Curs 3 CACT

Medicamente antitumorale pe baza de platina din a doua generatie

Dezavantajele utilizrii cisplatinului sunt:
- toxicitatea mare care duce la efecte secundare severe cum ar fi
nefrotoxicitate (otrvirea rinichilor), ototoxicitate (pierderea auzului
pentru sunetele de nalt frecven), neuropatie periferic, pierderea
prului, grea i vrsturi; cu meniunea c unele dintre aceste efecte pot
fi controlate prin administrarea altor medicamente;
- nu este eficient pe un numr mai mare de tipuri de cancer cum ar fi cele
localizate la plmni, sn i colon;
- rezisten intrinsec sau dobndit de celulele canceroase dup
tratamente repetate;
- indicele terapeutic mare datorit dozei limitate de toxicitate;
- nu poate fi administrat pe cale oral au condus la necesitatea de a se
dezvolta alte medicamente antitumorale cu platin n componen.
Pornindu-se de la efectele produse de cisplatin s-a studiat posibilitatea de
obinere a unor medicamente noi care s genereze mai puine efecte
secundare i s fie active i n tratamentul tumorilor rezistente la cisplatin.
Un alt aspect l reprezint sinteza unor medicamente mai ieftine i care se
pot administra pe cale oral.
Deoarece toxicitatea cisplatinului se coreleaz cu labilitatea gruprilor
care se substituie prin hidroliz s-a ncercat utilizarea de liganzi de tip
carboxilat i dicarboxilat cu labilitate mai sczut comparativ cu anionul
Cl.
Astfel dup testri amnunite s-a introdus pentru tratament derivatul de
tip cis-diammin-1,1-ciclobutandicarboxilatoplatina(II) (carboplatinul),
aceste specii fcnd parte din a doua generaie de medicamente
antitumorale. Carboplatinul (produs n Marea Britanie) a fost al doilea
medicament antitumoral pe baz de platin aprobat pentru utilizare
clinic i este mai puin toxic comparativ cu cisplatinul. Reacia
carboplatinului cu H 2O decurge cu vitez mai mic deoarece gruparea
care este nlocuit de moleculele de ap, 1,1-ciclobutandicarboxilatul este
ligand de tip chelat i ca urmare mai puin labil. Timpul de njumtire n
plasma sanguin la 37C pentru carboplatin este de 30 de ore.
O
H3N

Pt

Pt
H3N

H3N

H3N

O C

nedaplatin

carboplatin
1

Ca avantaje, carboplatinul are toxicitate mai redus comparativ cu

cisplatinul, are indicele terapeutic mai mic i este mai uor de administrat.
Dezavantajele sunt reprezentate de faptul c dezvolt rezisten
ncruciat cu cisplatinul i prezint mielosuprimare. Rezistena
ncruciat reprezint apariia formelor de rezisten la specii cu structuri
asemntoare sau cu mecanism de aciune asemntor. Mielosuprimarea
reprezint reducerea activitii mduvei spinrii cu scderea numrului de
celule roii i albe.
Din 1986 de cnd a fost introdus n practic a fost preferat comparativ cu
cisplatinul n tratamentul doar a unor tumori sensibile la platin. Are
activitate comparabil cu cisplatinul n tratamentul cancerului ovarian i
este mai bun dect acesta n tratamentul celui testicular i a celor situate
la cap i gt.
Cea de-a treia combinaie complex aprobat a fost nedaplatinul in
1995care are ca ligand de tip chelat anionul acidului 2-hidroxiacetic.
Nedaplatinul se utilizeaz n Japonia pentru tratamentul cancerului
localizat la cap, gt, testicular, pulmonar, esofagian, ovarian i cervical.
Dezvolt rezisten ncruciat cu cisplatinul dar e mai puin toxic.
Carboplatinul i nedaplatinul se administreaz sub form de injecii
intravenoase sau perfuzii n ap sau soluie de glucoz 5%.
Aceste specii s-au dovedit a fi mai puin toxice comparativ cu cisplatinul
i n consecin se pot administra n cantiti mai mari ducnd la un
tratament mai eficient.
Din punct de vedere al derivatului aminic, s-a ncercat obinerea unor
specii care s prezinte activitate i fa de celulele rezistente la cisplatin,
prin coordinarea la platin a unor amine alifatice sau aromatice. Un
numr
mare
de
studii
s-au
efectuat
pornind
de
la
1,2-diaminociclohexan (dach) dar aceast derivat a condus la combinaii
complexe cu solubilitate sczut i care genereaz rezisten la tratament.
Combinaia sulfato-1,2-diaminociclohexan platin(II) este solubil n ap
(0,5 moli/l), este activ mpotriva a trei forme de cancer, prezint o
activitate de 30 de ori mai mare comparativ cu cisplatinul i este uneori
activ pe linii celulare canceroase rezistente la cisplatin i se afl n faza
testelor clinice.
Un alt derivat cu dach este oxaliplatinul care se utilizeaz n Asia,
Europa i America. Oxaliplatinul a fost aprobat pentru utilizare clinic n
2002 pentru tratamentul carcinomului metastatic la colon sau rect sub
form de infuzie n combinaie cu ageni antitumorali organici, caz n
care cisplatinul i carboplatinul nu au activitate semnificativ. Acest
compus nu dezvolt rezisten ncruciat cu cisplatinul dar ca efect
secundar apare neurotoxicitatea.

H2
N

Pt
N
H2

oxaliplatin

Relaia structur-activitate antitumoral pentru combinaiile

complexe ale platinei
Studiile au artat c speciile active ale platinei prezint urmtoarele
caracteristici:
- sunt combinaii complexe neutre ale platinei(II) sau platinei(IV) de
tipul cis-[PtX2A2] sau cis-[PtX2Y2A2] (unde A este un ligand aminic;
X, Y sunt liganzi anionici) i aceste specii devin cationice dup
hidroliz;
- sunt combinaii complexe plan-ptrate ale Pt(II) sau octaedrice ale
Pt(IV) cu dou grupri aminice (de la doi liganzi aminici
monodentai sau unul bidentat chelat) dispuse n poziie cis. Acestea
au n trans fa de ele grupri labile, care se pot substitui uor;
- gruprile labile X monodentate sau o grupare bidentat, de obicei
anionic, formeaz cu platina legturi de trie medie sau legturi
care se pot rupe uor n reaciile de substituie, eventual printr-o
activare enzimatic. Exemple de astfel de liganzi sunt anionii
clorur, citrat, oxalat sau ali carboxilai. Compuii care se leag
puternic la platina(II) cum sunt cianura, azotitul, tiocianatul, liganzii
cu sulf ca atom donor sau iodura genereaz specii inactive datorit
reactivitii sczute. Deasemenea liganzii nu trebuie s fie prea
reactivi aa cum sunt apa i sulfatul. Pentru combinaiile complexe
ale Pt(IV) ligandul Y (n trans fa de Y) este de cele mai multe ori
HO.
- gruprile amin sunt primare sau secundare, cel puin pn n
prezent gruprile de tip amin teriar sunt inactive. Liganzii aminici
mono- sau bidentai trebuie s aib cel puin o grupare NH prin
intermediul creia s formeze legturi de hidrogen cu atomii de
oxigen ai diverselor biomolecule i n primul rnd ai ADN-ului.
Cunoaterea acestor cerine de baz pentru manifestarea efectului
antitumoral ngusteaz domeniul n care trebuie fcute cercetri pentru
obinerea combinaiilor cu proprieti similare cu ale cisplatinului. n
legtur cu aceste condiii trebuie avut n vedere urmtoarele aspecte:
- numai combinaiile de tip [PtX2A2] sau [PtX2Y2A2] se pot selecta pe
baza acestor criterii;
3

- o combinaie complex a platinei care ndeplinete aceste cerine nu

este neaprat un medicament antitumoral;
- efectele secundare ale citostaticelor nu pot fi prevzute doar pe baza
geometriei moleculare a compuilor respectivi;
- cunoaterea acestor reguli nu implic faptul c ali compui
anorganici, cu structuri total diferite nu trebuie studiai pentru
gsirea unor efecte biologice interesante.
Mecanismul de aciune al cisplatinului i derivailor
S-a
studiat
interacia
compuilor
biologici
cu
cisplatinul pentru a se stabili modul n care acetia influeneaz
activitatea i toxicitatea acestuia. Dup difuzia n celul cisplatinul are
ca posibile inte ADN-ul, ARN-ul, peptidele i proteinele care conin sulf
de tipul metalotioneinei (MT) i glutationului (GSH). Afectarea ADNului este cea care determin distrugerea celulei n timp ce interacia cu
proteinele este implicat n rezistena celulei la cisplatin i n toxicitatea
acestuia.
S-a demonstrat experimental c cisplatinul se leag preferenial la ADN
comparativ cu ARN-ul i cu proteinele. Prin expunerea acestor
biomolecule la concentraia letal (DL50) de cisplatin s-a evideniat faptul
c n timp ce o protein din 3104-3105 i o molecul de ARN din 10-103
conin un atom de platin, o molecul de ADN conine nou sau mai
muli atomi de platin. Studiile efectuate au artat c aciunea
antitumoral a combinaiilor complexe ale platinei apare ca urmare a
interaciei acestora cu ADN-ul, interacie care determin o distorsiune
semnificativ a structurii helicoidale aspect care se reflect n inhibarea
transcripiei i replicrii ADN-ului.
Structura secundar a ADN-ului const din helixul dublu al celor dou
lanuri antiparalele i complementare, structura fiind stabilizat prin
formare de legturi de hidrogen de tip Watson-Crick ntre perechile de
baze adiacente. Deoarece structura de baz a ADN-ului este anionic,
aceasta este stabilizat electrostatic prin interacie cu Na+ i Mg2+. Ca
urmare produii cationici de hidroliz ai cisplatinului vor fi atrai spre
ADN nainte de formarea aducilor stabili prin substituirea moleculelor de
ap.
ADN-ul este complex i conine un numr mare de grupri cu perechi de
electroni neparticipante la care se poate lega platina. S-a observat c n
urma interaciei cu ADN-ul apar leziuni mono- sau difuncionale pe o
caten sau pe ambele, considerndu-se c leziunea difuncional
intracatenar este cea mai important leziune a ADN-ului (Fig. 1, 2).

Fig. 1. Modurile de legare a platinei la N7 (guanina)

Fig. 2. Cei mai importanti aducti ai speciilor cu platina cu ADN-ul

Studii efectuate cu baze libere, nucleozide i nucleotide au demonstrat c
n condiii fiziologice (soluie apoas, pH=7,6) combinaiile platinei se
leag la guanin, citozin i adenin i n msur foarte mic la timin,
5

studiile cinetice i structurale indicnd faptul c poziia preferat de

legare este N-7 al guaninei, situsul cu densitatea electronic cea mai
mare al ADN-ului.
Studiile structurale au artat c legarea cisplatinului la bazele ADN-ului
cu pstrarea stereochimiei plan ptrate a platinei(II) i formarea
legturilor scurte cu dou guanine adiacente determin distorsiunea
helixului ADN-ului n regiunea n care se leag platina. S-a mai observat
c prin legarea platinei i legturile de hidrogen ntre secvenele GG/CC
ale lanului dublu sunt perturbate. n plus formarea de legturi de
hidrogen ntre gruprile aminice i gruprile funcionale ale ADN-ului
produce distorsiuni suplimentare. Ca urmare lanul de ADN este distorsat
n regiunea n care se coordineaz platina i astfel sunt mpiedicate sau
blocate procesele de replicare.
Aceast distorsiune determin expunerea bazelor azotate interaciei cu
moleculele de ap din mediul nconjurtor i aceasta reprezint un semnal
pentru nceperea reparrii ADN-ului.
n organism ADN-ul este constant distrus dar exist diverse proteine care
recunosc segmentele distruse i le refac. Eficacitatea antitumoral a
cisplatinului depinde de eficacitatea ndeprtrii aductului cisplatinADN prin intermediul mecanismului de reparare celular n care etapa
principal o reprezint decuparea nucleotidic. Repararea lanul de ADN
platinat este ncetit n celulele tumorale deoarece enzimele reparatorii
vor ignora aceast zon n care se fixeaz platina.
Aducii platinei cu ADN-ul sunt recunoscui de o serie de proteine
intracelulare printre care i proteinele grupului cu mobilitate mare
(PGMM), unele dintre acestea fiind factori de transcripie. Testele in vivo
efectuate cu drojdii au artat c PGMM sunt importante pentru activitatea
cisplatinului i anume celulele care nu au gene care codific PGMM sunt
mai puin sensibile la cisplatin comparativ cu celulele care au aceste gene,
aceasta nsemnnd c cisplatin este mai puin eficient n omorrea acestor
celule.