Sunteți pe pagina 1din 8

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

RED.:

01

DATA:

06.07.2009

(Controlul medicamentelor)

Instituia Public Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie


Nicolae Testemianu
FACULTATEA FARMACIE
CATEDRA CHIMIE FARMACEUTIC I TOXICOLOGIC

Determinarea stabilitii formelor medicamentoase

Indicaie metodic la Controlul medicamentelor pentru studenii anului V

CHIINU 2013

Pag. 1 / 8

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic


09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

RED.:

01

DATA:

06.07.2009

Pag. 2 / 8

(Controlul medicamentelor)

INTRODUCERE
Un indice ce caracterizeaz calitatea medicamentelor este stabilitatea.
n ultimii ani au crescut cerinele fa de calitatea medicamentelor, au crescut cerinele i
fa de cercetarea stabilitii lor.
Scopul lucrrii:

A nsui principiile
medicamentelor.

generale

de

determinare

stabilitii

Scopuri determinate:
1. A studia principiile generale ale determinrii stabilitii medicamentelor.
2. A putea determina stabilitatea medicamentelor.
Etapele pentru nsuirea temei
Pregtire teoretic pentru ndeplinirea problemelor pe stabilitate.
Lucrul practic de laborator.
Evaluri.
MATERIAL INFORMATIV
Stabilitatea unui medicament reprezinta, alaturi de eficacitate, puritate si inocuitate, un
factor important in asigurarea calitaii acestuia. Practic, un medicament este considerat stabil
dac, pstrat in condiii corespunztoare, ii menine caracteristicile de calitate conferite la
preparare in limitele prevazute de normele oficiale, pentru o perioad de timp determinat,
denumit perioad de valabilitate.
In decursul perioadei de valabilitate, medicamentul trebuie sa prezinte: stabilitate fizica,
manifestata prin pstrarea proprietailor fizice iniiale ale substanei medicamentoase i ale
formei farmaceutice; stabilitate chimica, manifestata prin mentinerea in limitele prevazute a
integritatii chimice a fiecarui component, in special mentinerea continutului in substanta activa;
stabilitate microbiologica, manifestata prin mentinerea stabilitatii sau rezistentei la dezvoltarea
microorganismelor, in conditii determinate; stabilitate farmacologic sau terapeutic, care
exclude orice modificare a aciunii farmacologice; stabilitate toxicologic, care se manifest
prin meninerea toxicittii iniiale n limitele stabilite. .
Orice modificare suferita de medicament, manifestat sau nemanifestat, atat timp cat este
situata in afara specificatiilor prevazute de producator, poate determina modificarea aspectului
fizic, cu afectarea eficacitatii si sigurantei acestuia si poate inspira neincrederea pacientului in
beneficiile oferite de medicament.
Exista numerosi factori care influenteaza degradarea medicamentelor. Unii factori sunt
dependenti de produs, respectiv de posibilitatea unui numar insemnat de interactiuni fizicochimice, din cauza complexitatii formularilor, altii sunt dependenti de mediul extern. Dintre cei
mai importanti, se pot cita:
pH-ul,
caldura,
umiditatea relativa,
lumina,
aerul (oxigenul),

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic


09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Controlul medicamentelor)

RED.:

01

DATA:

06.07.2009

Pag. 3 / 8

concentratia in substanta activa,


taria ionica,
solventul etc.
Factorii care favorizeaza sau reduc degradarea unui produs sunt lumina, temperatura,
aerul, aciditatea, alcalinitatea. Acesti factori sunt analizati de specialisti in tehnologie
farmaceutica, iar mecanismele degradarii sunt elucidate de chimisti. La obtinerea autorizatiei de
punere pe piata a unui medicament, producatorii au obligatia legala de a efectua studii de
stabilitate prin intermediul carora sa stabileasca perioada de valabilitate si sa precizeze conditiile
de pastrare a acestuia. Este evident ca fiecare formulare farmaceutica prezinta probleme de
stabilitate diferite, iar efectele acestora si solutiile de rezolvare sunt de asemenea diferite.
Stabilitatea unui medicament si eficacitatea si/sau siguranta sa in conditii extreme
Scopul unui medicament este acela de a avea un efect terapeutic dupa administrare. De
aceea, este extrem de important ca produsul sa aiba un continut corespunzator in substanta
responsabila de acest efect pana dupa depasirea datei de expirare, dar nici continutul in
substante auxiliare nu trebuie sa se modifice (sa afecteze viteza de eliberare a substantei active).
Un medicament poate fi administrat numai in cazul in care nu mai mult de 10% din substanta
activa a suferit degradari, iar produsii de degradare nu sunt toxici. Principala metoda de
determinare a stabilitatii chimice a unei substante active consta in examinarea proceselor
chimice ce se pot petrece pe parcursul stocarii. Factori atmosferici, precum umiditatea,
oxigenul, lumina si, mai ales, temperatura, au o influenta majora asupra stabilitatii
medicamentului. Cu alte cuvinte, trebuie exclusa orice modificare a activitatii terapeutice a
medicamentului si nu se poate admite nici o marire semnificativa a toxicitatii.
Influenta temperaturii si a umiditatii atmosferice extreme asupra stabilitatii unui
medicament se determina in cadrul studiilor de stabilitate in conditii accelerate si conditii de
stres efectuate de producator, studii care fac parte integranta din etapa dezvoltarii farmaceutice a
unui medicament. Pe baza rezultatelor acestor studii se stabilesc, dupa caz, conditiile de pastrare
a medicamentelor: la rece (2-8 C), la loc racoros (8-15 C), la temperatura camerei (1525 C), ferit de umiditate.
Exemple de degradari ale medicamentelor
Degradarile chimice ale medicamentelor reprezinta transformari profunde care afecteaza
mai mult sau mai putin intens calitatea medicamentului. Cele mai multe reactii au loc in mediu
lichid, in special in solutie apoasa.
Principalele modificari se produc mai ales prin reactii de hidroliza, oxidare, fotoliza,
decarboxilare, izomerizare. Astfel, substanta activa isi diminueaza sau isi pierde eficacitatea, in
urma degradarii existand chiar posibilitatea aparitiei de compusi toxici, cu afectarea sigurantei
tratamentului. Numeroase substante medicamentoase cu grupari ester (aspirina, alcaloizi,
dexametazon fosfat sodic, nitroglicerina), lactona (pilocarpina, spironolactona), amide
(tiacinamida, cloramfenicol), lactama (peniciline, cefalosporine), imide (glutetimida,
etosuximida), fenileter (codeina, propranolol) se descompun prin hidroliza. Pentru a intarzia
acest proces, se recurge la alegerea unei valori optime de pH la includerea substantelor usor
hidrolizabile in micele sau la complexarea acestora. Uneori, aceste procedee reduc
biodisponibilitatea substantei medicamentoase si, din acest motiv, orientarea spre o forma
anhidra, obtinuta prin liofilizare sau uscare prin spray, poate reprezenta o alternativa mai buna.
Reactiile oxidative pot afecta substante de interes farmaceutic de tip tioeteri (fenotiazine), acizi
carboxilici (acizi grasi), cetone (hidrocortizon, prednisolon), fenoli (morfina), nitriti (amilnitrit)
etc. In acest caz, folosirea de stabilizanti chimici (antioxidanti, substante cu actiune sinergica,
substante usor oxidabile) reprezinta o posibilitate de reducere a intensitatii degradarii oxidative.
Fotoliza, reactia de oxidare catalizata de lumina, implica substante precum menadiona,

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic


09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Controlul medicamentelor)

RED.:

01

DATA:

06.07.2009

Pag. 4 / 8

fenotiazinele, pirazolonele, nitroprusiatul de sodiu s.a. Pentru evitarea degradarii prin acest tip
de reactie, se recomanda o conditionare adecvata, in recipiente de sticla colorata, introduse in
cutii de carton sau blistere din folie de aluminiu.
Factori atmosferici
In conditii de crestere a temperaturii, are loc o marire a vitezei reactiilor de degradare a
medicamentelor. De asemenea, schimbarea temperaturii poate afecta viteza reactiilor de
degradare de natura fizica. Umiditatea, un alt factor atmosferic, reprezinta un numitor comun al
reactiilor de hidroliza, oxidare sau fermentare. In plus, umiditatea reprezinta un teritoriu propice
pentru dezvoltarea microorganismelor, poate lua parte ca reactant la numeroase reactii chimice
si adesea joaca rolul de vector de dizolvare.
Studiile de stabilitate
Orice producator care doreste sa fabrice si sa introduca pe piata un medicament are
responsabilitatea de a furniza autoritatii de reglementare date care sa ateste ca produsul
respectiv este conform cu declaratiile mentionate pe eticheta si ca este stabil in toate sensurile
pana la sfarsitul perioadei de valabilitate. Acest lucru poate fi dovedit prin studiile de testare a
stabilitatii efectuate in cursul dezvoltarii produsului si reglementate in prezent de ghidurile ICH
(Conferinta Internationala pentru Armonizare a Cerintelor Tehnice in vederea inregistarii
Produselor Farmaceutice pentru Uz Uman). Studiile de stabilitate sunt destinate obtinerii de
informatii asupra stabilitatii unui produs farmaceutic cu scopul de a defini perioada de
valabilitate atunci cand produsul este conditionat intr-un anumit ambalaj (ambalajul comercial)
si mentinut in anumite conditii de pastrare. In principal, exista doua cai pentru a prevedea
perioada de valabilitate a unui medicament:
determinari pe baze experimentale efectuate in conditii normale de stocare, pe termen
lung (testare in timp real), respectiv pe o perioada egala cu perioada de valabilitate
asteptata;
determinari pe baze experimentale efectuate in conditii de solicitare intensiva si
constanta, pe termen scurt (testare accelerata) - conditii in care sunt crescute vitezele de
degradare chimica si modificare fizica a medicamentului.
In afara obiectivului principal, de determinare a perioadei de valabilitate si a conditiilor de
depozitare, prin intermediul acestor studii se mai urmareste: selectarea formularilor adecvate din
punct de vedere al stabilitatii si selectarea recipientelor (prin studii accelerate utilizate in
dezvoltarea produsului); sustinerea perioadei de valabilitate declarate (prin studii in timp real,
necesare la inregistrarea produsului); influenta eventualelor modificari in formulare sau in
fabricatia produsului asupra stabilitatii acestuia (prin studii accelerate si in timp real, utilizate in
general
in
asigurarea
calitatii,
inclusiv
in
controlul
de
calitate).
In ghidurile ICH sunt stipulate recomandari privind desfasurarea studiilor privind selectia
seriilor, frecventa testarii, conditiile de depozitare, in functie de metodologia de testare si de zona
climaterica, specificatiile (inclusiv metodele de testare si criteriile de acceptare).
Pe baza evaluarii datelor de stabilitate, producatorul poate preciza perioada de valabilitate a
produsului, recomandand conditiile de pastrare prin mentionarea lor pe eticheta ambalajului
secundar. Ce se poate face pentru a limita impactul factorilor de mediu asupra eficacitatii/
sigurantei unui medicament?
In afara masurilor de asigurare a stabilitatii medicamentelor mentionate mai sus, roluri
deosebit de importante in limitarea influentei factorilor de mediu asupra stabilitatii si, implicit,
asupra eficacitatii/sigurantei il au:

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic


09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Controlul medicamentelor)

RED.:

01

DATA:

06.07.2009

Pag. 5 / 8

indicatiile cuprinse in prospect si pe ambalajul produsului, referitoare la modul de


pastrare a medicamentului industrial;
farmacistul, prin consilierea pacientului cu privire la modul de pastrare a
medicamentului eliberat; daca medicamentele industriale au inscrise specificatii in acest
sens, bolnavului trebuie sa i se indice conditiile speciale de pastrare pentru
medicamentele oficinale sau magistrale.
De exemplu, supozitoarele si ovulele se deformeaza daca sunt pastrate langa surse de
caldura. Insulina, serurile si vaccinurile necesita pastrarea la frigider.
In cazul medicamentelor pentru care se recomanda pastrarea in conditii ferite de lumina,
pacientului i se va atrage atentia sa inchida bine ambalajul. Produsele care contin solventi
inflamabili in proportie mare (alcool concentrat, eter, cloroform) trebuie pastrate ferit de foc
s.a.m.d.
De asemenea pacientul trebuie sa fie informat cu privire la riscurile pe care le antreneaza
utilizarea produselor expirate (aparitia de fenomene secundare - reactii alergice, intoxicatii) si sa
respecte indicatiile de pastrare inscrise pe ambalajul medicamentelor. In sfarsit, stabilitatea
medicamentelor poate fi imbunatatita prin dezvoltarea de noi formulari farmaceutice (ex.:
inlocuirea sarii de tert-butilamina cu o sare mai stabila, arginina, pentru perindopril).
Indicii de baz a nestabilitii substanelor medicamentoase sunt schimbrile:
Aspectului exterior
Constantele fizice(temperatura de topire i de fiebere pH. Etc.);
Coninutul cantitativ al impuritilor specifice;
Coninutul cantitativ al a substanelor adjuvante de baz;
Determinarea stabilitii remediilor medicamentoase se compune din urmtoarele etape:
Cercetarea stabilitii ingredientelor att a celor de baz ct i celor adjuvani.
Elaborarea coninutului stabil a formei medicamentoase;
Cercetarea influenei materialului de ambalare;
Determinarea termenului de valabilitate.
Stabilitatea formelor medicamentoase este determinat de urmtoarele:
Stabilitatea chimic pstrarea abilitii substanei medicamentoase de a nu intra n
diverse reacie chimice;
Stabilitatea fizic pstrarea proprietilor fizico chimice ( culoare, miros, solubilitate)
Stabilitatea microbiologic limitarea coninutului microorganismelor determinate;
Stabilitatea terapeutic exclude alte schimbri n aciunea farmacologic;
Stabilitatea toxicologic exclude orice modificare a toxicitiii.
In procesul de cercetare a stabilitii se determin influena diferitor factori : lumina
umeditatea atmosferic, oxigenul, bioxidul de carbon din aer, catalizatori asupra calitii
formelor medicamentoase.
Se pot cerceta concomitent influena a mai miltor factori.
Determinarea stabilitii se poate realiza prin mai multe metode.
Metoda clasic de pstrare n condiii normale;
Metoda accelerat prin mrirea de temperatur.
Substanele medicamentoase pot fi considerate ca sisteme termodinamice instabile care
cu timpul n cursul conservrii sufer diferite interaciuni fizico-chimice sau biologice care aduc
la alterarea calitii lor. Asta se manifest att prin schimbarea aspectului exterior a substanelor
medicamentoase; ct i prin scderea, pn la anulare a efectelor farmaceutice sau creterea
toxicitii.

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic


09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Controlul medicamentelor)

RED.:

01

DATA:

06.07.2009

Pag. 6 / 8

Stabilitatea substanelor medicamentoase condiioneaz termenul lor de valabilitate. De


aceea la determinarea termenului de valabilitate a substanelor medicamentoase se verific
calitatea lor conform DAN.
Scopul principal de determinare a stabilitii substanelor medicamentoase este elaborarea
cerinelor conform crora substanele medicamentoase se vor conserva.
Pentru determinarea stabilitii medicamentului se conserv n condiii obinuite. La
intervale anumite de timp se verific calitatea medicamentului conform DAN.
Metodele accelerate de determinare a stabilitii se bazeaz pe studiul reaciei cinetice de
degradare a substanelor medicamentoase. La majorarea temperaturii, ca regul se accelereaz i
procesele fizico-chimice, care decurg n medicament.
ITEMI PENTRU PREGTIREA INDIVIDUAL
1. Noiuni generale despre Stabilitate.
2. Cercetarea Stabilitii ca unul din indicii calitii substanelor medicamentoase. Tipurile de
stabilitate .
3. Caracteristica tipurilor de satbilitate: chimic, fizic, microbiologic, terapeutic, toxic.
4. Tipurile de reacii chimice ce stau la baza stabilitii chimice (oxudare, solvaliza,
izomerizare, decarboxilare)
5. Factoriii ce determin nestabilitatea formelor medicamentoase.
6. Influena condiiilor de obinere , pstrare, a materialului de ambalare, transportare asupra
stabilitii preparatelor medicamentoase.
7. Metode de cercetare a proceselor de distrucie a ingredientelor formelor meducamentoase
8. Metode de determinare a stabilitii formelor meducamentoase.
9. Metodele de mrire a stabilitii formelor meducamentoase.
Partea practic
Problema 1 . De preparat dou forme medicamentoase Soluie Sulfacil de Sodiu 10% cu
urmtorul coninut:
1.

Rp.: Sulfacil de Sodiu 10,0 g


Ap purificat pn la 100,0 l ( soluie 8,5 9,5)

2.

Rp.: Sulfacil de Sodiu 10,0 g


Tiosulfat de sodiu 0,15 g
Soluie de acid clorhidric 0,1 3,5 l
Ap purificat pn la 100,0 l ( soluie 7,5 8,8)

Problema.2. De a petrece analiza formei medicamentoase (sulfacil de sodiu) a formelor


medicamentoase prezentate mai sus dup indicele de identificare pH , determinarea produilor
posibili de descompunere determinarea cantitativ.

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic


09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Controlul medicamentelor)

RED.:

01

DATA:

06.07.2009

Pag. 7 / 8

Metoda determinrii produilor posibili la descompunere. Pe placa cromatografic se


pun 50 mk soluie sulfacil de sodiu cu micropipeta pe linia de start. n calitate de martor se ia
soluie de sulfacil de sodiu. Apoi placa este introdis n camera cromatografic cu sistema de
solveni cloroform etanol (8:2), atunci cind torentul parcurge toat placa ea este scoas din
camer i uscat n dulapul de uscare la temperatura de 60 O C sau la aer. Placa este developat
cu cu soluie de p dimetil benzaldeehid n etanol de 95%.Pe placa cromatografic soluiei de
sulfacetamid trebuie s se observe nu mai o pat galben care corespunde preparatului de baz.
Problema 3. Medicamentele preparate se depoziteaz la temperaturi de 20, 40 i 600.
CONTROL GENERAL
1. Expunei denumirea chimic, latin, romn i structura chimic formulelor sulfacil de
sodiu i a sulfamidei.
2. Scriei chimismul reaciilor de identificare a sulfacilului de sodiu.
3. Propunei metode posibile pentru determinarea cantitativ a sulfacetamidei n substan i n
formele medicamentoase.
4. Indicai grupele funcionale ce condiioneaz autooxidarea i hidroliza remediilor
medicamentoase.
5. Indicai elementele de structur a epinefrinei tiaminei, acid ascorbinic, care se includ n
reacii de oxidoreducere. Scriei chimismul reaciilor chimice.
6. Ce tipuri de nestabilitate pot
nestabilitatea farmacologic i toxicologica
7. Asupra periodicitii controlului preventiv influeneaz:
Aspect exterior.
Metodele de analiz
Ambalajul
Termenul de valabilitate propus.
Solubilitatea
8. Dai o caracteristic a solubilitii sulfacil de sodiu n ap, soluii acide, alcaline n
dependen de structura chimic.
9. Exist oare o legtur reciproc ntre apariia izomerilor n procesul de pstrare a
remediilor medicamentoase i stabilitatea farmacologic i toxicologica .
10. Indicai cile de mrire a stabilitii remediilor medicamentoase.
Bibliografia
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.

Conspectul leciei.
Babilev F.V. Chimie farmaceutic, Chiinu: Universitas, 1994.- 675 .
Boji M., Roman L., Sndulescu R., Oprean R. Analiza i Controlul medicamentelor.Vol. I.
- Cluj-Napoca: Editura Intelcredo, 2003. 495 p.
Boji M., Roman L., Sndulescu R., Oprean R. Analiza i Controlul medicamentelor.Vol.
II. - Cluj-Napoca: Editura Intelcredo, 2003. 768 p.
Duc A., i a. Chimie analitic i analiz instrumental.-Bucureti: Ed. Didactic i
pedagogic, 1983.
Farmacopea European Ediia 7.0, 2010.
Farmacopea Romn. Ediia X-a Bucureti: Editura medical, 1993.-1315 p.
Ghid farmacoterapeutic. Ch.: Vector V-N SRL, 2010. 1296 p.

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic


09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Controlul medicamentelor)

9.

RED.:

01

DATA:

06.07.2009

Pag. 8 / 8

Reglementarea activitii farmaceutice n Republica Moldova.- Ch.: Vector, 2007 (F.E.-P.


Tipogr.Central). 1038 p.
10. .. .- .: -, 2007. 624 .
11. : . 1, I ., .: , 1987. 336 .
12. : . 2, I ., .: , 1989. 400 .

S-ar putea să vă placă și