CURS 7 CACT

Combinaii ale bismutului utilizate pentru tratamentul ulcerului

Combinaiile bismutului sunt utilizate de peste 200 de ani pentru
tratamentul problemelor gastro-intestinale i a sifilisului, afeciuni
generate de bacterii patogene, dar cu toate acestea exist puine informaii
referitoare la structura acestora. Starea de oxidare de interes pentru
medicin este Bi(III), n combinaiile complexe ale acestuia se ntlnete
frecvent anionul oxo (ionul bismutil BiO +) i hidroxil alturi de ali
liganzi organici anionici n specii cunoscute ca sruri bazice, oxo sau
subsruri.
Cele mai utilizate combinaii ale bismutului pentru tratamentul
dereglrilor gastrointestinale (diaree, indigestie, ulcer gastric i
duodenal) sunt subsalicilatul de bismut, subcitratul de bismut coloidal i
ranitidin citratul de bismut.
Combinaiile complexe de tip citrat ale Bi(III) au structuri complicate,
care adesea conin uniti dimere [Bi2(cit)2]2-, cu citrat tetradeprotonat n
punte (tridentat la un ion i bidentat la cellalt). Dimerii formeaz straturi,
prin intermediul legturilor de hidrogen ntre anionii citrat, contra ionii de
amoniu i moleculele de ap genernd astfel polimeri care se depun pe
suprafaa ulceroas.
OH
HOOC

O
COOH

O
Bi

COOH

Acid citric (acidul 3carboxi-3-hidroxi-pentan1,5-dioic

Ranitidina (N,N-dimetil5-(3-nitrometilen-7-tia2,4-diaoctil)furan-2metamina

O
O
O

O
O

O
O

Bi
O
O
O 2N

CH3
H3C

S
O

N
H

N
H

CH3

Citratul de bismut(III) este stabil ntr-un domeniu mare de pH cuprins

ntre 3,5 i 7,5 i n combinaie cu ranitidina (care mrete i solubilitatea)
a generat un nou medicament ranitidin citratul de bismut. Aceste specii
sunt prescrise pentru terapia ulcerului gastric i duodenal precum i
pentru infecia cu Helicobacter pylori, bacterie asociat cu patogeneza
ulcerului.
Activitatea n cazul infeciei cu Helicobacter pylori se pare c este
generat i de activitatea antimicrobian mpotriva acestei bacterii Gramnegative, bacterie care mpiedic vindecarea fiind asociat cu stratul
mucos al ulcerelor. Bacteria Helicobacter pylori triete n condiii

puternic acide din stomac deoarece utilizeaz ureaza (enzim cu Ni)

pentru a neutraliza acidul cu amoniac i astfel i asigur supravieuirea:
CO2 + 2NH3
H 2NCONH 2 + H2O
Bismutul este responsabil de activitatea antibacterian, fiind cunoscut
faptul c speciile acestui element sufer reacii rapide de schimb a
liganzilor cu tiolii i astfel inactiveaz enzime legate la membran
implicate n procesul de respiraie, aa cum este o ATP-az de la H.
pylori.
Activitatea antimicrobian a combinaiilor complexe ale bismutului fa
de bacteriile Gram-negative depinde i de sistemul de preluare a fierului,
deoarece acesta este esenial pentru creterea H. pylori.
Bismutul dup administrare, n primul rand, este prezent n celulele roii
ale sngelui, probabil legat la glutation, restul fiind prezent n plasm
legat la transferina. Lactroferina uman este o alt protein din familia
transferinei la care se leag fierul. Lactoferina este prezent n n cantitate
mare n secreia stomacal a pacienilor cu ulcer i este specia care
furnizeaz fierul pentru bacterie. Prezena ATP-ului favorizeaz
eliberarea Bi(III) din combinaia complex cu lactoferin n interiorul
celulelor i astfel poate inhiba enzime eseniale pentru supravieuirea
bacteriei aa cum este ureaza.
n general, compuii Bi(III) nu sunt toxici deoarece celulele sunt protejate
npotriva Bi(III) de metalotionein (MT). Bi(III) poate induce sinteza
MT i ca urmare pretratamentul cu Bi(III) reprezint un mecanism
eficient de reducere a toxicitii medicamentelor cu Pt. Administrarea
bismutului poate induce sinteza metalotioneinei n rinichi dar nu n
esutul tumoral, aceasta reduce toxicitatea renal a cisplatinului fr
compromiterea activitii antitumorale.
Cea mai obinuit manifestare a supradozei de combinaii ale Bi(III) o
reprezint disfunciile neurologice, n primul rnd encefalopatia. Agentul
de chelare acidul 1,2-dimercapto-3-propansulfonic (DMPS) este un
antidot efectiv n cazul intoxicrii acute cu Bi. Intoxicaia cu bismut este
reversibil acesta eliminndu-se pe cale natural la cteva luni de la
ncetarea administrrii acestuia.
Combinaii ale argintului care prezinta activitate antimicrobian
Argintul i combinaiile sale sunt utilizai n medicin de mult timp ca
ageni antimicrobieni deoarece sunt active la concentraii mici i au
toxicitate sczut.
n tratamentul arsurilor de gradul doi i trei pot apare complicaii care duc
la infectarea acestora, esutul distrus fiind un mediu propice pentru
dezvoltarea bacteriilor. n asemenea cazuri n primele tratamente s-a
utilizat soluie 0,5% de AgNO 3, dar acesta nu distruge numai culturile de
bacterii dezvoltate n zonele arse ci i celulele epidermei.
2

Deoarece Ag+ precipit uor ca AgCl, prin utilizarea AgNO 3 se modific

echilibrul existent n organism ntre Na+, K+ i Cl. Datorit acestor efecte
secundare s-a renunat la utilizarea AgNO3 n tratamentul infeciilor dar
se utilizeaz ca tratament profilactic pentru prevenirea infeciilor oculare
la noii nscui.
n 1968 s-a introdus pentru prevenirea i tratamentul acestor infecii
argentosulfodiazina. Combinaia complex a Ag+ cu sulfodiazina
(2-sulfonilamidopirimidina) este un polimer de coordinaie n care fiecare
ion de argint este pentacoordinat cu o stereochimie de bipiramid
trigonal.
O

N
N

S
N
H

Ag

N
O

H2N

Sulfodiazina
(2-sulfonilamidopirimidina)

N
O

Ag

N
N

Argentosulfodiazina

Datorit solubilitii reduse n ap a acestui compus ionii de argint se

elibereaz cu vitez mic i astfel este evitat reacia cu anionii clorur.
Aceast combinaie complex a argintului este un agent antibacterian
mult mai eficient comparativ cu ligandul liber. Compusul este activ
mpotriva unui numr mare de de bacterii cum ar fi Pseudomonas
aeruginosa i Staphylococus aureus prezentnd de asemenea i activitate
antifungic.
S-au propus diverse mecanisme privind modul de aciune al acestor
combinaii complexe. Unul dintre mecanisme se bazeaz pe faptul c
activitatea antibacterian este determinat de inhibarea ADN-ului
bacterian. Acest mecanism de aciune a fost confirmat prin studii
efectuate cu izotopi marcai 110Ag, care dup fracionarea celulelor
bacteriene s-a gsit c se leag la ADN-ul acestora i ca urmare inhib
replicarea acestuia.
Alt mecanism se bazeaz pe observaia c ionii de argint determin
alterarea structurii membranei celulare i afecteaz funciile acesteia.
Lucrndu-se cu Candida albicans s-a observat c Ag+ se leag la restul
enzime implicate n biosinteza peretelui celular. S-ar putea ns ca
aciunea antimicrobian s se datoreze ambelor efecte.
Combinaii anorganice utilizate pentru tratamentul afeciunilor
asociate cu deficit sau exces de NO
Oxidul de azot (NO) este un agent de relaxare muscular, vasodilatator,
i neurotransmitor i este implicat ntr-un numr mare de procese

fiziologice cum ar fi reglarea funciei cardiovasculare, semnalizare n

cadrul sistemul nervos i medierea mecanismului de aprare mpotriva
microorganismelor i a celulelor tumorale.
Supraproducia sau deficitul NO pot genera sau pot contribui la diverse
boli. n cazurile de hipertensiune sau atac de cord se administreaz NO
datorit efectului vasodilatator manifestat de acesta. Singura combinaie
complex cu NO utilizat clinic pentru scderea presiunii sanguine este
nitroprusiatul de sodiu, Na2[Fe(CN)5NO]2H 2O.
2NO
NC

CN
Fe

NC

CN
CN

Efectul su hipotensiv este rapid, controlnd presiunea sanguin n

cteva minute. Dei este solubil n ap compusul nu se administreaz pe
cale oral pentru a se evita eliberarea acidului cinhidric ci prin injectare
intravenoas. Acesat combinaie complex elibereaz NO cu vitez mic
datorit stabilitii mari.
Problemele asociate cu utilizarea acestui medicament sunt capacitatea de
disocierea oxidativ a acestuia, sub actiunea sistemului imunitar, cu
eliberare de cianur.
O alt combinaie complex de tip nitrozil care prezint activitate
hipotensiv este [Fe4S4(NO)4] aceasta fiind studiat n prezent pentru
nlocuirea nitroprusiatului.
Un nivel mare de NO se crede c este implicat n producerea unor boli ca
infamarea intestinelor, oc septic, diabet, artrite, epilepsie sau psoriazis.
Combinaia complex K[Ru(HEDTA)Cl] (1 n schem, H4EDTA: acidul
etilendiamin tetraacetic) poate controla nivelul de NO i ca urmare se
poate utiliza n cazurile n care se produce NO n cantitate mare.
Dezavantajul utilizrii acestei specii l reprezint eliberarea de K+ n
organism, care este toxic aa cum au artat testele preclinice pe oareci,
porci i cini.
Ca urmare se afl n faza testelor preclinice specia cu ap ca ligand (2),
neutr din punct de vedere electric i deci cu lipofilicitate mare. Ambele
specii sunt forte stabile, stabilitate conferit de ligandul pentadentat de tip
chelat, trianionul acidului etilendiamin tetraacetic.

O
O
N

III

O
O

Ru
N

Cl

+ H2O
_ Cl _

III

Ru
N

OH2

HOOC

HOOC
O

pKa 2,4

(2)

+ NO

_ H O
2

(1)

O
O
N

II

O
O

Ru
_

NO

OOC
O
O
(3)

Combinaii ale litiului utilizate ca medicamente pentru tratamentul

afeciunilor psihice
Compuii litiului se utilizeaz clinic din 1859 pentru tratarea gutei ca
urmare a solubilitii mari a ureatului de litiu care accelereaz eliminarea
acidului uric din organism. n prezent compuii litiului, n special
carbonatul, sunt utilizai pentru tratamentul depresiilor nervoase.
S-a observat c n cazul populaiilor a cror ap potabil conine cantiti
mari de sruri de litiu (10 g/l) este sczut gradul de comportament
agresiv, de omucideri sau sinucideri i este redus rata mortalitii
datorat bolilor cardiovasculare. De asemenea, apele minerale cu coninut
ridicat n sruri de litiu (70 g/l) sunt utilizate n multe ri pentru
tratamentul calculilor renali, al gutei i al reumatismului, datorit aciunii
diuretice a acestor sruri.
Compuii litiului se utilizeaz pentru prevenirea i tratarea depresiilor
nervoase deoarece acetia reduc tendina de sinucidere i gradul de
agresiune. Litiul a fost introdus n practica psihiatric n 1949, carbonatul
de litiu fiind primul medicament psihotropic modern.
n timpul acestor tratamente s-a observat c prin utilizarea unor doze mari
apar efecte secundare toxice. Astfel, s-a determinat c doza optim este
cea care duce la o concentraie de 1mM sare de litiu/l snge. La o
concentraie de 2 mM sare de litiu/l snge acesta atac rinichii iar la

concentraii mai mari de 3 mM sare de litiu/l snge atac sistemul nervos

central i produce moartea.
Ionul de Li(I) este foarte mic, are mobilitate mare i ca urmare, dup
administrare, Li este distribuit rapid n esuturi i plasma sanguin.
Transportul Li(I) prin membranele are loc att pasiv ct i prin
intermediul pompei de Na, K.
Mecanismul de aciune al acestor medicamente nu este bine cunoscut. Se
cunoate ns faptul c acest element nu se metabolizeaz n organism, nu
se leag de proteine sau elementele plasmei dar exist ntr-un echilibru
dinamic cu ionii biogeni.
Deoarece Li+ se aseamn cu Mg2+ (asemnare pe diagonal) n ceea ce
privete aciunea polarizant, s-a sugerat faptul c litiul poate substitui
magneziul n situsul unor enzime i se cunosc n jur de 300 de enzime
care sunt activate de magneziu. Studiile efectuate in vitro au artat c
litiul inhib cteva enzime n ciclul glicolic. Deoarece acest ciclu este
critic pentru funcionarea creerului s-a sugerat c medicamentelor pe baz
de litiu acineaz prin intermediul acestui ciclu. Li(I) poate interfera i cu
metabolismul Ca(II) care are i rol de neurotransmitor.
S-a observat, de asemenea, c litiul afecteaz sistemul imunitar,
stimulnd producerea de anticorpi, mai ales al celor controlai de glanda
hipofiz.