LP An III 2013-2014 Subiecte 1-12

Farmacologie an universitar 2013-2014
Interaciuni de tip farmacocinetic

1. La nivelul absorbiei
In cazul administrrii orale, n administrare concomitent, colestiramina scade absorbia
urmtoarelor grupe de substane farmacologic active: digitalice, diuretice tiazidice,
antidiabetice orale, anticoagulante orale cumarinice, salicilai, Fenilbutazon.
(comprimatul 18)
Tetraciclinele formeaz complexe inactive cu substanele care conin ioni metalici bi- sau
trivaleni (Ca2+, Al3 +, Mg2 +, Fe2 +, Fe3 +), complexele inactive astfel formate eliminndu-se
ca atare pe cale intestinal. (cp 18)
Blocantele receptorilor histaminergici H2 reduc absorbia Ketoconazol. (cp 444)
Antiacidele scad absorbia gastro-intestinal a: Digoxin, tetracicline, chinolone,
Ketoconazol, Itraconazol, compui cu fier, Acid urosodeoxicolic. (cp 441)
Eritromicina crete concentraia plasmatic a digoxinului, deoarece distruge flora intestinal
care inactiveaz o parte din digoxinul administrat pe cale oral. (903)
Eritromicina crete biodisponibilitatea anticoagulantelor orale. (903)
Absorbia poate fi influenat de alimente:
o redus pentru: Ampicilin, Captopril etc.
o crescut pentru: Ketoconazol n prezena Coca Cola; Griseofulvin n prezena
alimentelor grase;
o nu este influenat pentru: Amoxicilin, Doxiciclin. (cp 18)
2. La nivelul transportului plasmatic al medicamentelor
Fenilbutazona poate deplasa Warfarina de pe proteinele de legare, crescnd concentraia
plasmatic a fraciilor libere de Warfarin, astfel nct se produce creterea riscului de
accidente hemoragice. (cp 424)
Glucocorticosteroizii scad nivelul plasmatic de salicilai prin deplasarea de pe proteinele
plasmatice. (cp 490)
Antiinflamatoarele nesteroidiene, uricozuricele (Probenecid, Sulfinpirazona), Fenitoin,
Metotrexat, antidiabeticele orale cresc concentraiile plasmatice de Acid acetilsalicilic, prin
deplasarea de pe proteinele plasmatice. (cp 490)
Cloralhidrat poate deslocui Warfarina de pe proteinele de transport plasmatice i, astfel,
produce creterea efectului anticoagulant. (cp 639)
Fenilbutazona i sulfonamidele pot dislocui Fenitoinul de pe proteinele de transport
plasmatic. (cp 663)
3. La nivelul metabolizrii
n cazul administrrii concomitente a unor substane farmacologic active cu capacitate inductoare
sau inhibitoare a enzimelor metabolizatoare hepatice exist: (cp 28)
riscul creterii anormale i/sau ntr-un timp scurt a concentraiei metaboliilor activi (i,
astfel, potenial toxic crescut) sau
riscul scurtrii timpului de aciune, prin metabolizarea de inactivare ntr-un timp mult mai
scurt.
Inductoare ale enzimelor metabolizatoare hepatice: (cp 26, 424, 635)
hipnotice (de exemplu, barbituricele);
anticonvulsivante (de exemplu, Carbamazepin, Fenitoin);
chimioterapice antibacteriene (de exemplu, Rifampicin);
unii hormoni (de exemplu, steroizii anabolizani);
hidrocarburi cancerigene, ca: 3,4-benzpirenul, 3-metilcolantrenul;
Prof. Dr. Catalina Elena Lupusoru, sef lucr. Dr. Cristina Ghiciuc
altele: Spironolactona, etanolul, nicotina.

Inhibitoare ale enzimelor metabolizatoare hepatice: (cp 27, 424, 444, 635, 903)
Allopurinol (uricostatic);
Cimetidin (blocant al receptorilor histaminergici H2);
Ketoconazol (antifungic);
Fenilbutazon (antiinflamator nesteroidian);
chimioterapice antibacteriene (Sulfonamide, Metronidazol, Cloramfenicol, Izoniazid,
Eritromicin, Claritromicin);
antipsihotice inhibitoare selective ale recaptrii serotoninei (Sertralina, Fluoxetina);
Disulfiram (inhibitor al alcooldehidrogenazei).
4. La nivelul eliminrii
Probenecid ntrzie eliminarea Penicilinei G, a Indometacin, sulfonamide antidiabetice,
Metotrexat, derivai iodai, prin competiie pentru acelai transportor tubular renal de
secreie tubular. (cp 29, 530)
Penicilina G competiioneaz cu Acidul acetilsalicilic la mecanismul de secreie tubular
renal i scade efectul uricozuric al acestuia. (cp 490)
Blocantele receptorilor histaminergici H2 inhib clearance-ul renal al medicamentelor
bazice secretate de tubii renali (Procainamida). (cp 444)
Prin alcalinizarea urinii:
Acetazolamida crete eliminarea de salicilai i crete eliminarea complexelor formate de
agenii chelatori cu metalele grele. (cp 490)
Prin acidifierea urinii:
Clorura de amoniu scade eliminarea salicilailor. (cp 490)
Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Cristea Aurelia Nicoleta, Tratat de farmacologie, editia I, Editura Medical, 2007.

Fulga I, Farmacologie, Editura Medical Buciureti, 2004.
Goodman Gilman A. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th edition, McGrawHill, 2005.
Katzung B.G. Basic&Clinical Pharmacology. 8th edition, Lange Medical Book, 2001.
Lupuoru Ctlina Elena. Imunofarmacologie, Ed. Alfa, Iai, Romania, 2001.
Lupuoru Ctlina Elena, Cristina Mihaela Ghiciuc. Farmacologia n comprimate Editura Alfa, 2009.
Lupuoru Ctlina Elena, Cristina Mihaela Ghiciuc, Liliana Taru. (editors) New pathophysiological challenges and pharmacological
approaches. Ed. Junimea, 2009.
Lupuoru Ctlina Elena, Liliana Taru. (editors) Adverse effects of pharmcologic active substances: from bench to bedside. Ed. Junimea, 2009.
Lupuoru Ctlina Elena. Farmacologie vol I, II, III Editura Moldova Iai. 1994.
Mircioiu Constantin, Miron Dalia, Radulescu Flavian, Ghiciuc Cristina, Mircioiu Ion Elemente de biofarmacie i farmacocinetic, Ed.
Universitar Carol Davila, 2008
Rang and Dale, Parmacology, 5th edition, 2003.
Roach Sally. Pharmacology for health professionals, Lippincott Williams and Wilkins, 2005.
Stroescu V. Bazele farmacologice ale practicii medicale vol I. Editura medical 1988.
Tica A. Voicu V.A Farmacologie. Editura Medical Universitar. 2004.
Voicu V, Macovei M, Miclea L. Ghid de toxicologie clinic, Ed. Medical AMALTEEA, 1999.
Voicu V., Mircioiu C. Mecanisme farmacologice la interfee membranare interaciuni finite medicamente interfee biologice, Ed. Academiei
Romne, 1994.
Voicu V.A. Toxicologie clinic, Ed. Albatros, Bucureti, 1999.
Interaciuni de tip farmacodinamic

Administrarea concomitent a dou sau mai multe substane cu efecte sinergice este
realizat n scopul sumrii sau potenrii efectului farmacodinamic principal, pentru care substanele
sunt indicate. n situaiile cnd nu se realizeaz ajustarea corespunztoare a dozelor i / sau a duratei
de administrare, pot fi accentuate efectele adverse ale substanelor respective, obinndu-se chiar
efecte toxice. (cp 64)
Atropina i butilscopolamina; atropina i scopolamina realizeaz un sinergism de sumare (de
exemplu, pentru efectul antispastic).
Scopolamina i Papaverina realizeaz un sinergism de potenare (de exemplu, pentru efectul
antispastic).
Sulfametoxazol i Trimetoprim realizeaz un sinergism de potenare.
Alcoolul etilic agraveaz sngerarea gastro-intestinal produs de salicilai. (cp 490)
Acidul acetilsalicilic, n doze antiagregante, asociat cu nitrii/nitrai crete riscul de
hemoragii (asocierea este realizat sub supravegherea cardiologului).
Beta-blocantele asociate cu diureticele tiazidice determin accentuarea unei dislipidemii. (cp
387)
Clorpropamida asociat cu diuretice tiazidice determin hiponatremie accentuat. (cp 387)
Aminoglicozidele asociate cu diuretice de ans determin risc de ototoxicitate. (cp 387)
Fluorochinolonele asociate cu diuretice de ans determin risc de condroxicitate. (cp 387)
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei / antagonitii receptorilor vasculari AT1-R
pentru angiotensina II asociai cu diureticele economisitoare de K+ determin hiperkaliemie
accentuat. (cp 387)
Diureticele tiazidice / de ans asociate cu digitalice produc hipopotasiemii severe care cresc
toxicitatea digitalicelor, de aceea se contraindic aceast asociere. (cp 326)
Administrarea concomitent a dou sau mai multe substane poate avea efecte antagonice.
Acidul folic nu se asociaz cu medicamente care inhib sinteza de acid folic (sulfonamide,
Trimetoprim, Metotrexat, Fenitoin, Izoniazid, contraceptive orale). (cp 400)
Sulfonamidele nu se asociaz cu anticoagulante orale, antidiabetice orale, Metotrexat,
Fenitoin. (cp 932)
Indometacin determin reducerea eficienei diureticelor de ans. (cp 387)
n supradozarea de anticoagulante orale se folosete drept antidot Vitamina K. (cp 424)
n supradozarea de heparin se folosete drept antidot Protamina sulfat. (cp 419)
n supradozarea de pahicurare, pentru decurarizare se folosesc drept antidot
parasimpaticomimetice indirecte (Neostigmina, Piridostigmina). (cp 89-90)
n intoxicaia acut cu Atropin se pot folosi drept antidot parasimpaticomimetice directe
(Pilocarpina) sau indirecte (Neostigmina). (cp 85, 89)
n intoxicaia acut cu organofosforate sau cu muscarin se folosete drept antidot Atropina.
(cp 100)
Acetilcolina i Atropina, acetilcolina i Scopolamina, acetilcolina i Pirenzepina etc sunt n
relaie de antagonism competitiv pe receptorii muscarinici M. (cp 65)
Morfina i Naloxon, Morfina i Naltrexon, Morfin i Nalmefene etc sunt n relaie de
antagonism competitiv pe receptorii opiacei.
Gallamina este n relaie de antagonism alosteric cu acetilcolina pe receptorii muscarinici
M2 cardiaci. (cp 65)
Noradrenalina/adrenalina i histamina sunt n relaie de antagonism fiziologic la nivel
vascular. (cp 65)
Crbunele activat este n relaie de antagonism fizic cu molecule din anumite toxice,
deoarece le adsoarbe pe suprafaa sa. (cp 65)
Antiacidele sunt n relaie de antagonism chimic cu HCl gastric. (cp 65)
Bibliografie
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
Cristea Aurelia Nicoleta, Tratat de farmacologie, editia I, Editura Medical, 2007.

Fulga I, Farmacologie, Editura Medical Buciureti, 2004.
Goodman Gilman A. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th edition, McGrawHill, 2005.
Katzung B.G. Basic&Clinical Pharmacology. 8th edition, Lange Medical Book, 2001.
Lupuoru Ctlina Elena. Imunofarmacologie, Ed. Alfa, Iai, Romania, 2001.
Lupuoru Ctlina Elena, Cristina Mihaela Ghiciuc. Farmacologia n comprimate Editura Alfa, 2009.
Lupuoru Ctlina Elena, Cristina Mihaela Ghiciuc, Liliana Taru. (editors) New pathophysiological challenges and pharmacological
approaches. Ed. Junimea, 2009.
Lupuoru Ctlina Elena, Liliana Taru. (editors) Adverse effects of pharmcologic active substances: from bench to bedside. Ed. Junimea, 2009.
Lupuoru Ctlina Elena. Farmacologie vol I, II, III Editura Moldova Iai. 1994.
Mircioiu Constantin, Miron Dalia, Radulescu Flavian, Ghiciuc Cristina, Mircioiu Ion Elemente de biofarmacie i farmacocinetic, Ed.
Universitar Carol Davila, 2008
Rang and Dale, Parmacology, 5th edition, 2003.
Roach Sally. Pharmacology for health professionals, Lippincott Williams and Wilkins, 2005.
Stroescu V. Bazele farmacologice ale practicii medicale vol I. Editura medical 1988.
Tica A. Voicu V.A Farmacologie. Editura Medical Universitar. 2004.
Voicu V, Macovei M, Miclea L. Ghid de toxicologie clinic, Ed. Medical AMALTEEA, 1999.
Voicu V., Mircioiu C. Mecanisme farmacologice la interfee membranare interaciuni finite medicamente interfee biologice, Ed. Academiei
Romne, 1994.
Voicu V.A. Toxicologie clinic, Ed. Albatros, Bucureti, 1999.
Efecte adverse i toxice ale medicamentelor

Administrarea unui medicament n doze eficiente terapeutic determin, pe lng efectul
primar, pentru care a fost administrat medicamentul respectiv, o serie de efecte, la nivelul
organului int sau la nivelul altor organe / sisteme, denumite efecte secundare. Unele dintre
aceste efecte secundare sunt benefice pentru pacient, potennd chiar efectul primar. Alte efecte
secundare sunt nedorite i prezint un risc de intensitate mai mare sau mai mic pentru pacient,
fiind denumite efecte adverse. Efectele adverse trebuie difereniate de efectele toxice ale unui
medicament. Efectele toxice se produc numai prin supradozarea medicamentului.
Dup mecanismul de producere, reaciile adverse la medicamente pot fi clasificate astfel:
1. Efectele toxice cu simptome similare celor din supradozare
2. Idiosincraziile
3. Reaciile imunologice la medicamente
4. Efecte adverse produse din cauza imaturitii enzimatice a unor funcii i a unor structuri
anatomice ale noului nscut
5. Mutageneza
6. Carcinogeneza
7. Teratogeneza
8. Efectele secundare n timpul tratamentului infeciilor
9. Obinuina, dependena, adicia la medicamente
10.Tolerana local a medicamentelor.
1. Efectele toxice cu simptome similare celor din supradozare
Sunt efecte adverse caracterizate prin posibilitatea de a se produce la orice om, dac doza
este suficient de mare.
Chimioterapicele antibacteriene aminoglicozidice pot produce surditate la toi oamenii
dar, pentru aceeai doz, surditatea se produce sau nu, n funcie de sensibilitatea individual
(expresie a variaiei biologice), care nu poate fi msurat anterior tratamentului.
Tolerana este individual fa de efectele toxice n general, aceeai persoan putnd
prezenta sensibilitate excesiv fa de unele medicamente i sensibilitate redus fa de altele.
Parial, aceasta s-ar datora deosebirilor individuale n desfurarea etapelor farmacocinetice.
2. Idiosincraziile
Aceste reac se produc la doze eficiente terapeutic dintr-un medicament, la pacienii
care prezint anomalii genetice ale unor enzime ce intervin n metabolizarea medicamentului
respectiv.
Idiosincrazia const, deci, n declanarea unor reacii particulare ale organismului la un
anumit medicament sau grup de medicamente i se manifest prin exagerarea sau diminuarea
unor efecte cunoscute sau prin apariia unor efecte noi, deosebite:
a) Efecte anormal de lungi ale medicamentului
Succinilcholina este un curarizant, cu efect de foarte scurt durat, inactivat rapid, prin
hidroliz, sub aciunea enzimei Acilcholin-acilhidrolaza (pseudocholinesteraza) din plasm i
din ficat. Un numr foarte mic de bolnavi nu-i revin din curarizare dect dup cteva ore. La
acetia, enzima este atipic i are o afinitate de peste 100 ori mai mic pentru Succinilcholin
dect enzima normal. Transmiterea anomaliei este de tip autosomal autonom.
b) Creterea sensibilitii la agenii farmacologici
Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Taru
Unele hemoglobine difer de cele normale prin substituirea unui aminoacid cu altul sau
prin faptul c au 4 lanuri , n loc de dou i dou . Aceste anomalii au determinare
genetic. Eritrocitele respective au viaa mai scurt i se lizeaz foarte uor n contact cu
medicamentele methemoglobinizante. Doze terapeutice de sulfonamide, de exemplu, pot
provoca, la aceti pacieni, anemie hemolitic.
c) Scderea sensibilitii al agenii farmacologici
Rezistena la anticoagulantele cumarinice este o anomalie foarte rar, cei afectai avnd
nevoie de doze de 20 de ori mai mari dect persoanele normale. Transmiterea este autosomal i
dominant. Vitamina K acioneaz prin intermediul unui receptor care produce derepresarea
sintezei de factori de coagulare, iar anticoagulantele cumarinice deplaseaz vitamina K de pe
acest receptor. Anomalia genetic const n modificarea receptorului, a crui afinitate pentru
cumarinice scade, n timp ce rmne nemodificat afinitatea pentru vitamina K.
d) Apariia unor efecte calitativ noi
Exist o anomalie a eritrocitelor transmis prin cromosomul sexual X, constnd ntr-un
deficit de glucoz-6-fosfat-dehidrogenaz (G6PD). La persoanele cu aceast anomalie, exist o
fragilitate anormal a eritrocitului, care se lizeaz, n contact cu medicamente ce nu provoac
hemoliz la omul normal: Acidul acetilsalicilic, Cloramfenicol. Un alt exemplu l reprezint
anomaliile genetice n sinteza hemului. n acest caz, sunt provocate porfirinemii acute, uneori
mortale, de ctre medicamente care nu determin aceste simptome la omul normal: barbiturice,
cloroquin, sulfonamide, aminofenazon, etc.
e) Distribuia anormal a agenilor farmacologici
Un exemplu l constituie anomaliile n capacitatea proteinelor plasmatice de a transporta
hormonii tiroidieni: alfa-globulina, ce leag tiroxina (TBC), poate fi crescut sau sczut.
Anomalia se transmite autosomal dominant. n boala Wilson, ceruloplasmina (protein
plasmatic ce conine cupru) este sczut sau absent, acest aspect conducnd la acumularea de
cupru n esuturi. Boala se transmite autosomal recesiv.
3. Reaciile imunologice la medicamente
n cazul acestor reacii nu exist relaia doz-rspuns. Medicamentele pot activa
sistemul imun (SI) pe ci nedorite, reaciile determinate reprezentnd un tip aparte de reacii
adverse la medicamente.
Reaciile adverse la medicamente, mediate prin procese imune, pot avea mecanisme
diferite:
3.1. Reaciile imunologice acute, imediate (alergiile), mediate de IgE, includ:
anafilaxia, urticaria i angioedemul. IgE se fixeaz pe mastocitele tisulare i bazofilele
circulante. Substanele care pot determina acest tip de reacie sunt reprezentate de:
-Chimioterapice antibacteriene: penicilinele, aminoglicozidele, macrolidele,
lincosamidele, Novobiocina
-Hormoni: Insulina, Hormonul de cretere
-Barbiturice
-Compui cu arsen
-Compui cu mercur
-Neuroleptice: Clorpromazina.
-Hidantoine
-Compui cu iod
-Compui cu brom
-Antitiroidiene de sintez: Metiltiouracil, Carbimazol
-Sulfonamide
3.2. Reacii imunologice complement-dependente, care implic participarea unor

anticorpi de tipul IgG sau IgM. Anticorpii se fixeaz pe celulele circulante ale sngelui,
determinnd liza complement-dependent.
Aceste medicamente pot induce sindroame autoimune:
- lupus eritematos sistemic (Hidralazina, Procainamida, Clorpromazina, betablocantele, Fenitoinul, HIN, D-penicilamina);
- anemie hemolitic autoimun (Metildopa, L-Dopa, Acidul mefenamic);
- miastenie (Trimetadiona, D-penicilamina);
- purpur trombocitopenic (Chinidina).
Reacia imunologic la Insulin poate fi mediat i de Ac tip IgG.
3.3. Reacii la medicamente, exemplificate prin boala serului, care implic complexe
imune coninnd IgG sau IgM i vasculite multisistemice complement-dependente.
Manifestrile clinice ale bolii serului cuprind: erupii cutanate urticariene, artralgii sau
artrite, limfadenopatii i febr. Reaciile sistemice apar dup 6-12 zile, de obicei dup ce
medicamentul implicat a fost eliminat.
De asemenea, medicamentele pot induce vasculite imune, cum ar fi, eritemul multiform.
Sindromul Stevens Johnson este cea mai sever form de manifestare a reaciilor
imunologice de tip III i include: eritem multiform, artrite, nefrite, leziuni ale SNC i
miocardite. Acest sindrom este determinat cel mai frecvent de sulfonamidele chimioterapice,
diureticele de ans (Furosemid), diureticele tiazidice (Hidroclorotiazid), iar dintre inhibitorii
de enzime de conversie a Angiotensinei II, Captopril.
Substanele care pot determina reacii imunologice de tip III sunt: sulfonamidele,
penicilinele, thiouracilul, anticonvulsivantele, iodurile, Captopril.
3.4. Reaciile imunologice mediate celular apar n timpul administrrii locale a
medicamentelor (de exemplu, dermatitele de contact).
Multe medicamente pot determina reacii pseudoalergice. Astfel, ele pot induce
eliberarea de mediatori ai anafilaxiei din mastocite sau bazofilele circulante, prin mecanisme
neimunologice. Dei nu este implicat producia de IgE, simptomele anafilaxiei i reaciile
anafilactoide sunt identice. Substanele active care pot determina reacii pseudoalergice sunt
reprezentate de: substanele de contrast iodate, n special formele ionice, acidul acetilsalicilic
i alte antiinflamatoare nesteroidiene, curara i derivaii si, analgezicele opioide, unele
anestezice locale.
Cauzele datorit crora aceste reacii pseudoalergice (urticarie neimunologic i reacii
anafilactoide) se manifest numai la o parte a populaiei, sunt necunoscute.
Au fost elaborate strategii pentru sigurana administrrii medicamentelor care determin
reacii pseudoalergice. Astfel, este foarte important, de exemplu, pretratamentul cu
antihistaminice anti-H1 i anti-H2 i cu GCS, la pacienii care reacioneaz la substanele de
contrast iodate. De asemenea, se evit administrarea de acid acetilsalicilic sau de alte
antiinflamatoare nesteroidiene, la pacienii susceptibili. Unii autori recomand chiar
desensibilizarea oral la acid acetilsalicilic.
4. Efecte adverse produse din cauza imaturitii enzimatice a unor funcii i a unor
structuri anatomice ale noului nscut
La nou-nscut exist o serie de particulariti importante, cum ar fi:
-carene enzimatice din cauza imaturitii sistemelor biochimice;
-filtrarea glomerular funcioneaz la natere cu un randament de numai 30-50%;
-deficit al mielinizrii n substana alb cerebral, etc.
Astfel, de exemplu, la nou-nscut, activitatea glucuron-transferazei hepatice este nc

foarte redus, glucuron-conjugarea bilirubinei i a medicamentelor se face numai n mic
msur. Numai puin bilirubin se elimin prin cile biliare, bilirubina liber este crescut n
plasm i provoac icterul fiziologic al nou-nscuilor. O parte din bilirubina circulant este
legat de proteinele plasmatice, iar medicamentele cu afinitate pentru acelai situs (de exemplu,
sulfonamidele), o deplaseaz, crescnd i mai mult concentraia plasmatic a pigmentului
nelegat, care ptrunde n creier, n special n nucleii bazali (icter nuclear).
Ptrunderea este facilitat de mielinizarea incomplet. Bilirubina este un puternic toxic
pentru SNC, icterul nuclear se poate solda cu moartea sugarului sau cu leziuni cerebrale
irecuperabile.
5. Mutageneza
Mutaiile sunt modificri ale materialului genetic din celula animal, a cror urmare este
modificarea constituiei ereditare. Dac modificarea genotipului este compatibil cu
supravieuirea, ea se va transmite ereditar.
Mutaiile pot fi produse:
a) spontan, prin mecanisme necunoscute;
b) cu radiaii ionizante;
c) cu ageni chimici (mutageni).
Mutaiile sunt greu de observat la om, fiindc nu l afecteaz pe purttor i se manifest
numai dac acesta are descendeni. Dac mutaiile au caracter recesiv, ele se pot manifesta abia
peste multe generaii, cnd ntmplarea face s se ntlneasc doi gamei heterozigoi n raport
cu aceeai alel recesiv.
Se apreciaz c aproximativ 33% din populaie prezint o mutaie nou, ce nu poate fi
gsit la nici unul dintre prini.
O parte dintre mutaii sunt reparate i lanurile ADN sunt aduse la forma iniial, de ctre
mecanisme reparatoare celulare.
Mutagenii sunt ageni care cauzeaz mutaii. Mutagenii induc alterri ale ADN-ului, ceea
ce are ca rezultat fie distrugerea celulelor sau, n condiiile unei reparri defectuoase, se
formeaz secvene anormale, ce vor fi transmise n celulele fiice. Aceste procese vor induce, n
consecin, defecte la natere, prin afectarea dezvoltrii organelor, care vor iniia dezorganizarea
creterii i diferenierii. ntre substanele mutagene se pot enumera:
-alchilanii i antimetaboliii folosii n terapia cancerului;
-nitriii anorganici utilizai pentru conservarea crnii; mutagenicitatea nitriilor organici
folosii n terapia anginei pectorale este discutabil (nu a fost demonstrat);
-alcoolul etilic i nicotina (aciune mutagen demonstrat experimental).
6. Carcinogeneza
Cancerogeneza este un proces multistadial i de lung durat, constnd n transformarea
unei celule normale n celul malign. Are dou etape distincte: iniierea i promovarea.
Astfel, n cancerul indus chimic se deosebesc dou faze:
6.1. Etapa de iniiere a carcinogenezei reprezint o modificare celular ireversibil,
necesar, dar nu suficient pentru a produce cancerul (unele substane, cum ar fi, uretanul,
produc numai iniierea).
n aceast prim etap se produce o alterare a genomului celular sub aciunea unor
factori genotoxici factori cancerigeni. Mutaia somatic indus de aceti factori poate fi
reproductibil i susceptibil s modifice comportamentul proliferativ al celulelor respective sau
poate s fie letal pentru celula somatic. Aciunea factorilor cancerigeni este de lung durat i,
n final, poate s apar celula iniiat" malign.
6.2. Etapa de promovare a carcinogenezei este faza n care substanele promotoare
singure nu produc cancer, dar l produc acolo unde iniierea a fost efectuat n prealabil (de
exemplu, uleiul de croton).
Iniierea unei celule somatice n procesul de cancerogenez i transformarea ei n celul
malign n urma aciunii factorilor care altereaz informaia genetic este urmat de proliferare
malign n prezena unor factori favorizani ai cancerizrii. Aciunea factorilor favorizani ai
cancerogenezei definete a doua etap a cancerizrii promovarea.
Exist hidrocarburi cancerigene ce produc att iniierea, ct i promovarea.
Factorii cancerigeni sunt reprezentai de:
- radiaiile ionizante;
- unele virusuri;
- agenii chimici:
hidrocarburile policiclice (de exemplu, 3,4-benzpirenul);
aminele aromatice (de exemplu, orto-aminonaftol, 2-naftil-hidroxilamina ce
rezult din metabolizarea 2-naftilaminei folosit n industria coloranilor);
coloranii azoici (de exemplu, dimetilaminoazobenzenul);
nitrosaminele;
uretanul;
substanele alchilante i arilante, etc.
Cancerul (neoplazia) este o proliferare celular nengrdit i metastazant, a unor celule
somatice ce au suferit transformri caracteristice numite de tip malign, proliferare ce nu mai
poate fi controlat de mecanismele ce limiteaz creterea i diviziunea n esuturile difereniate.
Cancerizarea poate fi urmarea unei mutaii somatice, deoarece agenii mutageni au i
aciune cancerigen i, de asemenea, multe substane cancerigene au i aciune mutagen.
Cancerigenele pot avea i aciune teratogen.
n legtur cu mecanismul de aciune al substanelor cancerigene, exist mai multe
ipoteze:
-legarea covalent la ADN;
-alchilarea sau arilarea constituienilor celulari;
-deleii cromosomiale n momentul cancerizrii, celula nceteaz s mai fabrice unele
dintre proteinele pe care le producea normal; de aici, apare ipoteza c unele cancerigene
ar aciona prin mpiedicarea funciei sau producerii moleculelor cu rol de represori i
derepresori ai transcripiei codului genetic.
Locul de aciune al substanelor cancerigene este diferit:
-cancerigene ce acioneaz la locul de aplicare al substanelor, cum ar fi, la nivelul pielii
(de exemplu: producerea de epitelioame, la aplicare pe piele i de sarcoame la
injectarea s.c.);
-cancerigene ce acioneaz la nivelul anumitor organe sau sisteme, indiferent de calea de
administrare (de exemplu, 3-metil-colantrenul, amestecat n dieta obolanilor, produce
cancer mamar).
Tumorile pot fi produse de cancerigenul administrat sau de metaboliii lui. Diferenele
de specie i ras n susceptibilitatea la unele cancerigene sunt datorate capacitii diferite de
metabolizare, inactivare i eliminare a xenobioticelor.
Un alt factor ce influeneaz carcinogeneza l reprezint constituia genetic: unele
forme de cancer apar mai frecvent n anumite familii; la gemenii monozigoi se ntlnesc mai
frecvent tumori maligne de acelai tip, dect la ceilali frai.
Hormonii necesari troficitii unui organ pot stimula i creterea tumorilor organului
respectiv (de exemplu, Testosteronul stimuleaz cancerul de prostat); o stimulare hormonal
prelungit poate duce la cancerizarea organului int (exemplu: stimularea prelungit a tiroidei,
prin hormonul tireotrop).
7. Teratogeneza
Teratogeneza reprezint procesul care conduce la malformaiile ftului, proces cauzat de
teratogeni. Mecanismele teratogenezei pot fi ncadrate n dou mari categorii, bazate pe
etiologia malformaiilor congenitale determinate:
a) erori in programarea genetic cauzate de devierea genotipului embrionar sau
probabilitatea sczut pentru eroare viznd un genotip normal;
b) ageni sau factori ce interacioneaz cu embrionul n timpul dezvoltrii acestuia.
Un teratogen este un agent care poate determina perturbarea dezvoltrii embrionului sau
ftului. Teratogenii pot conduce la ntreruperea sarcinii sau pot cauza malformaii congenitale.
n majoritatea cazurilor, anomaliile congenitale produse nu se transmit ereditar, celulele
germinale fiind numai rareori lezate. Deoarece dezvoltarea embrionar se face pe baza unui
program complicat, n care fiecare etap presupune realizarea integral a etapei precedente, iar
dezvoltarea n paralel a multiple esuturi i organe presupune respectarea corelaiilor nscrise n
programul genetic, simple ntrzieri, chiar de scurt durat, determinate n dezvoltarea unei
structuri anatomice de ctre un teratogen chimic, produc o defazare ce nu mai poate fi
recuperat i copilul se nate cu anomalie congenital.
Malformaiile congenitale se definesc ca defecte morfologice prezente la natere.
Ele pot fi vizibile la exterior, pot fi la nivelul unor organe interne sau pot fi
microscopice. Factorii care le pot determina (care cuprind i unele medicamente) se numesc
factori dismorfogeni. Denumirea de agent teratogen se folosete numai pentru acei ageni
chimici care produc defecte anatomice majore, cum ar fi: deschizturi palatale, focomielie,
anencefalie, etc. Factorii care produc defecte minore structurale sau funcionale sunt denumii
ageni dismorfogeni.
Agenii dismorfogeni/ teratogeni chimici sunt reprezentai de:
citostatice;
hormonii sexuali (androgeni, estrogeni, progesteron);
Talidomida; Debendox; barbituricele;
Fenitoin;
Vitamina D (n exces);
Alcoolul (alcoolismul cronic).
La aceste medicamente, unii autori adaug: Acidul acetilsalicilic, preparatele de fier,
anestezicele generale inhalatorii, glucocorticosteroizii, mineralocorticosteroizii, tetraciclinele,
derivaii de sulfoniluree, sulfonamidele +/- trimetoprim, agenii antitiroidieni. Consumul
substanelor contraceptive n timpul primelor sptmni de sarcin poate avea un efect
teratogen. Agenii teratogeni includ i ageni infectioi (virusul rubeolei, cytomegalovirus,
virusul varicelei, al herpesului, oxoplasma, sifilis), ageni fizici (ageni ionizani, hipertermia),
factori ce privesc starea de sntate a mamei (diabetul), ageni chimici, alii dect
medicamentele (compui organici ai mercurului, erbicide, solveni industriali).
O concentraie normal a vitaminei A este absolut necesar pentru dezvoltarea
embrionar, ns un surplus poate avea un efect negativ asupra sistemului nervos central. Este
indicat ca, n timpul sarcinii, s se limiteze aportul de vitamina A la aproximativ 700
micrograme/zi pentru evitarea efectului teratogen (n special, la nivelul rinichiului).
10
8. Efectele secundare n timpul tratamentului infeciilor

Din microorganismele omorte prin administrarea de chimioterapice antiinfecioase se
elibereaz toxine ce produc efecte septice, care se ncadreaz n reacia Herxheimer. De aceea,
atunci cnd este de ateptat o reacie Herxheimer intens, terapia trebuie nceput cu doze mici
(de exemplu, doze mici de Cloramfenicol n febra tifoid, doze mici de Penicilina G n sifilis,
doze mici de tuberculostatice n TBC).
Medicaia infeciilor, n special cea cu spectru larg (de exemplu, Tetraciclinele),
provoac deseori o modificare a florei microbiene din tubul digestiv, arborele respirator, vagin,
tegumente, etc. Consecina o constituie frecventa apariie a micozelor i a suprainfeciilor, ntre
care cele cu stafilococi rezisteni la chimioterapicele antibacteriene.
9. Obinuina, dependena, adicia la medicamente
Obinuina la un medicament este o scdere a reactivitii dup administrarea repetat a
medicamentului respectiv, pentru meninerea constant a efectului fiind necesar creterea
progresiv a dozei.
Cauzele obinuinei pot fi:
modificare n farmacocinetica medicamentului (de exemplu, o metabolizare mai rapid,
prin inducie enzimatic);
scderea numrului de receptori sau trecerea lor dintr-o form n activ ntr-una inactiv
(de exemplu, scderea numrului de receptori la Insulin n hiperinsulinemie);
reacii homeostatice ce antagonizeaz efectul unui medicament (de exemplu, reglarea
secreiei de hormon tiroidian prin nivelul concentraiilor plasmatice ale acestuia);
mecanisme necunoscute.
Obinuina se poate produce inegal pentru diferitele efecte ale unei substane. De
exemplu, la opiacee, obinuina se produce pentru majoritatea efectelor, dar nu pentru efectul
intestinal, constipaia necednd, indiferent de durata administrrii.
Tahifilaxia este o obinuin ce se instaleaz rapid. Nu poate fi nlturat prin creterea
dozei.
Mecanismele implicate pot fi:
a) depleia depozitelor de mediatori ntr-un ritm mai rapid dect cel de refacere (de
exemplu, tahifilaxia la Efedrin);
b) depolarizarea: dozele cresctoare progresive de acetilcolin determin stimulare tot
mai puternic a structurilor sensibile, dar peste o anumit doz, aciunea dispare i
stimularea nu se mai produce, orict s-ar mri doza (motivul este meninerea
membranelor celulelor reactive n stare de depolarizare continu).
Dependena. O serie de substane, inhibitoare sau excitatoare ale SNC, pot ndeprta
stri psihice neplcute, pot provoca o senzaie de bun stare psihic i fizic sau creterea acestei
senzaii, dac ea exist n prealabil, pn la atingerea strii de euforie. Fenomenul se poate
produce att la oameni bolnavi, ct i la oameni sntoi.
Euforia este o stare subiectiv plcut, n care individul se simte satisfcut sub aspect
fizic i psihic, de propria sa persoan i netulburat sau deplin satisfcut de tot ceea ce l
nconjoar.
Substanele euforizante administrate repetat, pot produce, la anumite persoane, n funcie
de particularitile psihice, starea general a sntii i de factorii de mediu, stri de
farmacodependen. n instalarea unei stri de farmacodependen, se deosebesc dou etape:
instalarea dependenei psihice, urmat de instalarea dependenei fizice.
Dependena psihic se caracterizeaz prin:
11
a) senzaia unei cerine (care este foarte puternic, dar nu are caracter irezistibil) de a
consuma produsul respectiv, pentru a obine o stare de bun dispoziie sau pentru a
ndeprta proasta dispoziie instalat la ntreruperea consumrii sau din alte motive;
b) tendina de a crete doza consumat este limitat sau absent;
c) dependena psihic nu este nsoit de o dependen fizic, iar consumul produsului, fa
de care persoana este dependent psihic, poate fi ntrerupt, fr a se produce o suferin
somatic, dar pot exista, pentru durate variabile, unele dificulti psihice, cefalee,
insomnii;
d) efectele nocive, cnd exist, privesc pe dependent (de exemplu, n cazul tutunului), dar
uneori (n cazul halucinogenelor, de exemplu), pot fi comise i acte antisociale.
Dependenele psihice cele mai frecvent ntlnite sunt la tutun, cafea sau alte buturi care
conin cafein.
Dependena fizic este o stare de intoxicaie cronic sau periodic, consecin a utilizrii
unui agent farmacologic euforizant. Printre caracteristici se pot enumera:
a) o nevoie irezistibil (compulsiv) de a lua continuu agentul farmacologic, pentru
procurarea cruia dependentul utilizeaz orice mijloace;
b) o tendin de cretere a dozei;
c) existena dependenei psihice, instalat n prealabil, precum i a dependenei fizice;
oprirea sau scderea brusc a consumului euforizantului respectiv produce reacii
somatice, uneori suficient de puternice pentru a provoca moartea dependentului;
d) efectele dependenei sunt nocive nu numai pentru dependent, ci, n majoritatea cazurilor,
i pe plan social.
Prezena simultan a dependenei fizice i a celei psihice se numete adicie.
Clinic, nu exist dependen fizic, fr dependen psihic, astfel nct, noiunea de
adicie se suprapune practic celei de dependen fizic.
Oprirea brusc a consumului substanei care a determinat adicia, produce reacii
somatice care se ncadreaz n sindromul de abstinen, ce difer n funcie de substana
implicat i, uneori, poate provoca moartea dependentului.
Alcoolul etilic provoac cele mai frecvente adicii. Alte substane cu aciune asupra
SNC, care pot provoca adicie, sunt: eterul, meprobamatul, barbituricele, paraldehida,
cloralhidratul, opiaceele.
Deoarece ntre starea de dependen psihic i fizic exist toate treptele intermediare i,
uneori, delimitarea celor dou stri este greu de fcut, OMS a introdus noiunea mai
cuprinztoare de farmacodependen. Conform definiiei OMS, farmacodependena este starea
psihic, cteodat i fizic, care rezult din consumarea unui agent farmacologic i este
caracterizat prin reacii de comportare sau altele n care exist totdeauna nevoia compulsiv
de a consuma un agent farmacologic n mod continuu sau periodic, n scopul de a-i simi
efectele psihice i, cteodat spre a suprima starea de indispoziie consecutiv abstinenei:
obinuina poate coexista sau nu.
O persoan poate fi sub dependena mai multor substane.
10. Tolerana local a medicamentelor
10.1. La administrarea parenteral a medicamentelor
Deoarece administrarea intramuscular este uneori dureroas, i poate duce la apariia
unor complicaii, cum ar fi, necroza sau abcesele sterile, pentru unele medicamente se prefer
administrarea intravenoas.
Aceasta are multe avantaje, dar exist i riscuri, cele mai grave efecte adverse locale
fiind flebitele si tromboflebitele. Soluiile puternic iritante, administrate intravenos, n ciuda
12
dilurii n snge, pot leza endovena i produce flebite sau tromboflebite, urmate de obstruarea
venei (de exemplu, la administrarea clorurii de calciu). Flebita reprezint inflamarea venei.
Tromboflebita este termenul folosit atunci cnd un tromb intraluminal cauzeaz inflamaia. De
obicei tromboflebita intereseaz venele piciorului, dar poate aprea i la nivelul minii. Trombul
intraluminal cauzeaz durere, iritaie i poate bloca fluxul sanguin prin ven.
n cazul abordului vascular accidental se produce un hematom, iar pentru tratarea
acestuia se recomand ndeprtarea canulei i compresia local cu pansament steril. Injectarea
prea rapid a unei substane iritante poate produce spasm vascular.
O alt complicaie a cateterismului este embolia gazoas, ca urmare a injectrii
intravenoase a unei mici cantiti de aer.
Injectarea paravenoas produce tumefiere local, durere care se intensific cu
administrarea. Nu se poate aspira snge de pe canul. Reacia local poate fi deosebit de sever,
ajungndu-se la necroze extinse. Unul dintre efectele secundare ale utilizrii parenterale de
fluorochinolon este flebita. Apariia acesteia este cauzat de lezarea endoteliului i inflamaia
consecutiv.
Cateterul venos central este modul de supravieuire a pacienilor care necesit o nutriie
parenteral pe termen lung, iar infeciile acestuia reprezint o cauz des ntlnit de spitalizare i
morbiditate. Dou complicaii severe ale cateterismului venos sunt celulita i flebita supurativ.
Foarte multe soluii injectabile produc reacii inflamatorii i, unele, chiar necroze la locul
de injectare. Antibioticele, mai ales dozele foarte mari de penicilin, care pot provoca necroze
importante i abcese sterile, trebuie administrate prin perfuzie. La administrarea intramuscular
de penicilin apare durerea, care de obicei dispare n cteva ore, poate apare febr, i mai pot
aprea erupii de intensitate mic, urticarie, edem angioneurotic discret i trector. Foarte rar pot
s apar hemoragii i necroze locale sau regionale.
S-au raportat cazuri de necroz aseptic dup injectarea intramuscular de penicilin.
Aceasta a fost asociat cu tromboflebita i o alterare sever a strii de sntate. Astfel, s-a
demonstrat c durerea persistent cu caracter de arsur la locul injectrii de penicilin poate
indica o nclinaie puternic spre efecte adverse, iar tratamentul ar trebui oprit imediat.
Ceftriaxon este o cefalosporin semisintetic din grupul chimioterapicelor antibacteriene
beta-lactamice care este rezistent la majoritatea beta-lactamazelor. Ceftriaxonul este de obicei
bine tolerat, efectele negative fiind rare, uoare i dispar dup ncetarea tratamentului. Tolerana
local este bun. Cazurile de flebit sunt foarte rare.
Soluiile uleioase nu sunt niciodat complet resorbite, reaciile de corp strin
determinate, ducnd la nchistarea unei proporii variabile din produsul injectat, cu formarea
unor noduli, ce se menin pentru tot restul vieii. n funcie de numrul injeciilor administrate,
toate aceste tipuri de leziuni pot provoca scleroze i retracii musculare, cu grade diferite de
impoten funcional.
Numeroase flegmoane apar dup injeciile cu substane puternic vasoconstrictoare
(adrenalina) sau cu soluii uleioase. Astfel de efecte apar mai frecvent la persoanele cu rezisten
antiinfecioas sczut, din cauza diferitelor tare organice. n flegmonul post-injecional, cauza
principal e reprezentat de nerespectarea regulilor de asepsie si antisepsie.
Sindromul Nicolau, numit de asemenea i embolica cutis medicamentosa, este
caracterizat de dermatita bine circumscris i necroz aseptic dup injecie intramuscular. Sau raportat cazuri de necroz sever la cteva zile dup injectarea intramuscular de hidroxizin.
Un efect rar i devastator al terapiei cu warfarin este necroza pielii, o consecin a
trombilor ocluzivi din vasele pielii i ale esutului subcutanat. Tipic, necroza pielii indus de
warfarin ncepe dup 3-5 zile de la nceperea tratamentului. Folosirea de doze mari de la
13
nceput, obezitatea i sexul feminin par s creasc riscul. Persoanele cu deficien ereditar de
protein C, o protein natural anticoagulant, au cel mai mare risc, chiar dac sunt heterozigoi.
Gentamicina nu se absoarbe pe cale oral, dar dup administrare intramuscular se
absoarbe bine i are o tolerana local bun.
Eritromicina se absoarbe bine dup administrare oral i difuzeaz bine n esuturi. Are o
toleran digestiv bun, dar este mai greu tolerat intramuscular sau intravenos.
10.2. La administrarea sistemic a medicamentelor
Administrarea oral a medicamentelor este de preferat pentru antiinflamatoarele folosite
n tratamentul durerii uoare i moderate. Poate s apar sngerare gastrointestinal, att
datorit substanelor, ct, mai ales datorit combinrii acestora cu alte substane cu efecte
similare, cum ar fi, alcoolul. Avnd n vedere lezarea gastric produs de acidul acetilsalicilic
prin aciune la nivelul mucoasei, acidul acetilsalicilic tamponat este de preferat celui
netamponat, pentru a evita microhemoragiile locale.
Ibuprofen, naproxen i diclofenac sunt antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), care n
mod curent sunt eliberate fr prescripie medical i sunt cel mai adesea recomandate ca
analgezice n artrit i alte dureri reumatismale, ntinderi musculare, luxaii, dureri menstruale,
cefalee i durere dentar. Aceste medicamente afecteaz n proporii diferite integritatea
mucoasei gastrice.
Combinarea analgezicelor minore, ca acetaminofen sau acidul acetilsalicilic cu alcoolul
poate duce la o cretere a pierderii de snge la nivel intestinal i lezarea mucoasei gastrice.
Meloxicam este un antiinflamator nesteroidian cu un risc redus de a induce iritaie
gastric, datorit faptului c inhib selectiv ciclooxigenaza 2 (COX-2).
10.3. La administrarea extern a medicamentelor
Pentru numeroase antiinflamatoare indicate n durerile musculare i articulare se prefer
administrarea local, percutan.
Tolerana local sczut, poate determina, n cazul medicamenteor administrate extern
(pe tegumente sau mucoase) apariia fenomenelor iritative locale (de exemplu: iritarea cutanat
sau iritarea mucoaselor bucal, conjunctival, nazal, rectal, vaginal).
Ketoprofenul sau acidul 2-3-benzoil-fenil-propionic este cunoscut ca unul dintre cele
mai active antiflogistice i antialgice dintre antiinflamatoarele nesteroidiene de sintez.
Keptoprofenul se folosete pentru tratamentul percutan al inflamaiilor articulare, al
durerii, al inflamaiilor tendoanelor sau musculare. Tolerana local este bun i poate fi folosit
i de persoane cu pielea mai sensibil.
Tratamentul afeciunilor fungice cutanate cauzate de micelii cu tolciclat este relativ bine
tolerat local, dar au aprut i o serie de reacii adverse, cum ar fi, senzaia de arsur, prurit,
rosea, deshidratare sau erupii eritematoase.
O serie de unguente (cu chimioterapice antibacteriene, glucocorticosteroizi), aplicate
topic pe tegumente sau mucoase, pot determina, n special dup administrare cronic,
modificarea florei bacteriene saprofite locale, dismicrobism i suprainfecii cu oportuniti
(infecii fungice), care de obicei sunt greu de tratat.
14
Principii generale de tratament n intoxicaii

Toate substanele sunt toxice: nu exist nici o substan care s nu fie toxic.
Cantitatea este cea care face diferena ntre un toxic i un medicament.
(Paracelsus, 1493-1541)
1. Date generale despre intoxicaii

Prin intoxicaie sau otrvire se nelege ansamblul de simptome ce apar dup
ptrunderea unui toxic n organism i care constituie o stare patologic manifestat prin alterri
metabolice, histochimice, morfopatologice i clinice, care pot fi superficiale sau profunde,
reversibile sau ireversibile.
Toxicul (substana toxic) este orice substan activ exogen (de natur chimic,
biologic sau mineral), care, ptruns n organism pe diferite ci, provoac alterri structurale
i funcionale, la diferite niveluri de organizare a materiei vii i care se exprim pe plan clinic
printr-o stare patologic.
Substana ce produce intoxicaia poate fi:
gazoas;
lichid;
solid.
Factorii care influeneaz toxicitatea unei substane sunt reprezentai de:
proprietile fizico-chimice ale toxicului;
doza de toxic;
concentraia toxicului;
calea i viteza de ptrundere a toxicului n organism;
vrsta, sexul i greutatea corporal a pacientului;
predispoziia individual;
obinuina i farmacodependena la substana respectiv;
regimul alimentar;
eventualele stri patologice.
Toxicitatea unei substane este relativ. Organismul nu poate diferenia ntre "natural i
sintetic; sintetic nu nseamn ntotdeauna toxic, iar "natural nu nseamn ntotdeauna c
protejeaz sau c nu prezint riscuri. Orice substan activ trebuie evaluat n context biologic
(al comportamentului n organism).
2. Clasificarea intoxicaiilor
Exist mai multe criterii de clasificare a intoxicaiilor.
2.1. n funcie de durata expunerii se descriu intoxicaii:
acute (rezult dup o expunere de foarte scurt durat, efectele apar n mai
puin de 96 ore);
subcronice (rezult dup o expunere de scurt durat expunere subacut,
experimental constnd n doze multiple administrate pn la 14 zile sau
expunere subcronic, experimental constnd n doze multiple administrate
pn la 90 de zile);
cronice (rezult dup expunere ndelungat luni sau ani).
2.2. Dup modul de producere intoxicaiile pot fi
accidentale;
voluntare.
15
2.3. Dup calea de ptrundere n organism, intoxicaiile pot fi:

prin ingestie (digestive);
prin inhalaie (respiratorii);
prin contact direct (calea dermic, de exemplu, pentru substanele
liposolubile);
parenterale;
transplacentare.
2.4. n funcie de mecanismul de aciune intoxicaiile pot fi cu:
aciune direct asupra structurilor;
efect asupra funciei;
efecte asupra aparatului genetic al celulei: mutaii genice (modificri n
secvena de ADN); aberaii cromozomiale; modificri n numrul
cromozomilor.
2.5. n funcie de aciunea toxic asupra organismului un toxic poate avea:
toxicitate sistemic (afecteaz ntregul organism sau mai multe organe):
acut, subcronic, cronic;
toxicitate specific de organ (afecteaz numai anumite organe, fr a afecta
organismul ca ntreg).
3. Msuri de tratament n intoxicaii

n tratamentul intoxicaiilor, mai ales al acelora acute, se impune respectarea unor
principii generale:
a) stabilirea toxicului;
b) intervenia cu msuri terapeutice iniiale: suport al funciilor vitale;
c) intervenia cu msuri terapeutice generale:
ndeprtarea toxicelor neabsorbite;
grbirea eliminrii toxicelor deja absorbite;
d) intervenia cu msuri terapeutice specifice:
antagoniti competitivi;
antidoturi: fizice; chimice; fiziologice.
3.a. Stabilirea toxicului se va face prin toate mijloacele posibile: anamneza
pacientului, informaii de la persoanele care l nsoesc, se caut toate substanele din preajma
pacientului, se recolteaz de la pacient probe de snge, urin, fecale.
3.b. Intervenia cu msuri terapeutice iniiale
Sunt msuri prestabilite, de resuscitare i stabilizare a funciilor vitale, pentru a asigura
supravieuirea intoxicatului i a oferi timpul necesar unei investigri amnunite a acestuia.
Intervenia cu aceste msuri se impune conform principiului de baz din toxicologia clinic:
ntr-o intoxicaie se urmrete tratarea pacientului i nu a toxicului.
Aceste msuri terapeutice constau n:
resuscitare cardiorespiratorie;
oxigenoterapie;
intubaie orotraheal;
ventilaie asistat cu presiune pozitiv la sfritul expirului;
corectarea echilibrului hidroelectrolitic i acido-bazic;
combaterea i tratamentul convulsiilor i al comei;
16
tratarea ocului;
urmrirea diurezei;
urmrirea temperaturii corporale.
3.c. Intervenia cu msuri terapeutice generale

ndeprtarea toxicelor neabsorbite
Pentru toxicele ptrunse pe la nivelul pielii, se va face spltura tegumentelor cu mult
ap i spun (cel puin, 15 minute).
Dac toxicele au ptruns prin sacul conjunctival, se vor spla abundent ochii cu mult
ap sau cu ser fiziologic, n jet cu presiune mic, circa 10-15 minute.
Pentru toxicele ingerate exist mai multe tipuri de msuri terapeutice:
i. Provocarea vrsturii (emezei) este util doar n primele 2-3 ore de la ingestie, cnd
nc toxicul nu a fost absorbit. Unii autori admit c eficiena acestei msuri poate rmne
semnificativ pn la maxim 4 ore postingestie. Provocarea vrsturii se poate realiza prin:
- stimularea mecanic faringian;
- administrare de sirop de Ipeca, 13-20 ml (indicat mai ales la copii); indicaia siropului
de Ipeca se recomand la maximum 4-6 ore dup ingestia toxicului, cu excepia situaiilor care
ntrzie motilitatea i absorbia (alimente n stomac, antinevralgice, opiacee etc.);
- administrare de Apomorfin, 0.1 mg/kg corp subcutanat (este agonist pe receptorii
opiacei - produce greuri i vrsturi prin mecanism central); unii autori contraindic aceast
msur terapeutic din cauza efectelor sale adverse, cum sunt sedarea i deprimarea respiratorie.
Dac dup administrarea apomorfinei, persist depresia respiratorie, se administreaz un
antagonist al receptorilor opiacei: Naloxon (cu efect rapid, timp de 1-4 ore; blocheaz aciunea
apomorfinei i, mai ales, nltur deprimarea respiratorie produs). Apomorfina nu se
administreaz n intoxicaia acut cu opiacee, deoarece scade sensibilitatea centrilor respiratori
la variaiile concentraiei de CO2, accentund deprimarea respiratorie.
Provocarea vrsturii prezint urmtoarele contraindicaii:
- copii sub 6 luni;
- com (risc de aspirare a coninutului gastric i asfixie);
- intoxicaii cu acizi sau baze (o nou trecere a toxicului la nivelul mucoasei agraveaz
leziunile, iar efortul poate produce perforaii);
- intoxicaii cu solveni organici (fiind volatili pot produce pneumonie chimic);
- persoane cu afeciuni cardiovasculare (risc de colaps);
- persoane n vrst, cu ateroscleroz cerebral, hipertensiune arterial (pericol de
hemoragie cerebral);
- pacieni cu emfizem (risc de pneumotorax);
- gravide (risc de declanare a travaliului).
Exist situaii n care administrarea crbunelui activat este o alternativ preferabil la
provocarea vrsturii, avnd o eficien egal cu siropul de Ipeca, dar i o siguran mai mare.
Aceste situaii pot fi date de:
- compui care pot produce rapid declanarea de convulsii (antidepresive triciclice,
stricnin, camfor, izoniazid);
- compui care se absorb rapid i genereaz rapid coma (cloralhidrat, antidepresive
triciclice);
- bolnavi cu tulburri de hemostaz;
- vrsturi intense provocate de intoxicaii;
- bolnavi cu hipertensiune arterial;
- sarcin n ultimul trimestru.
17
ii. Spltura gastric se realizeaz cu sonde moi tip Fouch, pentru ndeprtarea
toxicelor neabsorbite din stomac. Este eficient n primele 3-6 ore postingestie.
Spltura poate fi simpl, cu cantiti mici de lichid 100-150 ml, repetat pn la 1-2 l.
La lichidul de spltur se poate aduga crbune activat, ce adsoarbe toxicul pe suprafaa
sa, mpiedicnd absorbia acestuia.
n lichidul de spltur se mai poate aduga NaCl, soluii slab acide sau antidoturi.
Numai anumite intoxicaii necesit utilizarea unor soluii speciale de lavaj: bicarbonat de
sodiu (pentru intoxicaiile cu fier), acetat de amoniu (n intoxicaiile cu formaldehid), gluconat
de calciu (pentru intoxicaiile cu acid oxalic, fluor) etc.
Antidoturile chimice, cum ar fi, permanganatul de potasiu 1/5000, acidul tanic 4% sunt
utilizate n intoxicaiile cu alcaloizi, pentru precipitarea acestora.
Laptele i albuul de ou sunt utile n intoxicaia cu clorur mercuroas i fenoli.
Contraindicaiile splturii gastrice sunt cele menionate la provocarea vrsturii, la care
se adaug urmtoarele:
+ convulsii;
+ bolnavi cu agitaie psihomotorie;
+ intoxicaii cu substane proconvulsivante (de exemplu, stricnina); n aceste cazuri, prin
introducerea sondei gastrice, exist riscul de cretere a frecvenei i severitii crizelor
convulsive.
!!! Spltura gastric se poate realiza la comatoi, numai dup intubaie orotraheal.
iii. Administrarea de purgative se face pentru ndeprtarea toxicului ingerat i a
eventualilor produi rezultai din biotransformarea acestuia sau chiar ndeprtarea toxicului ce se
elimin prin bil sau prin mucoasa intestinal. Se administreaz per os sau pe sond gastric
sulfat de sodiu, sulfat de magneziu, n cantitate de 30 g, dizolvate n 200 ml ap. Se prefer
purgativele osmotice, cu excepia intoxicaiei produse cu acizi, baze sau solveni organici.
Administrarea purgativelor prezint urmtoarele contraindicaii:
- abdomen acut chirurgical;
- sarcin;
- intoxicaia acut cu acizi sau baze.
n intoxicaia cu fenoli se administreaz ulei de ricin, 30-120 ml.
iv. Administrarea de diuretice se prefer diureticele osmotice. Dac n intoxicaie este
implicat un nefrotoxic (att prin el nsui, ct i prin metaboliii si activi), se folosesc cu
precauie diuretice de ans (de exemplu, Furosemid i.v.).
Grbirea eliminrii toxicelor deja absorbite
i. Diureza forat se practic pentru substanele cu eliminare la nivel renal.
Se administreaz soluii hiperosmolare sau volume mari de soluii izotonice la care se
adaug un diuretic de ans, Furosemid, iv.
n intoxicaiile cu substane al cror clearance renal este crescut prin alcalinizarea urinii,
se administreaz perfuzie cu:
- Manitol;
- ser fiziologic;
- glucoz;
- bicarbonat de sodiu.
18
n intoxicaiile cu substane al cror clearance renal este crescut prin acidifierea urinii, se
administreaz perfuzie cu:
- Manitol;
- ser fiziologic, glucoz;
- clorur de amoniu.
n intoxicaiile n care clearance-ul renal al toxicului nu este influenat de alcalinizarea
sau acidifierea urinii, se practic diurez osmotic neutr, cu:
- Manitol;
- ser fiziologic, glucoz;
- clorur de potasiu.
Contraindicaii:
- simptome de edem cerebral sau edem pulmonar;
- insuficien cardiac congestiv cronic;
- suspiciuni de hemoragie cerebral;
- insuficien renal cronic.
ii. Hemodializa
Indicaii:
- intoxicaii cu substane cu dializan mare (toxice cu greutate molecular mic, care nu
se leag covalent de proteine: de exemplu, barbiturice, izoniazid, difenilhidantoin);
- intoxicaii cu substane nefrotoxice (etilenglicol, tetraclorur de carbon, sruri solubile
de Hg, Pb, As, toxice din Amanita faloides, chimioterapice antibacteriene nefrotoxice).
Contraindicaii:
- hemoragii digestive;
- hemoragii cerebrale recente;
- alergie la heparin.
iii. Exsangvinotransfuzia
Indicaii:
- se aplic mai ales la intoxicaiile copiilor;
- intoxicaii ce evolueaz cu hemoliz intravascular;
- intoxicaii ce evolueaz cu insuficiena renal acut;
- intoxicaii n care substanele toxice realizeaz concentraii mari n snge.
iv. Hemoperfuzia const n trecerea sngelui printr-un cartu filtrant, n care se gsete
crbune activat sau un schimbtor de ioni.
Indicaii:
- n intoxicaii severe, cnd terapia funcional i de susinere nu amelioreaz evoluia
clinic;
- com toxic profund;
- complicaii pulmonare grave;
- com profund sau stop cardiorespirator tranzitor, care a necesitat ventilaie imediat.
3.d. Intervenia cu msuri terapeutice specifice
Msurile terapeutice specifice constau n utilizarea de antagoniti competitivi ai
receptorilor sau inhibitori ai situsurilor enzimatice pe care acioneaz toxicele sau n utilizarea
de antidoturi.
19
i. Antagonitii competitivi acioneaz conform legii aciunii maselor, cuplndu-se cu

situsului de afinitate al receptorului i blocnd cuplarea acestuia cu agonistul (toxicul). Astfel, se
antagonizeaz reacia de rspuns iniiat de agonist.
Exemple:
Atropina = antidot n intoxicaia acut cu organofosforate;
Pilocarpina, Neostigmina = antidoturi n intoxicaia acut cu atropin;
Flumazenil = antidot n intoxicaia acut cu benzodiazepine;
Naloxone, Naltrexone, Nalmefene = antidoturi n intoxicaia acut cu morfin sau cu
derivai opiacei de sintez i de semisintez (agoniti ai receptorilor opioizi).
ii. Antidoturile sunt substane care au proprietatea de a inactiva toxicul, interacionnd cu
acesta.
o Antidoturile fizice
Mecanismul de aciune este fizico-chimic simplu, legturile rezultate fiind stabile pentru
maximum 4 ore, astfel nct, este necesar grbirea evacurii complexului format, prin
administrarea de purgative. n caz contrar, legturile se rup i toxicul este din nou eliberat. De
exemplu, crbunele activat adsoarbe toxicul, formnd un complex inactiv, care nu se absoarbe,
ci se elimin pe cale intestinal.
o Antidoturile chimice
Sunt ageni chelatori, ce posed grupri sulfhidrice sau amino, care reacioneaz cu ionii
metalici din toxice, formnd compui inactivi, care sunt rapid eliminai pe cale renal.
Un inconvenient ce apare n aplicarea chelatorilor este reprezentat de faptul c aciunea
lor este limitat de fenomenul de interferen i inhibiie competitiv. n organism exist
numeroase metale indispensabile vieii celulare i ageni chelatori naturali, cum sunt enzimele i
compuii cu grupri sulfhidrice, ca cisteina i derivaii si. Astfel, chelatorii endogeni pot intra
n competiie cu chelatorii antidot, mpiedicnd eliminarea toxicului din organism.
Agenii chelatori acioneaz i asupra ionilor endogeni, de exemplu, Ca2+, pe care-i vor
chela; astfel, apare o competiie ntre ionii metalici ai toxicului i ionii endogeni. n exemplul
dat, se produce eliminarea crescut a calciului din organism, adic hipocalcemie. De aceea,
tratamentul cu ageni chelatori se va face sub controlul calcemiei i pe o durat de 2-4 zile,
pentru evitarea unei mobilizri active a ionilor metalici, ce poate antrena reacii adverse,
mergnd pn la oc anafilactic.
Agenii chelatori formeaz cu ionii metalici compui relativ stabili, care se desfac i,
astfel, toxicul se acumuleaz la nivel renal, producnd nefrotoxicitate. De aceea, este necesar
grbirea eliminrii acestor complexe, prin alcalinizarea urinii. Aceste complexe se elimin la
nivel renal, predominant prin mecanism tubular, dar i prin filtrare glomerular.
Exemple:
Dimercaptopropanol (DMP) - utilizat n intoxicaia cu metale Hg, As, Cu, Bi, Cr, Sb,
Co, Zn, Ni. Este contraindicat n intoxicaia cu Cd, Pb, Fe, Se, Va, cu care formeaz
compui toxici.
Sarea de calciu sau de sodiu a EDTA (acid etilen-diamino-tetra-acetic) indicate n
intoxicaia cu Pb, Cr, Cu, Cd, Mn, Ni.
DTPA (acid dietilen-triamino-penta-acetic) utilizat n intoxicaia cu Pb, Hg.
Desferal (Deferoxamina) utilizat n intoxicaia cu fier, hemocromatoz, hemolize
(cheleaz doar fierul liber, nu i pe cel legat n hemoglobin).
20
D-Penicilamina (Cuprenil) cheleaz ionii de Cu, n boala Wilson (degenerescena

hepatolenticular).
o Antidoturile fiziologice
Sunt substane care acioneaz indirect asupra toxicului, de obicei, prin intervenia unor
mecanisme enzimatice.
Exemple:
Albastrul de metilen utilizat n intoxicaia cu substane methemoglobinizante (nitrii,
nitrai, aminohidrazine, anilina, fenacetina).
Alcoolul etilic folosit n intoxicaia cu alcool metilic. Ambele substane folosesc
aceeai enzim de metabolizare. Metanolul nu e toxic dect dup metabolizare, cnd
rezult formaldehid i acid formic. Astfel, dac antidotul (alcoolul etilic) se
administreaz n primele 2 ore de la intoxicaia cu metanol, etanolul capteaz enzima,
astfel nct metanolul nu mai poate fi metabolizat.
Tiosulfat de sodiu, Nitrit de sodiu utilizate n intoxicaia cu cianuri.
21
Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor

Parasimpaticoliticele sunt substane cu aciune inhibitoare asupra componentei
parasimpatice a sistemului nervos vegetativ.
Clasificarea parasimpaticoliticelor:
1. Blocante (antagoniti competitivi) ale receptorilor muscarinici (antimuscarinice sau Mcolinolitice)
2. Blocante ale receptorilor nicotinici:
2.1. blocante ale receptorilor nicotinici de la nivelul ganglionilor vegetativi (ganglioplegice
sau substane anti-Nn);
2.2. blocante ale receptorilor nicotinici de la nivelul jonciunii neuromusculare
(miorelaxante cu aciune sinaptic sau curarizante sau substane anti-Nm).
I. Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor la nivel neuromuscular i al SNC:

1. efecte ale antimuscarinicelor:
1.1. miorelaxante (anticolinergice centrale antagoniti competitivi ai receptorilor
muscarinici ai neuronilor intercalari medulari): Clorzoxazona, Ciclobenzaprina,
Carisoprodol, Clorfenezina, Metaxolona, Metocarbamol, Orfenadrina;
indicaii: spasm muscular localizat al musculaturii striate;

1.2. antiparkinsoniene:
clasificare:
anticolinergice centrale i periferice: Benztropina;
anticolinergice centrale (antagoniti competitivi ai receptorilor muscarinici
ai neuronilor intercalari medulari): Trihexifenidil, Orfenadrina, Biperiden,
Prociclidina, Difenciclimin;
indicaii: n terapia bolii Parkinson i a pseudoparkinsonismului;

1.3. antiemetice: Atropina, Scopolamina, Butilscopolamina (Butilscopolamina este
medicaie de elecie n tratamentul rului de micare);
1.4. sedare i amnezie retrograd dup administrarea de Scopolamin:
indicaii: n stri de agitaie psihomotorie de diverse etiologii;
contraindicaii: la persoanele care efectueaz munci de precizie, conductori

auto;
1.5. agitaie psihomotorie, stri confuzionale, delir, halucinaii, psihoze: aceste efecte apar la
doze toxice de atropin;
1.6. antidot n intoxicaia acut cu organofosforate sau cu muscarin;
2. efecte ale blocantelor totale sau pariale ale receptorilor nicotinici Nm:
2.1. miorelaxante cu aciune la nivelul sinapsei neuromusculare:
clasificare:
curarizante nedepolarizante (de ordinul I; pahicurare):

derivai isochinolinici: D-Tubocurarina, Atracurium, Cisatracurium,
Doxacurium, Mivacurium, Metocurine;

derivai steroidieni: Pipecuronium, Pancuronium, Rocuronium,
Vecuronium;

alte structuri: Gallamine;
curarizante depolarizante (de ordinul al II-lea; leptocurare):

Succinilcolina.
Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc
22
3. indicaii: pentru producerea miorelaxrii n intervenii chirurgicale; laringoscopii,

bronhoscopii; esofagoscopii; manevre ortopedice; profilaxia rupturilor musculare, a
fracturilor etc, n terapia cu electrooc a bolilor psihice;
4. efecte ale blocantelor receptorilor nicotinici Nn:
4.1. Camsilat de trimetafan (are utilizare clinic limitat):
indicaii: n crize acute de HTA, cu sau fr complicaii (insuficien cardiac

acut, edem pulmonar acut), pentru realizarea unei hipotensiuni controlate, n
vederea reducerii sngerrii n chirurgia oftalmologic i neurochirurgie.
II. Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor la nivelul globilor oculari:
1.1. midriaz: Homatropina, Ciclopentolat, Tropicamida
indicaii: producerea midriazei n scop terapeutic n infecii oculare (irite, iridociclite), n tratamentul prolapsului irian etc;
1.2. ciloplegie: efect advers, deoarece blocheaz drenarea umorii apoase; de aceea, sunt
contraindicate n glaucom;
1.3. reducerea secreiei lacrimale: efect advers;
1.4. fotofobie: efect advers;
1.5. tulburri de vedere (vedere neclar): efect advers;
2.1. cresc presiunea intraocular; de aceea, sunt contraindicate n glaucom;
3.1. Camsilatul de trimetafan, prin parasimpatoplegie, determin vedere voalat i
precipitarea crizei de glaucom.
III. Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor la nivelul aparatului
cardiovascular:
1.1. creterea frecvenei este precedat de o bradicardie nsoit de tulburri de ritm:
indicaii: asistolie;
contraindicaii: leziuni ateromatoase coronariene severe; tulburri de ritm;

tulburri de conducere; insuficien cardiac;
1.2. vasodilataie cutanat la doze mari (n special, n jumtatea superioar a corpului i
hipotensiune arterial);
1.3. test n electrofiziologie pentru diagnosticul sindromului WPW (Atropin, Scopolamin);
2.1. tahiaritmii prin efect de antagonist alosteric pe M2 cardiaci: Gallamina, Pancuronium,
Rocuronium;
2.2. hipotensiune arterial prin eliberare de histamin, prin efecte ganglioplegice i de
blocare a medulosuprarenalei (D-Tubocurarina);
3.1. Camsilatul de trimetafan, prin simpatoplegie, determin hipotensiune ortostatic
marcat i inhibarea ejaculrii.
IV. Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor la nivelul aparatului respirator:
1.1. bronhodilataie (efect evident doar la persoanele cu astm bronic):
23
indicaii: tratamentul astmului bronic cu debut recent (Atropina, Ipratropium,

Oxitropium, Tiotropium);
dezavantaj: determin o cretere a vscozitii secreiei bronice;

1.2. reducerea secreiei apoase a glandelor bronice (determin creterea vscozitii
secreiei bronice):
indicaii: tratamentul astmului bronic cu debut recent (Atropina, Ipratropium,

Oxitropium, Tiotropium) i premedicaie n anestezie (Atropina, Scopolamina
etc);
dezavantaj: determin o cretere a vscozitii secreiei bronice.

V. Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor la nivelul aparatului digestiv i
genitourinar:
1.1. relaxarea musculaturii netede digestive sau genito-urinare:
indicaii ca antispastice (dureri colicative digestive sau genito-urinare, sindromul

colonului iritabil etc):
alcaloizi naturali: Atropina, Scopolamina,
amine cuaternare: Butilscopolamina, Propantelina, Metantelina, Metscopolamina,
Clidinium, Isopropamida, Mepenzolat, Glicopirolat, Oxifenonium,
Tridihexetil,
amine teriare: Pirenzepina (antimuscarinic selectiv anti-M1, anti-M3),
Telenzepine (antimuscarinic selectiv anti-M1, anti-M3), Diciclomin
(Dicicloverine), Oxifenciclimin.
efect advers: constipaie (efect cu durata de 3 zile);

1.2. inhibarea secreiei apoase a glandelor digestive:
contraindicaii: boala ulceroas cu hipersecreie acid;

1.3. creterea tonusului sfincterului vezical:
indicaii: tratamentul incontinenei urinare (din meningomielocel, din boli

neurologice, dup prostatectomie, enurezis);
amine cuaternare: Trospium, Emepronium,
amine teriare:
neselective: Oxibutinin, Tolterodin, Propiverin;
selective: Darifenacin (anti-M3), Solifenacin (anti-M1, anti-M3);
efect advers: retenie acut de urin;
contraindicaii: hiperplazie benign de prostat.

VI. Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor la nivelul altor glande exocrine:
1.1. reducerea secreiei apoase a glandelor salivare:
indicaii: premedicaie n anestezie sau intervenii chirurgicale n regiunea bucofaringian (Atropina, Scopolamina);
efect advers: reducerea secreiei salivare (senzaie de gur uscat);

1.2. inhibarea secreiei apoase a glandelor sudoripare:
indicaii: alternativ n hiperhidrozis (Atropina, Scopolamina);
efect advers: reducerea secreiei sudoripare (uscciunea tegumentelor);
contraindicaii: expunerea la soare.

24
Intoxicaia cu substane organofosforate

Substanele organofosforate blocheaz ireversibil acetilcolinesteraza enzim care
hidrolizeaz acetilcolina (Ach). Astfel, Ach se acumuleaz n cantiti mari la nivelul
receptorilor colinergici, producnd efecte muscarinice i nicotinice intense i de lung durat.
Aceste substane sunt liposolubile, sunt bine absorbite i exercit aciune att la nivel
central, ct i periferic, dar predominant apar manifestri:
oculare;
intestinale;
la nivelul musculaturii striate.
Se absorb repede pe orice cale, chiar i prin tegumente (sub form de soluii, vapori,
pulberi).
Substanele organofosforate sunt utilizate ca:
medicamente: Ecotiofat, Metrifonat;
insecticide agricole: Parathion, Malathion;
gaze toxice de lupt: Sarin, Tabun, Soman.
Intoxicaiile accidentale se produc pe cale:
cutanat;
pulmonar, dar i
oral.
Intoxicaia acut cu substane organofosforate
La cteva minute dup absorbia toxicului (mai ales, prin inhalare de vapori sau
aerosoli), apar fenomene locale i generale:
mioz;
congestie conjunctival;
rinoree;
senzaie de constricie toracic;
dispnee (prin bronhoconstricie i hipersecreia apoas a glandelor bronice).
Toxicul ingerat determin manifestri digestive precoce:
greuri;
vrsturi;
diaree;
dureri abdominale.
Dup absorbie cutanat apar:
transpiraii;
fasciculaii musculare (n imediata vecintate a regiunii cutanate expuse).
n ansamblu, intoxicaia acut cu compui organofosforai se caracterizeaz prin:
i. efecte muscarinice:
- mioz;
- lcrimare;
- hipersalivaie;
- hipersudoraie;
- hipersecreie bronic;
- bronhospasm;
- hipotensiune arterial;
25
- bradicardie;
- colici abdominale;
- relaxare sfincterian cu incontinen de fecale, urin;
ii. efecte nicotinice:
- astenie fizic;
- contracturi musculare involuntare;
- fasciculaii musculare difuze;
- paralizia musculaturii striate (risc de paralizie a muchilor respiratori);
iii. manifestri la nivelul SNC:
- confuzie mintal;
- ataxie;
- pierderea reflexelor osteotendinoase;
- respiraie de tip Cheyne-Stokes;
- convulsii generalizate;
- com;
- paralizia centrilor respiratori i vasomotori.
Moartea survine prin insuficien respiratorie i insuficien cardiovascular.
Diagnostic de laborator: determinarea acetilcolinesterazei n eritrocite i n plasm.
Tratament
a. Msuri generale
- scoaterea de sub influena toxicului (sau aplicarea mtii de gaze);
- splarea abundent a tegumentelor i mucoaselor;
- spltur gastric;
- respiraie artificial;
- oxigenoterapie;
- tratamentul cu Diazepam al convulsiilor;
- tratamentul ocului.
b. Msuri specifice
b.1. Administrarea de Atropin (antidot) se face cu urmrirea diametrului pupilar i a
frecvenei cardiace. n urgen, se administreaz doze mari (i.m., i.v. repetat la 10
minute, pn la doza de 50 mg, n prima zi); se continu pn cnd fenomenele
muscarinice dispar i nu mai reapar (pn cnd dimensiunea pupilei revine la
normal).
b.2. Tratamentul cu reactivatori de colinesteraz derivai oximici (pentru c blocarea
este ireversibil):
- Pralidoxima (Toxogonin), Obidoxima trebuie administrate n primele 3 ore,
nainte ca enzima s sufere procesul de mbtrnire;
- Diacetilmonoxima are avantajul c traverseaz bariera hematoencefalic i
reactiveaz acetilcolinesteraza din SNC.
Efectul apare, n primul rnd, la nivelul jonciunii neuro-musculo-striate, dup
administrare i.v., restabilind rspunsul motor n cteva minute.
b.3. Administrare de colinesteraz pur (foarte scump).
b.4. Administrare de plasm uman n perfuzie (conine cantiti mari de
pseudocolinesteraz).
b.5. Administrare de concentrat liofilizat de pseudocolinesteraze din plasm uman.
26
Observaie: Sindromul colinergic muscarinic este ntlnit i n intoxicaia acut cu

Pilocarpin, intoxicaia acut cu Amanita muscaria, intoxicaia acut cu carbamai.
Intoxicaia cronic cu substane organofosforate

Apare dup o expunere ndelungat la toxic i se manifest mai ales prin fenomene la
nivelul SNC:
- polinevrit sever cu tulburri senzoriale;
- ataxie;
- astenie fizic;
- reducerea reflexelor osteotendinoase;
- contracturi musculare;
- fasciculaii musculare.
Starea mai grav se manifest prin paralizie flasc dup sptmni, luni, urmat de
paralizie spastic, cu exagerarea reflexelor osteotendinoase i reducerea masei musculare (care
se poate reface dup 2-3 ani).
Nu se cunoate un tratament specific al acestui sindrom neurotoxic (unii autori
recomand tratamentul cu vitamina B1, vitamina B6, vitamina B12, fizioterapie).
27
Intoxicaia cu nicotin
1. Date generale despre nicotin
Nicotina este principalul alcaloid din frunzele de tutun, n care se gsete ca sare a
acizilor citric i malic. Este extras din frunzele speciilor de Nicotiana tabacum, Nicotiana
rustica, Nicotiana americana. Are formula chimic C10H14N2, fiind o baz teriar format
dintr-un nucleu piridinic i un nucleu pirolidonic.
Frunzele de tutun uscate conin 2-8% nicotin. A fost izolat de catre Posselt i Remann,
n anul 1828, iar sinteza ei a fost realizat de Pictet, n anul 1913. Nicotina este coninut fie n
produsele din tutun folosite n scop recreativ, fie n medicamente folosite n tratamentul
sevrajului.
Nicotina este agonist al receptorilor nicotinici ai ganglionilor vegetativi i ai plcii
terminale. Doze mici de nicotin stimuleaz receptorii nicotinici situai la nivel ganglionar i la
nivelul jonciunii neuromusculare, producnd, apoi, paralizia descendent a sistemului nervos
central. Nicotina stimuleaz i apoi paralizeaz centrul vasoconstrictor medular.
Aciunea pe receptorii nicotinici se manifest dependent de doz:
o la doze mici, stimuleaz aceti receptori i determin eliberarea de adrenalin
(crete frecvena cardiac, crete presiunea sangvin, crete frecvena
respiratorie, crete nivelul sangvin al glucozei);
o la doze mari, blocheaz receptorii nicotinici, determinnd efecte toxice.
Nicotina este absorbit rapid prin tractul respirator, mucoasa bucal i piele.
Absorbia gastric este minim dac pH-ul nu este crescut.
Datorit volatilitii i caracteristicilor sale de liposolubilitate i hidrosolubilitate,
nicotina ptrunde n organism pe toate cile: respiratorie, cutanat, digestiv.
La nivelul mucoasei bucale se absoarbe instantaneu, n timp ce la nivelul mucoasei
gastrice se absoarbe mai greu, din cauza faptului c, dup ingestie, produce efecte iritative la
acest nivel, precum i greuri i vrsturi, prin mecanism central, eliminndu-se o parte
important din cantitatea ingerat. Absorbia cutanat este, de cele mai multe ori, mai rapid
pentru alcaloidul liber, dect pentru srurile sale cu acizii. Se distribuie rapid n snge i
traverseaz bariera hematoencefalic.
2. Intoxicaia acut cu nicotin

Intoxicaia accidental poate surveni prin ingestia de insecticide cu nicotin, iar la copii,
dup ingestia de tutun.
Doza letal este de 40 mg sau o pictur de nicotin lichid pur. Coninutul n nicotin a
dou igri obinuite este de 40 mg, dar, din fericire, cea mai mare cantitate de nicotin din igri
este distrus prin ardere sau/i scuturarea repetat a igrii.
Apariia simptomelor caracteristice intoxicaiei este rapid:
o astenie, contracturi musculare involuntare, fasciculaii musculare, paralizii ale
musculaturii striate;
o hipersalivaie;
o greuri, vrsturi, diaree, dureri abdominale;
o transpiraii reci;
o cefalee, ameeli;
o tulburri vizuale i auditive;
o tahicardie, hipertensiune arterial, urmate de colaps, convulsii terminale.
28
De cele mai multe ori, moartea nu se produce, din cauza evacurii tutunului prin
vrsturile de natur central, provocate de cantitatea iniial de nicotin absorbit.
Moartea se poate produce prin insuficien respiratorie, produs de paralizia muchilor
respiratori sau/i stop respirator prin mecanism central.
Intoxicaia acut cu nicotin nu are antidot.
Tratamentul const n aplicarea msurilor generale i simptomatice de suinere a
funciilor vitale, presupunnd:
o susinerea respiraiei (ventilaie artificial);
o oxigenoterapie;
o tratamentul ocului.
Excesul muscarinic rezultat din stimularea ganglionului parasimpatic poate fi controlat
cu atropin. Convulsiile sunt controlate cu anticonvulsivante administrate pe cale parenteral,
cum ar fi, diazepamul. Blocada neuromuscular nu rspunde la tratament farmacologic,
impunnd aplicarea respiraiei artificiale.
Nicotina este, ns, metabolizat i excretat relativ repede. Pacienii care supravieuiesc
n primele 4 ore pot fi recuperai complet, dac hipoxia nu a produs leziuni cerebrale.
Observaie: sindromul colinergic nicotinic (tahicardie, hipertensiune arterial,
fasciculaii musculare, paralizii ale musculaturii striate) este ntlnit i n intoxicaia acut cu
diverse anticolinesterazice.
3. Intoxicaia cronic cu nicotin

Tutunul este un instrument al morii n faa cruia nu poi rmne neutru. Pe parcursul
ctorva secole, fumatul a fost i, din nefericire, a rmas un flagel al societii umane fcnd
incontient victime. n rile occidentale, dup o susinut campanie antitutun, numrul
fumtorilor este n continu scdere.
n schimb, crete numrul fumtorilor n fostele ri comuniste, productorii occidentali
gsind aici o vast pia de desfacere. Dup Organizaia Mondial a Sntii, la un fumtor din
occident care abandoneaz fumatul apar trei noi fumtori din Estul Europei. (Centers for
Disease Control and Prevention, 2005)
n prezent, tabagismul este considerat o maladie care are toate caracteristicile unei
epidemii sau, mai exact, ale unei pandemii a secolului. S-a estimat c pierderile anuale nete din
cauza tutunului, suferite de resursele financiare ale planetei se ridic la 200 miliarde dolari i c,
fiecrei mii de tone tutun consumat i revin 650 de mori i 27,2 milioane de dolari, pierderi nete
pentru economia mondial.
Se estimeaz c numrul fumtorilor n lume se ridic la 1,1 miliarde, din care 800
milioane n rile n curs de dezvoltare.
Nicotina produce dependen de 6-8 ori mai mare dect alcoolul, dar la fel de mare ca i
cocaina. 95% dintre fumtori sunt dependeni. Oricare ar fi modul de consum al tutunului
(fumat, mestecat sau prizat), nicotina ptrunde n organism prin difuzie.
Fumul inhalat ajunge n alveolele pulmonare i toi constituienii fumului sunt absorbii.
Nivelul maxim al nicotinei n snge este atins rapid i exist un vrf de nicotinemie la fiecare
igar fumat.
Fumatul reprezint un risc major pentru starea de sntate. Se extimeaz c el ucide n
lume ase persoane n fiecare minut. Organizaia Mondial a Sntii atrage atenia asupra
faptului c, pn n anul 2020, numrul deceselor se va ridica la 10 milioane de fumtori pe an.
(Centers for Disease Control and Prevention, 2005)
29
Consecinele clinice i sociale ale tabagismului

Principalele organe / sisteme care sunt afectate de constituienii fumului sunt: aparatul
respirator, aparatul cardio-vascular, sfera O.R.L., aparatul uro-genital, creierul i sistemul
nervos, pielea, tubul digestiv.
Efectele negative de scurt durat sunt reprezentate de:
o creterea frecvenei cardiace, n medie, o cretere cu 20-30 de bti pe minut;
o creterea tensiunii arteriele;
o lezarea mucoaselor buzelor, limbii i palatului moale, cu modificarea
gustului, favoriznd n acelai timp apariia infeciilor cavitii bucale;
o nglbenirea dinilor;
o iritarea mucoasei naso-faringiene, cu diminuarea sau modificarea selectiv a
mirosului, iritarea laringelui i apariia tusei, reducerea rezistenei la infecii
respiratorii;
o iritarea mucoasei conjunctivale.
Principalele boli legate direct de tabagism sunt reprezentate de:
o cancer: pulmonar, al laringelui, limbii, gtului, pancreasului, de esofag,
gastric, renal, vezical, de sn, colon, prostat, col uterin;
o leucemie;
o reducerea aprrii imunitare a organismului;
o gingivit, ulcer al limbii;
o laringit, faringit, esogfagit;
o distrugera enzimelor digestive;
o hiperaciditate gastric, gastrit, ulcer duodenal;
o aritmie cardiac, hipertensiune arterial, angin pectoral, arterite, flebite;
o astm, reducerea capacitii respiratorii, bronit cronic.
Fumatul poate ntrzia concepia, iar fumatul n timpul sarcinii poate afecta dezvoltarea
ftului. Nou nscuii ale cror mame au fumat n timpul sarcinii cntresc n medie cu 170g mai
puin dect ceilali. Acest efect se datoreaz probabil unei circulaii utero-placentare alterate.
Mama care fumeaz n timpul sarcinii prezint un risc crescut de avort spontan, de deces
al ftului, de deces neonatal i de apariie a sindromului infantil de moarte subit. Acest risc
poate fi mult mai mare n sarcinile care prezint deja un risc din cauza altor factori.
30
Intoxicaia acut cu atropin

Atropina este un alcaloid natural din Atropa belladonna (mtrgun) sau
Datura stramonium (mselari), cu structur aminic i aciune M-colinolitic (antagonist
competitiv al receptorilor muscarinici).
Intoxicaia acut
Este mai frecvent la copii i se poate produce, n special, dup ingestia accidental a
fructelor de Solanacee, a colirurilor coninnd atropin etc.
Se cunosc cazuri rezolvate la adult, la doze de 1000 mg Atropin, fr tratament. La
doze de 100 mg Atropin, au fost constatate, la adult, fr tratament, supravieuiri sau decese.
Copilul mic este foarte sensibil, din cauza imaturitii barierei hematoencefalice (se pot produce
intoxicaii acute severe i dup instilaii cojunctivale).
Intoxicaia acut cu atropin este caracterizat prin sindromul anticolinergic:
- tegumente i mucoase roii (eritem scarlatiniform);
- creterea temperaturii corporale prin scderea sudoraiei, tegumente i mucoase uscate,
xerostomie (senzaia de gur uscat), sete, disfagie;
- tahicardie;
- midriaz;
- tulburri de vedere (pierderea capacitii de acomodare, fotofobie) ;
- constipaie, dificulti de miciune minore, dar suprtoare pentru bolnav;
- retenia acut de urin;
- la doze mari, se produc stri confuzionale, delir, halucinaie, agitaie psihomotorie,
psihoze, insuficien respiratorie, pierderea strii de contien, deces prin paralizie
respiratorie de tip central.
Tratamentul presupune msuri generale nespecifice i de ameliorare a simptomatologiei
(mpachetri reci pentru reducerea temperaturii corporale, barbiturice cu aciune de scurt
durat, meninerea echilibrului hidroelectrolitic), iar ca msuri specifice, administrarea de
antidot: Neostigmin sau Pilocarpin, administrate subcutanat sau i.v.
Sindromul anticolinergic ce caracterizeaz intoxicaia acut cu atropin este ntlnit i n
intoxicaia acut cu ali alcaloizi din Atropa belladonna, n intoxicaia acut cu antihistaminice
anti-H1 cu efecte antimuscarinice, intoxicaia acut cu antidepresive triciclice prin efectul de
blocare a receptorilor muscarinici.
31
Eliberatori de catecolamine i simpaticomimetice speciale

Stimulantele simpatice cu aciune indirect (simpaticomimeticele indirecte) sunt, n viaa
de zi cu zi, substane farmacologic active (farmaconi) folosite i pentru efectele lor stimulante
corticale i anorexigene. n afara lor, mai exist i alte substane a cror folosire se limiteaz la
scopuri nemedicale (abuz), unele din acestea (cum este cazul cocainei) fiind foste medicamente
aflate n prezent sub prohibiie. Proprietile farmacodinamice de clas ale acestora conduc la
ncadrarea lor n grupa stimulantelor simpatice, alturi de stimulantele simpatice cu aciune
direct (simpaticomimeticele directe). Pe de alt parte, stimulantele simpatice cu aciune
indirect sunt ncadrate i n categoria drogurilor stimulante, alturi de substane care
acioneaz prin alte mecanisme, cum ar fi: nicotina, pentylenetetrazole, modafinil etc.
Mecanismele directe simpaticomimetice se refer la stimularea receptorilor sistemului
nervos simpatic, pe cnd cele indirecte vizeaz trei mecanisme de cretere a nivelului
monoaminelor n sinapsele simpatice:
1. facilitarea eliberrii monoaminelor din sinapse (eliberatoare de catecolamine): Efedrina,
Fenilefrina, Nafazolina, Amfetamina i derivaii si (Methamphetamina, Phenmetrazine,
Methylphenidat, Pemoline, Fenilpropanolamina, Hidroxiamfetamina, Metilen-dioximetamfetamina numit i Ecstasy sau MDMA), Amantadina;
2. inhibarea pompei de recaptare a monoaminelor prin care, odat exercitat rolul lor
fiziologic, dup eliberarea n fanta sinaptic, moleculele sunt redistribuite i transportate
napoi n corpul neuronal (simpaticomimetice speciale): cocaina, tiramina;
3. inhibarea celor dou enzime de metabolizare a catecolaminelor: Cathecol-Ortho-MethylTransferaza (COMT) i Mono-Amino-Oxidaza (MAO).
Structurile chimice ale unor eliberatoare de catecolamine i simpaticomimetice speciale
sunt prezentate n figura 1.
Fig. 1
Asist. univ. Dr.Victor Cojocaru
32
Istoric
Cocaina a fost extras din planta Erytroxylon coca i folosit de sute de ani n America
de Sud i America Central, ca stimulant. Se cunosc date despre curieri ai aztecilor care,
consumnd frunzele plantei, alergau zeci de kilometri, fr a obosi. De asemenea, frunzele
plantei erau folosite pentru a limita consumul alimentar n zonele srace. Ca medicament,
cocaina a fost folosit pentru alungarea oboselii. John Styth Pemberton, n 1886, a brevetat
butura Coca-Cola, avnd n compoziie Coca, ca ingredient de baz, i cafeina. n 1903, dup
ce au fost observate i publicate pericolele consumului de cocain, productorii au eliminat
cocaina din compoziia buturii Coca-Cola.
Sigmund Freud a folosit cocaina pentru tratamentul diverselor afeciuni psihiatrice ns a
abandonat acest tip de tratament, atunci cnd a constatat c ea nsi produce manifestri
psihotice. Prima restricie asupra folosirii cocainei a aprut n 1914, n Statele Unite, odat cu
legea intitulat Harrison Narcotic Act. Consumul su ilicit, sub form inhalatorie (introdus n
produse care se fumeaz) sau prin injectare, a evideniat c, dac abuzul cronic nu constituie o
problem de sntate major n sine, el este periculos, n special, datorit asocierilor. n plus,
consumul cocainei este considerat o trecere, o cale de acces ctre drogurile puternice. n
prezent, folosirea n scopuri medicale a cocainei se limiteaz la utilizarea ca anestezic local
vasoconstrictor n oftalmologie sau ORL.
Amfetaminele au fost medicamente folosite iniial pentru tratamentul medical al
narcolepsiei, precum i ca anorexigene. Cel de al doilea rzboi mondial a mrit adresabilitatea
acestor substane folosite, n special, de militarii care aveau de efectuat misiuni ce presupuneau
concentrare ndelungat i, implicit, deprivare de somn. Evoluia consumului a nregistrat microepidemii ciclice, la fel ca i restul stimulantelor SNC.
Metamfetaminele au fost sintetizate pentru prima oar n anul 1893, n Japonia, i au fost
vndute mult vreme ca OTC-uri (over-the-counter sau medicamente eliberate fr prescripie
medical) sub denumirile generice de Philopon i Sedrin. Aceseta erau utilizate n special n
mediul militar, pentru mrirea rezistenei la eforturile fizice i intelectuale. Sinteza lor are ca
punct de plecare pseudoefedrina. Metamfetamina este folosit n tratamentul tulburrii de atenie
cu hiperactivitate la copii (sindromul hiperkinetic la copii), pentru c amelioreaz fluxul sanguin
cerebral fiind de 5-10 ori mai puternic dect amfetamina, iar izomerul (L) al metamfetaminei se
gsete i n prezent n unele decongestionante nazale, datorit calitilor sale vasoconstrictoare
locale.
Efecte farmacodinamice
Cocaina, administrat la nivelul mucoasei nazale, determin efecte asemntoare
amfetaminelor, dar de durat cu mult mai scurt (20-45 minute). Pacientul are un sentiment de
bunstare, de cretere a ncrederii n sine, senzaia de oboseal dispare, aprnd chiar euforia i
logoreea. Poate aprea chiar un minim rash, nsoit de senzaia creterii capacitii de
concentrare, plcere. Administrarea intravenoas determin, pentru 10 minute, senzaia de
electrificare a corpului.
Amfetaminele determin manifestri asemntoare, rezultnd impresia de mobilizare i
valorizare a corpului, astfel nct, n mod frecvent, motivul invocat pentru consumul
substanelor este alungarea plictiselii, iar locurile de consum sunt, cel mai adesea, locaii de
petrecere. ns, spre deosebire de cocain, amfetaminele pot efectiv ameliora timpul de reacie
motorie i viteza de execuie (de exemplu, ameliorarea performanelor atletice), alturi de
facilitarea performanelor cognitive de cretere a ateniei distributive (n dauna celei focalizate).
De remarcat, c aceleai tipuri de rspunsuri se nregistreaz i dup administrarea unor produi
indicai pentru reducerea apetitului, cum ar fi Sibutramina. Stimulante cognitive au o relaie
doz-efect de tipul unui U ntors, performana scznd i trecnd n domeniul automatismelor
motorii, la doze repetate i crescute de produs stimulant, pn cnd se obin efecte de tip
epileptoid i perseverarea micrilor repetitive. De asemenea, efectele ameliorante ale cogniiei,
33
n special, cele asupra memoriei, apar i n legtur cu prezena deficitului anterior, n cazul
indivizilor sntoi ncadrai n limita normalitii intelectuale progresul fiind prea mic pentru a
putea fi apreciat ca un ctig.
Amfetaminele determin un efect farmacodinamic marcant i asupra reducerii perioadei
de somn, cu diminuarea fazei somnului paradoxal (perioada REM), fapt care faciliteaz apariia
semnelor de oboseal, dar i a manifestrilor psihotice specifice deprivrii.
Un efect facilitant evident l constituie mrirea apetitului sexual, cu prelungirea
corespunztoare a orgasmului, cu amnarea sau abolirea ejaculrii i fr s se constate o
facilitare a ereciei. Folosirea ndelungat a amfetaminelor duce, ns, cu siguran, la
diminuarea performanelor i a apetitului sexual.
Efectele metamfetaminelor dureaz sub o or, ceea ce sugereaz instalarea unei tolerane
acute.
Efectele farmacodinamice ale cocainei i amfetaminelor, la nivelul celorlalte aparate i
sisteme, sunt cele ale stimulrii simpatice (creterea presiunii arteriale i a frecvenei cardiace,
bronhodilataie, midriaz).
Farmacocinetica
Farmacocinetica este dependent de produs, doz i calea de administrare.
Administrrile inhalatorii, mucoase i intravasculare ale cocainei determin efecte mai
rapide, din acestea euforia fiind cea mai evident. De exemplu, dup inhalarea unei doze de 2030 mg euforia dureaz aproximativ 30 de minute. Cocaina administrat oral are efecte mai
discrete.
Administarea de amfetamin pe cale oral sau la nivelul mucoasei nazale, n doz de 2,515 mg, determin efecte identice cocainei: subiecii sunt n alert, dau dovad de exces de
vitalitate, scderea apetitului i lipsa oboselii. Absorbia intranazal a amfetaminelor dureaz
mai mult, pn la 4-6 ore.
Amfetaminele se metabolizeaz hepatic, avnd un T1/2 mare, de aproximativ 12 ore, dar
scurtat pn la 8 ore prin acidifierea urinei. Metamfetaminele se metabolizeaz similar, n timp
ce cocaina este metabolizat, n proporie de 90%, la ecgonin i methyl-ecgonin, iar 10% se
elimin ca atare. (fig. 2)
Fig. 2
34
Potenialul adictiv
Amfetaminele i cocaina sunt utilizate intens n scopuri nemedicale (de abuz), ns 85%
din consumatori nu devin dependeni de aceste substane. Folosirea ndelungat duce la utilizri
de tip compulsiv, n care euforia iniial este semnul intensei lipofilii a acestor substane,
lipofilie care faciliteaz traversarea barierei hemato-encefalice. Dup euforia iniial, ns, apare
disforia care este mai rapid i mai puternic dac substana a fost fumat, dect n cazul prizrii
cocainei, de exemplu. Cu timpul, doza necesar apariiei euforiei crete, fapt care demonstreaz
apariia toleranei, n acelai timp disforia post ingestie accentundu-se. Utilizarea compulsiv
duce la explozia dozelor, la agitaie, anxietate, atacuri de panic i, uneori, la doze mari, la
manifestri psihotice, cu halucinaii i delir schizofreniform.
Sindromul de abstinen (sevrajul)
Sevrajul la doze mari este caracterizat prin semne srace de tipul disforiei, depresiei,
insomniei i craving-ului (comportament dominat de cutarea drogului). S-au descris cteva
faze:
Faza 1 a sevrajului: dureaz pn la 4 zile i const n descreterea rapid a elanului
vital, a bunei dispoziii, cu apariia agitaiei i depresiei. Comportamentul de craving i
peak-ul paranoid sunt apoi nlocuite de hiperalgezie.
Faza a 2-a const n: disforie, anhedonie (incapacitatea unei persoane de a simi plcerea
n cursul unor experiene care ar trebui s determine plcere) i lips a motivaiei, care
poate dura pn la 10 sptmni.
Faza a 3-a: poate dura indefinit i este caracterizat prin apariia episodic a craving-ului.
Tiramina
Tiramina blocheaz recaptarea noradrenalinei i determin eliberarea noradrenalinei din
depozite. Alimentele bogate n tiramin sunt: bananele, branzeturile fermentate, berea, ciocolata,
cafeaua, ficatul de pui, iaurtul, petele afumat, strugurii, vinul rou etc). Tiramina rezult, n
organism, i din metabolismul normal al tirozinei. Alimentele bogate n tiramin, consumate pe
parcursul unui tratament antidepresiv cu inhibitorii de monoaminooxidaz, pot declana
sindromul cunoscut sub numele de cheese efect, manifestat printr-o criz hipertensiv cu
cefalee, palpitaii, grea i vrsturi, chiar accidente vasculare cerebrale. Prin urmare, aceste
alimente sunt contraindicate la persoanele cu hipertensiune arterial, insuficien cardiac,
tulburri de ritm i conducere, precum i n cursul tratamentelor cu inhibitori de MAO.
35
Intoxicaia acut cu cocain

Cocaina a fost extras din planta Erytroxylon coca i folosit de sute de ani n America
de Sud i America Central, ca stimulant.
Cocaina se vinde sub form de pudr alb, fin, granulat, adesea amestecat cu pulberi
inerte (talc, zahr, fin) sau cu alte substane active (amfetamine), de aceea efectele i dozele
sunt foarte diferite de cele ale cocainei pure. n strad, cocaina este cunoscut sub numele de
coke, candy, snow, girl, big C, Charlie.
Administrrile inhalatorii, la nivelul mucoasei nazale (tras pe nas sau prizat) i
intravasculare ale cocainei determin efecte mai rapide, din acestea euforia fiind cea mai
evident. Cocaina administrat oral are efecte mai discrete.
Cocaina determin, timp de 20-45 minute, un sentiment de bunstare, de cretere a
ncrederii n sine, senzaia de oboseal dispare, aprnd chiar euforia (care este cea mai
evident) i logoreea. Apare o mai mare sociabilitate i volubilitate, energie crescut i creterea
respectului fa de sine. Poate aprea chiar un minim rash, nsoit de senzaia creterii capacitii
de concentrare, plcere. Efectele farmacodinamice ale cocainei la nivelul celorlalte aparate i
sisteme, sunt cele ale stimulrii simpatice (creterea presiunii arteriale i a frecvenei cardiace,
bronhodilataie, midriaz). Administrarea intravenoas determin, pentru 10 minute, senzaia de
electrificare a corpului.
Fenomenele toxice se manifest prin: nelinite, confuzie mintal, delir, tahipnee, HTA,
tahicardie, hipertermie, convulsii. Apar fenomene de deprimare central: colaps, respiraie rar
i neregulat, apoi, stop respirator (prin paralizie respiratorie), coma.
Terapia intoxicaiei cu cocain este nespecific. Deoarece nu exist antidot, n intoxicaia
acut cu cocain se vor aplica msuri generale nespecifice, de susinere a funciilor vitale
(respiratorie, cardiovascular), oxigenoterapie, reechilibrare volemic, tratamentul convulsiilor
(cu diazepam injectabil) i al comei.
Intoxicaia cronic cu cocain

Consumul ilicit de cocain, sub form inhalatorie (introdus n produse care se fumeaz)
sau prin injectare, a evideniat c, dac abuzul cronic nu constituie o problem de sntate
major n sine, el este periculos, n special, datorit asocierilor. n plus, consumul cocainei este
considerat o trecere, o cale de acces ctre drogurile puternice.
Persoana dependent de cocain este logoreic, expansiv, nu simte mirosurile, prezint
midriaz i are conjunctiva hiperemic. Dependena psihic este puternic, cu degradare psihic
foarte rapid. Dup euforia iniial, ns, apare disforia care este mai rapid i mai puternic
dac substana a fost fumat, dect n cazul prizrii cocainei, de exemplu. Cu timpul, doza
necesar apariiei euforiei crete, fapt care demonstreaz apariia toleranei, n acelai timp
disforia post ingestie accentundu-se. Utilizarea compulsiv duce la explozia dozelor, la
agitaie, anxietate, atacuri de panic i, uneori, la doze mari, la manifestri psihotice, cu
halucinaii i delir schizofreniform.
Exist semne evidente ale intoxicaiei cronice cu cocain, ce permit uor identificarea
persoanei dependente, acestea fiind reprezentate de: midriaz caracteristic, leziuni ale septului
nazal, mergnd pn la gangren i perforarea septului nazal (datorit vasoconstriciei locale
excesive), tulburri psihice, cu neglijarea obligaiilor sociale. Folosirea ndelungat duce la
utilizri de tip compulsiv, n care euforia iniial este semnul intensei lipofilii a acestor
substane, lipofilie care faciliteaz traversarea barierei hemato-encefalice. Persoanele
dependente de cocain decad fizic i moral, recurgnd la acte antisociale pentru a-i procura
36
drogul. Cu fiecare nou doza, consumatorul caut, dar nu reuete, s retriasc senzaiile pe
care i le-a oferit doza anterioar. Deoarece efectul substanei nu dureaz mult, cocainomanii se
gndesc n permanen la modurile cum pot face rost de cantiti i mai mari de cocain. Din
punct de vedere psihologic, substana are ca efect reducerea concentrrii, a ambiiei, a dorinei
de aciune, mrete confuzia i iritabilitatea, determinnd n timp degradare puternic a
personalitii, cu afectarea vieii sociale, profesionale i personale a consumatorului.
Sindromul de abstinen (sevrajul) la doze mari este caracterizat prin semne srace de
tipul disforiei, depresiei, insomniei i craving-ului (comportament dominat de cutarea
drogului). S-au descris cteva faze:
Faza 1 a sevrajului: dureaz pn la 4 zile i const n descreterea rapid a elanului
vital, a bunei dispoziii, cu apariia agitaiei i depresiei. Comportamentul de craving i
peak-ul paranoid sunt apoi nlocuite de hiperalgezie.
Faza a 2-a const n: disforie, anhedonie (incapacitatea unei persoane de a simi plcerea
n cursul unor experiene care ar trebui s determine plcere) i lips a motivaiei, care
poate dura pn la 10 sptmni.
Faza a 3-a: poate dura indefinit i este caracterizat prin apariia episodic a craving-ului.
Nu exist un tratament farmacologic consacrat i rspndit pe scar larg, disponibil
pentru consumatorii de cocain. Se descriu trei etape importante n terapia dependenei la
cocain:
1.
etapa dezintoxicrii i a fortificrii generale;
2.
etapa aciunii orientate asupra personalitii;
3.
etapa terapiei de susinere.
n centre specializate, sub supraveghere medical strict, se realizeaz ntreruperea
brusc a administrrii drogului, concomitent cu aplicarea unor msuri generale de combatere a
manifestrilor clince ale sindromului de abstinen. Vindecarea este foarte dificil (din cauza
implicaiilor psihice i sociale ale abuzului cronic de cocain), impunnd obligator psihoterapie.
Rezultatele pe termen lung ale tratamentului complex al cocainomaniei, sunt descurajatoare,
deoarece dependena de aceast substan este asociat, n marea majoritate a cazurilor, de
dependena concomitent de una sau mai multe substane de abuz.
37
Efecte farmacodinamice ale betablocantelor la nivel cardiovascular

i metabolic
Clasificarea betablocantelor
1. Betablocante semiselective (1, 2)
blocani ai receptorilor 1, 2 adrenergici fr activitate simpatic intrinsec (ASI)
o Propranolol
o Timolol
o Sotalol
o Nadolol
o Bupranolol
blocani ai receptorilor 1, 2 adrenergici cu ASI
o Pindolol
o Carteolol
o Penbutolol
o Alprenolol
o Oxprenolol
2. Betablocante selective (1)
blocani ai receptorilor 1 adrenergici fr ASI
o Atenolol
o Esmolol
o Metoprolol
o Bisoprolol
o Betaxolol
blocani ai receptorilor 1 adrenergici cu ASI
o Acebutolol
o Practolol
o Celiprolol
3. Blocani ai receptorilor 1 adrenergici i eliberatoare ale NO (oxid nitric)
o Nebivolol
4. Blocani ai receptorilor , 1 adrenergici
o Labetalol
o Carvedilol
o Bucindolol
o Medroxolol
Efecte farmacodinamice ale betablocantelor semiselective 1 = 2 fr ASI:
scad TA sistolic i diastolic;
scade rezistena vascular periferic (prin reflex simpatic, iniial determin creterea
rezistenei periferice vasculare, apoi, prin administrare cronic, acest efect este diminuat
cu timpul, pn la scderea rezistenei periferice vasculare);
scade ntoarcerea venoas (dup administrare cronic);
efect inotrop, cronotrop, dromotrop negativ, scade consumul de oxigen al miocardului;
inhib sinteza i eliberarea de renin din celulele juxtaglomerulare renale;
inhib eliberarea de noradrenalin la nivel central efect anxiolitic, sedare;
reduce tremorul postural;
inhib sinteza i eliberarea umorii apoase din procesele ciliare scade presiunea
intraocular (n glaucom se prefer Timolol);
bronhoconstricie agraveaz un astm latent (dar fr semnificaie clinic la persoanele
sntoase);
Conf. Dr. Elena Albu
38
inhib efectul glicogenolitic i lipolitic al catecolaminelor;

accentueaz efectul hipoglicemiant al insulinei sau antidiabeticelor orale (mascheaz
simptomele hipoglicemiante);
scade fluxul sanguin periferic hipoacuzie/surditate, impoten sexual n tratamente
cronice.
Efectele farmacodinamice ale betablocantelor selective 1 fr ASI sunt similare cu cele ale
betablocantelor semiselective 1 = 2 fr ASI, dar, spre deosebire de acestea, nu determin
bronhoconstricie sever la pacienii cu hiperreactivitate bronic moderat.
Efectele farmacodinamice ale betablocantelor cu ASI sunt similare cu cele ale
betablocantelor fr ASI, dar deprim mai puin funcia cardiac, conducerea atrio-ventricular
sau activitatea nodului sinusal i determin vasoconstricie periferic mai redus, aceaste
particulariti neavnd o importana practic evident.
Efecte cardiovasculare ale betablocantelor
1. Betablocantele fac parte din medicaia de prim linie la pacienii hipertensivi. Valoarea lor
hipotensoare este relativ mai redus comparativ cu alte medicamente antihipertensive i, din
acest motiv, sunt utilizate mai ales n formele incipiente i uoare de hipertensiune arterial.
Betablocantele reprezint medicaia ideal pentru prevenirea creterilor tensionale din timpul
zilei, de pe parcursul efortului fizic sau al stresului emoional.
Scderea tensiunii arteriale de ctre beta-blocante se explic prin:
reducerea secreiei de renin din aparatul juxtaglomerular renal; cu toate acestea,
betablocantele sunt eficiente i la hipertensivii cu niveluri sczute de renin plasmatic;
reducerea eliberrii de noradrenalin din terminaiile presinaptice la nivelul sistemului
nervos central; unele betablocante, cum ar fi, atenololul, traverseaz mai puin bariera
hemato-encefalic dect propranololul i efectul lor hipotensor este cel puin la fel de
puternic ca al propranololului;
reducerea frecvenei cardiace i, implicit, a debitului cardiac; administrarea ndelungat a
unor beta1 blocante nu se nsoete de un debit cardiac sczut (se consider implicate i
alte mecanisme homeostatice, cum ar fi baroreceptorii);
vasodilataie i prin alte mecanisme:
o labetalolul i carvedilolul posed i proprieti alfa blocante (sumarea efectului
vasodilatator indus de betablocad);
o celiprololul este beta 1 blocant selectiv care are proprieti adiionale beta 2
agoniste (vasodilataie prin stimularea receptorilor beta 2 vasculari; prezint
activitate simpatic intrinsec);
o nebivololul este i eliberator de oxid nitric din endoteliul vascular.
2. Betablocantele care posed activitate simpatic intrinsec, cum ar fi, oxprenololul i
pindololul, teoretic, deprim mai puin funcia cardiac, conducerea atrio-ventricular sau
activitatea nodului sinusal i determin vasoconstricie periferic mai redus, dar aceast calitate
farmacodinamic nu i-a dovedit importana practic.
Principalele betablocante folosite n tratamentul hipertensiunii arteriale
Betablocant Doza zilnic (mg) Ritmul de administrare (doze pariale/zi)
Atenolol
50 - 100
1-2
100 200
1-2
Metoprolol
Propranolol
40 160
2
Bisoprolol
2,5 10
1
Carvedilol
12,5 50
2
Nebivolol
5 - 10
1
39
Efecte metabolice ale betablocantelor

mascarea hipoglicemiei la pacienii tratai cu insulin - gluconeogeneza, un rspuns
metabolic la hipoglicemie, este dependent de stimularea receptorilor beta 2 adrenergici
din ficat (1A, 2); betablocantele anuleaz reacia de alert a sistemului nervos
vegetativ simpatic la hipoglicemie (deci vor fi contraindicate n diabetul zaharat dac nu
se poate monitoriza atent terapia);
creterea trigliceridelor i scderea HDL colesterolului plasmatic mai accentuat la
betablocantele semiselective (deci vor fi contraindicate n dislipidemie).
Indicaii ale betablocantelor:
HTA la debut, cu oscilaii mari ale valorilor tensionale, (n monoterapie sau n asociere
cu blocani ai canalelor de calciu, diureticele sau inhibitori ai enzimei de conversie ai
angiotensinei);
HTA asociat cu boli n care betablocantele ar aduce beneficii terapeutice: insuficiena
cardiac (scade hiperactivitatea adrenergic compensatorie din insuficiena cardiaca),
cardiopatia ischemic (scade frecvena cardiac si crete perioada diastolei scade
consumul de oxigen), tulburri de ritm cardiac, ciroza hepatic (scade presiunea n
circulaia portal);
sindroamele coronariene cronice;
n sindroamele coronariene acute;
tahicardii supraventriculare;
aritmii supraventriculare sau ventriculare;
hipertiroidie;
anxiolitic sedativ;
feocromocitom;
tremor esenial benign;
sindrom de abstinen.
Efecte adverse ale betablocantelor
precipitarea unei insuficiene cardiace: la pacienii la care funcia ventricului stng este
deprimat, iar activitatea sistemului nervos vegetativ simpatic este crescut ca mecanism
compensator de meninere a debitului cardiac; cu toate acestea, betablocantele se
administreaz la aceti pacieni cu pruden i ca parte integrant din msurile
terapeutice ce vizeaz insuficiena cardiac (primul efect: scderea consumului de
oxigen al miocardului);
agravarea unei ischemii vasculare periferice cronice (prin reducerea debitului cardiac i
prin blocarea receptorilor beta 2 vasculari);
tulburri de dinamic sexual (prin scderea debitului sanguin local);
fatigabilitate muscular (prin scderea debitului sanguin local);
bradicardie excesiv (n cazul existenei unei tulburri de conducere atrio-ventricular,
dar nesemnificativ la beta1 blocantele selective);
precipitarea unei crize de bronhospasm (la pacienii cu astm bronic sau boli pulmonare
cronice obstructive; chiar dac se folosesc betablocante cardioselective riscul nu poate fi
eliminat; de aceea, contraindicaia la pacienii cu hiperreactivitate bronic crescut
rmne i pentru beta1 blocantele selective);
o la pacienii cu hiperreactivitate bronic moderat se recomand Nebivolol,
atunci cnd se impune administrarea unui betablocant, deoarece, fiind i donor de
NO, produce bronhodilataie (dar acest medicament este contraindicat la pacienii
cu glaucom);
40
mascarea hipoglicemiei la pacienii tratai cu insulin;

creterea trigliceridelor i scderea HDL colesterolului plasmatic;
stri depresive, comaruri, scderea puterii de concentrare (mai frecvent la
betablocantele liposolubile, care traverseaz bariera hematoencefalic) de aceea este
contraindicat la persoanele cu depresii;
sindrom de abstinen (la oprirea brusc a administrrii; se manifest prin aritmii severe,
crize anginoase, chiar infarct de miocard datorit sensibilizrii la catecolamine a celulei
miocardice) de aceea, dup o terapie cronic, nu se ntrerupe brusc betablocantul (nici
n cazul monoterapiei cu betablocante, nici n cazul asocierii acestora cu
neurosimpaticoliticul cu aciune predominant central, Clonidina).
41
Intoxicaia cu monoxid de carbon

Monoxidul de carbon este un gaz, incolor, inodor, insipid.
Intoxicaia cu monoxid de carbon este una dintre cele mai frecvente intoxicaii. Se poate
produce accidental (centrale termice i sobe defecte, gaze de eapament, la intrarea n mine,
puuri, beciuri, depozite sau n diferite sectoare industriale) sau voluntar (n scop suicidal).
Intoxicaia se produce frecvent pe cale respiratorie. Oxidul de carbon are o afinitate de
200-300 ori mai mare fa de hemoglobin (Hb) dect oxigenul. Ptruns n organism, determin
formarea de carboxiHb, reducndu-se, astfel, cantitatea de oxigen care ajunge la nivelul
esuturilor i, n special, la nivelul organelor vitale.
La concentraii mici este stimulant al centrilor respiratori, iar la concentraii mari este
deprimant al centrilor respiratori i al miocardului.
Concentraia letal a oxidului de carbon este de 12% in volume.
Fenomenele toxice apar atunci cnd peste 40% din Hb este transformat n carboxiHb,
pacientul prezentnd tegumente de culoare rou viu (cireii), tulburri de vedere, cefalee,
tahicardie, hiperpnee, com.
Simptomatologia este nespecific, manifestrile clinice fiind dependente de concentraia
de monoxid de carbon inhalat:
- intoxicaia uoar este, de obicei, trecut cu vederea, pacientul prezentnd oboseal,
ameeli sau stare de confuzie;
- cefalee (n special frontal), greuri, vrsturi (mai ales la copii);
- somnolen, tahicardie, vedere neclar, lipotimie;
- convulsii, com.
Moartea survine n momentul n care peste 65% din Hb este transformat n carboxiHb.
Dac tratamentul este instituit rapid, n cele mai multe situaii pacienii i revin. n lipsa
tratamentului, mai ales dac intoxicaia este sever, se produc leziuni de diverse grade la nivelul
miocardului i al creierului, iar n final, decesul. Exist situaii n care chiar dac tratamentul a
fost prompt i pacientul supravieuiete, acesta poate prezenta pierderi de memorie sau leziuni
cerebrale.
Tratamentul const n:
- scoaterea rapid a pacientului din mediul toxic;
- respiraie artificial i oxigenoterapie pe masc (cu O2 100%), n intoxicaii severe,
cu afectarea funciei respiratorii;
- susinerea funciei cardiovasculare;
- administrarea de Albastru de metilen 1%, injectat i.v. lent, care determin desfacerea
carboxiHb cu eliberarea de Hb.
Asist. univ. Dr. Liliana Taru
42

LP An III 2013-2014 Subiecte 1-12

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

LP An III 2013-2014 Subiecte 1-12

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Farmacologie an universitar 2013-2014

Interaciuni de tip farmacocinetic

Farmacologie an universitar 2013-2014

altele: Spironolactona, etanolul, nicotina.

Cristea Aurelia Nicoleta, Tratat de farmacologie, editia I, Editura Medical, 2007.

Farmacologie an universitar 2013-2014

Interaciuni de tip farmacodinamic

Farmacologie an universitar 2013-2014

Cristea Aurelia Nicoleta, Tratat de farmacologie, editia I, Editura Medical, 2007.

Farmacologie an universitar 2013-2014

Efecte adverse i toxice ale medicamentelor

Farmacologie an universitar 2013-2014

Farmacologie an universitar 2013-2014

3.2. Reacii imunologice complement-dependente, care implic participarea unor

Farmacologie an universitar 2013-2014

Astfel, de exemplu, la nou-nscut, activitatea glucuron-transferazei hepatice este nc

Farmacologie an universitar 2013-2014

Farmacologie an universitar 2013-2014

Farmacologie an universitar 2013-2014

8. Efectele secundare n timpul tratamentului infeciilor

Farmacologie an universitar 2013-2014

Farmacologie an universitar 2013-2014

Farmacologie an universitar 2013-2014

Farmacologie an universitar 2013-2014

Principii generale de tratament n intoxicaii

1. Date generale despre intoxicaii

Farmacologie an universitar 2013-2014

2.3. Dup calea de ptrundere n organism, intoxicaiile pot fi:

3. Msuri de tratament n intoxicaii

Farmacologie an universitar 2013-2014

3.c. Intervenia cu msuri terapeutice generale

Farmacologie an universitar 2013-2014

Farmacologie an universitar 2013-2014

Farmacologie an universitar 2013-2014

i. Antagonitii competitivi acioneaz conform legii aciunii maselor, cuplndu-se cu

Farmacologie an universitar 2013-2014

D-Penicilamina (Cuprenil) cheleaz ionii de Cu, n boala Wilson (degenerescena

Farmacologie an universitar 2013-2014

Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor

I. Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor la nivel neuromuscular i al SNC:

indicaii: spasm muscular localizat al musculaturii striate;

indicaii: n terapia bolii Parkinson i a pseudoparkinsonismului;

indicaii: n stri de agitaie psihomotorie de diverse etiologii;

contraindicaii: la persoanele care efectueaz munci de precizie, conductori

Farmacologie an universitar 2013-2014

3. indicaii: pentru producerea miorelaxrii n intervenii chirurgicale; laringoscopii,

indicaii: n crize acute de HTA, cu sau fr complicaii (insuficien cardiac

contraindicaii: leziuni ateromatoase coronariene severe; tulburri de ritm;

Farmacologie an universitar 2013-2014

indicaii: tratamentul astmului bronic cu debut recent (Atropina, Ipratropium,

dezavantaj: determin o cretere a vscozitii secreiei bronice;

indicaii: tratamentul astmului bronic cu debut recent (Atropina, Ipratropium,

dezavantaj: determin o cretere a vscozitii secreiei bronice.

indicaii ca antispastice (dureri colicative digestive sau genito-urinare, sindromul

efect advers: constipaie (efect cu durata de 3 zile);

contraindicaii: boala ulceroas cu hipersecreie acid;

indicaii: tratamentul incontinenei urinare (din meningomielocel, din boli

efect advers: retenie acut de urin;

contraindicaii: hiperplazie benign de prostat.

efect advers: reducerea secreiei salivare (senzaie de gur uscat);

indicaii: alternativ n hiperhidrozis (Atropina, Scopolamina);

efect advers: reducerea secreiei sudoripare (uscciunea tegumentelor);

contraindicaii: expunerea la soare.