Terapia antitrombotic

Purcrea Florin, Uurelu Ctlin

Medici Rezideni, Clinica Medicin Intern, Spitalul Colea

Rezumat
Terapia antitrombotic este un domeniu medical ce evolueaz constant. Articolul de fa abordeaz datele relevante n practica
clinic curent legate de terapia antitrombotic actual cu ageni antiplachetari i anticoagulante, din punct de vedere al
farmacologiei, farmacocineticii i managementului perioperator al acestor droguri. Acest articol nu intenioneaz s discute
indicaiile curente pentru iniierea terapiei antitrombotice i nici managementul specific n diversele afeciuni.
Concluzii. Agenii antitrombotici sunt de uz curent ntr-un numr de afeciuni frecvente, intricate cu diverse alte patologii,
conducnd la faptul c buna cunoatere a farmacologiei, farmacocineticii, indicaiilor terapeutice curente i managementului
eficient al acestor medicamente este obligatorie pentru personalul medical i, n particular, rezidentului de Medicin Intern, care
trebuie s fie familiarizat cu afeciunile din diverse specialiti i astfel s poata pune n balan beneficiile i riscurile
tratamentului antitrombotic n variate situaii clinice.
Cuvinte cheie: tromboz, terapie antiplachetar, anticoagulante orale, anticoagulante parenterale.
Key words: thrombosis, anti-platelet therapy, oral anticoagulants, parenteral anticoagulants.

Boala trombotic i tromboembolic, arterial sau venoas, reprezint un domeniu de mare actualitate pentru cercetarea clinic i
fundamental actual, datorit problemelor deosebite pe care le ridic n practica medical curent i a costurilor substaniale pe
care le implic diagnosticul i tratamentul acestui grup de afeciuni. Interesul deosebit pentru cercetarea mecanismelor trombozei
i a tratamentului ei eficient exist de foarte mult timp Virchow descria nc din 1856 triada ce i poart numele ns
dezvoltarea de amploare din ultimii ani a tehnicilor din domeniul medicinii moleculare i a studiilor de genetic a dus la
nelegerea superioar a mecanismelor i factorilor ce guverneaz echilibrul fiziologic dintre tromboz i fibrinoliz, a modului n
care o serie de evenimente perturb aceast balan fin i, de mare importan, a permis crearea unei ntregi noi generaii de
molecule cu potenial terapeutic care au fost sau sunt la ora actual n studii clinice.
Morbiditatea i mortalitatea ridicate, incidena mare a afeciunilor trombotice i tromboembolice, precum i costurile de
spitalizare i tratament foarte mari nregistrate la aceti pacieni sunt factorii care motiveaz studiile clinice actuale i care au
condus la acumularea unui numr impresionant de date i la studierea pn n prezent a unei cifre semnificative de molecule cu
potenial terapeutic.
Acest volum foarte mare de date, dintre care unele contradictorii, necesit o abordare atent i o sistematizare greu de realizat,
nct interpretarea lor corect i actualizarea acestor numeroase cunotine este tot mai dificil pentru practician. n ajutorul
clinicianului, situat n mijlocul acestui torent de date noi i studii clinice, vin n prezent ghidurile de recomandare ale
forumurilor acreditate din Europa i America de Nord, care traeaz o serie de recomandri cu caracter general cu privire la
indicaiile i modalitile terapeutice n boala trombotic i tromboembolic. Avantajul ghidurilor n practica clinic curent este
deosebit de important ntr-o lume medical n care nimeni nu mai poate fi la curent cu tot, dar, nu trebuie uitate nici neajunsurile
lor recomandrile din ghid sunt foarte uniforme n comparaie cu patologia cel mai adesea polimorf a bolnavilor, aceasta
oblignd la atenta judecat a fiecrui caz.
La pacienii cu afeciuni trombotice iniierea tratamentului antitrombotic eficient n timp ct mai scurt, monitorizarea acestuia i
modificarea dozelor terapeutice, att pe parcursul perioadei de spitalizare ct i n faza de tratament ambulator, sunt etapele

eseniale care trebuie s poat fi efectuate eficient de ctre clinician i chiar de ctre medicul rezident de Medicin Intern.
Controlul atent al tratamentului antitrombotic este uneori dificil, dar deosebit de important dac inem seama c riscul de
sngerare sub terapie antitrombotic poate fi foarte ridicat, asocierea altor afeciuni medicale sau chirurgicale putnd mrii
substanial acest risc, pe de o parte, i c riscul unui nou eveniment trombotic sau tromboembolic la un pacient tratat poate fi, de
asemenea, crescut. Echilibrarea balanei risc -beneficiu poate fi, astfel, uneori, deosebit de dificil.
n acest articol am cutat s evideniem o serie de aspecte importante pentru clinician i pentru medicul rezident de Medicin
Intern, legate de farmacologia i farmacokinetica agenilor antiagregani i anticoagulantelor parenterale i orale n uz curent i
de managementul terapiei antitrombotice n situaiile clinice ntlnite n mod obinuit n seciile de Medicin Intern. Vor fi
comentate pe scurt aspectele legate de terapia antitrombotic i trombolitic n cadrul unor afeciuni, precum sindroamele
coronariene acute (cu sau fr supradenivelare de ST), tromboembolismul pulmonar acut sau accidentul vascular cerebral
ischemic, pe baza considerentului c aceste afeciuni beneficiaz de tratament optim n seciile de terapie intensiv, cardiologie
sau neurologie, sub ndrumarea specialitilor din aceste domenii. Dei o parte dintre drogurile discutate nu sunt disponibile pe
piaa produselor farmaceutice din Romnia am considerat util discuia acestora datorit ghidurilor actuale de terapie
antitrombotic i numrului mare de studii clinice i articole care le menioneaz.
Agenii antiplachetari
Rolul plachetelor n hemostaza primar este bine cunoscut i descris n fiziopatologia clasic i aceasta a determinat de-a lungul
timpului cutarea unor strategii de inhibare a funciilor trombocitare. Odat ce mecanismele care stau la baza aderrii, activrii i
agregrii plachetare au devenit mai bine nelese a putut fi posibil dezvoltarea unor molecule cu capacitatea de a interfera cu
funciile trombocitare.
La sediul leziunilor endoteliale, la scurt timp de la producere, plachetele se acumuleaz n numr mare, ader, se activeaz i se
agreg local genernd, astfel, trombusul plachetar cu obstrucia secundar, total sau numai parial, a fluxului sanguin distal,
care conduce la ischemie i, eventual, necroza esutului deservit de vasul n cauz. Concomitent cu obstrucia fluxului sangvin,
plachetele elibereaz citokine, n special tromboxan A2 (TX-A2), sintetizate din acidul arahidonic pe calea ciclooxigenazelor
(exist dou ciclooxigenaze COX 1 i COX 2; tot pe aceasta cale sunt sintetizate n celulele endoteliale prostaciclina i diverse
prostaglandine [PG]: D2, E2, F2). Citokinele sintetizate i eliberate din trombocit prin aceast cale biologic sunt implicate, pe
lng procesul de tromboz i n inflamaie, explicnd legatura strns i interdependent dintre cele dou procese.
Agenii antiplachetari acioneaz la diferite niveluri cheie n procesul de activare i agregare plachetar, mpiedicnd hemostaza
primar. Cel mai comun i folosit antiagregant n practica curent este aspirina, dar ntr-o serie de situaii clinice particulare i
alte categorii de droguri, cum sunt inhibitorii receptorilor ADP sau antagonitii de glicoprotein IIb-IIIa, joac un rol important
(1). Dipiridamolul are actualmente numai o indicaie limitat n patologia cerebrovascular (2).
1. Aspirina este cel mai utilizat agent antiplachetar, eficiena ei fiind dovedit de numeroase studii clinice. Administrat la
pacienii cu risc crescut cardio- i cerebrovascular ea reduce incidena evenimentelor vasculare fatale cu pn la 15% i scade cu
pn la 30% riscul de evenimente vasculare non-fatale. Antiagregarea plachetar cu aspirin s-a dovedit util n prevenia
evenimentelor trombotice la pacienii cu risc ntr-o serie ntreag de afeciuni cardiovasculare i cerebrovasculare. Studiile clinice
au demonstrat, ns, o reducere a riscului de accidente vasculare i un beneficiu substanial mai mare pentru unele dintre aceste
afeciuni dect pentru altele, aceast diferen fiind pus pe seama importanei TXA2 n fiziopatologia respectivelor contexte
clinice. Spre deosebire de valoarea n profilaxia secundar, n profilaxia primar, totui, aspirina s-a dovedit eficient numai n
prevenia infarctului miocardic non-fatal, avnd efecte reduse pe prevenia evenimentelor vasculare fatale (1).
Mecanismul de aciune al aspirinei se bazeaz pe inactivarea ireversibil a COX1 plachetare (plachetele au un timp mediu de
via de 8-10 zile), lucru care are loc chiar la doze terapeutice reduse i care duce la inhibarea sintezei de TXA2. COX1
plachetar este implicat n sinteza TXA2 ce induce agregabiliate plachetar i vasoconstricie, n timp ce ciclooxigenazele
endoteliale, mai ales COX2, produc, n special prostaciclin, vasodilatatoare i cu rol de tromboprotecie. n doze mari aspirina

inhib att COX1 ct i COX2, aceasta din urm explicnd efectele antiinflamatorii ale aspirinei. Inactivarea COX2 scade, ns,
i sinteza de prostaciclin endotelial i, astfel, se explic riscul cardiovascular crescut al drogurilor ce inhib COX2. AINS
tradiionale inhib i ele COX1, dar reversibil i, datorit timpului de njumtire scurt, efectele lor sunt slabe i de scurt durat
(excepie fac indobufenul i naproxenul, care la doze antiinflamatorii obinuite realizeaz o inhibiie a COX1 similar cu aspirina
n doze mici). Din aceste motive antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) nu pot fi folosite ca antiagregante plachetare. Coxibii
(inhibitorii selectivi de COX2) i o parte din AINS tradiionale cresc moderat riscul cardiovascular, probabil datorit incapacitii
lor de a inhiba COX1 i generarea de TXA2 (3, 4).
n afara efectelor demonstrate de inhibare a COX1, aspirinei i-au fost atribuite i o serie de mecanisme antiagregante
independente, de blocare a sintezei de TXA2, dar datele referitoare la acestea sunt insuficiente. Dintre aceste efecte amintim:
activarea fibrinolizei, diminuarea stresului parietal (sheer stress), efecte de tip antivitamina K, scderea ratei de formare a
trombinei i acetilarea factorilor de coagulare plasmatici toate aceste efecte fiind dependente de doza administrat. n lipsa unor
date consistente putem s considerm c efectul antiagregant al aspirinei se bazeaz, n principal, pe inhibarea COX1, care are loc
la doze terapeutice reduse.
Aspirina oral se absoarbe repede, cu un vrf circulator n 30-40 de minute i dispare rapid din circulaie, dar inhibarea COX1
este ireversibil i se menine pe toat durata de via a trombocitului. Mai mult, sunt inhibate i o parte din COX1
megacariocitare, astfel afectnd parial i trombocitele ce se formeaz din megacariocit i urmeaz a fi eliberate n circulaie.
Efectul antiagregant apare rapid, la o or de la administrare. Totui, trebuie tiut c formele tamponate i cele cu eliberare
ntrziat au o biodisponibilitate redus i realizeaz o antiagregare eficace abia n 3-4 h, lucru ce poate fi prevenit dac tabletele
sunt mestecate. Un pH gastric ridicat mpiedic absorbia aspirinei. Funcia plachetar revine la normal n 7 zile de la ntreruperea
administrrii aspirinei, odat cu nlturarea din circulaie a trombocitelor (durata medie de via a trombocitului este de 7-8 zile).
Doza optim de aspirin este nc o tem de dezbatere. Nu exist nicio dovad care s arate c dozele reduse (50-100 mg) sunt
mai puin eficiente dect dozele ridicate (650-1500 mg) i, mai mult, s-a observat c efectul de inhibare a COX1 apare chiar i la
doze de numai 30 mg/zi (1). De asemenea, dozele mari, datorit faptului c inhib COX2 i scad produia de prostaciclin, pot s
creasc riscul de evenimente cardiovasculare. n plus, creterea dozei peste 300 mg mrete substanial riscul de efecte adverse
gastrointestinale. Efectul antitrombotic al aspirinei nu pare s fie dependent de doz, pentru doze de 30-1300 mg/zi, datorit
saturaiei rapide chiar la aceste doze mici a COX1 plachetare i, de aceea, trebuie folosit doza cea mai mic de aspirin care s-a
dovedit eficient pentru afeciunea n cauz (Tabelul 1).
La o proporie variabil de pacieni aflai n tratament cu aspirin a fost raportat rezistena la terapie (n unele studii pn la 1/4
aveau rezisten parial la aspirin, n timp ce pn la 1/3 dezvoltau rezisten n timpul tratamentului)(5). Rezistena la aspirin
trebuie luat n considerare cnd, sub tratament corect, pacientul dezvolt evenimente trombotice, nu se obine mrirea timpului
de sngerare, nu este redus producia de TXA2 (determinat pe baza dozrii urinare a metabolitului su) sau nu sunt modificate
testele de agregabilitate plachetar in vitro. Totui, dei proporia de pacieni crora li se atribuie rezistena la aspirin a fost
considerat semnificativ, este greu de stabilit cine dezvolt cu adevrat rezisten i care pacieni sunt, de fapt, non-compliani la
tratament. Rezistena la aspirin este explicabil prin existena unor surse extraplachetare de TXA2 sau prin interferena aspirinei
cu alte AINS COX2-neselective administrate concomitent (ibuprofen, naproxen), care intr n competiie cu aspirina pentru situl
de legare la nivelul COX1 (legarea AINS neselective de COX1 fiind reversibil), diminundu-i efectul anti-TXA2 i crescnd
riscul de tromboz. Acesta nu este i cazul coxibilor care, datorit naltei selectiviti pentru COX2, nu intr n competiie cu
aspirina. Apariia evenimentelor trombotice la pacienii tratai cu aspirin nu este surprinztoare dac se are n vedere numrul
deosebit de mare al factorilor care influeneaz i/sau regleaz balana tromboz fibrinoliz, TXA2 fiind numai unul dintre
acetia.
Afeciunea Doza minim dovedit eficient (mg)
Angin stabil 75
Angin instabil 75
Infarct miocardic acut 160

Hipertensiunea arterial 75
Brbaii cu risc cardiovascular 75
AIT i AVC n antecedente 50
AVC acut 160
Stenoz carotidian sever 75
Policitemia vera 100

Tabelul 1. Afeciunile vasculare n care aspirina s-a dovedit eficient i dozele minime recomandate (1).
Efectele adverse ale terapiei cu aspirin sunt direct legate de creterea riscului de sngerare. Riscul general de hemoragie este
greu de apreciat, dar, n mod evident, tratamentul anticoagulant concomitent, defectele de hemostaz, uremia cresc substanial
acest risc. Toxicitatea gastro-intestinal a aspirinei, efectul advers cel mai des nttlnit, este direct proporional cu doza
administrat. Aceast toxicitate depinde la rndul su de existena prealabil a ulceraiilor sau a infeciei cu H. Pylori i chiar
doze de 30-50 mg zilnic pot produce hemoragii severe n acest caz (risc comparabil cu cel al administrrii altor antiplachetare sau
a tratamentului anticoagulant n acelai context clinic) (6). Riscul de hemoragie digestiv scade cu 40% cnd doza zilnic este de
75 mg n loc de 300 mg. Este important de precizat c aspirina tamponat are risc de hemoragie digestiv superioar aproape egal
cu aspirina obinuit la doze sub 325 mg, n timp ce la doze peste 325 mg riscul aspirinei tamponate este chiar mai mare (risc
relativ 5,8 versus 7) (7). Abordarea corect a acestor situaii clinice const, n primul rnd, n determinarea sediului hemoragiei
(cel mai frecvent sngerarea se produce de la nivelul mucoasei gastrice sau duodenale, dar sediul hemoragiei poate fi oriunde la
nivelul tubului digestiv) i apoi n administrarea concomitent a unui inhibitor de pomp de protoni i cutarea i eradicarea
infeciei cu H.Pylori. Dintre numeroii inhibitori de pomp protonic cunoscui Esomeprazolul s-a dovedit superior celorlali n
acest context clinic. Incidena sngerrilor la pacienii cu ulcer gastric tratat n prealabil, n dou studii ce au comparat
clopidogrel versus aspirin plus esomeprazol a fost de 8,6 % fa de 0,7%, respectiv de 13,6% fa de 0%, net n favoarea
combinaiei aspirin inhibitor de pomp protonic (8).
Tratamentul susinut cu aspirin crete de 2-2,5 ori riscul de sngerri majore extracraniene. Riscul de hemoragie intracranian,
dei exist, este redus (sub 1 la 1000 de pacieni tratai pe an). Funcia renal i controlul TA nu sunt afectate de tratamentul
concomitent cu aspirin, aceasta neinfluentnd COX2 constitutiv renal, responsabil de sinteza local de prostaglandine cu rol
n modularea fluxului sanguin arteriolar (9).
n concluzie, administrarea unui tratament de durat cu Aspirin presupune evaluarea corecta a pacienilor i tratarea acelora la
care beneficiul obinut prin reducerea riscului de tromboz depete substanial riscul hemoragic (raportul risc/beneficiu justific
folosirea terapiei). Monitorizarea pacienilor pentru hemoragii digestive este mandatorie, iar profilaxia lor prin administrarea
inhibitorilor de pomp protonic trebuie luat n considerare la cei ce urmeaz tratament de lung durat.
2.Dipiridamolul este un drog vasodilatator i antiagregant cu biodisponibilitate variabil. Efectul su antiagregant este explicabil
parial prin inhibarea fosfodiesterazei i acumularea AMPc n plachete, dar mecanismul complet nu este clar. La ora actual
indicaiile sale terapeutice sunt limitate. O nou form farmaceutic, cu biodisponibilitate mbuntit, n asociere cu Aspirina a
fost comparat cu Aspirina singur la pacieni cu istoric de accident ischemic tranzitor (AIT) sau accident vascular cerebral
(AVC) de mici dimensiuni, demonstrnd superioritatea combinaiei n prevenia evenimentelor vasculare majore la acest grup de
pacieni (2, 10). Totui, acest efect benefic nu a fost observat i pentru alte tipuri de afectare vascular. Cel mai frecvent efect
advers nregistrat dup administrare este cefaleea.
3.Tienopiridinele. Ticlopidina i Clopidogrelul acioneaz ca antiagregante prin inhibarea receptorilor ADP plachetari. Activitatea
biologic a tienopiridinelor apare dup metabolizarea hepatic n compuii activi, care interacioneaz cu plachetele. Importana
lor deosebit n practica curent se regsete la pacienii coronarieni care urmeaz angioplastie cu implantare de stent
intracoronar. n afara compuilor amintii exist n prezent n studii clinice un numr in cretere de derivai tienopiridinici.
Ticlopidina la dozele obinuite de 250 mg, o dat sau de dou ori pe zi, atinge un vrf plasmatic n primele 1-3 h de la
administrare, dar efectul sau antiagregant se instaleaz lent (chiar pn la 2 sptmni de la nceperea tratamentului), fcnd-o

nepotrivit pentru a fi folosit n situaiile acute. Ticlopidina s-a dovedit superioar aspirinei la pacienii cu AIT sau AVC minor n
antecedente i este cel puin la fel de eficient ca Aspirina la pacienii post infarct miocardic acut (IM). Dintre reaciile adverse
cunoscute se numr: hipercolesterolemia, neutropenia (incidena neutropeniei < 2400 neutrofile/mm 3 fiind de 2,4% i < 450
neutrofile/mm3 de 0,8% respectiv), anemia aplastic, trombocitopenia i, rar, purpura trombotic trombocitopenic. Datorit,
ns, costurilor ei ridicate comparativ cu Aspirina i reaciilor adverse numeroase Ticlopidina este indicat atunci cnd aspirina
este contraindicat sau nu este tolerat i, odata cu apariia Clopidogrelului, Ticlopidina nu mai reprezint indicaie de prim
intenie la pacienii stentai post IM.
Clopidogrelul, spre deosebire de Ticlopidin are un efect antiagregant care se instaleaz mai rapid i este dependent de doz.
Metabolitul activ hepatic al Clopidogrelului altereaz receptorul P2Y12 plachetar, responsabil de agregarea plachetar. Mutaiile
la nivelul genei acestui receptor duc la pierderea funciei lui biologice i provoac o alterare a funcie plachetare similar cu cea
indus de Clopidogrel. Nu este clar n ce msur alterarea funciei hepatice, competiia cu alte substraturi pentru subunitatea
citocromului P450 responsabil de transformarea Clopidogrelului n forma activ sau variabilitatea genetic a acestei subuniti a
citocromului P450 modific efectul antiagregant al Clopidogrelului (11, 12). Doza de ntreinere pentru tratamentul cu
Clopidogrel este de 75 mg zilnic, atingndu-se nivelul terapeutic optim n 4-7 zile, n timp ce n situaiile acute doza de ncrcare
este de 300 - 600 mg, iar efectul se instaleaz relativ rapid (n circa 30 de minute). Cu o doz de ncrcare de 600 mg efectul
antiplachetar complet se atinge n 2 h, mai rapid dect cu doza de 300 mg, n timp ce creterea dozei de ncrcare la 900 mg nu
conduce la un efect antiagregant superior celei de 600 mg. Funcia plachetar revine la normal n decurs de 7 zile de la
ntreruperea tratamentului.
Efectul advers major al Clopidogrelului este hemoragia, n primul rnd din tractul digestiv superior. Riscul hemoragic este
influenat de leziunile subiacente preexistente, Clopidogrelul nefiind toxic pentru mucoasa gastric (8). Alte efecte adverse sunt
rash-ul i diareea. Terapia antiplachetar dual Clopidogrel i Aspirin n sindroamele coronariene acute este superioar aspirinei
singure, dar frecvena hemoragiilor digestive este uor crescut cu aceast asociere terapeutic (13, 14, 15).
Datorit variabilitii mari a rspunsului la Clopidogrel, s-a presupus existena rezistenei la drog, care a fost cercetat ntr-o serie
de studii clinice, unele dintre acestea estimnd existena rezistenei chiar la pn la 30% din cazurile tratate. Atorvastatina i
Simvastatina administrate concomitent cu Clopidogrel par s scad eficiena acestuia, probabil prin competiie pentru subunitatea
CYP3A4 a citocromului P450 responsabil de metabolizarea acestor droguri, dar datele sunt insuficiente. Ca i n cazul Aspirinei
testarea de rutin pentru rezisten la tratament nu este indicat, fiind grevat de absena unui test bine definit. Cercetarea
rezistenei la Clopidogrel rmne rezervat numai n situaii speciale.
4.Antagonitii receptorului glicoproteic IIb-IIIa. Receptorul GP IIb-IIIa reprezint calea final comun n mecanismul agregrii
plachetare i, astfel, a devenit o int terapeutic actual important. Agregabilitatea plachetar dispare cnd sunt antagonizai
peste 80% din receptorii IIb-IIIa de pe suprafaa trombocitului. Antagonitii acestor receptori au un efect antitrombotic puternic,
care se instaleaz foarte rapid, dar este de scurt durat, motiv pentru care calea de administrarea este intravenoas (iv), de obicei
cu un bolus iniial pentru a satura rapid receptorii IIb-IIIa, urmat de o infuzie continu care s menina efectul antiagregant iniial.
Proprietile lor farmacologice i indic la pacienii cu risc nalt de evenimente trombotice care urmeaz angioplastie.
Abciximab este un anticorp monoclonal antagonist al receptorului IIb-IIIa, administrat n bolus IV iniial 0,25 mg/kg la pacienii
cu risc nalt ce urmeaz PCI. Efectul antiagregant se instaleaz foarte rapid, fiind dependent de doz, atinge un vrf de activitate
antiagregant n primele 2 h de la administrare i dispare de obicei n 24 h. Dup bolus concetraia plasmatic scade rapid datorit
legrii de receptorii IIb-IIIa. Efectul antiagregant puternic se poate menine pe o durat de 12 h, administrnd drogul continuu iv
cu vitez de 10 g/minut (0,125 g/kg/min). Principalul efect advers l constituie hemoragiile majore i, tot ca efect advers major,
s-a nregistrat trombocitopenia secundar administrrii (pn la sub 50.000 trombocite/ mm3 la 1-2% din cazuri), care se poate
instala n primele 2 h de la iniierea tratamentului. Din aceste motive se recomand determinarea numrului trombocitelor la 2-3 h
de la iniierea tratamentului. Datorit formrii de anticorpi anti-abciximab dup administrarea iniial, la refolosirea lui exist
riscul de apariie de fenomene alergice sau de soc anafilactic.
Tirofibanul acioneaz tot prin blocarea receptorului IIb-IIIa, dar intr mai rapid n aciune, iar timpul de sngerare se
normalizeaz n 4 h de la oprirea infuziei. Riscul de sngerare dup administrare este crescut la cei cu insuficien renal sever
(cu un clearance al creatininei < 30 ml/minut). Dintre antagonitii receptorului IIb-IIIa Eptifibatid este compusul ce intr cel mai
repede n aciune, cu un vrf plasmatic la 5 minute de la debutul infuziei i dispare complet din plasm n decurs de o or de la

oprirea administrrii, de aceea uneori sunt necesare mai multe bolusuri succesive. Insuficiena renal cronic crete semnificativ
riscul de hemoragii majore prin acumularea drogului. Datorit faptului c aciunea este foarte rapid i compusul satureaz
receptorii IIb-IIIa cu o rat de 50/1, n cazul hemoragiilor, transfuzia de plachete poate fi ineficient.
Pentru toi compuii amintii riscul de hemoragii majore crete odat cu folosirea lor n combinaii terapeutice cu anticoagulante
(heparin) sau ali ageni antiplachetari (clopidogrel i aspirin).
Anticoagulantele
Anticoagulantele acioneaz n a doua etap a formrii cheagului, mpiedicnd la diferite niveluri cascada coagulrii. Din punct
de vedere al clasificrii lor ele pot fi mprite dup calea de administrare n anticoagulante parenterale, destinate obinerii unei
anticoagulri rapide n situaii de urgen i anticoagulante orale, al cror efect anticoagulant se instaleaz mai lent i care sunt
utile n tratamentul intraspitalicesc i ambulator. Diferenele dintre diverse clase medicamentoase vor fi discutate n continuare.
Anticoagulantele parenterale
Mecanismul de aciune al acestor clase este legat de inhibarea indirect, prin legare de cofactori plasmatici, sau direct a
trombinei cale comun n procesul coagulrii. Din primul grup fac parte heparina nefracionat, heparinele cu greutate
molecular mic, fondaparinux i danaparoid (lipsite de aciune anticoagulant intrinsec, ele sunt dependente de legarea de
antitrombin ca i cofactor), n timp ce al doilea grup include hirudina i derivaii de hirudin, bivaluridinul i argatrobanul (16).
Heparina nefracionat este o molecul polizaharidic sulfatat, cu lungime variabil a lanurilor moleculare i un numr variabil
de situri pentazaharidice biologic active, care permit legarea de antitrombin (AT). Heparina acioneaz ca anticoagulant prin
mecanisme diferite n funcie de lungimea lanurilor (greutate molecular) i numrul de resturi pentazaharidice. AT legat de
heparin este transformat dintr-un inhibitor trombinic cu aciune lent, ntr-unul cu aciune rapid. Complexul format prin
legarea heparinei de AT are activitate inhibitorie asupra factorilor coagulrii IXa, Xa, XIa, XIIa i trombin, dei trombina i
factorul Xa sunt cel mai pregnant influenai de acest efect (trombina este de 10 ori mai sensibil la aciunea heparinei cu greutate
molecular mare dect factorul Xa). Pentru a inactiva trombina, heparina se leag simultan de aceasta i de AT, acest lucru
necesitnd o lungime minim a lanului molecular al heparinei, care s conin cel puin 18 uniti pentazaharidice. Pe de alt
parte, pentru inhibarea factorului Xa este suficient numai legarea de AT, deci o lungime mai mic a lanului molecular i o
greutate molecular mai redus (astfel se explic efectul anti-Xa al heparinelor fracionate) (17).
Independent de prezena unitilor pentazaharidice heparina activeaz la concentraii mai ridicate fa de cele obinuite
terapeutice i cofactorul 2 al heparinei printr-un mecanism dependent de sarcina electric, inhibnd i pe aceast cale trombina.
La concentraii cu mult mai mari heparina se leag de factorul IXa i mpiedic generarea de factor Xa, dar astfel de concentraii
sunt greu de atins n practic.
Calea de administrare pentru heparin este exclusiv parenteral infuzie intravenoas sau administrarea subcutanat, cea din
urm necesitnd doze mai mari pentru a obine acelai efect datorit unei biodisponibiliti mai reduse. n plasm heparina se
leag n proporie variabil de proteinele plasmatice, ceea ce explic variabilitatea efectului su anticoagulant la subiecii testai i
posibila rezisten la heparin. Eliminarea heparinei se face pe dou ci: mai nti ea este preluat rapid i degradat de celulele
endoteliale i macrofage, dar aceast etap este limitat de saturarea rapid a situsurilor celulare de legare ale moleculelor de
heparin, urmnd ca restul s fie eliminat renal. Aceste mecanisme de clearance explic variabilitatea dependent de doz a
intensitii i duratei efectului anticoagulant (dozele mici au clearance rapid prin mecanismul celular, n timp ce dozele mari
satureaz repede mecanismul celular urmnd o faz mai lent de eliminare renal).
Dozarea iniial a heparinei trebuie s in cont de faptul c administrarea pe cale intravenoas este mai eficient dect cea
subcutanat, ultima necesitnd i doze mai mari. Pentru tratamentul i prevenirea recurenelor n tromboembolismul venos (TEV)
administrarea iv presupune un bolus iniial de 5000 U/kg urmat de infuzie 1000 U/or sau ajustat n funcie de greutate 80 U/kg
n bolus i infuzie de 18 U/kg/or ulterior. Administrarea ajustat n funcie de greutate este superioar dozelor fixe. Dac se
opteaz pentru administrarea subcutanat, dou variante sunt posibile: fie bolus iniial IV 5000 U, fie administrarea subcutanat
(SC) a 333 U/kg, ambele variante urmate de administrarea SC a cte 250 U/kg/zi (16, 18). Dozele eficiente recomandate n

sindoamele coronariene acute (SCA) fr supradenivelare de ST sunt mai mici dect cele necesare pentru prevenia recurenelor
bolii venoase tromboembolice i, ajustat la greutate corporal, se recomand 60-70 U/kg bolus iniial i infuzie cu 12-15
U/kg/or. n SCA cu supradenivelare de ST n care se suprapune i tratamentul fibrinolitic dozele sunt i mai mici (60 U/kg bolus
iniial i infuzie cu 12 U/kg/or).
Monitorizarea heparinei se face determinand aPTT i ajustnd viteza de infuzie conform cu diferite nomograme astfel nct s
poat fi meninut un aPTT terapeutic, ntre 46-70 secunde sau de 1,5 - 2,5 ori valoarea normal (Tabelul 2) (19). Limitele aPTT
terapeutic corespund unei activiti anti-Xa de 0,3-0,7 uniti anti factor Xa/ml.
aPTT Modificare dozei/vitezei de perfuzie
<35 sec 80U/kg bolus, creste viteza cu 4 U/kg/h
35-45 sec 40 U/kg bolus, creste viteza cu 2 U/kg/h
46-70 sec Nu se modific
71-90 sec Scade viteza cu 2 U/kg/h
>90 sec Stop perfuzie 1h, apoi scade viteza cu 3U/kg/h
Tabelul 2. Nomograma de ajustare a vitezei/dozei de heparin n funcie de aPTT.
n ciuda tratamentului cu dozele recomandate unii pacieni sunt rezisteni la heparin, mai multe mecanisme fiind incriminate:
legarea crescut de proteinele plasmatice, clearance ridicat, deficit de AT sau exces de fibrinogen sau factor VIII (18). Pentru a
depai rezistena sunt necesare de obicei doze ridicate de heparin; este preferabil n aceste condiii monitorizarea activitii antiXa fa de monitorizarea aPTT.
Efectul advers major al heparinei este hemoragia (20). Antidotul heparinei folosit n hemoragiile necontrolate este sulfatul de
protamin 1 mg de protamin sulfat inactiveaz aproximativ 100 U heparin, formnd cu aceasta o sare stabil. Pentru c timpul
de njumtire al heparinei este de 60-90 de minute, la administrarea protamin sulfatului la un pacient cu infuzie continu trebuie
s se ia n calcul numai doza din ultimele ore (de exemplu la o rat de infuzie de 1250 U/or corespund 30 mg de antidot). O
infuzie de antidot prelungit este necesar cnd administrarea heparinei s-a fcut subcutanat. La administrarea de protamin poate
s apar hipotensiune i bradicardie i o atenie deosebit trebuie acordat la pacienii care au primit anterior insulin combinat
cu protamin, au avut o vasectomie sau sunt alergici la pete (protamina este un derivat proteic din sperma de pete), la ei putnd
s apar reacii anafilactice. Aceti pacieni, la care se suspecteaz risc alergic, ar trebui s primeasc concomitent cu protamina
antihistaminice i corticoizi.
Alte dou efecte secundare importante ale tratamentului cu heparin sunt osteoporoza (heparina activeaz osteoclastele) i
trombocitopenia indus de heparin (TIH). Rareori heparina este responsabil de reacii adverse cutanate i alopecie i poate
crete tranzitor nivelul transaminazelor, fr a produce, ns, leziuni hepatice.
Trombocitopenia indus de heparin este o reacie autoimun mediat de anticorpi, majoritatea din clasa IgG, ndreptai mpotriva
unui epitop modificat al factorului plachetar 4. Legarea acestor anticorpi de suprafaa trombocitar duce la activarea i
distrugerea plachetelor, care sunt ndeprtate rapid din circulaie, explicnd trombocitopenia. Plachetele activate furnizeaz, ns
o suprafa optim pentru iniierea cascadei coagulrii i generarea de trombin, conducnd la apariia de tromboze arteriale i
venoase (21).
La pacienii cu risc de TIH se recomand monitorizarea numrului trombocitelor nainte i dup iniierea tratamentului, la fiecare
2-3 zile, din ziua a 4-a pn n ziua a 14-a de tratament sau pn la oprirea heparinei; la cei care dezvolt simptome inflamatorii,
cardiovasculare sau neurologice n primele 30 minute de la debutul infuziei trebuie evaluat numrul de plachete. Dac numrul
trombocitelor scade cu cel puin 50% din valoarea de baz trebuie suspectat TIH. Tratamentul TIH const n oprirea heparinei i
folosirea unui alt anticoagulant non-heparinic (danaparoid, lepirudin, argatroban, fondaparinux). Ulterior, tratamentul cu
anticoagulante orale nu trebuie nceput pn cnd numrul trombocitelor nu este de cel puin 150.000/mm3 (21).
Heparinele fracionate (HGMM) sunt molecule obinute prin depolimerizarea moleculelor de heparin, avnd o lungime a

lanurilor egal cu aproape o treime din cele ale heparinei i o greutate molecular evident mai mic. Raportul risc-beneficiu al
HGMM este superior heparinei i utilitatea lor se regsete n terapia TEV i SCA cu sau fr supradenivelare de ST. Exist mai
multe varieti de HGMM aprobate de Food and Drug Administration (FDA), dar pentru c metodele de depolimerizare conduc
la molecule diferite, HGMM nu sunt interschimbabile ntre ele. Pentru afeciuni diferite sunt indicate HGMM diferite. Cele mai
folosite HGMM sunt: dalteparina (Fragmin), enoxaparina (Clexane/Lovenox), nadroparina (Fraxiparin), tinzaparina (Innohep),
danaparoid (Orgaran), reviparin (Clivarin).
Calea de administrare este subcutanat. HGMM leag antitrombina n mod similar heparinei dar, datorit numrului redus de
uniti pentazaharidice din molecula mai scurt nu pot lega i inactiva trombina similar heparinei, pstrnd, n schimb, activitatea
anti-Xa. Datorit legrii slabe de proteinele plasmatice i de celule (endotelii, macrofage, plachete, etc) au un rspuns
anticoagulant mult mai previzibil, dau mai rar TIH i osteoporoz. Timpul de njumtire este mai lung dect al heparinei (3-6
ore), atingnd un vrf al aciunii anti-Xa la 3-5 ore de la administrarea subcutanat, aceasta permind administrarea n dou doze
SC zilnice. Eliminarea lor se face, n principal, pe cale renal, existnd risc de hemoragie la cei cu insuficien renal, acest grup
de pacieni necesitnd ajustarea dozelor.
Dozele de administrare sunt fixe sau reglate n funcie de greutate pentru profilaxie i ajustate n funcie de greutate n scop
terapeutic. Monitorizarea de rutin nu este recomandat, cu excepia gravidelor i a celor cu insuficien renal. Pentru
monitorizare se folosete determinarea nivelului anti-Xa. La obezi ajustarea dozelor se va face n funcie de greutate. La cei cu
insuficien renal sever (cearance al creatininei [ClCr] < 30 ml/minut) este preferat heparina fa de HGMM; dac totui se
folosesc HGMM la ClCr < 30 ml/minut doza (terapeutic sau profilactic) se njumtete i nivelele anti-Xa trebuie
monitorizate.
Principalul efect advers este hemoragia dar, fa de heparin, pentru HGMM, nu exist un antidot. Protamina nu inactiveaz
complet activitatea anti-Xa a HGMM, totui n caz de sngerare urmtoarea abordare este recomandat: dac HGMM a fost
administrat n ultimele 8 h se administreaz protamin 1 mg pentru 100 uniti anti-Xa i ulterior se poate administra nc o doz
de 0,5 mg/100 U anti-Xa dac sngerarea continu. Dac timpul de la ultima doz de HGMM este peste 8 h se pot folosi i doze
mai mici de protamin (20).
Incidena TIH este de 3 ori mai mic n cazul HGMM fa de heparin. Riscul de osteopenie este mai sczut dect cel asociat
folosirii heparinei. Uneori HGMM poate produce necroz cutanat la locul de injectare.
Fondaparinux este un analog sintetic al fraciunii pentazaharidice din heparin i HGMM ce leag AT, dar cu afinitate mult
crescut. Administrarea subcutanat duce la absorbia rapid i legarea specific de AT, cu activitate anti-Xa ridicat, fr a
inhiba, ns, i trombina (22). Timpul de njumtire de 17-21 de ore i minima variabilitate n biodisponibilitate permit
administrarea o data pe zi i n doz fix - 2,5 mg pentru tromboprofilaxie iar ca doza terapeutic : 5 mg sub 50 kg, 7,5 mg ntre
50-100 kg sau 10 mg la pacienii cu greutate de peste 100 kg. n SCA doza zilnic fix recomandat este de 2,5 mg. Nu necesit
monitorizarea activitii anti-Xa. Eliminarea renal l face contraindicat la pacienii cu ClCr < 30 ml/minut. La cei cu ClCr < 50
ml/min se poate folosi pentru tromboprofilaxie numai 50% din doza recomandat.
Efectul advers principal este sngerarea, iar protamina nu are efect n cazul fondaparinoux. Fondaparinux nu induce
trombocitopenie autoimun i, din acest motiv, a fost folosit n tratamentul TIH, precum i n alte situaii n care heparina i
HGMM au produs efecte adverse. Osteopenia nu a fost demostrat pentru fondaparinux. Datorit lipsei de date este contraindicat
n sarcin.
Danaparoid este un amestec de condroitin, heparan i dermatan sulfat cu efect anti-Xa. Indicaia actual se limiteaz la pacienii
cu TIH. Timpul de njumtire este lung i nu exist antidot pentru acest compus.
Inhibitorii direci de trombin
Fa de anticoagulantele precedente care necesitau prezena cofactorului plasmatic AT, aceste molecule au aciune intrinsec
antitrombinic prin legarea i inhibarea activitii enzimatice a trombinei. Hirudina este un peptid natural sintetizat de lipitori, ale
crui variante sintetice recombinate sunt lepirudina i desirudina, folosite n tratamentul TIH. Acestea formeaz un complex stabil
cu trombina. Pentru monitorizarea lor se determin aPTT cu meninerea ntre 1,5-2,5, dar datorit eliminrii renale doza trebuie

redus cnd ClCr este ntre 30-60 ml/min i sunt contraindicate n insuficiena renal sever cu ClCr <30ml/min. Ambele pot
induce formarea de anticorpi i pot avea risc de anafilaxie la reutilizare. Bivaluridina este un analog sintetic al hirudinei cu
aciune similar, care leag reversibil trombina. Argatroban este degradat hepatic i indicat n tratamentul HIT. Timpul de
njumtire al acestor compui este relativ scurt (16).
Toi inhibitorii direci cresc INR-ul, i mai ales argatrobanul, de aceea trecerea de la terapia parenteral cu aceti compui la
anticoagulantele orale poate pune probleme legate de monitorizarea INR i este de preferat determinarea nivelului de factor X
pentru a ajusta doza de antagonist al vitaminei K (16).
Anticoagulantele orale
Antagonitii vitaminei K (AVK)
Vitamina K (VK) este implicat n gama-carboxilarea la nivel hepatic a factorilor coagulrii II, VII, IX i X, proces dependent de
conversia vitaminei ntr-un compus activ (epoxidul vitamniei K). Warfarina (cel mai folosit antagonist al vitaminei, indisponibil
n Romnia) i acenocumarolul (Sintrom, Trombostop) blocheaz procesul de conversie al vitaminei n compusul activ,
mpiedicnd carboxilarea factorilor coagulrii amintii i explicnd astfel efectul anticoagulant, dar totodat interfernd i cu
factorii anticoagulani endogeni scade nivelele de protein C i S avnd astfel i un efect procoagulant. Efectul anticoagulant
este, ns, cel predominant (23).
Warfarina i acenocumarolul se absorb rapid din tractul digestiv n circulaie; fiecare are cte doi izomeri racemici, R i S
(izomerul S al warfarinei este mai potent ca R i invers n cazul acenocumarolului, R mai potent ca S), i sunt metabolizai prin
complexul citocrom P450 n ficat. Datorit diferenelor genetice, absorbiei diferite i unui numr mare de factori exogeni, exist
o mare variabilitate a metabolizrii i biodisponibilitii drogului i a intensitii efectului su anticoagulant. Defectele genetice
ale unitii P450 responsabile de metabolizare duc la creterea timpului de njumtire al anticoagulantului, iar modificrile n
gena oxid-reductazei vitaminei K o pot face rezistent la warfarin. Disfuncia hepatic poteneaz efectele AVK prin adugarea
unui deficit de sintez al factorilor coagulrii.
Efectul anticoagulant al AVK apare n dou zile, dar efectul antitrombotic complet apare abia dup 5-6 zile de tratament, deoarece
el depinde n cea mai mare msur de scderea nivelului protrombinei (protrombina are timpul de njumtire cel mai lung,
comparativ cu factorii VII i X). Aceasta explic de ce trecerea de la anticoagularea parenteral la cea oral cu AVK necesit o
perioad de suprapunere de cteva zile (aproximativ 4 zile) a celor dou terapii, pn la instalarea efectului antitrombotic al AVK.
Un numr mare de droguri interacioneaz cu AVK, n principal datorit interferenei cu citocromul P450, dar i prin alte
mecanisme, modificndu-le efectul anticoagulant (Tabelul 3) (24).
Sindroamele de malabsorbie i dieta modific farmacocinetica AVK. Suplimentele alimentare i produsele naturiste, ginseng,
ceaiul verde, care conin vitamin K scad intensitatea efectului anticoagulant. Dieta bogat n vegetale verzi, ce conin
philoquinone are efect similar. Antibioticele care distrug flora intestinal productoare de vitamina K cresc efectele AVK. Febra i
sindroamele hipercatabolice amplific, prin metabolismul crescut al vitaminei K, efectul anticoagulant.
Administrarea AVK se face per os, n doz unic zilnic. Dac la un pacient cu INR n limite normale se dorete anticoagularea
rapid se suprapune administrarea de heparin/HGMM cu o doz iniial de acenocumarol de pn la 8-12 mg sau de warfarin
de 5-10 mg, dozele urmtoare fiind ajustate n funcie de INR. Anticoagulantul parenteral se oprete cnd INR-ul se afl n
intervalul terapeutic timp de dou zile consectiv. La vrstnici (persoane peste 60 de ani), malnutrii, cei cu disfuncie hepatic sau
insuficien cardiac, cu risc hemoragic mare, dup chirurgie major sau care primesc concomitent droguri ce cresc sensibilitatea
la AVK, dozele iniiale de AVK trebuie reduse (doza iniial de warfarin 5 mg).
Poteneaz efectul anticoagulant

Scad efectul anticoagulant

Aspirina, amiodarona, diltiazem, propafenona, propranolol, simvastatin (probabil), fenofibrat; Telmisartan (posibil);
Fenilbutazona, piroxicam, acetaminofen (slab), tramadol (probabil), salicilaii (> 1,5 g /zi); Mesalazina, sulfasalazina,

azatioprina;
Cefalosporine de generaia II, III, ciprofloxacina, biseptol, metronidazol; Barbituricele, carbamazepina;
Cimetidina, omeprazol (slab), fenitoina, steroizii anabolizani, mango, uleiul de pete; Avocado, ceai verde (cantiti mari);
Tabelul 3. Interaciuni ale AVK cu diverse droguri i substane.
Dac efectul anticoagulant nu este necesar imediat se poate ncepe direct tratamentul cu AVK. La cei cu deficite cunoscute de
protein C sau S sau alte defecte similare este necesar iniial suprapunerea tratamentului anticoagulant parenteral (heparin) cu
administrarea AVK pe o perioad de cteva zile, pn la atingerea INR int, pentru a evita efectul procoagulant iniial al AVK
(18).
Variabilitatea genetic a clearanceului AVK (gena CYP2C9 codeaz subunitatea citocrom P450 responsabil de metabolizare) i
a aciunii anticoagulante (gena VKORC1 determin rezistena sau sensibilitatea la aciunea AVK) oblig la determinarea
individual a INR-ului pentru ajustarea dozelor. Impactul variabilitii genetice este mai ridicat n cazul warfarinei dect pentru
acenocumarol i rmne de stabilit n ce msur datele genetice ar putea permite ajustarea suplimentar a dozelor pentru
atingerea INR int (25).
Nu se poate defini un INR int general valabil pentru orice situaie clinic, dar limitele cele mai acceptate sunt ntre 2 i 3, valori
la care AVK scad semnificativ riscul de tromboz, iar riscul hemoragic este minim. La pacienii cu anticoagulant lupic, cu
rspuns la terapie, INR considerat terapeutic este 2-3 dar, n eventualitatea apariiei evenimentelor tromboembolice recurente n
ciuda meninerii INR ntre aceste valori, este necesar stabilirea unei inte terapeutice ntre 2,5-3,5.
n consecin, dozele de AVK trebuie monitorizate. Intraspitalicesc monitorizarea iniial se face zilnic dup primele 2-3 doze,
pn cnd se obine INR n interval terapeutic 2-3 zile consecutiv, ulterior INR-ul se poate determina de 2-3 ori sptmnal i
apoi chiar mai rar. Dac anticoagularea se ncepe ambulator este necesar monitorizarea zilnic iniial apoi, odat cu atingerea i
meninerea INR terapeutic, dozrile se pot programa o dat la 4 sptmni. La cei la care rspunsul la dozele stabilite este variabil
sunt necesare determinri mai frecvente ale INR. Pentru meninerea unei anticoagulri corespunztoare este obligatorie
compliana pacientului, care trebuie educat n acest sens. Exista programe educaionale n care pacienii sunt instruii s i
monitorizeze singuri INR i s i poat regla doza de anticoagulant.
Cnd INR depete limita superioar a intervalului int, riscul hemoragic este crescut. Cauzele sunt multiple, putnd fi legate de
utilizarea de droguri ce interfer cu AVK, de metabolismul variabil al AVK i aportul variabil de vitamina K sau de
noncompliana la schema terapeutic. Totui cauza cea mai comun este supradozarea terapeutic. Un istoric al pacientului ce
cuprinde antecedente hemoragice, AVC, comorbiditi importante (insuficien renal, hipertensiune, etc) asociaz un risc sporit
de hemoragii. Vrsta naintat nu este o contraindicaie de AVK, dar monitorizarea mai atenta este mandatorie.
Atitudinea terapeutic n condiiile supradozajului depinde de valoarea INR i prezena sau absena hemoragiilor dup cum este
descris n Tabelul 4 (20, 23).
INR Hemoragie activ Atitudinea terapeutic
3-5 Absent se scade doza sau se omite o doz pn la INR terapeutic. Dac creterea este minim sau asociat unei condiii
tranzitorii nu se modific doza zilnic
5-9 Absent se omit 1-2 doze. Dac exist risc nalt de hemoragii se pot administra oral 1-2,5 mg vitamina K (la nevoie
reversia INR se poate obine mai rapid n 24 h cu o doza de maxim 5 mg vitamina K)
9 Absent intrerupe AVK i se dau oral 2,5-5 mg vitamina K (o scdere important este de ateptat n 1-2 zile). La nevoie se
suplimenteaz doza de vitamina K
- Sever STOP AVK, infuzie IV lenta 10 mg vitamina K. Dac este necesar se administreaz plasm proaspat congelat,
concetrat de factori de coagulare, factor VIIa
- Amenintoare de via STOP AVK, plasm proaspat congelat, concetrat de factori de coagulare, factor VIIa i infuzie IV
10 mg vitamina K, repetat la nevoie

Tabelul 4. Abordarea pacientului cu INR peste limita terapeutic i/sau hemoragie.

n toate situaiile de mai sus se recomand determinarea mai frecvent a INR pn la atingerea valorilor terapeutice. Se prefer
vitamina K oral fa de administrarea subcutanat, i trebuie tiut c administrarea IV poate genera reacii anafilactice. Dozele
mari de vitamina K pot induce rezisten la AVK pn la o sptmn de la administrare.
Managementul INR-urilor subterapeutice const n mrirea dozei totale sptmnale cu 10-20%.
Alte complicaii ale tratamentului cu warfarin sunt fenomenele trombotice ce conduc la necroza tegumentar i gangren, dar
acestea sunt rare. Intervalul de apariie al acestor complicaii este ntre a 3-a i a 8-a zi de la debutul tratamentului, iar cauza este
neclar (pare s fie asociat cu scderea nivelului de protein C i S dup cum a fost menionat mai sus), ele putnd, ns, atrage
atenia asupra unor defecte trombofilice ereditare deficitul de proteina C sau S (18).
Abordarea perioperatorie a pacienilor cu tratament antitrombotic
O problem dificil, n special pentru chirurgi, o reprezint pacienii aflai n tratament cu anticoagulante orale sau antiagregante
care necesit o intervenie chirurgical major. La acest grup managementul tratamentului antitrombotic este dificil i poate ridica
o serie de probleme importante. Datele din literatur referitoare la aceste situaii clinice nu sunt suficient de numeroase, dar exist
o serie de recomandri ce trebuie urmate.
Pacienii n tratament cu anticoagulante orale care urmeaz s fie operai ar trebui s ntrerup tratamentul cu 5 zile anterior
operaiei, i s l reia la 12-24 h dup intervenie dac hemostaza permite acest lucru. Dac naintea interveniei INR este nc
1,5 se poate administra o doz mica de 1-2 mg de vitamina K oral.
La pacienii cu tratament pentru fibrilaie atrial, tromboembolism venos sau cu valve mecanice cardiace este necesar
stratificarea iniial a riscului tromboembolic, aceti pacieni necesitnd tranziia de la tratamentul anticoagulant oral la o form
de tratament parenteral, heparin sau HGMM (ultima fiind preferat primei). Dac riscul aferent este considerat ridicat
recomandarea este ca ntreruperea AVK s fie urmat de iniierea tratamentului parenteral cu HGMM subcutanat sau heparin n
infuzie iv la doze terapeutice. Dac riscul este moderat se pot folosi dozele terapeutice de HGMM sau heparin sau doze mici de
HGMM, n timp ce la pacienii cu risc sczut sunt suficiente doze mici de HGMM. Anterior interveniei chirurgicale se oprete
heparina (cu 4 ore naintea operaiei), respectiv HGMM (ultima doz cu 24 de ore anterior i preferabil ca aceasta s fie numai
jumtate din doza obinuit), urmnd ca ele s fie reluate dup actul chirurgical cu condiia hemostazei adecvate. n cazul
interveniilor minore sau procedurilor invazive anticoagulantul parenteral se poate relua direct la doza terapeutic la 24 h dup
intervenie, n timp ce dup chirurgie major sau cu risc hemoragic ridicat reintroducerea HGMM sau a heparinei se face la 48-72
h la doza terapeutic (se pot administra n acest interval de 48-72 h doze mici dac hemostaza permite). Reintroducerea HGMM
i heparinei se face de preferat n funcie de hemostaza postoperatorie mai degrab dect dupa un orar fix (26).
La cei aflai n tratament cu aspirin sau clopidogrel, fr risc cardiovascular ridicat, ntreruperea antiagregantelor ar trebui s se
fac cu 7-10 zile anterior interveniei i tratamentul s fie reluat dup 24 h de la terminarea operaiei. Totui, la pacienii cu risc
cardiovascular ridicat, fr stenturi intracoronariene, aspirina va fi continuat perioperator iar clopidogrelul se va ntrerupe cu cel
puin 5 zile i, de preferat 10 zile, preoperator (26).
La pacienii cu stenturi coronariene de tip BMS (bare metal stent) n primele 6 sptmni de la montare sau cu stenturi
farmacologic active n primele 12 luni de la montare se recomand continuarea aspirinei i clopidogrelului perioperator.
Dac intervenia chirurgical este o urgen coagularea trebuie readus rapid n limite normale. Dac pacientul urma tratament cu
AVK se poate administra anteoperator plasm proaspat congelat sau 2,5-5 mg iv lent vitamina K, iar dac urma un tratament
antiagregant se poate realiza o transfuzie de trombocite.
Pentru pacienii la care sunt necesare numai proceduri minim invazive din sfera stomatologic, dermatologic sau operaia de
cataract aspirina i anticoagulantul oral nu se ntrerup, n timp ce clopidogrelul se va ntrerupe cu cel puin 5 zile i de preferat
10 zile preoperator (26).

Evoluia constant a tehnicii i progresele n nelegerea mecanismelor trombozei au permis descoperirea i studiul unui numr
mare de noi molecule potenial utile n terapia antitrombotic, multe aflate actual n studii de faza a II-a sau a III-a. Astfel, ne
aflm n faa unei noi generaii de droguri ale cror eficien i efecte adverse rmn s fie stabilite. Noii ageni antiplachetari n
curs de evaluare intesc antagonizarea TXA2, inhibarea receptorilor ADP i receptorilor plachetari de trombin. Dintre noii
antagoniti ai receptorilor ADP se remarc inhibitorii competitivi ai P2Y12, incluznd n acest grup prasugrel (tienopiridin cu
poten superioar clopidogrelului) i AZD6140 administrate oral i cangrelor adminstrat parenteral. Un progres semnificativ n
tratamentul cu anticoagulante l reprezint inhibitorii direci de factor Xa cu administrare oral - rivaroxaban, apixaban - care
ofer, pe lng o cale comod de administrare un alt avantaj semnificativ, eliminnd necesitatea monitorizrii stricte din cazul
AVK. n studii clinice se afl i noi inhibitori direci de trombin - dabigatran i pegmusirudin (27).
Totui, n ciuda apariiei unor noi opiuni terapeutice, ele nu pot nc s nlocuiasc n schemele de tratament curente
anticoagulantele tradiionale, larg folosite, cu profil farmacologic bine studiat i cu efecte adverse bine cunoscute. Utilitatea
incontestabil a acestora din urm i larga lor disponibilitate i folosin oblig la cunoaterea ct mai atent a modului de
administrare, monitorizare a efectului terapeutic i a urmririi eventualelor efecter adverse.
Bibliografie
1. Patrono C, Baigent C, Hirsh J. Antiplatelet Drugs, ACCP Guidelines 8th Ed 2008. Chest 2008; 133:199-233.
2. Diener H, Cunha L, Forbes C, et al. European Stroke Prevention Study: II. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the
secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996; 143:113.
3. Catella-Lawson F, Reilly M, Kapoor S. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med 2001;
345:18091817.
4. FitzGerald G, Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. N Engl J Med 2001; 345:433442.
5. Patrono C. Aspirin resistance: definition, mechanisms and clinical read-outs. J Thromb Haemost 2003; 1:17101713.
6. Rodriguez G, Cattaruzzi C, Troncon M, et al. Risk of hospitalization for upper gastrointestinal tract bleeding associated with
ketorolac, other nonsteroidal anti-inflammatory drugs, calcium antagonists, and other antihypertensive drugs. Arch Intern Med
1998; 158:3339.
7. Kelly J, Kaufman D, Jurgelon J, et al. Risk of aspirin-associated major upper-gastrointestinal bleeding with enteric-coated or
buffered product. Lancet 1996; 348:14131416.
8. Chan F, Ching J, Hung L, et al. Clopidogrel versus aspirin and esomeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding. N Engl J Med
2005; 352:238244.
9. Mene P, Pugliese F, Patrono C. The effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on human hypertensive vascular disease.
Semin Nephrol 1995; 15:244252.
10. Muller T, Su C, Weisenberger H, et al. Dipyridamole alone or combined with low-dose acetylsalicylic acid inhibits platelet
aggregation in human whole blood ex vivo. Br J Clin Pharmacol 1990; 30:179186.
11. Wilkinson G. Drug metabolism and variability among patients in drug response. N Engl J Med 2005; 352:22112221.
12. Tabassome S, Verstuyft C, Murielle MK et al. Genetic Determinants of Response to Clopidogrel and Cardiovascular Events.
N Engl J Med online : http://content.nejm.org/cgi/reprint/NEJMoa0808227v1.pdf.
13. Sabatine M, Cannon C, Gibson C, et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction
with ST-segment elevation. N Engl J Med 2005;352:11791189.
14. Chen Z, Jiang L, Chen Y, et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction :
randomized placebo-controlled trial. Lancet 2005; 366:16071621.
15. Bhatt D, Fox K, Hacke W, et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N
Engl J Med 2006; 354:17061717.
16. Hirsh J, Bauer K, Donati M. Parenteral Anticoagulants, ACCP Guidelines 8th Ed 2008. Chest 2008;133;141-159.
17. Opie L, Gersh B. Drugs for the heart, 6th Ed. Saunders, 2004; 290-292.
18. Gherasim L. Trombofilia ereditara si tromboembolismul venos. Date actuale. Medicina Interna 2008; 5:57-65.
19. Raschke R, Gollihare B, Peirce J. The effectiveness of implementing the weight-based heparin nomogram as a practice
guideline. Arch Intern Med 1996; 156:16451649.
20. Sam Schulman, Rebecca J. Beyth, Clive Kearon. Hemorrhagic Complications of Anticoagulant and Thrombolytic Treatment,

ACCP Guidelines 8th Ed 2008. Chest 2008;133;257-298.

21. Warkentin TE, Greinacher A, Koster A et al. Treatment and Prevention of Heparin-Induced Thrombocytopenia, ACCP
Guidelines 8th Ed 2008. Chest 2008;133;340-380.
22. Boneu B, Necciari J, Cariou R. Pharmacokinetics and tolerance of the natural pentasaccharide (SR90107/ORG31540) with
high affinity to antithrombin III in man. Thromb Haemost 1995; 74:14681473.
23. Ansell J, Hirsh J, Hylek E. Pharmacology and Management of the Vitamin K Antagonists, ACCP Guidelines 8th Ed 2008.
Chest 2008;133;160-198.
24. Holbrook AM, Pereira JA, Labiris R, et al. Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions. Arch Intern
Med 2005; 165:10951106.
25. Higashi M, Veenstra DL, Wittkowsky AK. Influence of CYP2C9 genetic variants on the risk of over anticoagulation and of
bleeding events during warfarin therapy. JAMA 2002;287:16901698.
26. Douketis JD, Berger P, Dunn A et al. The Perioperative Management of Antithrombotic Therapy, ACCP Guidelines 8th Ed
2008. Chest 2008;133;299-339.
27. Weitz J, Hirsh J, Meyer M et al. New Antithrombotic Drugs, ACCP Guidelines 8th Ed 2008. Chest 2008;133;234-256.