Prof. Dr.

Daniela Adriana Ion

Fiziopatologie II

Hemostaza fiziologica
Mecanism de aprare local, declanat de
apariia unei leziuni vasculare, cu rol n oprirea
sngerrii la nivelul vaselor de calibru mic sau
mijlociu, prin formarea unui dop fibrinoplachetar
insolubil (tromb).
Fibrinoliza fiziologica
Proces de liz a dopului de fibrin care permite
reluarea circulaiei sanguine, dup repararea
leziunii vasculare.

HEMOSTAZA

FIBRINOLIZA

Proces patologic la nivelul unuia din procese

duce la aparitia unei stri de
hipocoagulabilitate (hemoragie) sau
hipercoagulabilitate (tromboz).

Hemostaza fiziologica
1.Timp vasculo-plachetar - hemostaza primar;
2.Timpul plasmatic sau cascada coagulriihemostaza secundar;
Hemostaza primar
1. modificrile hemodinamice locale;
2. aderarea plachetar la colagen subendotelial
expus;
3. agregarea trombocitelor aderate;
4. metamorfoza vscoas a trombocitelor agregate.

Hemostaza primar
Modificrile hemodinamice locale
Vasoconstricia
activ
a
vasului
lezat
declanat de factorul mecanic si meninut
de mediatorii eliberai din trombocitele
activate
(serotonin,
tromboxan
A2,
adrenalin etc.).
Vasodilataia vaselor colaterale.

Aderarea plachetar
Proces pasiv de ataare a trombocitelor la

fibrele de
vascular.

colagen

din

structura

peretelui

Se realizeaz prin formarea de puni ntre

membrana plachetar (gp Ia/IIa i gp VI) i

fibrele de colagen.
Aceste puni sunt stabilizate de legturile

dintre FvW, care se leaga pasiv de colagen i

receptorii trombocitari - gp Ib-IX.

Activarea trombocitar
Fixarea FvW la gp-Ib/IX determin modificri

conformaionale ale receptorului ce stimuleaz

proteine semnal intracitoplasmatice, care activeaz
enzimele plachetare (fosfolipaza A2 PLA2 i
fosfolipaza C - PLC).
PLA2 activat mediaz sinteza de acid arahidonic,

din fosfolipidele membranei trombocitare, din care

pe calea ciclooxigenazei i apoi sub aciunea
tromboxan-sintetazei se formeaz tromboxan A2
(TxA2).

Activarea trombocitar
TxA2 mobilizeaz calciul din depozitele
intraplachetare i activeaz proteinkinaza C (PKC).

PLC activeaz

cascada fosfatidilinozitolilor,
cu formarea de inozitol trifosfat (IP3) i diacilglicerol (DAG).
IP3 determin mobilizarea Ca din granulele

dense intracitoplasmatice.
DAG activeaz PKC

Consecintele activrii trombocitare

Creterea concentraiei Ca intracitoplasmatic

activeaz trombostenina (protein contractil):

a) Eliberarea unor mediatori cu rol n hemostaza
primar i secundar (factor plachetar - FP 3);
b) emiterea de pseudopode.
Activarea PKC determin activarea receptorilor

trombocitari
agregare.

specifici

(GPIIb/IIIa)

implicai

Agregarea plachetar a trombocitelor aderate

Stabilirea de legturi multiple i punctiforme

ntre trombocite vecine, care au aderat la

fibrele de colagen.
Legturile

sunt realizate prin intermediul

pseudopodelor (emise de trombocitele aderate
i activate) i a moleculelor de fibrinogen.

Proces activ - Energia provine din activarea

trombocitelor aderate.

Receptorii specifici agregrii plachetare

GPIIb/IIIa sunt receptori exprimai pe membrana

plachetar sub form de heterodimeri.

gpIIb fosforilat n segmentul

intracitoplasmatic de ctre PKC, sufer

modificri conformaionale ce se transmit gpIIIa.
gpIIIa de la nivelul unui pseudopod devine apt

s fixeze un capt al unei molecule de fibrinogen

circulant. Se formeaz, astfel, puni de
fibrinogen ntre pseudopode vecine.

Aderarea i agregarea plachetar

Sursa: The Lancet vol 335 Aprile 29, 2000

Metamorfoza vscoas a trombocitelor

agregate
Inductorul acestui proces este trombina.
Trombina se formeaz pe:

calea extrinsec a coagulrii activat de

ctre tromboplastina tisular (eliberat din
celulele endoteliale lezate)

calea intrinsec a coagulrii declanat prin

activarea factorului
contactul cu gpIX.

plasmatic

XI

la

Efectele trombinei

Trombina se fixeaz pe receptori trombocitari

specifici (gpV) i exercit urmtoarele efecte:

1. transform fibrinogenul n fibrin, cu apariia

unor puni
agregate;
2.

insolubile

ntre

trombocitele

crete
permeabilitatea
membranei
trombocitare pentru Na efect osmotic
hiperhidratare
celular
prin
care
se
desfiineaz spaiile goale dintre pseudopode
dopul plachetar devine mai hemostatic.

Efectele trombinei
Dopul

plachetar
rezultat
n
urma
evenimentelor hemostazei primare oprete
sngerarea doar ct dureaz fenomenul de
vasoconstricie.

Ancorarea

dopului
plachetar
este
consolidat odat cu apariia reelei de
fibrin rezultat din procesul de coagulare
(hemostaza secundar).

RETEAUA DE FIBRINA

Tulburri ale hemostazei primare

Afeciuni congenitale sau dobndite ale

esutului vascular - vasculopatii;

Afeciuni congenitale sau dobndite ale

numrului de trombocite;
Afeciuni congenitale sau dobndite ale

funciei trombocitare;
Afeciuni ale factorilor coagulrii implicai

n hemostaza primar (exp. FvW)

Tulburri ale hemostazei primare

n

funcie
de
severitatea
afectrii
hemostazei,
clinic
pacientul
prezint
tendina la hemoragii prelungite dup
traumatisme i hemoragii spontane mucocutanate (peteii, echimoze, epistaxis,
mucoas
urogenital,
mucoas
gastrointestinal).

Vasculopatii
Vasculopatii dobndite
-Purpura

anafilactic (purpura reumatoid

Henoch-Schnlein)
- Purpura senil
- Purpura hormonal etc.
Vasculopatii ereditare

- Telangiectazia ereditar hemoragic (boala

Rendu-sler) etc.

PURPURA ANAFILACTIC
Apare mai frecvent la copii sau tineri n

contextul unor infecii cu streptococ betahemolitic (angin, reumatism articular acut)

Clinic: febr, purpur, dureri articulare, dureri

abdominale, insuficiene de organ

Mecanism patogen: formarea de complexe

imune circulante - CIC (hipersensibilitate tip

III)

PURPURA ANAFILACTIC
CIC

sunt formate din Ag streptococic i

Anticorpi tip IgG, n condiiile unui exces de
antigen.

CIC au dimensiuni mici si pot extravaza

prin
jonciunile inter-endoteliale de la nivelul
peretelui capilar n care exist condiii
hemodinamice particulare vase cu bifurcaii
sau curburi (flux nelaminar), regim de filtrare
(renal).

PURPURA ANAFILACTIC
Depozitarea CIC n spaiul perivascular
activeaz cascada complementului cu aparitia
unei reaciei inflamatorii.

Formarea
determin:

anafilatoxinelor

(C3a,

C5a)

degranularea
mastocitelor
situate
perivascular cu eliberarea de histamin crete permeabilitatea vascular, produce
vasodilataie favorizeaz apariia edemului;

PURPURA ANAFILACTIC
Anafilatoxinele

(C3a,
C5a)
chemotactismului, cu atragerea
celulelor proinflamatorii.

stimuleaz
n focar a

Celule proinflamatorii elibereaz enzime

proteolitice i radicali liberi de oxigen cu efect
distructiv asupra endoteliilor, cu apariia
leziunilor hemoragice (purpur), ct i asupra
celulelor parenchimatoase (pot aprea necroze
care s explice insuficienele de organ).

PURPURA ANAFILACTIC
n caz de evoluie sever, o inflamaie important
la nivel glomerular poate determina insuficiena
renal acut.

Pot aprea microtrombi plachetari n condiiile

unor leziuni endoteliale ntinse.

Microtrombii realizeaz obstrucii, pn la apariia

de micronecroze ce pot explica insuficiena de

organ.

PURPURA SENIL
Procesele

degnerative
cu
caracter
generalizat afecteaz i structura colagenic
a peretelui vascular, cu posibilitatea apariiei
sindromului purpuric.

TELEANGIECTAZIA EREDITAR HEMORAGIC

boala Rendu-Osler
Defect de angiogenez a vaselor mici, cu

caracter generalizat (mai ales a venulelor),

cu transmitere autozomal dominant.
Vasele mici prezint leziuni segmentare.
Absena fibrelor de colagen din structura

tunicii musculare i conjunctive la nivelul

anumitor zone.

TELEANGIECTAZIA EREDITAR HEMORAGIC

boala Rendu-Osler
Pereii

vasculari sunt subiri, formai

aproape exclusiv din endoteliu i prezint
mici ectazii (dilataii) care se rup uor, la
cele mai mici eforturi (tuse).

Hemostaza primara este afecta prin:

1.Defect

de aderare trombocitara- lipsa

colagenului vascular
2.Lipsa vasoconstrictiei reflexe- lipsa fibrelor
musculare netede

SINDROMUL Ehlers Danlos

Transmitere autosomal dominant, caracterizat

prin tulburarea sintezei fibrelor de colagen, din

punct de vedere cantitativ sau calitativ.
Clinic se caracterizeaz prin:

-hipermobilitate
articular
hiperlaxiti ligamentare;
-hiperelasticitate
cutanate mari;

datorat

tegumentar,

cu

unei
pliuri

SINDROMUL Ehlers Danlos

-manifestri

hemoragice de o gravitate
deosebit datorate anomaliilor structurale
ale vaselor, uneori ale vaselor de calibru
mare.
Dintre cele 11 tipuri de sindroame Ehlers-

Danlos, tipul 4 i tipul 6 evolueaz cu

vasculopatie.

SINDROMUL Ehlers Danlos

Tipul 4 - deficit major n sinteza colagenului

de tip III care intr n structura peretelui

arcului aortic i a peretelui intestinal.
Clinic:

- anevrisme aortice - pot determina

hemoragii de o gravitate extrem;
- rupturi intestinale, cu apariia hemoragiilor
intestinale i a peritonitelor.

SINDROMUL Ehlers Danlos

Tipul
6
absena
congenital
a
lizilhidroxilazei, enzim cu rol n formarea
hidroxilizinei
din
structura
receptorilor
colagenici pentru FvW.

La aceti pacieni apare un defect de aderare

a trombocitelor la fibrele de colagen.

Din punct de vedere clinic, tipul 6 este

caracterizat prin hemoragii musculare.

TROMBOPATII
Trombocite sunt alterate din punct de vedere

funcional;
Numrul de trombocite din sngele periferic

este variabil (normal, sczut sau crescut);

TROMBOPATII- tipuri
Trombopatii ereditare

- Distrofia trombocitar hemoragic (Sindromul

Bernard-Soulier)
- Trombastenia Glanzman
Trombopatii dobndite

-Trombopatiile din insuficiena renal cronic

- Trombocitemiile
- Trombopatiile din boli autoimune
- Trombopatiile medicamentoase

SINDROMUL BERNARD SOULIER

Afeciune cu transmitere autozomal recesiv.
Deficit de gp Ib, gp IX, trombostenin, gp V.
Trombocite de dimensiuni mai mari (aspect

limfocitoid) i granulaii (dense i clare)

foarte bine dezvoltate, situate central n celul.
Clinic, gravitatea bolii difer:

- forma homozigot - hemoragii severe;

- forma heterozigot - hemoragii moderate
sau lipsa manifestrilor clinice.

Frotiu sangvin- plachete gigant la pacient

cu sindrom Bernard Soullier
Sursa: Lancet vol 335, Aprilie 29, 2000 (Hofbrand AV, Pettit JE Sandoz slide atlas of clinical haemathology,
London, Gower Medical Publishers 1990

SINDROMUL BERNARD SOULIER

Deficitul

de GP-Ib determin
major de aderare plachetar.

defectul

Deficitul de GP-IX determin tulburarea

procesului de coagulare.
Deficitul de GP-V (receptorul trombocitar

specific pentru trombin) determin

alterarea metamorfozei vscoase

SINDROMUL BERNARD SOULIER

Deficitul

de
trombostenin
(factorul
plachetar 7) determin defectul de agregare
plachetar explicat prin:
-deficitul reaciei de eliberare a mediatorilor
trombocitari;
- deficitul fenomenului
pseudopodelor.

de

emitere

TROMBASTENIA GLANZMANN
Afeciune

cu
transmitere
autozomal
recesiv
n
care
exist
anomaliile
funcionale trombocitare deficit gpIIb/IIIa,
trombostenin,
enzime
implicate
n
glicoliza trombocitar.

Deficitul de sintez a gpIIb/IIIa apariia

deficitului de agregare plachetar.

TROMBASTENIA GLANZMANN
Deficitul

enzimelor implicate n glicoliza

trombocitar determin un deficit al glicolizei
(scderea produciei de ATP), cu tulburarea
proceselor energodependente (reacia de
eliberare, emiterea de pseudopode, retracia
cheagului).
Deficitul

de
trombostenin
determin
tulburarea reaciei de eliberare i a procesului
de emitere a pseudopodelor.

TROMBOPATIA DIN IRC

Insuficiena renal cronic se caracterizeaz

prin prezena n circulaia sanguin a unor

cantiti anormal crescute de produi de
metabolism
datorit
reducerii
filtratului
glomerular.
Acumularea

de acid guanidino-succinic i
uree, care n condiii normale sunt eliminai
prin urin, afecteaz funcia trombocitar (ex.
agregarea).

TROMBOCITEMIILE
Creterea

numrului de trombocite n
sngele periferic n contextul unor
sindroame mieloproliferative.
Nr. de trombocite din sngele periferic

poate ajune la peste 1 milion/mm3.

Aceste trombocite sunt anormale din punct

de vedere funcional

TROMBOPATIILE DIN BOLILE AUTOIMUNE

n afeciuni cu patogenie autoimun (LES,

dermatomiozit, sclerodermie etc.) apar n

circulaie diverse tipuri de autoanticorpi care
se pot cupla cu receptorii membranari
trombocitari i pot afecta funcia acestor
receptori (trombopatie).

TROMBOPATIILE MEDICAMENTOASE
Aspirina

are
ciclooxigenazei.

efect

inhibitor

asupra

Administrarea

aspirinei determin scderea

produciei de prostaglandine i tromboxan A2.

Aspirina inhib eliberarea din trombocit a unor

mediatori (ADP, epinefrin, tromboxanA2).

Aspirina afecteaz agregarea plachetar.

TROMBOCITOPENII
Sindroame caracterizate prin scderea numrului

de trombocite n sngele periferic sub limita

inferioar normalului N: 150 000 450
000/mm3.
Manifestrile

hemoragice apar n condiiile

trombocitopeniilor severe (sub 75000/mm3)

n trombocitopenii severe are loc o ntrziere a

evenimentelor hemostazei primare n raport cu durata

vasoconstriciei.

TIPURI DE TROMBOCITOPENII
1. Cauz

central
trombocite)

productia

medular

de

Ereditar - boala Fanconi aplazia medular

congenital
Dobndit

intoxicaii cu alcool, benzen,

medicamente; radiaii ionizante, citostatice;
nlocuire esut medular hematopoietic cu alte
tipuri de tesuuri- fibroze, esut gras, leucemii;
imunologic - auto Ac anti celule stem
pluripotente.

TIPURI DE TROMBOCITOPENII
2. Cauze periferice

Distrugere prin mecanisme imunologice -

PTI
sechestrare

splenomegalie
mieloproliferativ)
Consum

intrasplenica
(HTP,
limfoproliferativ,

exagerat de
sngele periferic (CID)

trombocite

APLAZIA MEDULAR CONGENITAL

boala Fanconi
Defect

genetic al celulei stem pluripotente

la nivel mduvei hematoformatoare

Afectare hematopoieza pe toate liniile

pancitopenie + malformatii grave (cardiace,

renale, scheletice)
Pacientii au durata de viata scurta
Clinic: sangerri i complicaii infecioase

PURPURA TROMBOCITOPENIC AUTOIMUN

sau
PURPURA TROMBOCITOPENIC IDIOPATIC
Trombocite

normal/crescut
osoas.

<

50.000/mm3
cu
de megacariocite n

numr
mduva

Patogenie - auto Ac antitrombocitari circulani care

determin distrugerea prematur a trombocitelor.

Auto Ac se leaga la nivelul GP membranare (GP

Ib/IX; GP IIb/IIIa; GP V)

PURPURA TROMBOCITOPENIC AUTOIMUN

sau
PURPURA TROMBOCITOPENIC IDIOPATIC
Forma cu debut acut - la copii (2-9 ani),
fete/biei: 1/1 - puseu de trombocitopenie
sever (sub 20.000/mm3) n perioada de
convalescen a unei viroze
Remisiune spontan n 2 luni
Asemnare

ntre unele Ag virale si

componente ale membranei trombocitare
generare de Autoanticorpi opsonizare Tb

PURPURA TROMBOCITOPENIC AUTOIMUN

sau
PURPURA TROMBOCITOPENIC IDIOPATIC
Tb

opsonizate
sunt
distruse
prematur:
activarea complementului cu formarea MAC i
fagocitoz intrasplenic - durata de via a
trombocitelor mult scazut (ore).

Clinic i paraclinic: Tb severa, nivel crescut de

IgG plasmatic, anemie, limfocitoz, eosinofilie;

purpur,
peteii,
sngerri
mucoase,
splenomegalie.
Complicaia

cea mai sever

intracranian risc fatal

hemoragie

PURPURA TROMBOCITOPENIC AUTOIMUN

sau
PURPURA TROMBOCITOPENIC IDIOPATIC
Forma cronic - boala Werlhof - la adult

(20-

50ani) - femei/barbati: 3/1

Debut gradat, manifestri clinice n general mai

putin severe dar cu

spontan mai scazut.

tendin

la

remisiune

Inciden de 30% la pacienii cu SIDA.

Modificari

ale
receptorilor
(mecanism incomplet cunoscut)
Autoanticorpi.

trombocitari
generare

PURPURA TROMBOCITOPENIC AUTOIMUN

sau
PURPURA TROMBOCITOPENIC IDIOPATIC
Tb

nedistruse sunt hipofuncionale (receptorii

implicai n aderare i agregare sunt blocai de Ac)
Clinic - purpur, peteii difuze, epistaxis, rar

splenomegalie;
Complicaia

intracranian

cea

mai

sever

hemoragie

PURPURA TROMBOCITOPENIC AUTOIMUN

sau
PURPURA TROMBOCITOPENIC IDIOPATIC
Paraclinic: Tbpenie marcat (sub 30.000/mm3),

megatrombocite - semn indirect al cresterii

productiei medulare de megacariocite secundar
distrugerii periferice crescute, numr crescut sau
sczut de megacariocite (Reactivitatea de tip
incrucisat a Ac antiTb cu megacariocitele),
anemie feripriv i mai rar anemie hemolitic
autoimun (sdr Evans).

TROMBOCITOPENIILE DIN HIPERTENSIUNEA

PORTAL (HTP)
Ciroza

hepatic
decompensat
modificri la nivelul splinei:

HTP-

1. p hidrostatic n venele intrasplenice cu

scderea efluxului de Tb din splin i staz

sanguin hipoxie intrasplenic tulburari
funcionale splenice;
2.Dezorganizarea arhitecturii normale a pulpei

rosii scade rata de transformare

megatrombocitelor n trombocite.

TROMBOCITOPENIILE DIN SPLENOMEGALIA

PRIN INFILTRAREA SPLINEI
Infiltrarea splinei sechestrare crescut a Tb
1.Neoplazii ale esutului limfoid (limfoame)
2. Boli infecioase (malarie, TBC) - hiperplazia

reactiva a esutului limfoid

3. Tezaurismoze (boala Gaucher)

Tbpenii prin creterea sechestrrii

intrasplenice -durata de via a Tb e normal.
Tbpenii prin mecanism imun - durata de

viaa a Tb i timpul de tranzit intracirculator

sunt sczute.