HEMOFILIILE

SUNT BOLI EREDITARE CARACTERIZATE BIOLOGIC PRIN DEFICITUL CANTITATIV

SAU CALITATIV FIE AL FACTORULUI VIII HEMOFILIE A , FIE AL FACTORULUI IX
HEMOFILIE B.

HEMOFILIA A REPREZINTA 80-85 % DIN CAZURI, HEMOFILIA B 15-20% DIN

CAZURI.

ETIOPATOGENIE
- GENELE RESPONSABILE DE ACESTE ANOMALII SUNT DIFERITE DAR AMBELE SUNT
SITUATE PE CROMOZOMUL X
- BOALA EREDITARA CU TRANSMITERE RECESIVA LEGATA DE SEX : BAIETII
PREZINTA BOALA CLINIC, FEMEILE FIIND DOAR PURTATOARE
- BAIETII HEMOFILICILOR SUNT SANATOSI IAR FETELE OBLIGATORIU PURTATOARE
- STAREA DE HOMOZIGOT LA FEMEI ESTE EXCEPTIONALA, HEMOFILIA POATE APARE
SPORADIC, FARA A EXISTA ANTECEDENTE FAMILIALE.

DATE CLINICE

- TABLOU IDENTIC IN CELE DOUA FORME A SI B

- INTENSITATEA MANIFESTARILOR HEMORAGICE DEPINDE DE CONCENTRATIA REZIDUALA DE
FACTOR VIIIC RESPECTIV FACTOR IX :
1. FORMA SEVERA CU CONCENTRATIA FACTORULUI IMPLICAT MAI MICA DE 1% DIN
NORMAL
2. FORMA MEDIE INTRE 1 SI 5 %
3 . FORMA USOARA INTRE 5 SI 25%
4. FORMA INAPARENTA CU CONCENTRATIE INTRE 25-50%
MANIFESTARI PRINCIPALE:
- HEMARTROZELE - INTERESEAZA GENUNCHII, COATELE, ARTICULATIILE
SCAPULOHUMERALE, RAR LA NIVEL RADIOCARPIAN SAU COXOFEMURAL. SE INSOTESC DE
DURERE, TUMEFIERE, IMPOTENTA FUNCTIONALA, IN REPETITIE PE ACEEASI ARTICULATIE
SINOVIALA DEVINE MAI FRIABILA, APARE PANUS, CHISTE SUBCONDRALE, ULTERIOR MODIFICARI
ARTROZICE CONSTITUITE. TOATE ACESTEA DUC LA ARTROPATIA HEMOFILICA CU ANCHILOZE,
REDORI ARTICULARE, ATROFIA MUSCULATURII ADIACENTE. RADIOLOGIC - INITIAL
OSTEOPOROZA PERIARTICULARA, APOI GEODE, PENSAREA SPATIULUI ARTICULAR, IN FINAL
ARTROZE

HEMATOAMELE MUSCULARE PROFUNDE LA NIVELUL PSOASULUI ILIAC DREPT POATE

SIMULA O APENDICITA ACUTA
- DIN LOJA ANTERIOARA A ANTEBRATULUI POT
PRODUCE COMPRESIUNI PE NERVII CUBITAL
SI MEDIAN
- LA NIVELUL FESEI SAU FOSEI POPLITEE COMPRESIUNI PE SCIATIC
- LA NIVELUL FETEI ANTERIOARE A GAMBEI
COMPRESIUNE VASCULARA CU NECROZA
- LA NIVELUL PLANSEULUI BUCAL, GAT, RETRO- SI
INTRAPERITONEALE

- HEMATURIILE SI HEMORAGIILE DIGESTIVE MAI PUTIN FRECVENTE , POT EXISTA FACTORI

FAVORIZANTI CA LITIAZA RENALA SAU ULCERUL GASTRODUODENAL
- HEMORAGII GRAVE POT APARE DUPA PLAGI TRAUMATICE, EXTRACTII DENTARE, INTERVENTII
CHIRURGICALE; HEMORAGIILE INTRACRANIENE POT FI PROVOCATE DE TRAUMATISME SUNT GRAVE,
DUCAND LA DECES SAU LA TULBURARI NEUROLOGICE SEVERE.

INTENSITATEA MANIFESTARILOR DEPINDE DE GRAVITATEA DEFICITULUI DE FACTOR

VIIC SAU IX :

- IN FORMA GRAVA- SE POT INTALNI TOATE FORMELE DE HEMORAGIE DESCRISE,

MANIFESTARILE APAR LA NASTERE SAU IN PRIMUL AN DE VIATA, APAR SPONTAN
- IN FORMA MEDIE MANIFESTARILE APAR IN COPILARIE, NU SUNT SPONTANE CI
SECUNDARE UNOR MICI TRAUMATISME
- IN FORMELE USOARE HEMORAGIILE APAR DOAR DUPA TRAUMATISME MARI,
EXTRACTII DENTARE, INTERVENTII CHIRURGICALE
- IN FORMELE INAPARENTE NUMAI DUPA TRAUMATISME SI INTERVENTII MARI

DATE DE LABORATOR

- TESTELE CARE EXPLOREAZA HEMOSTAZA PRIMARA SUNT NORMALE

- TH SI TTP PRELUNGITI, TQ, TT, NORMALE
- TESTUL DE GENERARE A TROMBOPLASTINEI (TGT) ANORMAL:
- IN HEMOFILIA A, TGT SE CORECTEAZA PRIN ADAOS DE PLASMA ADSORBITA
NORMALA
- IN HEMOFILIA B TGT SE CORECTEAZA PRIN ADAOS DE SER NORMAL
- PRIN DOZAREA SPECIFICA A FACTORILOR VIII:C SI IX SE PRECIZEAZA ATAT TIPUL CAT
SI GRADUL DE SEVERITATE AL BOLII.

DIAGNOSTIC
- SE PUNE PE BAZA MANIFESTARILOR CLINICE, ANCHETEI FAMILIALE, TESTELOR DE
HEMOSTAZA

TRATAMENT
A.

TRATAMENT LOCAL :
- IN CAZUL HEMORAGIILOR DESCHISE, COMPRESIUNE LOCALA
PRELUNGITA SI EVENTUAL ADAOS DE TROMBINA
- IN CAZUL HEMORAGIILOR DENTARE SE APLICA PROTEZA HEMOSTATICA
CARE SE MENTINE 7- 10 ZILE.

B.

TRATAMENT SUBSTITUTIV :
- CU PLASMA, PREPARATE DIN PLASMA SI TRATAMENT SUBSTITUTIV
- 1 ML DE PLASMA CONTINE O UNITATE DE FACTOR VII:C SAU IX. O UNITATE DE FVIII/KG
CORP CRESTE NIVELUL PLASMATIC DE FVIII CU 2% IAR O UNITATE F IX/KG CRESTE
NIVELUL PLASMATIC DE F IX CU 1%

NECESARUL DE F VIII:C = % CU CAT DORIMCRESTEREA NIVELULUI DE VIII:C X G(KG)/1,5

IN CAZUL HEMOFILIEI B PENTRU CALCULAREA NECESARULUI DE FACTOR IX SE
FOLOSESTE ACEEASI FORMULA, DAR LA NUMITOR ESTE CIFRA 1

- SUBSTITUTIA CORECTA NUMAI CU PLASMA ESTE DIFICILA SI POTENTIAL PERICULOASA

DIN CAUZA HIPERVOLEMIEI CE POATE APARE
- RISCURILE ADMINISTRARII ACESTOR PREPARATE SUNT SIMILARE RISCURILOR
ADMINISTRARII ORICAREI TRANSFUZII, INSA MAI MARI DATORITA FAPTULUI CA ACESTE
CONCENTRATE SE OBTIN DE LA MAI MULTI DONATORI; EXISTA RISC MARE DE
TRANSMITERE A VIRUSURILOR HEPATITEI B, C, SI HIV, RISC DE REACTII ALERGICE.
- IN PREZENT EXISTA POSIBILITATEA TRATAMENTULUI CU FACTORI DE COAGULARE
RECOMBINANTI IN CAZUL CARORA RISCUL TRANSMITERII UNOR INFECTII VIRALE ESTE
NUL
- LA PACIENTII TRATATI TIMP INDELUNGAT CU CONCENTRATE DE FACTORI, POT APARE
ANTICORPI INHIBITORI ANTIFACTOR VII:C SAU IX, CEEA CE REDUCE EFICIENTA
TRATAMENTULUI SUBSTITUTIV. IN ACEST CAZ SE CRESC DOZELE SUBSTITUTIVE SI SE
ADMINISTREAZA CONCOMITENT TRATAMENT IMUNOSUPRESIV- DE OBICEI CORTICOIZI.
- ACTUAL TRATAMENT CU FACTOR VII ACTIVAT (NOVOSEVEN) CARE ASIGURA
HEMOSTAZA PE CALE EXTRINSECA, OCOLIND ASTFEL VERIGA LIPSA A PACIENTILOR
HEMOFILICI

TRATAMENT INDIVIDUALIZAT IN FUNCTIE DE TIPUL MANIFESTARII HEMORAGICE

1. HEMARTROZE INCIPIENTE: 20U/KG URMATA DE IMOBILIZAREA MEMBRULUI RESPECTIV

- CONSTITUITE: TRATAMENT SUBSTITUTIV CORECT TIMP DE CATEVA ZILE,
EVENTUAL EVACUAREA ARTICULATIEI, IMOBILIZARE, REEDUCARE
- ARTROPATIE HEMOFILICA CU HEMARTROZE FRECVENTE :SE POATE LUA IN
DISCUTIE SINOVIORTEZA, SINOVECTOMIA
2. HEMATOAME NECOMPRESIVE: 20U/KG FACTOR ANTIHEMOFILIC CU IMOBILIZARE
- COMPRESIVE : 20U/KG CEL PUTIN 3 ZILE, IMOBILIZARE, CORTICOTERAPIE
3. HEMATURII : NU ESTE INDICAT TRATAMENTUL SUBSTITUTIV. ESTE ABSOLUT CONTRAINDICAT
TRATAMENTUL ANTIFIBRINOLITIC, SE POATE RECURGE LA CORTICOTERAPIE, ANTISPASTICE,
STIMULAREA DIUREZEI, REPAUS
4. IN HEMORAGII DIGESTIVE SE FACE FIBROSCOPIE DE URGENTA, EVENTUAL ADMINISTRARE DE
TROMBINA LOCAL ASOCIATA TRATAMENTULUI SUBSTITUTIV
5. IN INTERVENTIILE CHIRURGICALE TREBUIE ASIGURAT UN NIVEL DE CEL PUTIN 40% IN PRIMA
SAPTAMANA PREOPERATOR, APOI DE 25% PANA LA VINDECAREA CHIRURGICALA
6. HEMORAGIILE CEREBRALE NECESITA TRATAMENT SUBSTITUTIV IN UNITATI DE TERAPIE
INTENSIVA.

7. IN STOMATOLOGIE TRATAMENTUL SUBSTITUTIV TREBUIE MENTINUT 8 ZILE CU

APLICAREA UNEI PROTEZE HEMOSTATICE. IN HEMORAGII MICI FARA TRATAMENT
SUBSTITUTIV DOAR TROMBINA LOCAL SI TRATAMENT ANTIFIBRINOLITIC
8. IN FORMELE USOARE SI MEDII DE TROMBOFILIE INTERVENTIILE SE POT FACE SI
NUMAI SUB PROTECTIE DE DDAVP, SUBSTANTA CARE POATE CRESTE USOR NIVELUL DE
F VIII PRIN MOBILIZAREA ACESTUIA DIN PLACHETE.
- IN FORMELE SEVERE TRATAMENTUL SUBSTITUTIV PROFILACTIC ESTE SUPERIOR IN
CEEA CE PRIVESTE COMPLICATIILE TARDIVE DE GENUL ARTROPATIEI HEMOFILICE
DECAT TRATAMENTUL FACUT LA CERERE ON DEMAND -. TRATAMENTUL PROFILACTIC
TRANSFORMA PRACTIC UN HEMOFILIC CU FORMA SEVERA INTR-UNUL CU FORMA
MEDIE, SCAZAND SEMNIFICATIV INCIDENTA COMPLICATIILOR HEMORAGICE.

 EVOLUTIE.

PROGNOSTIC

- PRIN UTILIZAREA TRATAMENTULUI SUBSTITUTIV CORECT SI PRIN EVITAREA

TRAUMATISMELOR, SPERANTA DE VIATA A HEMOFILICILOR ESTE APROAPE IDENTICA CU
A RESTULUI POPULATIEI.
- CALITATEA VIETII HEMOFILICILOR ESTE INFLUENTATA DE PREZENTA SECHELELOR
ARTROPATICE
- O COMPLICATIE RELATIV FRECVENTA ESTE INFECTIA CRONICA CU VIRUSURI
HEPATITICE SAU HIV.

 BOALA

VON WILLEBRAND

- ESTE O AFECTIUNE CONGENITALA DEFINITA PRINTR-O ANOMALIE A FACTORULUI VIII

VON WILLEBRAND

ETIOPATOGENIE

ESTE O AFECTIUNE EREDITARA CU MOD DE TRANSMITERE AUTOSOMAL DOMINANT

FACTORUL VIII VON WILLEBRAND ESTE O GLICOPROTEINA PRODUSA DE

MEGAKARIOCITE SI ENDOTELII. EL JOACA UN ROL ESENTIAL IN ADERAREA
PLACHETELOR DE STRATURILE SUBENDOTELIALE, SERVIND CA LIPICI INTRE ACESTE
STRATURI SI GP I PLACHETARA. ACEASTA ACTIVITATE ESTE DATA DE FORMA
POLIMERIZATA A FACTORULUI VIII:WF, MULTIMERI CU GREUTATE MOLECULARA INTRE 1
SI 20 X10LA PUTEREA 6 D

DEFICITUL DE FACTOR VIII:WF POATE INTERESA ATAT SINTEZA FACTORULUI CAT SI

POLIMERIZAREA

DATE CLINICE

SE MANIFESTA PRIN EPISTAXIS, METRORAGII SEVERE, ECHIMOZE SI HEMATOAME, RAR

HEMORAGII DIGESTIVE

CARACTERISTICE SUNT HEMORAGIILE RETROAMIGDALIENE

DATE DE LABORATOR
- TIMP DE SANGERARE PRELUNGIT
- DEFICIT DE AGREGARE LA RISTOCETINA(CARE SE CORECTEAZA CU PLASMA NORMALA)
- ADEZIVITATE PLACHETARA SCAZUTA
- SCADEREA ANTIGENULUI LEGAT DE FACTORUL VIII(VIIIR:Ag), SCADEREA UNEORI A
ACTIVITATII VIII:C
- PRIN IMUNELECTROFOREZA BIDIMENSIONALA SE POATE APRECIA PREZENTA SAU
ABSENTA FORMELOR CU MOBILITATE LENTA CORESPUNZAND MULTIMERILOR

 CLASIFICARE
- IN FUNCTIE DE NATURA DEFICITULUI, CALITATIV SAU CANTITATIV :
1. TIPUL 1:- DEFECT MODERAT DE PRODUCTIE AL Vwf- transmitere dominanta
- 70-80% CAZURI
- ASOCIAT CU NIVELE SCAZUTE DE FACTOR VIII:C( DAR >10%)
- SEVERITATE USOARA/MEDIE
2. TIPUL 2 :- DEFICIT CALITATIV CU TRANSMITERE AUTOZOMAL DOMINANTA
- 2 A DEFICIT DE POLIMERIZARE: MULTIMERII LIPSESC DIN PLASMA SI DIN
PLACHETE
- 10-15% DIN CAZURI
- SEVERITATE MEDIE/CRESCUTA
- 2 B- DEFICIT DE POLIMERIZARE : MULTIMERII LIPSESC DIN PLASMA DAR SUNT
PREZENTI IN PLACHETE
- 5% DIN CAZURI
- SEVERITATE MEDIE/CRESCUTA

- 2 M- DEFICIT DE LEGARE DE PLACHETE(AFINITATE REDUSA PENTRU GPI)

- RAR, SEVERITATE MEDIE
- 2 N DEFICIT DE LEGARE DE FACTORUL VIII:C
- RAR, SEVERITATE MEDIE, SCADEREA FACTORULUI VIII:C(2-10%)
- TIPUL 3 : - DEFECT SEVER DE PRODUCTIE A FACTORULUI VON WILLEBRANDTRANSMITERE
RECESIVA
- RAR, SEVERITATE CRESCUTA
- ASOCIAT CU NIVELE SCAZUTE (5-10) DE FACTOR VIII:C

COAGULAREA
INTRAVASCULARA
DISEMINATA

Se defineste ca un sindrom anatomo-clinic caracterizat printr-o diseminare anormala a

coagularii, proces care, in mod normal, ramane localizat.

Etiopatogenie
In mod normal exista mai multe mecanisme care previn extinderea coagularii :
1. dilutia rapida in torentul sanguin a factorilor activati ai coagularii
2. degradarea in ficat a factorilor activati
3. fagocitarea in sistemul reticulohistiocitar a depozitelor de fibrina
4. inhibitia factorilor activati de catre inhibitorii fiziologici din plasma(AT III, PC+PS)

In anumite conditii patologice(leziuni vasculare extinse, aparitia in sange a tromboplastinei

tisularesau a unor enzime capabile sa declanseze coagularea) fenomenele de activare le
depasesc pe cele de inhibitie,ducand la aparitia sindromului de CID. Acesta este favorizat si de
starea de soc, prin staza si hipoxie in microcirculatie,de saturarea capacitatii de fagocitare a
sistemului reticulohistiocitar sau de insuficienta hepatica.
CID poate fi rezultatul a multiple stari patologice :
- obstreticale cele mai frecvente toxemie gravidica, retentie de fat, embolia
amniotica, hematoamele placentei

- politraumatismele si interventiile chirurgicale mari mecanismul este

reprezentat de
eliberarea brutala in circulatie a tromboplastinei tisulare.
- cancere metastatice, leucemia promielocitara acuta (LAM 3), CID se datoreaza
proprietatilor procoagulante a unor produsi eliberati de celulele tumorale. Se
discuta in
ultima vreme tot mai mult despre rolul citokinelor eliberate de celulele tumorale si/
sau
de efectorii imunitari, in cazul LAM 3 manifestarile hemoragice par a fi cauzate si
de o
activitate primara a fibrinolizei
- stari septice grave cu endotoxinemie, apar leziuni extinse ale endoteliilor, cu
activarea
diseminata a plachetelor si a factorilor de contact
- in cazul muscaturilor de serpi veninosi se produce o activare enzimatica rapida a
factorilor coagularii

Date clinice

- coexistenta manifestarilor hemoragice si trombotice

- manifestari trombotice - de ordin neurologic (tulburari de constienta, coma)
- cutanat ( necrozw, gangrene)
- renal (oligurie, anurie)
- respirator( detresa respiratorie acuta a adultului,
ARDS)
- manifestarile hemoragice sunt legate de trombocitopenia si fibrinogenopenia de
consum si
sunt reprezentate mai ales de hemoragii cutaneomucoase persistente.

Date de laborator
- semne de consum exagerat TQ prelungit
- trombocitopenie de intensitate variabila
- fibrinogenopenie deseori sub 100 mg/dl
- TTP prelungit datorita deficitului multiplu in factori de

Prezenta in exces a monomerilor de fibrina si a produsilor de degradare ai

fibrinogenului
/fibrinei (PDF)

activarea secundara a fibrinolizei :formarea depozitelor de fibrina antreneaza, in mod

fiziologic, activarea fibrinolizei, care poate intretine, la un moment dat, sindromul
hemoragic. Se pune in evidenta prin :- cresterea PDF( in special D-dimerii, markeri

de
liza ai fibrinei)
- moderata scadere a timpului de liza al
euglobulinelor

Diagnostic
- se pune pe baza coexistentei manifestarilor hemoragice si trombotice, in contextul unei
alte afectiuni si pe baza semnelor de laborator de activare si consum ai factorilor
hemostazei

Diagnostic diferentia

1. Insuficienta hepatocelulara unde este mai mult sau mai putin evidenta
cauza( boala hepatica, intoxicatii); pe plan biologic nu se constata o scadere marcata a
plachetelor, iar nivelul PDF nu este crescut.De multe ori aceste sindroame se intrica, CID
putand evolua cu insuficienta hepatica, iar o insuficienta hepatica poate favoriza CID
2. Fibrinoliza primara se intalneste mult mai rar, in cadrul unor interventii
chirurgicale pe plaman, uter, prostata, sau in cadrul insuficientei hepatice.

Tratament
- cel mai important este tratamentul afectiunii care a provocat CID
- tratamentul substitutiv : se foloseste pe langa sange proaspat, plasma proaspata,
concentrate trombocitare, fibrinogen purificat
- tratamentul cu heparina : se utilizeaza pentru prevenirea formarii de noi trombi de
fibrina. Riscul de agravare a sindromului hemoragic nu trebuie neglijat, Dozele de
heparina sunt relativ mici 100-300 u.i/kg/zi
- se contraindica utilizarea complexului protrombinic partial activat si a
antifibrinoliticelor(EACA, AMCHA)

TRANSPLANTUL DE CELULE STEM

HEMATOPOIETICE

Transplantul alogenic de celule

stem

Intr-o hemapatie maligna transplantul alogenic are dublu scop :

- distrugerea celulelor maligne prin tratamentul mieloablativ agresiv(chimio si/sau

radioterapie agresiva) efectuat inaintea grefei
- inlocuirea sistemului imunitar al pacientului. Celulele imunocompetente ale
donatorului, inclusiv limfocitele T actioneaza asupra celulelor gazdei si le distrug.
Aceasta poate avea un efect : - benefic- efectul grefei contra leucemiei (GVL), adica
proliferarea
celulelor leucemice( care nu pot fi distruse in totalitate
dupa
tratamentul mieloablativ) este inhibata de limfocitele T
ale
donatorului
- toxic reactia grafa contra gazda, in care limfocitele T ale
donatorului distrug celulele somatice ale gazdei

 ETAPELE

1.

TRANSPLANTULUI ALOGENIC

GASIREA DONATORULUI
Donatorul trebuie sa fie HA identic ( clasa I A si B, clasa a II a DP, DQ, DR) si poate fi :

- inrudit genetic (frate sau sore ). Fiecare individ mosteneste cate un haplotip de la
fiecare parinte astfel incat exista 4 haplotipuri in fiecare familie, desi sansa ca doi frati
sa fie compatibili este de 25 %
- neinruditi : bancile internationale de donatori permit cautarea donatorilor
compatibili.
Tipizarea HLA se realizeaza :
- serologic pentru antigenele de clasa I, prin utilizarea aloantiserurilor
- prin culturi mixte limfocitare pentru antigenele de clasa a II-a
In prezent se poate realiza o tipizare HLA prin tehnici de biologie moleculara

2. PRELEVAREA CELULELOR STEM

a.

Din maduva osoasa :

- a fost prima modalitate de prelevare, celulele stem fiind localizate in maduva

osoasa. Prelevarea se face in anestezie generala si consta in punctionarea osului
donatorului, mai ales la nivelul crestei iliace postero-superioare. Sunt necesare
aproximativ 12 x10 la puterea 8 celule m edulare/kg pentru reconstituirea
hematopoiezei ceea ce reprezinta pentru donator 1% din cantitatea totala de maduva a
organismului. In cazul utilizarii maduvei osoase ca sursa de celule stem, este necesara
filtrarea acesteia pentru indepartarea particulelor de grasime si concentrarea
acesteia( indepartarea eritrocitelor) in cazul incompatibilitatii in sistemul ABO.

b. Sangele periferic :
- in mod normal celulele stem nu se gasesc in sangele circulant, ele gasindu-se
doar in maduva osoasa. Administrarea de factori de crestere granulo- monocitari,
permite mobilizarea celulelor stem in sangeleperiferic, de unde pot fi recoltate prin
citafereza. De obicei sunt necesare 2-3 sedinte de citafereza pentru recoltarea unui
numar suficient de celule stem.

c. Din sangele ombilical

- sangele din cordonul ombilical este foarte bogat in celule stem. Imaturitatea sistemului
imunitar la nastere permite criterii mai putin severe pentru compatibilitatea HLA. Factorul
limitant in acest caz este numarul de celule stem care urmeaza sa fie grefate.

3. GREFAREA

reprezinta tratamentul mieloablativ ( chio si/sau redioterapie) care se efectueaza inainte

de transplant. Are ca scop : - distrugerea celulelor tumorale sau anormale ale gazdei
- realizarea imunosupresiei.
Exista doua tipuri de conditionare:
a) conditionarea conventionala consta in chimiosi/sau radioterapie agresiva
- schemele de conditionare cele mai utilizate sunt
Ciclofosfamida in doze mari asociata cu iradiere
corporeala totala sau Busulfan
- schemele de conditionare sunt gandite in functie de efectul urmarit si anume :

- in leucemii este la felde importanta atat distrugerea celulara cat si imunosupresia

- in anemia aplastica, distrugerea celulara nu este atat de importanta, in schimb
se pune accent pe imunosupresie
- in deficitele imune congenitale, accentul se pune pe distructia celulara

b). Conditionarea nonmieloablativa( mini grefa) care nu se bazeaza atat pe

distrugerea celulelor tumorale, cat pe efectul grefa contra leucemie. Acest tip de
conditionare induce o imunosupresie maximala si o mielosupresie minima. Se utilizeaza in
principal la pacientii varstnici, pentru care conditionarea conventionala este grevata de o
toxicitate si complicatii inacceptabile. Schemele de conditionare minima au la baza
Fludarabina asociata cu alt citostatic( Busulfan, AraC, Idarubicina ) sau cu radioterapie in
doze reduse.
Pe toata perioada conditionarii este necesara :
- asigurarea unui aport de lichide de 4l/mp/24 h
- asigurarea unei diureze abundente si alcaline
- asigurarea de Uromitexan( Mesna) in cazul administrarii dozelor mari de
Ciclofosfamida pentru prevenirea cistitei hemoragice
- administrarea de Rivotril( Clonazepam) in cazul conditionarii cu Busulfan pentru
prevenirea convulsiilor

- se administreaza transfuzii de masa eritrocitara in cazul scaderii Hg, 8,5g%, pentru

prevenirea riscurilor cardiace si renale la pacientii anemici
- se administreaza transfuzii de masa trombocitara, obtinuta prin afereza pentru a
preveni imunizarea

6. REFACEREA HEMATOLOGICA SI IMUNOLOGICA DUPA GREFA

- iesirea din aplazie se realizeaza daca la 2 determinari succesive pacientul are > 500
de
neutrofile/mm si se realizeaza in ziua 12-15 dupa grafa
- restul refacerii hematologice se realizeaza cand pacientul este independent de
transfuzii de masa eritrocitara si trombocitara cel putin 8 zile
- refacerea plachetara se realizeaza aproximativ in zilele 18-25 posttransplant
- refacerea hematologica e mai rapida in cazul grefei de celule stem periferice decat
in cazul transplantului de maduva osoasa
- refacerea imunologica este mult mai tardiva, de ordinul a cativa ani

- numarul de celule T4 se normalizeaza in aprox. 6 luni dupa transplant

- nivelul IgG si IgM nu se normalizeaza decat dupa 3-6 luni de la grafa
- persiste un deficit de Ac fata de anumite antigene bacteriene, de exemplu pneumococ
- infectiile cele mai frecvente in primele luni dupa grafa sunt datorate virusurilor din grupul
herpes si citomegalovirusului
- deficitul imunitatii celulare persista aproximativ un an dupa grefa : existe un risc crescut al
infectiilor bacteriene, fungice cu protozoare.

7. COMPLICATIILE POSTGREFA
Reactia grafa contra gazda
- este cea mai grava complicatie care survine dupa alografa
- se intalneste in proportie de 30-50 % la pacientii allografati
- se datoreaza actiunii limfocitelor T ale donatorului asupra celulelor gazdei
- profilaxia se realizeaza prin tratament imunosupresor Ciclosporina, Metotrexat, corticoizi
- exista doua tipuri de reactie grefa contra gazda: acuta si cronica

a.

REACTIA GRAFA CONTRA GAZDA ACUTA

- apare in primele 100 de zile dupa allografa
- principalele organe afectatesunt pielea, tubul digestiv si ficatul

- profilaxia se realizeaza prin imunosupresie medicamentoasa Ciclosporina si

Metotrexat cu sau fara corticosteroizi, Tacrolimus si Metotrexat.
- tratamentul reactiei grafa contra gazda : corticosteroizi si globulina antitimocitara
b. REACTIA GRAFA CONTRA GAZDA CRONICA
- se instaleaza cel mai devreme in zilele 50-60 dupa transplant si cel tarziu in ziua 400
- incidenta ei depinde de gradul de compatibilitate HLA dintre pacient si donator
- o reactie grafa contra gazda acuta este un factor de risc pentru instalarea unei
reactii grafa contra gazda cronice
- manifestari :- leziuni cutanate care se aseamana cu cele din lichenul plan si pot
progresa pana la sclerodermie generalizata
- keratoconjunctivita
- mucozita bucala

- stricturi esofagiene si vaginale

- hepatopatia cronica
- insuficienta pulmonara secundara bronsiolitei obliterante
- tratament : - corticoterapie administrata timp de 9-12 luni
- Ciclosporina asociata cu corticoterapia
- complicatii infectioase :- bacteriene, fungice, virale, parazitare
- toxicitatea legata de regimul de conditionare mucozita orala
- gastroenterita
- insuficienta renala
- pneumopatia interstitiala idiopatica :
tratamentul consta in oxigenoterapie si suport ventilator
- boala venoocluziva a ficatului
- complicatii tardive sterilitatea
- hipotiroidismul
- cataracta
- malignitati secundare

8. INDICATIILE TRANSPLANTULUI ALOGENIC

A. AFECTIUNI MALIGNE :
- leucemii acute mieloblastice in prima remisiune completa
- limfoblastice - in a II a remisiune completa la copii sau adulti cu
prognostic favorabil
- in prima remisiune completa la adultii cu prognostic
nefavorabil
- leucemia granulocitara cronica rezistenta la inhibitorii de tirozinkinaza
- limfom non-Hodgkin refractar
- limfom Hodgkin refractar
- sindrom mielodisplazic
- mielomul multiplu indicatiile sunt rare datorita varstei pacientilor si rezultatele bune
obtinute prin autografa
- leucemia limfatica cronica indicatiile sunt rare datorita varstei pacientilor si bolilor
asociate

B. AFECTIUNI NEMALIGNE :
- anemia aplastica
- hemoglobinuria paroxistica nocturna
- anomalii genetice beta talasemia majora
- hemoglobinopatii
- deficite ale imunitatii specifice
- boli ale celulelor fagocitare : agranulocitoza
Kostman
- boli metabolice: mucopolizaharidozele

TRANSPLANTUL AUTOLOG DE
CELULE STEM AUTOTRANSPLANTUL

Caracteristicile transplantului autolog :

- toxicitatea este mai redusa decat in cazul transplantului alogenic
- nu exista conflict imunologic intre pacient si donator
- nu exosta nici efectul imunoterapeutic : reactia grafa contra leucemie care apare in
transplantul alogenic
- indicatiile sunt restranse la hemopatiile maligne si la tumori solide
- scopul acestui tip de transplant este de a beneficia de doze mari de citostatice cu

sau
fara iradiere fara a fi limitati de toxicitatea hematologica

ETAPELE TRANSPLANTULUI AUTOLOG

1.

PRELEVAREA CELULELOR STEM PERIFERICE AUTOLOGE

- celulele stem pot fi mobilizate in sangele periferic cu ajutorul factorilor de crestere
hematopoietici, singuri sau in asociere cu o chimioterapie aplazianta
- recoltarea celulelor stem se face prin citafereza, care necesita un simplu abord

venos
periferic, iar o sedinta dureaza 3-4 ore
- prin citafereza se separa celulele mononucleate
- eficienta mobilizarii celulelor stem depinde de tratamentele anterioare primite de
pacient ale carui rezerve medulare pot fi epuizate
2. CONSERVAREA CELULELOR STEM
- se realizeaza cu un agent crioprotector DMSO (dimetil sulfoxid) si sunt stocate in
azot
lichid

3. ELIMINAREA CELULELOR MALIGNE DIN GREFON ( PURJAREA )

- tehnici de eliminare a celulelor maligne( selectie negativa ) prin anticorpi
monoclonali
- bile
magnetice
- toxine
- agenti
citotoxici
- tehnici de separare a celulelor stem, CD 34 pozitive ( selectie pozitiva)
4. CONDITIONAREA
- se bazeaza pe utilizarea unor combinatii de citostatice specifice afectiunii initiale si
cuprinde de obicei un agent alchilant in doze mari
5. ADMINISTRAREA CELULELOR STEM
- se realizeaza la 24-48 ore de la terminarea conditionarii

6. PERIOADA DE APLAZIE POST GREFA :

- cresterea numarului de granulocite>500 /mm se realizeaza dupa 10-11 zile de la
grafa
- cresterea numarului de trombocite> 20 000/mm si obtinerea independentei de
transfuzii
se realizeaza dupa 14-16 zile
7. COMPLICATIILE POSTGREFA:
- infectioase datorata agranulocitozei
- sensibilitatea pentru infectiile cu CMV, pneumocystis carini este mult mai scurta
decat
in cazul grefei alogene
INDICATIILE AUTOTRANSPLANTULUI :
- limfoame nonHodgkin rezistente
- cu factori de prognostic negativi

- limfomul Hodgkin refractar

- la prima sau la a II a resuta
- mielomul multiplu de prima linie la pacientii < 65 ani
- leucemiile acute in absenta donatorului
-tumori solide cancer testicular
- neuroblastom
- cancer de san cu metastaze
- cancer ovarian
- boli autoimune refractare severe sclerodermie
- lupus eritematos diseminat
- poliartrita reumatoida
- vasculite.