VIRUSURI SI CANCERE

CARACTERELE CELULELOR TRANSFORMATE

MORFOLOGICE:

aspect, forma variabila, raport N/C, fara inhibitie de

contact, independente de ancorare, aberatii cromozomiale, telomeraza activa

BIOCHIMICE:glicoliza

anaeroba,

autocrine,

modificari

in

kinetica

mesagerilor secundari

ANTIGENICE: NEOANTIGENE codificate de

Gazda: antigene oncofetale (antigen carcinoembrionar; alfa fetoproteina)
Virusuri: (TSTA-tumor specific transplantation antigens) produse in cursul
infectiei abortive, persistente

Premiul Nobel pentru Medicina 2009

Elizabeth H. Blackburn (USA); Carol W. Greider (USA); Jack W. Szostak (USA)

for the discovery of how chromosomes are protected by telomeres and the enzyme telomerase

CARCINOGENEZA-pierderea controlului ciclului celular

Activarea aberanta a protooncogenelor

RETROVIRUSURI, EBV, HBV

Inactivarea antioncogenelor (p53, Rb)

HPV

Rb

Sinteza unor gene

ce mimeaza
complexele ciclinecdk

HHV8

VIRUSURI SI CANCERE
RETROVIRIDAE-ONCOVIRINAE
HEPADNAVIRIDAE- VHB
HERPESVIRIDAE- EBV; HHV8
PAPOVAVIRIDAE-PAPILOMAVIRINAE

RETROVIRUSURI- ONCOVIRINAE; lentivirinae (HIV) , Spumavirinae

RETROVIRUSURI ONCOGENE
ONCOVIRUSURI
Genom ARN

TRANSFORMANTE in vitro si rapid

oncogene in vivo

au oncogene
replicare defectiva (cu exceptia Virusului
Sarcomului Rous)

NON-TRANSFORMANTE in vitro si
lent oncogene in vivo
nu au oncogene
carcinogeneza prin ACTIVARE INSERTIONALA

Rt
ADN proviral
Integraza +LTR

Integrare in genom celular

cofactori activatori
genom ARN +PROTEINE

LTR

U5

GAG

POL

ENV

U3

LTR

retrovirus tipic
ONCOGENE gene ce
codifica o proteina
capabila sa induca
transformare celulara in ONCOVIRUSURI TRANSFORMANTE in vitro
vitro /in vivo

gene suplimentare-v-onc

LTR

U5

GAG

POL

ENV

Oncogena

U3

LTR
7

RETROVIRIDAE
ONCOVIRINAE
ONCOVIRUSURI TRANSFORMANTE in
vitro, rapid oncogene in vivo-v-onc
integrat in genomul celular induce
transformare celulara

Genom ARN
v-onc

Reverstranscriptaza

ADN proviral
v-onc

Integraza
integrare ADN celular
v-onc
transformare celulara
8

ONCOGENE
Premiul Nobel pentru medicina sau fiziologie
1989-J. Michael Bishop si Harold E. Varmus descopera originea celulara a oncogenelor retrovirale

PROTO-ONCOGENE (ONCOGENE CELULARE)- c-onc

Gene reglatorii implicate in controlul ciclului celular

ONCOGENE VIRALE-v-onc-Deriva din protooncogene

--fara introni
-Nu sunt sub actiunea reglatorie a promotorilor celulari
-Mutatii sau deletii ce altereaza produsul proteic
-Produs v-onc e exprimat fuzionat cu alte proteine virale
Retrovirusuri endogene (ERV) -8% din ADN uman reprezinta genom retroviral fosil
+ elemente LINE (long interspersed repetitive/nuclear elements) si alti
9
retrotranspozoni

PROTO-ONCOGENELE
Codifica proteine implicate in controlul cresterii si diferentierii celulare
Factori de crestere PDGF ~sis
Receptori pentru factori de crestere:
EGFR, HER2/neu ~ erb B
Mesageri secundari:
PTK mb: src

PTK solubile, citoplasmatice: ras

Proto-oncogenele RAS (K-RAS, N-RAS, H-RAS,)
sunt activate prin mutatii punctiforme in > 20% din
cancerele umane ( pancreatic, pulmonar , colon)

Factori de Transcriere: jun,fos, myc

RETROVIRUSURI NON-TRANSFORMANTE nu au oncogene virale, dar integrarea

provirusului ADN se realizeaza intotdeauna langa o protooncogena, care trece
sub controlul promotorului transcriptional viral- activare aberanta
Genom ARN

ALV-Avian Leukosis Virus

Rt
ADN proviral

U5

GAG

POL

ENV

U3

R
Integraza
Integrare langa o
protooncogena

in cazul tumorilor ALV se integreaza in genom celular INTOTDEAUNA in ACELASI LOC- linga
C-myc! - Expresie aberanta/Supraexpresia produs proteic

ONCOGENEZA PRIN ACTIVARE INSERTIONALA

Walleye dermal sarcoma virus

Bovine leukemia virus;

Human T-lymphotropic virus

Murine leukemia virus;

Feline leukemia virus

Avian leukosis virus;

Rous sarcoma virus

Oncovirusuri:
Human T cell lymphotropic virus -1 (HTLV-1)- Adult T
cell leukemia, Sezary T-cell leukemia (Africa, Caribbean,
Japanese Islands)
Human T cell lymphotropic virus -2 (HTLV-2)- Hairy cell
leukemia

Tax activator transcriptional al LTR

Transactiveaza promotori celulari ai sintezei citokinelor
(IL13; IL15); ai receptorilor pentru citokine; molecule
costimulatorii
12
Stimuleaza crestere celulara prin legare directa de CDK

VIRUSURI ONCOGENE ADN

genom viral ADN
ADN polimeraza
ADN-dependenta
(celulara sau virala)

ARN polimeraza
celulara

ARNm viral

INFECTIE PERSISTENTA- Supraexpresia proteinelor virale timpurii

TRANSFORMARE CELULARA

HEPADNAVIRIDAE- VHB
CHP - a 5-a localizare ca frecven a bolii canceroase i a 3-a ca
mortalitate
Incidena anual a CHP, 500 000 cazuri
jumtate din CHP sunt asociate infeciei persistente cu VHB

purttorii cronici de AgHBs au un risc de 25-37 x > de CHP

China: 500,000 - 1 milioane cazuri noi de CHP/an;

Proces
multifactorial:

Taiwan: RR CHP de 217 x > la purtatori cronici AgHBs

Incrcarea viral; genotipul B peste 50% din cazurile CHP n Taiwan
Factori alimentari- aflatoxina B1- metabolit al ciupercii Aspergillus flavus care
contamineaz hrana vegetal -substane care rup helixul ADN.

In Europa, 90% din CHP dupa ciroza avansate

Coinfecia cu VHC, HIV
Obezitatea, diabetul,alcoolism

Genomul viral poate induce deleii n genomul

hepatocitar la situl de integrare--gene care afecteaz
ciclul celular, viabilitatea celular sau cascade de
semnalizare membran nucleu
Amplificarea genica a unui segment de ADN ce contine
protooncogena-supraexpresia proteinei
Translocatii cromozomiale ce aduc proto-oncogena sub
controlul unui promotor diferit- expresie aberanta
Genom ADN
Proteinele reglatorii codificate
de genele X si pre S2hiperexpresia unor inhibitori
ai apoptozei

RNA polymerase II
ARNm

Reverstranscriptaza
genom ADN si ADNccc integrat

HERPESVIRIDAE
HHV8-SARCOMUL KAPOSI
HHV8-gene virale omologe ciclinelor

HERPES VIRUSURI
Epstein-Barr Virus
Limfom Burkitt
Carcinom Nasofaringean
Boala limfoproliferativa
Transforma limfocitele B umane in vitro
HIPEREXPRESIA UNOR PROTEINE VIRALE TIMPURII:
FACTORI DE CRESTERE AUTOCRINI PT. LIMFOCITELE B
RECEPTORI AI FACTORILOR DE CRESTERE
ACTIVATORI AI UNOR ONCOGENE CELULARE

LIMFOM BURKITT- Latenta cu antigene virale asociate EBNA - Epstein Barr nuclear antigens
Boala limfoproliferativ post transplant. antigene asociate LMP latent membrane proteins,

Procesele neoplazice apar frecvent ca rezultat al

translocarii genelor

Limfom Burkitt

Translocatie 8:14

myb

fes

myc

myc

Leucemie mielocitara acuta

7:15
9:18
11:15:17

PAPILOMAVIRUSURI

INFECTIE LITICA productiva

in celule permisive-stratul extern

INFECTIA PERSISTENTA in
celule nonpermisive din stratul bazal
TRANSFORMARE

INFECTIE LITICA infectia productiva in celule

permisive din stratul extern ce se exfoliaza

Genomul HPV mentinut in stare

episomala,
expresia
secventiala
a
Woodman et al. Nature Reviews Cancer 7, 1122 (January
2007) | doi:10.1038/nrc2050
genelor timpurii E1-E5, si a genelor
tardive, structurale- L1, L2

INFECTIA
PERSISTENTA

in celule
nonpermisive din stratul bazal cu
TRANSFORMARE

Woodman et al. Nature Reviews Cancer 7, 1122 (January 2007) | doi:10.1038/nrc2050

Genom HPV integrat Supraexpresia genelor E6 si E7-pierdere control ciclu celular

gena LCR- Controlul expresiei genelor virale) -contine enhanceri care pot fi activati de factori celulari sau virali

Supraexpresia genelor E6 si E7-inactivarea antioncogenelor p53 si Rb- pierdere control ciclu celular

E6 HPV- asociat cu P53 =degradare la nivel

proteazom -pierderea controlului ciclinelor
progresie necontrolata in ciclul celular

E7 HPV asociat cu Rb =
inactivare-eliberare E2F- activare
necontrolata a genelor implicate
in sinteza ADN (c-myc , c-fos,
ADN polimeraza).

INFECTIA LITICA HPV

papiloame cutanate si mucoase

papiloame genitale- condiloma accuminata

Incubatie variabila (2->6 luni)

Infectie asimptomatica posibila
Infectie multipla posibila
Localizareuretra, penis, scrot, vulva,
vagin,
cervix,
perineu,
perianal
(autoinoculare; sex nonpenetrativ)
23

Nu orice infectie HPV conduce la aparitia cancerului de col uterin. Majoritatea infectiilor sunt tranzitorii,
autolimitante. DAR, infectii persistente cu HPV genotipuri cu risc oncogen inalt se gasesc la > 95% din
femeile cu cancer de col uterin
Premiul Nobel pentru Medicina 2008- Harald zur Hausen (German Cancer Research Centre Heidelberg)-rolul etiologic al HPV de risc inalt in aparitia cancerului de col uterin

HPV Risc oncogen scazut:

6, 11, 40, 42, 43, 44 , 54, 61, 70, 72, 81
displazie cervicala usoara;
condiloma accuminata; papilomatoza
respiratorie recurenta

HPV Risc oncogen inalt :

16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68,
73, 82
LGSIL; HSIL ; cancer col uterin ; alte cancere
anogenitale, cancer cap-gat
LSIL-low-grade squamous intraepithelial cells
HSIL-high grade squamous intraepithelial cells

24

Progresia de la infectia HPV persistenta la cancer invaziv 10-15 ani. Leziuni cervicale pre-invasive
gradate pe baza aspectului histopatologic CIN 1 -CIN 3 (cea mai scazuta probabilitate de regresie
spontana)

Screening
Citologie Pap conventionala sau in faza
lichida +/- testare ADN HPV si genotipare
La 3 ani de la inceperea vietii sexuale/ sau la 21
ani

LSIL (low-grade squamous intraepithelial cells)

displazie usoara, CIN I (Cervical intraepithelial
neoplasia) - Colposcopie si biopsie
HSIL (high grade squamous intraepithelial cells),
displazie moderata/severa, CIN II/III,carcinom in
situ- Colposcopie si biopsie si/sau chiuretaj
endocervical
Incidenta cancer cervical
pre-PAP 30- 40/100 000

post PAP 8.8/ 100 000 (cca 75% reducere)

Tratament cu LEEP, crioterapie, laser, conizatie

sau histerectomie

CANCER DE COL UTERIN

ROMANIA
3 448 CAZURI NOI/AN
2 094 DECESE/AN
RATA STANDARDIZATA PE VARSTA- 23.9 / 100 000 FEMEI

RATA MORTALITATII 13 / 100 000 FEMEI

Sursa: IARC Globocan Cancer Base No. 5, version 2.0., 2002 Cancer incidence,
mortality and prevalence worldwide. (http://wwwdep.iarc.fr/globocan/downloads.htm, accessed 26 March 2008).

26

Site

HPV
(%)

HPV 16,
18 (%)

% of all
cancers

Cervix

100

70

3.18

Penis

40

63

0.06

Vulva, vagina

40

80

0.12

Anus

90

92

0.23

Mouth

95

0.07

12

89

0.05

Oro-pharynx

Source: Parkin DM, Bray F. Vaccine, 2006, 24(Suppl. 3):S11S25.

27

VACCIN ANTI HPV RECOMBINANT - PARTICULE "VIRUS-LIKE (VLP)PROTEINA CAPSIDARA MAJORA L1 ANTICORPI NEUTRALIZANTI SPECIFICI DE TIP

28

VACCINAREA ANTI HPV- PROFILACTIC

GARDASIL Merck-cvadrivalent- genotipurile HPV 16/18; HPV 6/11 3 doze 0, 2 ,6 luni-acceptat iunie 2006 de FDA si septembrie 2006 de EMEA
(vaccinarea fetelor cu varste 9-15 ani)
introdus in UE (27 tari)- din octombrie 2007 si alte tari din regiunea europeana
OMS (Bosnia si Herzegovina, Croatia, Islanda, Israel, Liechtenstein, Norvegia,
Rusia, Serbia, Elvetia, FYR Macedonia, Turcia.) .
Protectie impotriva displaziei cervicale si vulvare de grad inalt, cancer cervical si
papiloame genitale produse de infectia cu HPV 6, 11, 16, 18

CERVARIX

Glaxo Smith Kline - bivalent genotipurile HPV 16/18 In Septemberie

2007, autorizatie de marketing de la EMEA pentru prevenirea leziunilor cervicale

precanceroase (CIN grad 2 si 3) si cancer cervical determinat de infectia cu HPV 16 si 18

Din Octombrie 2007, inregistrat si in Islanda, Kazakhstan si Norvegia
a 2a jumatate a lui 2009 in SUA

29

Postvaccinare - raspuns umoral cu titru inalt de anticorpi (de 10- 10 000 de ori > decat in
infectiile naturale)

30

VACCINURI ANTI HPV

INFORMATII DIN STUDII PRELIMINARE

inalt imunogene si sigure, protectie pentru 5 ani- 98% seropozitivitate anti HPV-16/18
96.9% eficienta impotriva aparitiei de noi infectii cu HPV16 ; HPV18
94.3% impotriva persistentei infectiei
100% eficienta impotriva leziunilor de neoplazie cervicala intraepiteliala
protectie impotriva dezvoltarii altor leziuni histologice si impotriva infectiilor noi cu
genotipuri inrudite structural

HPV 31, 33, 52, 58 similare HPV 16

HPV 39, 45, 59 similare HPV 18

17 ri din Uniunea European au recomandari privind introducerea vaccinului mpotriva cancerului de

col uterin n calendarele naionale de vaccinare: Austria, Belgia, Danemarca, Germania, Marea Britanie,
Frana, Italia, Spania, Grecia, Irlanda, Luxemburg, Norvegia, Olanda, Portugalia, Suedia, Elvetia. La
acestea se adaug SUA, Canada, Australia, etc.

VACCINAREA NU INLOCUIESTE SCREENINGUL CITOLOGIC/VIRUSOLOGIC PERIODIC SI NU

TREBUIE SA AFECTEZA MASURILE DE PROFILAXIE IMPOTRIVA BTS
31