Sunteți pe pagina 1din 8

UNIVERSITATEA DE VEST VASILE GOLDISARAD

FACULTATEA DE MEDICINA, FARMACIE SI MEDICINA DENTARA


SPECIALIZAREA FARMACIE

INSULINA SI GLUCAGONUL
REFERAT LA DISCIPLINA
BIOLOGIE CELULARA SI MOLECULARA

Insulina i glucagonul sunt hormoni polipeptidici secretai de pancreasul endocrin. Insulina se


folosete ca medicaie de substituie n diabetul zaharat. Diabetul zaharat este caracterizat printr-un
deficit relativ sau absolut de insulin. Diabetul zaharat se clasific n:
-diabet zaharat juvenil, insulinodependent sau de tip 1,
-diabet zaharat al adultului, non-insulinodependent sau de tip 2.
1 INSULINA
Structur, sintez, depozitare, eliberare, metabolizare.
Insulina este secretat de celulele B pancreatice.Ea aparine familiei peptidelor numite factori
de cretere de tip insulinic Molecula are Mr de aproximativ 6.000 i const din 2 lanuri
polipeptidice - A (21 aminoacizi) i B (30 aminoacizi) legate prin dou puni disulfidice.
Insulina rezult din precursori. Din pre-proinsulin se formeaz iniial proinsulina prin ruperea unui
segment peptidic ataat la captul lanului B. Insulina rezult din proinsulin prin ruperea unui lan
peptidic (peptida C), nterpus ntre lanurile A i B.
Pancreasul endocrin secret circa 50 U insulin/zi. O unitate internaional prezint o
activitate de scdere a glicemiei la iepure, egal cu cea a 0,04167 mg /41,67 micrograme preparat
standard internaional. In celulele B preproinsulina se formeaz prin sintez direct de ctre
ADN/ARN. Ea trece n proinsulin, un singur lan proteic lung. Proinsulina este prelucrat n aparatul
Golgi i mpachetat n granule, unde este hidrolizat prin endoproteaz n insulin i un segment
rezidual, peptida C, prin scoaterea a 4 aminoacizi. Insulina i peptida C sunt secretate ca rspuns la
substanele ce stimuleaz eliberarea, n special glucoza. Granulele din celulele B pancreatice
stocheaz insulina n cristale care sunt formate din 6 molecule de insulin i 2 ioni de zinc.
Secreia de insulin
La nivel circadian are 2 componente majore:
-secreia bazal care se desfoar interprandial, nocturn i n perioadele de post. Este de
aproximativ 1 u/or (Uuniti internaionale; standardul gravimetric actual este de 28,7 U/mg insulin.
Secreia este pulsatorie;
-secreia prandial este declanat de ingestia mai ales a hidrailor de carbon i crete de 5-10
ori fa de nivelul bazal.
Secreia de insulin este reglat nu numai de glucoz, dar i de unii hormoni ct i de sistemul
vegetativ. Glucoza crescut n snge ptrunde n celulele beta pancreatice prin intermediul proteinei
transportoare GLUT2. Intracelular glucoza este metabolizat de o glucokinaz cu formarea i
creterea ATP n aceste celulele, cu blocarea canalelor de K+ dependente de ATP. Scderea
efluxului de K+ prin aceste canale determin depolarizarea membranei i deschiderea canalelor de
Ca2+ voltaj dependente. Creterea Ca2+ i.c. determin exocitoza pulsatil a insulinei.
Epurarea insulinei se face n ficat i rinichi prin hidroliza conexiunilor disulfidice ntre lanurile
A i B sub aciunea glutation insulintranshidrogenazei (insulinaza); n faza urmtoare se produce
degradarea prin proteoliz.
Circa 60% din insulina secretat de pancreas este degradat n ficat i 35 40% se elimin
prin rinichi.Totui, din insulina administrat ca medicament la diabetici 60% se elimin prin rinichi i
30 40% se degradeaz n ficat. T1/2 plasmatic este de 5 6 minute. La nivel renal insulina este
filtrat glomerular, se reabsoarbe tubular i apoi este degradat n rinichi.In celulele hepatice
complexul insulin-receptor se internalizeaz n mici vezicule numite endozomi, unde este iniiat
degradarea.

Mecanism de aciune
Insulina acioneaz asupra unor receptori specifici membranari pe celule int, n special
din ficat, muchi, esut adipos. Cantitatea acestora este controlat de nivelul hormonului.
Receptorul insulinic este format din 2 heterodimeri, fiecare conine o subunitate la exteriorul
membranei i constituie locul de recunoatere a insulinei i o subunitate care traverseaz
membrana i conine o tirozinproteinkinaz. Cnd insulina se leag la subunitatea este stimulat
activitatea proteinkinazei n subunitatea . Fosforilarea poriunii a receptorului caracterizeaz
agregarea heterodimerilor i stabilizarea strii active a tirozinhidroxilazei din receptor (efect
autocatalitic). Au fost identificate 9 substraturi pentru receptorul insulinic activat. Primele proteine
fosforilate de ctre tirozinkinaza activat din receptor se numesc substratul-1 insulin receptor (IRS-1),
care are peste 22 locuri de fosforilare a tirozinei i substratul-2 insulin receptor (IRS-2). Dup
fosforilarea tirozinei n diferite locuri critice, IRS-1 i IRS-2 se leag i activeaz alte kinaze cu
fosforilri ulterioare. Fosforilarea altor proteine n cascad n celule este efect major i
reprezint mesajul secund deoarece se produce o translocare a unor proteine spre suprafaa
celulei i ca atare glucoza este transportat n celul. In final complexul insulin-receptor este
internalizat.
Au fost descrise influene asupra procesului de transcripie i translaie i creterea
consecutiv a sintezei proteice. Rspunsul terminal al aciunii insulinei include:
-o modificare a membranei care permite o cretere a vitezei de intrare a glucozei,
aminoacizilor i ionilor de potasiu, magneziu i fosfat n celul;
-o cretere a utilizrii glucozei care poate fi folosit pentru a stoca energie (sinteza de
glicogen, lipide i proteine) sau poate fi folosit pentru ardere;
-o reglare a transcripiei unor gene specifice (exemplu inhibiia transcripiei fosfoenolpiruvat
carboxikinaz prin insulin explic aciunea sa de inhibare a gluconeogenezei).
Deci, prin legarea insulinei de receptorul su se activeaz transportorul pentru glucoz
GLUT-4 n muchi i esutul adipos, se acumuleaz K i fosfat n celul, ceea ce se coreleaz cu
transportul glucozei n unele esuturi i sunt inhibate metabolismele ce depind de adenilatciclaz:
lipoliza, proteoliza, glicogenoliza.
Unii hormoni ca hidrocortizonul scad afinitatea receptorilor pentru insulin, hormonul de
cretere n exces crete aceast afinitatea.
Efectele insulinei asupra celulelor int
Aciunea insulinei asupra transportorilor glucozei
-----------------------------------------------------------------------------

Transportor

esut

Km glucozei
(mmol/L)

Funcie

-----------------------------------------------------------------------------

GLUT 1
GLUT 2
GLUT 3
GLUT 4

toate esuturile, n
12
special hematii,
creier
celulele beta- pan15 20
creatice, ficat,
rinichi, stomac
creier, rinichi, placent,
1
alte esuturi
muchi, esut adipos
5

captarea bazal a glucozei;


transportul prin bariera hemato-encefalic
reglarea eliberrii de insulin, alte aspecte ale homeostaziei glucozei
captare n neuroni, alte esuturi
captarea glucozei mediat

GLUT 5
intestin, rinichi
12
---------------------------------------------------------------------

de insulin
absorbia fructozei

Aciunea insulinei la nivelul ficatului


- inverseaz aspectele catabolice ale deficitului de insulin
- inhib glicogenoliza,
- inhib conversia acizilor grai i aminoacizilor n cetoacizi (cetogeneza),
- inhib conversia aminoacizilor n glucoz (gluconeogeneza).
Aceste efecte sunt realizate direct prin fosforilri induse de insulin, cu activarea
piruvatkinazei, fosfofructokinazei i glucokinazei, cu reprimarea enzimelor gluconeogenetice (piruvat
carboxilaza, fosfoenolpiruvat carboxikinaza, fructozo-bifosfataza i glucozo-6-fosfataza). Insulina
exercit i efecte indirecte de scdere a gluconeogenezei hepatice i cetogenezei prin reducerea
fluxului de acizi grai spre ficat datorit aciunii sale antilipolitice la nivelul esutului gras.
- aciune anabolic
- promoveaz stocarea glucozei ca glicogen (induce glucokinaza i glicogensintetaza,
inhib fosforilaza).
- scade producerea ureei,
- scade catabolismul proteic, scade AMPC,
- promoveaz sinteza trigliceridelor i formarea de VLDL,
- crete captarea K+ i fosfatului n hepatocit. Creterea influxului K+ se datoreaz
stimulrii ATP-azei Na+/K+ membranare.
Scade eliberarea glucozei prin scderea gluconeogenezei i creterea sintezei de glicogen.
Efecte la nivelul musculaturii:
- crete sinteza proteic prin:
- creterea transportului aminoacizilor la nivelul muchilor,
- stimularea activitii ribozomale,
- scade catabolismul proteic i eliberarea de aminoacizi,
- crete intrarea de corpi cetonici n celul;
- crete sinteza de glicogen cu refacerea stocurilor de glicogen consumat n
activitate prin:
- creterea transportului glucozei n celula muscular,
- activarea glicogen sintazei i inhibarea fosforilazei;
In cazul unui brbat de 70 kg n esutul muscular este stocat aproximativ 500 600 mg.
glicogen.
- crete intrarea K+ n fibra muscular.
Efecte la nivelul esutului adipos
Crete cantitatea de trigliceride prin:
- inducerea i activarea lipoproteinlipaza cu hidroliza trigliceridelor din
lipoproteinele circulante,
- favorizarea transportului glucozei n celul pentru a genera glicerofosfat ca un
produs metabolic, care permite esterificarea acizilor grai furnizai prin hidroliza lipoproteinelor,
- reducerea lipolizei trigliceridelor stocate i.c. prin inhibarea direct a lipazei i.c.
probabil prin suprimarea producerii de AMPC i defosforilarea lipazei.
Efecte generale
4

Stimuleaz creterea i diferenierea celular.


Diabetul zaharat se caracterizeaz printr-un deficit relativ sau absolut de insulin.
Diabetul zaharat juvenil sau de tip 1 insulino-dependent este mai sever i se datorete
incapacitii pancreasului endocrin de a secreta insulina. Tratamentul cu insulin este obligatoriu.
Diabetul zaharat al adultului, de tip 2 sau non-insulinodependent se caracterizeaz printr-un
nivel plasmatic normal al insulinei, dar un rspuns secretor insulinic inadecvat la creteri ale
glicemiei. In aceast form de diabet reglarea glicemiei se poate face de multe ori prin diet sau
diet plus antidiabetice orale.
Insulina este medicamentul major al diabetului zaharat. Specii de insuline
Preparatele obinuite se obin din pancreas de porc sau bovin. Insulina bovin difer de
insulina uman prin trei aminoacizi, iar cea de porc numai printr-un singur aminoacid. In practic se
utilizeaz aa numita insulin mixt (70% insulin bovin i 30% insulin porcin). Preparatele
monospecie, mai ales de origine porcin i ndeosebi uman sunt mai puin imunogenice. Insulina
uman tinde s nlocuiasc insulina monospecie porcin.
Astzi sunt conturate tendine de restrngere progresiv a producerii de insuline animale.
Producia insulinelor bovine i a amestecurilor de insuline bovine i porcine a fost sistat.
Insulinele tradiionale se obin prin recristalizri succesive, dar preparatele conin impuriti,
cu proprieti antigenice. Ele se pot purifica prin cromatografie pe gel obinndu-se insuline
cromatografice sau monopic (single peack insulin) sau i mai bine pe coloan schimbtoare
de ioni insuline monocomponente (single monocomponent insulin) i sunt slab antigenice.
Insuline umane se obin prin tehnici de recombinare a ADN-ului. Se inser gena proinsulinei
umane n E. coli sau celule din drojdie de bere (Sacharomices cerevisae) i se trateaz extractul de
proinsulin cu clivarea peptidlului C pentru a forma molecule de insulin uman.
Insulina uman din E. coli se numete Humulin (Lilly) i se gsete ca insulin regular,
izofan insulin (NPH neutral protamine Hagedorn), lent, ultralent.
Insulina uman din drojdia de bere este produs de Novo Nordisk i se gsete ca insulin
regular, lent i forme NPH: Novolin R, Monotard Human Insulin (Novolin L) i Novolin N.
Firma produce i Velosulin (regular) care conine soluie de fosfat cu scopul de a reduce
agregarea moleculelor de insulin cnd se folosesc pompe de infuzie. Totui Velosulinul nu se
amestec cu nici o insulin lent din cauza tendinei fosfatului de a precipita ionii de zinc.
O formul premixat de 70% NPH i 30% insulin regular uman denumit Novolin 70/30 i
Humulin 70/30 se utilizeaz n diabetul de tip 2 mai ales la btrni. Insulin uman se gsete i
ntr-o formul premixat 50/50 de NPH i regular insulin.

2 GLUCAGONUL
Glucagonul este un hormon secretat de pancreasul endocrin. Este cel de-al doilea hormon
pancreatic implicat n reglarea echilibrului glicemic, alturi de insulin. Glucagonul prezint efect
hiperglicemiant. Pancreasul secret glucagon atunci cnd nivelul glicemiei scade prea mult.
Glucagonul stimuleaz ficatul s transforme rezervele sale de glicogen n glucoz, care este imediat
eliberat n snge (glicogenoliza). Glucagonul i insulina fac parte dintr-un sistem feedback ce
menine glicemia la un nivel acceptabil.
Este secretat de celulele alfa2 ale insulelor pancreatice. Este o polipeptid de form
helicoidal cu 29 aminoacizi.
Este secretat n cantiti mari n hipoglicemie, stres, n procesul de absorbie al factorilor
alimentari. Hiperglicemia inhib secreia de glucagon.
Funcia metabolic principal const n creterea glicemiei prin mrirea glicogenolizei i
gluconeogenezei n ficat. Glicogenoliza crete i n miocard. Crete disponibilul de acizi grai i corpi
cetonici prin stimularea lipolizei i a cetogenezei.
Injectarea de glucagon mrete secreia de insulin, catecolamine, hidrocortizon, hormoni
tiroidieni, calcitonin i hormon somatotrop.
Glucagonul stimuleaz miocardul - fora contractil i mai puin frecvena sinusal.
Glucagonul se fixeaz pe receptori specifici de pe suprafaa hepatocitelor, adipocitelor,
celulelor miocardice, cu activarea adenilatciclazei i creterea AMPc i.c.
Se utilizeaz n hipoglicemia insulinic, mai ales la bolnavi n com.
Glucagonul poate fi eficace pentru combaterea deprimrii cardiace produse prin doze
excesive de blocante beta-adrenergice.
Hipoglicemia produs de insulinom sau de sulfamide antidiabetice poate fi agravat
deoarece el produce stimularea secreiei de insulin. Hipoglicemia produs de alcool nu este
influenat.
Se contraindic n feocromocitom, la copii cu deficit de glucozo-6.fosfataz.
Aciune
Glucagonul are 2 aciuni metabolice principale opuse celor ale insulinei, acionnd n sens
gluconeogenetic (sinteza de glucoz din aminoacizi i acizi grai) i glicogenolitic (transformarea
glicogenului n glucoza, prin intermediarul glucoza-1-fosfat). Glucagonul de asemenea reguleaz
rata gluconeogenezei prin influenarea lipolizei.
Mecanism de aciune
Glucagonul se leag de un receptor propriu, parte a familiei receptorilor cuplai cu proteina G,
situat n membran. Ataarea glucagonului la receptor determin clivarea subunitii alfa de
subunitatea beta-gamma. Subunitatea alfa activeaz adenilat ciclaza, care, la rndul ei, produce
cAMP, care activeaz, la randul ei, protein-kinaza AMPc-dependent, care activeaz fosforilazkinaza, care activeaz la rndul ei glicogen-fosforilaza, responsabil de formarea glucoza-1-fosfat
din glicogen.
Reglarea secretiei de glucagon
Cel mai important factor care influenteaza secretia de glucagon este nivelul glicemiei.
Scaderea concentratiei glucozei plasmatice (hipoglicemia) determina cresterea eliberarii de
glucagon, cu eliberarea de glucoza hepatica.
Concentratiile crescute de aminoacizi stimuleaza de asemenea secretia de glucagon.
Anumiti hormoni intestinali si efortul fizic intens cresc secretia de glucagon.
Eliberarea de glucagon este inhibata de insulina si de acizii grasi circulanti.
Creterea secreiei de glucagon este cauzat de:

- scderea glicemiei,
- creterea nivelului catecolaminelor,
- creterea nivelului de aminoacizi n snge,
- colecistokinin, acetilcolin,
- stimulare simpatic.
Scderea secreiei de glucagon este datorat:
- insulin,
- somatostatin,
- stimularea vagal, ce inhib secreia de glucagon,
- nivel crescut de acizi grai i cetoacizi n snge,
- producie crescut de uree.
.

BIBLIOGRAFIE
Ion Haulica. Insulina. In Fiziologie umana. Editura Medicala, Romania, Ed. 2, 2002, 813-818
Cezar Th. Niculescu - Anatomia si Fiziologia Omului (Compendiu), Editura Corint 2009
Grigorescu, M i Pascu, O. - Tratat de gastroenterologie vol.I, ed. Tehnica, 1996
Haulic, Ion - Fiziologie uman, ed. Medicala, 1999
Aurel Ardelean, Ciprian G. Pribac Biologie celulara si moleculara, Vasile Goldis
University Press, Arad, 2010
Baciu, I. - Fiziologie, Ed. Didactic si Pedagogica, Bucuresti, 1977

Evaluare