Artigo de Reviso

SNDROME DE DOWN: AVANOS E PERSPECTIVAS

DOWN SYNDROME: ADVANCES AND PERSPECTIVES

Resumo
Scrates Bezerra de Matos1
Leonardo Caires dos Santos1
Ciro Silveira e Pereira1
Kleiton Silva Borges1

1
Universidade Estadual de Santa Cruz,
(UESC)
Ilhus BA Brasil

E-mail
sbiomatos@yahoo.com.br

A Sndrome de Down (SD) uma doena cromossmica

caracterizada pela expresso de cpias dos genes presentes no
cromossomo 21 em triplicata. Estima-se que a incidncia da SD
de 1 para cada 600/800 nascidos vivos, tendo uma mdia de 8000
novos casos no Brasil. Baseado nestas informaes verifica-se a
necessidade contnua de se conhecer a natureza das pessoas
acometidas pela SD, bem como os avanos alcanados pela
cincia que esto contribuindo para uma maior sobrevida destas
pessoas. Neste artigo, sero discutidos os mecanismos
moleculares da SD, as interaes gnicas e fisiolgicas que
resultam nas caractersticas fsicas e novos estudos na rea de
mtodos de diagnstico pr-natal, terapias e tratamentos, alm das
questes que envolvem a incluso social das pessoas com SD.
Palavras-chave: sndrome de down, mecanismos moleculares,
diagnstico pr-natal, desordens hematolgicas, alzheimer.

The Down Syndrome (DS) is a chromosomal disease characterized

by expression of genes copy presents in chromosome 21 in
triplicate. Is estimable that the incidence of DS is in the order of 1 in
each 600/800 newborn babies and an average with 8000 new
cases in Brazil. With basis in this information is verified that the
continual need to know the natured of the individuals with Down
syndrome as well the advances obtained by the science which is
contributing for a larger extension in their lives. This article will
expose some molecular mechanisms of DS, genetic and
physiologic interactions that result in physical characters, news
studies about the pre-natal diagnostic methods, therapies and
treatments, besides the questions involving the social inclusion of
the people with DS.
Key words: down syndrome, molecular mechanisms, pre-natal
diagnostic, hemathologic disorders, alzheimer.

Sndrome de Down: avanos e perspectivas

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Rev.Sade.Com 2007; 3(2): 77-86

Abstract

Introduo
A Sndrome de Down (SD) uma condio gentica cuja trissomia na
banda cromossmica 21q22 a alterao mais freqente, cerca de 95% dos
casos. Os outros 5% incluem translocao, mosaicismo ou duplicao gnica.
A SD causa comprometimento intelectual com graus variveis de dificuldades
fsicas e cognitivas1,2.
John Langdon Down, mdico britnico, foi quem primeiro descreveu as
caractersticas da sndrome que leva seu nome. Ele apresentou minuciosa
descrio clnica da SD desde 1866, apesar de estabelecer erroneamente
associaes entre a sndrome e indivduos oriundos da Monglia3.
Alm do comprometimento intelectual, outros problemas de sade
podem ocorrer no portador da SD: Cardiopatia Congnita (50%); Hipotonia
(100%); Problemas de Audio (50-70%); de viso (15-50%); Alteraes na
coluna cervical (1-10%); Distrbios da Tireide (15%); Problemas Neurolgicos
(5-10%); Obesidade e envelhecimento precoce 4.
A possibilidade de nascer uma criana com Sndrome de Down aumenta
principalmente com o avano da idade materna: em torno dos 20 anos de
1:1500, subindo para 1:380 aos 35 anos e para quase 1:28 aos 45 anos2.
Atualmente verificada uma maior prevalncia da SD causada pelo
aumento da sobrevida dos portadores da sndrome. Esse aumento
conseqncia, principalmente, do desenvolvimento de tcnicas cada vez
melhores de diagnstico laboratorial e de estratgias de tratamentos e terapias
mais efetivas. A estimulao precoce, com tcnicas pedaggicas, fisioterpicas
e fonoterpicas, contribui muito para melhorar a qualidade de vida dos
portadores da SD e facilitar a realizao de atividades de contexto social,
afetivo e laboral1.
Assim, esse artigo objetiva discutir e revisar sobre os avanos e
perspectivas relacionados Sndrome de Down que incluem o diagnstico prnatal, caractersticas moleculares e reflexes sobre incluso social.

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O diagnstico pr-natal da SD
O diagnstico pr-natal permite, durante a gravidez, saber se o feto ou
no portador da SD. Este diagnstico tem vrias finalidades, dentre elas:
evidenciar a presena da sndrome no feto durante a gestao, permitindo que
seja dado aos casais preparo psicolgico, orientaes sobre conduta na
gestao e no parto, bem como cuidados ps-natais; fornecer uma faixa de
escolhas informadas a casais em risco de ter um filho com uma anomalia; dar
apoio e reduzir a ansiedade dos pais e possibilitar o tratamento pr-natal da
criana afetada5.
A indicao mais comum para o diagnstico pr-natal a idade materna
avanada, j que esta condio de risco para se ter uma criana com SD.
Ironicamente, maioria dos fetos com SD no dado o diagnstico no perodo
pr-natal, porque so filhos de mes com menos de 35 anos de idade,
consideradas jovens para a amniocentese e puno das vilosidades corinicas
de forma rotineira. No entanto, com o desenvolvimento de testes no-

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invasivos, essa realidade pode mudar, j que estes esto se mostrando bons
marcadores de risco para o feto.
Dentre os mtodos no-invasivos destacam-se a triagem do soro
materno e o diagnstico por imagem. Na triagem do soro materno so
utilizados quatro biomarcadores: a Alfa-fetoprteina e o Estriol no-conjugado
(nveis abaixo do normal em casos de SD) e a Gonadotrofina Corinica
Humana e o inhibin-A (nveis acima do normal em casos de SD). Esta tcnica
no considerada diagnstico confirmatrio, mas um marcador de risco6.
O diagnstico por imagem feito principalmente baseado na ultrasonografia e na ecografia, ambas evidenciam claramente ms-formaes
congnitas. Um parmetro til, em casos de SD, a anlise da translucncia
nucal, a qual pode estar aumentada devido a um acmulo anormal de liquido
na parte posterior do pescoo fetal no primeiro trimestre. O diagnstico por
imagem no confirmatrio, pois a presena de m-formao congnita, no
significa, por si s, a existncia de alteraes cromossmicas7.
Os procedimentos invasivos como cordoncentese, amniocentese ou
biopsia das vilosidades corinicas so utilizados para testes confirmatrios, os
quais baseiam-se em anlises bioqumicas, caritipo fetal ou at tcnicas de
PCR (reao em cadeia da polimerase) utilizando as clulas fetais coletadas8.
Esses procedimentos so indicados em casos de idade avanada dos
genitores, filho anterior com uma anomalia cromossmica, presena de
anomalias cromossmicas estruturais em um dos genitores, histrico familiar
de distrbio gentico, risco de defeito no tubo neural e triagem do soro materno
ou ultra-som sugestivos5. Estes mtodos so dolorosos para a me e
apresentam risco de aborto em 1%9.
A associao entre mtodos invasivos e no-invasivos vm sendo
utilizada para aumentar a sensibilidade, especificidade e preciso do
diagnstico, refletindo na maior confiabilidade do mesmo.
A descoberta de clulas fetais no sangue materno tem atrado o
interesse de pesquisadores em oncologia, hematologia e principalmente em
diagnostico pr-natal, devido necessidade de uma tcnica rpida, exata e que
no cause transtornos ao paciente. As principais clulas fetais encontradas no
sangue materno so: clulas epiteliais (trofoblasticas), clulas linfides,
eritrides e precursores mielides10. O DNA destas clulas pode ser utilizado
na tcnica de FISH e amplificado pelos diversos tipos de PCR, podendo ser
aplicado no diagnstico do sexo do feto, na identificao de mutaes pontuais
e de doenas infecto-contagiosas. A anlise do caritipo atravs da
citogentica clssica limitada, pois estas clulas so raras no plasma
materno e so clulas apoptticas, o que dificulta o diagnstico de algumas
sndromes genticas11.
Muitos acreditam que o futuro do diagnstico pr-natal est no uso do
DNA das clulas fetais presentes no sangue materno, uma vez que seria uma
tcnica no-invasiva, rpida e precisa. Entretanto, alguns obstculos ainda
devem ser superados, a exemplo da incompatibilidade materno fetal no sistema
ABO, que dificulta a obteno destas clulas fetais11,12.
O diagnstico pr-natal esta sob constante mudana, com aplicao de
conhecimentos e novas tecnologias, pois ainda no existe uma tcnica que no
apresente desvantagens, devendo-se haver uma adequao da tcnica s

caractersticas do paciente. Por isso, mais pesquisas ainda so necessrias

para a criao de tcnicas cada vez mais efetivas e de fcil execuo,
aprimorando a utilizao de clulas fetais em anlises de citogentica clssica
e molecular.

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O papel dos genes no fentipo da Sndrome de Down

Desvendar como os diversos genes influenciam no fentipo da SD ainda
uma tarefa muito difcil. Porm, avanos na cincia, principalmente no que diz
respeito gentica e biologia celular e molecular, esto conduzindo-nos
compreenso de vrios aspectos relacionados aos mecanismos genticos
inerentes a esta sndrome. Desde a sua descrio, em 1866, a SD tem
despertado a ateno de diversos pesquisadores, que tentam desvendar as
bases fisiolgicas responsveis pelas caractersticas fenotpicas observadas
em pessoas com SD3.
Korenberg et al14 demonstraram atravs do estudo em pacientes com
trissomia parcial do cromossomo 21, que alguns genes esto relacionados
manifestao de determinadas caractersticas da sndrome. Este trabalho
resultou em um mapa fenotpico, onde se verificou que alguns fentipos
estariam relacionados a genes ou a conjunto de gentes. Este avano alm de
trazer uma significativa contribuio para a compreenso das bases
moleculares da SD, trouxe tambm novos desafios e perspectivas na busca
das bases moleculares relacionadas com a trissomia do 21. Pde-se verificar
que apresentam papel importante no fentipo da SD eventos genticos como
heterogeneidade allica dos genes do cromossomo 21, interaes epistticas,
efeitos de imprinting, alm de ter observado que at a regio onde o gene est
localizado pode influenciar na expresso gnica, como nos casos de genes
prximos ao centrmero ou aos telmeros, onde observada uma regulao
diferenciada.
No ano de 2000, com o sequenciamento do cromossomo 21, foi dado
um passo importante para elucidar as bases genticas da SD. O cromossomo
21 o menor dos autossomos, possuindo cerca de 33,8 milhes de pares de
bases de DNA. Sua anlise revelou 127 genes conhecidos, 98 genes preditos
(13 similares para protenas conhecidas) e 17 ORFs (Open reading Frame).
Tambm foram caracterizados domnios j conhecidos, 68 unidades de
transcrio que no tem similaridade com protenas conhecidas, alm de 59
pseudogenes (genes que so incapazes de codificar para uma protena
funcional)15,16.
Apesar de todas estas informaes, a elucidao do papel dos genes no
fentipo da SD continua necessitando de estudos mais detalhados. Pensou-se
que aps a concluso do projeto genoma humano tudo estaria resolvido, porm
verificamos o contrrio. Temos muito que estudar ainda, e entender como os
genes interagem de forma a responder ao ambiente de fundamental
importncia. No entanto, o interessante que atualmente existem ferramentas
que permitem o estudo da expresso gnica de conjunto de genes, o que
disponibiliza informaes mais prximas da realidade16.

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O estudo da expresso gnica de modelos murinos fornece informaes

preciosas na compreenso das bases genticas da SD. Estes animais
possuem regies em seu genoma, chamadas sintnicas, que so semelhantes
s do cromossomo 21 humano. Reymond et al17 estudando a expresso gnica
dessas regies, durante o desenvolvimento embrionrio de ratos, verificou que
h genes de fundamental importncia para determinados tecidos, como o Btg3
que ubiquamente expresso, sendo que com maior abundncia no intestino e
no crebro. Seguindo esta linha, foi possvel observar a interao de alguns
genes em determinados tecidos, bem como quais genes eram importantes para
quais tecidos.
A compreenso das bases fisiopatolgicas da SD de extrema
importncia, visto que, tal conhecimento proporcionar o surgimento de novos
tratamentos e novas terapias para as pessoas com SD, ao passo que o avano
em outras reas, como os estudos com RNA de interferncia (RNAi),
elucidao dos mecanismos de metilao e de silenciamento de um dos
cromossomos X feminino, podero contribuir efetivamente para este propsito.

influncia

sobre

As crianas com SD tm risco 10-20 vezes maiores de desenvolver

desordens hematolgicas quando comparadas com crianas no-Down. Cerca
de 10% desses indivduos apresentam quadro de desordem mieloproliferativa
transiente (DMT), dos quais 20% desenvolvem leucemia mielide aguda (LMA)
at quatro anos de idade18.
Diversas alteraes cromossmicas tm sido relacionadas a doenas
mieloproliferativas, sendo que algumas so raras, pouco conhecidas ou at
recm encontradas. Estudos com o gene GATA1 (responsvel por regular a
diferenciao megacarioctica de clulas tronco hematopoticas) e com
diversas translocaes cromossmicas indicam que o conjunto de alteraes
gnicas e cromossmicas tem uma grande influncia sobre o prognstico do
paciente. Clulas blsticas de crianas com SD apresentam mutaes no gene
GATA1, presente nas desordens transientes mieloproliferativas e na LMA
subseqente18,19.
So observadas translocaes distintas que resultam em diferentes
prognsticos das doenas hematolgicas18. Os genes cistationina--sintase
(CBS) e superxido desmutase (SOD), localizados no cromossomo 21,
codificam enzimas que contribuem para sensibilidade dos mieloblastos s
drogas de quimioterapia (citosina arabinose e daunorubicina usadas na terapia
para a LMA). Isto explica a alta taxa de sobrevivncia de crianas Down com
LMA comparadas a crianas no-down20.
Sendo assim, portadores da SD, embora tenham maior predisposio ao
desenvolvimento de desordens hematolgicas, apresentam maiores taxas de
sobrevivncia quando expostas aos medicamentos quimioterpicos do que
pessoas no-down. A super expresso do SOD1 aumenta a sensibilidade
quimioterpica, porm aumenta a suscetibilidade a infeces, devido a uma
depresso do sistema imune20.

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Alteraoes cromossomicas da SD e sua

desenvolvimento de desordens hematolgicas

Contudo, o diagnstico preciso, ressaltando os achados genticos do

paciente, importante para alcanar os benefcios desejados do tratamento a
ser escolhido. Alm disso, a identificao de mecanismos moleculares e
sensibilidades quimioterpicas podem significar melhoras no tratamento e cura
da LMA.

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Relao entre Sndrome de Down e Doena de Alzheimer

A Doena de Alzheimer (DA) uma patologia degenerativa do crebro
caracterizada por perda das faculdades cognitivas superiores, manifestando-se
inicialmente por alteraes da memria episdica, sendo tambm a principal
causa de demncia no mundo21. Estes dficits amnsicos agravam-se com a
progresso da doena, e so posteriormente acompanhados por dficits visuoespaciais e de linguagem.
As duas principais caractersticas histolgicas da DA so a presena de
placas neurticas e de emaranhados neurofibrilares. As placas neurticas so
acmulos extracelulares da protena beta-amilide (A), enquanto os
emaranhados
neurofibrilares
so
compostos
por
protenas
Tau
hiperfosforiladas, dispostas no citoplasma perinuclear dos neurnios22,23.
Os efeitos causados pelos genes extras, referentes trissomia no
cromossomo 21, resultam no aumento dose-dependente na produo do
precursor da protena A, e conseqente elevao dos nveis da protena
responsvel pela formao das placas senis (neurticas), facilitando o
aparecimento de manifestaes histopatolgicas semelhantes DA21.
Apesar de muitos portadores da SD, com idade acerca dos 40 anos,
apresentarem evidncias neuropatolgicas da DA, uma minoria desenvolvem
os sintomas da doena24.
Acredita-se que de 8-15% da populao mundial com mais de 65 anos
sejam acometidas pela DA22. Em estudo realizado em portadores da SD
institucionalizados verificou-se a prevalncia de demncia em 55% das
pessoas com idade entre 35 e 49 anos e em 75% com idade acima dos 60
anos21.
Dessa forma, caractersticas histolgicas semelhantes s da DA podem
ser antecipadas em alguns portadores da SD, entretanto, ainda que algumas
biomolculas componentes da relao SD-DA j sejam conhecidas, mais
estudos so necessrios para a total compreenso dos mecanismos
envolvidos.

A Sndrome de Down e o determinismo gentico

Apesar de sua importncia na SD, a trissomia no cromossomo 21 no
responde por todas as caractersticas fenotpicas encontradas na sndrome, e
no capaz de, por si s, quantific-las. Acredita-se que a partir da trissomia,
ocorra um desequilbrio na homeostasia dos genes, afetando no s os
produtos do cromossomo 21, como tambm os dos outros cromossomos25.

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Aliados aos fatores genticos, fatores epigenticos (como interaes

celulares, causas ambientais e fatores estocsticos) tambm so responsveis
pelo fentipo de indivduos com SD26. Por isso, pessoas com SD mostram-se
fenotipicamente to desiguais, com diferenas nos seus potenciais cognitivos e
nas suas suscetibilidades a patologias27.
H evidncias suficientes para afirmar que por meio de estimulao,
pode ser construdo um novo padro de comportamento em pessoas com SD,
levando inclusive a modificaes funcionais28. Intervenes psicomotoras e
pedaggicas mostram-se capazes de reduzir e muito as dificuldades que os
portadores da SD apresentam.
Como o determinismo gentico mostra-se muito varivel entre
portadores e mesmo entre cada portador da SD, no se deve ficar resignado
condio de portador, j que terapias pedaggicas e fisiolgicas demonstram
papel importante na evoluo cognitiva e psicomotora de indivduos com SD.

No existe um padro para pessoas com SD, dependendo do grau de

estimulao, umas podem realizar tarefas com mais facilidades que outras,
mas consenso que, quando estimuladas, mostram desenvolvimento
progressivo tanto nas tarefas do dia-a-dia quanto nas relaes sociais29,30,31,32.
Para auxiliar no processo de insero da pessoa deficiente na
sociedade foi criada a Lei de Diretrizes e Bases da Educao Nacional (Lei n
9.394 de 20/12/1996) e a Lei de empregabilidade (Lei n 8.213 de 24/07/1991),
que garantem vagas, para pessoas com deficincia, em escolas regulares e em
empresas, respectivamente32.
Outra importante forma tanto de incluso como de melhora das
dificuldades fisiolgicas do portador da SD so as terapias fisioterpicas,
pedaggicas, fonoterpicas e a prtica de atividades fsicas33
Dentre as caractersticas fisiolgicas que impulsionam prtica de
atividades fsicas, por portadores da SD, destacam-se: a alta prevalncia de
obesidade e a resistncia fsica menor que pessoas no-Down34,35.
Os indivduos com SD tm uma sensibilidade baroreflexa diminuda,
recomendando-se, portanto, exerccios menos extenuantes36. No entanto, vale
ressaltar que algumas caractersticas no afetam 100% das pessoas com SD,
portanto, sempre haver exerccios que alguns podem fazer com menos
dificuldades que outros.
Temos que entender que o processo de incluso social dos portadores
da SD deve ser contnuo. No devemos infantiliz-los e sua relao com os
outros membros da famlia, professores e amigos deve ser normal como
qualquer outra pessoa28,37,38. Temas como sexualidade, emprego e sonhos
precisam ser discutidos com eles, pois apesar de algumas dificuldades motoras
e cognitivas, a pessoa com SD pode ter uma vida normal e conviver bem com
suas dificuldade, como todos ns.
Assim, vemos que muito j foi feito para entender os mecanismos
moleculares da SD, as interaes gnicas e fisiolgicas que resultam nas
caractersticas fsicas e para aprimorar os mtodos de diagnstico pr-natal,

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Reflexes sobre a SD o processo de incluso social

terapias e tratamentos. Mas, uma importante rea que precisamos entender e

participar ativamente a incluso social dessas pessoas, pois apesar de
avanos progressivos, o preconceito ainda existe.

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____________________________
Endereo para correspondncia

Recebido em 13/04/2007
Aprovado em 29/05/2007

Rev.Sade.Com 2007; 3(2): 77-86

Rod. Ilhus-Itabuna, km 16 Salobrinho

Ilhus Bahia Brasil
CEP: 45662-000

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Matos SB et al.