PREPARATE OFTALMICE

Generaliti.
Sunt soluii sau suspensii apoase, respectiv uleioase, coninnd una sau mai
multe substane active, fiind destinate administrrii la nivelul mucoasei
conjunctivale pentru tratamentul sau diagnosticarea maladiilor ochiului. Principala
form farmaceutic administrat pe cale ocular reprezint soluiile oftalmice
aplicate sub form de picturi. n F.R. X sunt nscrise sub denumirea de
Oculoguttae (Collyria); iar n Suplimentul 2004 al F.R. X poart denumirea de
Ophtalmica (Preparate oftalmice), fiind definite ca preparate farmaceutice sterile,
lichide, semisolide sau solide, destinate administrrii pe globulocular i/sau pe
mucoasa conjunctival, respectiv aplicarea n sacul conjunctival. Preparatele
oftalmice sunt utilizate n general pentru aciune local, superficial sau n
profunzimea globului ocular. Se aplic fie pe mucoasa conjuctival (n sacul
conjunctival), pe cornee, fie la nivelul pleoapelor sau genelor, n scop terapeutic
sau de diagnostic. Preparatele pentru diagnostic sunt folosite pentru a facilita
examinarea ochiului de ctre medicul oftalmolog.
Avantajele i dezavantajele preparatelor oftalmice
Medicamentele oftalmice ofer o serie de avantaje.
Prin administrarea pe cale oftalmic se realizeaz tratamentul zonei oculare i se
adreseaz n special conjunctivei, corneei, tunicii medii anterioare (iris i corp
ciliar) dar i aparatului lacrimal, regiuni ale ochiului care pot fi locul unor infecii
sau care au fost lezate, deci este absolut necesar tratamentul local.
Terapia local realizeaz o aciune rapid i direct, cu concentraii mici de
medicament. Astfel, prin admnistrarea colirelor se realizeaz concentraii
terapeutice mult mai ridicate prin aplicare local n esuturile respective; aceast
concentraie crescut n umoarea apoas fiind favorizat de sistemul larg de spaii
limfatice ce comunic ntre ele i permit absorbia rapid a substanelor
medicamentoase. Concentraia local nu se poate obine pe cale sistemic datorit
barierei hemato-oculare ce se opune traversrii moleculelor de substan activ.
Pentru a realiza tratamentul local colirele se pot formula n diverse preparate
farmaceutice: soluii, suspensii, unguente, aerosoli, comprimate. Calea oftalmic
permite o administrare uoar, rapid, netraumatizant i nedureroas.
Administrarea formelor farmaceutice lichide (soluii, suspensii) se realizeaz cu
instilatorul (prin picurare), direct n sacul conjunctival, prin micarea pleoapelor
rspndite pe toat suprafaa; unguentele oftalmice (ce vor conine substane

antiseptice, antibiotice) se vor aplica cu ajutorul unor baghete din sticl sau
material plastic.
Cu toate avantajele prezentate anterior preparatele oftalmice prezint i
dezavantaje. Formularea, prepararea, condiionarea i administrarea colirelor
necesit exigene de calitate crescute, datorate specificului strict local al leziunilor
oculare i innd cont de sensibilitatea crescut a mucoaselor oculare care se
accentueaz n perioada de tratament dar i a importanei ochiului, ca organ al
vzului. Soluiile oftalmice, n special cele apoase sunt medii prielnice pentru
dezvoltarea microorganismelor, putndu-se produce infecii. Aplicnd o soluie
necorespunztoare se pot produce: microtraumatisme declannd sistemul de
aprare; apare senzaia de durere, fotofobie, hipertermie, edeme ale conjunctivei.
Un alt dezavantaj al colirelor este reprezentat de durata scurt de staionare a
soluiilor la nivelul ochiului (de cteva minute) fiind necesar administrarea
picturilor la intervale scurte de timp ceea ce poate determina iritarea mucoasei
conjunctivale. O serie de colire pot fi iritante datorit substanelor active pe care le
au n compoziie (de exemplu colirul cu idoxuridin cu actiune antivirala).
Clasificare
Soluiile oftalmice se pot clasifica dup mai multe criterii:
Dup natura solventului avem:
- colire apoase;
- colire uleioase;
- colire cu vehicul vscos;
Dup modul de condiionare:
- colire unidoze;
- colire multidoze.
Dup modul de formulare:
- colire magistrale;
- colire oficinale;
- colire industriale;
Dup scopul urmrit:
- preparate pentru tratament oftalmice;
- preparate pentru diagnostic;
- soluii pentru lentile de contact;
- lacrimi artificiale;
Dup durata efectului terapeutic:
- cu aciune imediat (apoase);
- cu aciune prelungit: (suspensii apoase, uleioase i soluii vscoase);

Dup aciunea terapeutic:

- colire antiinfecioase;
- colire cu anesteyice locale;
- colire miotice;
- colire midriatrice;
- colire antiinflamatoare;
- colire antiglaucomatoase.
Formularea preparatelor oftalmice
Preparatele oftalmice sunt formulate cel mai adesea sub forma de soluii iar n
cazul n care substanele active sunt instabile n soluii apoase vor putea fi
formulate sub form de suspensii sau soluii oftalmice uleioase. Alteori tot datorit
instabilitii substanelor active n soluie se pot condiiona sub form de pulbere
uscat prin liofilizare, steril, ntr-un recipient, iar separat n alt recipient vehiculul
sterilizat sau o soluie apoas ce conine conservant i/sau ali stabilizani (un
sistem tampon). La administrare urmeaz s se dizolve sau s se disperseze
substana n vehiculul respectiv. Cea mai preferat forma farmaceutic sunt
soluiile apoase fiind bine tolerate i uor de administrat. Soluiile vor fi preparate
farmaceutice izotone, izohidrice i sterile.
innd cont de toate aceste aspecte la formularea colirelor se vor lua n considerare
urmtorii factori care influeneaz biosiponibilitatea acestora: sterilitate, izotonie,
izohidrie, stabilitate, tolerana, lipsa particulelor n suspensie pentru soluii, timpul
de contact cu mucoasa ocular i penetraia. Deoarece ochiul este un organ
sensibil, la administrarea soluiilor oftalmice se pot produce fenomene iritative de
scurt durat iar prin formularea acestora este dedorit s se obin preparate cu
toleran acceptabil, care influeneaz foarte mult efectul terapeutic. Se va lua n
considerare faptul ca soluiile oftalmice s aib caracteristici apropiate de cele ale
secreiei lacrimale, respectiv: punctul crioscopic al lichidului lacrimal = - 0,52C;
pH-ul = 7,4; umoarea apoas avnd indice de refracie 1,337.

Prepararea soluiilor oftalmice

La obtinerea soluiilor oftalmice trebuie sa tinem seama de faptul ca trebuie sa
indeplineasca cel putin patru condiii de calitate: eficacitate terapeutica, s fie bine
tolerate, stabile i lipsite de contaminare microbiologica. Dintre condiiile de
calitate sau problemele ridicate la formularea i prepararea picturilor pentru ochi,
cea mai important este izohidria, ajustarea pH-ului acestora. Astfel, se asigur
tolerana picturilor oftalmice, deci biodisponibilitatea. Un alt aspcetil reprezinta

asigurarea stabilitatii substanelor active. Orice substan n soluie are o stabilitate

maxim la un anumit pH sau ntr-un domeniu de pH. Aceasta se asigur prin
adaosul de substane sau sisteme tampon. Nu totdeauna stabilitatea este maxim la
pH-ul la care tolerabilitatea este optim. Iata de ce trebuie fcut un compromis
ntre valoarea pH-ului de stabilitate i cel de tolerabilitate. Lacrimile au suficient
capacitate de tamponare a preparatelor instilate n cantiti mici, n sacul
conjunctival; din acest motiv, n general se pot administra soluii cu pH cuprins
ntre 5 - 10,5 fr a produce disconfort la administrare. Limitele de pH acceptate
sunt foarte diferite, astfel Farmacopeea Austriac admite un interval de pH ntre 5 8,5; Farmacopeea Francez ntre 6,4 - 7,8 iar Farmacopeea Elveian admite valori
ntre 6,7 - 8,7. n general, soluiile care au n compoziia lor un sistem tampon, la
pH acid sau alcalin
i soluiile netamponate, dar foarte acide (tartrat de adrenalin, pilocarpin HCl)
sunt mai greu suportate, determinand o lcrimare accentuata. In acest caz se
adauga adjuvani care s mreasc tolerabilitatea prin mrirea pH-ului sau prin
mrirea vscozitii. Soluiile alcaline sunt mai bine tolerate ca cele acide. Cel mai
bine tolerate sunt soluiile cu pH cuprins intre 7,3 - 9,3 iar cele puternic iritante au
pH-ul sub 5,8 i peste 11,4. pH-ul poate uneori influena i efectul medicamentelor
prin potenarea aciunii lui, mrind permeabilitatea prin cornee; astfel dac nainte
de administrarea clorhidratului de pilocarpina se administreaza 2 picturi dintr-o
soluie tampon borat cu pH = 9, se mrete puterea de penetrare prin cornee a
substanei active, formndu-se alcaloizi baz care trec prin stratul lipofil (efect de
pre-tamponare). Este necesar ca sistemele tampon folosite la corectarea pH-ului s
aib o capacitate slab de tamponare pentru a nu contracara efectul de tamponare al
sistemului tampon din secreia lacrimal. In cazul n care se prepara bile oculare,
care sunt folosite n cantiti mari, se va avea n vedere capacitatea redusa de
tamponare a lichidului lacrimal fiind aproape far efect, de aceea aceste preparate
trebuie s fie izohidrice. Pentru tamponarea picturilor de ochi se folosesc, fie o
substan (carbonat acid de sodiu sau acid boric) sau unul dintre sistemele tampon:
- sistemul borat H3BO3/Na2B4O7, variind cele 2 componente se obine un
pH = 6,8 - 9,1; este sistemul tampon folosit pentru picturile oculare cu
cloramfenicol (pH 7), cu sruri de alcaloizi - sulfat de atropin sau nitrat de
pilocarpin;
- sistemul fosfat: NaH2PO4/Na2HPO4, variind proporia celor doi fosfai
obinem pH = 4,5 8,5 folosit pentru picturile oftalmice cu neomicin sau
prednisolon-fosfat de sodiu.

- mai rar folosit este sistemul citrat pentru obtinerea unor valori de pH = 2,5
-6,5 utilizat la colirul cu idoxuridin sau benzilpenicilin. Aceste sisteme
tampon sunt stabile la temperaturi ridicate (putnd fi astfel, sterilizate la
autoclav); neiritante pentru ochi la concentraiile folosite i compatibile cu
substanele active. Totui pot aprea unele incompatibiliti. Exemplu:
sistemele borat i fosfat sunt incompatibile cu unele sruri anorganice: Zn,
Ca. Tamponul borat formeaz chelai cu polioli; glicerin sau alcool
polivinilic.
O alta condiie de calitate care trebuie luata n considerare n timpul prepararii
soluiilor oftlamice este asigurarea stabilitii chimice a substanelor active n
soluie, majoritatea fiind soluii oftalmice i multe dintre substanele
medicamentoase n soluie apoasa i n anumite condiii pot suferi o serie de reactii
de instabilitate. De aceea numai soluiile oftalmice realizate n industrie au un
termen mare de valabilitate 3-5 ani, dar i n cazul lor sunt valabile o perioada de
15 30 zile din momentul deschiderii flaconului. Soluiile oftalmice preparate n
farmacie prezinta o valabilitate de 15 30 de zile maximum 60 de zile. Pentru
ambele preparate (atat industriale ct i cele din receptura) coninutul n substana
activ trebuie s se menin la cel puin 90% din concentraia declarat. Durata de
valabilitate depinde de stabilitatea chimic a substanelor active si prezenta sau
absena agenilor de stabilitate. Cele mai frecvente reacii de degradare care pot sa
apara sunt hidroliza, oxido-reducerea sau racemizarea i sunt influenate de natura
solventului, pH-ul soluiei, natura substanelor auxiliare i de o serie de factori
externi: lumin, temperatur, aer, microorganisme. n mediu apos, reaciile de
descompunere prin hidroliz sunt mult accentuate. Pentru asigurarea stabilitatii, pe
lng pstrarea la rece, se recomand realizarea unui pH la care viteza de hidroliz
este minim. La substanele farmaceutice usor hidrolizabile n soluie apoasa,
alegerea pH-ului este data n primul rnd de asigurarea stabilitii i n al doilea
rnd de realizarea toleranei optime. Dac stabilitatea nu poate fi asigurat la nici o
valoare de pH suportat de ochi se recurge la condiionarea sub forma de pulbere
uscat ntr-un flacon ermetic nchis i se sterilizeaz, iar solventul este condiionat
separat; la folosire urmeaz s dizolvm sau s suspendm substana n vehiculul
respectiv. Pentru substane ce pot suferi reacii de oxido-reducere, stabilizarea lor
se poate asigura prin adugarea de antioxidani, alturi de ageni de complexare
pentru a indeparta urmele de metale grele. Pentru substanele foarte sensibile
se ndeparteaza aerul cu un gaz inert (de exemplu, azot). Un astfel de exemplu il
reprezinta soluia cu adrenalin sau sulfacetamid la care pentru o protectie n plus
se recomanda pastrarea n condiii ferite de lumin. Ca antioxidani se pot folosi:

metabisulfit de sodiu n preparatele cu soluie acida sau sulfit de sodiu n cele

alcaline. Ambele substane sunt solubile n ap i stabile n absena luminii.
Metabisulfitul de sodiu are i proprieti antimicrobiene acionnd prin formarea
SO2 i acidul sulfuros, rezultati n urma reaciei de descompunere a metabisulfit n
mediu acid. De retinut ca micoreaz aciunea bactericid a boratuluide fenil
mercur, evitandu-se astfel asocierea. Agenii de chelare - complexare sunt
substane sinergice care poteneaz aciunea antioxidanilor prin ndeprtarea
urmelor de metale grele, care catalizeaz reaciile oxido-reductoare. Vom avea n
vedere faptul ca aceti ageni chelani mresc aciunea conservanilor. Astfel,
asocierea E.D.T.A - Na cu clorur de benzalconiu face posibil folosirea unei
cantiti mai mici de clorur de benzalconiu pentru aciunea bactericid. E.D.T.A.Na este uor solubil n ap, stabil la nclzire.
Un alt factor care influeneaz biodisponibilitatea colirelor este vascozitatea.
Soluiile vscoase mresc timpul de contact colir/mucoas ocular, mbuntinduse eficacitatea i tolerana. n acest scop sunt folosite dispersiile de macromolecule
ce micoreaz producerea reflex de lacrimi, evitnd ndeprtarea soluiei. La
instilarea unei soluii apoase se introduc n ochi aproximativ 50 l care reprezint
echivalentul unei picturi, n timp ce capacitatea sacului conjuctival este de 7-10
l, maxim de 25-30 l. Ca urmare, din pictura instilat, majoritatea se scurge n
canalul lacrimal i n sistemul de drenaj naso-lacrimal. Cea mai mare cantitate se
pierde n primele 10 - 20 minute de la administrare, timp care nu este suficient
pentru absorbtia sau instalarea actiunii terapeutice. Prin mrirea vscozitii
lichidului instilat pn la 15 cP, se diminueaz mult drenajul lacrimal i se mrete
timpul de contact dintre substanta medicamentoase i mucoasa conjunctivala.
Macromoletulele folosite n acest scop sunt derivaii de celuloz (metilcelulozaMC, carboximetilceluloza sodica - C.M.C.Na, hidropropil metilceluloza H.P.M.C.), alcool polivinilic - A.P.V., polivinilpirolidona - P.V.P., polietilenglicoli P.E.G., carbopolii i dextranii. Pentru a putea fi utlizati la prepararea colirelor,
aceste macromolecule trebuie sa indeplineasca o serie de condiiile de calitate i
anume:
- s fie hidrosolubile;
- s dea soluii transparente;
- s nu reacioneze cu substanele active i auxiliare;
- s aib indice de refracie 20n asemntor cu al lichidului lacrimal1,334 1,337;
- s fie bine tolerate;
- s nu optureze cile lacrimale;
- s poata fi sterilizate.

Unele macromolecule se apropie de aceste cerine: H.P.M.C.i A.P.V.;

M.C. Astfel, M.C. da dispersii apoase cu 20n apropiat de al lichidului lacrimal i
nu distorsioneaz vederea. Se folosete M.C. 4000, n concentraii diferite (0,25
0,50%), n funcie de gradul de polimerizare. Peste concentratia de 2%,
M.C.formeaz gel, ce este folosit pentru obtinerea unguentelor oftalmice.
Dispersiile de M.C. sunt neutre, stabile la pH-ul tolerat de ochi. Nu sunt medii
prielnice pentru dezvoltarea microorganismelor i stabilitatea lor nu este
influenatade actiunea luminii. Ca dezavantaj al dispersiilor de macromolecule este
faptul ca prin nclzire se distruge dispersia, ca urmare a micorrii solubilitii lor.
Sunt compatibile cu majoritatea conservanilor din preparatele oftalmice, prezint
inerie chimic. Prezinta instabilitate prin reducerea vscozitatii la asocierea cu
cantiti mari de electrolii sau pot complexa macromoleculele ce substanele
tensioactive ntrziind penetrarea prin cornee. H.P.M.C. = hipromeloz, are
solubilitate mai bun, dnd soluii mai clare, compatibil n soluii cu srurile
prezente. A.P.V. este un bun agent de mrire a vscozitii, avnd i proprieti
umectante marcate. Au diverse grade de polimerizare; folosite concentraii de1,44%. Sunt soluii transparente, incolore, cu 20n= 1,338, cu vscozitate mic 4 40cP avantajoas pentru soluii, se pot steriliza prin filtrare, avnd vscozitate
mic, dar au capacitate de aderare pe mucoasa ocular mare. Se poate steriliza la
cald. Este compatibil cu conservanii obinuii. Se ngroa la amestecare cu
NaHCO3; Na2SO4; Na2B4O7, H3BO3; cu ultimele dou d compleci. P.V.P. este
foarte mult utilizat i micoreaz iritarea produs de soluia oftalmic. Se folosete
n concentraie de 3,5%. Soluia fiind tamponat i izotonizat pentru a fi
asemntoare lichidului lacrimal, pentru picturi de ochi cu sulfat de atropin,
sruri de pilocarpin i sulfacetamid. Se sterilizeaz la cald sau prin filtrare
bacterian, soluia avnd o vscozitate sczut. Proprietile tensioactive sunt
imprimate fie de unele substane active cu asemenea proprieti, fie de unii
adjuvani. Substanele tensioactive mresc ptrunderea ocular prin umectarea
corneii, mrind solubilitatea unor substane active, mrind concentraia,
influennd volumul i greutatea picturilor; numrul de picturi mrindu-se deci
picturile micorndu-se, se modific cantitatea administrat. Cei anioni activi sunt
mai greu de suportat, cei cationici i neionici sunt mai bine suportai. Unii
tensioactivi cationici sunt i conservani; de exemplu clorura de benzalconiu este i
conservant i tensioactiv. Mrirea penetraiei poate fi realizat i cu esene
vegetale: ulei de pin, scorioar, eucalipt, lmie = promotori ai absorbiei
corneene.
Alte forme farmaceutice oftalmice

In categoria preparatelor oftalmice sunt incluse i loiunile pentru ochi, prevzute

de FR X i numite bi oculare (Oculobalneea) definite ca soluii apoase, sterile,
izotonice i izohidrice folosite pentru splarea ochiului, avnd o concentraie mai
mic de substane active i se prepar n cantitate de cel puin 50g. Preparatele sau
soluiile pentru lentile de contact sunt soluii apoase sterile, folosite pentru
curirea, dezinfectarea, pstrareai umectarea lentilelor de contact. Unguentele
oftalmice sunt preparate semisolide, omogene, sterile, cu una sau mai multe
substane active n baza de unguent, i se aplic n sacul conjuctival sau pe
marginea pleoapelor.
Lacrimi artificiale cu cedare lent Lacrisert S.R.A.T. folosite pentru
ochiul uscat sub form de cilindri de H.P.C.; prin dizolvare lent favorizeaz
producerea de lacrimi, frnnd evacuarea secreiei lacrimale.
Caractere i control. Conservare
F.R. X prevede verificarea urmtorilor parametrii pentru preparatele injectabile:
A. Aspect
A1. Soluii injectabile trebuie s fie limpezi, practic lipsite de particule n
suspensie. Controlul se face pe 25 fiole sau pe 10 flacoane care conin pulberi
pentru preparatele injectabile dizolvate.
Controlul se face n faa unui ecran pe jumtate alb pe jumtate negru, dup cteva
rsturnri ntr-un unghi perpendicular pe raza de lumin a unui tub de neon sau a
unui bec electric mat de 100 W.
A2. Suspensiile injectabile dup o agitare de 1-2 minute trebuie s fie omogene i
fr reziduuri fixate pe fundul i pe gtul fiolei sau al flaconului. Pot prezenta un
uor sediment redispersabil prin agitare i trebuie s corespund probei de pasaj.
Pentru verificarea suspensiilor injectabile uleioase se admite o uoar nclzire la
370C.
A3. Emulsiile injectabile trebuie s aib aspect omogen dup agitare i s nu
prezinte nici un semn de separare a fazelor.
A4. Pulberile pentru suspensii sau soluii injectabile trebuie s se disperseze
uniform.
B. Culoarea este dependent de substana activ sau de sau solvent. O
eventual colorare nu trebuie s fie mai intens dect coloraia etalonului de
culoare prevzut n monografia respectiv.
C. pH-ul apropiat pe ct posibil de neutralitate i se verific
poteniometric.
D. Controlul sterilitii se face conform F.R. X.

E. Controlul impuritilor pirogene se face conform F.R. X i este

obligatoriu pentru medicamentele injectabile administrate n cantiti mai mari de
10-15 ml.
F. Uniformitatea volumului se verific conform indicaiilor F.R. X pe 10
fiole utiliznd o sering potrivit pentru a determina volumul n ml.
G. Uniformitatea masei se efectuat pe 10 flacoane de pulbere, iar masa
individual a coninutului pe flacon poate s prezinte fa de masa medie calculat
abateri.
H. Dozarea se efectueaz conform prevederilor din monografia respectiv.
Pentru soluii, suspensii i emulsii injectabile coninutul n substan activ calculat
procentual se admite o abatere de 5% fa de valoarea declarat dac monografia
nu prevede altfel. Pentru pulberi injectabile dozarea se face conform prevederilor
din monografia respectiv. Pentru coninutul n substan activ pe flacon se admit
fa de valoarea declarat abaterile procentuale prevzute n paragraful
uniformitatea masei (F.R. X).
La monografiile speciale sunt prevzute i identificrile respective.
Preparatele injectabile se condiioneaz n recipiente nchise etan.
Observaie: (F.R. X): La prepararea soluiilor injectabile toate operaiile se
efectueaz n flux continuu.