Sunteți pe pagina 1din 21

38.

Tumorile sistemului nervos


-

epidemiologie
istorie natural
clasificare TNM si histopatologica,
simptomatologie,
diagnostic
evoluie
indicaie terapeutic
principalele asocieri de chimioterapie.

Termenul de tumori primare ale sistemului nervos central (SNC) se refer la un grup
heterogen de neoplazii caracterizate printr-o larg varietate de comportamente clinice i
modaliti evolutive, de la cele rapid letale (ex. glioblastom) la cele cu evoluie lent sau
potenial curabile (ex. astrocitom pilocitic, tumori germinale, meduloblastom) [1].
EPIDEMIOLOGIE

Tumorile SNC reprezint mai puin de 5% din totalitatea cancerelor (tumorile cerebrale
reprezint 2% din toate neoplaziile), dar determin circa 2% din totalitatea deceselor prin
cancere; la copii reprezint al doilea cancer ca frecven. Incidena este de 4-5 cazuri/100.000
locuitori/an), 80% fiind localizate la creier (dintre acestea, 50-60% sunt glioame difuze) i
20% la nivelul mduvei. Incidena total anual a neoplasmelor cerebrale primare este de 9.5
cazuri/100.000 de locuitori [2].
Tumorile intracraniene pot proveni, teoretic, din orice structur: creier, meninge, gland
hipofiz, craniu, eventual esut embrionar rezidual. Sunt n relaie cu vrsta, prezentnd dou
vrfuri de frecven, unul n perioada copilriei i altul ctre vrstele de 50-70 ani [4].
ETIOLOGIE

Dei etiologia majoritii tumorilor SNC este necunoscut, au fost identificai unii factori de
risc implicai:
sindroamele familiale tumorale: neurofibromatoza tip I (17q11) i tip II (22q12), boala von
Hippel-Lindau (3p25-26), sindromul Turcot tip 1 (3p21, 7p22) sau tip 2 (5q21), sindromul
Li-Fraumeni (17p13), scleroza tuberoas (9q34, 16p13), sindromul carcinoamelor bazale
nevoide (9q22.3)
radiaiile ionizante
infecia cu virusul uman al imunodeficienei (HIV)
Rolul altor factori, cum ar fi substanele chimice edulcorante din buturile sintetice sau
telefoanele mobile, n etiologia glioamelor rmne speculativ [5,6].
HISTOLOGIE

Spectrul tumorilor primare SNC include o mare varietate de tumori derivate din
neuroectodermul primar, din elementele de suport i nveliurile cerebrale.
Sistemul de clasificare elaborat de ctre OMS n 1993 (i actualizat n anul 2000) este bazat
pe histologie i gradul de malignitate, utiliznd patru asemenea grade (Tabel 1):
Tumori gliale: astrocitoame low grade, astrocitoame anaplazice, glioblastoame
Oligodendroglioame
Ependimoame (< 2%)
Meduloblastoame (la copil)
Tumori primitive neuroectodermale (PNET)

Tumori extra-axiale: meningioame [7]


I. Glioamele maligne
EPIDEMIOLOGIE

Glioamele reprezint 45-60% dintre toate tumorile SNC, avnd o inciden de 5-7
cazuri/100.000 locuitori/an. Se pot dezvolta la orice vrst, incidena maxim ncadrndu-se
ntre decadele V i VI de via.
Circa 90% dintre glioamele maligne sunt localizate la nivelul emisferelor cerebrale
(supratentorial), i 10% la nivelul cerebelului, bazei creierului, nervului optic (subtentorial) i
al mduvei spinrii.
HISTOLOGIE

Din celule gliale pot deriva tumori cu diverse caracteristici biologice. n categoria tumorilor
benigne sunt clasificate craniofaringioamele, meningioamele i glioamele bine difereniate.
Tumorile gliale provin din astrocite sau oligodendrocite i prezint grade foarte variabile de
malignitate, care reflect tranziia fluid de la benign (grad I) la nalt malign (grad IV).
Grading-ul histologic este bazat pe urmtoarele caracteristici microscopice: densitate
tumoral, extensie celular, grad de polimorfism nuclear, grad mitotic, proliferare endotelial,
hemoragie i necroz tumoral (Tabel 1).
Glioamele includ o mare varietate de tumori care prezint trsturi morfologice i
imunohistochimice ale celor cinci tipuri de celule ale liniei gliale cu originea n foia
neuroectodermic (astrocite, oligodendrocite, celule ependimale, celule microgliale i
nevroglie), caracterizate prin expresia proteinei acide gliale fibrilare (GFAP+).
Glioamele maligne (n special glioblastoamele) sunt considerate glioame difuze, fiind extrem
de invazive n esuturile din jur; celulele tumorale pot fi prezente uneori pn la > 4 cm
distan de marginea macroscopic a tumorii. Glioamele multifocale sunt rareori ntlnite
(5%). Metastazele extracraniene (hematogene / pe calea LCR) sunt foarte rare (< 1%) [11].
n subgrupul glioamelor maligne sunt incluse:
glioblastomul multiform (grad OMS IV)
astrocitomul naplazic ( OMS, grad III)
oligoastrocitomul mixt anaplazic (grad OMS III)
oligodendrogliomul anaplazic (grad OMS III) [8,10].
TABEL 1. Clasificarea OMS a glioamelor i gradului de malignitate
Tipul tumoral
Astrocitoamele infiltrative
Astrocitomul

Grad OMS

Astrocitomul anaplazic (AA)


Glioblastomul multiform (GBM)

III
IV

Oligodendroglioamele
Oligodendroglioamele
Oligodendroglioamele anaplazice

II
III

Oligoastrocitoamele mixte
Oligoastrocitoamele
Oligoastrocitoamele anaplazice

II
III

Ependimoamele
Ependimomul anaplazic

II
III

Protoplasmatic
Fibrilar
Gemistocitic

Astrocitomul cu celule gigante


Gliosarcomul

II

DIAGNOSTIC

Simptomatologia tumorilor cerebrale variaz n funcie de sediu, dimensiuni i agresivitate,


putnd fi prezente semne ale unei leziuni localizate (deficite senzitive, motorii sau mixte) sau
ale sindromului de hipertensiune intracranian (HIC).
Examenele CT i IRM identific astrocitoamele ca leziuni primare n substana alb.
Astrocitoamele high grade (grad III i IV) capteaz obinuit substana de contrast i se
asociaz cu edem focal; ocazional, glioamele anaplazice nu sunt accentuate la IRM.
STADIALIZARE

Stadializarea TNM nu este aplicabil n varianta clasic (AJCC/UICC) la majoritatea


tumorilor cerebrale primare, deoarece acestea sunt local invazive i nu disemineaz la
ganglionii limfatici i la distan. n practic se utilizeaz o stadializare n funcie de extensia
tumoral local (Tabel 2) [13].
Mijloacele de stadializare includ investigaiile imagistice (ideal, examenul IRM). Dac
repetarea imagisticii este necesar pentru identificarea bolii reziduale, se va efectua la 24-48
ore dup chirurgie. Puncia lombar i evaluarea altor organe nu sunt necesare ( recomnadare
ESMO 2007)(10).
TABEL 2. Clasificarea glioamelor
T1
T2
T3
T4

tumor < 5 cm, limitat la un sediu


tumor > 5 cm, limitat la un sediu (n tumorile infratentoriale, dimensiuni > 3 cm)
invazia ventriculilor cerebrali
invazia sediilor omologe controlaterale sau invazia infratentorial

PROGNOSTIC

Factorii prognostici mai importani n glioame sunt:


gradul histologic de malignitate
vrsta pacientului (gradul de difereniere scade direct proporional cu vrsta)
starea general la momentul diagnosticului
50% dintre toate glioamele astrocitice sunt glioblastoame, tumori care prezint cel mai
nefavorabil prognostic (supravieuire median 9-15 luni). Prezena necrozei are un impact
predictiv decisiv, n timp ce glioamele de grad redus, cu o component oligodendroglial >
50% prezint un prognostic ceva mai favorabil (supravieuire median 2-4 ani). Datorit
caracterului infiltrativ, rezecia chirurgical singur nu este suficient pentru a vindeca
pacienii, ns tumorile sunt rezistente la radioterapie i chimioterapie. [9,12]
Analiza statusului de metilare a enzimei 6-metil-guanidin-ADN-metiltransferaza (MGMT)
este un marker predictiv pentru beneficiul chimioterapiei cu temozolomid (Temodal).
Pacienii cu status metilat al MGMT tratai cu temozolomid prezint un avantaj de
supravieuire de 9 luni comparativ cu cei cu status nemetilat al MGMT (supravieuire median
21.7 vs. 12.7 luni) [16].
PRINCIPII DE TRATAMENT

Tratamentul tumorilor cerebrale primare este att simptomatic ct i radical.


Tratamentul actual al glioamelor maligne (astrocitoamele high grade) include rezecia
chirurgical, radioterapia adjuvant i, la unii pacieni selectai, chimioterapia.
Tratamentul loco-regional: Chirurgia

Indicaiile (relative) ale rezeciei glioamelor difer n funcie de localizarea tumoral,


simptomele preoperatorii i diagnosticul histologic specific. Rolul chirurgiei n ameliorarea
prognosticului acestor tumori este controversat.
Rezecia chirurgical a glioamelor cerebrale este indicat la pacienii la care:

se poate preconiza fr morbiditate semnificativ


amelioreaz simptomele preoperatorii (cefalee, tulburri senzitivo-motorii, sindrom de
hipertensiune intracranian)
ar putea ameliora prognosticul pe termen lung
Chirurgia radical nu este posibil n majoritatea cazurilor, datorit limitelor tumorale difuze.
Rezecia tumoral extensiv este util pentru diminuarea volumului tumoral n spaiile
limitate, ameliorarea calitii vieii, creterea duratei remisiunii, i contribuie esenial la
creterea speranei de via [17].
Glioamele low grade

Rezecia total, ori de cte ori este posibil, este principalul scop al interveniei chirurgicale,
i amelioreaz supravieuirea pe termen lung. Deoarece multe tumori low grade sunt
descoperite la pacieni cu epilepsie, tratamentul chirurgical va avea n vedere att vindecarea
crizelor comiiale, ct i rezecia ct mai complet a tumorii.
Glioamele high grade (maligne)
Rezeciile extinse amelioreaz calitatea vieii i statusul de performan al pacienilor, prin
reducerea efectului de mas, a edemului i a consumului de corticosteroizi. Ablaia total
aduce un beneficiu de supravieuire, n timp ce rezecia parial nu s-a dovedit superioar
rezeciilor limitate sau interveniilor n scop bioptic. Din aceste motive, majoritatea
neurochirurgilor tenteaz rezecii maximale, concomitent cu protejarea ariilor cerebrale
critice. Tumorile profunde sau multifocale beneficiaz de aportul tehnicilor stereotaxice.
Tratamentul loco-regional: Radioterapia

Radioterapia (RT) poate fi utilizat postoperator sau ca tratament de prim linie, i este un
standard actual de tratament.
n glioamele cu grad redus de malignitate (grad OMS I-II) RT postoperatorie (DT 54 Gy)
se recomand dac rezecia chirurgical a fost incomplet, dei nu a fost demonstrat un
avantaj de supravieuire.
Glioblastoamele tind n general s recidiveze la 4-6 luni dup rezecia radical
macroscopic; n aceste situaii, RT postoperatorie crete supravieuirea median cu 12 luni
(de la 20 la 36 sptmni) fa de tratamentul simptomatic. Pentru marea majoritate a
pacienilor cu glioame high grade beneficiul obinut prin RT este temporar, fiind urmat
inevitabil de recidiv, progresie i deces [18].
Practica curent n glioamele high grade este administrarea de RT extern (DT 30 Gy n 30
fracii, 6 sptmni) pe un volum limitat cuprinznd tumora i 2-5 cm n jur.
Studiile actuale au demonstrat rezultate echivalente la pacienii care au urmat cure scurte de
RT (ex. DT 30 Gy n 10 fracii) i cei cu RT prelungit (ex. DT 55-60 Gy n 30 fracii). Pn
n prezent, creterea dozelor de RT peste aceste valori nu a demonstrat ameliorarea
rezultatelor [19].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia

Astrocitoamele low grade supratentoriale la copil rspund perioade lungi de timp la


chimioterapia (CHT) cu asociaia carboplatin cu vincristin, tumorile pilocitice tinznd s fie
mai responsive dect astrocitoamele difuze.
CHT adjuvant a demonstrat un avantaj de supravieuire modest la pacienii cu astrocitoame
anaplazice sau glioblastoame. Factorii prognostici cum ar fi vrsta, histologia sau statusul de
performan sunt utili, dar nu suficieni pentru selectarea pacienilor care ar putea beneficia de
chimioterapie.
Rezultatele chimioterapiei n glioamele maligne sunt relativ nesatisfctoare pn n prezent.
Rolul polichimioterapiei vs. monochimioterapia rmne controversat. Ambele opiuni pot fi
utilizate att n adjuvan, ct i n paliaie la pacienii care prezint recidive, cu rezultate

aproximativ similare (Tabel 2). Pacienii cu status de performan depreciat nu prezint nici
un beneficiu prin asocierea CHT.
Cele mai eficace citostatice sunt: nitrozureele (n glioblastoamele multifocale cresc
supravieuirea median de la 38 la 51 sptmni), procarbazina i temozolomid.
Cel mai frecvent este utilizat protocolul PCV (procarbazin, lomustin [CCNU], vincristin),
ce a obinut rate de rspuns durabil n 50% dintre glioamele maligne i poate ameliora
supravieuirea la anumii pacieni [20].
Temozolomid (Temodal, TMZ) este indicat n glioblastoamele recidivate, dar poate fi
folosit ca prim linie n absena procarbazinei i nitrozureelor, dei nu prezint o activitate
semnificativ n aceste cazuri. Nu sunt disponibile date prospective care s justifice
utilizarea temozolamid post-RT n astrocitoamele anaplazice. Tratamentul va fi continuat
pn cnd progresia bolii devine evident sau pentru un maximum de 12 cicluri. Pacienii
trebuie monitorizai pentru riscul de mielosupresie (relativ rar), i se va avea n vedere
profilaxia infeciei cu Pneumocystis carinii (cotrimoxazol P.O.) [24].
Irinotecan prezint o oarecare activitate la pacienii cu glioblastoame multiforme recidivate
( rate de rspuns de la 0% la 17%, similar cu ali ageni n linia II-a).
Tratamentul combinat: Chimio-radioterapia

Actual, la pacienii diagnosticai cu glioblastom, cu status de performan bun, se


recomand administrarea de temozolomid anterior sau concomitent cu RT, care determin
regresia tumoral i creterea supravieuirii cu 2.5 luni fa de pacienii cu RT singur
(supravieuirea la 2 ani crete de la 10% la 26%).
Asocierea concomitent a radioterapiei cu temozolamid este noul standard de terapie.
Studiul- pilot iniial (2002) a utilizat tratamentul chirurgical de citoreducie ct mai extins
sau biopsia urmat de radioterapia standard focal (30 x 2 Gy) cu TMT administrat
concomitent pe ntreaga durat a iradierii, administrat zilnic, cu aproximativ o or naintea
RT sau dimineaa, n zilele fr RT. Au fost urmate de 6 cicluri adiionale, lunar de TMZ.
n cursul RT, doza TMZ administrat a fost de 75mg/m, apoi dup RT, s-au administrat
adjuvant sau ca meninere TMZ, doze standard de la 150 la 200 mg/m x 5 zile la fiecare
28 de zile (24).
La pacienii cu oligodendroglioame anaplazice, asocierea n postoperator a CHT cu
protocolul PCV (timp de un an) cu RT ar putea fi benefic [21].
TABEL 3. Chimioterapia tumorilor cerebrale
Monoterapia
BCNU
200 mg/m
I.V.
Se repet la fiecare 8 sptmni (D max cumulativ 1500 mg/m2)

ziua 1

BCNU
80 mg/m/zi
Se repet la fiecare 6-8 sptmni.

I.V.

zilele 1-3

CCNU
120 mg/m
Se repet la fiecare 6-8 sptmni.

P.O.

ziua 1

Temozolomid
150 mg/m
P.O.
zilele 1-5
Se repet la fiecare 4 sptmni.
La ciclurile ulterioare, dac nu survine hematotoxicitatea, dozele se cresc pn la 200 mg/m.
PCV standard
CCNU
110 mg/m
Procarbazina
60 mg/m/zi
Vincristin
1.4 mg/m (D max 2 mg)
Se repet la fiecare 6-8 sptmni, 6 cicluri.
PCV intensificat
CCNU
Procarbazina

130 mg/m
75 mg/m/zi

P.O.
P.O.
I.V.

ziua 1
zilele 8-21
zilele 8,29

P.O.
P.O.

ziua 1
zilele 8-21

Vincristina
1.4 mg/m (fr doz limit)
Se repet la fiecare 6 sptmni.

I.V.

zilele 8,29

Chimio-radioterapia
Temozolomid
75 mg/m/zi
P.O.
zilele 1-42, ulterior
RT
DT 60 Gy n 30 fracii
ulterior
Temozolomid
150-200 mg/m
P.O.
zilele 1-5
Se repet la fiecare 4 sptmni, ncepnd la 28 zile dup terminarea RT (6 cicluri).

Tratamentul sistemic: Noi ageni

Pentru a deine un rol mai mare n tratamentul tumorilor primare cerebrale, chimioterapia
ateapt descoperirea unor noi ageni anticanceroi. Noile terapii care intesc receptorii
factorilor de cretere, semnalele de transducie celular, angiogeneza, invazia tumoral sunt n
prezent n curs de studiu n tumorile cerebrale ( tabel 8)(36)..
TABEL 8. Noii ageni terapeutici n glioame
Imatinib (Glivec)
Geftinib (Iressa)
Erlotinib (Tarceva)
Tamoxifen
Thalidomida
Retinoizi
Fenilactat
Vatalanib (TK787 )
Vandetinib ( ZD6474)
Cilengitide
Temserolimus
Everolimus
Enzastaurin
Bevacizumab
Cetuzimab

Inhibitor a receptorului kinazic a factorului de


cretere derivat din plachete (PDGF)
Inhibitor a receptorului kinazic a EGF
Inhibitor a receptorului tirozinkinazic a EGF
Inhibitor a proteinkinazei C
Inhibitor a factorului tumoral angiogenetic
Agent de difereniere
Agent de difereniere
Inhibitor a angiogenezei
Inhibitor de angiogenez
Inhibitor de integrine
Inhibitor a cii rapamycin
inhibitor de rapamycin
Inhibitor de protein C kinaz
inhibitor de VEGF
Inhibitor de tirotinkinaza

Totui, pe baza datelor actuale pare puin probabil ca inhibitorii de semnal bioogic prezint
activitate anticanceroas suficient pentru a schimba aistoia natural a acestor tumori.
Asociaiile acestor molecule cu alte terapii (ex. agenii citooxici sau radioterapia) necesit a fi
investigate.
Tratamentul simptomatic

Tratamentul simptomatic se focalizeaz asupra mbuntirii funciei neurologice a


pacientului. Principalii ageni utilizai sunt anticonvulsivantele i corticosteroizii.
Anticonvulsivantele
Sunt administrate la aproximativ 20% dintre pacienii care prezint crize epileptice la
momentul diagnosticului. Cel mai utilizat este fenitoin (300-400 mg/zi), dar la fel de eficace
sunt carbamazepina (600-1000 mg/zi), fenobarbital (90-150 mg/zi) i acidul valproic (7501500 mg/zi). Titrarea concentraiei serice a medicamentului utilizat permite un control
maximal al simptomatologiei.
Corticosteroizii
Reduc edemul peritumoral, efectul de mas i presiunea intracranian, ameliornd cefaleea i
simptomele de lateralizare. Datorit aciunii sale mineralo-corticoide minime, cel mai utilizat
este dexametazona (doza de atac 4 mg P.O./I.V. la fiecare 6h poate fi ulterior ajustat
pentru un control simptomatic optim).
Utilizarea cronic a corticosteroizilor poate fi asociat cu complicaii, cum ar fi:
hipertensiunea arterial, diabetul zaharat, starea hiperosmolar non-cetozic, ctigul
ponderal, insomnia, miopatia steroidian, osteoporoza, tulburri afective. Doza de
corticosteroid se va reduce ct mai rapid n momentul nceperii unui tratament cu intenie de

radicalitate. Majoritatea pacienilor vor ntrerupe consumul de steroizi n momentul n care


vor termina iradierea cranian complet.
TRATAMENTUL BOLII RECIDIVATE

Recidiva dup chirurgie i/sau radioterapie trebuie tratat per primam simptomatic, cu
steroizi (dexametazon 8 mg x 3-4/zi) i diurez osmotic (ex. manitol 20%).
Numai n anumite cazuri se poate efectua o a doua rezecie chirurgical i/sau brahiterapie
stereotaxic.
Chimioterapia paliativ poate fi recomandat numai n funcie de statusul de performan,
vrst i dorina pacientului. Deoarece polichimioterapia nu este superioar monoterapiei,
se poate iniia tratamentul cu derivai de nitrozuree alternativ cu temozolomid.
Asociaia Bevacizumab ( 10mg/Kgc) i irinotecan ( 125mg/m), cicluri la 2 sptmni
reprezint un tratament eficace n glioblastoamele multiforme recidivate ( supravieuirea
general la 6 luni de 77%) cu toxicitate moderat (38).
Astrocitoamele grad II i III recidivate pot fi tratate prin citoreducie chirurgical,
radiochirurgie sau chimioterapie.
n general, glioamele maligne recidivate sunt rezistente la majoritatea tipurilor de terapie i
participarea pacienilor n studii clinice cu noi medicaii este o alternativ recomandat actual
[23].
REZULTATE

Prognosticul neoplaziilor cerebrale primitive rmne invariabil nefavorabil, fie pe termen


scurt pentru unele tipuri tumorale, fie pe termen mai lung pentru altele.
Tumorile maligne cerebrale ale adultului reprezint un grup de tumori dificil de tratat, cu o
speran de via medie de 10-12 luni. Pacienii diagnosticai cu glioblastoame multiforme
(GBM), cea mai letal neoplazie (gradul IV n clasificarea OMS) prezint supravieuire
median de la 8 la 12 luni. Pacienii cu astrocitom anaplazic (AA) (gradul III n clasificarea
OMS) prezint un prognostic mai bun, dar sperana medie de via actual este de 24-36 luni.
Odat ce aceste tumori recidiveaz, supravieuirea fr boal este redus la 6-8 luni pentru
GBM i la 12-16 luni pentru AA, iar supravieuirea medie este 4 luni pentru ambele, n ciuda
tratamentelor actuale. Oligodendroglioamele de grad OMS II prezint o supravieuire median
de la 9.8 la 16.7 luni, iar cele de grad OMS III de 3.9 luni.
Chirurgia singur este capabil s obin o supravieuire mai lung (supravieuire medie de 34 luni pentru toate tipurile de tumori); RT poate prelungi supravieuirea cu 3-4 luni, n timp ce
asocierea CHT cu nitrozuree la cele dou modaliti convenionale prelungete supravieuirea
medie la 12 luni.
La sfritul primului an, circa 20% din pacienii cu glioame maligne rmn n via, iar dup 2
ani, numai 10% [35].
URMRIRE

Urmrirea este adaptat necesitilor pacienilor. Deoarece vindecarea nu poate fi obinut,


urmrirea regulat la intervale fixe nu este rezonabil. [10].
Urmrirea pacienilor va consta din evaluarea clinic cu atenie particular la funciile
neurologice, convulsii, simptomele echivalente convulsiilor i consumul de corticosteroizi.
Consumul de corticosteroizi trebuie ntrerupt ct mai curnd posibil. Evenimentele venoase
trombotice survin frecvent la pacienii cu tumori nerezecabile sau recidivate.
Testestele de laborator nu sunt indicate dect n cazul cnd pacienii primesc chimioterapie (
hemoleucograma) sau medicaie anticonvulsivant ( snge, testele hepatice).

II. Astrocitoamele circumscrise


ASTROCITOMUL PILOCITIC

Astrocitoamele pilocitice reprezint o entitate clinic distinct, care survine la copii i adultul
tnr (de unde i denumirea veche de astrocitom pilocitic juvenil). Este cea mai frecvent
form de gliom a copilului, cu localizare de obicei cerebeloas.
Aceste tumori prezint un aspect radiologic distinct; sunt bine circumscrise, frecvent chistice
cu priz crescut de substan de contrast.
Tratamentul presupune rezecia chirurgical (de elecie), care poate fi curativ (dup
rezecia complet, rezultatele sunt excelente).
Tumorile nerezecabile pot fi iradiate (DT 54 Gy) pe cmpuri focale.
La copii foarte tineri se recomand CHT (nitrozuree, procarbazin, ciclofosfamid,
vincristin, sruri de platin, etoposid), dac simptomatologia impune un tratament imediat.
Supravieuirea depinde de localizare i extensia rezeciei. Ratele de supravieuire median
sunt de 80% la 10 ani i de 70% la 20 de ani [25,26].
XANTOASTROCITOMUL PLEIOMORFIC

Este o tumor rar (> 1% din toate tumorile astrocitice), a copilului i adultului tnr. Prezint
expresia imunohistochimic a markerilor neuronali, dar este o tumor care ine fundamental
de celulele gliale astrocitice. Cea mai frecvent localizare este lobul temporal, unde apare
frecvent ca leziune chistic superficial, care afecteaz leptomeningele; ca urmare se prezint
frecvent la debut cu convulsii.
Capacitatea rezeciei chirurgicale de a obine margini de rezecie libere reprezint cel mai
puternic factor predictiv pentru supravieuirea fr boal i cea general.
Aceast tumor prezint o evoluie relativ favorabil comparativ cu astrocitomul difuz.
Indicele mitotic tumoral crescut i prezena necrozei au fost cel mai puternic asociate cu
frecevena recidivei i supravieuirii.
Foarte rar, aceste tumori pot s progreseze spre neoplazii high grade, ns factorii
determinani ai acestei transformri nu sunt cunoscui [13,26].
ADENOMUL PITUITAR

Adenoamele epifizare pot fi tumori secretante sau nesecretante.


Tumorile secretante determin acromegalie (hormon de cretere, STH), infertilitate,
galactoree (prolactin, PRL) sau sindrom Cushing (hormon adrenocorticotrop, ACTH); sunt
microadenoame (< 1 cm), dar se pot vizualiza la examenul IRM.
Tumorile nesecretante sunt tipic macroadenoame (> 1 cm) i determin hemianopsie
bitemporal (compresiunea chiasmei optice), apoplexie hipofizar (hemoragie intratumoral),
sau hipopituitarism.
Terapia micro- i macroadenoamelor const n rezecie chirurgical prin abord
transfenoidal.
Tumorile secretorii sunt tratate farmacologic: prolactinoamele cu cabergolin, iar tumorile
secretante de factori de cretere cu somatostatin sau analogi (Octreotid).
Tumorile recidivate necesit radioterapie [13, 27].
NEURINOMUL DE ACUSTIC (SCHWANOMUL VESTIBULAR)

Neurinoamele de acustic provin din ramura vestibular a nervului cranian VIII. Sunt tumori
cu cretere lent, numai 1/3 ating dimensiuni msurabile la 5 ani de observaie. Rareori se
poate constata degenerescena sarcomatoas. Neurinoamele de acustic bilaterale fac parte din
tabloul de neurofibromatoz tip II. Simptomele de debut const din hipoacuzie, tinitus i
tulburri de echilibru. Afectarea structurilor neurale adiacente pot cauza areflexie facial,

parez facial, disfagie i ataxie. Diagnosticul este uor n examinarea IRM (mas tumoral
care capteaz substan de contrast, localizat n canalul acustic).
Alegerea tratamentului i prognosticul depind de extensia defectului de auz i/sau de prezena
bilateral a tumorilor.
Opiunile de tratament cuprind abstenia terapeutic i observaia periodic, rezecia
chirurgical sau iradierea focal cu radiochirurgie [26,28].
PROGNOSTIC

Astrocitomul pilocitic, xantoastrocitomul pleomorfic, astrocitomul subendotelial cu celule


gigante i astrocitomul infantil desmoblastic (rar) reprezint entiti diferite de astrocitomul
difuz, caracterizate de un pattern de cretere relativ circumscris i cu un prognostic favorabil
(supravieuire median de 5-15 ani); cei mai muli pacieni decedeaz prin transformarea
malign a tumorii primare [8,15].
III. Oligodendroglioamele
EPIDEMIOLOGIE

Oligodendroglioamele (ODG) bine difereniate i anaplazice sunt tumori gliale care se gsesc
exclusiv n emisferele cerebrale i reprezint 4-15% din toate glioamele. Incidena maxim se
ntlnete ntre decadele a IV-a i a VI-a de via.
HISTOLOGIE

ODG provin din oligodendrocite sau celulele productoare de mielin, i survin n asociaie
cu astrocitoamele i tumorile mixte. Majoritatea sunt tumori cu grad redus de malignitate
(grad OMS II), dar pot fi i anaplazice (grad OMS III). Sunt caracterizate de pierderea
heterozigozitii (loss of heterozigosity, LOH) cromozomilor 1p i 19q, care se coreleaz cu
chimiosensibilitatea i un prognostic mai bun.
DIAGNOSTIC

Comparativ cu astrocitoamele, ODG produc mai frecvent convulsii i prezint o tendin mai
crescut de hemoragie (circa 10% dintre pacieni).
ODG sunt mai frecvente n lobul frontal i temporal, particular n cortexul insular. O
caracteristic radiologic este tendina de a forma calcificri intratumorale [1].
PRINCIPII DE TRATAMENT

Tratamentul optim pentru aceste tumori rmne controversat, dar n linii mari este similar cu
cel al astrocitoamelor. ODG low grade nu nu necesit tratament imediat (supravieuire
median 15 ani), ns toate ODG high grade necesit iniierea terapiei la momentul
diagnosticului (supravieuire median 5 ani).
Sunt recomandate urmtoarele opiuni terapeutice:
Dexametazona i medicaia anticonvulsivant urmresc controlul simptomelor.
Rezecia tumoral agresiv (complet, sau cel puin maxim posibil) reprezint
tratamentul de elecie n ODG.
Radioterapia (RT) postoperatorie (DT 60 Gy) pe cmpuri limitate (involved field) confer
un avantaj n termenii duratei scurte (6 sptmni, fa de 12-24 luni cu chimioterapie), cu
meninerea pe termen lung a controlului [30].
Chimioterapia (CHT) adjuvant obine rate de rspuns n jur de 50%, ntre care un numr
mare de rspunsuri complete (RC). ODG sunt cele mai chimiosensibile tumori cerebrale
ale adultului; pot fi tratate cu asociaia de procarbazin, lomustin, vincristin (protocol PCV,
de elecie) sau temozolomid, dar i alte citostatice prezint o anumit eficacitate

terapeutic (melfalan, thiotepa, carboplatin, cisplatin, teniposid i etoposid). n ODG de


grad III, CHT poate fi administrat fie naintea radioterapiei pe cmpuri limitate (involved
field), fie post-iradiere. Regimul PCV intensificat a fost relativ bine tolerat (40%
leucopenie, 15% trombocitopenie sever, 40% neuropatie indus de vincristin). Ratele de
rspuns (RR) la PCV pot atinge 60-100%, dar n ciuda lor CHT adjuvant cu acest protocol
nu a demonstrat o ameliorare a supravieuirii. Temozolomid determin rate de rspuns de
26% cnd este utilizat n cazul tumorilor oligodendrogliale recidivate i este o opiune de
tratament. n ciuda absenei dovezilor, numeroi clinicieni recomand utilizarea iniial a
temodal ca tratament de prim linie la pacienii cu ODG cu deleia 1p/19p.
Chimio-radioterapia adjuvant a fost comparat n dou studii de faz III cu RT singur la
pacienii cu oligodendroglioame anaplazice; a fost identificat un subset de tumori cu un
profil genetic particular (pierderea alelelor 1p i 19q), care prezint un prognostic mai bun
dup tratamentul asociat chimio-radioterapic, fiind mai puin agresive.
Recomandare ESMO 2005/2007: Oligodendroglioamele prezint aparent un prognostic ceva mai bun dect alte
glioame. Particular, pacienii cu deleia cromozomului 1p i 19q au un prognostic favorabil i rspund mai bine la
chimioterapie. Totui, analiza deleiei 1p/19q nu se recomand actual de rutin i nu influeneaz decizia
terapeutic iniial. La pacienii cu oligodendroglioame se va lua considerare chimioterapia (II,B) [10].

IV. Ependimoamele
EPIDEMIOLOGIE

Ependimoamele reprezint 3-9% din toate tumorile neuroepiteliale, cu o inciden maxim


bimodal: primul vrf la vrsta de 6 ani, al doilea ntre 30-40 ani. Peste 70% dintre aceste
tumori sunt localizate la nivelul fosei posterioare, acestea fiind mai frecvente la copii dect la
aduli.
HISTOLOGIE

Sunt tumori neuroepiteliale cu cretere lent, dezvoltate din celulele ependimare care
mrginesc sistemul ventricular i canalul spinal, deci n calea de circulaie a lichidului cefalorahidian (LCR).
DIAGNOSTIC

ntruct neoplazia poate disemina pe calea LCR, procedurile de diagnostic i stadializare


trebuie s includ un examen IRM al encefalului i o puncie-citologie lombar.
PROGNOSTIC

Indicatorii de prognostic nefavorabili sunt:


vrsta < 3 ani
histopatologia anaplazic
rezecia incomplet
absena radioterapiei postoperatorii
Ependimoamele spinale prezint o evoluie mai bun dect cele cerebrale, iar cele
supratentoriale rezultate mai bune dect cele infratentoriale.
PRINCIPII DE TRATAMENT

Tratamentul de prim intenie este cel chirurgical, att n ependimoamele de grad OMS II
ct i n cele de grad III. Ablaia este de cele mai multe ori incomplet, datorit localizrii
profunde a acestor tumori. Pacienii cu rezecie tumoral ct mai complet supravieuiesc
mai mult dect cei cu rezecie subtotal sau numai cu biopsie.
Radioterapia pare s aduc un beneficiu n termenii supravieuirii, dar induce o
morbiditate semnificativ (mai ales la copii < 3 ani). Deoarece extensia la nivelul LCR

apare n 8-30% din cazuri, nu exist un standard pentru mrimea cmpului de iradiere.
Riscul de diseminare n LCR este mai mare pentru tumorile infratentoriale i de aceea
specialitii recomand iradierea ntregului ax craniospinal atunci cnd examenele
paraclinice evideniaz prezena celulelor maligne la nivelul LCR, sau la pacienii cu
tumori infratentoriale high grade chiar n absena acestora.
Rolul chimioterapiei (CHT) n ependimoame nu este clar definit. A fost demonstrat
rspunsul la ageni precum lomustin (CCNU), etoposid i derivaii de platin, dar CHT
adjuvant este administrat numai la pacienii tineri, cu scopul evitrii iradierii craniene.
Cel mai frecvent, CHT este administrat n boala progresiv sau recidivat dup eecul
chirurgiei i RT i prezint numai un impact modest. n studii nerandomizate, au fost
folosii ca ageni nitrozureele, mecloretamina, vincristin, procarbazina, prednison.
Cisplatin a prezentat rspunsuri pn la 50% n studii de faz II, iar regimul CCNU cu
vincristin a conferit un beneficiu de supravieuire.
CHT cu carboplatin, vincristin i ifosfamid prezint o oarecare activitate la copiii cu
ependimoame.
Protocolul cele mai frecvent utilizat deriv din protocolul Pediatric Oncology Group
(POG) cu ciclofosfamid, vincristin i cisplatin (Tabel 4).

TABEL 4. Asociaii chimioterapice n ependimoame (protocolul POG)


Vincristin
1.6 mg/m (0.065 mg/kg, D max 1,5 mg/m2) I.V. (bolus)
Ciclofosfamid
1600 mg/m (65 mg/kg)
I.V. (perfuzie 30)
Se repet n ziua 29 (2 cicluri).
apoi:
Cisplatin
100 mg/m (4 mg/kg)
I.V. (perfuzie 6h)
Etoposid
160mg/m (6.5 mg/kg)
I.V.
Se repet dup efectuarea a nc 2 cicluri cu vincristin i ciclofosfamid.

zilele 1,8
ziua 1
ziua 1
zilele 3,4

Ependimoamele bine difereniate, inclusiv cele mixopapilare, sunt frecvent curabile.


Opiunile de tratament standard sunt:
Intervenie chirurgical, dac tumora este rezecabil n totalitate.
Intervenie chirurgical urmat de RT, dac exist sau se bnuiete existena unui reziduu
tumoral postoperator
n cazul recidivei aprute dup intervenia chirurgical, pacienii pot fi reoperai i iradiai
(dac nu au primit anterior RT), sau vor fi considerai candidai pentru CHT pe baz de
nitrozuree sau pentru trial-uri clinice de evaluare a noilor citostatice sau a modificatorilor de
rspuns biologic.
Ependimoamele maligne au un prognostic variabil, n funcie de localizarea i extensia bolii.
Frecvent, dar nu n mod obinuit, ependimoamele anaplastice au un prognostic mai ru dect
cele bine difereniate.
Ependimoblastomul prezint prognosticul cel mai nefavorabil.
Tratamentul standard const n intervenia chirurgical urmat de RT.
Sunt n desfurare studii care investigheaz aplicarea CHT nainte, n timpul i post-RT.
n cazul recidivei, pacienii vor fi considerai candidai pentru un trial clinic cu CHT bazat pe
compui nitrozureici, citostatice noi i modificatori de rspuns biologic [31].
V. Meningioamele
HISTOLOGIE

Meningioamele sunt tumori ale meningelor, cu originea (presupus) n celulele arahnoidiene.


Dup clasificarea OMS 2000, meningioamele sunt mprite n: gradul I (clasic), grad II
(atipic) i III (anaplazic sau malign).

Menigioamele de grad OMS III sunt tumori cu prognostic grav prin evoluia rapid (index
mitotic: > 20 mitoze / cmp microscopic 10x) i franc malign, similar mai ales cu cea a
sarcoamelor, dar i cu cea a carcinoamelor sau melanoamelor (pot da metastaze la distan!).
Circa 90% dintre meningioame sunt tumori cu cretere lent (low grade), dar chiar i acestea
sunt considerate biologic maligne deoarece tratamentul chirurgical este frecvent imposibil,
datorit localizrii.
Meningioamele asimptomatice care sunt descoperite incidental nu necesit tratament.
PRINCIPII DE TRATAMENT

Opiunile de tratament standard const n:


intervenie chirurgical radical marginile de rezecie libere asigur un interval mai lung
de supravieuire fr boal
intervenie chirurgical urmat de RT (DT 54 Gy/30 fracii, cu planning 3D), dac exist
sau se bnuiete existena unui reziduu tumoral postoperator (leziuni cu invazia bazei
craniului sau a sinusului venos), sau la pacienii cu recidiv dup o intervenie anterioar.
RT intraoperatorie (DT 13-18 Gy), ofer o rat de control crescut la 10 ani.
CHT adjuvant trebuie recomandat mai ales n cazurile de meningiom malign cu tendin
de recidiv dup intervenii chirurgicale succesive i RT. Hidroxiureea, interferonii i
agenii antiprogestativi nu au demonstrat beneficii [32].
Pacienii cu tumori cerebrale incurabile sau nerezecabile vor fi considerai candidai pentru
trial-uri clinice care evalueaz brahiterapia interstiial, radiosensibilizatorii, hipertermia
sau radioterapia intraoperatorie asociat cu RT extern pentru mbuntirea controlului
local i/sau studii de evaluare a noilor citostatice sau a modificatorilor de rspuns biologic
administrai dup RT.
PROGNOSTIC

Factorii asociai cu recidivele postoperatorii sunt rezecia incoplet, vrsta sub 40 de ani,
sexul masculin i prezena anaplaziei.
VI. Meduloblastoamele
EPIDEMIOLOGIE

Meduloblastoamele sunt tumori maligne embrionare; 80% dintre acestea se dezvolt la vrste
< 15 ani, fiind cele mai frecvente tumori cerebrale la copii, dar pot apare ocazional i la adult
(1% din tumorile pacienilor cu vrste > 20 ani). Cele mai multe meduloblastoame apar la
nivelul fosei cerebrale posterioare i au o puternic tendin de diseminare prin intermediul
LCR. Diagnosticul invaziei leptomeningeale (prin citologie LCR i mielografie) este pus la
30% din pacieni n momentul diagnosticului. Spre deosebire de celelalte tumori cerebrale,
metastazele pot apare n 5% din cazuri.
PRINCIPII DE TRATAMENT

Intervenia chirurgical este prima intenie de tratament. Exist o corelaie direct ntre
extensia bolii i supravieuire, i majoritatea pacienilor, indiferent de gradul de radicalitate
a rezeciei, recidiveaz atunci cnd chirurgia nu este asociat cu alte modaliti terapeutice.
Ctigul spectaculos de supravieuire este datorat n mare parte dezvoltrii RT. Se
recomand iradierea ntregului ax craniospinal cu doze de 25-35 Gy, urmat de un boost la
nivelul fosei posterioare (DT 50-55 Gy).
Metastazele descoperite la nivelul SNC sunt iradiate concentrat pn la DT 40 Gy.
Supravieuirea la 5 ani a pacienilor tratai cu RT agresiv este de 50-60%.

n mod curent, CHT nu joac un rol major n tratamentul meduloblastoamelor. Singurele


citostatice active n monoterapie sunt cisplatin (RR 40%), carboplatin (RR 78%), etoposid
(RR 60%) i BCNU (RR 33%); asociaiile care s-au dovedit active sunt PCV (RR 62%) i
MOPP (RR 45%, actual abandonat). Frecvent, se recomand un protocol pediatric similar
cu cel utilizat n cazul ependimoamelor (etoposid, cisplatin, ciclofosfamid vincristin),
obinndu-se rezultate bune la copii cu afectarea bazei craniului dup rezecii subtotale.
La pacienii cu meduloblastoame recidivate, CHT cu doze foarte mari cu transplant de celule
stem autologe poate fi benefic (rspunsuri variabile, de la 30 la 60%).
n ciuda rspunsurilor terapeutice promitoare, efectul este tranzitor i nu determin un
avantaj concret n supravieuirea pe termen lung.
Tratamentul standard al meduloblastoamelor adultului const n intervenie chirurgical
urmat de iradiere craniospinal la pacienii cu prognostic favorabil.
Pentru pacienii cu prognostic nefavorabil, la acestea se poate aduga un tratament
citostatic.
VII. Craniofaringioamele
EPIDEMIOLOGIE

Sunt tumori congenitale derivate din epiteliul pungii lui Rathke, care survin tipic la nivelul
regiunii selare sau supraselare. Apar cu precdere la copii (5-10% din toate malignitile
primare intracraniene ale copilului).
DIAGNOSTIC

Simptomatologia este dominat de compresiunea chiasmei optice sau axului hipotalamopituitar de ctre tumor. Prezena calcificrii chistice chiasmatice supraselare este
patognomonic pentru diagnosticul de craniofaringiom.
PRINCIPII DE TRATAMENT

Tratamentul optim este rezecia chirurgical complet, dup care recidivele sunt foarte
rare. Nu este necesar terapia adjuvant.
Dac rezecia nu poate fi complet i riscurile pierderii vederii sunt iminente se poate
recurge la RT adjuvant (rate de control comparabile sau superioare fa de cele dobndite
prin chirurgia optim singur.
Alte alternative terapeutice sunt: iradierea intracavitar (fosfor radioactiv), radiochirurgia
stereotaxic i chimioterapia intachistic (bleomicin) [33].
PROGNOSTIC

Factorii prognostici nefavorabili includ: hidrocefaleea sever, evenimentele adverse


intraoperatorii, tipul epitelial mucoid, vrsta < 5 ani.
VIII. Limfoamele primitive ale SNC
EPIDEMIOLOGIE

Limfoamele primare ale SNC sunt limfoame cu celule mari B (cunoscute de asemenea sub
denumirea de microglioame sau sarcoame cu celule reticulare); sunt relativ rare, reprezentnd
doar 1.5-6% din tumorile cerebrale primare, dar pot apare mai frecvent la indivizii
imunodeprimai, n special dup efectuarea unui transplant sau n SIDA.
Tumorile sunt frecvent multicentrice, cu localizare profund la nivelul substanei albe, 60%
fiind supratentoriale; localizarea ocular este ntlnit n 5-20% din cazuri.
PRINCIPII DE TRATAMENT

Tratamentul loco-regional: Chirurgia

Intervenia chirurgical bioptic permite diagnosticul de certitudine; rezeciile mai extinse


nu determin un beneficiu pentru supravieuire.
Tratamentul loco-regional: Radioterapia

Radioterapia prezint un rspuns foarte bun, dar majoritatea tumorilor recidiveaz.


Iradierea cerebral total (whole brain radiation therapy) determin rate de rspuns n 90%
din cazuri, dar supravieuirea median dup RT singur este de 12-18 luni.
Aproximativ 25% din limfoamele cerebrale primare au diseminri la nivel LCR. Exist
cteva rapoarte asupra unor supravieuiri de lung durat dup iradierea ntregului ax
craniospinal.
Utilizarea RT (tipul de intervenie, fracionarea dozei) va trebui clarificat n studii clinice.
Radioterapia poate fi utilizat ca tratament de salvare la pacienii care recidiveaz.

Tratamentul sistemic: Chimioterapia

CHT a fost administrat numai n studii mici, nerandomizate.


Principalii ageni activi n limfoamele primare sunt: ciclofosfamid, doxorubicin, vincristin,
6-mercaptopurina, prednison i ACNU. Pacienii tratai cu regimul CHOP (ciclofosfamid,
doxorubicin, vincristin, prednison) au prezentat cele mai lungi supravieuiri. Au fost
semnalate rspunsuri i pentru regimurile cu dexametazon, citarabin high dose, cisplatin,
metotrexat high dose administrat naintea iradierii, regimul PCV post-radioterapie, regimul
CVP naintea RT asociat cu administrare de citozin-arabinozin (ara-C) dup iradiere sau
pentru tratamentul simptomatic cu megadoze de corticosteroizi. Supravieuirea median
dup CHT singur este de 30-44 luni, i este practic nul la 5 ani [34].
Uzual, prima linie de tratament este metotrexat high dose i citostaticele care trec bariera
hemato-encefalic (BHE).
Administrarea intratecal (I.T.) de citostatice (metotrexat i ara-C) este rezonabil numai la
pacieni cu afectare meningeal. RT complementar prealabil, utilizat frecvent n trecut,
a fost abandonat datorit riscului crescut de leucoencefalopatie (> 50% dup dozele mari
de metotrexat).
TABEL 5. Chimioterapia limfoamelor primitive cerebrale
BCNU
80 mg/m2
Metotrexat
15 mg
Metotrexat
1500 mg/m2
Leucovorin rescue 30 mg/m2
Procarbazin
100 mg/m2
Dexametazon
8 mg x 3/zi
Se repet la fiecare 3 sptmni.

I.V.
ziua 1
I.T.
ziua 1
I.V. (perfuzie 24h)
ziua 2
I.V. la 36h, 42h, 48h, 54h, 68h i 78h dup metotrexat
P.O.
zilele 1-8
P.O.
zilele 1-14

PROGNOSTIC

Dintre toate limfoamele agresive, limfoamele primare ale SNC prezint prognosticul cel mai
nefavorabil (n special la pacienii imunodeprimai); din acest motiv, tratamentul ar trebuie
oferit n cadrul studiilor clinice.
Ratele de rspuns variaz ntre 80 i 90%, supravieuirea median ntre 32 i 54 luni, iar cea la
5 ani ntre 30-40%.
Limfomul SNC primar la pacienii imunodeprimai
Tratamentul pacienilor care dezvolt un limfom SNC primar dup efectuarea unui transplant
prezint cteva particulariti. La majoritatea acestor pacieni, cauza este infecia cu virus

Epstein-Barr (EBV), ce determin o limfoproliferare policlonal benign pe care sistemul


imun deficitar nu o poate controla, cu probabilitatea de apariie a unei clone maligne. Dac
diagnosticul este precoce, naintea apariiei clonei maligne, iniierea tratamentului cu
imunostimulatoare i antivirale poate determina remisiunea complet a bolii.
IX. Tumorile germinale cerebrale
EPIDEMIOLOGIE

Tumorile germinale cerebrale (TGC) reprezint 1% din toate tumorile intracraniene i sunt
localizate cel mai frecvent la nivelul regiunilor pineale i supraselare (30-40% din toate
tumorile pineale sunt germinoame). TG intracraniene se dezvolt n primele trei decade de
via i toate cu excepia teratoamelor sunt maligne.
HISTOLOGIE

Exist dou tipuri de baz:


germinoame (similare cu seminoamele, foarte radiosensibile)
non-germinoame (teratoame, carcinoame de sinus endodermal, coriocarcinoame i tumori
cu histologie mixt, relativ radiorezistente).
DIAGNOSTIC

Simptomele sunt n relaie cu structurile pineale de vecintate invadate:


hidrocefalia obstructiv: cefalee, greuri, vrsturi, letargie
parez de nervi cranieni: upward-gaze, diplopie
Creteri ale valorilor markerilor serici: alfa-fetoproteina (AFP), gonadotropina uman
corionic (HCG) i fosfataza alcalin placentar (PLAP) sunt ntlnite mai frecvent n nongerminoame, la fel ca i n cazul tumorilor germinale testiculare.
STADIALIZARE

Deoarece TGC disemineaz rapid la nivelul nevraxului, toi pacienii necesit o stadializare
complet, inclusiv examenul IRM cerebral i al mduvei spinrii, examinarea citologic a
LCR i determinarea AFP, HCG i LDH n LCR.
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul loco-regional: Chirurgia

Chirurgia reprezint primul tratament aplicat, cu scopul manifest de excizie complet.


Rezecia complet reprezint terapia curativ pentru teratoamele mature.
Dac rezecia nu este posibil, biopsia este necesar pentru diagnosticul histologic.
Microchirurgia infratentorial supracerebeloas sau supratentorial sub lobul occipital se
utilizeaz pentru stabilirea diagnosticului i practicarea rezeciei n tumorile
radiorezistente.
Tratamentul loco-regional: Radioterapia

Germinoamele localizate sunt tratate cu doze totale de 24 Gy pe tumor i 26 Gy pe


sistemul ventricular.
Germinoamele diseminate sunt tratate cu 20-35 Gy pe axul craniospinal, n asociaie cu
chimioterapia sistemic.
TGC non-germinoame sunt iradiate dup chimioterapie.
Tumorile localizate vor fi iradiate cu 24 Gy pe sistemul ventricular, cu un boost de 54-60
Gy pe tumor.

Pentru tumorile diseminate se va efectua iradiere craniospinal cu 54-60 Gy pe ventriculi i


35 Gy pe mduva spinrii.
Tratamentul sistemic: Chimioterapia

Chimioterapia (CHT) este utilizat ca tratament primar pentru TGC non-germinale, dei
contribuia acesteia rmne neclar.
Regimurile de chimioterapie sunt similare cu cele utilizate n TG testiculare: cisplatin,
etoposid, bleomicin (BEP), sau carboplatin, etoposid, vinblastin, n dozele preconizate n
tumorile germinale extragonadice.
PROGNOSTIC

Supravieuirea la 5 ani este mai mare de 80% numai cu RT n cazul germinoamelor.


Prognosticul este semnificativ mai nefavorabil pentru TG non-germinoame i mixte.
METASTAZELE CEREBRALE
EPIDEMIOLOGIE

Metastazele cerebrale sunt cele mai frecvente tumori solide intracraniene identificate la adult:
apar ca rezultat al diseminrii hematogene, la 10-30% dintre pacienii cu cancer n cursul
vieii, i sunt descoperite n 25-40% din cazuri la necropsie.
Metastazele cerebrale sunt mai puin frecvente la vrstele pediatrice, afectnd circa 3% dintre
copiii cu tumori solide aparent localizate i 7% dintre cei cu boal metastatic cunoscut.
Cancerele de sn i cele bronho-pulmonare sunt neoplasmele care metastazeaz cel mai
frecvent la nivelul SNC (aproximativ 10% din pacienii cu cancer pulmonar cu celule mici
prezint metastaze cerebrale la diagnostic, 20-25% din ei dezvoltnd metastaze n timpul
evoluiei bolii). Metastazele de melanom, carcinom testicular i renal sunt rare (n ciuda
tendinei mari de diseminare la nivel nervos a acestor neoplazii) ca urmare a incidenei
sczute a tumorilor primare. Pacienii cu metastaze cerebrale provenite de la tumori primare
non-pulmonare au o inciden de 70% a metastazelor pulmonare.
Majoritatea metastazelor cerebrale sunt solitare i n consecin, potenial curabile prin
tratament local [19].
TABEL 6. Riscul de metastazare cerebral n funcie de neoplazie
Cancerul bronho-pulmonar cu celule mici (small cell)
Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular
Melanomul
Cancerul renal
Cancerul mamar
Cancerul de testicul
Coriocarcinomul

> 80%
25-30%
> 50% (50-75% la autopsie)
5-10%
10-20%
8-15%
10-15%

DIAGNOSTIC

Examen clinic
Semnele i simptomele clinice depind de localizarea formaiunii i sunt asemntoare cu cele
ntlnite n alte leziuni cerebrale nlocuitoare de spaiu. Exist ns cteva simptome specifice
care permit diagnosticul.
Crizele comiiale focale / generalizate reprezint primul simptom acuzat n momentul
diagnosticului la 15-20% din pacieni. Metastazele de melanom prezint o inciden a
comiialitii de 50%, probabil datorit naturii lor hemoragice.
Semnele de lateralizare, prezente la mai mult de jumtate dintre pacieni, includ
hemipareza, afazia sau deficitele de cmp vizual.

Cefaleea este prezent la circa 50% dintre pacieni; este n general refractar la tratament i
asociat altor simptome.
Aproape 75% din pacieni prezint tulburri ale strii de contien sau funciilor cognitive.
Unii pacieni cu metastaze cerebrale multiple prezint tulburri senzoriale, ca singur
manifestare a bolii metastatice, i sunt uneori diagnosticai greit ca avnd o encefalopatie
de natur metabolic.
Investigaii paraclinice

Diagnosticul metastazelor cerebrale se realizeaz prin examen computer tomografic (CT) sau
imagistic n rezonan magnetic (IRM). Numrul metastazelor cerebrale identificate este
nalt dependent de modalitatea de explorare imagistic utilizat.
IRM este mult mai sensibil i de aceea va fi primul examen indicat n cazul unui pacient
suspicionat cu metastaze cerebrale; poate pune n eviden numrul nodulilor metastatici
sau invazia leptomeningeal (sensibilitate 75%). IRM se impune ca prima examinare i la
pacienii cu simptome spinale sau radiculare. Uneori definirea tuturor leziunilor necesit
doze duble de substan de contrast.
Dac IRM nu este disponibil, examenul CT permite diagnosticul de excludere al
metastazelor cerebrale la majoritatea pacienilor, dei poate uneori neglija leziuni mici sau
tumori localizate la nivelul fosei posterioare (sensibilitate 47%). n consecin, indicaia
operatorie pentru extirparea unei metastaze solitare, trebuie susinut obligatoriu de
examenul IRM.
Tipul histologic al metastazei orienteaz n general asupra localizrii tumorii primare.
Totui, 5-13% din pacieni prezint diseminri cerebrale cu sediu primar neprecizat.
STADIALIZARE

Orice pacient cu metastaze cerebrale se gsete n faza diseminat (stadiul IV) i stadializarea
nu se folosete dect atunci cnd rezecia chirurgical este posibil iar extensia bolii este
necunoscut.
PROGNOSTIC

Pentru cea mai mare parte a pacienilor cu metastaze cerebrale, supravieuirea medie este de
numai 4-6 luni dup RT pe ntregul encefal (whole brain). Totui, unii pacieni (vrsta sub 60
ani, o metastaz cerebral solitar, fr/cu semne limitate de diseminare neoplazic, cu tumori
primare care pot rspunde la tratament) prezint un prognostic mai bun i de aceea necesit un
tratament mai agresiv (metastazectomie, eventual radiochirurgie stereotaxic), obinndu-se
supravieuiri medii de peste 40 sptmni.
PRINCIPII DE TRATAMENT

Tratamentul metastazelor cerebrale este att simptomatic, ct i cu intenie curativ.


Tratamentul loco-regional: Chirurgia

Majoritatea metastazelor cerebrale sunt solitare i n consecin potenial curabile prin


tratament local.
Chirurgia este recomandat n metastazele unice sau n numr limitat (maxim 3-4), posibil
asociat cu RT extern, stereotaxic sau implantarea de microcapsule radioactive. Metode
chirurgicale uzuale sunt trepanaia, excizia microchirurgical, puncia formaiunilor
chistice, chirurgia de unt; la nivelul coloanei vertebrale se poate practica laminectomie
sau rezecii de corp vertebral cu stabilizare (fixare definitiv) [8].

Tratamentul loco-regional: Radioterapia

Radioterapia cerebral total


Radioterapia cerebral total (RCT, whole brain radiotherapy) a reprezentat, istoric,
tratamentul standard pentru tumorile cerebrale primare, dar i secundare. Prin aceast
tehnic, iradierea cu megavoltaj (fascicule de fotoni de 4-6 MeV) este administrat pe
ntreg creierul i pe meninge, prin dou cmpuri laterale opuse. Ameliorarea rapid a
simptomelor neurologice (i scderea neurotoxicitii tardive) s-a observat la 60-90%
dintre pacienii tratai (mai ales dac s-au utilizat doze totale crescute cu hiperfracionare),
ceea ce susine utilizarea RCT la majoritatea pacienilor, pe baza factorilor prognostici [7].
Radiochirurgia stereotaxic (RCS) a determinat n ultima decad progrese semnificative n
tratamentul tumorilor cerebrale. RCS este o tehnic de iradiere care utilizeaz o singur
fracie de iradiere cu megavoltaj administrat direct pe o int terapeutic discret,
identificat ntr-un spaiu stereotaxic tridimensional, via un colimator modificat de
accelerator liniar sau gamma knife cu surse de cobalt, la intersecia fasciculelor (focal
point).
Tratamentul sistemic: Chimioterapia

Utilizarea chimioterapiei sistemice pentru a trata metastazele cerebrale pare atractiv,


deoarece permite tratarea concomitent a metastazelor multiple i a tumorii primare.
Chimioterapia (CHT) are ns un rol limitat n tratamentul metastazelor cerebrale,
nedovedindu-i eficacitatea n tratamentul adjuvant dup operaie sau radioterapie. Aceast
lips de eficacitate se datoreaz dificultii de concentrare adecvat n tumori a citostaticului,
a prezenei BHE (dei examenele CT i IRM pun n eviden o permeabilitate crescut a
acesteia la nivelul metastazelor cerebrale) i a instaurrii rezistenei la pacienii pretratai.
Eficacitatea asupra tumorii primare a citostaticelor folosite pentru boala metastatic este
esenial. Metastazele cerebrale de tumori chimiosensibile (carcinoame microcelulare,
coriocarcinom, cancer mamar) pot rspunde la terapia sistemic. Mono- sau
polichimioterapia va fi aleas n funcie de activitatea sa asupra tumorii primare.
Mai multe studii tind s acrediteze rolul temozolomid n tratamentul metastazelor
cerebrale. Astfel, administrarea de temozolomid (150 mg/m, zilele 1-5, la fiecare 4
sptmni) la pacienii cu cancere bronho-pulmonare non-microcelulare cu metastaze
cerebrale, tratai anterior, determin o supravieuire median de 6.6 luni (fa de 3.5 luni
fr acest tratament).
Administrarea de temozolamid ( 75mg/m2) concomitent cu radioterapia n globlastoame
tinde s devin actual un standard terapeutic.
METASTAZELE LEPTOMENINGIENE

Tratamentul metastazelor leptomeningiene include:


RT paliativ pe sediile SNC afectate (ex.: invazia bazei de craniu cu pareze de nervi
cranieni)
CHT intratecal (metotrexat, citozin-arabinozin sau thiotepa)
TABEL 7. Chimioterapia intratecal (I.T.) n metastazele cerebrale
Metotrexat

12 mg/m2 (D max 15 mg)

I.T.

x 1-2/sptmn pn ce examenul
citologic indic absena din LCR a celulelor tumorale, ulterior
x 1/lun (terapie de meninere)

Citozin-arabinozin 50 mg
I.T.
ziua 1
Se repet la fiecare 2 sptmni (prezint avantajul unor administrri mai rare)
Se asociaz cu corticoizi orali (dexametazon 4 mg x 2/zi n zilele 1-5).
Thiotepa

12 mg

I.T.

ziua 1

Se poate administra la pacienii care nu rspund la metotrexat sau citarabin; T 1/2 foarte redus al thiotepa la nivel LCR poate
ns compromite eficacitatea acestui citostatic.

Complicaiile CHT intratecale includ arahnoidita i leucoencefalopatia. Mielosupresia este


rar, dac pacientul nu a fost supus iradierii spinale sau CHT sistemice. Pentru prevenirea
toxicitii hematopoietice medulare se administreaz acid folinic (10 mg P.O. x 4/zi) cu
ncepere la 24 ore dup metotrexat.
Tratamentul simptomatic

Tratamentul edemului cerebral (datorat lezunii sau tratamentului loco-regional al acesteia)


reprezint o component frecvent a terapiei metastazelor cerebrale. Acesta presupune
administrarea de dexametazon 8 mg I.V., apoi 4 mg I.V./P.O. la fiecare 6 ore pentru a
elimina simptomele secundare: cefaleea, letargia, tulburrile vizuale i unele simptome
neurologice de focar (hemipareza). Tratamentul corticoid trebuie oprit dup rezecia
chirurgical sau dup terminarea radioterapiei. Dozele trebuie administrate la nivelele cele
mai reduse posibil, cu efecte utile maxime i efecte secundare minime (hemoragia
digestiv, insomnia, modificrile cushingoide, miopatia cortizonic, creterea poftei de
mncare). Dac exist semne clinice de lips de rspuns se pot crete dozele de corticoizi
pn la 10-24 mg la fiecare 4-6 ore, dar acestea nu pot fi meninute perioade mai lungi de
48-72 ore.
Diureza osmotic este o metod la care se poate apela n situaia unei urgene, cnd se
sconteaz pe un efect mai rapid dect cel al corticoizilor. Se administreaz manitol 75-100
g (soluie 15-25%) I.V. n perfuzie rapid (20-30), repetat la 6-8 ore interval. Se
monitorizeaz electroliii i osmolaritatea seric, aportul hidric, diureza i greutatea (atenie
la deshidratare!). Diureza osmotic se ntrerupe cnd se obine ameliorarea semnelor i
simptomelor de edem cerebral; se continu apoi cu tratamentul corticoid.
Convulsiile pot surveni la aproximativ 20% dintre pacienii cu tumori cerebrale. n aceste
cazuri se administreaz fenitoin 300 mg/zi sau carbamazepin, fenobarbital, acid valproic.
De asemenea, noile anticonvulsivante (gabapentin, lamotrigin, topiramat, vigabatrin) pot
fi utilizate n funcie de experiena terapeutului. Dac pacientul continu s prezinte
convulsii se va recurge la asocierea unui al doilea anticonvulsivant. n practica curent se
administreaz profilactic anticonvulsivante dup biopsie, craniotomie sau n cursul
radioterapiei.
Efectele secundare ale anticonvulsivantelor sunt: sedare, greuri, vrsturi, rash cutanat,
diplopie dismetrie, ataxie i disfuncii hepatice (prin stimularea sistemului monooxigenazic
al citocromului P 450 ). Aceast ultim complicaie poate induce creterea metabolismului
anumitor citostatice cu metabolizare hepatic; s-a demonstrat c irinotecan atinge nivele
serice de 4 ori mai crescute la pacienii cu glioame maligne tratai cu anticonvulsivante.
Hidrocefalia reclam de obicei plasarea unui unt ventriculo-peritoneal.
Simptomele generate de necroza radic a tumorii se pot ameliora sub tratament cu
dexametazon, dar frecvent este necesar chirurgia de citoreducie.
Tromboza venoas profund apare n 20% din cazurile de pacieni cu glioame high grade
i este optim tratat cu anticoagulante (heparine cu GM mic).
Hernia cerebral este o urgen ce necesit tratament prompt prin: ridicarea capului
pacientului de pe planul patului, hiperventilarea pn la presiuni pariale ale O 2 de 30 mm
Hg, crearea unui gradient osmotic prin administrarea de manitol pn la 1g/kg I.V.
(obinuit 50-100g la adult), dexametazon n doze de peste 100 mg I.V.
Bibliografie
1.

Fine HA, Bakker FG, Markett JM, et al. Neoplasms of the central nervous system. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds.
Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins 2005:1834-1888.

2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.

Abrey LE, Mason WP. Fast facts: brain tumors. Oxford: Health Press, 2003:7-134.
DeAngelis LM, Loeffler JS, Mamelak AN. Primary brain tumors and metastatic brain tumors. In: Pazdur R, Coia LR, eds. Cancer
management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004:591-614.
Kleihues P, Davis RL, Ohgaki H, et al. Diffuse astrocytoma. In: Kleihues P, Cavenee WK, eds. Pathology and genetics of tumours of the
nervous system. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2000:22-26.
Kitange GJ, Templeton KL, Jenkins RB. Recent advances in the molecular genetics of primary gliomas. Curr Opin Oncol
2003;15(3):197-203.
DeAngelis LM. Neurological tumors. In: Casciato D, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2004:321-332.
Ueki K, Nishikawa R, Nakazato Y, et al. Correlation of histology and molecular genetic analysis of 1p, 19q, 10q, TP53, EGFR, CDK4,
and CDKN2A in 91 astrocytic and oligodendroglial tumors. Clin Cancer Res 8(1):196-201,2002.
Rao RD, Brown PD, Giannini C, et al. Central nervous system tumors. In: Chang AE, Ganz PA, eds. Oncology an evidence based
approach. New York: Springer, 2006:487-527.
DeAngelis LM. Brain tumors. N Engl J Med 2001;344(2):114-23.
Stupp R, Pavlidis N, Jelic S. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of malignant glioma.
Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i64- i65 i Ann Oncol 2007; 18, suppl 2: ii69-ii70.
Kaye AH, Laws ER Jr. Brain tumors. An encyclopedic approach. 2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 2001:122-156.
Lawer BE, Batchelor TT. Primary and metastatic brain tumors. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 6th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003: 378-388.
Mansky PJ, Hamilton MJ. Central nervous system tumors. In: Abraham J, Allegra CJ, eds. Bethesda handbook of clinical oncology.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins 2001:397-417.
Miron L. Tumorile cerebrale. In: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului ghid practic. Iai: Editura Tehnopres, 2003:334-347.
Miron L. Tumorile cerebrale. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului principii i practic. Iai: Editura Kolos, 2005:733751.
Maity A, Pruitt AA, Kevin DJ, et al. Cancer of the central nervous system. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New York:
Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1347-1417.
Plotkin SR, Batchnelor TT. Primary central nervous system lymphoma. Lancet Oncol 2001;2:354-365.
Robustelli della Cuna GR. Neoplasie delsistema nervoso. In: Bonadonna G, ed. Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson,
2003:803-835.
Shapiro WR, Juan R, Walker RW. Central nervous system. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 2nd ed. New York: Churchill
Livingstone, 2000:1103-1192.
Surawicz TS, Davis F, Freels S, et al. Brain tumor survival: results from the National Cancer Database. J Neur Oncol 1998;40(2):151160.
Van den Bent MJ. Adjuvant treatment of high grade gliomas. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x186-x190.
Hegi ME, Murat A, Lambiv L, et al. Brain tumors: molecular biology and target therapies. Ann Oncol 2006, 17(suppl.10):x191-x1197.
Yung WKA. Temozolomid in malignant glioma. Semin Oncol 2000;27:27-34.
Stupp R, Dietrich P, Ostermann Krajevic S, et al. Promising survival for patients with newly diagnosed gliblastoma multiforme treated
with concomitant radiation plus temozolamide followed by adjuvant temotolamide. J Clin Oncol 2002; 20: 1375-1382.
Ricci PE. Imaging of adult brain tumors. Neuroimaging Clin N Am 1999;9(4):651-669.
Buckner JC. Factors influencing survival in high-grade gliomas. Semin Oncol 2003;30 (6):10-14.
Louis DN, Cavenee WK. Neoplasms of the central nervous system. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001:2091-2100.
Giordana MT, Ghimenti C, Leonardo E, et al. Molecular and genetic study of a metastatic oligodendroglioma. J Neurooncol
2004;66(3):265-271.
Patchell RA. The management of brain metastases. Cancer Treat Rev 2003;29(6):533-540.
Wen PY, Black PM, Loeffler JS. Treatment of metastatic cancer. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles
& practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001:2655-2670.
Posner JB, Chernik NL. Intracranial metastases from systemic cancer. Adv Neurol 1978;19:579-592.
Noordijk EM, Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, et al. The choice of treatment of single brain metastasis should be based on extracranial
tumor activity and age. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;29(4):711-7.
Schaefer PW, Budzik RF Jr, Gonzalez RG. Imaging of cerebral metastases. Neurosurg Clin N Am 1996; 7(3):393-423.
Rao RD, Brown PD, Buckner JC. Inovation in the treatment of brain metastases. Oncology 2007; vol 21, 4:473- 481.
Gersrtner ER, Fine RL. Increased permeability of the blood-brain barrier to chemotherapy in metastatic brain tumors: establishing a
treatment paradigm. J Clin Oncol 2007; 23 ( 16): 2306-2312.
Muldom LL, Soussain C, Jahnke K. Chemotherapy delivery issues in central nervous system malignaciey: a reality check.J Clin Oncol
2007: 25; 16: 2295- 2305.
Stupp R, Heggi Monika E, Gilbert MR, Chakravarti A. Cemoradiotherapy in malignant glioma: standard of care and future directions. J
Clin Oncol 2007; 25: 4127-4136.
Vradenburgh JJ, Desjardins A, Hernandon II JE et al. Bevacizumab plus irinotecan in recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol
2007 25; 30:4722-4729.