Articole de orientare

Implicaii diagnostice ale imagisticii transportorului de dopamin n Boala Parkinson

Laura D. Perju-Dumbrav, Maria-Lucia Muntean,
Dafin Fior Murean
Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu Cluj-Napoca
Rezumat
Boala Parkinson (BP) este a doua dintre cele mai frecvente boli neurodegenerative. n producerea BP, pierderea neuronilor dopaminergici i reducerea proieciei
striatale de dopamin joac un rol determinant. Diagnosticul BP rmne nc un
diagnostic bazat pe contextul de apariie i evoluie al parkinsonismului, nregistrndu-se o important rat de eroare. Posibilitatea de eroare este i mai mare n stadiul precoce de boal. Imagistica transportorului de dopamin (DAT) reprezint o
modalitate modern de apreciere a disfunciei dopaminergice nigro-striatale presinaptice, permind identificarea precoce a parkinsonismului degenerativ. Totodat,
imagistica DAT poate constitui un instrument important, uneori chiar decisiv, n
diferenierea parkinsonismului din BP de alte tipuri de parkinsonism.
Cuvinte cheie: boala Parkinson, parkinsonism, neuroni dopaminergici,
transportor de dopamin.
The importance of dopamine transporter imaging in
the diagnosis of Parkinsons disease
Abstract
Parkinsons disease (PD) is the second most common neurodegenerative disorder. The loss of dopamine neurons in the substantia nigra and the reduction of dopamine projections to the striatum play a determining role in the physiopathology of the
disease. The diagnosis of PD is still dependent on a clinical evaluation and as a result
it is subject to a significant margin of error especially in the early stages of the disease.
Dopamine transporter (DAT) imaging is a modern method of identifying the presynaptic dopaminergic dysfunction in the nigro-striatal structures, allowing early diagnosis of
degenerative parkinsonism. Also DAT imaging is an important and sometimes decisive
instrument in differentiating between the parkinsonism apparent in PD and other types
of parkinsonism.
Keywords: Parkinsons disease, parkinsonism, dopaminergic neurons, dopamine
transporter.
Introducere
Boala Parkinson (BP) este a doua ca i frecven
n cadrul bolilor neurodegenerative, afectnd aproximativ
0,3% din populaie i 1-2% din indivizii peste 60 de ani.
Rmn nc multe necunoscute n patologia BP, dar o
serie de evidene atest c procesul neurodegenerativ este
progresiv, multilezional, devastator i c afecteaz nu
numai structurile sistemului nervos central, dar i componenta periferic a sistemului nervos vegetativ i alte
Articol intrat la redacie n data de: 5.12.2011
Acceptat n data de: 16.01.2012
Adresa pentru coresponden: lauraperju@gmail.com

structuri non nervoase. Dei se consider c patologia

BP nu ncepe la nivelul sistemului nigro-striatal i nici nu
se restricioneaz la acest nivel, degenerarea neuronilor
dopaminergici din substana neagr pars compacta i
reducerea proieciei striatale de dopamin (DA)
sunt
determinante n patogeneza bolii [1].
Diagnosticul BP rmne nc un diagnostic bazat
pe contextul de apariie i evoluie al parkinsonismului,
nregistrndu-se o important rat de eroare [2]. Studiile
cu verificri anatomopatologice raporteaz un coeficient
de eroare a diagnosticului clinic de BP n jur de 25%. De
asemenea, evoluia n timp a bolii i modul de rspuns la

Clujul Medical 2012 Vol. 85 - nr. 1

27

Neurologie
terapia dopaminergic pot impune reevaluarea pacienilor
la un interval scurt sau chiar la civa ani de la debutul
simptomelor. Din aceste considerente, pe lng examinrile impuse de ghidurile de diagnostic i tratament al BP
(probe biochimice, tomografie computerizat cerebral,
rezonan magnetic cerebral), n scopul creterii
acurateii diagnostice, s-au dezvoltat tehnici moderne
de imagerie funcional, ntre care cele care apreciaz
integritatea sistemului dopaminergic nigro-striatal ocup
un rol important [3].
Modaliti de apreciere in vivo a integritii
sistemului dopaminergic
Sintetizat n principal la nivelul neuronilor dopaminergici, DA este concentrat n vezicule intracelulare i
eliberat prin mecanisme Ca-dependente n fanta sinaptic.
La acest nivel, DA se leag de receptorii dopaminergici
postsinaptici sau de autoreceptorii de la nivelul membranei
presinaptice.
Transportatorul de dopamin (DAT) este o protein
a membranei plasmatice presinaptice, exprimat exclusiv
la nivelul neuronilor dopaminergici, al crei rol este de a
ndeprta rapid DA eliberat n spaiul extracelular. n felul
acesta, DAT regleaz amplitudinea i durata transmisiei
dopaminergice. n creierul mamiferelor, DAT se gsete
n principal n neuronii dopaminergici mezencefalici din
substana neagr pars compacta i n aria tegmentului
ventral, evideniindu-se n mod particular n concentraie
mare n corpul striat i nucleul accumbens [4].
Utiliznd tomografia cu emisie de pozitroni (PET) i
tomografia computerizat cu emisie monofotonic (SPECT
- tomoscintigrafia) se poate aprecia, in vivo, integritatea
sistemului dopaminergic [5]. n acest scop, sunt disponibile
n prezent urmtoarele investigaii:
- determinarea DAT cu PET: [11C]-CFT, [18F]-CFT,
18
[ F]-FP-CIT, [11C]-RTI-32 i cu SPECT: [123I]-FP-CIT,
[123I]--CIT, [123I]-IPT, [99mTc]-TRODAT-1;
- determinarea receptorilor dopaminergici D2 postsinaptici cu PET: [11C]-raclopide i cu SPECT: [123I]IBZM;
- aprecierea sintezei de DA, via dopa decarboxilaz,
cu PET: [18F]-DOPA;
- determinarea transportorilor veziculari monoaminici cu PET: [11C]-DTBZ.
Determinarea disponibilitii DAT reprezint modalitatea de elecie pentru evaluarea nivelului de DA striatal.
Utilizndu-se diveri radioliganzi pentru disponibilitatea
DAT, s-a evideniat c n procesul de mbtrnire, pe
deceniu, se nregistreaz o reducere DAT de 6-8%. Aceast
reducere moderat este difuz i simetric i n concordan
cu modificrile substanei negre legate de naintarea n
vrst [6].
ntr-un studiu PET efectuat pe subieci cu vrst
naintat, declinul DAT s-a corelat cu deteriorarea memoriei episodice i cu funcionarea executiv, sugernd c
legarea DAT poate fi implicat i n modificrile cognitive

28

din procesul de mbtrnire [7].

Cei mai utilizai radioliganzi pentru DAT - SPECT
i PET sunt: 123I-FP-CIT ([123I] NW-fluoropropyl-2carbomethoxy-3 - (4-iodophenyl) nortropane, numit i
DaTSCAN) i 123I--CIT ([123I] 2-carboxymethoxy-3 - (4iodophenyl) tropane numit i DopaSCAN). Din punct de
vedere chimic, aceti radioliganzi sunt derivai de cocain
(phenyltropane) i se difereniaz n principal prin timpul
de fixare la DAT [8]. 123I--CIT atinge maximum de fixare
striatal la 20-24 de ore de la administrarea sa i.v., n bolus,
impunnd evaluarea imagistic a pacientului la interval de
o zi. 123I-FP-CIT atinge maximum de fixare striatal la 3-6
ore dup injectarea i.v., permind evaluarea imagistic a
pacientului n cursul aceleeai zile.
Att 123I-FP-CIT, ct i 123I--CIT au o mare capacitate de a diferenia BP de procesul normal de mbtrnire.
O sensibilitate i specificitate cuprins ntre 95% i 100% a
dovedit i 99mTc-Trodat-1, fapt ce confer, n prezent, celor
trei radioliganzi un rol important n evaluarea sistemului
dopaminergic nigro-striatal [6].
Imagistica DAT n diagnosticul pozitiv al bolii
Parkinson
Dei nu se cunoate cu certitudine intervalul de
timp dintre debutul procesului de degenerare dopaminergic nigro-striatal i apariia primelor simptome clinice
care ar putea ridica suspiciunea de BP, datele neuropatologice sugereaz un interval de aproximativ 6 ani. Apariia
primelor simptome de parkinsonism este nsoit de o pierdere de aprox. 80% din DA striatal i de aprox. 50% din
totalul celulelor dopaminergice nigrale [9,10]. Presupunnd
o relaie liniar ntre debutul BP i fixarea de [18F]-dopa n
putamen, studiile imagistice estimeaz debutul degenerrii
nigro-striatale ca producndu-se ntr-un interval de mai
puin de 7 ani naintea debutului simptomelor clinice de
parkinsonism [11]. Acest interval de timp concord cu
calcule bazate pe imagistica DAT secvenial [12].
Imagistica DAT a evideniat c BP este caracterizat de un deficit dopaminergic asimetric, mai accentuat
la nivelul regiunii posterioare a putamenului [13]. Pe
msur ce boala evolueaz, scderea DAT continu cu
aproximativ 8-10% pe an, fapt ce atest o rat de declin
a funciei dopaminergice de aproximativ 10 ori mai mare,
n comparaie cu cea evideniat n contextul procesului
normal de mbtrnire [6]. Intensitatea reducerii fixrii
striatale DAT n BP este proporional cu progresia i
severitatea bolii, precum i cu intensitatea unor simptome
ca bradikinezia, rigiditatea i afectarea axial motorie [14].
Disponibilitatea DAT din regiunea nucleului caudat se coreleaz cu funciile cognitive prefrontale, iar disponibilitatea DAT din regiunea putamenului se coreleaz
n principal cu funcia motorie [15].
n ceea ce privete tremorul parkinsonian, nu s-a
evideniat nici un fel de corelaie ntre intensitatea acestuia
i reducerea fixrii striatale DAT. Datele sunt similare

Clujul Medical 2012 Vol. 85 - nr. 1

Articole de orientare
att pentru tremorul de repaus, ct i pentru cel de aciune
i susin componenta nondopaminergic n patogeneza
tremorului parkinsonian.
Se consider c simptomatologia BP devine apreciabil clinic la o degenerare de aproximativ 70-80%
din totalul neuronilor dopaminergici. Cu toate acestea,
imagistica DAT atest c, nc de la pierderea cu doar 50%
a terminaiilor dopaminergice, se pot nregistra simptome clinice. n condiiile unui hemiparkinsonism la debut,
striatul care corespunde prii afectate s-a dovedit a nregistra o pierdere DAT de 50%, n timp ce striatul corespunztor hemicorpului, deocamdat neafectat, nregistreaz o pierdere DAT de doar 30% [6]. Aceste constatri
au determinat utilizarea imagisticii DAT n diagnosticul
precoce al BP, att pentru studierea condiiei preclinice
de boal, ct i pentru evidenierea unor posibile mutaii
genetice asociate cu parkinsonism.
Pornindu-se de la observaia c hiposmia este un
semn comun, care poate preceda cu ani debutul de BP,
un studiu de cohort pe subieci sntoi a evideniat c
aproximativ 10% din subiecii care au dezvoltat hiposmie
idiopatic au nregistrat o pierdere DAT, dezvoltnd
parkinsonism n urmtorii 2 ani. Ulterior, la un interval de
ali 2 ani, nc 12% din indivizii cu hiposmie au prezentat
o reducere semnificativ DAT [16]. Aceste constatri subliniaz rolul hiposmiei ca semn preclinic n BP.
O alt condiie clinic, care este considerat c
poate preceda simptomatologia motorie de debut a BP,
este tulburarea de comportament a somnului REM. La
pacieni cu o tulburare idiopatic de comportament
a somnului REM, s-a evideniat o depreciere a funciei
dopaminergice presinaptice, asemntoare cu cea observat n BP la debut [17].
Cu toate acestea, imagistica DAT nu poate fi,
deocamdat, utilizat ca modalitate de screening pentru
subiecii cu risc de a dezvolta BP. Aceasta pentru c nu se
poate nc stabili cnd, ct de des i la ce intervale de timp
ar trebui investigate aceste persoane; de asemenea, nu se
tie dac rezultatele anormale DAT la subieci asimptomatici ar prezice invariabil debutul clinic de BP i nici nu
exist nc nici un tratament care s previn sau s ntrzie
n mod semnificativ boala [9].
Un alt aspect important l constituie faptul c, dei
se consider improbabil ca imagistica DAT s fie normal
n faza de iniiere a debutului BP, o serie de studii clinice
care au investigat pacieni cu BP n stadiu precoce i care
au utilizat [123I]-CIT SPECT i [18F]-dopa PET ca markeri
surogat pentru a urmri progresia bolii, au evideniat existena unor cazuri cu rezultate normale. Aceti pacieni au
fost numii subieci fr eviden de deficit dopaminergic
la scanare (SWEDD). Constatarea a fost atribuit fie faptului c reducerile striatale ale disponibilitii DAT n stadiul incipient al debutului BP sunt sub pragul de detectare,
fie erorilor de diagnostic precoce. De fapt, evoluia clinic
n timp a acestor cazuri, precum i incidena SWEDD

mai mic din studiile care au urmrit pacieni cu o durat

mai mare a bolii, sugereaz c pacienii cu disponibilitate
striatal normal DAT sunt extrem de susceptibili de a
nu suferi de o boal care s afecteze calea dopaminergic
nigro-striatal [9].
Imagistica DAT n diagnosticul diferenial al
Bolii Parkinson
Detectnd precoce disfuncia neuronal dopaminergic presinaptic, caracteristic parkinsonismelor degenerative, imagistica DAT permite diferenierea acestora
de parkinsonismele fr deficit dopaminergic presinaptic.
Astfel, n situaii de incertitudine diagnostic, imagistica
DAT poate fi un element important n susinerea parkinsonismului degenerativ, difereniindu-l de parkinsonismul
indus medicamentos, parkinsonismul vascular i de
parkinsonismul psihogenic [18].
Un studiu multicentric, cu evaluare SPECT (cu
123
I-FP-CIT) la pacieni cu parkinsonism, a demonstrat c
imagistica DAT a contribuit la o schimbare de diagnostic
n 52% din cazuri i a impus o schimbare n managementul
terapeutic la 72% dintre pacieni [19].
Tremorul esenial (ET) reprezint i el una din condiiile clinice, care, mai ales n fazele incipiente de boal,
poate ridica probleme de difereniere de BP. Se estimeaz
c aprox. 20% din TE se confund cu BP i viceversa.
Aceasta cu att mai mult cu ct 70% din pacienii cu BP
prezint tremor de repaus, iar 40% prezint i tremor
postural i/sau tremor de aciune izolat sau asociat cu
tremorul de repaus. Dou studii SPECT, unul american
(folosind 123I--CIT) i unul european (folosind 123I-FPCIT) au raportat o sensibilitate a metodei de respectiv 98%
i 95%, cu o specificitate de 83% i respectiv 94% [6].
n diferenierea parkinsonismului din BP de parkinsonismele atipice, cum sunt cele din paralizia supranuclear
progresiv (PSP), atrofia multisistemic (MSA), degenerescena cortico-bazal (CBD) i demena cu Corpi Lewy (DLB),
utilizarea imagisticii DAT a nregistrat de multe ori rezultate
contradictorii [20]. Clinic, parkinsonismele atipice sunt de
cele mai multe ori caracterizate de o progresie mai rapid a
simptomelor i de un rspuns slab la terapia dopaminergic.
Cu toate acestea, sunt situaii care impun gsirea unor noi
argumente pentru o decizie terapeutic adecvat.
n PSP i MSA, att gradul, ct i paternul deficitului de DA se aseamn mult cu cel evideniat n BP.
Majoritatea studiilor au raportat n PSP i MSA un deficit
dopaminergic cu exprimare mai uniform, att la nivelul
nucleului caudat, ct i la nivelul putamenului, n contrast
cu implicarea preferenial a putamenului posterior
caracteristic BP [20,21].
Aceeai degenerare extins cu implicarea sever i
a nucleului caudat s-a evideniat i n LBD [6]. n acest
context, un element important n decizia clinic l poate
avea i faptul c demena apare de regul naintea dezvoltrii parkinsonismului.

Clujul Medical 2012 Vol. 85 - nr. 1

29

Neurologie
Concluzii
Imagistica DAT este util n identificarea precoce
a disfunciei dopaminergice nigro-striatale presinaptice,
oferind date suplimentare valoroase la pacienii care se
prezint cu simptome parkinsoniene incipiente neconcludente.
Imagistica DAT difereniaz cu succes parkinsonismele degenerative de cele nondegenerative, permind
astfel iniierea unei terapii individualizate, cu
implicaii
nu numai n controlul simptomelor, dar i cu evitarea unor
atitudini terapeutice costisitoare i neadecvate.
Bibliografie
1. Fahn S. Description of Parkinsons disease as a clinical
syndrome. Ann N Y Acad Sci 2003; 991:1-14.
2. Hughes AJ, Daniel SE, Lees AJ. Improved accuracy of clinical
diagnosis of Lewy body Parkinsons disease. Neurology 2001;
57:1497-1499.
3. Stoessl AJ, Brooks DJ, Eidelberg D. Milestones in
Neuroimaging. Mov Disord 2011; 26, 6:968-978.
4. Bannon MJ. The dopamine transporter: role in neurotoxicity
and human disease. Toxicol Appl Pharmacol 2005; 204:355-360.
5. Brooks DJ. Neuroimaging in Parkinsons disease. NeuroRx,
2004; 1:243-254.
6. Varrone A, Halldin C. Molecular Imaging of the Dopamine
Transporter. J Nucl Med 2010; 51:1331-1334.
7. Erixon-Lindroth N, Farde L, Wahlin TB, et al. The role of the
striatal dopamine transporter in cognitive aging. Psychiatry Res
2005; 138:1-12.
8. Marshall V, Grosset D. Role of dopamine transporter imaging
in routine clinical practice. MovDisord, 2003; 1415-1418.
9. Scherfler C, Schwarz J, Antonini A, et al. Role

of DAT-SPECT
in the Diagnostic Work Up of Parkinsonism. MovDisord, 2007;
22, 9:1229-1238.
10. Porritt M, Stanic D, Finkelstein D, et

al. Dopaminergic
innervations of the human striatum in Parkinsons disease. Mov

30

Disord, 2005; 20:810-818.

11. Morrish PK, Rakshi JS, Bailey DL, et al. Measuring the rate
of progression and estimating the preclinical period of Parkinsons
disease with [18F]dopa PET. J Neurol Neurosurg Psychiatry,
1998; 64:314-319.
12. Marek K, Innis R, van Dyck C,
et al. [123I]-CIT SPECT
imaging assessment of the rate of Parkinsons disease progression.
Neurology, 2001; 57:2089-2094.
13. Perju-Dumbrav LD, Kovacs GG, Jellinger K, et al. DAT
SPECT in post mortem-confirmed parkinsonian disorders. Eur J
Neurol, 2009; 16(Suppl 3):519.
14. Pirker W. Correlation of dopamine transporter imaging with
Parkinson motor handicap how close is it? MovDisord, 2003;
18(Suppl 7):16-21.
15. Muller U, Wachter T, Barthel H, et al. Striatal
[123I]beta-CIT
SPECT and prefrontal cognitive functions in Parkinsons disease.
J Neural Transm, 2000; 107:303-319.
16. Ponsen MM, Stoffers D, Booij J, et al. Idiopathic

hyposmia
as a preclinical sign of Parkinsons disease. Ann Neurol, 2004;
56:173-181.
17. Stiasny-Kolster K, Doerr Y, Mller JC, et al. Combination

of idiopathic REM sleep behaviour disorder and olfactory

dysfunction as possible indicator for alpha-synucleinopathy
demonstrated by dopamine transporter FP-CIT-SPECT. Brain,
2005; 128:126-137.
18. Tang CC, Poston KL, Eckert T, et

al. Differential

diagnosis of
parkinsonism: a metabolic imaging study using pattern analysis.
Lancet Neurol. 2010; 9:149-158.
19. Catafau AM, Tolosa E. Impact of dopamine transporter
SPECT using 123Iioflupane on diagnosis and management of
patients with clinically uncertain Parkinsonian syndromes. Mov
Disord, 2004; 19:1175-1182.
20. Pirker W, Asenbaum S, Bencsits G, et al. [123I]-CIT

SPECT
in multiple system atrophy, progressive supranuclear palsy and
corticobasal degeneration. MovDisord, 2000; 15:1158-1167.
21. Perju-Dumbrav LD, Kovacs GG, Pirker SS, et al. D
opamine
transporter imaging in autopsy-confirmed Parkinsons disease
and multiple system atrophy. Mov Disord Article first published
online: 18 nov 2011, DOI: 10.1002/mds.24000

Clujul Medical 2012 Vol. 85 - nr. 1