Curs 5 CACT

Condiionarea modern a cisplatinului

Pentru reducerea att a toxicitii ct i a rezistenei medicamentului n
ultimul timp se studiaz modaliti de administrare a acestuia care s
previn legarea la biomoleculele nefarmacologice sau/i s atace selectiv
zona tumoral.
Incapsularea ntr-o specie polimer natural sau sintetic poate proteja
combinaiile platinei fa de tiolii intracelulari i ca urmare prelungete
timpul de circulaie al acestora n fluxul sanguin i spaiul limfatic.
Pornind de aici, de curnd a fost dezvoltat o formulare a cisplatinului
care s asigure eliberarea controlat a acestuia cu reducerea toxicitii.
Combinaia complex este ncapsulat n transportori lipozomali de
dimensiune nano i administrat pacienilor prin nebulizare (pulverizare
nazal sau bucal). Aceast metod se afl n faza nti a testelor clinice.
Lipozomul este o vezicul (sac) sferic microscopic (20-30 nm) inclus
ntr-o membran. Acesta poate fi de origine vegetal aa cum este de
exemplu lecitina sau se poate crea artificial n laborator prin adugarea
unei soluii apoase la un gel fosfolipidic. Membrana acestor specii este
format din straturi fosfolipidice cu o component hidrofil la interior i
hidrofob la exterior. Deoarece organul afectat de cancer are o
temperatur mai mare dect temperatura normal a organismului, dup ce
lipozomii trec prin vasele de snge ale acestuia, membrana se dizolv i
medicamentul este eliberat.
Recent au fost preparate micele de polietilenglicol (micelele sunt mici
agregate de molecule care se formeaz n substane coloidale) cu coninut
de acid aspartic care asigur grupri de chelare la care se pot lega direct
ionii de platin. Studiile de biodistribuie in vivo efectuate pe oareci cu
carcinom pulmonar au artat c aceste specii se caracterizeaz printr-un
timp foarte mare de circulaie n fluxul sanguin, grad mare de acumulare
n tumori i s-a observat deasemenea un grad mic de acumulare n rinichi
i ca urmare o nefrotoxicitate sczut. Polimerii modificai cu platin i
cu trans-1,2-diaminociclohexan ca ligand suplimentar prezint o
citotoxicitate de 10 ori mai mare comparativ cu cisplatinul mpotriva unor
linii celulare multirezistente la medicamentele antitumorale clasice.
Pentru obinerea specificitii tisulare se ncearc utilizarea unor grupri
funcionale care s fie recunoscute specific de ctre esuturi cum sunt
galactoza sau acizii biliari pentru ficat i derivai de estrogen pentru
receptorii de estrogen de la nivelul snilor. De exemplu polimeri cu
platin conjugai cu galactoz prezint citotoxicitate specific mpotriva
celulelor hepatice umane, citotoxicitate mediat de receptorii pentru
galactoz exprimai pe suprafaa acestor celule.
1

De asemenea, derivaii platinei(II)-cu acizi biliari pot fi recunoscui de

proteinele transmembranare transportoare ale acizilor biliari i astfel sunt
eficient preluai de hepatocite. Aceste celule sunt responsabile de
preluarea selectiv a acizilor biliari din snge, unde aceti compui sunt
meninui la concentraii foarte mici.
Dac acest ipotez este corect acest clas de combinaii complexe, se
poate studia pentru obinerea de medicamente antitumorale pentru
sistemul hepatobiliar. Pentru verificarea acestei ipoteze a fost sintetizat i
caracterizat derivatul platinei cu colilglicin i rezultatele preliminare de
biodistribuie i activitate antitumoral sunt promitoare.

Structura propus pentru Na[Pt(CG-O,N)(CG-O)Cl] (derivatul Pt(II) cu

colilglicin)
Agenti citostatici/antitumorali cu ali ioni metalici n componen
Combinaii ale ruteniului cu activitate citostatic/antitumoral
Combinaiile complexe ale Ru(II) i Ru(III) se caracterizeaz printr-o
vitez de substituie a liganzilor similar cu cea a combinaiilor complexe
ale Pt(II). Aceast proprietate face din aceste combinaii prima alegere n
cutarea de combinaii care s prezinte efecte biologice similare cu cele
ale medicamentelor cu platin.
Numrul mare de stri de oxidare accesibile pentru ruteniu n condiii
fiziologice face ca acest metal s fie unic printre metalele platinice.
Centrul de ruteniu, cu stereochimie n general octaedric, poate avea n
combinaii complexe strile de oxidare Ru(II), Ru(III) sau Ru(IV) i
dintre acestea combinaiile complexe ale Ru(III) sunt cele mai inerte la
reacii de substituie a liganzilor. Potenialul redox variaz cu starea de
oxidare i se poate modifica prin modificarea liganzilor.
O alt proprietate care face ca ruteniu s fie foarte apreciat n medicin o
reprezint legarea selectiv la biomolecule , pentru unele medicamente cu
ruteniu s-a pus n eviden capacitatea de a se lega la transferin.
Din prima generaie de combinaii ale ruteniului sintetizate pentru
proprietile antitumorale fac parte specii similare medicamentelor cu
platin i care au ca int ADN-ul similar cu cisplatinul i derivaii si.
Combinaiile complexe octaedrice ale Ru(III) cis-[RuCl2(NH 3)4]Cl i fac[RuCl3(NH3)3] prezint o activitate anticancerigen foarte bun, dar sunt
2

prea insolubile pentru a putea fi utilizate farmacologic. S-a observat ns

c solubilitatea se poate mri prin creterea numrului de liganzi Cl.
NH3
H3N

Cl
Ru
Cl

H3N
Cl

fac-[RuCl3(NH 3)3]
S-a mai observat faptul c speciile cu dimetil sulfoxid (DMSO, Me2SO)
ale Ru(II) i Ru(III), cu configuraie cis sau trans nu prezint toxicitate.
Deasemenea, combinaiile complexe trans de tip (LH)[Ru(III)Cl4L2] (L =
imidazol sau indazol) prezint activitate foarte bun mpotriva unui
numr mare de tipuri de cancer.
Ca urmare, prin combinarea unor liganzi care mresc solubilitatea cu unii
care nu sunt toxici sau induc efect citostatic s-a obinut combinaia
complex
octaedric
cu
imidazol
(Im)
trans-(ImH)
III
[Ru Cl4(Me2SO)(Im)] (NAMI-A) care este prima combinaie complex
a ruteniului care a intrat n faza testelor clinice n 2000 ca agent
antimetastatic. NAMIA nu este foarte toxic pe celule cancerigene
primare dar este activ n cazul metastazelor, mai ales la nivelul
plmnilor. n 2003 combinaia complex cu indazol trans-(InH)
[(tetraclorobisindazol)RuIII] (KP1019) a devenit al doilea compus al
ruteniului intrat n faza testelor clinice ca specie activ mpotriva
carcinoamelor de colon i a metastazelor acestora.
_

_
CH3
O
Cl

NH

CH3
Cl

Ru

N
Cl

Cl

Cl

Ru

Cl

Cl

Cl

NH

HN

NAMI-A
trans- [Ru(III)Cl4(Me2SO)(Im)](ImH)

KP1019
trans- [Ru(III)Cl4(In)2](ImH)

Mecanisme de activare pentru combinaiile ruteniului

Similar cu cisplatinul, hidroliza reprezint un mecanism important de
activare i pentru combinaiile complexe ale Ru(III).
_
trans-[RuCl4(In)2] + H2O

t1/2 3h
37 oC

_
trans-[RuCl3(H2O)(In)2] + Cl

Un al doilea mecanism important de activare pentru Ru(III) este

reprezentat de reducerea la Ru(II). Reducerea Ru(III) la Ru(II) slabete
legturile cu liganzii i mrete viteza de substituie a acestora. ntr-o
celul sntoas reducerea Ru(III) la Ru(II) de ctre glutation este un
proces foarte lent. n plus, Ru(II) este reoxidat rapid la Ru(III) de ctre
oxigenul din esuturi. n multe cazuri metabolismul modificat asociat cu
cancerul conduce la hipoxie (concentraia sczut de oxigen n esuturi).
Ca urmare, reducerea combinaiilor complexe ale Ru(III) de ctre
glutation are loc mai uor n cazul mediului reductor asociat cu tumorile.
Mecanisme de aciune pentru combinaiile ruteniului
Att Ru(II) ct i Ru(III) se leag puternic la bazele ADN-ului cu
preferin pentru N7-G.
Legarea la proteine poate fi de asemenea important n mecanismul de
aciune al combinaiilor complexe ale ruteniului deoarece preluarea
Ru(III) de ctre celule pare s fie mediat de transferin, transportorul
natural al Fe(III) la mamifere. Ru(III) se poate lega reversibil la situsuri
active care preiau Fe(III) i combinaia complex Ru-transferin prezint
ea nsui activitate anticancerigen.
Deoarece celulele care se divid cu vitez mare, cum sunt cele tumorale,
necesit fierul n cantitate mare, acestea au pe suprafa un numr mare
de receptori pentru transferin. Ca urmare cantitatea de ruteniu preluat
de ctre celulele canceroase este mai mare comparativ cu cea care ajunge
n celulele sntoase. Selectivitatea medicamentului fa de celulele
bolnave este un factor care contribuie i la reducerea toxicitii acestuia.
Combinaii ale titanului cu activitate citostatic/antitumoral
Combinaia complex octadric a Ti(IV) budotitanul (cu liganzi anionii
etoxid i benzoilacetonat) prezint activitate a intrat n prima faz a
testelor clinice n 1986 pentru sarcomul 180.
n soluie apoas sufer rapid reacii de hidroliz (timp de njumtire
aprox. 20 s) cu formarea TiO2. Aceste dificulti au dus la abandonarea

testelor clinice pn la gsirea unei metode de condiionare care s

previn hidroliza.

H3C

O
OC2H5

O
Ti
O

OC2H5
O

CH3

Budotitan
Testele clinice ale compusului Ti(IV) diclorura de titanocen [TiCp2Cl2]
au nceput n 1995. Diclorura de titanocen prezint activitatea
antitumoral bun, fiind activ mpotriva cancerelor la plmni, sn i
gastrintestinale la oareci.

Cl
Ti
Cl
Diclorura de titanocen
Combinaia [TiCp2Cl2] (Cp-anionul ciclopentadienil) sufer rapid reacii
hidroliz, pierderea primului ligand Cl este prea rapid pentru a fi
msurat i al doilea anion Cl are un timp de njumtire de apoximativ
45 minute cu formarea [TiCp2(H 2O)2]2+.
Ti(IV) se leg la gruprile fosfat ale ADN-ului dar se poate lega i la
transferin i ca urmare poate interfera cu biochimia fierului.