prin cretere clonagenic. Fenomenul este
numit repopulare accelera i este stimulat de intervenile citotoxice precum
radioterapia, descris n celulele maligne cu cretere rapid i n celulele
normale.Fenomenul s-ar datora faptului c un procent de celule sunt distruse de
RT, n timp celule restante prezint acces la surse sancvine cu o cretere
crescut a fracei de celule restante.
Dac progenitorii celulari normali repopuleaz mai adevat dect celulele
maligne n cursul RT atunci se poate conta pe un ctig terapeutic prin
fracionare. esuturile normale cu rspuns rapid (mucoasa respiratorie i
digestiv), se refac cu o rat de repopulare mai mare dect cea a tumorii, aceast
215

diferen determinnd avantajul terapeutic i scderea toxicitii n tratamentele
fracionate. Astfel, timpul total de tratament este o variabil clinic important
care poate afecta ansa de control local.
Cnd celulele canceroase repopuleaz mai rapid protraharea (alungirea)
timpului de tratament va fi dezavantajoas. Practic, doza total de RT trebuie
completate ct mai devreme posibil, evitndu-se ntreruperile de tratament.
3. Redistribuia n ciclul mitotic este proprietatea prin care celulele exprim
sensibilitate difereniuat n funcie de fazele ciclulzi celular. Redistribuirea
celular se refer la faza ciclului celular n care celulele rezid la un anumit
timp. Tumorile se divid n poriuni ale ciclului celular care sunt radiosensibile
inegal la RT. Notabil, RT este mai eficace la joncnea dintre faza G2-M, n timp
ce poriunea S1 a ciclului celular sunt relativ radiorespnsive. Iradierea
determin supravieuirea selectiv a celulelor aflate n fazele radiorezistente.
Celulele supravieuitoare i scurteaz apoi trecerea prin fazele urmtoare i pot
progresa spre faze mai radiosensibile. Celulele sunt mai sensibile n mitoz i n
faza G 2 ;
Rezistena crete n timpul fazei S, la maximum ctre S tardiv, care este partea
cea mai rezistent a ciclului. Dup o fracionare iniial a dozei, celulele aflate
n fazele mai rezistente ale cicului celular (ex. faza tardiv a S) pot supravieui
i apoi pot progresa n timp ctre faze mai sensibile permind o distrugere mai
mare n cursul fraciei urmtoare. Astfel, celulele din esuturi cu ritm crescut de
cretere ( ex. piele sau mucoase) sunt mai expuse la distrugere dect cele cu
ritm lent de cretere sau cele dormante ( ex celulele din muchi, schelet).
Beneficiile i scopurile exploatrii conceptului de redistribuie celular susin
conceptul fracionrii RT. Diviznd doza zilnic de RT pe mai multe sptmni
vor crete ansele de a surprinde celulele n poriunea responsiv a ciclului
celular, determinnd o mai mare distrugere a celulelor. Ca un corolar, agenii
citostatici pot aresta n anumite poriuni ale cicluli celular (ex. tamoxifen) cu
posibilitatea teoretic de a reduce beneficiile RT, fapt neconfirmat de studiile
clinice.
Radiosensibilitatea unei celule este maxima n faza G2 (faza premitotica),
minim n faza S (de replicare a ADN) i intermediara n faza G1
(postmitotica).
Iradierea determina o ncetinire a sintezei ADN-ului celular deci o alungire a
fazei S si un blocaj temporar a celulelor in faza G2, rezultatul fiind o ncetinire
a mitozei si o "sincronizare" celular.
Efectul biologic principal este moartea celular care se produce n momentul
ncetrii mitozei ( moartea mitotic sau ntrziat). Celula iradiat poate muri
cu ocazia primei mitoze, dup iradiere sau dup un numr variabil de diviziuni,
n raprt cu importanta leziunilor produse, respectiv a dozei administrate.
4. Reoxigenarea celular - rmne unul din elementele cele mai critice ale
efectelor RT.
216
ONCOLOGIE GENERAL
Lezarea tisular de ctre radiaii depinde foarte mult de radicalii hidroxil (OH)
care, la rndul lor depinde de cantitatea de molecule de oxigen din vecintatea
imediat. Ionizarea indirect apare cnd radiaiile electromagneice ( razele x)
intrnd n esuturile int determin excitarea electronilor la statusul de radical
liberi. Aceti radicali liberi afecteaz direct ADN tumoral determinnd injurii
potenial letale. Sursa principal a acestor electroni este concentraia oxigenului
circulant tisular iar hipoxia tisular reduce efectul de ucidere celular a RT n
multe porinui ale tumorii. Celulele hipoxice sunt de 2-3 ori mai radiorezistente,
fracia de celule hipoxice din tumori variind ntre 1-30% pn la 100% din
celulele din ascit.n multe localizri tumorale, incluznd colul uterin, tumorile
sferei ORL, nivelele reduse sau relativ reduse de hemoglobin reduc beneficiile
RT. Alte dovezi c radicalii liberi sunt bombele inteligent generate de RT
sunt derivate din observaiile c atunci cnd antioxidanii ( precum megadoze de
vitamina C i E) ingerate concomitent cu RT determin o diminuare a
controlului local. Fracionarea permite oxigenului s difuzeze n centrul tumoral
hipoxic n intervalul dintre fracii permind unui numr mai mare de celule s
fie distruse de ctre tratamemntele subsecvente.
B. Gradul de oxigenare a tesuturilor ( efectul oxigen)
Rspunsul celulelor la radiaiile ionizante este puternc dependent, celulele bineoxigenate prezentnd o sensibilitate la distrugerea celular de rei ori mau
crescut fa de aceleai celule n condiii hipoxice. Micromediul influeneaz
rspunsul tumoral la radiaii prin oxigenul molecular. Scdere nivelului de
oxigen ( hipoxia) n celulele de cultur, scade efectul de distrugere celular
dup radioterapie exprimat prin efectul de stimulare oxigen ( OER- oxigen
enhancement ratio).
Este cunoscut c celulele in hipoxie sau anoxie sunt mai putin radiosensibile.
Oxigenul prezent in celule la momentul iradierii creste efectul acesteia,
combinandu-se cu radicalii liberi pentru a forma molecule hiperoxigenate.
In tesuturile sntoase, vascularizaia este normal i toate celulele sunt bine
oxigenate. Acest fapt nu se ntampl n tumorile unde exist o oxigenare
neomogen datorit anarhiei vasculare. Oxigenarea unei celule este invers
proportionala cu distana ce o separa de capilarul sau nutritiv. Procentajul
celulelor hipoxice in ansamblul tumoral variaza intre 1-50% in functie de tipul
histologic si mai ales de volumul tumoral. Procentajul de celule hipoxice creste
cu volumul. Hipoxia constituie astfel un factor important de radiorezistenta.
Etalarea dozei favorizeaz reoxigenarea celulelor hipoxice prin migrarea
celulelor hipoxice in zonele bine oxigenate.
Radiosensibilitatea depinde de concentraia oxigenului celular: distana celulei
fa de capilar (distana de difuziune a O 2 este 120 ), presiune parial de
oxigen de 4 mmHg. Hipoxia n esuturi tumorale determin radiorezisten i
poate avea dou forme:
217

cronic: dac oxigenul nu difuzeaz dect la 120 de vas, n centru rmn
ariile de necroz, cronic hipoxice i radiorezistente. Creterea difuziunii
oxigenului prin administrarea unui sensibilizator difuzibil este favorabil;
acut: intermitent n care celulele anoxice vor depinde de perfuzia local; n
acest caz, creterea fluxului sanguin local este favorabil prin hipertermie.
Fracionarea elimin celulele normoxice iar cele hipoxice sunt reoxigenate
devenind radiosensibile. Radiaiile cu TLE crescut elimin efectul oxigen
distrugnd att celulele oxigenate ct i pe cele hipoxice.
C. Fracionarea
Dou trsturi princpale pot influena eficacitatea dozei de radiaii: fracionarea
i timpul total necesar pentru completarea curei de radioterapie.
Factorul timp este un element fundamental in radioterapie. Orice iradiere se
defineste prin :
1. doza total, exprimat n Gray ( Gy) ce exprima cantitatea de energie
absorbita de mediul iradiant sau densitatea masic a energiei absorbite.
2. etalarea, care reprezint durata total a radioterapiei, exprimat n zilele
de la debutul la sfrsitul radioterapiei. Etalarea joaca un rol esential in
toleranta imediata a radioterapiei: la doze egale, reactiile acute la
radioterapie vor fi cu att mai reduse cu cat etalarea este mai lunga.
Etalarea clasic a unui tratament radioterapic const n administreaza unei
doze totale de 40 Gy n 4-5 sptmni. Etalarea permite multiplicarea
celulelor ce supravietuiesc, favoriznd esuturile a caror proliferare este
mai rapid i care repopuleaz repede zona iradiat.
3. fractionarea reprezint numarul de fractiuni (edine de iradiere) in care
este divizata doza totala. Fracionare a standard n radioterapie este de
definit ca administrarea unei doze de la 1,8 la 2,25Gy pe zi. Aceast
fracaionare permite o ans relativ bun de control local i diminuarea
leziunilor esuturilor normale ( n funcie de volumul tumoral). Prin
modificarea schemelor de fracionare se pot ameliora rezultatele la
pacienii cu RT curativ sau se poate simplifica tratamentul pacienilor
care primesc terapie paliativ. Dou forme de modificare a fracionrii
dozei au fost testate la pacienii n curs de tratament curativ: fracionarea
accelerat i hiperfracionarea. Fractionarea n mai multe edinte permite
o reparare partial a leziunilor subletale produse de fiecare sedinta.
Aceasta antreneaza o protectie a celulelor sanatoase, ce pot tolera o mai
importanta acumulare a leziunilor datorit mecanismelor enzimatice de
reparare mai eficace. Tesuturile sanatoase se repara mai rapid datorita
fenomenelor de restauratie.
Fracionarea accelerat const din administrarea unei doze standard
administrate pe ntregul cmp, dimineaa i administrrea unui al doilea
tratament pe un cmp limitat ( boost field) dup-amiaza ( concomitent booost).
Metoda se poate aplica n cancerele sferei ORL i scurteaz tratamentul de la 7
218
ONCOLOGIE GENERAL
sptmni la 5 sptmni. n acclerarea fracionat, scopul este completarea
iradierii nainte de apariie a fenomenului de proliferare celular tumoral
accelerat.
Hiperfracionarea este definit de utilizarea a mai mult de o fracie pe zi, cu o
doz per fracie care este mai mic de ct cea standard. Hiperfracionarea este
ateptat s produc mai puine comlicaii tardive pentru aceleai efecte acute
att n esuturile cu rat rapid de diviziune ct i n vele normale.
Hiperfracionarea pur ar consta din administrarea unei doze de 1Gy de
dou ori pe zi, astfel nct doza total pe zi este de 2 Gy echivalent cu
frcionarea standard. n practic, hiperfracionarea, const din administrarea
dozei uzuale de 1,2Gy ceea ce comparativ cu fracionarea standard nseamn
doze mai mari administrate naceiai perioad de timp. Efectul gerneral este
creterea txicitii aute acute i a rspunsului tumoral fr creterea efectelor
tadive ceea ce conduce la creterea ratelor de vindecare. i hiperfracionarea
este indicat n cancerele sferei ORL.
Hipofracionare se refer la administrarea unui numr mai mic de de fracii mai
mari dect cele standard. Hipofracionarea este de ateptat s determine o
toxicitate tardiv mai crescut cu acei efect antitumoral. Ca fracionarea
standard i hiprfracionarea. Hipofracionarea a fost utilizat clasic pentru
cazurile paliative cu scopul unei toxiciti tardive crescute, mai puin important
la pacieniicu speran de via redus.
Riscul major l constituie riscul complicatiilor tardive majore.
Radioterapia hipofractioanta este preconizata in tratamentul paleativ in timp ce
radioterapia standard este recomandata pentru tratamentele cu scop curativ.
D. Evaluarea
rspunsului
la
tratamentradiosensibilitatea
si
radiocurabilitatea
Odat ce RT este terminat, sau n cursul tratamentului, evaluarea rspunsului
tumoral este de dorit. Totui, eficacitatea distrugerii celulare induse de radiaii
nu este n relaie direct cu rata de regresie tumoral datorit heterogenicitii
cienticii subpoulaiilor tumorale. Ermenii de radiorezisten i radiosensibilitate
sunt frecvent utilizai.
Termenul de radiosensibilitate semnific sensibilitatea nativ a celulelor la
radioterapie.
Radioresponsivitatea desemeaz efectul de regresie clinic rapid a tumorii
dup doze moderate de radioterapie; aceasta poate fi n functie de de
radiosensibilitatea celulelor dar i de cinetica tumoral ( existena relaiei dintre
rata de proliferare i rspunsul esuturior normale la radioterapie).
Radiocurabilitatea presupune existena relaiei tumor esut normal de
asemenea natur nct doze curative de radioterapie s poat fi aplicate obisnuit
fr a determina leziuni importante ale esuturilor normale ( de exemplu n
cancerele de laringe col uterin, sn i prostat fata de boala Hodgkin i
seminoamele testiculare).
219

Doza pentru controlul clinic al unei tumori corespunde dozei necesare pentru a
obtine in 90% din cazuri sterlizarea definitiva a tunorii. Aceasta depinde de
urmatorii factori :
volumul tumoral (cu ct volumul este mai mare sunt necesare doze mai
mari)
caracterul macrscopic al tumorii; tumorile vegetante sunt mai radiosensibile
fata de cele infiltrante
tipul histologic precizarea gradului de diferentiere histologica (G). Astfel, in
functie de tipul histologic exista o radiosensibilitate intrinseca. In baza
observatiilor clinice, o ierarhizare n ordinea radiosensibilitatii tesuturilor
este: hemopatiile maligne (leucemii,limfoame, boala Hodgkin) seminoame
si disgerminoame, sarcomul Ewing , carcinoamele microcelulare pulmonare,
carcinoamele epidermoide cutanate, adenocarcinoamele (endometru, san,
digestiv, glande endocrine), sarcoamele de parti moi , osteosarcoamele si
melanomul malign( tabel .3.).
Dozele necesare controlului tumoral sunt stabilite orientativ in functie de tipul
histologic
Tabel 3. Doze de radioterapie necesare pentru sterilizarea tumorilor
Tip histologic
Doza medie pentru sterlizare tumorala n 90% din cazuri (Gy)
Leucemia acuta
15-25
Boala Hodgkin
25-35
Limfom non-hodgkin
35-45
Seminom
25-35
Carcinom epidermoid
50-70
Adenocarcinom
50-80
Carcinom urotelial
50-75
Glioblastom
60-80
Sarcom parti moi
55-80
Melanom
60-85
Tipul histologic, volumul tumoral i caracterul macroscopic ofer posibilitatea

orientrii asupra alegerii dozei de radioterapie de administrat n practica
curenta. In mod, curent doza poate varia intre 25-75 Gy.
Aceste doze permit un control tumoral local in 90% precum tumorile germinale
testiculare seminomatoase, limfoame de malignitate nalt, epitelioame
cutanate, tumori mici ale sferei ORL.
Din nefercire, rezultatele radioterapiei locale in termenii controlului local sunt
uneori dezamgitoarei n ciuda reputaiei de radiosensibilitate local (
exemplu: cancerele de col uterin, cancerul esofagian, microcelular pulmonar).
Alte tumori sunt considerate clasic radiorezistente precum adenocarcinoamele
digestive, cancerele bronsice non-microcelulare, glioblastoamele cerebrale,
sarcoamele adultului, osteosarcoamele, melanomul i tumorile testiculare
nonseminomatoase.
220
ONCOLOGIE GENERAL
Ocazional se pot obtine sterlizri locale chiar si in tumorile reputate ca
radiorezistente cnd iradierea este administrata n scop paleativ.
Diferenele de radiocurabilitate ntre tumori cu aceeai origine histologica sunt
datorate i altor factori precum: volumul tumoral, gradul de oxigenare, gradul
de diferentiere histologica si altor parametri biologici necunoscuti
Dozele necesare pentru tratamentul unei tumori maligne sunt stabilite de ctre
medicul radioterapeut n funcie de mai muli factori, dintre care cei mai
importani sunt:
Tipul histologic i gradul de difereniere: cu ct tumora este mai
nedifereniat cu att este mai radiosensibil (cu att doza util va fi mai
sczut) i invers.
Aspectul macroscopic: leziunile vegetante rspund la doze mai reduse dect
tumorile infiltrative sau ulcerate.
Volumul tumoral: cu ct o tumor este mai voluminoas, cu att doza
tumoricid este mai crescut.
Organele critice: prezena unor organe sensibile la aciunea radiaiilor n
apropierea tumorii limiteaz dozele aplicate.
E. Clasificarea metodelor radioterapeutice
A. Radioterapia extern:
a. radioterapie superficial energie mic (50-150 keV)
b. radioterapie convenional energii ntre 150-500 keV;
c. radioterapie de mare energie:
i. telegammaterapie (60Co, 137Ce) - radiaii de 1,17-1,20
MeV;
ii. accelerator liniar - radiaii X cu energie 4-40 MeV;
- fascicule de electroni 6-20 MeV
iii. ciclotron radiaii corpusculare (protoni, deuteroni,
nuclee Heliu etc.);
B. Brahiterapia:
a. de contact:
i. endocavitar (col uterin);
ii. endoluminal (bronii);
iii. intraluminal (intravascular);
b. interstiial implantarea de surse radioactive n esuturi;
C. Radioterapia metabolic: injectarea endovenoas a unor radionuclizi
legai de o molecul care se fixeaz preponderent n esutul int
(neoplasme tiroidiene).
IV. Aplicaiil clinice ale tipurilor de radioterapie

A. Radioterapia extern
Reprezint iradierea unui esut cu un fascicul de radiaie emis de o surs aflat
la o distan oarecare de acesta.
221

n prezent, n clinic, se folosesc radiaii de diferite energii n funcie de
profunzimea la care se gsete volumul-int (tumora). Astfel, fasciculele de
fotoni cu energie joas (50-150 keV) sau medie (125-500 keV) sunt utilizate n
cazul tumorilor localizate superficial deoarece cea mai mare parte a energiei
este cedat la o profunzime mic. Tumorile profunde sunt iradiate folosind
fascicole cu energie mare (>1 MeV). Marele avantaj al fotonilor de megavoltaj
este acela c pe msur ce energia fascicolului crete, penetrarea radiaiilor X
este mai mare iar doza la nivelul pielii este mai mic.
Electronii sunt actual cea mai frecvent form de radiaie pentru tumorile
supeficiale. Electronii sunt produi de un accelerator standard liniar i pot
penetra la circa 6 cm n profunzime i din acest motiv sunt foarte eficace n
tratamentele suprficiale precum: cancerele de piele, dup lumpectomie n
cancerele mamare sau adenopatiile loco-regionale superficiale (ex. ganglionii
inghinali n cancerul vulvar). Deoarece profunzimea penetrrii n profunzime
poate bine controlat de facicolul de iradiere, este posibil a se trata o mic parte
a nului, protejnd plmnul sau adenopatiile latero-cervicale dar nu i coloana
vertebral care se gsete la civa centimetri mai profund.
Prncipala form de tratament pentru tumorile profunde sunt fotonii.
B. Brahiterapia ( sinonim cu curieterapia)
Brahiterapia ( grecescul. brahy- distan scurt) este o form de tratament care
utilizeaz plasarea direct a unor surse radioactive sau materiale n interiorul
tumorii (brahiterapia interstiial) sau n interiorul corpului sau a cavitilor
chirurgicale ( permite plasarea surselor materiale radioactive cu semivia
scurt) sau temoprar (ntr-una sau mai multe aplicaii). Practic brahiterapia
const din utilizarea n scop curativ a unor surse radioactive plasate n contact
cu tumora prin lumenul unor ace vectoare n plin tumor (brahiterapia
interstiial), sau n contact cu tumora prin aplicatoare (sonde, mulaje)
endocavitare (uterin, vagin, bronii, esofag, rect ci biliare), respectiv pe
suprafaa leziunii (coroid, cutanat). -curieterapia de contact. Sursele utilizate
sunt materiale radioactive care emit n jur (prin dezintegrare) radiaii cu
energii cuprinse 0,66-1,07 MeV. Brahiterapia poate fi administrat prin implant
permanent sau temporar. Brahiterapia se poate aplica ca metod unic sau
asociat cu radioterapia extern.
Avantajul brahiterapiei este acela c doza de la surs scade rapid ( proporional
cu pratul distanei). Aceast tehnic ofer potenialul administrrii unor doze
mai crescute n tumor dect radioterapia extern. Dezavantajele includ faptl c
sursele sunt plasate n corpul pacientului creaz disconfort i doza administrat
n tumor este heterogen.
Brahiterapia interstiial
Sursele radioactive selectate sunt inserate n esuturi de exemplu: cavitatea

oral, piele anus. Sursa cea mai frecvent uutilizat este iridium 192. Iridium
este introdus ca fire sun aranjate n sisteme precum manchester sau Paris,
ultimul prezentnd un avantaj mai mare pentru radionuclid. Scopul este
222
ONCOLOGIE GENERAL
tratamentul tuturor prilor din volumul de iradiat n cadrul dozei de 10% din
doza precris. Aceast form de brahiterapie poate fi submprit n dou
tipuri:
a) permanent, n care sursele selectate rmn n interiorul corpului
pacientului i
b) temporar n care sursele sunt nlturate din
organism dup tratament. Cancerele tratate cu implante temporare includ:
sarcoamele de pri moi, carcinoaele scuamoase ale cavitii oorale. n
tratamentul cancerului de prostat, seminele radioactive ( ex. iodina 125) de
mrimea bobului de orez rmn n zona de iradiat ( prostat) permanent. Cu
timpul, poate apare migrarea granulelor radioactive.
C. Radioterapia cu izotopi (metabolic)
Utilizeaz izotopi pentru radioterapia tumorilor care prezint afinitate de fixare
selectiv a acestora. Dezintegrarea subsecvent a izotopilor i eliberarea de
radiaii determin efectele clinice terapeutice urmrite.
Cele mai frecvente exemple de terapie izotopic includ: administrarea I.V. de
Stroniu-89 pentru tratamentul metastazelor osoase din cancerele de prostat,
Iod-131 oral pentru tratamentul cancerelor tiroidiene difereniate i a
hipertiroidiilor. Izotopul Fosfor-32 este utilizat pentru tratamentul anumitor
sindroame mieloproliferative.
D. Combinarea modalitilor terapeutice
A. Iradierea i chirurgia
B. Iradierea i chimioterapia
C. Terapia sistemic intit cu radionuclizi (sistemic targeted radionuclide
therapy)
E. Scopurile radioterapei
Utilizarea clinic a rardioterapiei este un proces complex care implic numeroi
profesioniti i o varitater de funciuni interconectate. Scopul terapiei tebuie
definit la debutul tratamentului.
Curativ- cnd radioterapia este aleas pentru a maximaliza ansa de control
tumoral fr a determina o toxicitate inaceptabil. Radioterapia este adesea
utilizat cu intenie curativ pentru tumorile localizate; decizia de a utiliza
chirurgia sau RT implic factori care depind de tumoare ( ex. dac tumora este
rezecabil fr un compromis serios al funciei ?) i de pacient ( este pacientul
un bun candidat pentru intervenia chirurgical?). Radioterapia poate contribui
la vindecarea pacienilor cnd este utilizat ca adjuvant, atunci cnd riscul de
recidiv dup chirurgia curativ ( radical sau conservativ) este crescut (
tumori mari, cu invazie ganglionar). Radioterapeuii trebuie s fie capabili s
cntreasc riscurile complicaiilor acute i cronice cu scopul de eradica boala
malign. n terapia curativ, unele efecte secundare, dei indesirabile sunt
acceptabile. Este important de a considera radioterapia curativ n conceptul de
conservare de organ ( ex. asocierea chimio-radioterapei pentru a nlocui
laringectomia total n tratamentul cancerelor laringiene avansate).
223

Paliative- n situaia absenei speranei de vindecare, de supravieuire pe
termern lung; astfel tratamentul se va concentra pe combaterea simptomelor
care provoac disconfort sau a aunor condiii independente care pot afecta
confortul sau posibilitatea de autongrijire a pacientului. n tratamentul paliativ
nu sunt acceptabile efecte secundare majore. Uneori, n paliaia tumorilor solide
este necesar utilizarea unor doze crescute de radioterapie (75-80% din dozele
curative) pentru a obine controlul tumorii i o supravieuire mai lung. Rareori,
sunt necesare doze crescute de radioterapie n paliaie (ex. pacienii cu
hemoragii la nivelul colului uterin, limfoamele sau mielomul multiplu). Rolul
paliativ al RT est bine ilustrat n tratamentul metastazelor osoase dureroase i cu
risc de fractur ca i n scop de: citoreducie a masei tumorale, obinerea unei
perioade fr simptome (durere, obstrucie, hemoragii),
supravieuire
prelungit, confortabil.
Radioterapia n practica clinic
A. Radioterapia singur
Cele mai frecvente indicaii ale radioterapiei curative sunt:
boala Hodgkin, stadiile I i II A;
cancerele laringelui;
cancerele de col uterin;
cancer de prostat;
tumorile seminomatoase testiculare stadiile I i IIA;
cancerul rectal i canal anal;
cancerul pielii ( cu excepia melanoamelor).
Principalele recomandri ale curieterapiei ce permite administrarea unei doze
crescute ntr-un volum tumoral redus, ntr-un timp scurt (2-7 zile) sunt:
cancerele gineocologice (col, corp uterin, vagin);
cancerele mamare dup tratamentul chirurgical consevator;
cancerele ORL (limb, planeu bucal, orofaringe);
cancerele de vezic urinar;
cancerele pielii n anumite zone;
cancerele bronice endoluminale;
cancerele esofagiene.
B. n asociaie cu chirurgia: -preoperator; postoperator; pre-,postoperatorie i
intraoperatorie.
Radioterapia preoperatorie ( neoadjuvant)
Avantajele teoretice ale radioterapiei preoperatorii sunt:
sterilizarea celulelor tumorale la periferia tumorii, celule ce sunt cele mai
susceptibile de a fi dizlocate i nsmnate cu ocazia interveniei
chirurgicale.
reducerea riscului diseminrii tumorale n cursul interveniei chirugicale.
reducerea de volum a unor tumori voluminoase, pentru a permite rezecia
ulterioar.
224
ONCOLOGIE GENERAL
Dezavantajele radioterapiei preoperatorii sunt:
modificarea extensiei reale a tumorii sub aspect anatomo-patologic i
aprecierea mai dificil a factorilor prognostici: pacientul este iradiat naintea
unei stadializari posibile la momentul explorrii chirurgicale.
ntrzierea interveniei chirugicale cu riscul de a lsa s evolueze leziunea
tumoral nedetectabil la bilanul iniial i aflat n afara cmpurilor de
iradiere.
creterea riscului complicaiilor postoperatorii: ntrzierea cicatrizrii
plgilor postoperatorii, fibroza, limforagie postradic; dac intervalul de
timp ntre radioterapie i chirurgie depete 2 luni modificrile vasculare
sunt definitive i fibroza postradic reprezint un factor defavorabil pentru
intervenie. Este demonstrat astzi c o doz de 40-45Gy preoperatorie, nu
mpiedic mult gestul chirurgical, dei uneori implic o ntrziere a
cicatrizrii.
Radioterapia postoperatorie (adjuvant)
Prezint o serie de avantaje precum: indicaie mai precis, n funcie de datele
explorrii chirurgicale i anatomopatologice, volumul tumoral de iradiat este
mai bine definit prin constatrile chirugicale i uneori de unele repere
intraoperatorii (clipsuri metalice), se poate administra dup cicatrizarea plgii i
exclude acel grup de pacieni ce nu ar prezenta un beneficiu datorit absenei
radiosensibilitii sau indicaiei radioterapiei postoperatorii.
Dezavantajele acestei proceduri sunt: absena efectului asupra nsmnrii
celulelor maligne cu ocazia gestului chirugical. Alterarea vascularizaiei
tumorale i creterea riscului de radiorezisten, posibilitatea riscului
complicaiilor postradioterapie pelvin i abdominal (alterri sclerotice
cicatriciale cu blocarea circulaiei venoase limfatice i suferina trunchiurilor
venoase).
Radioterapia intraoperatorie
Radioterapia intraoperatorie const n iradierea, cu abdomenul deschis, pe masa
de operaie a unor tumori profunde dup expunerea chirugical. Radioterapia
intraoperatorie a fost redescoperit odat cu utilizarea energiilor nalte cu
electroni sau fotoni i necesit un echipament particular: sal de operaie
apropiat de sala de iradiere, condiii speciale de sterilitate, echipe antrenate de
chirurgi, anesteziti, radioterapeui. Indicaiile sale rmn nc experimentale
pentru cancerele de stomac i rect.
C. n asociaie cu chimioterapia
Asocierea chimio-radioterapiei n tumorile solide poate fi:

1. Secvenial, n care crete att controlul local, ct i cel sistemic: neoplasm
mamar, carcinom pulmonar cu celule mici i tumorile pediatrice, n limfoame
n scopul creterii controlului local.
2. Concomitent, favorabil n cancerul anal, vezical, localizri ORL i
sarcoamele de pri moi;
225
Radiosensibilitatea
Radiosensibilizatorii se refer la creterea rspunsului clinic a unei tumori prin

utilizarea unor combinaii de ageni administrai concomitent cu RT. Aproape
fiecare citostatic citotoxic prezint capacitatea de a sensibiliza tumorile la
aciunea RT, dar noiii ageni moleculari
(molecular targeted therapy) i
unele citostaticelre nu cresc rspunsul la chimioterapie.
Chimioterapia poate crete eficacitatea radioterapiei prin:
efectul de radiopotenializare - mpiedicarea reparrii leziunilor celulare
induse de radioterapie (RT)
efectul de radiosensibilizare - creterea radiosensibilitii celulelor hipoxice,
ce sunt cunoscute ca radiorezistente
efectul de cooperare spaial - eliminarea celulor tumorale aflate n afara
volumului iradiat.
Practic exist dou modaliti de asociere CHT-RT: secvenial
i
concomitent.
Cooperarea spaial se refer la puncte de atac diferite local sau la distan
(controlul heterotopic) i, concomitent, n acelai loc (controlul idiotopic).
Chimioterapia poate steriliza extensia microscopic din afara volumului iradiat,
iar radioterapia poate steriliza celulele tumorale din focarele sanctuar, unde
citostaticul nu ajunge n cantitate suficient.
Mecanisme de interaciune independente (independent cell kill) aditive i
sinergice sau diferite reduc apariia celulelor rezistente la fiecare modalitate
terapeutic aplicat separat, fr creterea n paralel a efectelor toxice pe
esuturile normale.
Creterea indicelui terapeutic, prin sensibilizarea celulelor hipoxice,
fracionare, oxigenare tisular.
Cele mai potente citostatice cu efect de radiosensibilizare sunt: antraciclinele,
srurile de platin, posibil taxanii i gemcitabina. Mecanismul prin care
chimioterapia ar induce sensibilizarea la RT ar fi determinat prin incorporarea
pirimidinelor halogenate n ADN tumoral care mpiedic repararea injuriilor
induse de RT. Studiile experimentale au indcat numai substituii succesive la
nivelul ADN poate induce acest tip de injurii, astfel c cel mai eficace efect de
radiosensibilizare aparecnd agentul sistemic este administrat concomitent cu
RT, timp de mai multe cicluri naintea RT. Administrarea concomitent a
chimio-radioterapei se asociaz i cu efecte toxice secundare pe esuturile
normale. Mai multe studii au demonstrat o cretere a morbiditii fr un
beneficiu clinic evident.
Localizrile neoplazice n care asociaiile CHT-RT au relevat rezultate
promitoare sunt obinute n: cancerul de col uterin (asocierea concomitent a
RT cu Cisplatin+5-FU a determinat rezultate superioare fa de RT singur),
cancerul anal, cancerul gastric, pancreatic, esofagian, rectal, vezic urnar,
bronho-pulmonare microcelulare ( stadii limitate la torace) i non-microcelulare
local-avansate.
226
ONCOLOGIE GENERAL
F. Bazele prescrierii radioterapiei

Evaluarea extensiei tumorale (stadializare), inclusiv radiografii, radioisotopi
i alte investigaii.
Cunoaterea caracteristicilor patologice ale bolii
Definirea scopurilor terapiei ( curativ versus paliaie)
Alegerea modalitii terapeutice adecvate ( radioterapie singur sau asociaii
cu chirurgia, chimioterapia sau ambele
Deteminarea dozei optime de de iradiere i a volumului tumoral care va fi
tratat n funcie de: localizarea anatomic, tipul histologic, stadiul, gradul
potenial de afectare ganglionar i alte caracteristici tumorale i structuri
anatomice normale radiosensibile prezente n regiune.
Evaluarea condiei generale ale pacienilor, evaluarea periodic a toleranei
la tratament, a rspunsului tumoral i statusul esuturilor normale tratate.
Etapele planificrii radioterapiei
Preplan terapeutic:
1. Evaluarea clinic i stadializare TNM.
2. Intenia terapeutic: radical sau paleativ.
3. Alegerea tratamentului: chirurgie, radioterapie, chimioterapie.
Planul de radioterapie:
1. Descrierea tratamentului.
2. Metoda de imobilizare a pacientului.
3. Achiziia de imagini a volumului tumoral (VT) i a datelor despre pacient
4. Delimitarea volumelor int (clinic tumoral, prelungiri microscopice i
volumul planificat, volumul tratat) la simulator.
5. Alegerea tehnicii de iradiere i setarea parametrilor de iradiere (colimare,
gantry).
6. Trasarea izodozelor
Administrarea tratamentului:
1. Prescrierea dozei.
2. Implementarea planului pe masa de tratament, efectuarea de filme de
control.
3. Verificari: suprapunerea cmpurilor (simulator-aparat de radioterapie),
dozimetrie clinic pentru determinarea distribuiei dozei n volumul int.
4. Asigurarea unei reproductibiliti a administrrii zilnice a tratamentului.
5. Monitorizarea tratamentului: sptmnal se evalueaz rspunsul tumoral
i efectele secundare.
6. nregistrarea i raportarea tratamentului administrat.
7. Asigurarea controlului calitii pe tot parcursul procesului.
227

8. Evaluarea supravieuirii fr semne de boal i a recidivei loco-regionale
Planul terapeutic
Odat ce pacientul accept i semneaz consimmntul informat pentru

radioterapie, urmtorul pas este obinuit, procesul de simulare i
planifcarea ( planning) tratamentului.
Planificarea tratamentului n radioterapie este sinonim cu localizarea

tridimensional a volumului int, prescripia dozei, tehnica de iradiere, doza
zilnic, doza la structurile critice, fracionarea dozei, doza total, modalitile de
administrare pentru a obine distribuia dorit n volumul int i documentarea
dozei.
Simularea este procedura prin care radioterapeutul oncolog ncearc s
determine cum fascicolul de RT este adaptat la anatomia pacientului, lcalizar
tumorilor int i organele de risc. Se utilizeaz un dispozitiv numit simulator
n care planningul terapeutic este efectuat cu ajutorul unui computer tomograf
(CT) unde scanerul tomograf formeaz baza planificrii tridimensionale ( 3-D) a
tratamentului. n cursul simulrii, pacientul este plasat cu anumite msuri de
imobilizare deoarece poziionarea pacientului trebuie s fie reproductibil
pentru tratamentele sbsecvente zilnice cu precizie acceptabil. Uneori se
utilizeaz tatuaje permanente pe tegumentele pacientului.
Planificarea tratamentului n radioterapie este sinonim cu localizarea
tridimensional a volumului int, prescripia dozei, tehnica de iradiere, doza
zilnic, doza la structurile critice, fracionarea dozei, doza total, modalitile de
administrare pentru a obine distribuia dorit n volumul int i documentarea
dozei.
Volumul-int clinic include volumul tumoral format din tumora macroscopic
i extensia sa microscopic la care se adaug o margine biologic care cuprinde
posibila extensie subclinic, nedetectabil.
Primul pas al plasnning- ului terapeutic este identificarea structurilor anatomice
eseniale relevante scopurilor tratamntului. Extensia fiecrei structuri de interes
pot fi trasate n formele conturate, seciune cu seciune, n imaginile
tomografice. Delimitarea tumorii i a volumelor-int este un pas crucial n
planningul RT.
Volumul tumoral este un volum-int clinic de ordinul I; dac ganglionii
regionali sunt sau se presupune c ar putea fi invadai, vor forma un volum int
de ordinul II. Dac tumora a fost ndeprtat chirurgical i se efectueaz
radioterapie postoperatorie, atunci volumul int include patul tumoral cu
posibile restane macro- sau microscopice i/sau ganglionii regionali.
Conceptual, volumul de tratat incorporeaz volumul tumoral maximal (GTVgross tumor volume) care reprezint extensia total a bolii incluznd
adenopatiile regionale adic a volumului tumoral total detectabil, volumul-int
clinic ( CTV- clinical target volume) care include GTV plus regiunile
considerate a adposti boala microscopic potenial i volumul int planificat
(PTV-plannig target volume) care include marginile n jurul CTV pentru a
228
ONCOLOGIE GENERAL
permite variaia n planificare i micarea unor structuri anatomice precum
respiraia. PTV nu depindede caracteristicile de tratament ale dispozitivului de
iradiere.
Volumul-int planificat cuprinde n afara volumului tumoral si microextensiile
(marginea biologic) i o alt margine de siguran care este necesar s fie
iradiat pentru a limita erorile datorate poziionrii, imobilizrii, micrilor
organelor n timpul respiraiei.
Volumul de tratament ar trebui s corespund n condiii ideale cu volumul
int; datorit posibilitilor aparatului de terapie i a energiei fotonilor, este
necesar de a iradia cu doza prescris, volume mai mari ca volumul int.
Selecia dozei depinde de probabilitatea vindecrii fa de probabilitatea
apariiei complicaiilor (indicele terapeutic), de scopul propus: curativ sau
paleativ.
Doza curativ .Doza curativ n volumul int pentru tumori clinic
demonstrabile
(108 celule) variaz de la 60Gy (T 1 ) la 70-80Gy (T 4 peste 5
cm) n administrare i fracionare convenional, 200cGy/fraciune, 5 zile pe
sptmn. Boala microscopic subclinic (105 celule) necesit pentru
sterilizare 45-50Gy.
- Doza paleativ reprezint 75-80% din cea curativ.
Geometria fascicolului de radiaii
- Fascicolul de radiaii se definete ca fiind radiaia primar emis de o surs
creia i se pot impune dimensiuni i forme variabile printr-un sistem de
colimare.
- Cmpul de iradiere corespunde suprafeei de seciune a fascicolului de
radiaii, perpendicular pe axul central; poate fi precis delimitat.
- Distana surs-tumor (DST) corespunde distanei ntre planul frontal al
sursei i centrul tumorii; ea poate fi la aparatele cu montaj izocentric 80-100 cm.
- Axa fascicolului este axa de trecere prin centrul geometric al sursei i prin
centrul geometric al colimatorului.
Noi modaliti de radioterapiei
Three-dimensional treatment planning- RT conformal
Intensity modulated radiation therapy ( IMART)
Radioterapia stereotaxic
Planning-ul terapeutic permite actual administrarea RT cu precizie crescut:
Poate c cea mai semnificativ modificare a practicii radioterapice n ultimii 15
ani o reprezint utilizarea imagisticii de seciune (CT scanning) n planning-ul
RT. Progresele n planificarea CT sunt semnificative:
Definirea mai precis a tumorii i a structurilor critice
Calcularea dozei este mult mai precis
Planningul terapeutic devine cu adevrat 3D oferind mai multe opiuni
pentru optimizarea planului de tratament.
229

Principala form de radiaii n tumorile profunde sunt fotonii. Fotonii nu
afecteaz pielea i transmit energia pe toat lungimea facicolului pn ce acsta
prsete corpul.
Utilizarea unor fascicole multiple care intersectndu-se n tumor permit
administrarea de doze foarte crescute n tumor cu protecia relativ a
esuturilor normale. n decursul ultimilor 20 de ani acest concept a fost
exploatat n etape progresive de la iradierea bidimensional ( 2D) la 3D i actual
la IMRT.
RT conformational
Tratamentul conformativ/ colimatoarele multiliniare
Deoarece structurile de interes sunt adesea neregulate n form au fost iniial

utilizate blocuri de metal construite manual i adaptate conformaei pacientului,
lanul de zratament mai curnd rudimentar utiliznd dozimetria dup inplan 2-D
utilizat ca extrapolare 3-D.Odat cu imagistica computer tomograf (CT) a
devenit disponibil planificare adevrat 3-D
n practica radioterapei
conformaionale.
Tehnologia CT a permis un plan terapeutic 3-D foarte precis utiliznd un
dispozitiv de colimare a facicolului de iradiere utiliznd un dispozitiv al
acceleratorului liniar numit colimatr multiliniar Astfel, facicolul poate fi
conformat sub controlul computerului prin seciuni n serie de 0,5cm lime, n
facicolul. Minimalizarea nivelellor de iradiere n esutulrile normale face
posibil administrarea de doze mari n volumul-int, astfel crescnd controlul
tumorii fr creterea morbiditii. Un instrument util este beams eye view care
simuleaz privirea axelor multiple de iradiere pentru a planifica cel mai bun
aranjament. n cursul tratamentului, colimatorul multiliniar automat limiteaz
administrarea dozei foarte aproape de doza planficat adapat intei. Astfel,
determinarea precis dosimetric 3-D pentru orice int tumoral neregulat n
conformaie sau ctre orgamele de risc este teoretic fesabil. Instrumentele
disponibile actual fac posibil optimizarea parametrilor terapeutice i creterea
indexului terapeutic.
Radioterapia cu intensitate modulat IMRT (intensity-modulated radiation
therapy)
IMRT este o tehnic care permite modulare fascicolului de fotoni utiliznd un
colimator multilamnar pentru a administra doze specifice adaptate la
configuraiile neregulate ale volumelor int protejnd n acelai timp organele
normale cu risc. Aceast nou modalitate de tratament pe 3-D i terapia
conformaional opimizeaz administrarea RT pe volume neregulateprintr-un
proces complex de planning invers i administrarea dinamic a radiaiilor care
determin n modularea fluctuenei ( intensitatea) faciculului de fotoni. Variind
fluctuena prin multiple cmpuri de tratament, doza de radiaii poate fi modulat
la o configuraie neregulat ( ex. concav), configurnd distribuia heterogen a
dozei. Baza IMRT este aceast planificare invers n care plecnd de la
informaiile anatomice i organele de risc ale fiecrei structuri de intres i apoi
230
ONCOLOGIE GENERAL
computerul este lsat s caute cea mai bun soluie pentru atingerea scopului
propus. Actual, sunt disponibile comercial mai multe programe i soft-uri de
administrare a dozelor prin IMRT incluznd: rotational slice-by-slice, dynamic
multilef, static (step and shoot) multilef, milled compensator and helical
tomotherapia. n centrul metodei IRT este este colimtorul multilamelar i
conceptul planningului invers. Colimatorul multiliniar este un set de vane
msurnd dimensiuni de la 0,5-1cm n grosime localizat n capul acceleratorului
liniar i configureaz portalul de iradiere.
Radioterapia cu particule facicule de protoni i ioni grei prezint caracteristici
dozimetrice (peack Bragg) care pot fi exploatate n trtamentul de precizie cu
intensitate modulat ( dose painting). Aceasta ar putea reprezenta cea mai
sofisticat form de radioterapie de precizie, dei detaliile mai trebuie puse nc
la punct. Cel mai important dezavantaj al iradierii cu particole este costul
extrem de crescut. Iradierea SRS a ctigat popularitate n tratamentul tumorilor
sistemului nervos central (att maligne ct i maligne) precum i alte boli
neuropsihice precum nevralgia trigeminal. Utilizarea SRS n tumorile sferei
ORL este uzual limitat de necesitatea administrrii unui boost dincolo de
radioterapia convenional sau ca tratament de salvare n caz de recidiv.
Radioterapia stereotactic- radiochirurgia stereotactic( SRS)- pentru relativ
puine tumori de mici dimensiuni exist posibilitatea de excizie precis a
fiecrei leziuni cu un facicul de radiaii de energie foarte crescut utiliznd
tehnica numit radiochirurgia stereotactic. Actual sunt dou modaliti
comerciale de administrare a SRS unul prin sisteme Gamma Knife cu
radioizotopi de cobalt 200 care emit radiaii- orientate n manier hemisferic
i alte construcii geometrice care concentreaz fascicolul de iradiere ntr-un
punct central.cu ajutorul unui acelerator liniar care genereazp adiaii- x ca
surs unic i care se poate roti sau mica n jurul unui punct central. intele
recomandate pentru radioterapia stereotactic sunt tumori de mici dimensiuni
(<3cm) n diametru (iar numrul leziunilor de tratat trebuie s fie mai redus (<
4).
Radioterapia ghidat imagistic (IGRT)- noile mijloace imagistice precum
computer tomografia spiral, rezonana magnetic spectroscopic permit
trasarea cu precizie a intei de iradiere pentru a compensa incertitudinea
determinat de micrile fiziologice ale organelor. Un exemplu este
implementarea tehnicii de repiratory gating pentru tumorile trunchiului n
cursul fiecrei fraciuni de iradiere prin sincronizarrea tratamentului pe cmp
cu acoperirea precis a intei care se mic cu respiraia.
V. Efectele secundare ale radioterapiei

esuturile organismului sunt structuri complexe alctuite din mai multe tipuri
de celule care depind unele de altele din punct de vedere funcional. Numrul de
celule ale unui esut oarecare este meninut relativ constant prin intermediul
unor mecanisme complexe care regleaz moartea i regenerarea celular.
231

Sensibilitatea unui esut la iradiere depinde de organizarea tisular, cinetica
celular i gradul de difereniere a celulelor. n funcie de aceti trei parametrii
esuturile se clasific n trei categorii:
esuturile de clas I leziunile lor produc moartea sau sechele severe.
esuturile de clas II asociate cu morbiditate moderat.
esuturile de clas III leziunile sunt rapid reparate, sechelele fiind minime.
Probabilitatea de distrugere a unui esut (normal sau tumoral) crete odat cu
doza aplicat, iar pentru doze egale radiosensibilitatea unui esut i efectele
secundare variaz n funcie de tipurile celulare din care este format. Celulele
tumorale radiosensibile sunt distruse la doze mai mici dect celulele normale,
datorit ratei de multiplicare mai crescute la nivelul acestora i ineficienei
mijloacelor de reparare celular. Rezultatele radioterapiei depind de indexul
terapeutic care reprezint diferena dintre efectul letal al radiaiei la nivelul
tumorii i tolerana tisular, adic diferena dintre probabilitatea de control a
tumorii i complicaiile terapiei. Tolerana la iradiere a esuturilor normale se
definete ca doza de radiaie care determin o probabilitate acceptabil a
complicaiilor.
esut normal
Piele/fanere
Mucoasa
faringian
oro-
Efecte acute
eritem
descuamare uscat/
umed
epilare
mucozit
Simptome i semne
eritem
prurit
durere
disfagie
hipersecreie
odinofagie,
halitoz
suprainfecii
disfagie
odinofagie
Esofag
esofagit
Plmn
pneumonit
tuse,
dispnee
durere pleurala
Intestin
gastroenterit
Vezica urinar
cistit
Rect
proctit
greuri,
vrsturi
crampe,
diaree
disurie
polakiurie
tenesme
Mduv osoas
citopenie
astenie
hemoragii
neutropenie febril
cu
Tratament
talc
steroizi topici
antibiotice topice
(suprainfecii)
igiena oral
gel xilocain,
analgezice
antibiotice
pentru
suprainfecii
xilocain
analgezice
antibiotice
observaie
corticosteroizi n stri
grave
antiemetice
antidiareice
dieta
analgezice locale
anticonstipante
analgezice
transfuzii,
reducerea timpului i
volumului de iradiere
Cronologic, efectele radioterapiei au fost mprite n acute ( primele 6 luni),

subacute
( urmtoarele 6 luni) sau tardive, n funcie de tipul la care acestea
232
ONCOLOGIE GENERAL
sunt observate.Aceste efecte secundare de proprietile cinetice ale celulelor (
refacere rapid sau lent) i doza de iradiere administrat.
Efectele secundare ce apar la nivelul structurilor normale vecine unor tumori
dup aplicarea unor doze tumoricide se clasific n funcie de momentul
apariiei n trei clase:
Efectele acute apar n timpul iradierii sau imediat dup tratament n special la
nivelul esuturilor cu multiplicare rapid: mucoasa oro-faringian (mucit,
eritem), mucoasa digestiv (diaree, dureri abdominale, vrsturi), esut
hematopoietic (anemie, neutropenie, pancitopenie), fanere (alopecie). n multe
cazuri vindecarea leziunilor acute este incomplet fiind urmate de sechele
permanente (Tabel 6.1). Dei n prezent, prin utilizarea noilor mijloace de
radioterapie, reaciile cutanate i mucoase sunt mai rare i mai puin severe,
supravegherea pielii rmne o sarcin important a asistentei medicale care
ngrijete pacienii iradiai. Dou efecte secundare nu sunt datorate modelului
asociat distrucei celulare: greurile i astenia.
Efectele intermediare survin la cteva sptmni dup iradiere i sunt n
general permanente.
Efectele tardive se datoreaz distrugerii celulelor funcionale cu multiplicare
lent. Efectele tardive ale radioterapiei sunt n relaie doza total de radiaii
primit i pot apare cel mai devreme la cteva luni sau mai trziu dup iradierea
iniial. Acestea urmeaz unor reacii subacute, specifice fiecrui organ sau
esut lipsite de manifestri clinice i se manifest prin necroz, fibroz,
ulceraie, formare de fistule sau insuficiente de organ. Mecanismele patogenice
ce stau la baza acestor modificri sunt alterrile stromei vasculo-conjunctive,
urmate de perturbri trofice i scderea numrului celulelor parenchimatoase
(funcionale) i nlocuirea acestora cu esut conjunctiv fibros. Tratamentele
complicaiilor tardive postradice disponibile sunt puin eficace. O clas
particular de efecte tardive sunt cele mutagene/ cancerigene, radioterapia fiind
ncriminat n producerea unor cancere secundare ce survin dup un interval
liber de la iradiere (leucemii acute, mielodisplazii, sarcoame, limfoame etc.).
Sechelele pe termen lung dup radioterapie sunt mai severe la copil i se
manifest prin tulburri de cretere care au la baz modificri osoase,
cartilaginoase, endocrine i ale sistemului nervos central.
Tabel 6. Efectele tardive ale radioterapiei
esut normal
Creier
Ochi (cristalin)
Ochi (retin)
Gland salivar
Mandibula
Mduva spinrii
Plmn
Cord
Esofag
Ficat
Rinichi
Efecte tardive
Necroz
Cataract
Retinopatie
Xerostomie
Osteoradionecroz
Paralizie
Pneumonit/ fibroz
Pericardit
Strictur
Hepatit
Nefrit
Doza maxim tolerat (Gy)

50
10
50
32
60
50
17
40
55
30
25
233

Intestin subire
Stricturi
dup Pollock RE (ed). UICC - Manual of Clinical Oncology, 7th edition, Willey-Liss, 1999:268.
45
Tratamentele de asociaie a radioterapiei cu chimioterapia (mai ales

concomitent) cresc riscul complicaiilor precoce si tardive. De asemenea, riscul
complicaiilor digestive este mai important dac pacientul a suferit una sau mai
multe intervenii chirurgicale anterioare.
esut normal
Efecte acute
Piele/fanere
eritem
descuamare uscat/ umed
epilare
Mucoasa
faringian
oro-
mucozit
Simptome
semne
eritem
prurit
durere
disfagie
hipersecreie
odinofagie,
halitoz
suprainfecii
disfagie
odinofagie
Esofag
esofagit
Plmn
pneumonit
tuse,
dispnee
durere pleurala
Intestin
gastroenterit
Vezica urinar
cistit
Rect
proctit
greuri,
vrsturi
crampe,
diaree
disurie
polakiurie
tenesme
Mduv osoas
citopenie
Tratament
cu
talc
steroizi topici
antibiotice topice
(suprainfecii)
igiena oral
gel xilocain,
analgezice
antibiotice
pentru
suprainfecii
xilocain
analgezice
antibiotice
observaie
corticosteroizi
n
stri
grave
astenie
hemoragii
neutropenie febril
antiemetice
antidiareice
dieta
analgezice locale
anticonstipante
analgezice
transfuzii,
reducerea
timpului
volumului de iradiere
Tabel 6.1. Tratamentul efectelor acute ale radioterapiei
Efectele acute
Radiomucozita. Apare ca urmare a distrugerii prin iradiere a celulelor din stratul
bazal al mucoasei aero-digestive ncepnd cu sptmna II de iradiere. Se
manifest clinic prin eritem, edem al mucoasei, ulceraii acoperite de membrane
care determin durere, odinofagie interfernd astfel cu nutriia pacientului.
Efectele mucozitei pot fi amplificate prin suprainfecia fungic sau bacterian.
Tratamentul acestei complicaii este dificil i trebuie asociat unei igiene
corespunztoare a pielii i mucoaselor iradiate (Tabel 6.4).
Tabel 6.4. Tratamentul topic al radiomucozitelor.
Soluie bicarbonat de sodiu
Soluie salin
Gelclair gel
Benadril soluie
234
1lingur(20g)/L ap
1lingur(20g)/L ap
12,5mg/5ml
Gargarisme 4-6 ori/zi

Gargarisme 4-6 ori/zi
Badijonare 4-6 ori/zi
Badijonare 4-6 ori/zi
ONCOLOGIE GENERAL
Xilocain
Hidrocortizon crem
2%
1%
Badijonare la 2-3 ore

Aplicaii pe pielea iradiat
Inflamaia glandelor salivare (sialadenite, parotidite radice). Pot apare n

timpul tratamentului i dispar n cteva zile. Se pot administra aspirin sau
antiinflamatoare nesteroidiene.
Efectele tardive
Disgeuzia. Pierderea complet sau parial a percepiei gustului alimentelor
apare ca urmare a distrugerii papilelor gustative linguale. Se remite spontan
dup o lun de la ncetarea tratamentului, prin regenerarea celulelor gustative.
Xerostomia. Este urmarea iradierii glandelor salivare, n special a glandei
parotide, i se manifest prin secreia unei salive vscoase, aderente.
Tratamentul const n prevenirea suprainfeciilor fungice sau bacteriene,
administrarea preparatelor de saliv artificial (Salivart, Xero-LubeMoi-stir)
i substanelor stimulante ale glandelor salivare (bromhexin, pilocarpin).
Osteoradionecroza. Este o complicaie sever care apare dup 3 luni de la
terminarea tratamentului, prin tulburrile de vascularizaie ale osului iradiat. Se
manifest prin durere, eritem i edem local iar diagnosticul se precizeaz
imagistic.
Fibroza articulaiei temporo-mandibulare. Fibroza muchilor masticatori se
manifest prin trismus de diferite grade. Exerciiile de ntindere a masticatorilor
pot prevenii aceast complicaie.
Efectele secundare pulmonare depind de doza aplicat, modul de fracionare i
de volumul pulmonar iradiat.
Pneumonita acut de iradiere. Se manifest ca un proces pneumonic (febr,
tuse cu expectoraie, dispnee i hemoptizie). Apare la 1-3 luni dup RT cu doze
mai mari de 20 Gy aplicate unui ntreg plmn sau doze de 40 Gy aplicate n
volume mai mici. Aceste efecte sunt accentuate n cazul asocierii CHT
concomitente. Tratamentul const n administrarea de corticosteroizi i
antibiotice pentru prevenirea suprainfeciei bacteriene.
Esofagita acut. Apare consecutiv iradierii mediastinului cu doze mai mari de
50 Gy. Se manifest prin disfagie, dureri retrofaringiene, pirozis, care debuteaz
la 2 sptmni de la debutul iradierii, mai ales n cazul asocierii chimioterapiei.
Opiunile terapeutice sunt limitate i const n administrare de Sucralfate,
blocante H 2 , omeprazol, antiacide i metoclopramid.
Fibroza pulmonar. Se dezvolt insidios la nivelul volumului pulmonar iradiat
devenind manifest dup 1-2 ani de evoluie. Simptomatologia este
proporional cu extinderea fibrozei, fiind minim dac aceasta afecteaz mai
puin de 50% din parenchimul unui pulmon. Nu exist un tratament specific,
deosebit de important fiind evitarea suprainfeciilor.
Stricturile esofagiene. Sunt remanieri fibroase ale leziunilor de esofagit acut
care apar la peste 6 luni de la tratament. Tratamentul se adreseaz cazurilor
severe i const n dilataii endoscopice.
235
VI. Evaluarea rspunsului la tratment

Dup ce RT este terminat sau n cursul tratamentului este necesar evaluarea
rspunsului.
VII.
Organizarea serviciilor de radioterapie
Serviciile de radioterapie sunt centre specializate formate din saloane cu paturi,

cabinete pentru consultaii clinice i spaii special amenajate n care sunt
amplasate aparatele de radioterapie. Aceste instalaii sunt montate n ncperi
special construite n funcie de caracteristicile surselor radioactive astfel nct
radiaiile emise s nu se poat rspndii n afara lor. Sunt considerate zone
controlate, aflate sub incidena unor legi speciale i sub supravegherea
autoritilor de control n domeniul radiaiilor nucleare.
n aceste incinte nu pot lucra dect medici radioterapeui, fizicieni medicali i
asisteni operatori radioterapie special pregtii n domeniul radioterapiei i
radioproteciei. Personalul care lucreaz n aceste laboratoare este considerat
expus profesional la radiaii ionizante, iar doza de radiaie la care este expus
este msurat lunar cu ajutorul unor fotodozimetre individuale. Este interzis
accesul sau munca n aceste medii controlate a femeilor nsrcinate. Asistentele
medicale care lucreaz n aceste servicii sunt scoase din mediu imediat dup
confirmarea unei sarcini. De asemenea, n serviciile cu risc nalt de iradiere
personalul va fi rotat periodic pentru a limita riscul de expunere la radiaii, iar
timpul de lucru va fi scurtat.
Radioterapia a progresat enorm de la descoperiea radiaiilor-X n urm cuu 100
de ani. Descifrarea proprietilor fizice i chimice ale radiailor au condus la
progrese mari n cmpul radioterapiei, fcnd posibil vindecarea a mii de
pacieni pretutindeni i evitarea consecinelor mutilante ale radioterapiei.
Introducerea computerelor i a planningului terapeutic 3-D au determinat la
accelerarea acestor progrese n ultimile decade. Indexul terapeutic a crescut prin
creterea dozelor i protejare esuturilor sntoase. Inovaiile recente precum
terapia sistemic cu radionuclizi, noi modaliti de brahiterapie precum
escaladarea dozelor prin tehnica IMART ofer sperane pentru noi ameliorri la
pacienii cu cancer. Studiile clinice care au investigat aceste strategii de
combinare a modlitilor de utilizare radiaiilor la pacienii cu cancer. Studiile
clinice care au investigat aceste strategii de dezvltare n combinarea
tratamentelor, particular cu chimioterapia citotoxic i cu biologia moleculare
vor asigura progresul continuu n domeniul radioterapiei n anii urmtori.
Idei-cheie
Radoterapia (RT) este o disciplin specializat n utilizarea radiaiilor n

scopuri terapeutice, o modalitate de tratament loco-regional al cancerului, n
care radiaiile ionizante sunt utilizate la pacienii cu cancere i alte boli.
Radioterapia (RT) este actual o specialitatea clinic al crei scop principal
este distrugerea total sau parial a unei tumori maligne cu ajutorul
236
ONCOLOGIE GENERAL
radiaiilor. Principiul de baz al radioterapiei este acela de a administra o

doz tumoricid de radiaii ntr-un volum-int foarte bine precizat, protejnd
esuturile normale adiacente tumorii.
Leziunile directe i indirecte ale ADN n celule, n special cele dublucatenare (DSB) sunt considerate forma-dominant de distrugere celular
indus de radiaii.
Procesul de planificare a tratamentului i controlul calitii este esenial
pentru siguranai eficacitatea radioterapei.
Noile modaliti de radioterapie precum: radioterapia conformativ,
radioterapia cu modularea intensitii (IMRT), radioterapia cu protoni,
bragiterapia permit utilizarea unor doze mari de radiaii cu protecia crescut
a esuturilor sntoase, cu efecte radiobiologice avantajoase.
Radioterapia este utilizat la mai mult de 50% din pacienii cu cancer, fie ca
tratament adjuvant sau neoadjuvant, n asociaie cu chirurgia ca tratament
definitiv, sau n combinaaie cu chimioterapia ca terapie pentru conservarea
organului, sau ca paliaie a simptomelor.
Bibliografie
1.
Kacso K. Principiile i indicaiile radioterpiei. In Nagy N (ed) Principii de cancerologie

geneal. Ed. Medical Universitar Iuliu Haegaanu, Cluj Napoca 2007: 106-117.
2. Bradley JD, Roti RJ, Mutic S. Principles and practice of radiatio therapy. In Govondan
R(ed): The Washington Manual of Oncology. Second edition, Wolter
Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: 15- 29.
3. Kinsella TJ, Sohn J, Wessels B. Principles of radiation oncology. In Chang AE et
al.(eds) Oncology- an evidence-based approach: Springer, New York 2006: 41-57.
4. Sharma RA, Vallis KA, McKenna G. Basics of radiation therapy. In Abelofff MD,
Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG (eds) Abeloffs Clinical
Oncology. Fourth Edition, Churchill Livingstone Elsevier, Phildelphia PA 2008: 417448.
5. Bild E. Principiile i locul radioterapei n tratamentul cancerelor. In Bild E, Miron L
(ed) Oncologie general. Curs pentru studeni, UMF GR.T. Popa Iai: 190- 222. 260.
6. Koontz BF, Willett ChT. Principles of radiation oncology. In Lymann GH, et al.(eds)
Oxford American Handbook of Oncology. second edition, Oxford University Press
2009: 79- 97.
7. Lawrence TS, Ten Haken RK,Giaccia A. Principles of radiation oncology. In DeVita Jr
VT, Lawrence TS, Rosnberg SA, DePinho RA, Weinberg RA (eds): DeVita, Hellman,
and Rosenbergs Cancer-principles and practice of oncology.8th edition, Wolter
Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: 307-337.
8. Hill RP, Bristow RG. The scientific basis of radiotherapy. In Tannock IF, Hill RP,
Bristow RG, Harrington L ( eds). The basic science of oncology. Forth edition,
McGraw-Hill Medical Publishing Divison, New York 2005: 261-288.
9. Lee SP. Radiation oncology. In Casciato DA (ed) Manual of clinical oncology. Sixth
eition, Wolters Kluwer /Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2009: 35-45.
10. Hansen EK, Roach M III (eds) Handbook of evidence/based radiation oncoloy.
Springer, San Francisco 2007: 1-472.
11. Gazda MJ, Coia LR. Principles of radiation therapy. n Pazdur R, Coia LR, Hoskins
Wj, Wagan LD (eds)- Cancer management: a multidisciplinary approach. CMP Medica,
New York 2007: 11-22.
237

12. Pollock J. Basic principles of radiation oncology. In Abraham J, Gulley JL, Allegra CJ
(eds) The Bethesda Handbook of Clinical Oncology. Third eedition. Wolters
Kluwer/Lippincott Williams/ Wilkins, Philadelphia 2010: 554- 558.
238
CAPITOLUL 16
PRINCIPIILE I INDICAIILE CHIMIOTERAPIEI
ANTINEOPLAZICE
Tratamentele sistemice, ce pot afecta supravieuirea celulelor canceroase din
ntregul organism, includ actual citostaticele citotoxice (chimioterapia), agenii
hormonali (hormonoterapia), agenii moleculari intii (terapiile biologice),
citokinele i vaccinurile tumorale (imunoterapia).
Chimioterapia reprezint tratamentul sistemic medicamentos al cancerului care
se bazeaz pe utilizarea unor substane care interfer metabolismul i ciclul
celular, determinnd moartea celulei.
INSERT 16.1. NCEPUTURILE CHIMIOTERAPIEI
Termenul a fost introdus la nceputul secolului XX de ctre Erlich, care observ c
unele coloraii histologice se concentrau selectiv n microorganisme, i avanseaz
ideea c aceast proprietate ar putea fi util terapeutic ca toxin antibacterian.
Iniial, n oncologie, chimioterapia a fost tratamentul de elecie al metastazelor.
Prima clas de chimioterapice, agenii alchilani, a aprut consecutiv observaiei c
gazul toxic azot iperit (utilizat ca arm de lupt n primul rzboi mondial) determin
modificri ale esutului limfoid i scderea globulelor albe, ca i alte efecte. n 1942,
la Universitatea Yale, Goodman i Gilmandar au introdus nitrogen mutarul (un
derivat de azot iperit) n tratamentul limfoamelor maligne non-hodgkiniene
avansate . Rspunsul spectaculos al acestora, i dezvoltarea antifolailor de ctre
Sidney Faber n tratamentul leucemiei la copil la mijlocul anilor 1940 au deschis era
chimioterapiei moderne.
Scopul principal al tratamentelor cu ageni chimioterapici este de a preveni ca

celulele canceroase s se multiplice, s invadeze, s metastazeze i n final s
ucid gazda. Majoritatea citostaticelor i exercit efectele asupra proliferrii
celulare i creterii tumorale. Chimioterapia cancerului se bazeaz pe principiul
toxicitii selective, conform cruia o substan anti-tumoral ucide selectiv
celulele maligne, fr a afecta celulele normale, ns acest principiu nu este
respectat n totalitate de nici unul dintre citostaticele citotoxice disponibile pn
n prezent. Deoarece multiplicarea celular este o caracteristic a majoritii
celulelor normale i canceroase, citostaticele i exercit efectele toxice asupra
tuturor celulelor cu o rat rapid de diviziune, inclusiv mduva osoas, celulele
germinale sau celulele mucoaselor. O caracteristic esenial a chimioterapiei
clasice este de fapt absena specificitii absolute asupra celulei maligne [1].
I.
Clasificarea citostaticelor
Agenii chimioterapici pot fi clasificai dup urmtoarele criterii:

proprietile chimice sau mecanismul de aciune;
sursa (ex. produse naturale sau de sintez);
mecanismul diviziunii celulare.
1
Chim ioterapia. Hormonoterapia
A. Clasificarea citostaticelor dup surs i mecanismul de aciune

n funcie de modul de obinere, de mecanismul de aciune i de structura
lor biochimic, agenii chimioterapici sunt mprii n mai multe clase.
Ageni alchilani
Aceti compui organici acioneaz prin eliberarea de componente electronofile
ce se vor lega covalent de sedii nucleofile, inclusiv de bazele ADN, i formeaz
astfel monoadduci sau puni (crosslinks) ntre dou catene/puncte ale unei
catene de ADN, blocnd procesul de replicare ADN. Alchilanii (Tabel 16.1)
acioneaz asupra celulelor aflate n toate fazele ciclului celular, inclusiv n G0.
Antimetabolii
Sunt analogi structurali ai metaboliilor implicai n sinteza ADN i ARN, ce
acioneaz prin competiie cu aceti metabolii normali pentru un sediu catalitic
sau regulator al unor enzime-cheie, sau prin substituirea lor i ncorporarea n
ADN sau ARN, n faza de sintez (S) a ciclului celular (Tabel 16.1).
Antibiotice i intercalante
Antibioticele antitumorale sunt derivate din microorganisme i acioneaz prin:
a) intercalarea ntre bazele ADN perechi, mpiedicnd replicarea i/sau
transcrierea ADN; b) formarea de radicali liberi de oxigen ulterior peroxidrii
lipidelor membranare; i c) inhibarea topoizomerazelor (enzime cu rol n
meninerea configuraiei spaiale a ADN n cursul replicrii) cu care realizeaz
un complex clivabil cu perturbarea transcrierii i replicrii ADN (Tabel 16.1).
Produi naturali vegetali
Includ antimitoticele (acioneaz asupra fusului de diviziune prin legarea de
proteinele microtubulilor, mpiedicnd diviziunea celular n faza M a ciclului
celular) i antitopoizomerazele I (acioneaz la nivelul unei singure catene de
ADN) i II (derivaii din epipodofilotoxine, dar i antraciclinele) (Tabel 16.1).
Enzime, retinoizi i ali compui
Acestea sunt reprezentate, de exemplu, de L-asparaginaz (care degradeaz Lasparagina din snge mpiedicnd astfel proliferarea limfoblatilor), retinoizi
(ex. bexaroten, isotretinoin) i ali compui cu mecanisme de aciune diverse
(mitotan inhibitor steroidian adrenocortical, procarbazin etc.) (Tabel 16.1).
Tabel 16.1. Clasificarea principalelor citostatice utilizate n oncologie [4,6]
1. Ageni alchilani
- Nitrogen mutari
Mecloretamina, Clorambucil, Melfalan, Estramustin
- Oxazofosforine
Ciclofosfamida, Ifosfamida
- Derivai de etile-amine
Trietilenthiofosfamid (Thiotepa)
- Alchilsulfonai
Busulfan
- Triazene
Dacarbazin (DTIC), Temozolamid
- Derivai de nitrozuree
Carmustin, Lomustin, Streptozotocin
- Sruri metalice
Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin, Satraplatin, Picoplatin
ONCOLOGIE GENERAL
Tabel 16.1. Clasificarea principalelor citostatice utilizate n oncologie [4,6] (continuare)
2. Antimetabolii
- Antagoniti de acid folic
Metotrexat, Ralitrexed, Trimitrexat, Edatrexat, Piritrexim, Lometroxol
- Analogi purinici
6-Tioguanina, 6-Mercaptopurina, Azatioprina, Allopurinol, Fludarabin
- Analogi adenozinici
Cladribin, Pentostatin
- Analogi pirimidinici
Citozinarabinozin, 5-Azacitidin
- Fluoropirimidine
5-Fluorouracil, Uracil-ftorafur, Floxuridin, Gemcitabin
- Uree substituit
Hidroxiuree
3. Antibiotice antineoplazice
- Antibiotice ce interfer cu transcripia
Dactinomicina (Actinomicina D)
- Antracicline i analogii antraciclinelor
Doxorubicin, Daunorubicin, Epirubicin,

Amrubicin, Valrubicin, Mitoxantron
- Antibiotice cu aciune parial alchilant
Mitomicina C
- Antibiotice radiomimetice
Bleomicina
Idarubicin,
4. Antineoplazice de origine vegetal (produi naturali)

A) compui cu aciune pe microtubulii fusului de diviziune
- Inhibitorii mitotici - alcaloizi de Vinca
Vincristin, Vinblastin, Vindesin, Vinorelbin,

Vinzolidin
- Stabilizatori ai polimerilor microtubulari - taxani
Paclitaxel, Docetaxel
B) inhibitori de topoizomeraz
- Inhibitori de topoizomeraz I - derivai de Camptothecin
Irinotecan, Topotecan
- Inhibitori de topoizomeraz II - derivai din epipodofilotoxin
Etoposid, Teniposid
- antracicline
5. Enzime, retinoizi i ageni anti-tumorali diveri
- L-Asparaginaz; Isotretionoin, Bexaroten; Hexametilmelamin; Mitotan (Op-DDP); Procarbazin
B. Clasificarea citostaticelor n raport cu aciunea n ciclul celular

Agenii chimioterapici pot fi grupai n funcie de aciunea asupra celulelor
aflate sau nu n ciclul celular (nu n G0); dac celulele sunt n cursul parcurgerii
ciclului celular, activitatea lor este mai crescut n anumite faze ale ciclului.
Majoritatea citostaticelor nu aparin exclusiv unei singure categorii, totui
aceast clasificare (n 3 clase) poate fi util pentru nelegerea activitii lor:
Clasa I: ciclo-nespecifice (ciclo-independente) (ex. agenii alchilani)
acioneaz n toate fazele ciclului celular, inclusiv pe celulele care nu sunt n
diviziune (faza G0).
Clasa II: ciclo-specifice, fazo-nespecifice sunt eficace numai dac celulele
sunt n cursul parcurgerii fazelor active ale ciclului mitotic, dar induc leziuni
celulare indiferent de punctul din ciclu n care se gsete celula la momentul
respectiv (ex. antibioticele antitumorale, cu excepia bleomicinei).
Clasa III: ciclo-specifice, fazo-specifice eficacitatea lor depinde de starea
proliferativ a celulei (nu i n faza G0), i n plus sunt eficace numai dac
sunt prezente ntr-o anumit faz a ciclului celular (ex. G1 [L-asparaginaza],
S [antimetaboliii], G2 [bleomicina] sau M [alcaloizii de Vinca, taxanii]).
3

Pentru citostaticele fazo-nespecifice (clasele I i II) exist o curb doz-rspuns liniar: cu ct
este mai mare cantitatea de citostatic administrat, cu att crete fracia de celule distrus.
Pentru citostaticele fazo-specifice (clasa III), creterea dozei peste anumite limite nu va
ameliora efectul antitumoral, dar expunerea prelungit poate crete eficacitatea (un numr mai
mare de celule va intra, n timp, n faza n care sunt sensibile la citostaticul respectiv).
Astfel, din punct de vedere al practicii clinice, n tumorile rapid proliferative este justificat
utilizarea chimioterapicelor ciclo- i fazo-dependente, n timp ce n cele lent proliferative este
mai avantajoas utilizarea citostaticelor ciclo-nespecifice [5].
II. Principiile biologice ale chimioterapiei antineoplazice

Celulele aflate n diviziune (att cele normale, ct i cele maligne) parcurg mai
multe etape (faze) pn la apariia celulelor-fiic. Efectele antineoplazice ale
chimioterapiei se datoreaz n principal faptului c tumorile maligne tind s se
divid mai rapid dect esuturile normale i prezint o fracie mai mare de celule
aflate n fazele active ale ciclului celular (G1, S, G0 i M).
Principiile-cheie ale chimioterapiei citotoxice au fost iniial definite de H.E.
Skipper n 1967, utiliznd celulele murine de leucemie L1210 (o leucemie cu un
procentaj crescut de celule ce sintetizeaz ADN). Experimentele sale clasice au
stabilit un set de reguli privind aciunea citostaticelor, numite legile lui Skipper:
toate celulele unei populaii tumorale se gsesc n ciclul celular i sunt egal
sensibile la citostaticul citotoxic;
accesibilitatea citostaticului i sensibilitatea celulelor sunt independente de
localizarea lor n organism i de factorii locali ai gazdei, cum ar fi aportul
sangvin sau fibroza micromediului;
sensibilitatea celular nu se schimb n cursul chimioterapiei.
Dei aceste postulate sunt rareori valabile n cazul tumorilor solide, au
contribuit la impunerea unor concepte importante pentru chimioterapia actual:
1. Legea fundamental a chimioterapiei presupune o corelaie invers ntre
volumul tumoral i curabilitatea prin aciunea substanelor citostatice
citotoxice, care este dependent de cinetica creterii tumorale (mai
eficace n tumorile cu fracie de cretere crescut). Spre deosebire de
leucemii, tumorile solide nu sunt caracterizate printr-o curb de cretere
de tip logaritmic, ci gompertzian (de aspect grafic sigmoid, faza iniial
de cretere exponenial corespunznd tumorilor de dimensiuni mici).
Coeficientul de cretere variaz cu volumul tumoral, fiind maxim la 37%
din valoarea maxim posibil a acestuia (situat n partea exponenial a
curbei), cnd eficacitatea chimioterapiei este mai mare. Aceast situaie
survine n fazele iniiale i cele subclinice de dezvoltare a unei tumori, n
leziunile reziduale dup chirurgie i n micrometastaze, justificnd
chimioterapia adjuvant i neoadjuvant. Coeficientul de cretere
diminu pe msur ce tumora crete n volum, i chimioterapia devine tot
mai puin eficace. Fracia de celule distruse (log-cell kill) va fi astfel mai
mare pentru tumorile mici, dect pentru cele de mari dimensiuni.
4
ONCOLOGIE GENERAL
2. Citostaticele acioneaz printr-o cinetic celular de ordinul I (moarte
celular logaritmic, log-cell kill). Aceasta presupune c o anumit doz
de citostatic determin la fiecare administrare distrugerea aceleiai fracii
(i nu a aceluiai numr) de celule tumorale. Cu alte cuvinte, procentul de
celule ucise de o anumit doz de citostatic este constant, independent de
creterea tumoral. Astfel, un citostatic care are capacitatea de a omor
99% din celulele tumorale (ceea ce nseamn uciderea unui numr cu
logaritm 2-4), omoar aceast fracie de celule indiferent de mrimea
tumorii.
De exemplu, dac volumul tumoral poate fi aproximat (de exemplu, o tumor de 1 cm/1g
mrimea minim diagnosticabil conine circa 109 celule), i se cunoate eficiena teoretic
a citostaticului (ce procent de celule ar fi distrus la fiecare ciclu de chimioterapie), devine
posibil a se calcula cte cicluri de chimioterapie sunt necesare pentru distrugerea tuturor
celulelor tumorale.
3. Fraciunea de celule tumorale distruse este independent de numrul

iniial de celule i nu este niciodat de 100% (ipoteza Goldie-Coldman).
Un important corolar al creterii tumorale este dezvoltarea rezistenei la
medicaie (ca urmare a mutaiilor spontane ce survin odat cu proliferarea
celular), independent de rezistena datorat heterogenicitii cineticii
tumorale descris anterior.
De exemplu, dac tumora de 1g exemplificat mai sus conine 109 celule, i dac 10-5 este rata
de mutaie per gen, atunci o asemenea tumor ar conine 104 clone celulare rezistente la orice
citostatic administrat.
4. O singur celul malign poate da natere prin diviziune unui numr de

celule tumorale letal pentru gazda tumorii [1,3].
III. Doza i ritmul de administrare

Intensitatea dozei
Studiile experimentale au stabilit c aciunea log-kill este mai mare pentru
regimurile de chimioterapie cu o intensitate superioar a dozei (creterea dozei
administrate ntr-un interval standard de timp). De asemenea, umrul curbei
doz-rspuns (poriunea convex) este adesea mai ridicat pentru tumorile cu o
fracie de cretere mai mare. Aceste observaii subliniaz unul din principiile
fundamentale ale chimioterapiei: administrarea dozelor maxime posibile, n
intervale ct mai scurte posibil de timp. Astfel, pentru cancerele sensibile la
chimioterapie, factorul ce limiteaz capacitatea de vindecare n condiii cinetice
favorabile (cretere rapid) este intensitatea dozei. Acest concept a fost definit,
n anii 80, de ctre W. Hryniuk, ca fiind nivelul de citostatic administrat n
unitatea de timp, exprimat n mg/m2/sptmn, n funcie de calea de
administrare; i este o funcie a mrimii nivelului dozei, fiind influenat att de
doza ct i de intervalul de timp dintre administrri. Conceptul de intensitate a
dozei st la baza terapiilor cu doze foarte mari de chimioterapice (high dose)
asociate cu transplantul autolog de mduv osoas hematogen.
5

Posibilitatea aplicrii relaiei doz-rspuns la majoritatea citostaticelor rmne
ns un subiect controversat. Dei n practica clinic exist tendina de a reduce
toxicitatea citostaticelor prin diminuarea dozelor sau creterea intervalelor
dintre ciclurile de tratament, se cunoate c o reducere (chiar minim) a dozelor
determin o reducere substanial a distrugerii celulelor tumorale, dar acest fapt
nu este dovedit n toate neoplaziile, chiar dac au o rat de proliferare nalt.
Densitatea dozei
n contrast, densitatea dozei se refer la nivelul total de medicament administrat
pe o perioad de timp variabil. Aceast strategie, ca i utilizarea (secvenial
sau concomitent) a citostaticelor fr rezisten ncruciat, sunt derivate logice
ale ipotezei Norton-Simon, opus modelului log-cell kill (presupunnd existena
concomitent n orice tumor a dou populaii celulare, una sensibil, cu
cretere rapid, i o alta rezistent, cu cretere lent, chimioterapia determin o
rat de regresie a volumului tumoral proporional cu rata de cretere a unei
tumori netratate de aceeai dimensiune). Teoretic, densitatea dozei poate inhiba
reluarea creterii tumorale ntre cicluri i limiteaz apariia populaiilor celulare
rezistente la chimioterapie. Practic, densiti mari de doz se obin n regimurile
chimioterapice n care se dorete i atingerea unei intensiti a dozei, prin
reducerea intervalului dintre doze. Acest deziderat a devenit posibil, fr a
implica i o cretere semnificativ a toxicitii, prin disponibilitatea factorilor de
cretere hematopoietici.
Regimurile doz-dense au fost testate cu un beneficiu potenial n chimioterapia
cancerelor mamare (ex. administrarea sptmnal de paclitaxel).
De asemenea, studiile preclinice au demonstrat c administrarea frecvent in
vivo de doze mici de chimioterapie, aa-numita terapie metronomic, determin
afectarea endoteliului vaselor tumorale i inhibarea angiogenezei, rezultnd un
index terapeutic mai bun i o reducere semnificativ a efectelor secundare [4].
IV. Toxicitatea
Chimioterapia este un tratament sistemic, care determin un numr mare de
efecte secundare variate asupra organismului, toxicitate inerent datorit
insuficientei specificiti a citostaticelor pentru celulele tumorale. Aceste efecte
toxice limiteaz att doza, ct i ritmul de administrare al citostaticelor, i le pot
compromite eficacitatea.
Efectele secundare ale chimioterapiei pot fi divizate n trei categorii, n funcie
de momentul de debut:
efecte toxice imediate, care pot surveni n decurs de 30 de minute de la
iniierea chimioterapiei;
efecte toxice pe termen scurt, care survin ntre 3 i 7 zile dup debutul
terapiei citotoxice;
efecte toxice pe termen lung, care survin dup mai mult de 7 zile de la
administrarea citostaticului i sunt adesea cumulative.
6
ONCOLOGIE GENERAL
A. Toxicitatea acut
Toxicitatea hematologic
Mielosupresia asociat chimioterapiei a reprezentat efectul secundar limitant
major al toleranei la tratament. Cu excepia bleomicinei, asparaginazei sau
vincristinei, marea majoritate a citostaticelor sunt mielosupresive. Consecinele
mielosupresiei (anemia, neutropenia, trombocitopenia) sunt reducerea dozelor
de citostatice sau creterea intervalelor de administrare a chimioterapiei, cu
efect negativ asupra calitii vieii pacienilor i chiar a rspunsului la tratament.
Cel mai frecvent se constat apariia leucopeniei cu neutropenie, mai rar a
trombopeniei i anemiei. Mielosupresia comport un risc vital n cazul instalrii
trombopeniei <1000 celule/mm3 (hemoragii), neutropeniei <500 celule/mm3
(neutropenie febril i oc septic) sau aplaziei medulare propriu-zise.
Neutropenia este definit ca valoare absolut a neutrofilelor <1500/mm3 (VAN,
determinat prin nmulirea valorilor globulelor albe cu procentajul
polimorfonuclearelor) , situaie n care pacientul prezint risc de a dezvolta
infecii a cror severitate este n relaie cu gradul i durata granulocitopeniei.
Riscul este crescut mai ales cnd VAN scad sub 500 celule/mm3, n aceste
circumstane putnd surveni infecii cu germeni oportuniti, frecvent endogeni.
Factorii de cretere hematopoietici eritrocitari (eritropoietine), granulocitari (GCSF) i macrofagici (GM-CSF) sunt larg utilizai, n scop preventiv, mpreun
cu tratamentul citostatic, pentru a accelera producerea de eritrocite i respectiv
neutrofile i a reduce astfel simptomele sindromului anemic i riscul de infecii .
Prognosticul aplaziei medulare poate fi ameliorat, n unele cazuri, prin: (i)
utilizarea precoce, empiric, de antibiotice cu spectru larg pentru neutropenia
febril, (ii) utilizarea factorilor de cretere hematopoietici, i (iii) administrarea
de snge integral sau derivate (concentrat leuco-plachetar, mas eritrocitar).
Toxicitatea mucoas
Este manifestat mai frecvent ca stomatit (dup metotrexat, 5-fluorouracil
etc.), i mai rar ca o alterare a gustului, xerostomie, esofagit.
Stomatita este un termen n general folosit pentru afeciunile inflamatorii,
erozive i ulcerative ale mucoasei bucale. Tratamentul poate fi specific sau
simptomatic, ns abordarea de baz este n primul rnd profilactic.
Toxicitatea digestiv
Att emeza, ct i tulburrile de tranzit intestinal sunt alte forme clinice de
manifestare ale toxicitii acute la nivelul mucoasei tractului digestiv.
Greurile i vrsturile (emeza) sunt adesea asociate chimioterapiei. Acestea
pot induce pacientului un stress suficient ca s creeze disconfort, mergnd pn
la refuzul tratamentului. Scopul terapiei antiemetice este s previn cele 3 tipuri
de emez provocate de chimioterapie:
acute: debut la 24 ore dup chimioterapie;
tardive: debut la 24 ore dup chimioterapie;
anticipative: debut cu ore i zile nainte de chimioterapie.
7

Pentru stabilirea unui tratament eficace, trebuie cunoscut potenialul emetogen
al citostaticelor din protocolul utilizat. Clasificarea citostaticelor n funcie de
potenialul emetogen include 3 grupe:
- a) risc emetogen crescut (emez la >75% dintre pacieni): cisplatin,
ifosfamid, carmustin, ciclofosfamid (doz >1500mg/m2), dacarbazin;
- b) risc emetogen moderat (emez la >50-75% dintre pacieni): citarabin,
carboplatin, oxaliplatin, ifosfamid, doxorubicin, ciclofosfamid;
- c) risc emetogen redus (emez la 25-50% dintre pacieni): topotecan,
irinotecan, procarbazin, mitoxantron, paclitaxel, etoposid, metotrexat), i
fr potenial emetogen: bleomicin, busulfan, vincristin, hidroxiuree.
Aceast ncadrare este util pentru a stabili un regim antiemetic la pacienii care
primesc chimioterapie pentru prima oar sau n tratamente subsecvente [6,7].
Diareea (definit prin creterea frecvenei actelor de defecaie i/sau a fluiditii
materiilor fecale, manifestat n cazuri foarte severe ca incontinen fecal) i,
mai rar, constipaia, sunt alte forme de toxicitate digestiv postchimioterapie.
Principalele cauze ale diareii n cancerul avansat sunt numeroase, dar
chimioterapicele ca 5-fluorouracil, mitomicina C, metotrexat, doxorubicina,
citozin-arabinozida, etoposid, L-asparaginaza pot fi responsabile de sindroame
diareice care pun adesea n pericol administrarea i rezultatele terapiei.
Reaciile de hipersensibilizare i anafilactice
Anumite citostatice pot induce reacii de hipersensibilizare cu/fr rspuns
anafilactic, de obicei cu debut imediat, motiv pentru care trebuie administrate de
un personal sanitar mediu antrenat, n permanent contact cu oncologul medical,
de preferin n timpul zilei. Anamneza este important, ns un istoric prealabil
de alergie nu este obligatoriu predictiv pentru reacia alergic la chimioterapie.
Citostatice ca paclitaxel sau asparaginaza, dar i unii anticorpi monoclonali
(ibritumomab tiuxetan) au riscul cel mai crescut de reacii de hipersensibilizare.
Antraciclinele, bleomicina, cisplatin, carboplatin, docetaxel, melfalan, sau
anticorpii monoclonali umanizai (trastuzumab, rituximab) prezint un risc
sczut/moderat de apariie a unor reacii alergice la momentul administrrii sau
ulterior acesteia.
Toxicitatea cutanat
Administrat n doze terapeutice, medicaia antineoplazic determin n mod
excepional efecte toxice la nivelul pielii.
Reaciile de fotosensibilizare reprezint aspectul unor injurii chimice a
tegumentelor i se manifest prin eritem, vezicule, hiperpigmentare i
descuamare. Pot surveni dup administrarea de dacarbazin, 5-FU, metotrexat,
vinorelbin, procarbazin; bleomicina poate fi asociat cu hiperpigmentare
cutanat, ca i busulfan.
Alopecia (total dup antracicline sau etoposid, parial dup taxani etc., dar
reversibil) rmne un motiv de suferin mai puin fizic, ct mai curnd
psihologic, n special pentru femei.
8
ONCOLOGIE GENERAL
Sindromul mn-picior (eritrodisestezia palmo-plantar, EPP) a fost semnalat
n trecut dup perfuzia continu cu 5-fluorouracil, dar apare relativ frecvent i
dup citostatice mai noi, cum ar fi capecitabina, doxorubicina clasic sau
liposomal. EPP este o reacie toxic medicamentoas care debuteaz ca o
erupie cutanat descuamativ a palmelor i suprafeei plantare a tlpilor,
asociat cu parestezii, putnd ajunge n situaii severe pn la eroziuni i
ulceraii profunde cu impoten funcional total.
Toxiciti cutanate mai rar observate dup administrarea de doxorubicin liposomal includ:
rash, ulceraii, dermatit, depigmentare, eritem multiform, psoriazis, urticarie i necroz.
Extravazarea citostaticului (n special doxorubicin, actinomicin D, melfalan,

paclitaxel) la locul administrrii determin necroz aton, a crei severitate i
extensie depinde de cantitatea extravazat, dar necesit de cele mai multe ori
gref cutanat.
Toxicitatea vascular
Tromboembolismul este o complicaie frecvent la pacienii cu cancer. Riscul
crescut de tromboz este datorat eliberrii de ctre tumor a unui factor tisular
cu efect procoagulant, responsabil pentru declanarea cascadei de coagulare
extrinsec. De la manifestarea cea mai frecvent (tromboza venoas acut,
TVA) pn la cele mai severe (tromboza venoas profund, TVP, i embolia
pulmonar, EP), boala tromboembolic reprezint o problem asociat n
primul rnd bolii neoplazice, dar i administrrii chimioterapiei (risc de TVP de
2-30%). Ali factori particular favorizani la pacientul oncologic sunt: repausul
la pat prelungit, utilizarea cateterelor centrale intravenoase sau intra-arteriale,
interveniile chirurgicale prelungite (TVP 10-50%, EP 1-15%), radioterapia
(TVP 3-8%), hormonoterapia.
Astfel, numeroi ageni chimioterapici determin frecvent flebit chimic i
TVA: mecloretamina, antraciclinele, nitrozureele, mitomicina C, 5-fluorouracil,
dacarbazina i epipodofilotoxinele; L-asparaginaza inhib sinteza proteic
(inclusiv a factorilor de coagulare sau a antitrombinei III), determinnd fie
hemoragie fie tromboz, n special la pacienii cu tulburri ale hemostazei.
Tratamentul empiric cu heparine scade riscul de tromboz, fr a induce un risc
de hemoragie suplimentar, n absena altor factori de risc; nu este necesar
monitorizarea timpilor de sngerare i de coagulare n cursul tratamentului.
Toxicitatea specific de agent
Pentru diferii ageni, calea de detoxifiere i eliminare (hepatic, renal) sau o
afinitate particular pentru un anumit esut determin o toxicitate (n general
cronic) dependent de doza-cumulativ (total) de citostatic:
- hepatic (metotrexat n doze mari);
- renal (cisplatin, metotrexat n doze mari);
- cardiac (antracicline: cardiomiopatie; 5-fluorouracil: spasm coronarian);
- pulmonar (bleomicin);
- neurologic (vincristin, cisplatin, oxaliplatin, taxani);
- otic (cisplatin) etc.
9

Tabel 16.2. Efectele secundare ale chimioterapiei
Efecte secundare imediate
Durerea la locul perfuziei
Durerea venoas
Senzaia de rece de-a lungul venei
Eritem cutanat de-a lungul i adiacent venei
Eritem facial
Eritem generalizat
Hipotensiune
Reacii de hipersensibilizare
Anafilaxia
Gust i miros anormal
Efecte secundare pe termen scurt
Anorexia
Greaa i vrsturile
Stomatita, mucozita
Posibila recidiv a reaciilor cutanate la radioterapie
Durere la nivelul tumorii sau a articulaiilor vecine
Senzaie de ru
Sindrom gripal incluznd febra
Cistita chimic
Hematuria
Urina roi/ urina verde
Constipaia
Diareea
Efecte secundare pe termen lung (cumulative)
Supresia mduvei osoase hematogene
Alopecia
Reaciile cutanate: rash, inflamaie, pigmentare, fotosensibilitate
Modificri ale unghiilor
Fibroza pulmonar
Tromboflebita
Insuficiena cardiac congestiv
Disfuncia hepatic
Toxicitatea renal
Tulburrile sexuale: amenoreea, sterilitatea, posibile leziuni cromozomiale
Probleme neurologice: neuropatia periferic, astenia muscular, diminuarea auzului, ileus
paralitic, atonia vezicii urinare
Toxicitatea SNC: astenia, letargia, depresia, cefaleea.
Efectele toxice tardive ale chimioterapiei pot fi, n general, diminuate prin
limitarea dozei totale de citostatic, acolo unde pragul toxicitii tardive este
cunoscut (ex. doxorubicina are o doz-prag pe via de 450 mg/m2, n timp ce
pentru epirubicin aceasta este dubl) [6,7,8].
10
ONCOLOGIE GENERAL
B. Toxicitatea tardiv
Carcinogeneza secundar (apariia celui de-al doilea cancer)
Leucemia mieloid acut poate apare dup chimio-radioterapie concomitent,
sau ca urmare a chimioterapiei cu ageni alchilani (ex. mielomul multiplu);
administrarea de epipodofilotoxine (etoposid) a fost asociat de asemenea cu
apariia leucemiei acute non-limfocitare, refractare chiar i la un tratament
intensiv. Acest eveniment advers este mai evident, dup intervale de timp
variabile (5-30 ani) la supravieuitorii unui cancer diagnosticat la vrste tinere
(ex. limfoame, tumori germinale).
De exemplu, incidena maxim a leucemiei acute la pacienii vindecai de boal Hodgkin se
regsete la 5-7 ani dup tratament, cu un risc actuarial de 6-12% n decurs de 15 ani.
Prezena unui sindrom anemic cronic la aceti pacieni trebuie s atrag atenia asupra
posibilitii evoluiei unui sindrom mielodisplazic sau unei leucemii.
Toxicitatea cardiac
Este frecvent cronic (alterri cronice ale fibrei miocardice, asociate cu
insuficien cardiac congestiv) i, mai rar, acut (injurii directe, cu disritmii).
Cele mai cardiotoxice citostatice sunt antraciclinele (doxorubicin, epirubicin,
daunorubicin), a cror patogenez este parial mediat de radicalii liberi, prin
perturbarea funciilor mitocondriale.
Toxicitatea antraciclinelor se poate manifesta ca disfuncie cardiac acut, particular
supraventricular, sau tahiaritmii (administrarea n bolus), inclusiv la pacieni asimptomatici.
Aritmiile pot fi asociate cu alte modificri ECG, inclusiv modificri ale segmentului ST,
microvoltaj, unde T de flutter, ectopie ventricular i atrial. Aceste efecte acute pot surveni la
peste 40% dintre pacienii ce primesc doxorubicin i sunt frecvent tranzitorii.
Riscul de a dezvolta cardiomiopatie este n relaie cu doza total cumulativ de antracicline,
astfel, riscul de a dezvolta cardiomiopatie clinic semnificativ este de 7% la doze de 550
mg/m2, de 15% la 600 mg/m2 i de 30-40% la 700 mg/m2 de doxorubicin. Ali factori de risc
includ iradierea mediastinal (reduce dozele-prag totale acceptabile i poate, de asemenea,
accelera procesul de aterogenez, conducnd prematur la cardiopatie ischemic cronic
dureroas) i vrsta avansat.
Dozele foarte mari de ciclofosfamid i ifosfamid utilizate n protocoalele de

transplant pot contribui la cardiomiopatia dilatativ; 5-fluorouracil este asociat
cu apariia durerilor precordiale prin mecanism coronarotoxic (spasm) [7,8].
Disfuncia gonadic
Unele citostatice (n special alchilanii) determin (mai ales la brbai) alterarea
funciilor de reproducere, cu:
azoospermie (frecven pn la 100% din cazuri, uneori reversibil dup
terminarea terapiei; impune prelevarea i conservarea prealabil a spermei la
pacienii tineri);
amenoree secundar (survine la 3-4 luni dup chimioterapie; recuperarea
este variabil i depinde de vrsta la care a fost nceput tratamentul citostatic
la femeia tnr, poate ajunge la peste 50% din cazuri).
Nu au fost semnalate anomalii particulare fetale la copii nscui din prinii cu
neoplasme vindecate cu chimioterapie.
11

Toxicitatea pulmonar
Toxicitatea la nivelul aparatului respirator este datorat leziunilor (directe sau
indirecte) att endoteliale, ct i epiteliale (pneumocitare), datorate agenilor
citotoxici (bleomicina, mitomicina C, busulfan, derivaii de nitrozuree).
Prezentarea clinic se poate ncadra n 3 categorii majore: pneumonita/fibroza
pulmonar (cea mai frecvent), pneumonita de hipersensibilizare i edemul
pulmonar non-cardiogen, ns acestea nu sunt reciproc exclusive.
Toxicitatea neurologic
Se manifest prin alterri ale contienei, disfuncii cerebeloase, ototoxicitate
sau neuropatie periferic datorat inflamaiei, leziunilor sau degenerrii fibrelor
neurale. Cauza cea mai frecvent de neurotoxicitate la pacienii neoplazici este
chimioterapia cu alcaloizi de Vinca, cisplatin, carboplatin, paclitaxel, docetaxel,
procarbazin, doze mari de metotrexat, ifosfamid, citarabin, ageni biologici
(interferoni, interleukin-2, thalidomid).
Toxicitatea neurologic periferic poate surveni dup administrarea alcaloizilor de Vinca, ce
pot determina manifestri de tipul polinevritei i sindroamelor pseudo-ocluzive. Derivaii de
platin determin o neurotoxicitate periferic important, de tip cumulativ.
Manifestrile neurologice de tip central (manifestri convulsive) observate dup vincristin
sunt rare. Administrarea de 5-fluorouracil i citarabin n doze crescute poate fi responsabil
de sindroame cerebeloase uneori ireversibile. Administrarea intratecal de metotrexat poate fi
responsabil (dup administrri repetate) de arahnoidit, iar administrarea i.v. de metotrexat
simultan cu radioterapia determin uneori atrofie cortical cu dilataie ventricular i apariie
tardiv de calcificri n substana alb.
Toxicitatea endocrinologic
Dup tratamentul cancerului pot surveni disfuncii endocrine. De exemplu,
menopauza precoce poate apare la pacientele tratate adjuvant pentru cancer
mamar i poate fi considerat un semn de eficacitate a chimioterapiei. Riscul
este n relaie cu vrsta, mai mare la femeile cu vrste peste 30 ani la momentul
tratamentului.
V. Chimiorezistena
Rezistena la citostatice reprezint obstacolul major al succesului terapeutic, i
unul din motivele majore ale discordanei observate ntre chimiosensibilitatea
modelelor experimentale i eecurile clinice. Chimiorezistena poate fi:
a) temporar (conjunctural) celulele nu posed mecanisme proprii de
rezisten, ns medicamentul nu poate atinge inta celular [8].
b) permanent celulele tumorale dispun de mecanisme biologice proprii de
rezisten (condiionare genetic), care poate fi:
intrinsec (de novo, constituional, primar, natural) se refer la
rezistena (non-responsivitatea) iniial (nainte de orice tratament) a unei
tumori (ex. cancerele renale, melanomul malign)
secundar (ctigat) cel mai secundar unor mutaii aprute n urma
expunerii la un citostatic, dup un tratament iniial de succes.
12
ONCOLOGIE GENERAL
A. Mecanismele rezistenei la citostatice

Exist trei categorii de baz (cinetic, biochimic, farmacologic) ale rezistenei
la chimioterapie, ale crei mecanisme generale sunt prezentate n Tabelul 16.3.
Tabel 16.3. Mecanismele generale ale rezistenei la citostatice
Mecanisme celulare i biochimice
Descreterea acumulrii de citostatic: descreterea influxului sau creterea efluxului; perturbarea
circulaiei intra-celulare a citostaticului
Scderea activrii metabolice, sau creterea inactivrii citostaticului sau a metaboliilor intermediari
Creterea reparrii leziunilor ADN, proteinelor i membranelor induse de citostatice
Alterarea (cantitativ i calitativ) a intelor citostaticelor
Modificarea nivelelor de cofactor sau a nivelelor de metabolii
Alterarea expresiei genelor: mutaii ADN, amplificri, deleii; alterarea transcripiei, translaiei sau
procesrii post-transcripie; alterarea stabilitii macromoleculelor
Mecanisme relevate numai in vivo
Existena barierelor farmacologice i anatomice (sanctuarele tumorale)
Interaciuni gazd-citostatic: creterea inactivrii sau scderea activrii citostaticului n esuturile
normale; creterea relativ a sensibilitii la citostatice a esuturilor
normale (toxicitate)
Interaciuni gazd-tumor
Rezistena temporar (conjunctural)
Sanctuarele farmacologice (SNC, testicul)
Se consider c bariera hemato-encefalic (BHE), precum i aa-numita

barier hemato-testicular delimiteaz sanctuare farmacologice.
BHE este constituit de peretele endotelial continuu al capilarelor cerebrale, caracterizat de
jonciuni intercelulare foarte strnse, i prezint o permeabilitate selectiv, dependent de
energie, n timp ce capilarele sistemice permit difuzarea oricrei molecule cu greutatea
molecular (GM) <30kDA. Mai mult, glicoproteina P (Pgp-170, cunoscut i ca proteina
multidrog rezistenei, MDR1) este exprimat n celulele endoteliale din BHE.
Pentru a difuza pasiv prin BHE, citostaticele trebuie s aib GM <200 kDa, s fie neionizabile
i liposolubile. De exemplu, doxorubicina nu difuzeaz ntruct are GM crescut, este
hidrosolubil i legat de proteinele plasmatice n proporie de 50-90%; etoposid este lipofil,
dar cu molecula prea voluminoas i de asemenea legat de proteinele plasmatice, n timp ce
nitrozureele, busulfan, ciclofosfamida, cisplatin difuzeaz mai uor prin BHE.
BHE nu este eficient dect n mic msur n cazul metastazelor cerebrale macroscopice (sau
a tumorilor cerebrale primitive). S-a demonstrat c atunci cnd metastazele cerebrale sunt
sincrone cu boala sistemic, rata de rspuns este aceeai pentru metastazele SNC i sediile
extracerebrale. Excepia o reprezint metastazele cerebrale ale sarcoamelor de pri moi n
care citostaticul de elecie, doxorubicina, este reputat pentru accesul cerebral redus. Pe de
alt parte, BHE este real n cazul metastazelor cerebrale microscopice, chimioterapia
sistemic nefiind eficace pentru reducerea apariiei metastazelor cerebrale clinic manifeste;
aceasta justific iradierile craniene profilactice [7,8].
Rezistena datorat fenomenului de cinetic celular
Tumorile voluminoase sunt n general refractare la chimioterapie, n principal

datorit modificrii cineticii celulare (scderea fraciei de proliferare, creterea
numrului de celule n faza G0, reducerea vascularizaiei).
13

Rezistena permanent
Poate fi primar (de la prima expunere la citostatic) sau secundar (celulele
maligne sunt iniial sensibile la citostatic, chimiorezistena instalndu-se ulterior).
Rezistena primar (general)
Heterogeneitatea celulelor tumorale

n diferitele subpopulaii de celule tumorale pot apare mutaii spontane naintea
expunerii la chimioterapie. Unele dintre aceste subpopulaii sunt rezistente nativ
la medicaie, iar proliferarea acestora poate deveni predominant dup ce
chimioterapia a eliminat liniile celulare sensibile.
Ipoteza Goldie-Coldman presupune c dezvoltarea rezistenei la drog survine invariabil, ca
urmare a mutaiilor spontane care apar n cursul proliferrii celulare, independent de rezistena
motenit (nativ), datorit instabilitii genice i heterogenicitii celulare a unei tumori
anumite. Aceste mutaii care confer rezisten la chimioterapie ar aprea atunci cnd numrul
de celule ajunge la 103-106, numr substanial mai mic dect limita detectabilitii clinice (109
celule, pentru o tumor de 1 cm3).
Probabilitatea ca o tumor s conin subpopulaii celulare iniial rezistente ar varia deci direct
proporional cu dimensiunea acesteia i cu rata de mutaii inerente. Astfel, dac o tumor se
dezvolt dintr-o singur celul chimiosensibil va avea 90% anse de a fi curabil la o
populaie de 105 celule, dar aproape nici o ans de vindecare cnd aceasta atinge 107 celule.
Deci, o tumor de 1cm3 ar trebui s fie virtual incurabile, cel puin prin monoterapie. Modelul
Goldie-Coldman sugereaz c ansele maxime de vindecare pot apare cnd toate citostaticele
active disponibile sunt administrate simultan (practic imposibil!).
Consecina logic a acestei teorii este aceea c cea mai bun strategie terapeutic n cancer
este iniierea tratamentului n stadii tumorale ct mai precoce, nainte ca celulele maligne s-i
dobndeasc capacitatea de chimiorezisten [8,9].
Rezistena secundar (specific)
Numeroi ageni (n special antimetaboliii) pot determina modificri

mutaionale unice specifice acelui agent, i n consecin o rezisten particular
la acesta. n alte situaii ns, o modificare mutaional dup expunerea la un
singur drog poate conduce la rezisten i fa de altele, aparent fr relaie cu
expunerea iniial.
Enzimele catabolice
Expunerea la drog poate induce producia enzimelor catabolice care determin
rezistena la drog. Drogul este catabolizat mai rapid n celul prin mecanismul
de amplificare genic a ADN pentru enzimele catabolice specifice.
Ex.: deaminaza dezactiveaz citarabina, glutationul (GSH) inactiveaz agenii alchilani,
dihidrofolat-reductaza (DHFR) metabolizeaz metotrexatul.
Enzimele de detoxifiere intracelular

Activitatea crescut a unor enzime implicate n mod normal n metabolismul
compuilor intermediari sau al xenobioticelor poate fi responsabil de apariia
rezistenei la unele citostatice.
Glutationul (GSH) este esenial pentru sinteza precursorilor ADN. Creterea nivelelor de GSH
a fost identificat n diferite cancere, dar nu i n esuturile normale din jur. GSH i enzimele
nrudite (glutation-transferazele [GST], glutation-peroxidaza) inactiveaz radicalii liberi i par
s joace de asemenea un rol n inactivarea agenilor alchilani (prin legare direct) crescndule metabolizarea i detoxifierea, sau prin repararea mutaiilor ADN induse de ctre acetia [8].
14
ONCOLOGIE GENERAL
Enzimele-int ale citostaticului
Rezistena se poate dezvolta prin scderea accesului citostaticului la aceste
enzime, alterarea structurii sau activitii lor, i creterea ratei de reparare a ADN.
Ex. Sistemul topoizomerazei II genereaz un model de rezisten numit impropriu rezistena
pleotropic atipic sau multidrog rezistena (MDR) atipic, crendu-se confuzii cu sistemul
Pgp-170 (MDR1). Rezistena tip anti-topoizomeraz II (AT-II) intereseaz ageni intercalani
(antracicline, mitoxantron, acridine, dactinomicina) i neintercalani (etoposid, teniposid).
Trebuie remarcat faptul c unii dintre acetia fac parte i din sistemul MDR1. Pe de alt parte,
alcaloizii de Vinca, de exemplu, nu sunt inclui n tipul de rezisten MDRAT-II.
Proteinele de transport
Expunerea la drog poate induce modificri adaptative de tipul hiperproduciei
proteinelor de transport transmembranar, care poate conduce la rezisten la acel
drog (cantiti mai reduse intr n celul, sau cantiti crescute sunt transportate
n afara acesteia) (ex. proteina de transport a metotrexatului sau Pgp-170).
Gena MDR1 (Pgp-170)
Procesul rezistenei multidrog apare ca rezultat al induciei sau amplificrii
genei MDR1, al crei produs este o glicoprotein membranar cu greutatea de
170 kDa (Pgp-170) care funcioneaz ca pomp de export rapid al substanelor
chimice hidrofobe n afara celulei.
Pgp-170 este un produs celular normal, fiind ca atare implicat n chimiorezistena primar a
unor tumori cum ar fi cancerul renal, de colon i al celulelor adrenale. Pe de alt parte, aceast
glicoprotein poate fi indus de, i mediaz efluxul membranar al unor citostatice (alcaloizi de
Vinca, antracicline, dactinomicin, epipodofilotoxine); celulele expuse devin rezistente la
acestea, dar rmn sensibile la alte clase de citostatice (ex. agenii alchilani, antimetaboliii).
Blocantele canalelor de calciu, amiodarona, chinidina, ciclosporina, fenotiazinele au fost
studiate pentru aciunea lor de a bloca efectele induciei Pgp-170.
Pierderea apoptozei
Toate celulele, inclusiv cele maligne, prezint un mecanism intact de replicare
i reparare, pentru a conserva informaiile necesare propriei supravieuiri.
Pierderea apoptozei se manifest prin creterea frecvent a aneuploidei n
cancerele care devin mai agresive i care prezint o frecven mai mare a
mutaiilor genei supresoare p53 sau altor gene implicate n apoptoz.
Proteina TP53, sintetizat de gena p53, este un inductor puternic al apoptozei n celulele care
prezint mutaii severe, ireparabile. Dac n celula normal, citostaticele ce determin leziuni
ale ADN induc creterea nivelelor TP53 normal (wild type) i inhibarea promoter-ului genei
MDR1, proteina mutant TP53 (50% din toate tumorile) l poate chiar stimula. Dereglarea cii
p53 reprezint un mecanism important de rezisten i datorit supraexpresiei produilor
genelor responsabile pentru intrarea celulelor n faza S, de cretere celular rapid. Totui,
deleia p53 sau pierderea funciei TP53 nu se asociaz ntotdeauna cu chimiorezistena.
Bcl-2 este un supresor puternic a morii celulare apoptotice. Mutaiile inactivatoare ale genei
Bcl-2 (sau a genelor nrudite, cum ar fi Bcl-xL, un omolog structural al Bcl-2) poate
determina inhibarea apoptozei declanate de radioterapia cu radiaii sau de ctre unii ageni
chimioterapici (bleomicin, cisplatin, etoposid, vincristin).
NF-B (factorul kappa-B nuclear) determin prin activare o supresie puternic a numeroi
stimuli interni i externi proapoptotici, incluznd diverse citokine, TNF- i radioterapia.
Activarea expresiei NF-B ca rspuns la chimioterapie reprezint un mecanism important de
inducere a chimiorezistenei.
15

Rezistena la medicaie este o problem major n oncologie i beneficiul clinic
al depirii acesteia ar fi enorm.
Relaia dintre statusul p53, NF-B, Bcl-2, cascada caspazelor, sensibilitatea i
rezistena la chimioterapie este evident foarte complex, iar mecanismul
chimiorezistenei este multifactorial; nu este clar care dintre tipurile expuse mai
sus contribuie predominant la instalarea rezistenei la fiecare pacient individual.
Alte mecanisme de chimiorezisten vor fi probabil identificate pe msura
acumulrii cunotinelor despre reglarea ciclului celular, viaa i moartea
celular [8,9].
VI. Principiile asocierii agenilor citostatici

Pentru a crete eficacitatea chimioterapiei este necesar ca: a) mai muli ageni
activi s fie administrai ntr-o perioad ct scurt de timp posibil i ct mai
precoce, la nceputul creterii tumorale i b) ageni multipli s fie administrai
simultan, fiind astfel mai eficieni dect n administrare secvenial, n doze
crescute individual.
Combinarea agenilor citostatici s-a efectuat att empiric, ct i raional, prin
aplicarea principiilor cineticii celulare i rezistenei la drog (modelul GoldieColdman) ntr-un set de reguli care stau la baza regimurilor polichimioterapice:
1. Se combin numai ageni cu eficacitate probat n monoterapie.
2. Citostaticele se aleg astfel nct s nu-i suprapun (sumeze) toxicitatea i
s se evite toxicitatea critic pe anumite organe.
3. Citostaticele trebuie s aib mecanisme de aciune diferite sau sinergice.
Aceasta permite atacul celulelor maligne simultan la nivelul mai multor
molecule-int sau la ci biologice diferite, ceea ce ajut la diminuarea
posibilitii de instalare a chimiorezistenei.
4. Citostaticele alese trebuie s prezinte mecanisme diferite de rezisten,
ceea ce permite ca celulele tumorale care au dezvoltat chimiorezisten
(spontan sau i prin presiunea de selecie exercitat de un citostatic) s
poat fi atacat de alte citostatice pentru care aceasta nu s-a instalat.
5. Citostaticele trebuie administrate n doze optime, i n scheme de manier
ciclic, cu intervale ct mai scurte posibil ntre cicluri, pentru a optimiza
intensitatea/densitatea dozei, permind totui refacerea esuturilor
normale. Aceasta permite distrugerea unei fracii mari de celule maligne
cu o singur doz de citostatic i mpiedic apariia eecului cinetic i
chimiorezistenei.
6. Doza de citostatic este un factor decisiv pentru succesul terapiei i trebuie
calculat individualizat pentru fiecare pacient, innd cont de toxicitatea
cumulativ de organ (hematopoietic, gastro-intestinal, neurologic,
cutanat etc.) a citostaticelor din protocol [1,2,3].
16
ONCOLOGIE GENERAL
VII.
Indicaii i rezultate
Chimioterapia este indicat n urmtoarele circumstane:

pentru a vindeca anumite neoplazii (ex. tumorile germinale);
pentru a palia unele simptome la pacienii cu cancere diseminate, cnd
beneficiile poteniale ale tratamentului i depesc efectele secundare;
pentru a trata pacientul asimptomatic:
- cnd neoplazia este agresiv i tratabil (ex. cancerul pulmonar small cell,
leucemia acut, limfoamele)
- cnd tratamentul va scdea rata de recidiv i crete intervalul liber de
boal sau supravieuirea absolut (cancerul de colon stadiul III, cancerul
mamar stadiile I i II, sarcoamele osteogene).
- n scopul de a permite o intervenie chirurgical conservatorie, mai puin
mutilant (ex. cancerul de sn, laringe, esofag, anus, osteosarcoamele).
Chimioterapia este relativ sau absolut contraindicat n urmtoarele situaii, care
impun fie abstenia complet, fie adaptarea dozelor (n funcie de situaia clinic
sau valoarea constantelor biologice) sau nlocuirea unor citostatice cu altele:
Contraindicaii absolute:
- bolile neoplazice n stadiul terminal;
- gravide (tratamentul se iniiaz numai dup ntreruperea sarcinii sau dup
primul trimestru de sarcin);
- bolnavi denutrii, caectici, comatoi, cu funcie hematopoietic
deprimat sau insuficiena medular recent;
- neoplazii curabile prin intervenie chirurgical radical sau radioterapie
curativ.
Contraindicaii relative:
- indice de performan ECOG 3-4 (Karnofsky <70%);
- comorbiditi severe (ex. insuficien renal/hepatic/cardiac, infecii
severe, coagulopatii sau tulburri psihice), alte afeciuni care pot fi
agravate de administrarea citostaticelor (ex. fibroza pulmonar n cazul
administrrii bleomicinei), sau perturbri serioase ale valorilor unor
constante hematologice sau biochimice (ex. anemie <8g%, hiponatremie);
- chimiorezistena evident a tumorii;
- copii <3 luni, persoane vrstnice (>75 ani), debilitate sau necooperante;
- inexistena condiiilor pentru a evalua rspunsul tumorii la tratament i a
urmri i trata efectele toxice secundare;
- sperana de via mult prea redus pentru a permite obinerea efectului
citoreductiv tumoral al chimioterapiei;
- calitatea vieii, chiar n cazul prelungirii supravieuirii, insuficient pentru
a se putea afirma obinerea unui beneficiu (pacieni cu debiliti severe);
- tumor cu cretere lent, incurabil, dar asimptomatic (chimioterapia ar
trebui amnat, pentru a putea fi folosit n scopul obinerii paliaiei
simptomelor) [5].
17
VIII. Aplicaii clinice

n prezent, chimioterapia este utilizat n patru domenii clinice, dup locul
pe care-l ocup n secvena terapeutic:
1. tratament primar sau de inducie n cancerele chimiosensibile, sau n
tumorile avansate sau pentru care nu exist un alt tratament eficace;
2. tratament iniial sau neoadjuvant n boala localizat, pentru care
formele locale de tratament (chirurgia, radioterapia sau ambele) sunt
ineficace prin ele nsele, sau n care acestea ar putea fi aplicate ulterior
ntr-un mod mai conservator (prezervarea organului afectat);
3. tratament adjuvant concomitent sau secvenial dup metodele locale de
tratament (chirurgia, radioterapia sau ambele);
4. tratament loco-regional instilarea direct n sanctuare sau ca perfuzie
direct ale sediilor specifice ale corpului afectate de cancer.
A. Chimioterapia primar (de inducie)

Chimioterapia primar (de inducie) se refer la medicaiile administrate ca
tratament iniial la pacienii care se prezint cu boal avansat sau metastatic
pentru care nu exist alternative terapeutice, respectiv la cei cu neoplazii, chiar
avansate, curabile sau ocazional curabile prin tratament sistemic. Practic se
administreaz, indiferent de stadiu, ca tratament principal n neoplaziile reputate
ca fiind chimiosensibile, n care celelalte modaliti terapeutice loco-regionale
(chirurgia i radioterapia) joac un rol ocazional. Astfel, chimioterapia primar
sistemic este utilizat n tratamentul marii majoriti a cancerelor metastatice,
chiar i a celor considerate moderat chimiosensibile.
Se utilizeaz asociaii de chimioterapice cunoscute ca active, administrate n
doze optime, pe perioade variabile de timp.
Exemple de neoplasme pentru care chimioterapia este principala modalitate
terapeutic sunt urmtoarele:
- Leucemiile acute
- Limfoamele Hodgkin i non-Hodgkin, limfomul cerebral primar
- Mielomul multiplu
- Tumorile cu celule germinale (ex. cancerele de testicul)
- Coriocarcinomul placentar
- Tumorile Wilms
- Rabdomiosarcomul embrionar
- Cancerul ovarian
- Cancerul bronho-pulmonar cu celule mici (small cell) etc.
Pe de alt parte, cancerele renale, melanoamele maligne sau cancerele digestive
sunt considerate puin chimiosensibile, strategia terapeutic iniial n aceste
tumori tinznd s includ alte modaliti de abordare, dac acestea sunt
aplicabile [1,5].
18
ONCOLOGIE GENERAL
B. Chimioterapia neoadjuvant
Neoadjuvana se refer la utilizarea la utilizarea chimioterapiei ca tratament
primar (anterior celui loco-regional) la pacienii care se prezint cu un cancer
localizat pentru care terapiile locale (chirurgia, radioterapia sau ambele), dei
aplicabile, sunt mai puin sau incomplet eficace, sunt dificile, sau riscul
metastatic este important datorit volumului tumoral crescut.
Exemple de neoplasme pentru care chimioterapia neoadjuvant este indicat n
boala local-avansat sunt:
- Cancerul anal
- Cancerul de vezic urinar
- Cancerul mamar
- Cancerul de col uterin
- Cancerele gastro-esofagiene
- Cancere bronho-pulmonare
- Cancerele ORL (ex. cancerul laringian)
- Cancerul ovarian
- Sarcomul osteogenic
- Cancerul rectal
- Sarcoamele de pri moi etc.
Avantajele chimioterapiei neoadjuvante sunt multiple:
reduce potenialul de diseminare metastatic al tumorii, prin aciunea asupra
micrometastazelor presupuse ca existente deja la momentul diagnosticului;
obine n general o diminuare local a volumului tumoral care crete ansa
chirurgului de a practica o rezecie complet (n limite de siguran) i
faciliteaz utilizarea unor intervenii chirurgicale conservative din punct de
vedere funcional i/sau estetic (reconvertirea chirurgical);
permite aprecierea chimiosensibilitii tumorii, obiectivat ulterior prin
examenul histologic al piesei prelevate chirurgical (ex. osteosarcoame)
Inconvenientele acestei opiuni, n cazul unui rspuns terapeutic nesatisfctor
sau incomplet (datorit volumului crescut tumoral sau chimiorezistenei), const
n faptul c nu aduce nici un beneficiu de supravieuire pacientului, putnd chiar
favoriza diseminarea malign prin amnarea tratamentelor locale.
C. Chimioterapia adjuvant
Una dintre cele mai importante roluri ale chimioterapiei este ca adjuvan dup
tratamentul loco-regional radical cu viz curativ (chirurgia i/sau radioterapia).
Scopul chimioterapiei adjuvante este eradicarea celulelor restante i/sau a
micrometastazelor, pentru a reduce incidena recidivei locale i sistemice, i a
ameliora astfel supravieuirea pacienilor. Atunci cnd este administrat n doze
i scheme optime, are un rol potenial curativ (viz curativ) dup rezecia
chirurgical complet a tumorii primare; beneficiile clinice sunt optime cnd
chimioterapia este administrat n asociere cu radioterapia, concomitent sau
secvenial, ns aceast asociere nu este aplicabil n toate tipurile de cancer.
19

Tratamentele adjuvante reprezint o opiune n special pentru acele cancere la
care s-au obinut rspunsuri la terapia neoadjuvant n formele avansate sau
metastatice de boal (chimiosensibile). Deoarece eradicarea tumoral local a
fost obinut deja printr-o alt metod terapeutic, scopul principal al terapiei
adjuvante l reprezint ameliorarea supravieuirii fr recidiv, dar i a celei
globale. Chimioterapia adjuvant este indicat n programul terapeutic al acelor
cancere local-avansate ce prezint un risc crescut de metastazare i pentru care
exist citostatice eficace (cancer mamar, de colon, gastric, bronho-pulmonar
non-microcelular, ovarian etc.).
Scopurile chimioterapiei adjuvante pot fi:
curativ: unele tumori pot fi vindecate prin utilizarea chimioterapiei, singur
sau n asociere cu alte modaliti terapeutice.
de control: cnd vindecarea nu mai este un obiectiv realist, chimioterapia
poate fi utilizat pentru controlul bolii (oprirea extensiei) sau ameliorarea
calitii vieii (prevenirea apariiei unor noi probleme i simptome).
paliativ: cnd nici vindecarea nici controlul malignitii nu sunt posibile,
chimioterapia poate obine reducerea dezvoltrii tumorii i a simptomelor
secundare i, posibil, creterea calitii vieii (beneficiu clinic: ameliorarea
statusului de performan, diminuarea durerilor, creterea ponderal) [11].
Exemple de neoplasme pentru care chimioterapia adjuvant este indicat cu viz
curativ (dup chirurgie sau radioterapie) sunt:
- Cancerul mamar
- Cancerul colo-rectal stadiu III
- Osteosarcomul
- Tumora Wilms
- Cancerul gastric stadiul II-III
- Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular stadiul II-III
- Melanomul malign stadiu III
- Cancerul pancreatic
- Astrocitomul anaplazic/glioblastomul etc.
Pentru alte localizri neoplazice precum sarcoamele de pri moi cu grade
crescute de malignitate, cancerele sferei ORL, alte cancere digestive, beneficiile
chimioterapiei adjuvante urmeaz a fi demonstrate de studiile comparative. n
absena unor astfel de evidene, chimioterapia adjuvant pentru aceste cancere
nu se recomand ca tratament de rutin.
Condiiile de eficacitate a chimioterapiei adjuvante sunt:
disponibilitatea unor citostatice eficace ntr-o anumit localizare;
excizia chirurgical a formaiunilor tumorale cunoscute;
iniierea ct mai rapid posibil postoperator (la 3-4 sptmni);
administrarea n dozele maxime tolerate;
continuarea pentru o perioad de timp limitat;
administrarea intermitent (atunci cnd este posibil), pentru a minimaliza
imunosupresia.
20
ONCOLOGIE GENERAL
IX. Modaliti de administrare

A. Chimioterapia intravenoas
Este modalitatea principal de administrare a marii majoriti a citostaticelor, fie
pe ven periferic, fie, mai frecvent n prezent, prin cateter venos central, cu sau
fr pomp de infuzie.
B. Chimioterapia n perfuzie continu

Se administreaz timp de 48-120 ore, cu sisteme de pomp programabil care
permit meninerea unei expuneri prelungite a celulelor tumorale la agenii
citotoxici i totodat o ameliorare a toleranei pacientului la efectele secundare
imediate ale citostaticelor (mai ales cele hematologice). Aceast modalitate este
indicat n tumorile cu o cinetic lent i puin chimiosensibile. Citostaticele
frecvent utilizate n perfuzie continu sunt 5-fluorouracil, cisplatin, citarabina.
C. Chimioterapia intraperitoneal
Chimioterapia intraperitoneal (CIP) reprezint o modalitate de a obine o
concentraie crescut de substane citotoxice n contact direct cu seroasa
peritoneal, care posed un clearance sczut fa de circulaia sistemic.
Substanele cu greutate molecular crescut i lipofilie sczut prezint un
avantaj farmacologic. Cancerele ovariene i unele cancere digestive cu
diseminare peritoneal sunt principalul domeniu de aplicare a CIP, a crei
utilizare rmne nc experimental. Citostaticele utilizate sunt cisplatin (cel
mai frecvent), 5-fluorouracil, paclitaxel , thiotepa, mitoxantron. Eficacitatea lor
este crescut cnd leziunile peritoneale au dimensiuni reduse (diametru <1cm).
D. Chimioterapia intra-arterial
Const n administrarea chimioterapicelor direct n circulaia nutritiv a tumorii,
dup introducerea unui cateter intra-arterial (CIA). Aceast modalitate permite
creterea concentraiei intratumorale a produselor citotoxice i expunerea
minim sistemic la efectele secundare. Cele mai frecvente localizri neoplazice
n care se folosete CIA sunt:
metastaze hepatice (cancere de colon): perfuzii continue cu 5-fluorouracil
sau floxuridin (FUDR);
tumori hepatice primitive: chemoembolizare cu doxorubicin i lipiodol;
melanoame maligne, sarcoame de pri moi i osteosarcoame ale
extremitilor: perfuzie de membru izolat;
tumorile cerebrale recidivate: administrare intracarotidian de carmustin
(BCNU) i cisplatin;
tumori pelvine (cancere de col uterin i vezic urinar).
Studiile clinice privind CIA demonstreaz procente semnificativ crescute ale
rspunsului local al tumorii, comparativ cu administrarea intravenoas a
citostaticelor, dar nu au relevat nc avantaje substaniale n ceea ce privete
supravieuirea general. Toxicitatea tratamentului intra-arterial poate fi crescut.
21
E. Chimioterapia oral
Scopul acestei modaliti terapeutice este de a obine o durat de expunere mai
lung la medicament i reprezint o modalitate comod de administrare n
condiii de ambulator la cei cu status biologic depreciat. Chimioterapia oral
poate juca un rol n tratamentul limfoamelor non-hodgkiniene, cancerelor de
sn, cancerelor de ovar i a celor bronho-pulmonare cu celule mici. Tolerana
digestiv este strict legat de produsul utilizat. Printre citostaticele orale mai
frecvent utilizate sunt: capecitabina, UFT, vinorelbina, temozolomid, etoposid,
hexametilmelamina, lomustin (CCNU), idarubicin, procarbazina.
F. Chimioterapia intensiv (high dose)

Chimioterapia cu doze foarte mari (high dose) se bazeaz pe conceptul de
cretere a intensitii dozei relative, adic a cantitii de citostatic administrate
n unitatea de timp (sptmna), pentru a permite ameliorarea nivelelor de
rspuns i prelungirea supravieuirii. Creterea intensitii dozei se poate realiza
fie prin creterea dozelor unitare de medicament, fie prin scurtarea intervalului
dintre administrri, fie asociind cele dou modaliti.
Administrarea de factori de cretere hematopoietici (eritropoietine, G-CSF,
GM-CSF) i a transplantului celulelor stem hematopoietice periferice CD34+
(recoltate dup citaferez) a permis creterea dozelor unor ageni citostatici (din
clasa alchilanilor) pn la doze ce pot depi de 5-20 de ori cele convenionale.
Aceste tratamente sunt astzi preconizate n hemopatiile maligne (limfoame de
malignitate crescut).
Toxicitatea chimioindus dup chimioterapia high dose este foarte important i
necesit msuri energice de ngrijire, condiii i echipamente costisitoare.
G. Asociaia chimio-radioterapie
Chimio- i radioterapia sunt complementare; integrarea celor dou modaliti
terapeutice conducnd la succese terapeutice ntr-un numr de tumori.
Chimioterapia poate reduce evoluia bolii locale i eradica micrometastazele,
dar controlul eficace a bolii loco-regionale n unele situaii reclam radioterapia
(cooperare spaial).
De peste un sfert de secol, cele dou modaliti au fost frecvent asociate n
variate secvene terapeutice, n sperana ameliorrii controlului local ct i
prevenirii apariiei metastazelor dup tratamentul tumorii primitive.
Chimioterapia poate crete eficacitatea radioterapiei prin:
- efectul de radiopotenializare mpiedicarea reparrii leziunilor celulare
induse de radioterapie
- efectul de radiosensibilizare creterea radiosensibilitii celulelor
hipoxice, ce sunt cunoscute ca radiorezistente
- efectul de cooperare spaial eliminarea celulelor tumorale aflate n
afara volumului iradiat.
Practic, exist dou modaliti de asociere a chimio-radioterapiei: secvenial i
concomitent.
22
ONCOLOGIE GENERAL
Administrarea secvenial
Radio- i chimioterapia se succed n timp, dar sunt administrate la intervale
apropiate, n scopul aplicrii celor dou tratamente la maximul dozei tolerate,
fr a crete toxicitatea secundar (n special cea hematologic). Este utilizat n
tumorile puin sensibile la radioterapie, cnd riscul de diseminare este crescut
(ex. cancere pulmonare non-microcelulare, boala Hodgkin). n administrarea
secvenial, chimioterapia precede de obicei radioterapia, deoarece necesit un
pat vascular tumoral adecvat i o chimiosensibilitate nealterate de iradiere.
Administrarea concomitent
Asocierea chimio- cu radioterapia se bazeaz pe efectul de radiosensibilizare al
unor citostatice (cisplatin, hidroxiuree, taxani, 5-fluorouracil, mitomicina C,
gemcitabina), ceea ce determin efecte antitumorale crescute comparativ cu
radio- sau chimioterapia singur. Dozele de citostatic sunt diminuate n acest
caz, datorit riscului crescut al efectelor secundare sumate. Capecitabina este o
fluoropirimidin oral (prodrog) care imit farmacocinetica 5-fluorouracil n
perfuzie continu i este convertit activ n acest metabolit activ de ctre enzima
timidilat fosforilaz (care prezint activitate crescut n esutul tumoral,
comparativ cu esuturile normale). Localizrile neoplazice n care asocierea
concomitent chimio-radioterapie a relevat rezultate promitoare sunt: cancerul
de col uterin, anal, gastric, pancreatic, esofagian, rectal, de vezic urinar,
bronho-pulmonar microcelular (stadii limitate la torace) i non-microcelular
local-avansat.
H. Cronoterapia
Pare s fie una din modalitile de ameliorare a indexului terapeutic (reducerea
toxicitii i posibil creterea eficacitii) pentru cel puin 20 de citostatice.
Explicaia ar consta n existena unor bioritmuri ale sistemelor enzimatice
hepatice de metabolizare (glucuronidare, sulfatare, conjugarea glutationului),
ale susceptibilitii la citostatice (concentraia receptorilor, aprarea contra
leziunilor provocate de radicalii liberi, sistemul GSH), al diviziunilor celulare
(medulare i gastro-intestinale). Cronoterapia se bazeaz pe posibilitatea de a
exploata un asincronism citokinetic ntre tumor i esutul gazd. Alegerea
momentului administrrii chimioterapiei s-ar baza pe determinarea momentului
n care exist, de exemplu pentru antimetabolii, cel mai mare procent de celule
tumorale n faza S [5,7].
23
PRINCIPIILE I INDICAIILE HORMONOTERAPIEI

ANTINEOPLAZICE
Hormonoterapia reprezint tratamentul cancerelor hormono-dependente
(hormono-sensibile) prin suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea
aciunii acestora la nivel celular. Este un mijloc important i eficace pentru a
opri evoluia tumorilor ce provin din esuturi a cror cretere este controlat de
ctre hormoni sexuali (cancerul mamar, prostatic, endometrial; cancerul renal,
meningioamele) sau peptidici (tumorile neuroendocrine, carcinoide, tiroidiene).
INSERT 16.2. RECEPTORII HORMONALI
Hormonii i exercit efectele biologice prin legarea de sedii celulare (att la nivelul
celulei normale, dar i al unor celule neoplazice) de recunoatere specific, numite
receptori hormonali; rspunsul caracteristic implic activarea unei enzime care
declaneaz un al doilea mesager celular, ce induce transcripia ARN i sinteza
proteic. n funcie de prezena sau absena receptorilor, celulele tumorale pot
rspunde sau nu la manipularea hormonal. n cancerul mamar, de endometru sau
prostatic, de obicei n formele difereniate de adenocarcinoame, celula tumoral
exprim n mare msur diferii receptori hormonali, dintre care cei mai cunoscui
sunt cei care leag androgenii, glucocorticoizii, estrogenii i progesteronul.
De exemplu, evaluarea receptorilor estrogeni (RE) i progesteronici (RPg) este un factor

esenial n managementul cancerelor mamare. Dintre metodele de cuantificare a RE i RPg, se
prefer actual metoda imunohistochimic (IHC).
Statusul receptorilor hormonali nu este un factor prognostic, ci cel mai relevant

factor predictiv pentru hormono-responsivitate (endocrino-sensibilitate) [1].
I.
Principiile hormonoterapiei
Reducerea sau blocarea aciunii hormonilor sau a legrii acestora de receptorul

celular specific rezult n inhibarea proliferrii celulare i/sau promovarea
morii celulare programate (apoptoza).
Terapiile hormonale pot fi aditive sau supresive (ablative, hormonoprivative)
cum ar fi castrarea chirurgical (ovarectomie/orhiectomie) sau prin radioterapie.
Chirurgia hormonosupresiv este eficace n cancerele mamare (ovarectomie) i prostatice
(orhiectomie subcapsular). Alte proceduri chirurgicale hormonosupresive (ex. hipofizectomia
i adrenalectomia), sunt astzi abandonate, fiind nlocuite cu tratamente medicamentoase la
fel de eficace. De exemplu, cancerul mamar ce prezint receptori estrogenici i progesteronici
pozitivi (RE+ >50 fmoli/mg protein, RPg+) are o mare probabilitate de a rspunde la terapia
antiestrogenic cu tamoxifen, fulvestrant sau inhibitori de aromataz.
Rspunsurile la terapia hormonal determin diminuarea simptomelor (paliaie)

i nu tind s modifice sau s vindece boala. Aceste rspunsuri sunt limitate n
timp i amelioreaz numai calitatea vieii. Trebuie avut n vedere c:
hormonoterapia nu prelungete supravieuirea
hormonoterapia ablativ chirurgical i medicamentoas se aplic numai n
stadiul de boal simptomatic
efectele secundare ale hormonoterapiei nu sunt de neglijat.
24
ONCOLOGIE GENERAL
Tabel 16.4. Tumorile hormono-sensibile i mijloace terapeutice hormonale
Tumora
Mijloace terapeutice hormonale
Cancer mamar
ovariectomie
analogi de LH-RH (goserelin)
antiestrogeni (tamoxifen, toremifen)
inhibitori de aromataz (aminoglutetimid, anastrazol etc.)
progestine (megestrol)
Cancer prostatic
orhiectomie
analogi de LH-RH (buserelin, goserelin, leuprorelid)
antiandrogeni (flutamid)
estrogeni (dietilstilbestrol)
Cancer endometrial
progestine (megestrol)
Tumori neuroendocrine (carcinoid)
analogi de somatostatin (octreotid)
Leucemii limfocitare i limfoame
glucocorticoizi (prednison)
A. Hormonoterapia supresiv (ablativ)

Hormonoterapia ablativ const n suprimarea sursei principale de hormoni
(ovar, testicul) prin chirurgie sau radioterapie. Principalele avantaje ale acestei
metode const n obinerea rapid a efectului terapeutic, absena fenomenului de
exacerbare simptomatic (flare up) i preul de cost sczut.
INSERT 16.3. FORME DE HORMONOTERAPIE SUPRESIV UTILIZATE CURENT N PRACTIC
n cancerele mamare avansate, rezultatele ovarectomiei bilaterale sunt echivalente
cu castrarea radiologic. Ratele de rspuns depind de statusul receptorilor
hormonali (RE, RPg), n tumorile cu RE+ fiind nregistrate rate de rspuns de 6075% (cu durata medie de 6 luni), fa de 30% n totalitatea cazurilor neselectate.
Indicaiile principale ale hormonoterapiei supresive n cancerele mamare sunt
formele metastatice (cutanate, osoase i pleuro-pulmonare) i cele local-avansate
la femeile n premenopauz. Hormono-responsivitatea este sugerat de evoluia
lent a bolii, rspunsul favorabil la hormonoterapiile anterioare i localizrile
metastatice extraviscerale (cutanate i osoase).
n cancerul de prostat, orhiectomia bilateral se recomand la pacienii cu
metastaze osoase sau cu evoluie loco-regional, manifestat prin tulburri de
miciune. Orhiectomia determin scderea rapid, cu pn la 95% (pn la un nivel
bazal) a nivelelor de testosteron circulant, o ameliorare evident a simptomelor n
peste 50% dintre cazuri i un efect antalgic evident asupra metastazelor osoase.
Durata remisiunii este n medie de 9-12 luni (cu extreme care dureaz ani).
Castrarea chirurgical tinde s fie actual nlocuit de terapia cu analogi de LH-RH
care obine castrri temporare pe cale medical [4,6].
B. Hormonoterapia aditiv
Hormonoterapia aditiv const din utilizarea hormonilor sexuali exogeni i a
derivailor lor de sintez sau a compuilor nesteroidieni cu efect de antagonizare
competitiv sau privativ.
Hormonoterapia competitiv
Hormonoterapia competitiv se realizeaz cu compui care au o afinitate
crescut pentru receptorii hormonali i se substituie hormonilor respectivi,
determinnd inhibiia hormonilor tropi hipofizari corespunztori.
25
Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici (antiestrogenii)
Antiestrogenii (tamoxifen, toremifen, raloxifen, fulvestrant) sunt substane ce

pot inhiba proliferarea celular printr-o varietate de mecanisme: blocheaz
creterea tumoral mediat prin RE, blocheaz creterea mediat prin factorii de
cretere tumorali (antiangiogenetici i apoptozici). Modulatorii selectivi ai RE
(eng. Selective Estrogen Receptor Modulators, SERM), dintre care cel mai
utilizat rmne tamoxifen, cresc intervalul liber de boal i supravieuirea
general cnd sunt administrai ca tratament adjuvant la paciente n
postmenopauz cu RE pozitivi (RE+). Generaia a II-a de antiestrogeni este
reprezentat de toremifen (Fareston), raloxifen, fulvestrant (Faslodex) etc.
Tamoxifen este utilizat n linia I de tratament la pacientele cu cancer mamar cu RE+ i RPg+,
determinnd rate de rspuns de 60-70%. Administrarea sa (n special pe durate mai mari de 5
ani) a fost incriminat n apariia adenocarcinoamelor endometriale secundare. Rolul SERM
la femeile n postmenopauz este mai puin cunoscut. Efectele secundare sunt reduse: bufeuri,
greuri, vrsturi (fenomen flare up, care apare n primele 2 sptmni de la administrare),
metroragii, trombocitopenie, edeme, leziuni cervicale.
Toremifen prezint o afinitate crescut pentru RE, dar i efecte citostatice pe celulele RE.
Efectele secundare sunt asemntoare cu tamoxifen, minus riscul de cancerogenez uterin.
Spre deosebire de tamoxifen, fulvestrant este un antagonist pur, ce inhib complet expresia
RE, determinnd att blocarea, ct i accelerarea degradrii i pierderea acestora din celul. Se
administreaz intramuscular, la femeile n postmenopauz, n cazul progresiei/recidivei n
timpul sau dup terapia antiestrogenic. Efectele secundare sunt reprezentate de simptome
constituionale, incluznd bufeuri, edeme periferice, greuri i vrsturi [7].
Antiandrogenii
Antiandrogenii sunt utilizai n terapia carcinomului de prostat metastazat, cu

efecte secundare minime: ginecomastie, diaree, toxicitate hepatic reversibil.
Sunt mprii n dou mari categorii: nesteroidieni (puri) i steroidieni.
Antiandrogenii nesteroidieni (ciproteron acetat [Androcur]) nu suprim
gonadotropinele i testosteronul, dar sunt puternici inhibitori ai atarii
nucleare a androgenilor.
Antiandrogenii steroidieni (flutamid, bicalutamid [Casodex]) sunt compui
progestaionali ce exercit efecte duale: de blocare a receptorului citosolic de
androgen i de supresie a produciei de gonadotropine printr-un mecanism de
feed-back similar cu cel al estrogenilor.
Bicalutamid este activ la pacienii cu cancere prostatice avansate, dar fr efectele secundare
digestive ale flutamid; are T 1/2 de 6 zile, fapt ce face posibil administrarea intermitent [6].
Estrogenii
Estrogenii au fost folosii mult n trecut n tratamentul cancerelor mamare

metastazate la femeile n postmenopauz (dietilstilbestrol [DES], estradiol,
clorotrianisen [Tace]), i n cancerele de prostat metastazate (clorotrianisen,
poliestradiol [Estradurin], Estramustin [Estracyt, combinaie de estrogen cu
alchilant]). Utilizarea acestora este restrns n prezent, n primul rnd datorit
efectelor secundare cardiovasculare.
26
ONCOLOGIE GENERAL
Progestinele
Progestinele exercit asupra axului hipotalamo-hipofizar o aciune indirect

(inhibarea prohormonilor gonadotrofinici hipofizari) i una direct (inhibarea
proliferrii celulare). Au demonstrat o activitate important n cancerele
mamare (liniile II i III de tratament) i endometriale i au de asemenea unele
rezultate n tumorile ovariene i prostatice; au fost utilizate, dar cu rate de
rspuns modeste (16%), i n terapia cancerelor renale metastatice. Progestinele
determin creterea apetitului i ctig ponderal, motiv pentru care sunt
utilizate i ca terapie simptomatic. Efectele secundare sunt feminizarea (mai
puin ca DES), obezitatea, unele efecte cardiovasculare. Preparatele uzuale sunt
medroxiprogesteron acetat (Farlutal, Provera) i megestrol acetat (Megace).
Androgenii
Mecanismul prin care dozele crescute de androgeni inhib cancerul mamar este
necunoscut, dei dovezile experimentale i clinice evideniaz inhibiia
hormonilor gonadotrofinici hipofizari i producia crescut de estrogeni, precum
i blocarea RE (dar la concentraii de 1000 ori mai crescute dect estrogenii).
Androgenii sunt utilizai astzi n tratamentul cancerelor mamare doar n mod
excepional, datorit rezultatelor modeste i efectelor secundare importante
(virilizare, hepatotoxicitate, hipercalcemie, tromboembolii). Un efect favorabil
este cel anabolizant. Preparatele disponibile sunt testosteron propionat
(Testosterone), metiltestosteron (Oreton), fluoximesteron (Halotestin) [6,7].
Hormonoterapia privativ
Hormonoterapia privativ determin blocarea surselor de hormoni prin
suprimarea stimulilor hipofizari (analogii Gn-RH), fie prin blocarea sintezei
hormonilor la nivel suprarenal (inhibitorii aromatazici).
Inhibitorii funciei hipofizare i gonadice (analogi Gn-RH)
Analogii Gn-RH (practic ai LH-RH) determin o form de castrare chimic, ce

poate fi reversibil dac se aplic o perioad limitat de timp (de obicei mai
puin de un an). Acetia determin n 10-30% din cazuri o faz iniial de
stimulare (fenomenul de flare up: bufeuri, exacerbarea durerii la pacienii cu
boal diseminat osos etc.) ce dureaz 1-2 sptmni, ulterior producndu-se
inhibiia i supresia sensibilitii hipofizei. Scderea nivelului testosteronului i
estrogenilor este asemntoare cu cea obinut prin castrare. Indicaiile
analogilor Gn-RH sunt cancerele de prostat avansate i cancerele mamare
avansate la femeile n premenopauz. Analogii LH-RH disponibili sunt:
leuprolid acetat (Lupron), goserelin acetat (Zoladex), buserelin, triptorelin.
Inhibitorii suprarenalei i inhibiia aromatazei
Androgenii circulani secretai de suprarenal sunt convertii n estrogeni sub

aciunea enzimei aromataza, ce se gsete nu numai n suprarenale, ci i n alte
esuturi (ovar, glanda mamar, muchi, esut adipos). Inhibitorii de aromataz
(IA) pot fi steroidieni sau nesteroidieni; determin o suprarenalectomie chimic
i, n acelai timp, blocarea aromatizrii periferice a estrogenilor.
27

IA nesteroidieni de generaia I (aminoglutetimid) blocheaz conversia colesterolului n 5pregnenolon (etap precoce n steroidogeneza adrenal) prin inhibiia competitiv a
citocromului P450, afectnd producia de aldosteron, cortizol i androgeni; blocheaz i
aromatizarea androgenilor la estrogeni. Este utilizat ca tratament hormonal de linia II-III n
cancerele mamare metastatice (n special osoase); trebuie administrat n asociere cu
hidrocortizon i este necesar monitorizarea electroliilor.
IA nesteroidieni de generaia II (fadrazol) i de generaia III (anastrazol, letrozol) opereaz
o inhibiie mai selectiv asupra aromatazei i nu necesit administrarea concomitent de
hidrocortizon.
IA steroidieni de generaia II (formestan) i de generaia III (exemestan) determin ca
efecte secundare rash cutanat, somnolen, ameeli, ataxie, leucopenie, febr.
IA de generaia III, att steroidieni ct i non-steroidieni, au fost aprobai ca

tratament de prima linie la pacientele cu cancere mamare n postmenopauz, cu
RE+, mai multe studii randomizate mari demonstrnd c acetia sunt cel puin
la fel de eficace ca i tamoxifen [13].
C. Hormonoterapia frenatorie
Hormonii tiroidieni
Se administreaz dup tiroidectomia pentru carcinom tiroidian, cu scopul de a
inhiba secreia hipofizar de TSH (care reprezint un factor de cretere pentru
carcinoamele tiroidiene) i totodat n scop substitutiv.
Analogii somatostatinici
Analogii de somatostatin (octreotid, lanreotid, pasitreotid) sunt utilizai n
tratamentul tumorilor neuroendocrine (pe baza identificrii receptorilor pentru
somatostatin n 80-90% dintre acestea), mai ales al celor care se manifest prin
sindromul carcinoid; reprezint tratamentul de elecie pentru pacienii cu tumori
carcinoide.
Doar un numr limitat de pacieni au prezentat regresie tumoral parial dup
tratament, i numai cteva cazuri remisiune complet. Totui, muli pacieni
(70-90%) prezint boal stabil, cu ameliorare simptomatic a sindromului
carcinoid (diaree, flush etc.), i reducerea la jumtate a secreiei urinare de acid
5-hidroxi-indolacetic (5-HIAA) n 50-70% din cazuri.
Cel mai eficace analog de somatostatin este octreotid, disponibil n dou forme:
cu eliberare rapid (octreotid acetat [Sandostatin]) i cu eliberare lent
(Octreotid LAR [Long Acting Repetable]).
Octreotid acetat se administreaz n doza iniial de 100-600 g/zi S.C. n 2-4 prize (dozele
vor fi titrate n funcie de simptomele pacientului). Determin rspunsuri clinice simptomatice
n 60%, rspunsuri biochimice n 70% i rspunsuri tumorale n 8% din cazuri.
Utilizarea formei cu eliberare lent n doz de 20-30 mg/lun I.M. sau a somatotubulinei
(Somatuline Autogel) 60-120 mg/lun I.M. prezint o eficacitate echivalent cu cea a
octreotid acetat.
Octreotid radioactiv poate fi administrat numai n cadrul studiilor clinice.
SOM230 este un nou analog de somatostatin, n curs de testare clinic; prezint un timp de
njumtire prelungit (~ 24h) i efect inhibitor crescut pe receptorii de somatostatin de tip 1,
2 i 3 [1,4,7].
28
ONCOLOGIE GENERAL
Corticoterapia
Corticosteroizii prezint indicaii multiple n oncologie, cum ar fi:
includerea n protocoalele de tratament citostatic n leucemii i limfoame
(efect limfolitic)
paliaia sindroamelor febrile paraneoplazice (efect antiinflamator)
paliaia metastazelor cerebrale i sindrom de compresiune de ven cav
superioar (efect antiedematos i antalgic)
ameliorarea hipercalcemiei neoplazice (metastaze osoase) i paraneoplazice
prevenia i tratamentul greurilor i vrsturilor (efect antiemetic sau de
potenare a medicaiei antiemetice)
tratament de susinere (efect anabolic)
D. Hormonoterapia metabolic
Progestativele i corticoizii n doze mici pot influena favorabil anorexia i
caexia la pacienii neoplazici n fazele terminale. Metiltestosteronul (androgen
sintetic) n doze reduse determin efecte somatice favorabile la pacienii de sex
masculin, fr contraindicaii oncologice sau urologice.
REZUMAT
Terapia sistemic n cancer include: chimioterapia, hormonoterapia, terapia

molecular intit, imunoterapia.
Istoric, chimioterapia citotoxic a fost utilizat ca tratament principal, dup
eecul terapiilor locale (primar sau paliativ), actual rolul su fiind extins la
tumorile local-avansate (neoadjuvant) i boala rezecabil chirurgical dar cu
risc crescut de metastazare (adjuvant).
Chimioterapia citotoxic nu prezint o specificitate absolut asupra celulelor
maligne; eficacitatea sa se bazeaz pe diferena cineticii de cretere dintre
celulele tumorale i cele normale, chimioterapia fiind n special activ asupra
n esuturile cu rat mare de cretere; lipsa de specificitate determin un
grad de toxicitate n esuturile normale, n special cele cu turn-over rapid
(mduva hematogen, mucoase, tegumente i fanere, gonade).
Obstacolele eseniale n utilizarea chimioterapiei se datoreaz dezvoltrii
fenomenului de chimiorezisten i toxicitii secundare n esuturile normale.
Alegerea chimioterapiei la un anumit pacient va ine cont de vrst, statusul
de performan i cel nutriional, terapiile anterioare i comorbiditi.
Caracteristicile individuale ale agenilor citostatici includ clasa farmacologic,
mecanismul de aciune, forma de prezentare, dozajul, calea de administrare,
farmacocinetica, interaciunile medicamentoase, indicaiile metabolice i
profilul de toxicitate.
Terapia hormonal este o metod de tratament important i eficace n
tumorile hormono-sensibile, ce provin din esuturi a cror cretere este
controlat de ctre hormoni (hormono-dependente); se administreaz cu
intenie n special paliativ, i aciunea sa (suprimarea surselor de hormoni
sau blocarea aciunii acestora la nivel celular) are durat limitat n timp.
29
Bibliografie
1. DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, ed. DeVita,
Hellman, and Rosenbergs Cancer - Principles and practice of oncology. 8th edition,
Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 385- 456.
2. Hladnik LH, Wills AR, Augustin KM. Systemic chemotherapy: special considerations. In
Govindan R, ed. The Washington Manual of Oncology. 2nd edition, Philadelphia: Wolters
3. Dy GK, Ajei AA. Principles of chemotherapy. In: Chang AE, ed. Oncology - an evidencebased approach. New York: Springer, 2006: 14-40.
4. Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 7th edition, Philadelphia: Wolters Kluwer/
Lippincott Williams & Wilkins, 2007: 53-169.
5. Freter CE, Perry MC. Systemic therapy. In: Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE,
Kastan MB, McKenna WG, ed. Abeloffs Clinical Oncology. 4th edition, Phildelphia:
Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 449-483.
6. Ciuleanu TE. Principiile chimioterapiei i hormonoterapiei. In: Nagy V, ed. Principii de
cancerologie general. Curs pentru studeni. Cluj-Napoca: Editura Medical Universitar
Iuliu Haeganu, 2007: 118-138.
7. Miron L, Miron I, ed. Chimioterapia cancerului: principii i practic. Iai: Editura Kalos,
2005: 3-75.
8. Casciato DA, Territo MC, ed. Manual of clinical oncology. 6th edition, Philadelphia: Wolters
9. Lyman GH, Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payene M, ed. Oxford Handbook of oncology.
2nd edition, Oxford: Oxford University Press, 2009: 99-178.
10. Tannock IF, Hill RP, Bristow RG, Harrington L, ed. The basic science of oncology. 4th
edition, New York: McGraw-Hill Medical Publishing Divison, 2005: 431-452.
11. Freter CE, Perry MC. Principles of chemotherapy. In: Perry MC, ed. The chemotherapy
source book. 4th edition, Philadelphia: Wolters Kluwer/ Lippincott Williams & Wilkins 2008:
30-36.
12. Wilkes GM, Barton-Burke M, ed. Oncology Nursing Drug Handbook. Sudbury: Jones and
Bartlett Publishers, 2009: 2-329.
13. Schiff R, Osborne K, Fuqua AW. Clinical aspects of estrogen and progesterone receptors. In:
Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne CK, ed. Diseases of the breast. Philadelphia:
Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2010: 408-429.
30
CAPITOLUL 17
TERAPIILE BIOLOGICE
n ultimele dou decade, cercetarea n domeniul biologiei moleculare a condus
la o cretere enorm a volumului de informaii cu privire la evenimentele care
conduc la dezvoltarea cancerului la nivel subcelular. Interferarea unor ci
specifice moleculare prin care celulele maligne prolifereaz i supravieuiesc
ofer avantajul atractiv al unor terapii antineoplazice specifice care nu implic
toxicitatea semnificativ a chimioterapiei asupra esuturilor normale. Acest tip
de tratamente sunt denumite terapii moleculare intite (targeted therapies)
deoarece vizeaz mecanisme celulare specifice i sunt mai puin nocive pentru
celula normal.
INSERT 17.1. DEFINIIA TERAPIILOR MOLECULARE INTITE
Acest termen desemneaz o nou clas, din ce n ce mai numeroas, de ageni
care intesc specific mecanismele moleculare ale celulei neoplazice: cile biologice
de semnal, expresia genelor, reglarea creterii, controlul ciclului celular, proteinele,
apoptoza i angiogeneza.
Terapiile biologice nu sunt (n general) curative, iar celula malign poate s

dezvolte rezisten mpotriva lor. Aceasta a condus la eforturi de asociere cu
agenii chimioterapici convenionali, pentru a cumula eficacitatea acestora [1].
I.
Clasificarea intelor moleculare
Actual, exist un numr n continu cretere de inte moleculare, clasificate n

funcie de proprietile genetice sau funcionale n: produi ai genelor activate,
translocaii, factori de cretere i receptori ai acestora, ci aberante de semnal de
transducie, ci ale apoptozei, factori ce controleaz angiogeneza, micromediul
tumoral, proteine dereglate, mecanisme de reparare a ADN i mecanisme
epigenetice aberante. Practic, medicaia molecular disponibil actual sau aflat
n curs de evaluare vizeaz n principal evenimente biologice precum:
Semnalizarea celular
- factorii de cretere i tirozinkinazele receptorilor factorilor de cretere;
- oncogene i farnesil-transferaza;
- proteine ale ciclului celular (ciclina d1);
- proteinkinazele (PKC, PKA, MAPK);
- COX-2.
Apoptoza
- Mdm2;
- Bcl-2, Bcl-xL
Transcripia genelor
- deacetilarea histonelor
- ADN-metiltransferaza
1
Terapiile biologice. I m unoterapia. Terapia genic

Angiogeneza i metastazarea
- factorii proangiogenetici i receptorii acestora: ex. factorul de cretere
vascular endotelial (eng. Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF),
sau receptorul acestuia (VEGFR);
- proliferarea celulelor endoteliale;
- metaloproteinazele [2].
Aceast clasificare a medicaiilor biologice este foarte dificil n realitate, iar
dinamica sa o face susceptibil la modificri frecvente.
Cele mai promitore inte moleculare sunt cele care sunt integral responsabile
pentru susinerea creterii i supravieuirii tumorale. Orice agent (potenial) care
inhib selectiv aceste inte critice poate prezenta un impact clinic major.
II. Medicaia biologic n cancer

Categoriile de medicaii moleculare mai frecvent utilizate actual includ n
principal anticorpi monoclonali i aa-numitele molecule mici (inhibitori
tirozinkinazici i multikinazici), care vizeaz:
1. blocarea semnalizrii celulare induse via receptor
2. blocarea semnalelor de transducie intracelulare;
3. inhibarea angiogenezei;
4. inhibarea proteasomului;
5. inhibarea histon-deacetilazei, demetilarea ADN etc. (terapia epigenetic);
6. apoptoza i diferenierea.
INSERT 17.2. TIPURI MAJORE DE MEDICAIE BIOLOGIC
Anticorpii monoclonali (desemnai prin sufixul -mab) acioneaz extracelular, prin
blocarea interaciunii ligand-receptor (att prin legarea de ligand ct i prin blocarea
receptorului), prezentnd o nalt specificitate; necesit administrare intravenoas.
Moleculele mici (desemnate prin sufixul -ib), interacioneaz direct cu domeniul
kinazic intracelular al receptorului, ca inhibitori competitivi ai legrii de ATP; sunt
disponibile n forme de administrare orale.
Strategiile de terapie genic, imunoterapia (modularea rspunsului imun) i

vaccinurile sunt alte modaliti de abordare biologic a anumitor neoplazii [3].
A. Blocarea semnalizrii celulare induse via receptor

Inhibitorii tirozinkinazici
Fosforilarea poriunii tirozinkinazice (TK) sau protein-tirozinkinazice (PTK) a
receptorilor transmembranari reprezint un mecanism central esenial de control
al semnalizrii celulare, conducnd la proliferare, migrare i difereniere.
Blocarea receptorilor factorilor de cretere epidermali
Receptorii factorilor de cretere epidermali (eng. Epidermal Growth Factor

Receptors, EGFR, cunoscui i ca HER) sunt membrii celei mai bine studiate
familii de receptori glicoproteici transmembranari ErbB care include
EGFR/ErbB1, HER-2/ErbB2, HER-3/ErbB3 i HER-4/ErbB4.
2
ONCOLOGIE GENERAL
EGFR const dintr-un domeniu de legare extracelular, unul transmembranar i
unul intracelular (ce include o regiune TK). Liganzii cunoscui pentru EGFR
includ factorul de cretere epidermal (eng. Epidermal Growth Factor, EGF),
factorul de transformare alfa (eng. Transforming Growth Factor Alfa, TGF-) i
amfiregulina.
Dup cuplarea cu ligandul, EGFR formeaz homo- sau heterodimeri cu ali
membrii ai familiei de receptori rezultnd fosforilarea TK i activarea secundar
a cilor de semnal intracelular, care provoac n aval (downstream) o cascad de
evenimente cum ar fi inhibarea apoptozei i promovarea creterii tumorale,
proliferarea, invazia, metastazarea, angiogeneza. Alterarea sau amplificarea
expresiei EGFR, frecvent n tumorile solide (ex. mamare, bronho-pulmonare
etc.) este asociat cu un prognostic nefavorabil.
Inactivarea EGFR se poate efectua utiliznd inhibitorii tirozinkinazici (TKI),
molecule mici care depesc membrana celular i inactiveaz regiunea TK a
domeniului intracelular al receptorului (prin mpiedicarea fosforilrii acesteia)
(ex. erlotinib, gefitinib, lapatinib).
Erlotinib (Tarceva) este un TKI anti-EGFR aprobat n terapia cancerului bronho-pulmonar
non-microcelular local avansat sau metastatic rezistent la chimioterapie i al celui pancreatic
local-avansat nerezecabil sau metastatic, n linia II i III de tratament. Studiile actuale au
demonstrat c erlotinib este mai activ la pacienii cu amplificare sau activarea mutaional a
EGFR. Doza este de 400 mg/m2 n ziua 1 i ulterior 250 mg/m2/zi, pn la progresia bolii.
Gefitinib (Iressa) inhib selectiv activitatea tirozinkinazic a EGFR i blocheaz consecutiv
creterea celular. Este indicat n doza de 250 mg/zi n cancerul bronho-pulmonar nonmicrocelular care exprim mutaii ale EGFR, dup eecul chimioterapiei cu sruri de platin
i docetaxel, i posibil n alte carcinoame care exprim EGFR. Reaciile adverse sunt rash
acneiform, eritem multiform, piele uscat, diaree (doz-limitant!), emez, anorexie, prurit [3].
Inhibitorii multikinazici
Unii TKI au capacitatea de a se lega simultan de mai muli receptori din familia
erb-B, inactivndu-i, ceea ce i face extrem de atractivi n diferite forme de
neoplazie.
Blocarea receptorilor factorilor de cretere epidermali
Lapatinib (Tykerb [UE] sau Tyverb [SUA]) este un TKI reversibil att pentru receptorul
ErbB1 ct i pentru ErbB2 (Her2/neu) cu administrare oral, cu indicaii n cancerul mamar
care supraexprim proteina Her-2, n doze de 1500 mg/zi p.o. n monoterapie, sau 1250 mg/zi
p.o. n asociere cu ali ageni (capecitabin). Diareea i eritrodisestezia palmo-plantar (EPP,
sindromul mn-picior)vsunt efecte secundare frecvente dup administrarea de lapatinib.
Neratinib este un inhibitor dual cu administrare oral al receptorilor TK erbB1 (EGFR) i
erb-B2 (HER-2/neu). Neratinib inhib proliferarea n celulele EGFR-dependente, i se leag
ireversibil de receptorul HER-2 la nivelul reziduului de cistein, reducnd autofosforilarea TK
intracelular, ceea ce inhib semnalele de transducie n aval i reglarea ciclului celular,
determinnd blocarea celulei n faza de sintez a ADN (G1-S). Activitatea sa antitumoral
este testat actual n cancerul mamar local avansat sau metastatic trastuzumab-rezistent, tratat
n prealabil cu trastuzumab, antracicline i taxani i n alte tumori solide care prezint nivele
de erb-B2 apreciate imunohistochimic (i/sau n imunofluorescen) ca pozitive.
Canertinib este un TKI multiplu al EGFR (erb-B1), erb-B2 i erb-B3, testat actual n terapia
cancerelor bronho-pulmonare non-microcelulare avansate [2,3,4].
Blocarea tirozinkinazelor c-Kit i Bcr-Abl
Translocaia specific ntre cromozomii 9 i 22 (din care rezult cromozomul

Philadelphia, Ph1, t(9:22) fuzioneaz genele Bcr i Abl conducnd la o protein
himeric cu funcie de tirozinkinaz activ ce dirijeaz proliferarea necontrolat
a celulelor mature din leucemia mieloid cronic (LMC). Aceast TK, ca i
receptorul CD117 pentru factori de cretere granulocitari (codificat de gena cKit) care este implicat n oncogeneza tumorilor gastro-intestinale stromale
(GIST) sau a dermatofibrosarcoma protuberans pot fi eficient inhibate de o
serie de molecule intite (ex. imatinib).
Imatinib mesilat (Glivec) este primul membru al acestei clase terapeutice (i standardul
actual) aprobat n tratamentul LMC Ph1+ i al GIST cu mutaii c-Kit nerezecabile, metastatice
sau cu risc mare de metastazare sau recidiv postoperatorie. n afar de activitatea kinazic a
tirozinkinazei Bcr-Abl i c-Kit (CD117), imatinib inhib i receptorii factorului de cretere
derivat din plachete (PDGFR- i -). Studiile clinice cu urmrire pe termen lung au
demonstrat o supravieuire la 5 ani de aproximativ 90% la pacienii cu LMC care urmeaz
tratament cu imatinib, n doza zilnic de 400-800 mg. Efectele secundare acute ale terapiei
sunt febra, frisonul, congestia nazal, diareea, astenia, iar cele cronice sunt anorexia, astenia,
pierderea ponderal i depresia; neutropenia i trombocitopenia apar numai la doze mari, iar
toxicitatea cardiac (inclusiv insuficien cardiac congestiv, aritmii) este rar i ntotdeauna
reversibil.
Dasatinib (Sprycel) prezint efecte inhibitorii pentru Bcr-Abl, ca i pentru alte TK. Aceast
molecul este de 325 de ori mai potent dect imatinib n tratamentul LMC i este activ i
mpotriva mutaiilor Bcr-Abl rezistente la imatinib (a se vedea capitolul 17.II.C. Inhibarea
angiogenezei).
Nilotinib (Tasigna) este un derivat modificat structural al imatinib, inhibitor multi-TKI
(inclusiv Bcr-Abl), conceput pentru a ameliora afinitatea de legare la Bcr-Abl de aproximativ
30 de ori, cu meninerea unei activitii similare cu imatinib mpotriva PDGFR i c-Kit.
Indicaia sa actual se refer la pacienii cu LMC n faza cronic, accelerat sau blastic, n
eec dup terapia cu imatinib (prin rezisten sau intoleran).
Bosutinib este un inhibitor al Bcr-Abl i SFK cu activitate inhibitorie minim asupra PDGFR
i c-Kit. Studiile de faz II au sugerat c acesta este activ la pacienii cu LMC n faza cronic
aflai n eec dup terapia cu imatinib, cu avantajul unei toxiciti mai reduse (mielosupresie i
pleurezie) atribuite efectelor off target [3,4].
Inhibitorii kinazelor Src
Familia Src const dintr-un grup de serin/treoninkinaze (receptori nontirozinkinazici). Aceste kinaze (Src, Lyn, Hck, Yes) sunt implicate n diverse procese
celulare critice (supravieuirea celular, proliferarea, motilitatea, adeziunea i
transformarea). Activarea constitutiv a Src, ca i supraexpresia lor asociat
carcinogenezei, sunt frecvent observate n tumorile epiteliale (n special
carcinoame de colon, sn, bronho-pulmonare i pancreatice).
Activarea familiei kinazelor Src promoveaz creterea celular i supravieuirea
(prin reglarea expresei moleculelor proangiogenice) i determin progresia
tumoral, invazia i metastazarea (prin creterea capacitii de migraie).
Dasatinib este utilizat n tratamentul LMC i leucemiei acute limfoblastice cu cromozom Ph+
i, posibil, al GIST (a se vedea capitolul 17.II.C. Inhibarea angiogenezei).
AP23846 este un inhibitor potent a familiei Src care reduce expresia VEGF i a interleukinei8 (IL-8) n tumorile umane solide inhibnd procesul angiogenic.
ONCOLOGIE GENERAL
Anticorpii monoclonali
O modalitate important de inhibare a receptorilor transmembranari este

blocarea domeniului extracelular al acestora prin anticorpi monoclonali, ceea ce
mpiedic legarea ligandului natural. Exploatarea terapeutic a acestui mod de
aciune este deosebit de bine reprezentat la nivelul familiei de receptori erb-B
(ex. trastuzumab, cetuximab, panitumumab), dar i al receptorilor implicai n
angiogenez (a se vedea capitolul 17.II.C. Inhibarea angiogenezei).
Trastuzumab (Herceptin) este un anticorp monoclonal umanizat care se leag de receptorul
2 al factorului de cretere epidermal (HER-2, cunoscut i ca protooncogena neu). Mecanismul
exact de aciune al trastuzumab nu este exact cunoscut, dar se pare c blocarea acestui
receptor pe suprafaa celulei tumorale previne transmiterea semnalelor de cretere HER-2dependente i inhibarea potenialului metastatic. Receptorul HER-2/neu este supraexprimat n
20-30% dintre cancerele mamare, blocarea sa determinnd rate de rspuns de 20% la aceti
pacieni. Trastuzumab apare eficace i cancerele gastrice avansate care supraexprim HER-2
(23%), n asociaie cu chimioterapia. Toxicitatea terapiei anti-HER este n general redus:
administrarea este asociat cu hipotensiune i dispnee, iar riscul de anafilaxie crete odat cu
repetarea dozelor, ceea ce impune necesitatea unei testri prealabile.
Pertuzumab (Omnitarg) este un anticorp anti-pan-Her-2 care inhib direct dimerizarea
receptorului Her-2/neu, independent de nivelul de expresie a acestuia; este studiat n prezent
n tratamentul cancerelor mamare rezistente la trastuzumab i lapatinib [5,6].
Panitumumab (Vectibix) este un anticorp monoclonal (IgG2) care se leg de domeniul
extracelular al receptorului factorului de cretere epidermal (EGFR) prevenind activarea sa.
Aceasta determin blocarea cascadei de semnal biologic intracelular dependente de acest
receptor; de asemenea, activeaz calea complementului determinnd citotoxicitatea celular
mediat de anticorpi (ADCC). Este aprobat pentru tratamentul cancerului de colon metastatic
EGFR pozitiv, cu oncogena K-ras non-mutant (wild type), refractar la tratamentele cu
fluoropirimidine, oxaliplatin, i irinotecan la pacienii. Doza recomandat este de 6mg/kg la
fiecare 14 zile. Toxicitatea sever (de grad 3-4) const n astenie, durere abdominal, diaree,
constipaie, emez, hipomagneziemie, efecte cutanate (rash, eritem acneiform, dermatit,
prurit, descuamaie/exfoliere, fisuri), pronikie.
Cetuximab (Erbitux) este un anticorp monoclonal himeric (uman/murin) tip IgG1 dezvoltat
prin tehnologia ADN-ului recombinant, ce are ca int domeniul extracelular al EGFR. Gena
K-ras codific guanozintrifosfatul care funcioneaz ca activator a protein-kinazei mitogenactivatoare (MAPK) de semnal n aval de EGFR; mutaiile acesteia n multiple tipuri tumorale
(ex. colon, bronho-pulmonar) sunt asociate cu un prognostic nefavorabil. Cetuximab este
indicat, n asociere cu chimioterapia, pentru tratamentul pacienilor cu cancer colorectal
metastatic care prezint gena K-ras de tip slbatic (non-mutant, wild type) i care exprim
EGFR, precum i n tratamentul pacienilor cu cancer cu celule scuamoase al capului i
gtului (n asociere cu radioterapia pentru boala local avansat, sau n asociere cu
chimioterapia pe baz de platin pentru boala recurent i/sau metastatic). Este activ i n n
linia I de tratament a cancerelor bronho-pulmonare non-microcelulare scuamocelulare
avansate, n asociere cu chimioterapia. n toate indicaiile, se administreaz o dat pe
sptmn, doza iniial utilizat fiind de 400 mg/m de suprafa corporal, iar fiecare dintre
dozele sptmnale ulterioare de cte 250 mg/m. Toxicitatea include un posibil rash cutanat
acneic sever, n general reversibil dup ntreruperea tratamentului, i poate fi marker-ul unui
bun rspuns la terapie. De asemenea, cetuximab poate determina reacii acute de
hipersensibilizare la momentul perfuziei (febr, frison, urticarie, prurit, rash, hipotensiune,
bronhospasm, dispnee, wheezing, angioedem i chiar stop cardiac); din acest motiv,
pretratamentul cu antihistaminice (difenhidramina) este standard; alte efecte secundare (mai
rare) pot fi fotosensibilizarea, hipomagneziemia i (foarte rar) toxicitate tardiv pulmonar i
cardiac [2,3,4].
B. Blocarea semnalelor de transducie intracelulare

Pn n prezent, au fost caracterizate dou ci principale de transmitere a
semnalului provenit de la factorii de cretere prin intermediul receptorilor
transmembranari:
calea RAS-RAF-MEK-ERK-MAPK;
calea PTEN-P13K-Akt-mTOR.
n plus, activarea, i respectiv inhibiia poli(ADP-ribose)-polimerazei (PARP)
pare s joace un rol important n reglarea ambelor ci de semnal.
Inhibitorii cii Ras-Raf-MEK-ERK-MAPK
Inhibiia kinazelor RAF
Calea serin/treoninkinazei RAF/mitogen extracelular kinazei (MEK)/kinazei

extracelulare de semnal (ERK)/proteinkinazei activate de mitogeni (MAPK)
este supraactivat n diferite cancere (tiroidian, hepatic, pancreatic, colorectal,
ovarian, prostatic, mamar, renal, bronho-pulmonar, melanom, leucemie acut
mieloid). Odat ce ligandul extracelular (TGF-, EGF, VEGF, PDGF- etc.) se
leag de receptorul corespunztor, calea RAF/MEK/ERK/MAPK este activat
i transmite (prin autofosforilare) semnale de la suprafaa celulei ctre nucleu,
determinnd modificri n transcripie, metabolism i remanierea citoscheletului;
aceste semnale sunt implicate n reglarea proliferrii, diferenierii, supravieuirii,
angiogenezei, i mai puin a motilitii, aderrii celulare i metastazrii. Exist
diverse izoforme de kinaze RAF (A, B, i C) iar unele molecule intite (ex.
sorafenib, vemurafenib) au demonstrat efecte inhibitorii notabile asupra uneia
sau mai multora dintre acestea n diverse neoplazii.
Inhibitorii farnesil-transferazei (FTI)
Inhibitorii farnesil-transferazei (FTI) au fost dezvoltai pentru a preveni legarea

covalent (activatoare) a gruprii farnesil de familia de proteine RAS.
Tipifarnib (R115777) este un analog de imidazol-chinolon cu administrare oral ce
acioneaz ca un FTI selectiv potent n mai multe neoplazii umane (cancerul mamar, bronhopulmonar non-micro- i microcelular, pancreatic, LMC, sindromul mielodisplazic).
Lonafarnib (SCF 66336) este un compus non-pepetidomimetic care acioneaz ca FTI, activ
mai ales n hemopatiile maligne i cancerele bronho-pulmonare non-microcelulare.
Inhibitorii cii PTEN-P13K-Akt-mTOR

Calea omologului de fosfataz i tensin (PTEN)/fosfoinozitol-3-kinazei
(P13K)/serin/treoninkinazei Akt/mammalian target of rapamycin (mTOR) joac
un rol central n diferite funcii celulare (supravieuire, proliferare, progresia n
ciclul celular i neovascularizaie). Hiperactivarea aberant este frecvent
selectat n cursul tumorigenezei. Akt funcioneaz ca un nod cardinal spre care
converg n aval semnale implicnd receptori tirozinkinazici bine cunoscui
(HER-2, VEGF, c-Kit, PDGF i IGF-1), care la rndul lor recruteaz P13K i
subsecvent Akt la nivelul membranei. Activarea Akt promoveaz supravieuirea
prin inhibarea transcripiei i proteinelor proapoptotice (ex. p53, Bax i caspaza9) i stimuleaz sinteza proteinelor i creterea celular via activarea cii
rapamicinei (mTOR).
6
ONCOLOGIE GENERAL
Inhibitorii cii rapamicinei (mTOR)
Analogii rapamicinei (ex. temsirolimus, everolimus) sunt cei mai studiai dintre
inhibitorii cii PI3K-Akt; inhib serin/treonin kinaza care reprezint inta
rapamicinei la mamifere (mammalian target of rapamycin, mTOR). Aceast
protein reglatorie, ce face parte din calea de transmisie P13K-Akt, recunoate
semnalele de stres (depleia de nutrieni i energie, stresul hipoxic i oxidativ),
i cele de proliferare i supravieuire.
Semnalizarea via mTOR este iniiat prin fosforilarea substratului p70 ribozomal S6 kinaza i
factorului iniiator 4E din celulele eucariote, permind iniierea procesului de translaie n
sinteza proteinelor. De asemenea, kinazele mTOR sunt activatori ai factorului inductibil de
ctre hipoxie 1 (eng. hypoxia inducible factor 1 alfa, HIF-1), controlnd astfel cile de
semnal ale angiogenezei. HIF-1 acioneaz ca un cofactor de transcripie ce activeaz aanumitele gene induse de hipoxie (VEGF, PDGF, transportorii de glucoz, TGF,
eritropoietina). Activarea HIF poate aprea i ca rezultat al anomaliilor de hipermetilare sau al
mutaiilor de la nivelul genei supresoare von Hippel-Lindau (VHL).
Cile de activare ale mTOR, i mTOR nsui, sunt implicate ntr-o varietate de
neoplazii umane, n aval de semnalele reglatorii centrale ale creterii celulare.
Acioneaz inducnd sinteza proteinelor eseniale pentru controlul proliferrii
celulare, a metabolismului celular i angiogenezei, inhibarea lor determinnd
blocarea celulelor in faza G 1 a ciclului celular, ceea ce le face atractive ca inte
terapeutice: inhibitorii mTOR sunt actual evaluai n numeroase tipuri de
cancer, fie ca monoterapie, fie n asociere cu ali ageni antineoplazici [3,4,7].
Temsirolimus (Torisel) este un exemplu de TKI non-receptor; acest derivat de rapamicin
realizeaz mpreun cu FKBT-12 un complex care inhib fragmentul kinazic al mTOR. Este
indicat, n doza de 25 mg i.v. sptmnal, n tratamentul cancerelor renale metastatice. Poate
avea reacii adverse hematologice (anemie, trombopenie), digestive (anorexie, emez, diaree),
cutaneo-mucoase (mucozite, rash maculo-papular, acnee, modificri trofice ungveale),
imunologice, reacii la locul injectrii, astenie, hiperglicemie, hipofosfatemie,
hipertrigliceridemie, dispnee, alterarea gustului.
Everolimus (Afinitor) se leag de receptorul intracelular FKBP12; complexul rezultat
interacioneaz cu mTOR, inhibnd n aval evenimentele de semnal proliferativ ntr-o
varietate de tumori solide, cum ar fi cancerul renal metastatic refractar la TKI [8,9].
Inhibitorii cii PARP

Poli(ADP-riboza)polimerazele (PARP) sunt o familie de enzime de reparare a
ADN, bine conservate filogenetic. Cea mai bine reprezentat este PARP-1, o
enzim nuclear activat de ruptura lanurilor de ADN ce joac un rol-cheie n
repararea leziunilor monocatenare prin procesul de excizie a bazelor-perechi.
Dovezi recente au demonstrat c liniile celulare cu defecte ale genelor BRCA-1
i BRCA-2 sunt exclusiv sensibile la inhibarea PARP comparativ cu cele cu
BRCA normal (wild type), datorit acumulrii leziunilor ADN monocatenare
dup inhibarea PARP ceea ce determin etalarea furcilor de ADN i apariia
de rupturi duble ADN (double strand breaks, DSB) n cursul fazei S a ciclului
celular. DSB ar putea fi reparate prin recombinare omolog, dar aceasta este
dependent de funcionalitatea BRCA, pierdut ntr-o proporie semnificativ de
cancere (prin mecanisme epigenetice sau mutaii ereditare), ceea ce crete
populaia de celule potenial sensibile la terapia cu inhibitori PARP.
7

AG014699 este un inhibitor triciclic al PARP-1 i PARP-2, i primul inhibitor PARP care a
fost testat n studii de faz I i II la pacienii cu cancer mamar i ovarian cu mutaii cunoscute
ale BRCA-1 sau BRCA-2.
KU-0059436 este un alt inhibitor testat n studii de faz I i II n tratamentul cancerelor
mamare (triplu negative, cu mutaii BRCA) i n cancerele ovariene, inclusiv cele rezistente la
chimioterapia cu sruri de platin [8,9].
C. Inhibarea angiogenezei
Angiogeneza reprezint un proces complex, multistadial, cu rol esenial n
creterea i metastazarea tumorilor. Factorii de cretere a celulei endoteliale
(VEGF) i receptorii acestora (VEGFR) joac un rol central n proliferarea,
migrarea i supravieuirea celulelor endoteliale. De asemenea, semnalele induse
de PDGFR- n pericite permit maturarea, meninerea i supravieuirea vaselor
de neoformaie deja constituite. n prezent, sunt disponibile medicaii ce
blocheaz funcia VEGF, VEGFR-1, -2, -3 i PDGFR- i -, iar efectele
clinice au artat c aceti receptori reprezint inte terapeutice importante.
Inhibitorii VEGF i VEGFR
Bevacizumab (Avastin) leag VEGF, blocndu-i interaciunea cu receptorii de la suprafaa
celulelor endoteliale. Este inhibat, astfel, proliferarea celulelor endoteliale i formarea de
vase noi, respectiv creterea tumoral i metastazarea. Este utilizat n terapia carcinoamelor
colo-rectale, mamare, renale i bronho-pulmonare non-microcelulare metastatice, n doze 5
mg/kg i.v. (n cancerele de colon) sau 10 mg/kg/corp (n cancerele bronho-pulmonare) o dat
la dou sptmni. Unele efecte secundare pot avea potenial fatal (perforaia gastric sau
intestinal la 4% dintre pacieni, sau hemoptizia sever, mai ales n cancerele bronhopulmonare scuamoase). ngreunarea procesului de vindecare poate duce, rar, la dehiscene
anastomotice, astfel nct administrarea se face la minim 28 de zile dup o intervenie
chirurgical major. n timpul administrrii, se recomand monitorizarea tensiunii arteriale i
sumarului de urin la fiecare 2-3 sptmni (datorit riscului de hipertensiune arterial, i
respectiv proteinurie).
Sunitinib (Sutent) este un inhibitor oral a multiple tirozinkinaze (VEGFR 1-3, PDGFR, cKit, Flt-3, CSF-1R) ce determin blocarea proliferrii celulare i a angiogenezei. Se
recomand, n doza de 50 mg/zi p.o. timp de 4 sptmni, urmate de o pauz de 2 sptmni,
ca tratament de linia I la pacienii cu cancere renale metastatice i de linia II la cei cu tumori
gastro-intestinale stromale (GIST) avansate ce prezint progresie sau intoleran la imatinib.
Sorafenib (Nexavar) inhib inte multiple tirozin- i serin/treoninkinazice din celulele i
vasele tumorale, incluznd CRAF, RET, CSF-1R, i factori proangiogenici (VEGFR-2, -3 i
PDGFR-), determinnd reducerea proliferrii celulare i a angiogenezei. Sorafenib
prelungete intervalul liber de boal i supravieuirea la pacienii cu carcinom hepatocelular
local avansat/metastazat clasa Child-Pugh A i B, carcinomul renal avansat i/sau metastatic,
i este activ n GIST rezistente la imatinib. Dozele recomandate, 400 mg p.o. zilnic pot crete
riscul de sngerare (prelungete timpul de protrombin. Alte efecte secundare pot fi
hematologice (n special limfopenie, ocazional neutropenie, anemie i trombocitopenie),
digestive (diaree, grea, vrsturi, anorexie i constipaie; posibile creteri ale amilazei,
lipazei i transaminazelor, sau rareori pancreatit), cutaneo-mucoase (sindrom mn-picior i
alopecie n 25-30% din cazuri, ocazional prurit), hipertensiune arterial, fatigabilitate,
neuropatie senzitiv, hipofosfatemie.
Vandetanib (Zactima) este un TKI oral al cilor inhibitorii dependente de VEGFR , EGFR
i RET, de care depinde proliferarea celular i supravieuirea. Este utilizat, n doze de 100300 mg/zi, n cancerul bronho-pulmonar non-microcelular avansat, ameliornd supravieuirea
fr progresie.
ONCOLOGIE GENERAL
Dasatinib (Sprycel) este un TKI oral cu int multipl, afectnd kinazele BCR-ABL, din
familia SRC, c-Kit, EPHA2 i PDGFR-, aprobat n tratamentul fazei accelerate sau blastice a
LMC i al leucemiei limfoblastice acute (LAL) cu cromozom Ph+, rezistente sau cu
intoleran la terapiile anterioare, inclusiv imatinib; este activ n GIST. Toxicitatea include
frecvent mielosupresia, retenia lichidian/edeme, emez, diaree, durere abdominal, cefalee,
hemoragii, dureri toracice, aritmii, astenie, pirexie, rash, prurit, mucozit, constipaie, mialgii,
dispnee, tuse, infecii i neuropatie; ocazional pot surveni insuficiena cardiac congestiv,
pericardit lichidian, edem pulmonar, ascit, neutropenie febril, tulburri electrolitice,
creteri ale transaminazelor, i rareori prelungirea intervalului QT sau creterea bilirubinei.
Pazopanib (Votrient) este o molecul mic ce inhib selectiv receptorii factorului de
cretere vascular (VEGFR-1, -2 i -3), c-Kit i PDGF, ceea ce determin inhibarea
angiogenezei n tumorile care supraexprim aceti receptori. Pazopanib este indicat n
tratamentul cancerului renal metastatic rezistent la tratamentul cu citokine i al cancerului
ovarian rezistent la chimioterapia cu sruri de platin. Efectele adverse cele mai frecvente
sunt diareea, astenia, modificarea culorii prului, greuri i hipertensiune. Sindromul mnpicior, rash-ul cutanat, hemoragie i mucozita prezint incidene reduse (5-10%).
Axitinib (AG-013736) este un inhibitor oral potent al TK VEGF, PDGFR i Kit, exercitnd
un efect antiangiogenic. A demonstrat activitate n cancerele renale metastatice refractare la
terapia cu citokine, tiroidiene, pancreatice, bronho-pulmonare non-microcelulare i mamare.
Cediranib (AZD2171) este o molecul mic ce inhib cei trei receptori VEGF, cu efecte de
normalizare a vascularizaiei n glioblastomul recidivat; a demonstrat rezultate ncurajatoare i
n cancerele bronho-pulmonare microcelulare sau cele colo-rectale metastatice [1].
Tabel 1. Exemple de terapii intite ale cilor de semnal, de uz clinic curent
Medicament
Tip
inta celular
Indicaii principale
Trastuzumab
Anticorp
HER2 (ErbB2)
Cancer mamar metastatic HER2+
Imatinib
Molecul mic
Bcr-Abl (celule leucemice)
Leucemia cronic mieloid
c-Kit (epiteliul tumoral)
GIST
Erlotinib
Molecul mic
EGFR (epiteliul tumoral)
Cancer pulmonar chimiorezistent
Cetuximab
Anticorp
EGFR (epiteliul tumoral)
Cancer colorectal chimiorezistent
Bevacizumab
Anticorp
VEGF (celule endoteliale)
Cancer colo-rectal metastatic
Sorafenib
Molecul mic
Carcinom hepatocelular
PDGFR (pericite)
Carcinom renal avansat
Cancere de sfer ORL
c-RAF (epiteliul tumoral)

Sunitinib
Molecul mic
Carcinom renal avansat
PDGFR (pericite)
c-Kit (celule tumorale)
GIST rezistente la imatinib
Thalidomida (Thalomid) este un agent oral cu proprieti angiogenice i imunomodulatorii,

aprobat n tratamentul mielomului multiplu refractar, carcinomului renal cu celule clare
metastatic i glioamelor maligne; este utilizat i n caexie datorit proprietilor anabolizante
i de stimulare a apetitului. Riscul istoric de teratogenicitate reclam monitorizarea atent a
tratamentului; astenia i toxicitatea neurologic sunt cele mai importante toxiciti, rash-ul,
mielosupresia i cefaleea fiind puin frecvente. A doua generaie de ageni imunomodulatori
include lenalidomida (Revlimid), aprobat n tratamentul sindromului mielodisplazic cu
deleia 5q-, al mielomului multiplu i altor maligniti limfoide cu celule B (ex. LMC) i
pomalidomida. Mecanismele de aciune antitumoral ale acestor ageni rmn vag cunoscute.
Este posibil ca activitatea antitumoral a lenalidomidei s fie mediat prin activarea de ci
proapoptotice i inhibarea unor citokine cu rol cheie n supravieuire, proliferare i rezistena
celulelor tumorale la tratament, precum TNF-, IL-6, IL-8 i VEGF [7,8,9].
D. Inhibarea proteasomului
Sistemele intracelulare de proteoliz recunosc i distrug proteinele pliate
defectuos, lanurile proteice neansamblate i proteinele reglatorii cu semivia
scurt. Calea proteasom-ubiquitinei este principalul mecanism prin care are loc
catabolismul proteinelor intracelulare (din citosol i nucleu) la mamifere.
Dereglarea degradrii acestor proteine poate determina un efect profund asupra
controlului ciclului celular i creterii celulare, i conduce celulele spre
apoptoz, avnd un rol critic n meninerea homeostaziei celulare prin reglarea
factorilor transcripionali, a semnalelor celulare i a apoptozei.
INSERT 17.3. CALEA PROTEASOM-UBIQUITINEI
Ubiquitina este o protein de 76 de aminoacizi, a cror secven iniial este nalt
conservat ontogenetic, de la viermi la mamifere. Adiia de ubiquitin la proteinele
intracelulare (ubiquitin-etichetarea) realizeaz marcarea acestora pentru
degradare (la peptide cu greutate molecular [GM] mic) de ctre complexul
proteasomic intracelular 26S.
Proteasomul 26S este un complex proteic (compus din dou proteine reglatorii 19S
ataate de un cilindru proteolitic proteasomic 20S) care se leag prin legturi
covalente de proteinele ubiquitinate i le degradeaz. Inhibiia sa conduce la
activarea mai multor puncte-cheie de control (checkpoints) ale ciclului celular, n
particular a p53, ce induce blocarea ciclului celular n faza G0/G1 prin acumularea
inhibitorilor CDK, p27, p21, a ciclinelor A, B, D i E i a factorilor de transcripie E2F
i Rb.
Produse naturale precum lactacystin-1 (extras din Strepomyces lactacysnarius)

sau epoxomicin sau -epoxiketon intesc specific proteasomului 20S. Dat fiind
succesul inhibitorilor naturali proteasomici de a induce moartea celular, au fost
intreprinse efortri de a se descopri inhibitori proteasomici sintetici. Primul din
serie a fost acidul boronic bortezomid ( PS-341, Velcade) primul inhibitor
protezomic aprobat pentu uz clinic.
Bortezomib (Velcade ) este un inhibitor reversibil al 26S (un proteasom cu
activitate asemntoare chimotripsinei ) care mediaz degradarea proteic i
joac un rol esenial in reglarea sintezei proteice intracelulare deci n reglarea
transduciei semnalelor intracelular i homeostazia celulei. Bortezomib inhib
reversibil prin legare noncovalent activitatea proteasomului 26S, prevenind
proteoliza i afectnd multiple cascade de semanl intracelulare care conduc n
final la blocarea ( arestul) ciclului celular i apoptoz. Este un agent care inhib
proteasomul i astfel crete nivelele de inhibitori ciclin-dependente ( CDK) p21
i determi blocarea cicluli celular n faza G2-M cu declanarea apoptozei
subsecvente. Este indicat n tratamentul mielomul multiplu rezistent la terapiile
citostatice anterioare la cel puin o linie de terapie primar, limfomul cu celule
de manta la pacienii cu cel puin o terapie primar.
Din clasa epoxomicin, carfilozomid ( PR 171,8) este actual n curs de studiu
clinic. Studiile preclinice au indicat o activitate notabil cu CEP-18770,
carfilzomib i NPI-0052, singure sau n asociaii ntr-o varietate de neoplazii
precum: mielomul multiplu, limfoamele maligne non-hodkiniene, boala
10
ONCOLOGIE GENERAL
Hodgkin, macroglobulinemia Waldenstrom, leucemii, cancerele colorectale,
pancreaticem prostat, bronho-pulmonare i mezotelioame (9).
E. Terapii epigenetice
Terapiile epigenetice se refer la utilizarea unor medicaii cu activitate inhibitorie
fie a metiltransferazei ADN (DNMT) sau a histon deacetilazei.
Agenii de demetilare
Metilarea ADN de ctre metiltransferaza ADN poate supresa transcripia
genelor supresoare. Inhibarea metiltransferazei n celulele maligne se poate
restaura activitatea genelor supresoare native. Dou modaliti terapeutice pot fi
utilizate pentru
restaurarea inactivrii epigenetice: (1) inhibitorii
metiltransferazelor ADN (care mediaz metilarea anormal a ADN i inhibiia
histon-deacetilazelor (HDAC) care catalizeaz compui n asociere cu metilarea
ADN determin represia transcriional.
Sunt doi ageni inhibitori de DNMT:
Azacitidina (Vidaza), 5-azacitidina, un analog citozinic care se incorporeaz
n structura ADN i ARN inhibnd ireversibil metiltransferaza ADN.
Deacitabina este activ n leucemiile mieloblastice acute (LAM) i sindroamele
mielodsplazice att prin meanisme ciotoxice direct ct i prin hipometilare. Se
administreaz intravenos n sindroamele mielodisplazicei leucemia acut
mieloid; determin mielosupresie Alte moleule n curs de studiu sunt: 5azacitidina, 5-fluoro, 2-deoxicitidina (n asociere cu citidin deaminaza),
procainamida, hidralazina i, recent MG98 un oligodeoxinucleotid antisens care
intete direct m ARN metiltransferazei ADN (ADNMT). Dezvoltarea cu
succes a 5-AC n tratamentul sindromului mielodisplazic a stimulat cercetarea
altor compui.
Decitabina (Dacogen), 5-aza-2-deoxicitidina, inhibitor DNMT, asemntor
structural cu 5-azacitidina, care incorporarea n ADN a deoxiribozei, form a
azacitidinei, inhib ireversibil metiltransferaza ADN. Se administreaz
intravenos n sindroamele mielodisplazice i leucemia acut mieloid;
determin mielosupresie (6,7).
Inhibitorii histon-deacetilazei
Inhibitorii deacetilrii histonelor determin re-exprimarea genelor inactvate prin
procesul de acetilare. Histon acetilarea este un important organizator a
expresiei genice i este determinat de ctre dou clase de enzime: histon
acetiltransferaza ( HAT) i histondeacetilaza ( HDAC). Alterarea procesului de
acetilare a histonelor a fost implicat n dezvoltraea a mai multor maligniti
precum: cancerul gastric, colo-ecta, hepatocelular , glioblastomul multiform,
leucemia i sindromul mielodisplaziic. Au fost dezvolta noi compui care
inhib HDAC cu activitate in vitro i n vivo:
Familia histon-deacetilazelor (DHAC) catalizeaz rezidiile de lizin de pe
substratele proteice incluznd histonele i factorii de trnscripie. Acetilarea
histonelor controleaz expresia unor gene relevante: gene supresore i genele
11

implicate n difereniere, proliferare i controlul ciclului celular. Inhibiia sau
supraexpresia histon-deacetilazei n celulele cancroase conduce la blocare
ciclului celular i apoptoz. Recunoaterea importanei critice a histoneor n
reglarea permisivitii cromatinei a condus la studiul unor compui care ar putea
inhiba activitatea proteinelor DHAC, facilitnd acetilarea lizinelor asociat cu
activarea transcripional a genelor. Prima generaie de inhibitori de HDAC au
fost molecule mici de acizi grai precum: butirat, butirat de arginin,
fenilbutiratul de sodiu i acidul valproic. A doua generaie de de inhibitori de
HDAC include: acizii hidroxaminici, depsipeptidele i benzamidele. Inhibitorii
HDAC includ vorinostat ( acid suberoylanilid hidroxamic), belinostat
(PXD1010) i LBH589. Depsipeptid (Romidepsin- FK228) este un dipesid cu
activitate puternic de inhibiie HDAC. MS-275 este unul dintre noii inhibitori
HDAC aparinnd grupului benzamidic care se leag de inelul cataltic de zinc;
este testat n cancerele de prostat i gliom.
Vorinostat este o histon deacetilaz oral cu activitate mpotriva unui spectru
larg de histon-deacetilaze cu indicaie n tratamentul limfoamelor cutanate cu
celule T refractare.
Varinostat a fost primul inhibitor HDAC cu activitate n limfooamele T
cutanate. Toxcitatea: astenie, diaree, greuri i trombocitopenie. Tetrapeptidul
ciclic, romidepsin a indus rspunsuri anecdotice n limfoamele T cutanate i n
carcinoamele renale. Inhibitrii HS90 ( 17AAG) prezint unele rezultate n
tratamentul melanomului malign i cancerele mamare.
Recent, inhibitorii HDAC au demonstrat actvitate de radiosensibizare n
studiile preclinice cu adenocarcinoame gastrointetinale i tumorile gliale.
Inhibitorii proteinei de oc termic-HSP 90
Proteina de oc termic ( Heat Shock Protein 90- HSP90) este o chaperon
molecular responsabil pentru meninerea structurii i funciei unei varieti de
complexe proteice, inclusiv, ntre altele, Her-2 i AKT. Mai multe proteineclient pentru Hsp90 sunt: AKT, HER2/neu, Bcr-Abl, c-KIT, EGFR i PDGFR-
care sunt oncoproteine i molecule-semnal importante. Ca transductori de
semnal, acestea sunt ereditar instabile. Pierderea funciei HSP90 permite
degradarea HER2 via calea ubiquitinei determin educerea expresiei HER2.
HSP90 pstreaz protinele semnal instabile gata dezactivat pn ce sunt activate
prin modificri conformaionale prin asociaie cu formarea de complex de
transducere a semnalului. Astfel, exist o singur int molecular ca un
integartor central a unor ci multiple importante n cancer. HER2 este printre
cele mai sensibile proteine-cliente ale Hsp90 demonstrnd o degradare n decurs
de 2h n experimentele celulare. Compui precum geladanamycin ( 17alkilamino 17-demetoxigeldanamicin ( 17-AAG) i 17- ( 17-DMAG) au
demonstrat un efect potent inhibitor a funciei Hsp90 pe liniile celulare i pe
studiile animale. n studiile clinice iniiale cu inhibitori Hsp90 precum
tanespimycin KOS-1022) i inhibitorul de generaia a doua, alvespimycin au
demonstrat activitate antitumoral, siguran i tolerabilitate n asociaie cu
12
ONCOLOGIE GENERAL
trastuzumab la pacientele cu cancer mamar metastatic HER-pozitive, refractare
la tratamentul cu trastuzumab (3,4,6).
F. Inductorii de apoptoz
Agenii care intesc Bcl-2
Proteinele Bcl-2 i BclxL sunt inhibitoare ale apoptozei pe cale mitocondrial,
reducnd eficacitatea chimioterapiei citotoxice, radioterapia i anticorpii
monoclonali. Acetia i exercit aciunea prin blocarea factorilor proapoptotici
incluznd Bid i Bax ce previn eliberarea citocromului c i activarea caspazei.
Supraexpresia Bcl-2 i Bcl-xL este observat n numeroase tumori, incluznd
maligitile hematologice, nazofaringiene, colo-rectal, prostat i cancer de
prostat.
Oblimersen sodium ( G3139) este oligonucleotid fosforotioat care se leag de
primii ase codoni ai ARN bcl-2, scznd concentraia intracelulare. Acest agent
amelioreaz efectele chimioterapiei pe modelele de xenogrefe de cancer
bronho-pulmonar i cancer mamar.Un studiu de faz III evalueaz docetaxel cu
sau fr oblimersen ca terapie de linia a doua. Studiile prclinice au au
demonstrat c oblimesen acioneaz sinergic att cu chimioterapia ct i cu
agenii bioogici n limfoamele maligne nonhodgkin.
Obatoclax mesylat ( Gx-15-070) blocant sintetic BH3 care blocheaz
interaciunea dintre bcl-2 i bax i dintre Mcl-1 i bak inhibnd creterea unui
spectru larg de linii celulare i xenogrefe; este actual testat n tratamentul
cancerelor bronho-pulmonare microcelulare.
Prezint toxcitate neurologic unic ( ataxie, disartrie).
AT-101 este un enantiomer negativ de gassipol extras iniial din seminele de
bumbac utilizat n mediicina tradiional chinez la tratamentul endometriozei i
a miomului uterin.Este un blocant de bcl-2 pe domeniul BH3 care este testat
actual n linia a doua de tratament a cancerelor bronho-pulmonare microcelulare
( SCLC).
ABT-737 este un derivat sintetic care mimeaz BH3 cu afinitate crescut pentru
bcl-2, bcl-xl i bcl-w (6,7).
G. Agenii de difereniere
Agenii de difereniere celular sunt reprezentai de retinoizii naturali i sintetici
care pot inhiba creterea celular, induce diferenierea i declaneaz apoptoza
n diferite tipuri de celule. Exist dou subfamilii de receptori, receptorii
acidului retinoic RAR) i receptorii X retinoizi ( RXR).
Isotretinoin (Acidul 13-cis retinoic) este un derivat retinoid de vitamina A care
se leg de un receptor nuclear specific i conduce la modificarea expresei
genice. Aceasta conduce la la apoptoz sau difeenierea numeroase linii de
celulele maligne sau premaligne. Prezint capacitatea de a reversa leucoplakia
oral i chemoprevenia unor maligniti aerodigestive.
13

Acidul retinoic (Alitretinoin) acioneaz asupra receptorilor nucleari de acid
retinoic, afectnd expresia genelor care controleaz creterea i diferenierea
celular.
Este indicat n tratamentul sarcomului cutanat Kaposi aprut la pacienii cu
SIDA
Tretinoin (Acid all-trans retinoic, t-RNA, ATRA, Vesanoid, Retin-A) se
leag receptorul RAR, formeaz complexe cu proteine citosolice i este
transportat intranuclear unde se leag specific la nivelul receptorilor de acid
retinoic, interfernd expresia unor gene care controleaz creterea i
diferenierea celular. Este indicat n inducia remisiunii n leucemia acut
promielocitar.
Bexarotene (Targretin) este un membru al subclasei de retinoizi, nalt selectiv
pe receptorul retinoid X (RXR), cu administrare oral care prezint activitate
pleotropic, incluznd efecte propapoptotice i imunoactivatoare prin activarea
RXR, i afecteaz mecanismele de proliferare i difereniere celular.
Bexarotene, oral, n doz de 300mg/m/zi este indicat n: limfomul cutanat cu
celule T ( mycosis funcoides/ sindronm Sezary) avansat sau refractar la prima
linie de tratament (2,3,4)
III. Alte abordri terapeutice biologice

A. Inhibitorii cicloxigenazei-2 (COX-2)
Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) au fost studiate n urm cu mai mult
de 25 de ani pe baza efectului de inhibiie a efectului promotor a
prostaglandinelor n carcinogenez. Mai mult de40 de studii retrospective au
demonstrat efectul AINS ( n special aspirina) n reducerea cu 50% reducere a
incidenei adenoamelor i cancerelor colo-rectale. Mecanismul prin care
intervin AINS sunt probabil numeroase. Ciclooxigenaza (COX) coexist n
dou isoforme COX-1 i COX -2, care transform acidul arahidonic ntr-o serie
de acizi de prostanoizi bioactivi. COX-1 joac un rol paznic ntr-o
varietatede esuturi iar COX-2 pot induc un rspuns la o varietate de stimului i
este frecvent ntlnit suprastimulat ntr-o varietate de tumori. n carcinoame
se semnalez un tournover crescut a fosfolipidelor membranare care sunt
metabolizate la acid arahidonic la prostaglandina A2 ( PL2). COX-2, o enzim
indus n inflamaii i n tumori, metabolizeaz acidul arahidonic la
prostaglandna H2 ( PGH2). Supraexpresia COX-2 pare s fie funcional
important funcional pentru progresia neoplazic. De exemplu, COX-2 este
supraexprimat n circa 50% din adenoame. Inhibiia COX-2 pe lng scderea
sintezei prostaglandinelor n aval, conduc i l reducre nivelului de VEGF cu
efecte antiangiogenetice. Inhibitorii COX-2 (sulindac, celecoxb, rofecoxib)
reduc riscul de apariie a carcinoamelor colo-rectale. Celexoxib, un inhibitor
selectiv de COX-2 administrat timp de 6 luni la pacienii cu adenomatoz
familial ( FAP) determin reducere semnificativ a numrului i mrimiii
adenoamelor intestinale.
14
ONCOLOGIE GENERAL
B. Medicaii anti-matrice extracelular

Metaloproteinazele de matrice extracelular (MMP) sunt o familie de
endopeptidaze zinc-dependente care mediaz degradarea matricii extracelulare
exprimat de stroma celulelor tumorale. Acestea sunt sintetizate ca zimogeni
inactivi ( pro-MMP) i activate de clivajul proteinazei. Activitatea MMP este
reglat de endogen inhibitori precum: -macroglobulina, trombospodin-2,
inhibitorii tisulari ai metaloproteinazele (TIMP) i molecule mici cu domenii
TIMP-like. MMP degradeaz proteinele extracelulare i faciliteaz creterea,
invazia, metastazarea i angiogeneza. MMP pot promova progresia creterea
proliferrii celulare, migraia, invazia, metstazarea i angiogeneza. Au fost
intreprinse mai multe strategii difeite de a inhiba activitatea MMP inclusiv
strategii antisens ARN sau tehnologii ribozomice.
Integrinele sunt un grup de receptori transmembranari care mediaz
interaciunile intercelulare i celul matrice extracelular.
Vitaxin, anticorpul murin umanizat (LM609Mab) a fost dezvoltat pentru a
inhiba interaciunea MMP-2 cu integrina v3 i dei prezint dezavantajul
instabilitii este studiat n triauri clinice.
Cilengitide ( EMD 12191974) este un pentpeptid ciclic sintetic, molecul mic
cu rol inhibitor a integrinelor v3 i v5 care a determinat rspuns tumoral
stabil la pacienii cu tumori maligne.
Marimastat, primul inhibitor enzimtic (MMPI) cu administrare oral a fost
testat n studii de faz III n: glioblastoame, cancer mamar, ovarian i cancere
bronho-pulmonare non-mirocelulare i microcelulare; nu au fost negistrate
rezultate superioare fa de placebo sau chimioterapia standard. n cancerul
gastric avansat, marimastat a demonstrat ameliorarea supravieuirii la 2 ani (5%
versus 18%).
Prinomastat, un MMPI selectiv pentru gelatinaz A, stromelisin-1 i
colagenaza-3 a fost testat n cancerele bronho-pulmonare non microcelulare
avansate, n asociaie cu chimioterapia; nu demonstrat ameliorarea rezultatelor.
Ali MMPI n curs de testare n studii clinic sunt:Metastat (COL-3) Neovastat
(AE941) i BMS-275291 (3).
C. Celulele stem
n ultimii ani, o nou ipotez a aprut prin care clonele neoplazice sunt
meninute exclusiv printr-un procent redus de celule cu proprieti de celule
stem. Celulele stem prezint capacitatea de autorenoire i recapitularea exact
a tumorii originale. Acestea prezint o int major pentru leziunile genetice
care conduc la dezvoltarea tumorilor solide. Existena celulelor stem este bine
stabilit n leucemia uman. Exist dovezi asupra rolului acestora n tumorile
solide, cu excepia cancerului mamar. Prezena celulelor tumorale iniiatoare a
fost sugerat n studiile preclinice cu tumori cerebrale, cancere de colon,
adeocarcinomul pancreatic i melanomul. Existena celulelor iniiatoare n
tumorile solide determin o viziune nou asupra patogenezei tumorale umane i
stabilete o int celular promitoare pentru viitoarele terapii. Legat de
15

celulele stem, calea Hedgehog (Hh) este un sistem de transducie a semnalului
care se regsete la majoritatea vertebratelor i este activ n majoritatea
stadiilor embriogenezei, rolul su fiind crucial pentru dezvoltarea normal.
Calea de semnal Hh rmne inactiv la adult dar reactivarea acesteia n
esuturile adulte conduce la dezvoltarea unor tumori precum carcinoamele
bazocelulare i meduloblatoame, carcinoamele pancreatice. La suprafaa celulei,
dou proteine transmembranare sunt asociate cu reglarea cii Hh: Smoothened
( Smo) i Patched ( PTC). Inactivarea prin mutaii a cii Pathed sau activarea
Smo conduc la activarea cii Hh. Calea Hedgehog (Hh) este o cale embrionic
de semnalizare n cascad esenial care regleaz diferenierea celulelor
stem/progenitoare, o cale critic a morfogenezei de organ, inclusiv dezvoltarea
plmnilor. Smoothened (Smo) este o protein transmembranar care este
necesar activrii n amonte a cii de semnal Hedgehog. Proteina Patched (PTC)
este un receptor la suprafaa celulei, care inhib constitutiv activarea cii Hh
prin inhibiia Smo. Oricare din cei trei liganzi Patched ( Sonic, Indian i Desert
Hh) se leg i inactiveaz receptorul Pathched, supresnd Smo i promovnd
activarea cii. Descoperirea alcaloidului vegetal cycloplamina ca antagonist
potent al Smo a stimulat eforturile de a dezvolta inhibitorii nalt poteni i
specifici a cii Hh i a fcut din Smo o int farmacologic atractiv pentru
descoperirea de molecule anticanceroase.
Calea Hh a fost implicat ca un factor oncogenic n multiple tipuri de
tumoricare se mpart n dou clase fundamental diferite. O categorie care
include meduloblastomul i carcinoamele bazo-celulare care prezint mutaii
care inactiveaz cii Patched, conducnd la inactivarea pe cale ligantindependent; aceste tumori sunt sensibile la tratamentul cu inhibiorii proteinei
Smo. O a doua clas de tumori, care este reprezentat tipic de cancerul bronhopulmonar cu celule mici (SCLC) care conserv integritatea cii, dar
demonstreaz stimularea pe calea ligant-dependent care poate fi blocat prin
inhibitorii Smo, n modelele preclinice. De exemplu, un procent crecut de
cancere pulmonare microceiulare demonstreaz activarea ligant-dependent a
cii Hh, exprimnd nivele crescute de ligant Sonic Hh i creterea este inhibat
de inhibitorii Smo.
Dezvoltarea unor inhibitori sintetici ai Hh sunt n curs de testare clinic. De
exemplu, molecula GDC-449, cu administrare oral este n curs de studiu n mai
multe tipuri de tumori solide (1,7).
IMUNOTERAPIA (TERAPIA CU MODIFICATORI BIOLOGICI

AI RSPUNSULUI IMUN)
Imunoterapia adoptiv este o modalitate terapeutic n care celulele cu
reactivitate antitumoral sunt administrate la un organism purttor de tumor i
mediaz direct sau indirect regresia tumorii respective.
16
ONCOLOGIE GENERAL
Modificatorii biologici ai rspunsului imun (BRM) sunt agenii care utilizeaz
aciunea mecanismelor naturale de aprare ale organismului mpotriva tumorii
i/sau substane implicate n diferenierea, proliferarea i activitatea celulelor
imune. Practic BRM desemneaz un grup heterogen de ageni care sunt
mediatorii normali n organismul mamiferelor sau stimuleaz activitatea
antitumoral a mecanismelor endogene de aprare ale gazdei. Agenii biologici
utilizai n clinic sunt variante obinute genetic ale proteinelor naturale care
acioneaz n organism sau molecule terapeutice asemntoare acestora.
Sfera de aplicare n oncologie apare actual din ce n ce mai limitat datorit
succeselor nregistrate de terapia molecular intit.
I.
Citokinele
Proteinele de reglare numite citokine sunt utilizate n terapia cancerelor.

Citokinele sunt proteine solubile produse de celulele normale ce afecteaz
creterea i metabolismul propriei celule (autocrinie), a celulelor vecine
(paracrinie) sau a altor celule la distan (inclusiv cele tumorale), prin
interaciunea cu receptorii de suprafa ai celulelor sistemului limfoid i
hematopoietic. Pn n prezent, dei au fost izolate peste 50 de citokine, numai
un numr redus dintre acestea au ptruns n practica clinic. Discuia actual
este limitat la citokinele de utilitate clinic.
A. Citokinele ca ageni terapeutici

Interleukina-2 (IL-2) este o citokin produs de limfocitele T activitate care,
dup ce se leag de un receptor specific de suprafa al limfocitelor T (factori de
cretere ai celulelor T), menine i activeaz proliferarea acestora. Crete, de
asemenea, activitatea limfocitelor T killer, induce activarea subpopulaiei
LAK (limfocite killer activate), faciliteaz proliferarea i secreia
imunoglobulinelor de ctre celulele B, induce secreia altor citokine, inclusiv:
IL-1, IL-6, TNF- i IFN-. Datorit proprietilor sale puternic
imunostimulatorii, IL-2 este actual studiat pentru proprietile sale antitumorale. Este, pn n prezent, cea mai studiat citokin.
Cele mai mari efecte anti-tumorale sunt obinute cu doze nalte.
Indicaiile clinice actuale ale IL-2 sunt:
n carcinoamele renale metastatice;
n tratamentul melanomului malign.
II. Interferonii
Interferonii (IFN) sunt glicoproteine descrise iniial n 1957, de ctre Isaacs i
Lindenmann, ca produs al celulelor infectate viral, care protejeaz mpotriva
altor infecii virale. Mecanismele de aciune ale IFN sunt:
aciune direct antiviral;
17

creterea expresiei antigenelor majore de histocompatibilitate (MHC) i a
antigenelor tumorale asociate ( modificator biologica al rspunsului imun
BRM);
efecte antiangiogenetice i de stimulare a apoptozei.
Este posibil ca efectul lor antitumoral principal s fie unul antiproliferativ.
Sunt 3 clase majore de IFN: , i .
1. Interferonul alfa (IFN-) este indicat n tratamentul leucemiei cu celule
proase (tricoleucocite, hairy cell),cu malignitate a celulelor B, ce se prezint
adesea cu complicaii (pancitopenie i splenomegalie).
Indicatii: leucemie mielocitar cronic, melanom (n tratamentul adjuvant, ct i
n terapia bolii metastatice), limfoame non-Hodgkin cu grad sczut de
malignitate, mycosis fungoides, mielom multiplu, leucemie cu celule proase,
cancer renal, sarcomul Kaposi asociat SIDA, condyloma acuminatum (injectare
intralezional), asociat chimioterapiei n tratamentul altor cancere (ex: asociat
cu 5-FU n cancerul de colon), terapia hepatitei cronice B i C. Efectele
secundare ale IFN- sunt: febr, mialgii, edeme (sindromul pseudogripal), n
relaie cu doza administrat.
2. Interferonul beta (IFN-) pare s aib proprieti similare cu ale IFN-
deoarece acioneaz pe acelai receptor. Este utilizat n tratamentul sclerozei
multiple, dar exist puine date cu privire la activitatea sa anti-tumoral.
3. Interferonul gama (IFN-) prezint o activitate antitumoral slab i o gam
mai larg de proprieti imunobiologice fa de IFN-. Activeaz monocitele i
macrofagele, regleaz expresia receptorului Fc i crete expresia MHC i a
antigenelor asociate tumorii.
IFN- determin rezultate dezamgitoare ca agent antitumoral atunci cnd este
utilizat singur; n prezent este studiat n asociaie cu ali ageni biologici.
Este utilizat n profilaxia infeciilor din bolile cronice ale polimorfonuclearelor
(2,3,4).
III. Imunoterapia pasiv cu anticorpi monoclonali

A. Anticorpii monoclonali
Terapiile cu anticorpi monoclonali sunt terapii intite care utilizeaz anticorpii
fabricai care se leag specific de factorii solubili din snge sau de moleculele
de suprafa. Aceti anticorpi pot bloca funcia normal a unor molecule-int
care conduc la eliminarea acestor inte prin mecanisme imune. Deoarece
terapiile cu anticorpi monoclonali au fost dezvoltate utiliznd versiuni de
anticorp umanizai sau himerici, versiuni ale anticorpilor de oarece, acetia
prezint riscul de reacii transfuzionale incluznd: reacii urticariene,
hipotensiune sau, rareori, anafilaxie. Anticorpii monoclonali (AcMo) sunt
ageni intii care recunosc proteine/receptor de pe suprafaa celulei ca antigene
particular pe suprafaa celulelor maligne.
18
ONCOLOGIE GENERAL
Celulele maligne sunt vulnerabile la tratamentul direcionat mpotriva unor
antigene unice exprimate pe suprafaa acestora. Anticorpii monoclonali
direcionai mpotriva receptorilor factorilor de cretere sau sau altor inte
celulare specifice au demonstrat un rol n cretere n terapia cancerului. Astzi
sunt utilizate i proceduri transgenice pentru a produce anticorpi umanizai sau
umani recombinai complei. Anticorpii sunt desemnai generic cu sufixul
mab. Anticorpii de provenien murin sunt desemnai prin sufixul momab,
cei himerici murini-umani prin ximab, cei umanizai prin zumab iar cei
umani prin mumab.
Mecanisme de aciune
Anticorpii ce se leag de antigenele celulare de suprafa pot determina

distrugerea celulelor tumorale prin:
citotoxicitatea celular dependent de anticorpi ( ADCC)
citotoxicittea dependent de complement ( CDC)
alterarea semnalelor de transducie ( transmitere) n celulele tumorale
eliminarea antigenelor critice de pe suprafaa celular.
De asemenea, aceti anticorpi pot fi utilizai ca vectori pentru radioizotopi,
toxine sau citostatice, cu toxicitate sistemic minim.
Sunt trei clase principale de anticorpi monoclonali: neconjugai, conjugai i
radioimunoconjugai.
1. Anticorpii monoclonali neconjugai
Anticorpii monoclonali neconjugai afecteaz direct cile de semnal prin
inhibarea interaciunilor ligant-receptor. Sunt anticorpi monoclonali mpotriva
fie receptorilor sau a liganzilor acestora. Acetia pot stimula indirect
mecanismele de aprare ale gazdei, precum citotoxicitatea celular mediat de
anticorpi ( ADCC) sau liza mediat de complement, determinnd activitatea
antitumoral. Exemple de anticorpi monoclonali neconjugai includ: rituximab,
trastuzumab, alemtuzumab, cetuximab, panitumumab, bevacizumab etc. ( a se
vedea mai sus). Obstacolele majore n cale terapiei cu anticorpii monoclonali
(AcMo) rmn:
antigenicitatea heterogen tumoral;
fracia redus de AcMo injectai care se leag de tumor;
incapacitatea anticorpilor de a penetra n masele tumorale solide
voluminoase;
legarea AcMo de antigene precirculante (legarea ncruciat a Ac
monoclonali).
Rituximab (Mabtera, Rituxan) este un anticorp anti-CD20, utilizat n
tratamentul limfoamelor non-Hodgkin de joas malignitate. Rituximab induce
depleia limfocitelor B CD20+ la 70-80% din pacieni, cu descreterea nivelului
imunoglobulinelor serice. Efectele secundare constau n: hipotensiune,
angioedem i sindrom de liz tumoral. Este indicat actual n: tratamentul
limfoamelor maligne non-Hodgkin cu celule B, de joas malignitate sau de tip
folicular, cu antigen CD20+ i refractar la tratamentul convenional ca i n
19

tratamentul limfomul malign non-Hodgkin de diverse grade de malignitate,
folicular sau difuz, n asociere cu terapia citostatic. Se administreaz n doz de
375mg/m2, n perfuzie I.V. lent, iniial cu debit de 50mg/h. n absena reaciilor
acute (care apar n general n primele 30-120 minute de la nceperea perfuziei)
se va crete ritmul de administrare cu cte 50mg/h pn la un debit maxim de
400 mg/h, durata maxim a perfuziei fiind de 4-6 ore. Se repet administrarea
sptmnal, timp de 4-8 sptmni. Efecte secundare hematologice, digestive,
reacii de hipersensibilizare i alte efecte precum: mialgii, artralgii, sindrom
pseudo-gripal, hipotensiune ortostatic uneori sever, dureri toracice,
bronhospasm, tahicardie, edeme periferice, angioedem, afectare renal (n
special n cazul sindromului de liz tumoral).
2. Alemtuzumab (Campath) este un anticorp monoclonal himeric
complementar antigenului CD52, ce se gsete pe suprafaa a 95% din
limfocitele B i T. Efectul citotoxic se produce prin liz celular mediat de
complement i inducia apoptozei. Este indicat n tratamentul leucemiei
limfatice cu celule B tratat iniial cu ageni alkilani, la care terapia cu
Fludarabin a euat; leucemia prolimfocitic cu celule T.Ca efecte secundare
hematologice: limfopenia apare de regul, neutropenia, anemia i
trombocitopenia sunt frecvente i deseori severe (grad >III). Principala
complicaie este dezvoltarea infeciilor septice cu germeni oportuniti
(pneumonii cu P. carinii, Herpes zoster), care apar la 10-15% din pacieni.
Incidena crescut a acestor infecii necesit profilaxia medicamentoas cu
Biseptol sau Dapsone pentru pneumonia cu P. carinii, respectiv cu Famcyclovir
sau Valacyclovir pentru Herpes zoster. Pancitopenia i hipoplazia medular sunt
foarte rare, dar dac apar necesit ntreruperea definitiv a tratamentului,
digestive: grea, vrsturi, diaree, durere abdominal, dispepsie
- cutaneo-mucoase: rash, urticarie, prurit, transpiraii, stomatit (uneori).
- alte efecte: dispnee, tuse, bronit, pneumonie, faringit, bronhospasm,
rinit, hipotensiune, tahicardie, reacii de hipersensibilitate (2%), insomnie,
depresie, somnolen, cefalee, disestezii, vertij.
2. Anticorpii monoclonali conjugai -imunoconjugatele (toxinele himerice)
Agenii conjugai const n legarea unui anticorp sau o protein legat de o
toxin sau radioizotop. Aceast clas de ageni confer specificitate prin
localizarea citotoxicitii direct pe inta celular de interes. Agenii conjugai de
interes actual includ:
Denileukin difitox (Ontak) este un exemplu de produs de fusiune recombinat,
proteina de fuziune IL-2/toxin difteric care s-a dovedit foarte activ n
neoplaziile ale cror celule exprim receptorul IL-2, n limfoamele maligne T
cutanate, n special mycosis fungoides, unde induce apoptoza. Ingineria genetic
a fcut posibil obinerea de gene de fuziune ce asociaz poriunea citotoxic
a genelor bacteriene (ex. toxina difteric sau
exotoxina speciilor de
Pseudomonas) i liganzi-int (ex. citokine: IL-2, TGF-). Aceste gene pot fi
utilizate pentru a produce proteine himerice care se localizeaz specific la
20
ONCOLOGIE GENERAL
nivelul celulelor care exprim receptori de nalt afinitate. Imunoconjugatele au
fost deasemenea construite cu toxine biologice sau antibootice antitumorale.
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg)- un anticorp anti CD33 conjugat cu un
antibiotic antitumoral, calicheamicin direionat ctre linia mieloid. Legarea de
antigenul CD33 de pe celulele mieloide determin internalizarea complexului
antigen-anticorp. Subsecvent, calicheamicin-deriva este eliberat n celule unde
determin rupuri ADN dublu-catenare i moartea celulei. Este utilizat n
leucemia mieloid acut ( LAM) recidivat. Se administreaz in doz de 9
mg/m2, perfuzie IV, timp de 2 ore, la 14 zile interval.
3. Anticorpii radioimunoconjugai
Ibritumomab tiuxetan ( Zevalin) este un anticorp murin, marcat cu yritrium
radioactive utilizat la pacienii cu limfom maligmn non-hodgkinian folicular
CD20+ sau limfoamele maligne non-hodgkiniene transformateozitiv, care sunt
rezistente la terapia cu riruximab.
Ibritumomab se leag prin legturi covalente de tiuxetan, un agent chelator.
Agentul chelator se leag strns de radioizotopul ytrium 90(90Y). Ibritumomab
se leag de antigenul CD20 identificat pe celulele B normale, permind
emisiunea de radiaii mpotriva celulelor nconjurtoare. Agentul determin
citotoxicitatea dependent de anticorpi mediat prin complement i induce
apoptoza.
Tositumomab ( Bexxar) I-tositumomab ( Bexxar) estee un anticorp murin
legat covalent cu iod radioactiv( iodine-131) formnd derivatul raioiodinat.
Tositumomab, anticorpul murin are ca int antigenul CD20, care se gsete pe
suprafaa limfocitelor B normale, determinnd o iradiere intit Radiaia emis
este citotoxic la distana de 1-2mm determinnd moartea celulelor tumorale
antigen-negative. Moartea celulelor apare prin apoptoz, prin ADCC, mediat
de anticorpi i prin radiaia emis de radioizotopi. Indicaia este asemntoare
cu Zevalin- limfoamele maligne non-hodkiniene foliculare de grad jos de
malignitateD20? Sau transformate.
Toxicitatea include: mielosupresia, evenimentele hemoragice, infeciile efecte
gastro-intestinale( greuri, vrsturi, dureri abdominale, diaree) febr astenie,
cefalee, mialgii (2,3,6,7).
IV. Imunoterapia activ ( vaccinoterapia)

Scopul imunoterapiei active (vaccinarea) n terapia cancerului, este reprezentat
de generarea sau amplificarea rspunsului imun mpotriva celulelor tumorale.
Raiunea acestei terapii este reprezentat de posibilitatea exploatrii funciile
sistemului imun, cu efecte adverse reduse sau fr toxicitate. Majoritatea
tumorilor exprim antigene specifice tumorale, prin urmare pot deveni inte
specifice pentru sistemul imun. Aceste inte sunt reprezentate de proteine
exprimate ntr-un anumit stadiu al diferenierii celulare (ex: AFP, ACE) sau
proteine exprimate n cantiti reduse n celulele normale, dar la un nivel
21

superior n celulele tumorale, cum sunt factorii de cretere, receptorii factorilor
de cretere i proteine codate de oncogene.
Nu exist, ntotdeauna, un rspuns imun spontan mpotriva antigenelor specifice
tumorale sau, dac exist, acesta nu poate inhiba proliferarea celulelor tumorale
deaorece, acestea au dobndit multiple mecanisme de eludare a sistemului imun.
Pentru a fi eficient, sistemul imun trebuie s genereze un rspuns dirijat
mpotriva antigenelor specifice tumorale (care sunt self), fiind esenial
tranziia de la toleran la imunitate. Scopul unui vaccin antitumoral este de a
genera un rspuns imun eficient antitumoral i o memorie de lung durat. Deci,
pentru a realiza acest deziderat, sunt necesare urmtoarele condiii:
Direcionarea componentei celulare a sistemului imun ctre antigenele
specifice tumorale
Alterarea toleranei fa de self
Combaterea mecanismelor tumorale de eludare a sistemului imun
Tabel 17.2. Mecanisme de aciune ale vaccinoterapiei
Vaccin
Avantaje Dezavantaje
Celule tumorale integrale
Pot fi procesate pentru a amplifica prezentarea antigenelor
Toate antigenele specifice tumorale semnificative sunt, virtual, exprimate

Nu este necesar definirea antigenelor Sunt necesare linii
allogenice pentru a identifica antigenele specifice tumorale
Celule tumorale modificate genetic
celulare tumorale
autologe sau
Aceleai avantaje
Pot fi modificate n vederea coexpresiei moleculelor imunostimulatorii Aceleai dezavantaje

Sunt necesare culturi celulare tumorale ex vivo
Sunt scumpe, cronofage
Peptide
Sunt posibile amplificri ale epitopilor
Sunt uor de produs i sunt stabile

Diferite peptide pot fi combinate mpreun sau cu molecule imunostimulatorii
cunotine despre epitopi
Sunt
necesare
Restricii HLA
Celule dendritice
Sunt celule prezentatoare de antigen puternice
Producia pe scar larg este fezabil

Pot fi combinate cu antigene specifice tumorale sub multiple forme
ex vivo
Sunt necesare culturi celulare
Sunt scumpe i cronofage

Nu exist o tehnic optim pentru ncrcarea antigenelor
A. Vaccinarea terapeutic -Vaccinurile anti-tumorale

Utilizarea vaccinurilor n cancere au fost experimentate de mai mult de un
secol. Teoria supravegherii imune i rezultatele reinjectrii extractelor tumorale,
bine demonstrate pe modele animale, au motivat strategiile de vaccinare uman.
n ultimii 10 ani, au fost caracterizate numeroase Ag tumorale umane (i
rspunsul imun umoral i celular la acestea).
Iniial, vaccinurile tumorale au utilizat extracte tumorale mixate cu un agent adjuvant, n
sperana c unele TAA vor determina un rspuns imun eficace.
22
ONCOLOGIE GENERAL
O alt opiune este stimularea expresiei antigenului int, n asociere cu
antigenele de tip MHC, de ctre celula tumoral, pe baza transfeciei de material
genetic utiliznd virusuri recombinate. De exemplu, un agent care a demonstrat
rezultate promitoare la pacienii cu melanom, cancer ovarian i de prostat
este anticorpul monoclonal citolitic mpotriva Ag limfocitic T4.
Transferul unor gene care codific Ag tumoral-specifice poate fi utilizat pentru
a scdea tolerana imun. O alt modalitate de abord este administrarea unor
celule efectorii activate sau a APC ncrcate cu antigen. Eficacitatea acestor
celule poate fi crescut dac sunt manipulate genetic s exprime antigene,
citokine sau molecule co-stimulatorii (terapia genic ex vivo). Astfel, pentru
activarea eficient a celulelor efectorii pot fi utilizate celulele dendritice
autologe, care exprim molecule co-stimulatorii (ex. CD80 sau MHC clasa I i
II).
Rezultatele vaccinoterapiei care stimuleaz rspunsul imun la pacienii cu
cancer sunt, pn n prezent, dezamgitoare. Actual, nu exist dovezi clinice
convingtoare asupra eficacitii vaccinurilor i corelrii rspunsului imun cu un
vaccin, eficacitatea clinic rmnnd iluzorie. Mai multe vaccinuri
anticanceroase, potenial eficace, sunt ns incluse n prezent n studii de faz
III.
B. Vaccinurile de prevenie a cancerului

Pentru cancerele iniiate sau promovate de virusuri, este posibil ca un vaccin
derivat din virusurile inactivate sau preparat din antigene virale s previn
debutul bolii maligne. Printre primele vaccinurile testate au fost i cele antivirus Epstein-Barr (EBV). Virusul HVB, (implicat n etiologia
hepatocarcinomului) i virusul HTLV-1 (asociat leucemiei cu celule T a
adultului) ar putea fi inta unor vaccinri.
Au fost intreprinse eforturi considerabile pentru a dezvolta vaccinuri pentru a
preveni infeciile cu ageni infecioi oncogenici specifici (human papilloma
virus- HPV) i virusul hepatiteiu B (HBV) sau a crete rspunsul imun ctre
epitopi specifici. n prezent, numeroase ri ntre care i Romnia desfoar
campanii de vaccinare anti-HPV la fetele i femeiele tinere.
Vaccinurile utiliznd componente variate ca inte moleculare au fost recent
testate. Rezultatele studiilor actuale susin c att cancerul hepatic ct i cel de
col uterin ar putea fi prevenite.
Recenta introducere a vaccinrii anti-human papiloma virus (HPV) pentru a
preveni cancerele de col uterin asociate acestei infecii, reprezint prima
aplicare de succes a unui vaccin n profilaxia cancerelor. Totui, n ciuda
prezenei epitopilor HPV nalt imunogeni n cancerele de col uterin, vaccinarea
este ineficace n tratamentul pacienilor cu boal deja existent. Pn n
prezent, dezvoltarea vaccinrii preventive antineoplazice a demonstrat doar
capacitatea sistemului imun de a controla dezvoltarea cancerelor viral-induse
(1).
23
TERAPIA GENIC
Terapia genic presupune o larg varietate de tipuri de tratament care utilizeaz
materialul genetic n tratamentul cancerului.
Aplicarea clinic a tehnologiei de transfer genetic este actual o form aceptat,
chiar dac nu n totalitate, de tratament medical experimental. Aceasta a
presupus elaborarea unor metode de inserare a unor gene n genomul celuleler
canceroase cu ajutorul a diverse sisteme de transport sau folosirea altor tehnici
care permit anularea expresiei genelor implicate n cancerogenez sau utilizarea
de acid nucleic ( fie ADN sau ARN) pentru a influena sinteza protinelor. n
teorie este posibil transformarea celulelor fie somatice sau germinale prin
terapia genic, iar terapia genic poate fi intreprins att in vivo ( modificarea
celulelor n afara organismului sau in vivo ( n organism).
Terapia genic poate fi utilizat pentru:
a restaura genele mutate: terapia cu gene supresoare, oncogene
a induce aciuni precum creterea imunosupresei
inhibarea expresei anumitor gene.
n practic se realizeaz:
transferul unor gene supresoare de tumori sau inactivarea oncogenelor prin
mecanisme antisens;
activarea selectiv a prodrogurilor prin inserarea n celulele tumorale a unor
gene senzitive la aceste medicamente, numite i gene suicidare;
metode de terapie imunogenic reprezentate de transferul unor gene pentru
citokine, vaccinarea cu celule tumorale sau utilizarea unor molecule
costimulatoare;
anularea expresiei genelor prin intermediul ribozimelor (1,10).
I.
Genele supresoare tumoral
Terapia genic este utilizat pentru restaurarea funcei genelor supresoare,

derminnd controlul ciclului celular. n condiii experimentale s-a demonstrat c
restaurarea funcei genelor suprsoare poate reversa fenotipul malign.
Pierderea funciei anumitor gene supresoare de tumori este considerat a fi
responsabil de pierderea semnalelor apoptotice n celulele tumorale i, ca
urmare, de proliferarea lor necontrolat. De exemplu, multe tumori umane
prezint mutaii ale genei supresoare p53 iar reinocularea acesteia n celulele
canceroase este o modalitate terapeutic eficace. Gena p53 a fost transportat, n
special prin injectarea vectorilor adenovirali AdV-p53 direct n tumor.
Cteva gene pot inhiba selectiv potenialul metastatic al celulelor tumorale
precum genele nm-23, receptorul pentru fibronectin, conexina sau caderina E.
De exemplu, gena nm-23 codific o protein care codific probabil alte proteine
nrudite cu ras, iar reducerea expresiei sau deleia unei alele a acestei gene este
asociat cu un potenial metastatic crescut n cancerele de sn i colcorectale.
24
ONCOLOGIE GENERAL
II. Oncogene
Scopul terapei genice direcionate ctre oncogene este corectarea echilibrului
dintre semnalele proliferativprin inhibiia funcei unor gene implicate n
meninerea proliferrii nerestricionate i dobndirea fenotipului metastatic.
Oncogenele dominante activate pot fi inactivate prin utilizarea unor mecanisme
antisens: oligonucleotide antisens care mpiedic transcripia prin legarea la
alela sens, utilizarea unor molecule mARN antisens sau chiar a unor
oligonucleotide care blocheaz transcripia prin legarea la ADN bicatenar, cu
formarea unui triplu helix. Au fost dezvoltate aplicaii clinice pentru inhibarea
transcrierii genei hibride bcr/abl sau pentru inhibarea cii ras cu ajutorul unor
alele dominant negative. Eliberarea ARNm antisens n interiorul unei celule
tumorale este mai eficient dect utilizarea oligonucleotidelor antisens. inte
investigate actual sunt: inhibiia oncogei RAS, PTTG1 ( pituitary tumor
transforming gene 1) i a subunitii catalitice a TERT ( telomerase reverse
transcriptase).
Constructia de antisens ARN a fost utilizata pentru a induce activitate
tumoricida pe liniile celulare de cancer pulmonar ce exprima K-ras. Constructia
retrovirala anti-K-ras determina reducerea tumorigenicitatii la o linie celulara
cu mutatie homozigota de K-ras la soarecii nud. Aceste observatii au condus la
efectuarea unor studii de injectare directa intra-tumorala de particule retrovirale
anti-K-ras la pacientii cu cancere bronho-pulmonare nerezecabile. Astfel, un
adenovirus construit anti-K-ras a demonstrat, recent activitate anti-tumorala pe
modelele murine inoculate cu linii celulare maligne umane.
Metodele utilizate pentru a inhiba expresia oncogenelor sunt:
transferul nucleotidelr antisens prin secvene genice scurte ( antisense
oligonuclotides), sau ADN n ntregime.
si ARN
Expresia moleculelor sintetizate sau a anticorpilor anti-molecule care
blocheaz funcia oncogenelor. intrcelulare
III. Gene care codifica enzime sau terapia prodrog-terapia cu gene

suicidare
Genele suicidare codific de regul o enzim care transform un pro-drog
netoxic ntr-o molecul toxic ce determin moartea celulelor n care sunt
exprimate acestea. Cele mai studiate au fost gena pentru citozindeaminaz (CD)
a Escherichia coli asociat cu 5-fluorocitozin (5-FC) i gena pentru
timidinkinaz a virusului Herpes simplex (HSV-TK) asociat cu ganciclovir
(GCV).
Gena CD care convertete 5-FC la 5-FU a fost utilizat n tratamentul
metastazelor hepatice ale cancerelor gastrointestinale. Pentru transportul intit al
genei CD la nivelul metastazelor se pot utiliza promotori cu specificitate tisular
25

precum gena pentru -fetoprotein (AFP) sau pentru antigenul
carcinoembrionar (CEA).
Un alt sistem utilizat este cel al genei HSV-TK. Celulele mamiferelor conin o
timidinkinaz care poate fosforila numai nucleotidul timidin. HSV-TK poate
fosforila ns i baza nucleozidului ganciclovir. Ca urmare, celulele transfectate
cu HSV-TK pot fi ucise prin expunerea acestora la GCV. Aceast terapie a fost
utilizat pentru numeroase tipuri de cancere precum mezoteliom, metastazele
hepatice i peritoneale.
Strategiile de tratament incorpornd sevene de ribonucleotide au fost testate n
mai multe modaliti, precum terapia antisens(ARN). Un exemplu sunt
oligonucleotidele antisens mpotriva bcl-2ARN. Molecula oblimersen a fost
studiat n: leukemia limfoid cronic ( LLC), melanoma i alte maligniti ca
strategie de a crete sensibilitatea la apoptoz cu agenii chimioterapici
convenionali.Alte abordri n curs de studio includ transfecie cu vector viral (
ARN sau ADN), injectarea ADN n tumor i transfecia ex vivo n celulele
tumorale selectate, celule immune sau progenitori medulari (AND). Majoritatea
acestor tehnici au demonstrate o oarecare eficacitate pe modele animale, iar
studiile clinice sunt n curs. Nu a fost demonstrat o nici o eficacitate clinic
totui cercetrile continu.
IV. Expresia unor gene citoxice sau proapoptotice

Este posibil a se selecta transferul selectiv a genelor care pot determina
distrucia celulelor canceroase prin mecanisme specifice fr a depinde de
medicaii exogene. Acest sistem acioneaz n majoritatea pe transferul genelorint i a expresiei n celulele canceroase, utiliznd liganzi specifici sau
promoteri precum factorul de necroz tumoral ( TNF) i a ligantului su
imlicat n inducerea apoptozei ( TRIAL).
V. Probleme n terapia genic

Securitatea terapei genice este esenial astfel ca manipularea genic a celulelor
somatice s nu fie transferat celulelor germinale, influennd urmaii.
Cteva probleme rmn de rezolvat n terapia genic:
1. durata scurt a terapiei genice- gena terapeutic introdus n celula-int
trebuie s rmn funcional iar celulele care conin gena terapeutc
trebuie s funcioneze mai mult i s fie stabil. Pacienii trebuie supui
unor runde multiple de terapie genic.
2. rspunsul imun exist un risc de stimulare a sistemului imun i scdere
a eficaitii terapiei genice. Mai mult, sistemul imun crete rspunsul la
vectorii virali fcnd dificil terapia genic.
3. probleme legate de utilizarea vectorilor virali- virusurile prezint o
varietate de probleme poteniale pentru pacient precum: toxicitate,
26
ONCOLOGIE GENERAL
rspuns imun i nflamator neadecvat, controlul genelor i probleme
legatede int; virusurile pot induc boala.
4. tulburri multigenetice- cancerul survenit n urma mutaiilor ntr-o gen
simpl sunt cel mai bine tratai prin terapia genic. De obcei, cancerele
sunt rezultaul terapiilor genice multiple, efectul variaiilor genelor
multiple i sunt astfel dificil de tratat eficace utiliznd terapia genic.
5. carcinogeneza -dac o gen este integrat ntr-un loc neadevat n genom,
precum o gen supresoare poate cpta un potenial mutagen i induce
tumori (1, 10,11,12).
Rezumat
Termenul de ageni targeted se refer la o clas de medicaii n cretere

exploziv care intesc ci specifice de semnal biologic la nivel molecular
vitale pentru supavieuirea celului maligne incluznd expresia genelor,
reglarea creterii, controlul ciclului celular, apoptoza i angiogeneza. Vizarea
specific a cilor de semnal biologic ofer avantaje atractive de terapie
specific a cancerului cu toxicitate redus asupra esuturilor normale
comparativ cu chimioterapia.
Acest grup de ageni este foarte disparat i include: moleculele mici
tirozinkinazice i inhibitorii multikinazici, anticorpi monoclonali, inhibitorii
proteasomici, histon-deacetilaz, inhibarea angiogenezei, agenii de
difreniere, terapia genic i vaccinurile.
Experiena clinic actual consistent cu inhibitorii kinazici, inhibitorii
angiogenetici i anticorpii monoclonali a demonstrat capacitatea acestora de
a induce rspunsuri tumorale, c acetia nu sunt n general curativi i sunt
asociai cu dezvoltarea rezistenei.
Medicaia antiangiogenetic a devenit actual o realitate clinic tot mai
accesibil datorit introducerii introducerii unor noi ageni precum:
bevacizumab, sorafenib i sunitinib.
Asocierea chimioterapiei clasice cu terapia molecular intit a survenit a ca
o nou strategie n oncologia clinic i a devenit un standard de tratament n
practica clinic pentru mai multe tipuri de neoplazii.
Terapia genic n cancer poate fi utilizat n tratamentul cancerului pentru a
interfera direct cu genele cancerului ( gene supresoare sau oncogene) sau
se poate utiliza pentru a face celulele maligne mai sensibile la tratameentele
anticanceroase sau la aciunea sistemului imun. n prezent utilitatea clinic a
terapiei genice rmne limitat, dar unele studii randomizate sunt n curs de
desfurare.
Bibliografie
1. Vandebroek A, Schrjvers D. Gene therapy. In Meestedt H, Schjvers D, Bafaloukos

D, Greil R (eds): European Socoety for Medical Oncology Handbook of principles
of translational reserch. Informa Healthcare 2007:121- 127.
27

2. Ciuleanu TE. Terapia molecular intit i alte tratamente biologice. In Nagy Viorica
(ed) Principii de cancerologie general. Curs pentru studeni. Editura Medical

Universitar Iuliu Haeganu Cluj-Napoca 2007: 139- 166.
3. Morgan RA. Gene therapy. In DeVita, Jr VT, Lawrence TS, Rosnberg SA, DePinho
RA, Weinberg RA (eds): DeVita, Hellman, and Rosenbergs Cancer-principles and
practice of oncology.8th edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins,
Philadelphia 2008: 2967- 2978.
4. Murgo AJ, Kummar S, Gutierrez M, Tomaszwski JE, Doroshow JH. Principles of
molecular targeted therapy: present and future. In Abelofff MD, Armitage JO,
Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG (eds) Abeloffs Clinical Oncology.
Fourth Edition, Churchill Livingstone Elsevier, Phildelphia PA 2008: 485- 500.
5. Hladnik LM, Wils AR, Augustin KM. Principles of systemic cancer therapy:
moleculary targeted therapy. In Govondan R (ed): The Washington Manual of
Oncology. Second edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins,
Philadelphia 2008: 33 46.
6. Colotta F, Mantovani A (eds) Targeted therapies in cancer. Miths or reality ?
Springer Advances in Experimental Medcine and Biology- vol 610, 2007: 54- 88.
7. Dietel M (ed) Targeted therapies in cancer. Springer- Heilderberg, New York 2007:
75- 85.
8. Darren DW, Herbst RS, Abbruzio JL (eds) Antiangiogenetic cancer theray. CRC
Press, London 2007: 225- 238.
9. Kaufmann HL, Walder S, Antman K (eds) Molecular targeting in oncology.
Humana Press 2008: 33 -55.
10. Miron L, Sandovici I- Terapia genic n cancer. In Miron L ( ed) Oncologia
general. Ed Egal, Bacu 2000: 310- 328.
11. Mc Kinney M, Morse M. Gene therapy and immunotherapy for cancer. In: Lyman
GH, Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payne M (eds). Oxford American Handbook
of Oncology. Oxford University Press, New York 2009: 183-192.
12. Casciato DA. Cancer chemotherapy. In: Casciato DA (ed): Manual of clinical
oncology. Sixth edition. Wolters Kluver/ LippincottWilliams & Wilkins,
Philadepphia 2009: 46- 99.
28
ONCOLOGIE GENERAL
CAPITOLUL 18
PRINCIPII DE TRATAMENT I NGRIJIRE PALIATIV A
PACIENTULUI CU CANCER
Controlul durerii i al altor simptome reprezint o prioritate n asistena
pacienilor cu cancer n stadii avansate. La aceast categorie de pacieni, pentru
care vindecarea nu mai este posibil, ngrijirea paliativ reprezint modalitatea
prin care se asigur confort, demnitate i o ct mai bun calitate a vieii.
Tratamentul paliativ (lat. pallium, manta, tog, n sens mai larg acoperire)
semnific ngrijirea activ, holistic a pacienilor cu boal avansat, progresiv.
Tratamentul durerii i altor simptome, asigurarea susinerii psihologice, sociale
i spirituale este obligatorie. Scopul tratamentului paliativ este obinerea celei
mai bune caliti posibile a vieii pacienilor i familiilor acestora.
INSERT 18.1. DEFINIIA OMS A NGRIJIRII PALIATIVE (1990)
ngrijirea paliativ este ngrijirea activ total a pacienilor a cror boal nu mai
rspunde la tratamentul curativ. Controlul durerii i a simptomelor, asistena
psihologic, social i spiritual sunt eseniale. Scopul ngrijirii paliative este
asigurarea calitii vieii pacientului i familiei acestuia [1].
Terapia paliativ include trei concepte ale cror semnificaii se ntreptrund:

Termenul de terapie suportiv (supporting care, terapie centrat pe simptom)
include interveniile (administrare de factori de cretere, transfuzii de snge,
antiemetice etc.) necesare susinerii pacientului n cursul terapiei active; la
acestea se adaug o component psiho-social i spiritual. Societatea
European de Oncologie Medical (ESMO) definete n prezent terapia de
susinere ca interveniile care au ca scop optimizarea confortului, funciei,
i susinerii sociale a pacientului i familiei sale n toate stadiile bolii.
Termenul de ngrijire de tip hospice (lat. hospitum, ospitalitate), se refer la
ngrijirea pacienilor (i a familiilor acestora) n stadiile finale de boal,
practic la ngrijirea persoanelor cu stare terminal, cnd organismul nu mai
poate susine funciile vitale. Creterea tehnicitii ngrijirilor a determinat ca
moartea n sine s devin un eveniment medical care poate s beneficieze de
ngrijirile unei echipe profesioniste mai curnd dect de familie.
ngrijirea paliativ (palliative care) este, conform definiiei OMS, o
modalitate de abord care amelioreaz calitatea vieii pacienilor i familiilor
lor n faa problemelor determinate de boli ce amenin viaa, prin prevenia
i nlturarea suferinei pe calea identificrii precoce, evaluarea impecabil i
tratamentul durerii i altor probleme fizice, psihosociale i spirituale.
ngrijirea paliativ ncepe prin identificarea iniial a unei boli incurabile i
continu pn la finalul suferinei prin moarte i perioada de doliu. n aceste
situaii, ngrijirea paliativ urmeaz principii prin care nu se amn sau nu se
prelungete moartea, dar permit individului s triasc cu boala sa, ct mai
mult posibil, nainte de a muri datorit bolii sale [2].
1
Principii de tratam ent i ngrijire paliativ
I.
Terapia paliativ
Obiectivul terapiei paliative este asigurarea calitii vieii pacientului cu cancer.

INSERT 18.2. DEFINIII ALE CALITII VIEII (QUALITY OF LIFE, QOL)
Au fost formulate numeroase definiii ale calitii vieii. Cea mai rspndit este cea
formulat de Cella, potrivit creia: Calitatea vieii reprezint evaluarea pacienilor i
satisfaciei acestora n ceea ce privete funcionalitatea actual n activitatea lor
zilnic,n comparaie cu ceea ce acetia percep ca un posibil ideal de via.
Definiia Quality of Life Group al Organizaiei Mondiale a Sntii este: Calitatea
vieii reprezint percepia individului asupra poziiei sale n via n contextul
sistemului valoric i cultural n care triete i relaia sa cu scopurile, speranele,
standardele la care aspir. Este un concept influenat n moduri multiple de
sntatea fizic a persoanei, de statusul psihologic, nivelul de independen,
relaiile sociale i relaiile sale preponderente cu mediul sau ambiental.
Utilizarea practic a termenului de calitate a vieii n oncologie se concentreaz

pe efectele secundare ale bolii i tratamentului.
Calitatea vieii (numit i starea de bine) este compus din dou componente:
1. capacitatea de activitate zilnic (reflect starea de bine fizic i psiho-social)
2. satisfacia pacientului fa de nivelul su de funcionalitate i fa de
controlul bolii i/sau simptomelor asociate tratamentului [3].
Terapia paliativ a fost recunoscut formal ca o specialitate medical abia n
anii 80, fiind definit ca studiul i managementul pacienilor cu boal activ,
avansat pentru care prognosticul este rezervat i obiectivul principal este
calitatea vieii i, eventual, prelungirea supravieuirii. Responsabilitile legate
de ngrijirea pacienilor cu cancer presupun i evaluarea i tratamentul unei largi
categorii de simptome, care pot fi atribuite: direct evoluiei cancerului; efectelor
secundare ale tratamentului; unor perturbri psiho-sociale, emoionale sau
spirituale; unor condiii neprecizate.
Din aceste motive, fiecare simptom necesit o evaluare atent nainte a se putea
adopta strategia adecvat de tratament.
Domenii
Boal avansat, progresiv, fr tratament curativ eficace.
Speran de via 12 luni.
Status de performan depreciat (ECOG 3, IK 50%).
Simptome ce necesit paliaie: durere, dispnee, emez, tulburri digestive
sau genito-urinare, infecii, tulburri nutriionale, sindrom anorexie-caexie,
astenie, insomnie, tulburri psihice (delir, anxietate, depresie), mielosupresia
(infecii, hemoragii), urgene oncologice (compresive, metabolice etc.).
Semne de prognostic rezervat: metastaze cerebrale; compresie medular;
hipercalcemie; creterea bilirubinei i creatininei; caexie; boli asociate.
Readaptare funcional (tulburri motorii i handicapuri, plgi, stomii,
escare, limfedem) i psiho-social.
Perturbri de imagine corporal.
ngrijirea strii terminale.
2
ONCOLOGIE GENERAL
Tratament
Alegerea tratamentului oncologic paliativ depinde de:
- istoria natural a tumorii;
- statusul de performan;
- potenialul rspuns la tratamentul anterior;
- modificrile funcionale vitale.
Alegerea tratamentului simptomatic depinde de:
- anamneza de abuz de opioide i prezena tulburrilor psihiatrice;
- dificultile privind adaptarea la tratamentul anterior (tulburri cognitive,
bariere de comunicare);
- vrsta naintat i/sau comorbiditi;
- lipsa suportului social (financiar);
- lipsa suportului psihologic (inclusiv educaional) privind sfritul vieii;
Modalitatea de abordare terapeutic a oricrui simptom poate fi sumarizat n
formula mnemotehnic EETMAA.
Tabel 1. Etapele abordrii terapeutice a simptomelor la pacientul oncologic [1,4]
- Evaluare: diagnosticul fiecrui simptom (ex. cauza: boala sau tratamentul?)
- Explicare: explicaiile oferite pacientului nainte de tratament
- Tratament: tratamentul individualizat al simptomelor pentru fiecare pacient
- Monitorizare: revizuirea continu a impactului terapiei (calitatea vieii, beneficiu clinic)
- Atenie: la detalii, fr presupuneri anticipate.
- Administrarea resurselor: utilizarea judicioas a mijloacelor terapeutice adecvate.
Serviciile de ngrijiri paliative ofer:

cunotine i expertiz n controlul simptomelor asociate cancerelor avansate
i recunoaterea faptului c unele simptome (cum ar fi durerea) pot avea
componente fizice, psiho-sociale i spirituale.
asisten centrat pe ngrijirea la domiciliu i n familie.
ngrijiri furnizate de o echip multidisciplinar incluznd medici, asistente,
infirmiere, asisteni sociali, psihologi, fizioterapeui (care au beneficiat de
pregtire special pentru ngrijiri paliative).
un rol educaional i de cercetare.
Principii de medicin paliativ
ngrijirea paliativ are urmtoarele caracteristici:
Amelioreaz durerea i alte simptome.
Crete calitatea vieii, avnd o influen asupra evoluiei bolii.
Integreaz aspectele fizice cu cele psihologice i spirituale.
Afirm viaa, dar privete moartea ca pe un proces normal.
Ofer un suport vieii pacientului pn la finalul acesteia.
Utilizeaz munca n echip pentru asigurarea nevoilor pacientului.
Este aplicabil precoce n evoluia bolii n asociere cu alte terapii care au ca
scop prelungirea vieii i include investigaiile necesare pentru o mai bun
nelegere a complicaiilor clinice stresante [4].
3

n cadrul oncologiei clinice se suprapun n mare msur preocupri ale altor
diferite discipline medicale, dar este necesar i obinerea n cadrul acestora din
urm a unor competene oncologice speciale. Apare astfel necesitatea, neglijat
de multe ori i n Romnia, a conexiunii interdisciplinare. Rezolvarea acestei
probleme eseniale va duce la obinerea unui control eficient, individualizat, al
manifestrilor clinice. Asistena holistic presupune c ngrijirea bolnavilor de
cancer integreaz, n afara asistenei medicale propriu-zise, multidisciplinare, i
una psiho-social. Indicatorii-cheie asupra valorii ngrijirilor paliative includ:
eficacitatea (rezultatele tratamentului)
acceptabilitatea (compliana pacientului)
echitatea i accesibilitatea (disponibilitatea serviciilor i tehnicii medicale)
eficiena (valoarea financiar a ctigului pentru societate) [5].
Tratamentul multimodal i multidisciplinar al durerii
Durerea este unul dintre simptomele complexe cele mai frecvente n cancer.
60-80% dintre pacienii cu orice stadiu de boal i >90% dintre cei cu cancere avansate sau
metastatice sufer dureri importante, acute/cronice, datorate infiltrrii neoplazice; n 20% din
aceste cazuri, durerea poate fi atribuit i efectelor chirurgiei, radioterapiei sau chimioterapiei.
Durerea insuficient controlat (mai probabil la pacienii din clase sociale

defavorizate, femei i vrstnici) altereaz considerabil calitatea vieii pacientului
(mai ales dac sperana sa de via este de luni sau ani) i reprezint un indicator
clinic important al progresiei tumorale [4,5].
INSERT 18.3. DEFINIII ALE DURERII
Definirea durerii ncepe de la simpla explicaie a acestui simptom ca pur fenomen
fiziologic pn la imaginea obinuit cu caracter multidimensional. Expresia clinic
a durerii poate fi influenat de factori multipli (culturali, sociali, comportamentali,
etc.). Din acest motiv, tratamentul corect al durerii necesit o abordare complex a
pacientului ca persoan.
The International Association for the Study of Pain (1986) definete durerea ca o
experien senzorial i emoional asociat cu o leziune tisular prezent sau
potenial, sau descris n termenii unei asemenea leziuni.
Evaluarea optim a durerii oncologice face necesare urmtoarele principii:

a crede n acuzele subiective ale pacientului;
a prioritiza orice suferin relatat de pacient;
a ntreprinde anamneza durerii, incluznd: modalitatea de debut, sediul,
calitatea, condiiile de exacerbare, caracterul, simptomele asociate, durata;
a comunica corect cu pacientul (ex. prin intermediul scalelor de evaluare a
intensitii durerii);
a clasifica durerea ca: acut, cronic, intermitent, incidental (breakthrough)
a evalua istoricul personal de consum de alcool sau dependen de droguri;
a ntreprinde o examinare medical i neurologic complet;
a lua n considerare toate procedurile diagnostice necesare;
a individualiza terapia;
a evalua rspunsul la tratament [9].
4
ONCOLOGIE GENERAL
Principiile de baz ale tratamentului durerii n cancer sunt:
abordul durerii n trepte (scala OMS)
individualizarea terapiei (alegerea medicaiei, utilizarea unor doze adecvate)
administrarea cu orar fix (by the clock) opioidele cu eliberare prelungit
utilizarea administrrii orale ori de cte ori este posibil (by the mouth)
tratamentul activ al efectelor secundare ale tratamentului antalgic [4].
Analgezicele reprezint piatra de hotar n tratamentul antalgic, dar nu i singura
modalitate terapeutic. Terapia optim a durerii necesit folosirea simultan a
mai multor modaliti de tratament i o abordare multidisciplinar, care permite
terapia concomitent a factorilor exacerbani i agravani ai durerii.
Tratamentul durerii se face conform celor trei trepte ale analgeziei, recomandate
de ctre Organizaia Mondial a Sntii (OMS):
Treapta 1. Tratamentul durerii uoare se utilizeaz analgezice non-opioide
precum acetaminofen/paracetamol, aspirin sau antiinflamatorii nonsteroidiene
(AINS, ex. ibuprofen, ketoprofen, diclofenac, naproxen), la care se pot aduga
medicamente adjuvante non-analgezice (ex. amitriptilin dac se identific o
component depresiv, carbamazepin n durerea neuropatic, haloperidol dac
se asociaz delir sau halucinaii, etc.), dup o strategie adaptat individual.
Treapta 2. Tratamentul durerii moderate sau non-responsiv la medicaia de
treapta 1 se utilizeaz combinaii de acetaminofen, aspirin sau AINS cu un
opioid slab cu eliberare rapid (ex. codein, dihidrocodein, tramadol sau
propoxifen) sau un opioid puternic n doze reduse (ex. morfina, oxicodon); la
acestea se pot de asemenea aduga medicamente adjuvante, n funcie de
necesitile individuale. Tramadolul, opioid slab cu efecte serotoninergice i pe
captarea norepinefrinei, este agentul de elecie n treapta 2.
Treapta 3. Tratamentul durerii severe sau non-responsive la medicaia de
treapta 2 se utilizeaz opioide puternice; morfina oral este cel mai frecvent
utilizat n durerea sever, hidromorfon i oxicodon fiind alternative eficace, n
timp ce fentanil sau buprenorfina transdermal (patch) sunt rezervate pentru
pacienii cu necesiti stabile de opioizi; metadona este rar folosit. Opioizii
puternici pot fi asociai cu analgezice non-opioide (treapta 1) sau cu medicaie
adjuvant, dar niciodat cu opioidele de treapta 2.
Respectarea acestui algoritm este recomandabil, dar nu obligatorie. Alegerea
tratamentului depinde n practic de tipul (neuropatic, nociceptiv etc.) i de
severitatea durerii, fiecare prezentnd un tratament specific.
Pacienii care se prezint cu durere sever care necesit tratament urgent trebuie
tratai cu opioide administrate de obicei subcutan (SC) sau intravenos (IV);
calea oral presupune n general o eliberare prelungit (se folosete de elecie n
tratamentul durerii de fond), iar injeciile intramusculare (IM) sunt dureroase i
nu prezint avantaj farmacologic. n aceste situaii (dar i n altele), nu este
necesar escaladarea tratamentului durerii conform treptelor OMS; ntruct
durerea este o senzaie subiectiv prin excelen, antalgicul va fi ales strict pe
baza acuzelor pacientului [6].
5
Intervenii psiho-sociale
Identificarea, evaluarea i controlul suferinelor psihice precum i al tulburrilor

afective severe de ctre un psiholog specializat, dar i de ctre cei ce asigur
ngrijirile concrete, inclusiv asistenta medical, reprezint o necesitate absolut.
Aceste intervenii sunt necesare n toate fazele evoluiei bolii maligne, deoarece:
Etapa diagnosticului poate s genereze emoii negative, datorit percepiei
cancerului ca boal incurabil.
n etapa tratamentului (operaie, radioterapie, chimioterapie) apar noi efecte
psihice negative, datorit efectelor secundare nocive ale acestuia.
Etapa de remisiune este dominat de frica de recidiv (sindromul Damocles),
iar eventuala recidiv este cea mai stresant situaie posibil.
Etapa bolii avansate i terminale este dominat de frica de moarte, de durere,
ce impune alturi de controlul adecvat al simptomatologiei chinuitoare i
o asisten spiritual corespunztoare [8].
II. Starea terminal

O form particular de ngrijiri paliative la pacientul oncologic este reprezentat
de asistena strii terminale.
Cnd boala malign atinge stadiul terminal, scopul tratamentului nceteaz s
mai fie vindecarea sau prelungirea supravieuirii. n aceast perioad stresant i
dificil, terapeuii trebuie s-i continue eforturile pentru a trata suferina
pacientului i a combate simptomele principale. Conceptul ngrijirilor paliative
la pacienii muribunzi (hospice) a fost introdus pentru a promova calitatea vieii
acestor persoane, maximaliznd i prelungind capacitatea lor de a funciona
(optim), i susinndu-le n acelai timp familia i prietenii.
Principalul obiectiv este deci tratamentul simptomatic, combaterea suferinei,
ameliorarea calitii vieii, att a pacientului ct i a familiei sale. Aceasta
presupune aciuni n 4 direcii: fizic, emoional, spiritual i social [8].
INSERT 18.4. DEFINIIA STRII TERMINALE
Starea terminal poate fi definit cnd pierderea ponderal este > 8 kg n ultimele
3 luni, valoarea proteinelor totale scade la < 35 g/l i cea a LDH este > 700 UI/l.
n ultimele zile naintea morii, un numr mare de pacieni pot prezenta

urmtoarele simptome: oboseal, durere, nelinite/agitaie/delir, incontinen/
retenie urinar, emez, dispnee, respiraie zgomotoas sau ncrcat [4,9].
Tabel 18.1. Simptome frecvente n ultimele 48 de ore de via.
Durere
Dispnee
51%
22%
Micri necontrolate
Incontinenta
12%
32%
21%
Respiraie zgomotoas
56%
Retenie urinar
Grea i vrsturi
14%
Transpiraie
14%
Confuzie
9%
Anorexie
80%
Agitaie
42%
ONCOLOGIE GENERAL
Apropierea decesului se asociaz cu astenie marcat, fatigabilitate extrem,
somnolen sau reducerea funciilor cognitive, scderea ingestiei de alimente i
lichide, nghiirea dificil a medicaiei (pierderea reflexului de deglutiie).
ngrijirile strii terminale sunt multilaterale, dar se concentreaz pe controlul
medical al simptomelor i semnelor fizice, elementele principale fiind:
necesitatea combaterii optime a durerii i altor simptome;
aplicarea de ctre medici i personal sanitar antrenat, cu o atitudine pozitiv;
relaia de ncredere i comunicare deschis ntre medicpacientfamilie, ce
permite depirea anxietii i pregtete familia i pacientul pentru deces.
respectul pentru dorinele pacientului;
abordarea vieii i morii ca evenimente normale, mai curnd dect ca un
proces clinic i biologic;
nu se evit i nu se acioneaz n scopul amnrii morii;
asistarea indivizilor n traversarea barierei dintre via i moarte [10].
Msuri paliative n starea terminal
Tratarea simptomelor trebuie s rmn o prioritate n evoluia final a
cancerelor. Totui, pe msur ce starea general a pacientului se agraveaz,
cauzele acestora devin tot mai complexe i neclare, ceea ce limiteaz sever
capacitatea clinicianului de a trata factorii etiologici primari [11].
Pacienii oncologici cu boal avansat reclam evaluarea statusului fizic la
nivele diferite, pe msur ce boala progreseaz. Testele diagnostice (n special
cele invazive) se vor recomanda numai n cazul n care sunt strict necesare,
analizndu-se cu atenie beneficiile (utilitatea n ghidarea deciziei terapeutice) i
agresivitatea acestora.
Pentru majoritatea problemelor pacienilor n stadiu terminal, atitudinea
terapeutic optim implic utilizarea unui numr limitat de medicamente
administrate pe cale rectal, transdermic sau, numai dac este absolut necesar,
pe cale parenteral.
Pacientul terminal trebuie asistat cu dragoste i devotament. Nu va fi forat s
mnnce i nu se vor indica manevre agresive de restabilire a aportului nutritiv
(gavaj, tubaj, nutriie parenteral pe vene centrale etc.). n funcie de decizia
pacientului i a familiei se poate recurge eventual la o perfuzie de soluii izotone
pe ven periferic sau la hipodermocliz. Decizia va ine cont n primul rnd de
confortul pacientului, n condiiile n care ncercrile de suplimentare caloric a
pacienilor cu cancer n faz terminal nu au demonstrat un impact semnificativ
asupra supravieuirii i a calitii vieii. Se va insista mai ales asupra ameliorrii
simptomelor dominante (durere, dispnee, somnolen, vrsturi, hipersecreii cu
respiraie zgomotoas, insuficien sfincterian), lsnd aportul alimentar n
plan secundar.
Explicarea situaiei i implicarea, pe ct posibil, a pacientului i familiei n
deciziile terapeutice amelioreaz stresul psihologic resimit de acetia [13].
Principiile etice cardinale care stau la baza practicii clinice, incluznd ngrijirea
paliativ sunt:
7

Respectul autonomei pacientului (alegerea pacientului) se refer la procesul
de a-l ajuta n stabilirea celei mai bune decizii pentru el.
Medicii sunt n poziia de fi avocatul pacienilor, responsabilitatea lor incluznd asigurarea
faptului c pacientul a primit toate datele necesare pentru a-i permite o decizie terapeutic
argumentat cu alte cuvinte controlul vieii proprii n toate aspectele posibile.
Minimalizarea efectelor secundare (non-malefiscena) presupune evitarea

oricror practici ce pot compromite calitatea vieii (a nu face ru pacientului).
Aceasta presupune, printre altele, evitarea testelor diagnostice i a tratamentelor care cauzeaz
disconfort i nu prezint un rol clinic real.
A face bine (benefiscena) nseamn a ajuta pacientul s decid n favoarea

procedurilor benefice, dar care s nu-i perturbe confortul.
De exemplu, mobilizarea unui pacient n stare terminal pentru a preveni escarele poate
determina durere sever n cazul prezenei metastazelor osoase multiple.
Justiia (utilizarea just a resurselor disponibile) se refer la distribuia

echitabil a resurselor n manier echitabil i rezonabil.
Cum trebuie cheltuite resursele destinate ngrijirii paliative? Trebuie destinate fonduri mai mari
pentru ngrijirea strii terminale? Trebuie un pacient cu diagnostic terminal s beneficieze de
mai multe teste diagnostice? Aceste ntrebri (i altele) sunt subiecte de permanent dezbatere
ale farmaco-economiei i bioeticii [10].
Aceste patru principii trebuie aplicate pe fundalul respectului pentru via i al

acceptrii morii ca inevitabil, n practic trebuind echilibrate trei dihotomii:
beneficiile poteniale ale tratamentului versus riscurile nedorite ale acestuia
lupta pentru a menine viaa versus oprirea sau reinerea de la administrarea
tratamentului n momentul n care acesta devine o povar pentru pacient
nevoile individuale versus nevoile societii [12].
Influenele majore n decizia privind viaa pacientului n starea terminal includ:
discuiile cu pacientul i/sau familia (63%),
calitatea vieii (56%),
experiena personal (50%),
credinele religioase,
argumentele financiare (41%),
specificul individual (10%) [12].
Comunicarea cu pacientul principii etice
Un subiect important n ngrijirea terminal este realizarea unei comunicri

consistente ntre membrii echipei de ngrijire, pacieni i familia acestora.
Cele 6 principii importante n comunicarea cu pacientul cu cancer n stare
terminal sunt urmtoarele:
1. a asculta;
2. a ncuraja ntrebrile pacienilor;
3. a conversa n manier sincer i onest;
4. a da vetile proaste ntr-o manier raional i empatic;
5. a fi capabil s vorbeti despre moarte;
6. a fi sensibil la momentul cnd este pregtit s vorbeasc despre moarte.
8
ONCOLOGIE GENERAL
Comunicarea optim a informaiei presupune de asemenea patru atribute:
la timp i cnd este dorit (solicitat de pacient);
exact (cu acuratee);
ntr-un limbaj accesibil pacientului i familiei;
n manier respectuoas, cu compasiune i blndee.
Adevrul spus cu blndee reprezint exemplificarea cea mai bun a acestor
atribute, esena comunicrii cu pacientul i familia. Informaiile oferite (i
solicitate de ctre pacient) pe parcursul evoluiei bolii vor varia de la explicaiile
iniiale asupra posibilelor cauze, manifestrilor i potenialului acesteia de a
amenina viaa, pn la adaptri succesive n funcie de progresia bolii, n
special la momentul apariiei modificrilor fizice semnificative i instalarea
strii terminale.
Comunicarea nu implic numai transmiterea de informaii, ci i susinere
emoional. Terapeutul i echipa de ngrijire vor identifica periodic oportuniti
pentru a comunica cu pacientul i familia acestuia i de a rspunde la ntrebrile
practice i/sau cu valene filozofice ale acestora.
Familia necesit un contact strns i comunicare cu medicul i personalul
medical de ngrijire atunci cnd sfritul pacientului este aproape. Terapeuii
trebuie s ndrume familia prin momentul dificil pe care membrii familiei l
parcurg, cu empatie i nelepciunea experienei. Fiecare experien legat de
moarte este unic, individualizat n funcie de ataamentul fa de persoana
care moare, i poate afecta comportamentul personalului medical de ngrijire.
Medicul care ngrijete pacieni n stare terminal va trebui s rspund la cea
mai frecvent ntrebare care i se pune naintea morii acestora: Ct timp mai
are de trit? Cel mai important indicator al fazei terminale este rata de
deteriorare clinic, iar cel mai bun rspuns este explicarea (n termeni simpli) a
semnificaiei fiecrui semn care apare: modificrile respiratorii, modificarea
culorii pielii, slbirea pulsului, starea de somnolen etc. Aceste explicaii pot
ajuta i ghida familia n decizia asupra timpului care le-a rmas de petrecut
mpreun cu pacientul i a dorinei de a-i lua rmas-bun.
Rezumat
ngrijirea paliativ este ngrijirea activ total a pacienilor a cror boal nu

mai rspunde la tratamentul cu viz curativ, avnd ca obiectiv meninerea
i creterea calitii vieii pacienilor. Principalul obiectiv este tratamentul
simptomatic, combaterea suferinei, att a pacientului ct i a familiei sale.
Aceasta presupune aciuni n patru direcii: fizic, emoional, spiritual i social.
ngrijirea paliativ include terapia de suport (supporting care), intervenii
centrate pe simptom necesare susinerii pacientului n cursul terapiei active
(administrarea de factori de cretere, transfuzii de snge i antiemetice), la
care recent s-au adugat componente psiho-sociale i spirituale i conceptul
de hospice (n momentul n care organismul nu i mai poate susine funciile
vitale, promovarea calitii vieii maximalizeaz capacitatea muribundului de
a funciona ct mai mult posibil i susine familia i prietenii).
Bibliografie
1. Ferrans CE. Quality of life as an outcome of cancer care. In: Yabro CH, Froge HM,
Goodman M. Cancer nursing. Principles and practice. 6th edition, Boston: Jones &
Bartlett, 2005: 183-200.
2. Bild E. ngrijirea holistic a pacientului cu cancer. In: Miron L, Bild E, Miron I,
Curescu S, ed. Elemente de nursing in cancer. Iai: Editura Gr.T.Popa, 2006: 44-48.
3. Cinap C. Tratamentele simptomatice i paliative. In: Nagy V, ed. Principii de
cancerologie general. Cluj-Napoca: Editura Medical Universitar Iuliu Haeganu,
2007: 188-198.
4. Foley KM, Abernathy A. Supportive care and quality of life. In: DeVita VT Jr,
Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, ed. DeVita, Hellman,
and Rosenbergs Cancer Principles and practice of oncology. 8th edition,
5. McKenna WG. Problems common to cancer and its therapy. In Abeloff MD,
Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, ed. Abeloffs Clinical
Oncology. 4th edition, Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 563-676.
6. Jost L, Rolla F. Management of cancer pain: ESMO Clinical Recommendations.
Ann Oncol 2009;20(suppl.2): iv170-iv173.
7. Chang AE et al, ed. Oncology: an evidence-based approach. Springer, New York,
2006:1446-1611.
8. Corner J, Bailey C, ed. Cancer nursing. Care in context. Blackwell Science, New
York, 2004: 62-139.
9. Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. Philadelphia: Wolters Kluwer/
Lippincott Williams & Wilkins, 2009: 557-712.
10. Spence AJ. Complications and suportive care. Cassidy J, Bisset D, Spence AJ,
Payene M, ed. Oxford American Handbook of oncology. Oxford-New York: Oxford
University Press, 2009: 213-386.
11. Twycross R, Wilcock A, ed. Controlul simptomelor n cancerul avansat. Ediia III,
traducere n limba romn Gzdoiu C, Mooiu D, 2001: 9-18.
12. Fins JJ. A palliative ethics of care. Clinical wisdom at lifes end. Boston: Jones &
Bartlett, 2006: 95-118.
13. Ventafriedda V. Quality of life in oncology. In: Pollock RE, ed. Manual of clinical
oncology. 7th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:791-803.
10
ONCOLOGIE GENERAL
CAPITOLUL 19
MONITORIZAREA PACIENTULUI ONCOLOGIC
Succesele terapiilor oncologice la pacienii cu cancer au condus la creterea
numrului supravieuitorilor (actual peste 24 milioane de supravieuitori n
primii cinci ani de la diagnostic), mrimea acestei populaii necesitnd mijloace
de monitorizare eficace i cost-eficiente.
I.
Obiectivele monitorizrii
Scopurile urmririi periodice a pacienilor oncologici, att n timpul terapiei ct

mai ales pe termen lung, sunt urmtoarele:
Diagnosticul precoce al unei recidive sau verificarea meninerii remisiunii;
depistarea unei (eventuale) a doua neoplazii;
Evaluarea i tratarea efectelor secundare (n special a celor tardive) ale
terapiei i a complicaiilor pe termen lung.
Urmrirea pe termen lung a pacienilor oncologici se face n cadrul unei reele
oncologice (Tabel 19.1). Indiferent de tratamentele administrate, este important
ca toi pacienii cu cancer s fie supui unor examinri medicale periodice.
Succesele terapeutice trebuie nregistrate i monitorizate n scopul cercetrii
clinice, de dezvoltare a unor noi tratamente [1].
Tabel 19.1. Structura reelei oncologice
Unitatea sanitar
Spital general (universitar, judeean)
Specialitatea creia i este adresat pacientul
Oncologie (Radioterapie / Oncologie medical)

Chirurgie general
Specialitate de organ
Anatomie patologic
Radiologie Imagistic medical
Etapa de aciune
Diagnostic (confirmarea malignitii)

Bilan preterapeutic
Tratament multimodal
Urmrire postterapeutic
Oncolog judeean
Medic de familie
A. Diagnosticul recidivei i verificarea meninerii remisiunii

Evaluarea riscului de recidiv se poate efectua prin integrarea istoriei naturale
(prognosticul anticipat al neoplazie) n funcie de factorii de risc biologic i
rezultatele tratamentelor administrate. Alocarea resurselor va depinde ns de
probabilitatea depistrii precoce a unei recidive loco-regionale sau la distan
potenial curabile, sau n orice caz accesibile unui tratament de salvare eficace.
Pentru toate localizrile, n linii generale se recomand urmrirea prin: istoricul
simptomelor recente, examenul fizic la fiecare 3-6 luni, n primii 3 ani i la
fiecare 6-12 luni timp de 3 ani, ulterior anual.
1
Monitorizare. Rezultate terapeutice. Studii clinice

Urmrirea periodic a pacientului nu reprezint o atitudine de rutin n absena
simptomelor; ar putea presupune una sau mai multe dintre urmtoarele, n
funcie de localizarea neoplaziei, stadiu, tratamentele efectuate i rspunsul la
acestea rapid i favorabil (ex. tumori germinale testiculare, limfoame),
moderat, dar prelungit (ex. cancer mamar, prostatic), nefavorabil sau foarte
redus (ex. cancer bronho-pulmonar cu celule mici, glioblastom multiform):
hemoleucograma i/sau examene biochimice, radiografie toracic, ecografie
abdomino-pelvin, examen computer tomografic abdominal i toracic, markeri
tumorali (ex. CA15.3, AFP, ACE) etc. [2]
Urmrirea postterapeutic a pacientului oncologic prezint 3 perioade distincte,
n funcie de intervalul de timp de la terminarea tratamentului i de tipurile de
evenimente evaluate:
1. Perioada postterapeutic imediat ncepe cu prima zi dup tratament i
dureaz pn la primul control postterapeutic, recomandat n majoritatea
cazurilor la un interval de 2-3 luni. La sfritul acestui interval se
efectueaz o prim evaluare obiectiv a rspunsului la tratament;
intervalul standard permite consolidarea efectului citotoxic asupra
esutului tumoral, i astfel o evaluare corect i obiectiv a rspunsului.
2. Perioada de risc este cuprins ntre 2 luni i 5 ani de la terminarea
tratamentului. Reprezint cea mai important perioad de urmrire
deoarece n acest interval de timp pot aprea majoritatea recidivelor locoregionale (n 89-90% din cazuri se manifest clinic n primii 3 ani) i a
metastazelor la distan (80% n primii 2 ani).
3. Perioada de securitate relativ survine la 5 ani de la tratament. Aceasta
presupune reducerea riscului de deces prin cancerul diagnosticat iniial,
dar i o cretere a riscului dezvoltrii celei de-a doua neoplazii.
B. Depistarea efectelor secundare i complicaiilor pe termen lung

Creterea numrului de supravieuitori a condus la apariia unei populaii expuse
la efectele secundare tardive ale terapiilor oncologice, care includ probleme
medicale i psiho-sociale diverse ce pot afecta supravieuirea, sntatea fizic i
mental a pacientului. Aceste efecte tardive pot fi anticipate (n funcie de
istoricului de boal al pacientului, tratamentul urmat i de vrsta de debut a
acestuia), depistarea lor precoce bazndu-se pe investigaii de laborator
individualizate n funcie de aceste previziuni.
Dezvoltarea unei relaii stabile cu medicul (cunoaterea istoricului bolii, a
riscurilor efectelor secundare i recomandrilor de screening) va ameliora
ansele de depistare a unui eventual cancer secundar n stadii precoce, curabile.
Clinicienii care preiau n urmrire aduli supravieuitori ai unor cancere (mai
ales diagnosticate n copilrie sau adolescen) trebuie s cunoasc factorii
clinici i socio-demografici care predispun la morbiditatea asociat neoplaziei
(uneori relevat tardiv) i s dezvolte strategii pe termen lung pentru a menine
i ameliora statusul de sntate.
2
ONCOLOGIE GENERAL
Scopul principal al urmririi pe termen lung a unui pacient considerat vindecat
de cancer (mai ales la vrstele tinere) este confirmarea remisiunii bolii i
monitorizarea toxicitii tardive. Nu trebuie omise efectele cognitive i
psihologice, performana colar, inseria social, relaiile cu familia i prietenii.
De exemplu, urmrirea pe termen lung a copiilor supravieuitori ai leucemiilor limfoblastice
acute i tumorilor cerebrale a permis observaii extensive privind complicaiile specifice
tardive (a doua neoplazie, cardiotoxicitatea, endocrinopatiile, efectele neuro-cognitive i cele
neuropsihice etc.).
Asocierea unor investigaii de laborator i imagistice se va face n funcie de

categoria de risc conferit de tipul de terapie urmat (chirurgie, chimio-, radio-,
hormonoterapie etc.) i de efectele secundare tardive preconizate pentru acestea,
precum i de simptomele clinice identificate pe urmtoarele aparate i sisteme:
tegumentele i esutul muscular, dentiia, tiroida, gonadele, hipofiza, aparatul
cardio-vascular i respirator (fibroza pulmonar), sistemul uro-genital (HTA,
proteinuria, hematuria) i digestiv, sistemul nervos central.
II. Protocoale de monitorizare specifice
A. Cancerul mamar
Ca i n alte neoplazii, scopul urmririi n cancerul mamar este diagnosticul (ct
mai precoce posibil) al recidivei locale, cancerului mamar controlateral sau
metastazelor la distan, evaluarea complicaiilor posibile ale tratamentului (ex.
simptome menopauzale, osteoporoza), susinerea psihologic i informarea
pacientei cu privire la revenirea la o via normal dup cancerul mamar.
Urmrirea bolnavelor tratate pentru cancer mamar se face n primul rnd prin
examen clinic (la fiecare 3-6 luni n primii 2 ani, i la 6-12 luni dup al treilea
an) i mamografie (la 2 luni dup ncheierea terapiei iniiale i apoi anual).
Dintre examinrile de rutin sunt recomandate opional hemoleucograma,
fosfataza alcalin, radioscopie pulmonar i ecografie de abdomen superior,
examen ginecologic (anual). Determinarea CA15.3 i CEA are semnificaie
limitat i nu se recomand ca examinare de rutin. Urmrirea dup tratamentul
recidivei loco-regionale se va face ca i n cazul cancerului mamar primar.
n cazul apariiei unei simptomatologii suspecte, semnalat de obicei de bolnav
(metastaze la distan), se vor recomanda examinri n consecin. Pacientele cu
cancer mamar n stadiu metastatic trebuie examinate cu o frecven care s
permit o paliaie optim a simptomelor i o calitate superioar a vieii [3].
B. Cancerul bronho-pulmonar
Evaluarea rspunsurilor este recomandat dup 2-3 cicluri de chimioterapie,
prin repetarea investigaiilor imagistice iniiale.
Urmrirea postterapeutic optim a pacienilor cu cancer bronho-pulmonar
utiliznd mijloace imagistice este controversat i nu se indic de rutin. La
pacienii tratai cu intenie curativ se vor efectua anamneza i examenul fizic la
fiecare 3-6 luni n primii 2 ani i, ulterior, la fiecare 6-12 luni.
3
C. Cancerul de col uterin

Examinarea clinic cu examinarea ginecologic inclusiv frotiul citovaginal
Papanicolaou (cu atenie la modificrile survenite la paciente iradiate) vor fi
practicate la fiecare 3 luni n primii 2 ani, la fiecare 6 luni n urmtorii 3 ani i
anual, ulterior.
D. Cancerul colo-rectal
Nu exist un protocol standard de urmrire a pacienilor cu cancer acolo-rectal.
Pe lng examenul fizic i anamnez (obligatorii), se vor discuta:
colonoscopia la 1 an i, ulterior, la 3 ani pentru a diagnostica adenoamele
i/sau cancerele metacrone;
ecografia hepatic la fiecare 6 luni timp de 3 ani i dup 4 i 5 ani;
examenul CT toracic i abdominal anual, timp de 3 ani, la pacienii cu risc
crescut de recidiv;
radiografia toracic; prezint o sensibilitate sczut, totui se poate lua n
considerare cte un examen/an timp de 5 ani;
determinarea CEA la fiecare 3-6 luni, timp de 3 ani i la fiecare 6-12 luni n
anii 4 i 5, numai dac valorile iniiale (dup chirurgie) au fost crescute.
Alte investigaii de laborator sau radiologice nu au demonstrat beneficii i vor fi
restricionate doar la pacienii cu simptome de suspiciune.
E. Cancerul de prostat
Se recomand ca prima vizit de control a pacientului dup tratamentul radical
s se efectueze la 3 luni; ulterior se recomand vizite anuale. Pe lng evaluarea
valorilor PSA, se va practica examinarea digital rectal a prostatei i evaluarea
oricrui simptom (n special cele n relaie cu tratamentul).
Att un nodul prostatic descoperit la tueu, ct i creterea valorilor PSA pot fi
semnele recidivei locale.
De exemplu, dup prostatectomia radical, valorile serice ale PSA scad sub nivelul detectabil
n decurs de 2 luni de la intervenie, n timp ce dup radioterapia extern curativ, acestea pot
atinge 0,1 ng/ml n interval de 16 luni; astfel, valorile PSA mai mari de 0.2 ng/ml pot fi
asociate cu restana sau recidiva tumoral dup aceste intervale.
La pacienii asimptomatici se recomand urmrirea periodic prin anamneza

simptomelor n relaie cu boala, evaluarea valorilor PSA i tueu rectal
(examinare digital rectal, EDR), la intervale de 3, 6 i 12 luni dup tratament,
ulterior la fiecare 6 luni pn la 3 ani, i mai trziu anual.
Confirmarea recidivei locale prin ecografie endoscopic transrectal prostatic
(trans-rectal ultrasound, TRUS) i biopsie nu este necesar naintea terapiei de
linia a doua.
Metastazele pot fi detectate prin examen CT/IRM pelvin sau scintigrafie osoas.
La pacientul asimptomatic, aceste explorri pot fi omise dac valorile PSA sunt
mai reduse de 30 ng/ml, dar datele cu privire la acest subiect nu sunt numeroase.
Dac pacientul prezint dureri osoase, se va recomanda ns scintigrafia osoas
fr a se ine cont de valorile PSA.
4
ONCOLOGIE GENERAL
F. Melanomul malign
La pacienii cu melanom malign urmrirea periodic are ca scop depistarea
recidivei i recunoaterea altor tumori maligne cutanate sincrone/metacrone,
(mai ales melanoame maligne) n stadii ct mai precoce posibil. Dintre pacienii
cu melanom malign, 8% pot dezvolta un al doilea melanom, iar 35% un alt
cancer cutanat n decurs de 2, i respectiv 5 ani de la momentul diagnosticului
iniial.
Nu exist standarde actuale privind frecvena controalelor i examinarea
periodic. Urmrirea periodic va fi individualizat n funcie de categoria de
risc de recidiv a pacienilor. Tipic, pacienii vor fi examinai la fiecare 3-6 luni
n primii 3 ani i la 6-12 luni, ulterior (recomandri sunt bazate pe profilul
intervalului liber de recidiv); un numr mai redus de vizite periodice poate fi
preconizat la pacienii cu melanom malign diagnosticat n stadiu localizat.
Examenele ecografice ale ganglionilor limfatici, examenul CT sau PET/PETCT al ntregului corp poate fi recomandat n urmrirea pacienilor cu leziuni
localizate cu grad redus de penetrare n derm.
Pacienii trebuie instruii s evite expunerile excesive solare sau radiaiile
ultraviolete artificiale, s-i autoexamineze pielea i s o protejeze prin cremeecran adecvate, s-i autopalpeze grupele ganglionare periferice etc.
G. Cancerul de testicul
n cazul tumorilor germinale se recomand radiografia toracic i examenul
clinic la fiecare 3 luni, timp de 2 ani, ulterior la fiecare 6 luni pn la 5 ani; un
examen CT abdomino-pelvin anual, n urmtorii cinci ani, poate fi indicat la
pacienii cu seminoame tratai cu radioterapie pe cmpurile para-aortice, ns un
numr redus de examinri CT n cursul urmririi periodice este la fel de eficace
ca cele cu frecven mai mare. Recidivele sunt cel mai frecvent depistate prin
creterea valorilor markerilor tumorali, ns diagnosticul trebuie susinut i prin
alte investigaii.
Urmrirea periodic o perioad mai lung de 5 ani este probabil relevant
pentru a detecta ct mai precoce toxicitatea tardiv sau cancerul secundar [4].
EVALUAREA REZULTATELOR TERAPEUTICE

I.
Rspunsul la tratament
Regresia tumoral este un parametru imediat de msurare a eficacitii terapiei,

dar numai n cazul existenei unor leziuni-int msurabile (de exemplu, este
posibil evaluarea rezultatelor chimioterapiei neoadjuvante, dar nu i ale celei
adjuvante). Pacienii pot nelege i accepta mai uor noiunea de rspuns
tumoral dect cea de probabilitate de vindecare.
Rspunsurile la tratament au n vedere dou tipuri de leziuni: msurabile i
evaluabile. O a treia categorie, care nu poate fi utilizat n aceast evaluare,
include leziunile neevaluabile.
5

Leziunile msurabile pot fi cuantificate efectiv (prin examinare clinic sau
imagistic):
unidimensional (msurabile ntr-o singur dimensiune) ex. radiografie
toracic pentru leziuni pulmonare incomplet nconjurate de parenchim
pulmonar, examen clinic pentru mase abdominale palpabile, sau formaiuni
la nivelul esuturilor moi;
bidimensional (msurabile in cele 2 diametre maxime) ex. un nodul cutanat
sau o adenopatie superficial de minim 10 mm n diametru, sau o imagine
patologic radiologic complet nconjurat de parenchim pulmonar aerat (ex.
20 mm pe radiografia toracic, respectiv 10 mm la examenul CT). Ideal,
ntr-un studiu clinic, toate leziunile ar trebui s fie msurabile bidimensional.
Leziunile evaluabile, dar nemsurabile, includ:
- leziuni metastatice osoase osteolitice;
- infiltratele difuze pulmonare;
- leziuni msurabile uni- sau bidimensional, dar cu dimensiuni sub cele
menionate mai sus.
Leziunile neevaluabile includ:
- metastazele osoase osteoblastice (osteocondensante);
- ascita, pleurezia, pericardita;
- leziunile din teritorii iradiate anterior, ce nu sunt in progresie;
- limfangioza carcinomatoas.
Pn recent, au fost utilizate tipurile de rspuns preconizate de Organizaia
Mondial a Sntii (OMS) (Tabel 19.2), ns n 1999 a fost introdus o nou
metod de evaluare a rspunsului terapeutic a tumorilor solide, sub denumirea
de RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) cu scopul de a
reduce riscul de eroare n metodologia msurtorilor i a preveni supraestimarea
ratei de rspuns prin metodologia de msurare bidimensional a leziunilor.
Aceste criterii au fost reevaluate n 2008, rezultnd versiunea 1.1, utilizat
actual n marea majoritate a centrelor oncologice din lume.
Aplicarea criteriilor RECIST necesit ca pacienii s prezinte cel puin o leziune
msurabil, cu cea mai mare dimensiune de peste 20 mm pentru radiologia
convenional i de peste 10 mm pentru computer tomografia spiral; toate
celelalte leziuni sunt considerate nemsurabile; dac leziunea int este unic,
natura sa malign trebuie confirmat prin biopsie.
Criteriile RECIST pentru evaluarea leziunilor int sunt (Tabel 19.2):
Rspuns complet (RC) = dispariia tuturor leziunilor-int;
Rspuns parial (RP) = scderea cu minim 30% a sumei celor mai mari
diametre ale leziunilor int (fa de debutul tratamentului);
Boala n evoluie (BE) = creterea cu cel puin 20% a sumei celor mai mari
diametre ale leziunilor int (lund ca referin suma lor cea mai mic,
indiferent de momentul urmririi la care a fost obinut aceast sum
minim), sau apariia de noi leziuni;
Boala staionar (BS) = nu sunt ndeplinite criteriile pentru BP sau BE;
6
ONCOLOGIE GENERAL
Criteriile RECIST pentru evaluarea leziunilor non-int sunt:
Rspuns complet (RC) = dispariia tuturor leziunilor non-int i normalizarea
valorilor markerilor tumorali;
Boal staionar (BS) = persistena a cel puin unei leziuni non-int sau
meninerea unei valori crescute a markerului(ilor) tumoral(i);
Boal n evoluie (BE) = apariia de noi leziuni [5].
Tabel 19.2. Comparaia criteriilor de evaluare a rspunsului la tratament (RECIST/ OMS)
Rspuns obiectiv
(diametru maxim, D max ;
diametru minim, D min )
RECIST v1.1
Leziuni int: D max msurabil,
nr. 5 ntr-un organ, 10 n total
Rspuns complet (RC) Dispariie a tuturor leziunilor-int

i reducere a D min al oricror
adenopatii patologice la <10mm
OMS
Boal msurabil: D max msurabil,
fr nr. maxim de leziuni specificat
Dispariie a tuturor leziunilor-int
Rspuns parial (RP)
Scdere cu 30% a sumei D max ale

tuturor leziunilor int
Scdere cu 50% a sumei D max ale

tuturor leziunilor-int
Boal progresiv (BP)
Cretere cu 20% a sumei D max ale

tuturor leziunilor-int i o cretere
absolut a acestora cu 5mm, sau
Apariie de noi leziuni
Cretere cu 25% a D max a uneia/

mai multor leziuni msurabile,
sau
Apariie de noi leziuni
Boal staionar (BS)
Nici un criteriu de RP/BP
Nici o modificare semnificativ
Ca regul general, ratele de rspuns includ pacienii ce au prezentat RC i RP.

Evaluarea rspunsului obiectiv
1. Mrimea tumorii trebuie evaluat, cu prilejul fiecrui examen clinic i/sau
imagistic, prin:
msurarea scderii dimensiunilor tumorii sau ale metastazelor;
mbuntire clinic nemsurabil: recalcifierea leziunilor osoase osteolitice,
reducerea unor formaiuni tumorale dificil de msurat (ex. intraabdominale).
2. Durata remisiunii reprezint intervalul de timp msurat de la nceperea
tratamentului pn la evidenierea unei creteri tumorale mai mari de 25%,
msurate n cadrul a dou examene fizice sau imagistice succesive (la interval
de 4 sptmni). Remisiunea este exprimat n zile, sptmni sau luni.
3. Supravieuirea se evalueaz din momentul nceperii tratamentului, prin
estimarea curbei cumulative de supravieuire la grupul de pacieni tratai,
eventual n comparaie cu alt grup tratat sau cu un grup de control ce conine
pacieni netratai. Rata medie de supravieuire este egal cu 50% din valoarea
cumulat a tuturor supravieuirilor, iar supravieuirea median este durata
efectiv de via a unei jumti din totalul pacienilor urmrii.
4. Continuarea de evoluie const n reluarea evoluiei bolii dup o faz
staionar sau de RP (formaiuni tumorale nc prezente!) cu durata < 6 luni.
5. Reluarea de evoluie const n evoluia bolii dup o faz staionar sau de RP
cu durata de peste 6 luni.
6. Recidiva (reuta) este reapariia bolii neoplazice la mai mult de 6 luni dup o
intervenie chirurgical radical sau obinerea unui RC; se specific caracterul
local, regional sau loco-regional al recidivei [6].
7

Markerii tumorali
Modificrile tumorale obiective sunt adesea dificil, dac nu imposibil, de
documentat. Pentru unele neoplazii, dozrile de produi tumorali (hormoni,
antigene, anticorpi) pot fi un mijloc de a evalua rspunsul tumoral sau de a
monitoriza apariia recidivei; exemple (aproape) ideale sunt imunoglobulinele
(n mielomul multiplu) i gonadotropina corionic uman (HCG) (n
coriocarcinoame), n timp ce ali markeri (antigenul specific prostatic, PSA; fetoproteina, AFP; antigen carcinoembrionar, CEA; etc.) sunt n general mai
puin fideli i utili. Antigenul CA-125 poate fi utilizat ca indicator unic al
progresiei bolii dup linia I de tratament n cancerul ovarian avansat.
Modificrile subiective i calitatea vieii
Noiunea de beneficiu clinic reunete trei parametri obiectivi uor de evaluat:
statusul de performan (apreciat pe scala Karnofsky sau ECOG), durerea i
scderea ponderal.
Ameliorarea unuia singur din aceti trei factori (fr deprecierea celorlali), pe o
durat de cel puin 4 sptmni, semnific obinerea beneficiului clinic, care
este o modalitate obiectiv de evaluare a eficacitii unui protocol terapeutic.
Clinicianul utilizeaz adesea o evaluare subiectiv a strii generale ca parametru
de orientare i decizie (prezena unei ameliorri dup tratament sau o evoluie
nefavorabil, sub forma percepiei asupra calitii vieii). Parametrii de evaluare
a calitii vieii s-au dovedit a fi un factor independent de predicie a rspunsului
tumoral i supravieuirii n anumite cancere, i sunt componente importante ale
rspunsului la terapie. Pentru unele neoplazii, ameliorarea calitii vieii este cel
mai fidel indicator al supravieuirii.
O modificare subiectiv este perceput de pacient, dar nu neaprat i de ctre
clinician sau alte persoane din anturajul pacientului. De multe ori, ameliorrile
subiective i o calitate acceptabil a vieii prin tratament paliativ sunt de mai
mare importan dect un rspuns obiectiv dup un tratament oncologic activ.
Mai mult, dac acest rspuns nu se asociaz i cu o ameliorare subiectiv,
pacientul nu va fi convins c tratamentul este util. Totui, acesta trebuie informat
c dup o deteriorare pasager a strii de bine, datorat agresivitii terapiei,
poate surveni o ameliorare substanial pe termen lung n cazul obinerii unui
rspuns obiectiv [7].
II. Supravieuirea
Supravieuirea este unul dintre cele mai utilizate criterii de cuantificare a
rspunsului terapeutic. Scopul principal al terapiei este s permit pacientului s
supravieuiasc mai mult, cu aceeai calitate a vieii ca i indivizii fr cancer.
Dei este cel mai important parametru de evaluare a eficacitii unui tratament,
supravieuirea general este dificil de evaluat din punct de vedere practic (este
necesar s se atepte perioade lungi de timp pentru aprecierea sa), astfel nct
clinicienii sunt uneori obligai (mai ales n contextul studiilor clinice) s recurg
i la ali parametri-surogat de supravieuire.
8
ONCOLOGIE GENERAL
Parametrii de apreciere a supravieuirii pacienilor cu cancer
Supravieuirea global este calculat prin includerea tuturor cauzelor de
deces (oncologice i non-oncologice) ce intereseaz grupul luat n studiu.
Supravieuirea corectat (ajustat, specific de boal) nu include cauzele de
deces datorate altor patologii dect cancerul i fr legtur direct cu
tratamentul acestuia.
Supravieuirea actuarial (life tables survival) reprezint sperana de via
exprimat la o vrst specific, la un anumit grup de pacieni cu un anumit
tip de cancer. Aceste date sunt utilizate pentru a determina ansa individual
de supravieuire a unui pacient pentru o perioad specific de timp, evalund
att istoria natural a unui cancer, ct i eficacitatea unui tratament prin
compararea supravieuirii efective a pacienilor cu tabelele de supravieuire
actuarial a unei populaii sntoase cu caracteristici similare.
Rata observat de supravieuire reprezint procentul pacienilor aflai n
via la sfritul unui interval prespecificat de observaie de la momentul
diagnosticului. Astfel, rata de supravieuire la 5 ani (n unele cazuri la 1, 2
sau 3 ani) este o msur arbitrar dar convenabil pentru a evalua valoarea
unei terapii i efectele sale secundare. Este utilizat pentru toate cancerele i
terapiile cancerelor, deoarece majoritatea recidivelor i efectelor pe termen
lung ale medicaiilor antineoplazice ar aprea n acest interval de timp.
Supravieuirea la 5 ani nu reprezint vindecarea sau eradicarea complet a
tumori detectabile i nici nu prezice viitoarea recidiv tumoral la pacienii
cu rspuns complet; totui, rata recidivelor ulterioare pentru numeroase
tumori (n special cele rapid progresive, agresive) scade semnificativ dup
acest interval.
Rata relativ de supravieuire corecteaz rata observat de supravieuire
innd cont de rata de mortalitate estimat ntr-o populaie de persoane
sntoase cu caracteristici similare pacienilor oncologici evaluai.
Supravieuirea median permite compararea rezultatelor a dou metode
terapeutice diferite, prin msurarea intervalului de timp n care decedeaz
50% dintre pacienii din fiecare grup de tratament. n acest sens, evaluarea
supravieuirii medii (media aritmetic a supravieuirilor din lotul respectiv)
este lipsit de sens, deoarece extremele de supravieuire a pacienilor cu
tumori similare pot varia de la cteva zile-sptmni la civa ani. Pe de alt
parte, i supravieuirea median poate conduce la confuzii; astfel, n studiile
clinice mature (cu o perioad de urmrire postterapeutic de mai muli ani)
un grup semnificativ de pacieni (posibil cu unele caracteristici particulare)
poate supravieui timp de mai multe luni sau ani dup momentul cnd 50%
din pacieni au decedat, ceea ce poate duce la subestimarea rezultatelor
terapiei respective.
Supravieuirea fr semne de boal i supravieuirea fr progresie sunt
utilizate pentru evaluarea mai obiectiv a eficienei unei anumite secvene
terapeutice i datorit timpului mai redus de ateptare a rezultatelor [2,6].
9

Vindecarea
n sensul utilizat n cercetare, este un termen statistic care se aplic mai curnd
unui grup de pacieni dect unui pacient individual, i descrie starea acelor
pacieni care nu mai au semne clinice sau investigaii sugestive pentru prezena
unui cancer, i care prezint aceeai speran de via ca aceea a unui grupmartor de persoane sntoase, de aceeai vrst. Vindecarea nu garanteaz
ns c un anumit pacient, ntrunind aceste criterii, nu va deceda eventual de
cancerul iniial.
Practic, pentru unele cancere, depirea unui interval mai mare de doi ani de la
tratament, fr evidena recidivei, poate fi considerat vindecare, n timp ce
pentru majoritatea cancerelor, o perioad de 5 ani fr boal indic faptul c
vindecarea este foarte probabil. Dou din cele mai frecvente cancere (cancerul
mamar i melanomul malign) necesit ns o perioad mai lung de urmrire
periodic, deoarece recidiva este nc posibil dup 10-15 ani; totui, aceste
tumori recidivate sau reziduale sunt frecvent forme cu cretere lent, potenial
curabile cu condiia depistrii lor precoce, ntr-o faz minim i localizat.
STUDIILE CLINICE N ONCOLOGIE

Progresele n tratamentul cancerelor sunt rezultatul unor eforturi susinute,
constante i intense n domeniile interdependente ale cercetrii fundamentale,
cercetrii clinice i nvmntului, cu caracter multinaional, multicentric i
multidisciplinar. Practica oncologic modern este bazat pe rezultatele a mii de
astfel de studii ntreprinse n ultimele decade.
Un studiu (trial) clinic este definit ca experiment medical prospectiv, proiectat
i elaborat metodologic cu scopul de a rspunde la o serie de ntrebri legate de
efectele unei anumite forme de tratament sau ale mai multor tratamente.
Studiile clinice necesit o planificare laborioas, primul rezultat al acestui
proces fiind redactarea un protocol de studiu.
Rezultatele pozitive ale unui studiu clinic, dei bazate pe un numr relativ
limitat de cazuri, vor fi apoi utilizate pentru a lua decizii terapeutice la pacienii
cu aceleai condiii de boal. Din acest motiv, ca i datorit faptului c este o
aciune major, care reclam n acelai timp efortul considerabil al unei echipe
dedicate acestei activiti, mijloace logistice extinse i o puternic susinere
financiar, studiul trebuie s obin rezultate credibile, capabile s conving de
eficacitatea i validitatea terapiilor sau mijloacelor diagnostice testate.
n funcie de modul de includere a pacienilor, studiile clinice pot fi de tip cazcontrol sau cohort (vezi Cap. 6.III. Elemente de epidemiologie analitic), iar n
funcie de metodologie i de momentul efecturii analizei pot fi retrospective
(obiective selectate post-hoc, lot/loturi de pacieni deja tratai) sau prospective
(obiective preplanificate, lot/loturi de pacieni care urmeaz a fi tratai).
Introducerea n practica clinic a oricrei noi medicaii antineoplazice necesit o
testare prin studii clinice prospective, trecnd prin 4 etape (faze) succesive [8].
10
ONCOLOGIE GENERAL
I.
Tipuri (faze) de studii clinice

A. Studii de faz I
Aceast etap de cercetare urmrete determinarea dozei optime, schema de

administrare i efectele secundare ale unei noi terapii.
Cele mai frecvente obiective ale studiilor de faz I sunt:
stabilirea dozei maxime tolerate (DMT) a unui nou medicament, ntr-o
anumit schem de administrare, pe o anumit cale de administrare i
propunerea unei doze uzuale pentru studiile de faz II;
identificarea unei doze-limit toxic (DLT) si determinarea calitativ (ce
organe sunt afectate) i cantitativ (predictibilitate, extensie i reversibilitate)
a toxicitii unui medicament nou;
determinarea profilului farmacologic si farmacocinetic a unui medicament
demonstrarea posibilei activiti biologice/terapeutice a unei substane.
Dac o mare parte a studiilor de faz I pentru alte patologii/tratamente utilizeaz
n general voluntari sntoi, toi pacienii inclui n studii de faz I cu medicaii
antineoplazice se vor conforma urmtoarelor criterii generale de eligibilitate:
s prezinte boal malign avansat, confirmat histologic;
s fie n stadii terminale sau pentru care s nu existe alte opiuni terapeutice
standard, dar s aib o speran de via de minim 8 sptmni;
sa nu fi primit chimio-, imuno-, radioterapie sau terapii moleculare cu cel
puin 4 sptmni naintea intrrii n studiu;
s prezinte o funcie normal a mduvei hematogene i s nu prezinte alte
perturbri majore (hepatice, renale, cardiace etc.);
s-i dea n scris consimmntul pentru participarea la studiu, dup o
informare complet prealabil.
Alte criterii de eligibilitate pot fi propuse n funcie de tratamentul testat.
Dintre multiplele tipuri de studii de faz I, cele mai frecvente sunt cele care
testeaz doza optim a unei noi substane citostatice.
Obinuit se folosesc doze de pornire (exprimate n mg/m2) echivalente cu 1/10
din doza letal median (DL10), doze demonstrate a fi (relativ) eficiente, dar nu
i toxice n studii preclinice (de obicei pe modele murine).
Metoda clasic pentru escaladarea acestei doze n studiile de faz I utilizeaz
schema lui Fibonacci: prima cohort de pacieni (2-3) este tratat cu doza de
pornire recomandat, cohortele ulterioare fiind tratate cu doze crescute succesiv,
cu un anumit procentaj (100, 67, 50, 40, 33, 33, 33) peste nivelul precedent,
pn la apariia toxicitii inacceptabile.
n general studiile de faz I ce utilizeaz schema lui Fibonacci necesit n medie
5-6 astfel de creteri de doz, pentru a se defini cea la care se obine toxicitatea
semnificativ, dar curabil i nc reversibil, meninnd n acelai timp un
efect terapeutic semnificativ (n general evaluat prin intermediul msurrii
rspunsului tumoral obiectiv, a timpului pn la progresie sau a supravieuirii
fr progresia bolii).
11
B. Studii de faz II
Studiile de faz II determin ce tip de cancer rspunde la un tip de tratament
particular, precum i gradul de activitate biologic a acestui tratament n diferite
localizri i tipuri tumorale.
Scopul trialurilor de faz II este de determina dac o nou terapie (verificat n
studii de faz I ) prezint suficiente argumente de activitate pentru a putea fi
cercetat n studii comparative randomizate ulterioare, de faz III.
Un obiectiv secundar rmne acela de a observa profilul toxicitii la DMT i de
a obine informaii despre farmacologia medicamentului respectiv.
Termenul de studii de faz II acoper dou tipuri de trialuri distincte:
asupra unui singur agent (monoterapie);
asupra unei asocieri a mai multor medicamente (politerapie).
Primele studii, cu un singur medicament (monoterapie) urmresc s determine
activitatea i profilul toxic al acestuia asupra unui anumit tip de tumor, n timp
ce studiile asocierilor terapeutice (numite i studii de fezabilitate) urmresc s
stabileasc activitatea unui medicament nou n asociere cu alte modaliti de
tratament antineoplazic standard n tipul tumoral respectiv.
C. Studii de faz III

Studiile de faz III compar rezultatele unui nou tratament, demonstrat ca
eficace n studiile de faz II, cu nici un tratament (placebo) sau cu un tratament
cu eficacitate demonstrat, considerat standard la momentul respectiv.
Rezultatele terapeutice sunt raportate n funcie de obiectivele propuse la
iniierea studiului, care trebuie definite n termeni precii:
a determina dac eficacitatea unui nou tratament este capabil s influeneze
istoria natural a bolii; n aceast situaie, studiul nu prezint un bra de
control (tratament standard), sau utilizeaz un bra tratat cu placebo;
a stabili eficacitatea unui nou tratament n comparaie cu cea mai bun
terapie existent (standard) (studiu de superioritate)
a stabili dac un nou tratament este la fel de eficace ca un tratament standard,
dar este asociat cu o toxicitate mai puin sever (studiu de echivalen sau
studiu de non-inferioritate).
Aa cum se observ, obiectivele majore n trialurile de faz III vizeaz valoarea
eficacitii unei terapii n termenii strii de bine a unui pacient. Supravieuirea
general (avnd ca surogat supravieuirea fr boal/fr progresie, sau eventual
rspunsul tumoral), i diminuarea (controlul) simptomelor sau calitatea vieii
pacienilor sunt principalii indicatori de comparare a rezultatelor. Acestea din
urm nu sunt ns frecvent utilizate datorit dificultii msurrii obiective i
pentru c pot fi influenate de existena altor boli concomitente.
Studiile de faz III sunt destinate s identifice diferene terapeutice subtile (mici
i moderate), i nu pe cele evidente sau majore. Se prefera studiile mari, simple
ca design, cu o durat ct mai mare de urmrire, i care s compare dou
modaliti terapeutice ct mai diferite posibil [9].
12
ONCOLOGIE GENERAL
D. Studii de faz IV
Acest tip de cercetri, desfurate n general dup nregistrarea medicamentului,
urmresc efectele tardive i eficiena protocolului terapeutic respectiv la un
mare numr de pacieni pentru a vedea dac rezultatele obinute n cercetarea
clinic (studii de faz II-III) pot fi extrapolate la populaia general, eventual n
cadrul unui studiu de tip cost-eficacitate. n general, studiile de faz IV sunt
considerate ca fiind incluse n activitile de marketing (studiile de pia) ale
unui nou tratament, diferite de cercetarea i dezvoltarea propriu-zis a acestuia.
E. Meta-analiza
Este un tip de cercetare retrospectiv, n care datele rezultate din multiple studii
randomizate publicate asupra unui anumit tratament sunt cumulate i reanalizate
statistic global, fapt prin care se deosebete de simpla trecere n revist (review)
a studiilor individuale. Meta-analiza va include numai studii clinice randomizate
relevante iniiate, indiferent dac au fost publicate sau nu, excluznd pacienii
nerandomizai, i analiznd eficacitatea terapeutic pe baza rezultatelor medii
cumulative din toate aceste studii.
Obiectivul primar al meta-analizei este creterea puterii de analiz statistic i
ameliorarea evalurii efectului observat n fiecare studiu individual. Astfel,
meta-analiza este foarte util n cazul a numeroase studii randomizate de mici
dimensiuni, pentru a identifica un efect altfel inaparent pe un numr redus de
pacieni i (prin stratificare prognostic i analize de subgrup) a caracteristicilor
particulare acelor pacieni care au beneficiat de un anumit tip de tratament.
O meta-analiz este n general iniiat atunci cnd exist controverse asupra
efectului terapeutic real al unui tratament, n general cnd diversele studii
clinice raporteaz rezultate aparent contradictorii (parial sau n totalitate) [6].
II. Termeni utilizai n descrierea design-ului unui studiu clinic

Spaiul (space sample) reprezint numrul de pacieni utilizai pentru
testarea tratamentului sau alte date punctuale utilizate pentru a reprezenta
ntreg universul studiului (pacieni, metode, rezultate etc.).
Stratificarea pacienilor se face n funcie de factorii de prognostic cunoscui
(ex. vrst, sex, etnie, status de performan, extensia bolii); este esenial n
utilizarea rezultatelor studiului clinic pentru decizia terapeutic, ajutnd
clinicianul s determine dac un anumit pacient este reprezentat n populaia
unui studiu publicat i dac terapia are o ans rezonabil de a fi eficace.
Stratificarea se poate realiza prin metode statistice i/sau dinamice (ex. tehnica de minimalizare).
Acestea din urm utilizeaz caracteristicile demografice, tumorale i terapeutice de baz ale unui
numr de pacieni deja intrai n studiu pentru a determina profilul terapeutic al fiecrui
pacient inclus ulterior, n scopul asigurrii unui echilibru la nivelul fiecrui nivel al fiecrui
factor de stratificare separat (nu este ns necesar pentru toi factorii posibili existeni).
Este n general recomandat ca procedurile de stratificare s rmn ct mai

simple, prin utilizarea unei singure sau a dou dintre variabilele prognostice.
n studii multicentrice stratificarea va fi efectuat de ctre o singur instituie.
13

Randomizarea reprezint distribuirea pacienilor pentru un anumit tratament
sau altul (respectiv placebo) prin ans aleatorie (similar tragerii la sori, ns
n variant electronic telefonic); este o tehnic utilizat cnd nu se cunosc
toi factorii ce pot afecta prognosticul. Fiecare din aceste tratamente sau nontratamente este numit bra de studiu. Randomizarea ofer asigurarea c
decizia de a trata pacienii n cadrul unui studiu clinic (adic de a-i include
ntr-un anumit bra) nu depinde de caracteristicile acestora, rezultatele fiind
astfel clar atribuite diferenelor de tratament i nu celor ntre grupele
prognostice ale pacienilor tratai (previne eroarea de selecie subiectiv) sau
variabilitii ntmpltoare. Randomizarea nu garanteaz ns validitatea
testelor statistice utilizate pentru a compara tratamentele, ci doar echilibrarea
distribuiei a factorilor prognostici n grupele de tratament.
Deoarece n studiile de dimensiuni mici sau medii, distribuia randomizat a pacienilor este
susceptibil s nu poat aloca un numr egal pentru fiecare grup (bra) de tratament, n acest
caz se poate utiliza randomizarea stratificat, adic distribuia pacienilor n funcie de un
numr limitat de factori prognostici cunoscui.
Studiile oarbe (blinded studies) sunt studiile n care pacienilor nu li se

comunic n ce tip de tratament (bra de studiu) au fost distribuii.
n studiile dublu-orb, nici pacienii, nici investigatorii nu cunosc aceast
distribuie. Datele sunt codificate, ns studiul poate fi deschis (broken
blinding) i oprit (din motive etice) dac unul din braele de tratament
determin rezultate foarte bune sau foarte nefavorabile fa de cellalt [6].
Orice timp pn la eveniment trebuie predefinit precis n protocolul trialului,
incluznd:
- data debutului (de obicei considerat data randomizrii, cea a nceperii
tratamentului nefiind recomandabil ca reper i chiar o surs de eroare,
deoarece nu toi pacienii sunt tratai n acelai timp)
- lista evenimentelor considerate a fi expresia eecului modalitilor
terapeutice;
- definiia datei de cenzurare a pacientului.
n definiiile utilizate mai jos, termenul de progresie a bolii include att
progresia propriu-zis, ct i recidiva sau recurena bolii.
Durata rspunsului se refer la meninerea rspunsului complet sau parial,
adic intervalul dintre data randomizrii i data instalrii progresiei sau a
decesului de cauz neoplazic (caz n care este uzual denumit timp pn la
progresie) sau de orice cauz (numit supravieuirea fr progresia bolii).
Durata rspunsului complet este o variant rar utilizat, ce cuprinde numai
pacienii cu rspuns complet.
Intervalul fr semne de boal (supravieuirea fr boal) (pentru trialurile
adjuvante) este intervalul de timp dintre data randomizrii i data primei
progresii a bolii sau a decesului (oricare eveniment survine primul), n care
nu se nregistreaz nici o activitate a bolii neoplazice.
Durata supravieuirii generale este definit ca intervalul de timp ntre data
randomizrii i data decesului.
14
ONCOLOGIE GENERAL
Datele cenzurate sunt datele pacienilor dintr-un studiu care:
- sunt nc n via dar au ntrerupt medicaia de studiu,
- au fost pierdui din urmrire,
- au decedat naintea progresiei bolii (din alte motive dect boala malign),
- nu au nregistrat evenimentul de interes (ex. progresia bolii, deces) la
momentul ultimei informaii disponibile sau a nchiderii bazei de date.
Aceti pacieni sunt frecvent exclui complet din analiza statistic, deoarece datele cenzurate
pot vicia semnificativ rezultatele unui studiu cu ct numrul cazurilor cenzurate este mai
mare n raport cu datele studiului general cu att rezultatele finale sunt mai dificil de
interpretat. Rapoartele finale vor include procentul de date cenzurate, vor defini clar raiunile
pentru care acestea au fost cenzurate, i vor prezenta o variant a rezultatelor finale al cror
calcul a luat n considerare i datele cenzurate.
Principiul inteniei de a trata (intent-to-treat), aplicat n majoritatea

trialurilor, semnific bazarea rezultatelor pe toi pacienii randomizai, n
funcie de tratamentul administrat prin randomizare. Astfel spus, pacienii nu
trebuie s fie exclui dintr-un studiu randomizat dect pentru motive de
eligibilitate. Nerespectarea protocolului (deviaia) trebuie definit cu precizie
i monitorizat, dar pacienii cu deviaii de la protocol nu trebuie exclui din
analiza statistic primar, pentru a se menine compatibilitatea grupelor de
tratament conferit de procesul de randomizare. De exemplu, pacienii
randomizai ntr-un un bra de tratament, care din diverse motive au primit
un alt tratament din protocol, vor fi analizai pstrndu-li-se ncadrarea n
grupul de tratament desemnat prin randomizare; toxicitatea terapeutic va fi
ns evaluat pentru tratamentul real primit.
III. Interpretarea rezultatelor unui studiu clinic. Analiza statistic

Datele de supravieuire (i ntr-o mai mic msur rspunsul tumoral) ofer
indicaii asupra evoluiei bolii i rezultatelor terapeutice.
Majoritatea publicaiilor de studii clinice ilustreaz rezultatele prin intermediul
curbele de supravieuire general (overall survival, OS), fr boal (disease-free
survival, DFS) sau fr progresie (progression-free survival, PFS), care
presupun calcularea supravieuirii la un moment dat pentru fiecare pacient.
Calcularea curbelor de supravieuire se poate face prin:
metoda life tables (actuarial, Berkson-Gage) reprezint un tabel divizat pe
grupe de vrst, care exprim probabilitatea ca o persoan de o anumit
vrst s decedeze n cursul anului respectiv de via, de unde poate fi
derivat sperana de via pentru acea persoan la diferite vrste.
metoda Kaplan-Maier calculeaz supravieuirea la momentul fiecrui deces,
i nu doar la intervale lungi de timp; prezint astfel avantajul de a fi mai
exact i este utilizat mai frecvent n practica clinic.
Compararea a dou curbe de supravieuire se efectueaz cu ajutorul testului logrank (Mantel-Haenszel) care se bazeaz pe principiul c frecvena deceselor n
dou grupe de pacieni va fi egal dac tratamentele sunt la fel de eficace, sau
diferit cnd unul dintre tratamente este mai eficace ca cellalt.
15

n funcie de obiectivele propuse, se pot recomanda i alte tipuri de analize:
Pentru aprecierea datelor legate de rspunsul terapeutic se va utiliza testul
chi ptrat (2, semnificativ cnd p<0,05).
Rolul factorilor prognostici principali va fi evaluat prin analiza multivariat.
Modelul Cox (al hazardelor proporionale) este recomandat pentru studiul
timpului pn la eveniment, n cazul n care n analiz sunt implicate mai
multe variabile, iar regresia logistic poate fi utilizat pentru obiective cu
valori binare multiple.
Stratificarea retrospectiv sau modelele multivariate pot fi utilizate pentru a
ajuta compararea regimurilor terapeutice studiate, innd cont de un posibil
efect al unui anumit factor prognostic independent.
Ca o regul general, nu se recomand nici o analiz de subgrup (compararea
tratamentelor numai intr-un subgrup de pacieni) dac nu este prespecificat n
protocolul de studiu. Chiar i n acest caz, orice analiz de subgrup trebuie
interpretat cu precauie [10-12].
Rolul principal al studiilor clinice const n asigurarea ct mai rapid a
accesului pacienilor la o modalitate terapeutic nou, relativ sigur i potenial
benefic. Din acest motiv, includerea ntr-un studiu clinic este considerat de
ctre toi clinicienii un standard de aur terapeutic pentru toi pacienii, i nu
doar pentru cei pentru care nu mai sunt disponibile, la momentul respectiv, alte
opiuni de tratament clasice.
Rezumat
Supravegherea (urmrirea) pe termen lung a pacienilor oncologici este o

parte integrant a managementului acestora.
Scopurile urmririi n pacienilor cu cancer sunt: diagnosticul ct mai precoce
al recidivei (locale sau la distan), evaluarea complicaiilor posibile ale
tratamentului, susinerea psihologic i informarea pacientului cu privire la
revenirea la o via normal.
Urmrirea pacienilor oncologici se face n primul rnd prin examen clinic (la
fiecare 3-6 luni n primii 2 ani, i la 6-12 luni dup al treilea an); n cazul unei
simptomatologii suspecte (metastaze la distan), semnalat de obicei de
pacient, se vor face examinri n consecin.
Evaluarea rezultatelor terapeutice se bazeaz pe rspunsul tumoral obiectiv
(msurabil clinic i/sau imagistic) i pe datele de supravieuire.
Studiile clinice reprezint baza practicii oncologice bazate pe dovezi,
cunoaterea metodologiei acestora constituind o necesitate pentru fiecare
medic implicat n ngrijirea pacienilor cu neoplazii.
Planificarea i elaborarea unui studiu clinic reprezint un moment crucial
pentru succesul acestuia; eecul de a obine o stratificare corect, ca i
metodologia defectuoas, pot compromite serios valabilitatea unui studiu.
Asigurarea accesului larg la studiile clinice este un obiectiv important al
oncologiei moderne.
16
ONCOLOGIE GENERAL
Bibliografie
1. Bild E. ngrijirea holistic a pacientului cu cancer. In: Miron L, Bild E, Miron I,

Curescu S, ed. Elemente de nursing n cancer. Iai: Editura Gr.T.Popa, 2006: 44-48.
2. Coza O. Urmrirea pacientului oncologic. Evaluarea rezultatelor terapeutice. n:
Nagy V, ed. Principii de cancerologie general. Curs pentru studeni. Cluj-Napoca:
Editura Medical Universitar Iuliu Haeganu, 2007: 155-166.
3. Smith RA, DOrsi C, Newell MS. Screening for breast cancer. In: Harris JR,
Lippman ME, Morrow M, Osborne KC, ed. Diseases of the breast. 4th edition.
4. Schmoll HJ, Jordan K, Huddart R, et al. Testicular seminoma: ESMO Clinical
Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010; 21
(suppl.5): iv140- iv146.
5. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz L, Sargent D, Ford R. New response
evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J
Cancer 2009; 45(1): 228-247.
6. Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. Philadelphia: Wolters Kluwer/
Lippincott Williams & Wilkins 2009: 557-712.
7. Kaplan RM. The significance of quality of life in health care. Qual Life Res 2003;12
(suppl.1): 3-7.
8. Simon RM. Design and analysis of clinical trials. In: DeVita VT Jr, Lawrence TS,
Rosnberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, ed. DeVita, Hellman, and Rosenbergs
Cancer - Principles and practice of oncology. 8th edition, Philadelphia: Wolters
9. Miron L. Metodologia i principiile trialurilor clinice. In: Miron L, ed. Oncologie
general. Bacu: Editura Egal, 2000: 340-355.
10. Dignam JJ, Karrison TG, Bryant J. Design and analysis of oncology clinical trials.
In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, ed. Oncology - an evidence based approach.
New York: Springer, 2006: 112-126.
11. Abrams SJ, Christian M, Darashow JH. Structures supporting cancer clinical trials.
In: Abelofff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, ed.
Abeloffs Clinical Oncology. 4th edition, Phildelphia: Churchill Livingstone Elsevier,
2008: 327-336.
12. Lowitz BB, Casciato DA. Principles, definition, and statistics. In: Casciato DA, ed.
Manual of clinical oncology. 6th edition. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott
Williams & Wilkins, 2009: 3-18.
17

Oncologie

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Oncologie

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

CAPITOLUL 1

CELULA NEOPLAZIC. FENOTIPUL MALIGN

n termeni descriptivi, cancer este un termen-umbrel utilizat pentru a desemna

Celula neoplazic. Fenotipul m align

II. Trsturi definitorii ale neoplaziei. Fenotipul malign

Progresele explozive n domeniul biologiei celulare i moleculare au condus la

Celula neoplazic. Fenotipul m align

III. Elemente descriptive ale cancerului

Tumorile sunt clasificate i denumite n funcie de esutul din care se formeaz

IV. Proprieti caracteristice celulei maligne

2. Sunt instabile genetic datorit defectelor n repararea leziunilor ADN,

3. Pot fi identificate prin morfologia lor anormal, de obicei diferit de

4. Tind s fie mai puin difereniate dect esuturile nconjurtoare, cu care

Celula neoplazic. Fenotipul m align

7. Pierd sau i altereaz markeri i receptori de pe suprafaa membranei,

9. Prezint un potenial replicativ nelimitat.

11. Se divid n manier ntmpltoare, dezorganizat, rezultnd celule cu

12. Pierd inhibiia de contact.

13. Prolifereaz independent de substrat.

14. Invadeaz frecvent esuturile normale, depind membrana bazal [7,8].

V. Tumori maligne vs. benigne

3. Tumorile benigne sunt de obicei asemntoare cu esuturile n care iau

4. Odat ce ajung ntr-un stadiu detectabil clinic, tumorile maligne prezint

Celula neoplazic. Fenotipul m align

Cancerul este o boal mondial, component foarte important a patologiei

Principii de biologie t um oral

Bazele genetice ale transformrii maligne

Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial caracterizat de acumularea

Pentru ca o celul normal s se transforme ntr-o celul malign sunt necesare

translocaii cromozomiale (ex. t(9,22) cromosomul Philadelphia)

amplificare genic (ex. genele familiilor Myc i Erb)

Principii de biologie t um oral

B. Genele supresoare de tumori (gatekeeper)

Exist trei categorii majore de anomalii cromozomiale (citogenetice) care pot fi

C. Genele de stabilitate (de reparare a ADN, caretaker)

Genele de stabilitate afecteaz indirect proliferarea sau supravieuirea celular,

sinteza de ADN translezional

Principii de biologie t um oral

D. Genele arhitecturale (landscaper)

Prin supravegherea micromediului stromal, produii codificai de ctre genele

E. Genele de reglare (genele microARN, miR, oncomics)

Rolul genelor ARNmi const n:

II. Evenimente epigenetice implicate n transformarea malign

III. Ciclul celular n cancer

1. Faza G1 (gap 1 sau interfaz) durata ~ 8-10 ore

2. Faza S (sinteza ADN) durata ~ 5-6 ore

3. Faza G2 (gap 2) durata ~ 3-4 ore

Principii de biologie t um oral

Figura 1. Reprezentare schematic a reglrii fazelor ciclului celular (adaptat dup

Reglarea ciclului celular

n acest context, trsturile importante ale ciclului celular malign sunt:

IV. Celulele stem maligne

Principii de biologie t um oral

V. Modificri eseniale pentru transformarea malign

inversiuni sau translocaii cromozomiale pot fi echilibrate (fr pierdere

B. Independena (autonomia) fa de semnalele de cretere

2. calea PI3K: PI3K, Akt (oncogene) i PTEN, CTMP (GST)

3. calea TP53: Mdm2, Hdm2 (oncogene) i p53, ATM, Bax (GST)

5. calea TGF: SMAD2, SMAD4, RUNX (GST)

6. calea Jak/STAT: STAT3, STAT5 (oncogene) i STAT1, SOCS1 (GST)

Principii de biologie t um oral

8. calea WNT: WNT1, catenin (oncogene) i APC, AXIN (GST)

9. calea SHH: SHH, SMO, GLI1 (oncogene) i PTCH1/2, SUFU (GST)

10. calea NOTCH: NOTCH1 (GST)