CIROZA BILIARA

PRIMARA

Definitie
Ciroza biliar primitiv (CBP) este o afeciune
autoimun caracterizat prin asocierea unui tablou
clinico-biologic de colestaz intrahepatic cu
leziuni histologice hepatice caracterizate prin
distrucia granulomatoas a ductelor biliare
interlobulare, infiltrate inflamatorii portale i periportale, fibroz secundar i n final ciroz i
insuficien hepatic.

Aceasta afectiune, impreuna cu colangita sclerozanta primitiva face

parte dintr-un grup special de boli hepatice ce evolueaza cu
colestaza, adica cresterea bilirubinei si a enzimelor specifice (FALfosfataza alcalina si GGT-gamaglutamiltranspeptidaza), mecanismul
lor de aparitie fiind autoimun.
Ciroza biliara primitiva este predilecta la femei, in jurul varstei de
40-60 de ani, iar caracteristica ei este aparitia colestazei prin afectare
imuna doar a cailor biliare intrahepatice mici (colestaza
intrahepatica), caile biliare mari fiind normale.
Boala progreseaza lent, raminind multi ani asimptomatica, dar de
indata ce pacientii devin simptomatici evolutia este mai rapida si
nefavorabila.

Cauzele ce duc la dezvoltarea acestei boli nu sunt pe

deplin lamurite, fiind incriminati o serie de factori
(infectii bacteriene sau virale, toxice hepatice sau
dezechilibre endocrinologice). Desigur, ca orice boala
autoimuna, fondul genetic predispozant este hotarator.
Trebuie retinut ca ciroza biliara primitiva reprezinta de
fapt doar stadiul avansat al bolii hepatice colestatice,
initial sunt afectate prin inflamatie caile biliare mici din
ficat (interlobulare si septale), stadiu denumit colangita
distructiva supurativa cronica. Ulterior aceste cai dispar,
cu dezvoltarea leziunilor la nivelul hepatocitelor (celulele
hepatice) tip hepatita, leziuni ce progreseaza prin fibroza
extensiva, ajungandu-se in stadiul IV histologic de ciroza
biliara primitiva.

Deoarece sunt lezate in primul rand caile biliare, ajungandu-se in

cele din urma la ciroza, afectiunea poarta numele de ciroza biliara.
Primitiva inseamna ca factorii ce au determinat boala sunt
necunoscuti. Exista si ciroza biliara secundara, adica afectarea
hepatica prin lezarea cailor biliare s-a produs secundar unei
afectiuni cunoscute - stenoze de coledoc, de exemplu.
Deoarece caile mici biliare intrahepatice sunt distruse de reactia
autoimuna, bila se acumuleaza in ficat, determinand marirea
acestuia (hepatomegalie verde) si trece si in sange, ajungand din
torentul circulator in anumite celule ale pielii, de unde coloratia
galbena a tegumentului dar si a mucoaselor precum si senzatia de
mancarime intensa.

ETIOPATOGENIE
Integritatea ductelor biliare este absolut necesara pentru
asigurarea fluxului biliar, distrugerea acestora prin
atacul citotoxic asupra colangiocitelor se coreleaza cu
aparitia colestazei, iar hiperbilirubinemia reprezinta un
indicator de prognostic in CBP. Icterul apare in urma
distrugerii a peste 50 % din ductele biliare. S-a
demonstrat afectarea transportului canalicular al bilei
prin reducerea expresiei unor proteine transportoare:
transportul specific al anionilor organici mrp2, pompa
exportoare de saruri biliare bsep, transportul
fosfolipidelor mdr2, proteina asociata cu transportul si
preluarea hepatica a sarurilor biliare..

Prezenta granuloamelor, infiltratul limfocitar in ficat si

alergia la teste cutanate sunt expresia unei anomalii a
imunitatii celulare. Limfocitele T citotoxice infiltreaza
canaliculele biliare interlobulare si septale si, in final,
apar leziuni ale epiteliului canalicular. Limfocitele T
supresoare sunt scazute si prezinta anomalii functionale.
In spatiul port exista o acumulare de celule T helper, care
par a avea activitate normala. Toate aceste aberatii
imunologice duc la distructia ductelor biliare
interlobulare si septale (ductopenie), apare colestaza,
fibroza si in final ciroza.

MANIFESTRICLINICE

Astenia fizica este prezenta la 70-78% pacienti cu CBP.

Pruritul este in 50-60 % simptomul de debut si poate precede
icterul cu 6 luni pana la 2 ani. In general, este generalizat,
intermitent si accentuat nocturn. Pruritul nu se coreleaza cu
severitatea afectiunii sau parametrii biochimici ai colestazei. El se
amelioreaza sau dispare in stadiile avansate ale CBP, odata cu
aparitia insuficientei hepatice.

Icterul colestatic este un semn clinic important, care progreseaza

rapid si are semnificatie de prognostic nefavorabil.
Dureri permanente in patratul superior abdominal pe dreapta se
observa la 17% din pacienti cu CBP si disconfort abdominal cu
aceasta localizare se observa la 10% bolnavi.
Malabsorbtia cu deficienta vitaminelor liposolubile apare in
stadiile mai tardive, este cauzata de insuficienta secretiei acizilor
biliari in duoden. Steatoreea este insotita de scaderea masei
corporale, pierderea masei musculare.Malabsorbtia vitaminelor A,
D, E, K se insoteste de manifestari specifice carentei in aceste
vitamine: aparitia orbirii nocturne; dereglari neurologice
caracterizate prin areflexie, ataxie si scaderea proprioreceptivitatii.

Modificari metabolice osoase. Osteoporoza manifestata prin

osalgii, colaps spontan al vertebrelor si multiple fracturi
osoase, caderea dintilor.
Hiperlipidemia. Xantomatoza este conditionata de depunerile
de lipide, dar nu intotdeauna este asociata cu
hipercolesterolemie. Xantoamele apar mai des pe pleoape,
dar se releva si pe palme, fese, talpi, degete.
Hiperpigmentarea tegumentelor cu localizare mai frecventa
in spatiul interscapular, dar se poate raspindi pe toata
suprafata corpului. Se pot observa si teleangiectazii,
excoriatii.
Hepatomegalie, splenomegalie. Semne de hipertensiune
portala. Hipotrofia musculara la membre si edeme se pot
depista in stadii mai avansate ca manifestate a insufiientei
hepatice.

CBP se asociaza cu afectiuni extrahepatice

(frecvent de natura autoimuna)
- Boli de colagen (poliartrita reumatoida, lupusul eritematos sistemic, dermatomiozita,
boala mixta de tesut conjunctiv).
Sindromul Sicca (xeroftalmie, xerostomie, carii dentare, disfagie, dispareunie este
intalnit la 70 % din pacienti).
Sindromul CREST (calcinosis cutis, fenomen Raynaud, tulburari motorii esofagiene si
telengiectazii).
Sindromul Raynaud.
Afectiuni tiroidiene asociate CBP apar la 10-25 % din pacienti, hipotiroidia reprezentand
manifestarea cea mai frecventa.
- Alte afectiuni, care pot fi asociate cu CBP ( capilarite prin complexe imune, colita
ulcerativa, glomerulonefrita membranoasa, acidoza tubulara renala, mielita transversa prin
vasculita, insuficienta pancreatica, litiaza biliara).

Tabloul Histologic
Stadiul 1: Inflamatia
tracturilor portale,
distructia ducturilor
biliari si proliferarea lor

Indicii de Laborator

Creste nivelul FA,GGTP,

majorarea moderata a
nivelului ALAT,ASAT,
nivel normal sau crescut
imuniglobulina
M,prezenta MA
Stadiul 2: Infiltrat
Nivelul FA,GGTP este in
limfocitar se extinde spre continua crestere,
parenchimul periportal
majorarea
al ficat
imunoglobulinei M,
titrul inalt AMA
Stadiul 3: Intensificarea Modificari prezente in
proliferarii tesutului
stadiul 2, majorarea
conjunctiv
nivelului
imunoglobulinei G si
bilirubinei
Stadiul 4: Prezenta
Modificari prezente in
modificarilor
stadiul 3,creste
caracteristice cirozei
continutul a nivelului
hepatice
bilirubina si prezenta

Tabloul Clinic
Astenie,anorexie,greturi,
dureri in hipocondrul
drept, prurit cutanat

Xantoame si xantelasme

Icter, steatoree usoara

Dilatarea varicoasa a
venelor esofagiene ,
edeme, ascita

FORMELE CLINICE ALE CBP

Asimptomatica : manifestarile clinice lipsesc, dar sunt prezente
criteriile paraclinice de laborator (valori crescute ale fosfotazei alcaline,
bilirubina,prezenta AAM) descoperite intimplator in timpul
investigatiilor de rutina;
Simptomatica: clasica, cu tablou clinic caracteristic CBP;
Fara colestaza: prezenta AAM in absenta colestazei biologice;
Seronegativa: manifestari clinice histologice si evolutive
caracteristice CBP in absenta AAM;
Mixta: asocierea a doua patologii : hepatita autoimuna care poate
precede, insoti sau complica evolutia CBP. Se determina cresterea
nivelul transaminazelor serice, anticorpi autoimuni: antifibra musculara
neteda, antinucleari la un titru inalt 1:80 si sunt prezente modificari
histologice caracteristice ambelor patologii.

Diagnosticul CBP
Pentru stabilirea diagnozei CBP sunt 3 criterii de baza: anticorpii
antimitocondriali in ser , sindrom colestatic, modificari histologice
caracteristice in ficat.
Sdr colestatic- creste fosfotaza alcalina (3-4 ori), a
gamaglutamiltranspeptidazei si a altor enzime de colestaza(leucinaminopeptidaza, 5-nucleotidaza, glutamat dehidrogenaza). Creste
bilirubina din contul fractiei conjugate.
Sdr citolitic transaminaze serice crescute moderat.
Sdr imunoinflamator prezenta in ser a AAM. Are importanta
diagnostica hipergamaglobulimenia cu majorarea IgM. Se atesta :
prezenta factorului reumatoid; anticorpi autoimuni; cresterea CIC;
dereglari ale sistemului imun celular.

Examen instrumental
Examen ecografic este important de efectuat tuturor pacientilor
cu colestaza. !! In CBP nu exista o dilatare a cailor biliare
intrahepatice. La 15 % din pacienti se atesta o limfadenopatie
portala.
Biopsia hepatica nu este esentiala, dar ne ajuta in confirmarea
diagnosticului de ciroza biliara primara.
TC se utilizeaza pentu aprecierea hipertensiunii portale, a
semnelor de ciroza biliara primitiva, la 81% din pacienti se releva
marirea ganglionilor limfatici in ligatura gastro-hepatica si hilul
hepatic.

Din punct de vedere al anticorpilor evidentiati in aceasta

boala, exista 3 tipuri serologice de ciroza biliara primitiva:
1.ciroza clasica, cu AAM pozitivi, ce reprezinta
majoritatea cazurilor.
2.ciroza cu AAM negativi dar in care se gasesc alti
anticorpi, cum ar fi ANA (antinucleari) sau ASMA
(antifibramusculara neteda).
3.sindromul overlap (de suprapunere) intre ciroza
biliara primitiva si hepatita autoimuna, in care gasim
simptome, trasaturi biochimice si serologice din ambele
afectiuni.

Diagnosticul Diferential
Se face cu:
-Colestaza familiala benigna recurenta;
-Colestaza in sarcina;
-Colangita sclerozanta primara;
-Colestaza medicamentoasa;
-Obstructia cailor biliare;
-Hepatitele granulomatoase (sarcoidoza, tuberculoza,
boala Crohn);
-Hepatita autoimuna;
-Hepatitele virale;

TRATAMENT

Recomandari generale: excluderea alcoolului, fumatului,

limitarea stricat a preparatelor cu efect hepatotoxic.
Acidul ursodeoxicolic incetineste progresarea bolii. Creste rata
de transport al acizilor biliari intracelular in celulele hepatice si
in canaliculile biliare, are efect coleretic, poseda actiune
citoprotectiva, imunomodulatoare, hipolipemianta si litolitica. Se
administreaza in doze de 13-15 mg/kg pe zi in doza divizata sau
intr-o singura priza seara. Tratamentul este de lunga durata 1-2
ani.
Medicamente imunosupresive. Se utilizeaza mai frecvent
glucocorticosteroizii si medicamentele citostatice (azatioprina,
metotrexat, ciclosporina).

Transplantul hepatic este o modalitate eficienta

terapeutica pentru pacienti in perioada finala a bolii cu o
rata de supravietuire excelenta a acestora.
Se indica in CBP cu decompensarea functiei hepatice,
insotita de hemoragii repetate din varicele esofagiene,
ascita rezistenta sau encefalopatie hepatica.

COMPLICATIILESIMANAGEMENTULLOR
Pruritul:
I linie: Colestiramin 1-4g nainte de mas (maxim 16-24g/zi)
-beneficiu apare dup o lun de tratament
II-a linie: Rifampicina 150mgx2(3)/zi
III-a linie: Antagoniti de opioide (naloxone 0,4mg, max 10mg pe zi)
IV: Transplantul hepatic
Sdr Sicca:
Toi pacienii trebuie ntrebai dac nu prezint simptomatologie
(uscciunea ochilor, a gurii, disfagie etc) deoarece de obicei nu descriu singuri
aceste simptome .
Tratament:- lacrimi artificiale
- meninerea unei igiene orale riguroase
-consum de lichide n timpul mesei
-msuri antireflux

Sindromul Raynaud:
-evitarea factorilor precipitani (frig, fumat)
- tratament cu inhibitori ai canalelor de calciu
HTP:
1. pacienii cu CBP trebuie investigai pt depistarea varicelor esofagiene(VE)
: la internare i apoi din 3 n 3 ani pn cnd se evideniaz VE
2. Dac sunt prezente VE se face trat profilactic:
-VE > grd II: beta blocante, nitrai
Osteoporoza:
1. Osteodensitometrie: la diagnostic i apoi la 2 ani
2. Msuri educative: renunarea la fumat, efectuarea de exerciii fizice
3. Calciu 1500mg/zi + Vit D 1000 UI/zi
4. Hormonoterapie n postmenopauz
5. Dac osteoporoza este prezent : bifosfonai(alendronat, etindronat)

Prognosticul
EvolutiaboliiinCBPestevariabilasidepindede
stadiulbolii.Lapacientiiasimptomaticievolutia
esteimprevizibila.Supravietuirea710anidela
stabilireadiagnosticului.Persoanelecareprezinta
unraspunslatratamentprinnormalizareaindicilor
biochimiciauunprognosticmaifavorabil.

Bibliografie
*Medicina interna. Bolile digestive hepatice
si pancreatice. L.Gherasim 2002
*Medicina interna. Gastroenterologie,
Hepatologie, Reumatologie. Constantin
Babiuc, Vlada-Tatiana Dumbrava. Vol II,
editia a doua. Chisinau 2008