Sunteți pe pagina 1din 45

Curs Optional anul VI- Medicina Generala

Embriologie Clinica si Reproducere


Umana Asistata

Prezervarea fertilitatii
Curs 6

Asist. Univ. Dr. Raluca Tulin


Medic specialist endocrinolog/embriolog
Disciplina Anatomie
Departament Embriologie, UMF Carol Davila;

Prezervarea fertilitatii
Stocarea
gametilor
(ovocite
sau
spermatozoizi) sau a tesutului gonadic
(ovarian sau testicular) prin proceduri
medicale pentru o perioada de timp la
indivizii cu risc de sterilitate la varsta
reproductiva.

Prezervarea gametilor sau tesutului


gonadic

Gheata/ Azot lichid

Prezervarea fertilitatii
Indicatii:
Amanarea maternitatii - motive sociale
Inaintea initierii tratamentelor
radioterapice/chirurgicale/chimiterapice
antineoplazice , pentru autoimunitate sau alte
boli (Therapeutic banking) motive medicale
Inaintea chirurgiei de anexectomie (BRCA-risc
crescut)
Boli genetice asociate cu pierdere accelerata a
fertilitatii (Sdr. Turner, Sdr Klinefelter)
Inaintea initierii tratamentelor
hormonale/chirurgicale pentru schimbarea
sexului

Prezervarea fertilitatii
Femei (sociale si medicale)
Barbati (medicale)
Copii prepubertate si adolescenti
(medicale)

De ce?
-motive medicale 2012- 790.000 cazuri noi de cancer la femei au fost
diagnosticate in (Siegel R 2012, USA), 10% la femei
la varsta reproductiva (<45 ani)
1% din totalul cancerelor apare la copii.
122 cazuri noi de cancer la 1.000.000 de copii
(Skinner 2006)
1 din 250 oameni este supravietuitor al cancerului
(Blatt 1999) Rata de supravietuire este in crestere.
80% din copiii diagnosticati cu cancer
supravietuiesc
Una din problemele supravietuitorilor o reprezinta

Necesitatea prezervarii

De ce?
-motive sociale Biologia nu asteapta realizarea
sociala sau profesionala
Lipsa partenerului in timpul vietii
reproductive

Motive sociale
prezervarea fertilitatii
Femei 30-40 ani fara partener

Prezervarea fertilitatii la femei


Boli neoplazice,
inaintea terapiei
Boli autoimune,
inaintea terapiei
Lupus eritematos
sistemic
(incidenta
3:1000)
Boala Behcet
Glomerulonefrita
autoimuna
Boala Chron
Colita ulceroasa

Gonadotoxicitatea este aproape


ireversibila

Rezerva ovariana
Femeile se nasc cu un numar finit de
foliculi ovarieni ( Zukerman, 1951)

CONTROVER
Johnson, Tilly et al; 2004, 2005; Germ line stem cells
SAT

Article
Nature428,145-150(11March2004)|doi:10.1038/nature02316;Received11September2003;
Accepted23December2003
Germline stem cells and follicular renewal in the postnatal mammalian ovary
JoshuaJohnson1,2,JacquelineCanning1,2,TomokoKaneko1,JamesK.Pru1&JonathanL.Tilly1
1.VincentCenterforReproductiveBiology,VincentObstetricsandGynecologyService,Massachusetts
GeneralHospital,andDepartmentofObstetrics,GynecologyandReproductiveBiology,HarvardMedical
School,Boston,Massachusetts02114,USA

Rezerva ovariana

Ovogeneza
Ovogeneza incepe inainte de nastere
(Ovocitele primare ale fiecarei femei sunt
mai batrane decat ele insele)
Femeile se nasc cu toate ovocitele pimare
deja formete
Depletia ovocitara se produce prin apoptoza
Doar 400 ovocite sunt ovulate in timpul vietii

1. Chimioterapia

Distruge foliculii de crestere


Distruge foliculii primordiali
Induce atrofie foliculara

Foliculii primordiali

Rezerva ovariana

Menopauza precoce/ Insuficienta ovaria acuta


si infertilitate

Efectul chimioterapiei asupra ovarului nu functioneaza


dupa legea totul sau nimic

Numarul foliculilor primordiali ce supravietuiesc


chimioterapiei este invers proportional cu doza.
Number of PMFs

2500

(p = 0.0001)

2000
1500
1000
500
0

0
20
50
100mg/kg
Dose of
Cyclophosphamide

75

(Meirow et.al. Hum Reprod 1999)

1. Chimioterapia
efecte directe si indirecte

APOPTOZ
A

AFECTARE
VASCULAR
A

FIBROZA
CORTICAL
A
medulla
cortex

(Meirow et al. Hum Reprod 2007)

1. Chimioterapice
Agenti alchilanti:

Ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucil, melfalan, busulfan


Cel mai mare risc pentru insuficienta ovariana
(specificitate celulara mica, actioneaza in toate fazele
ciclului celular)

Antimetaboliti:

Metrotrexat, bleomicina, 5 fluorouracil, actinomicina,


vincristina, mercaptopurina, hidroxiuree
Risc scazut de insuficienta ovariana (active pe celule
metabolic active)

Saruri de platina

Cisplatin, carboplatin, oxaliplatin


risc intermediar

1. Chimioterapia
Femeile peste: 40 ani 90% prezinta
amenoree consecutiva chimioterapiei
combinate
Femeile tinere: 20% - 90% prezinta amenoree
consecutiva chimioterapiei combinate
Toate pacientele expuse chimioterapiei
prezinta rezerva ovariana scazuta
S-a estimat probabilitatea insuficientei
ovariene postchimioterapie ca fiind cel putin
25% in jurul varstei de 30 ani (Letourneau ,
Cancer 2011)

2. Radioterapia
Afecteaza direct ovarul
Afecteaza axa hipotalamo-hipofizara
Afectarea dependenta de doza toatala
dar si de doza fractionata
Dependenta de varsta
Dependenta de campul iradiat
Poate afecta si functia/structura uterului
(complicatii perinatale)

2. Radioterapia
Cu cat sunt mai tinere cu atat instalarea
insuficientei premature apare mai tarziu
(pentru o doza data)
Doza sterilizanta scade cu cat pacienta este
mai in varsta

203
184
165
143

Gy
Gy
Gy
Gy

nastere,
10 ani,
20 ani, si
30 ani

Transpozitia ovarului (mediala in spatele


uterului sau laterala) reduce iradierea la 515%
Se recomanda amanarea martenitatii la mai
mult de 1 an dupa incheierea radioterapiei.

Fertilitatea post chimio/radioterapie

In studiile pe animale riscul de avort si de


nastere a unor feti malformati este mai mare
dupa chimioterapie

La oameni nu s-a demostrat existenta unui risc


crescut pentru malformatii congenitale sau
anomalii
cromozomiale
pentru
pacienti
supravietuitori ai cancerului daca conceptia a
aparut la mai mult de 1 an dupa intreruperea
tratametului (Winther JF 2011, Genetic Disease
in the Children of Danish Survivors of
Childhood and Adolescent Cancer, Journal of
Clinical Oncology)

Tratamentul antineoplazic are efecte mutagene


asupra ovocitelor foliculilor in crestere
dependent de doza si timpul de expunere.

2009 -2015
2009 - Prima nastere dupa transplant autolog de tesut
ovarian congelat/decongelat dupa 2 ani la o pacienta
de 28 ani (post chimioterapie pentru limfon NonHodgkin)
La 9 luni de la transplant tesut ovarian FIV pe ciclu
nestimulat sarcina
(Meirow 2005, Pregnancy after Transplantation of Cryopreserved Ovarian Tissue in a
Patient with Ovarian Failure after Chemotherapy, N Engl J Med)

2015 prima nastere dupa transplant autolog de


tesut ovarian congelat in copilarie (13 ani 62
bucati tesut ovarian) si decongelat la 27 ani
sarcina spontana. Pacienta suferea de anemie
falciforma si a urmat transplant de maduva la 15
ani.

Metode prezervarea
fertilitatii
1. Crioprezervare ovocite
2. Crioprezervare tesut
ovarian
3. Crioprezervare embrioni
4. Transpozitie ovariana
5. Utilizarea agonisti GnRH

Planul prezervarii fertilitatii


Include:
Varsta pacientului
Boala de baza
Tratamentul planificat
Timpul disonibil
Prezenta/absenta partenerului

(Holzer Tan 2005)

Optiuni prezervarea
ovariana
1. Protectia ovarului:
Ecranarea ovarului
Transpozitia ovarului inaintea initierii
radioterapiei:
Reduce iradierea la 5-15%
Paciente <40 ani
Laparoscopic
Localiazarea este aleasa in functie de zona
iradiata.
Nu protejeaza in cazul chimioterapiei
(Tulandi 2004)

Optiuni prezervarea ovariana


2. Agonisti GnRH protejeaza gonadele in
timpul chimioterapiei prin mentinerea lor
intr-un ciclu celular mai putin activ, scazand
astfel sensibilitatea la chimioterapie.
(Blumenfeld 2007 ,Huser 2008)

Optiuni prezervarea ovariana

meta-analize publicate:

GnRHa sunt utili in prezervarea ovariana si


in reducerea amenoreei postchimioterapie
(Clowse 2009, Ben Aharon 2010)

GnRHa Ofera sanse mai mari de restabilire


a ciclului ovarian (menstruatie si ovulatie)
DAR nu aduc imbunatatiri ale ratei de
sarcina
(Bedaiwy 2010)

Optiuni prezervarea ovariana


3. Crioprezervarea ovariana
1. Transplantul ovarului intact cu pedicul
vascular
Wang et al Nature 2002; Imhof et al 2006; Bedaiwy et al 2007

Tehnic dificil (necesita perfuzia


crioprotectorului)
Teoretic !!! exista risc de transmitere a
celulelor neoplazice

Optiuni prezervarea ovariana


4. Crioprezervare tesut ovarian

Potrivit pentru pacientele pre/post pubertate


Sute sau mii de foliculi primordiali pot fi stocati
Nu implica intarzieri.
Fara stimulare ovariana.
Nu necesita un partener
Singura varianta pentru fetitele prepuberate

Implica doua proceduri chirurgicale (+ IVF)


Risc anestezic
Teoretic risc de transplant celule neoplazice si
recurenta neoplazica

Optiuni prezervarea ovariana


5. Crioprezervarea embrionilor
Parte integranta a procedurilor de FIV (mai
mult de 30 ani)
Rata de succes ~50% (in functie de varsta
pacientei si de momentul recoltarii
ovocitelor)
Singura procedura standardizata pentru
prezervarea fertilitatii
Post -pubertate
Necesita partener
SAU Donator

Optiuni prezervarea ovariana


6. Crioprezervarea ovocitelor
Prima nastere dupa ovocite crioprezervate (slow
freezing) 1986 - sarcina gemelara (Chen et al,
Australia)
Dar:
Ovocitele sunt mult mai vulnerabile
Formarea cristale gheata intracelular
Afectarea membranei plasmatice, a fusului de
diviziune si a citoscheletului
1986-1997: 5 sarcini

Vitrificarea > Slow freezing


Kuleshova et al, 1999: rata
supravietuire 65%, Sarcina/ET 21%
Yoon et al, 2003: rata supravietuire
69%, Sarcina/ET 21.4%
Katayama et al, 2003: rata
supravietuire 94%, Sarcina/ET 33%

Concentratii scazute
crioprotectant
Expunere mai lunga
Usor de efectuat tehnic

Concentratii crescute
crioprotectant
Expunere scurta
Previne formarea cristlelor
gheata

Crioprezervarea ovocitelor/embrionilor
dupa stimularea ovariana
Necesita un intervale de timp de 2-6
saptamani
Timpul nu este disponibil uneori pentru
pacientii neoplazici
Stimularea ovariana este asociata cu
nivel crescut de estrogen (nu este
benefica pacientelor cu neoplasm san
sau alte tumori hormono-senzitive)
Estrogenul are efect mitogen indirect
(Gupta PB 2006)

Prezervarea fertilitatii in
prepubertate
Copilaria si adolescenta sunt recunoscute ca
fiind perioade de instabilitate emotionala si
psihologica
(temele legate de sexualitate si
fertilitate au o importanta aparte)
Pierderea ovocitelor dupa tratametul gonadotoxic
este direct proportionala cu rezerva ovariana
Pacientele tinere au ovocite mai multe
pierderea lor PARE a fi mai putin severa decat la
pacientele mai in varsta.

Prezervarea fertilitatii in
prepubertate
Incidenta insuficientei ovariane premature la
pacientele supravietuitoare ale cancerului din
copilarie - 6.3 to 12%
(Bakker, 2004)

Metoda de electie crioprezervarea tesutului ovarian


Un ovar a fost indepartat chirurgical la 47 paciente
cu varste 1 luna 14 ani. Fragmente ovariene au
fost crioprezervate. Niciunul nu avea semne vizibile
ale infiltrarii tumorale
(Poirot 2007)

Prezervarea fertilitatii la barbati

Motive sociale ???

Afectarea fertilitatii la barbati


Chimioterapia
afecteaza in principal celulele spermatogenetice (mai
putin celulele Leydig) sexualizarea este normala,
testosteron in limite normale dar cu afectare
spermatogeneza.
Doza cumulata F importanta

Radioterapia foarte nociva


iradierea directa testiculara sau whole body radiation
(inaintea transplant medular sau infiltrare neoplazica din
leucemie) azoospermie
Iradierea craniana afectarea axei hipotalamo-hipofizare
Celulele Leydig mai putin afectate (20Gy) decat linia
spermatogenetica (1,2 Gy)
Vulnerability of the human Leydig cell to radiation damage is dependent upon age. Shalet
SM1,Tsatsoulis A,Whitehead E,Read G.

Afectarea fertilitatii la
barbati
Chirurgia retroperitoneala (implica disectia
ganglionara afectare nervoasa cu TDS
si/sau ejaculare retrograda sau anejaculare)
Transplantul maduva hematogena (in lume
50.000 cicluri/an; mai mult de jumatate la
varsta reproductiva) necesita
chimioterapie sau radioterapie in prealabil
afectarea fertilitatii la 2/3 din pacienti
Fertility after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation in childhood and
adolescence. Borgmann-Staudt A1,Rendtorf R,Reinmuth S,Hohmann C,Keil T,Schuster FR,
Holter W,Ehlert K,Keslova P,Lawitschka A,Jarisch A,Strauss G, 2012

Metode prezervarea a
fertilitatii
1. Crioprezervarea sperma
Metoda standard
Nu foarte dificil tehnic
Rezultate foarte bune
Oricate probe
Oricat de mult timp
Potrivita pentru FIV/ICSI (functie de calitatea
probei precongelare ex: cancer testicular
sau limfom Hodkig afecteaza proba
pretratamet)

Metode prezervarea a
fertilitatii
2. Crioprezervare tesut
testicular obtinut prin
TESE/ microTESE
Utilizabil doar in
procedurile de ICSI
Risc anestezic
Risc de biopsie negativa
Mai greu de acceptat de
catre pacient
Singura varianta prepubertate
experimental