pg.

1 Facultatea de Bioinginerie Medicala, An II BFKT

FARMACOCINETICA SI BIODISPONIBILITATEA
Orice medicament n organism trece printr-o serie de etape care cuprind absorbia, distribuia, metabolismul
i excreia, procese care constituie farmacocinetica drogului.
Raspndirea unui medicament sau a metaboliilor si activi la nivelul organului receptor depinde de trei
factori principali:
1.
Viteza i nivelul de eliberare al substanei active (absorbia consecutiv).
2.
"Efectul primului pasaj" = n circulaie ajunge numai o fraciune intact din medicamentul ce a fost absorbit la
nivelul gastro-intestinal i a trecut bariera hepatic.
3.
Procesul complex de legare cu proteinele plasmatice, de fixare tisular, de repartiie n diferitele lichide din
organism, de metabolizare i de eliminare digestiv, urinar sau pulmonar.
I. PARAMETRII FARMACOCINETICI
Pentru stabilirea dozelor individuale se utilizeaz o serie de parametri.
Acetia sunt: volumul de distribuie, clearence-ul, timpul de njumtire i biodisponibilitatea.
Volumul de distribuie (Vd) - stabilete relaia ntre cantitatea de drog din organism cu concentraia drogului
n snge sau plasmatic (C).
Volumul de distribuie nu reprezint un volum real = este acel volum care ar fi necesar dac drogul s-ar
distribui n mod egal n toate compartimentele corpului.
Clearence- ul (CL) unui drog = ritmul eliminrii pe cile de eliminare n relaie cu concentraia drogului n
lichidul biologic (C). Cunoaterea clearence-ului permite ajustarea dozelor pentru meninerea unui nivel terapeutic
stabil (steady-state) n care cantitatea de drog administrat este egal cu cea eliminat.
Timpul de njumatire (t1/2) = este timpul n care o jumtate din substana administrat a disprut din
organism (semiviaa plasmatic = timpului n care concentraia plasmatic a unui drog diminu cu 50%).
Semiviaa de eliminare = timpului n care jumtate din cantitatea excretat printr-un emonctoriu a fost
eliminat efectiv. T1/2 este o caracteristic a substanei i nu depinde de doza administrat.
Pentru a defini proporia dintr-o doz de medicament care a ptruns n circulaie i viteza de ptrundere, a
fost creat termenul de biodisponibilitate.
"Biodisponibilitatea absolut este cantitatea de principiu activ care ajunge n biofaza i/sau viteza
cu care medicamentul ajunge la locul de aciune".
n practic se utilizeaz metoda de msurare a cantitii de substan care ajunge n snge = cantitatea de
principiu activ nemodificat care ajunge n circulaia general dup administrarea medicamentului experimentat n
raport cu cea a unei forme farmaceutice standard.
Pentru numeroase medicamente se poate defini o zona terapeutic a nivelurilor sanguine; peste aceasta
doza medicamentul devine toxic, sub aceasta doza este ineficace (de exemplu din 3 forme medicamentoase A,B,C,
cantitatea absorbit este aceeai, cea care se va absorbi foarte repede va depi doza terapeutic i va ajunge
nivelul toxic, iar cea care se va absorbi foarte lent nu va ajunge nivelul terapeutic).
II. MODELE FARMACOCINETICE
Transportul, eliminarea i metabolismul sunt procese limit n farmacocinetica medicamentului i
desfurarea acestor procese depinde de natura barierei sau de cantitatea/calitatea enzimatic a organismului
considerat.
II.A. Modelul farmacocinetic unicompartimental
Se pleac de la premisa c o cantitate Q de medicament administrat i.v. rapid la momentul t=0, se distribuie
practic instantaneu ntr-un volum de distributie Vd. Concentraia realizat la momentul iniial va fi C(0) = Q/Vd.
n continuare, vom presupune (ceea ce este adevrat pentru majoritatea medicamentelor) c att epurarea
prin metabolizare ct i epurarea prin excreie sunt direct proporionale cu concentraia de medicament. Ca urmare:
fracia epurat prin metabolizare = CLmet * C ;
fracia epurat prin excreie = CLexc * C ;
fracia total epurat= CLs * C = (CLmet + CLexc) * C .
CLmet = clearance-ul realizat prin metabolizare;

pg. 2 Facultatea de Bioinginerie Medicala, An II BFKT

CLexc = clearance-ul realizat prin excreie;
CLs = clearance-ul sistemic.
II.B. Efectul administrarilor repetate
Dac acelai medicament se administreaz repetat la intervale regulate (de durat comparabil cu timpul de
injumtire) sau n perfuzie continu, concentraia plasmatic va crete pn la un nivel de echilibru ("steady state")
cnd, ntr-un interval de timp dat, cantitatea de medicament administrat este egal cu cea eliminat.
Injecii repetate de medicament vor conduce la variaii n timp ale concentraiei plasmatice cu aspect mai
complicat, dar principiul este acelai: la atingerea nivelului plasmatic de echilibru, concentraia plasmatic C se
stabilete la o valoare la care media fraciei eliminate este egal cu media fraciei administrate. Dac se
administreaz doza Q la fiecare T ore, doza medie administrat va fi Q/T
Folosind doze mai mici, dar administrate la intervale mai scurte astfel nct Q/T s rmn constant se va
obine o diminuare a amplitudinii variaiilor de concentraie, dar nu vor fi afectate nici concentraia de echilibru i nici
timpul n care este atins aceast concentraie.
Modelul unicompartimental prezint dezavantajul major c nu ine cont de faptul c schimburile dintre
plasm i celelalte compartimente ale organismului pot influena mult eliminarea, astfel nct timpul de njumtire
real poate fi semnificativ mai mare dect cel calculat teoretic. Acest tip de model farmacocinetic corespunde numai
parial realitii. Studiile efectuate la om arat c pentru o simulare realist a fenomenelor este necesar includerea a
2-3 compartimente pentru majoritatea medicamentelor.
II.C. Distributia n tesutul adipos
esutul adipos reprezint un compartiment de distribuie mare pentru substanele liposolubile(15% din
greutatea organismului). Cantitatea de medicament administrat dizolvat n grsime nu exercit aciune
farmacologic, dar constituie un rezervor important de medicament. Un factor limitativ al distribuiei medicamentelor
n esutul adipos este perfuzia sangvin mai redus a acestuia (sub 2% din debitul cardiac).
Medicamentele se pot acumula i n alte esuturi, de exemplu mepacrina (o substan antimalaric cu
afinitate mare pentru nucleu) se acumuleaz n hepatocite, tetraciclina se acumuleaz n os avnd afinitate mare
pentru calciu.
II.D. Efectul variaiei fraciei absorbite
Dac un drog este absorbit lent din intestin sau de la locul injectrii, concentraia plasmatic variaz n mod
asemntor situaiei n care drogul ar fi injectat lent intravenos. Dac absorbia medicamentului este mai lent, vrful
concentraiei plasmatice a medicamentului este mai mic i survine dup un interval de timp mai ndelungat de la
momentul administrrii, dei cantitatea total absorbit este aceeai.
II.E. Modele farmacocinetice mai complicate
Modelul farmacocinetic unicompartimental permite ilustrarea unor principii farmacocinetice de baz, dar
realizeaz o suprasimplificare a fenomenelor. Caracteristicile unor componente ale organismului uman (esutul
adipos, esutul muscular, creierul) sunt destul de diferite de restul organismului n ceea ce priveste irigaia cu snge,
permeabilitatea capilar pentru medicament, compoziia n lipide .a. Aceste diferene, ignorate de modelul
unicompartimental, pot influena considerabil distribuia medicamentelor i, n consecin, concentraia lor plasmatic.
II.F. Cinetici saturabile
Pentru cteva medicamente (etanol, fenitoina, salicilai, hidralazina) concentraia plasmatic nu scade n
manier exponenial, ci liniar.
Acest fenomen se explic prin faptul c astfel de substane sunt epurate n principal prin metabolizare, iar
capacitatea organismului de a le metaboliza este limitat de diveri factori. Pentru etanol, de exemplu, enzima de
metabolizare necesit NAD+ drept cofactor, acesta existnd ns n organism n cantitate limitat. Ca urmare,
cantitatea de medicament epurat n unitatea de timp este constant. Acest tip de cinetic este numit cinetic de
ordinul 0, pentru a o deosebi de cineticile exponeniale (de ordin 1) ntlnite la majoritatea medicamentelor.
Cinetica saturabil are cteva consecine importante pentru aciunea medicamentelor:
a)
durata de aciune este dependent n msur mai mare de doza dect n cazul medicamentelor cu cinetic
exponenial;
c)
viteza de metabolizare va determina ritmul de administrare, depirea acestuia conducnd la creterea
nelimitat a concentraiei plasmatice (n practic acest fapt nu se realizeaz niciodat deoarece intervin alte
mecanisme - ci metabolice alternative nesaturabile, excreie renal .a)

pg. 3 Facultatea de Bioinginerie Medicala, An II BFKT

d)
asocierea unor substane care modific activitatea enzimelor de metabolizare (inhibitori sau inductori
enzimatici) va conduce la modificri importante n timp ale concentraiei plasmatice.
III. ABSORBTIA SI DISTRIBUTIA MEDICAMENTELOR
Trecerea prin membrana celular
Prima component celular cu care drogul ia contact este membrana.
Exist urmatoarele posibiliti de trecere a drogurilor prin membran:
1. difuziunea printre substanele membranei;
2. ptrunderea prin pori, regiuni polare sau discontinuiti care se pare c exist ntr-un procent de aproximativ 1%
din suprafaa membranei;
3. transportul prin intermediul unui proces specific care implic o molecul interpus sau "transportor" (transport
mediat). Acest tip de transport este la rndul su de dou categorii n funcie de necesitile de energie i anume:
a)
procese care nu consum energie metabolic (difuzie "favorizat" sau difuzie "facilitat");
b)
procese care au loc mpotriva gradientului de concentraie, fie prin cuplare direct la consumul de
energie metabolic, fie prin intermediul altei molecule (transport activ).
Difuziunea drogurilor
Experimentele clasice ale lui Overton au relevat cteva caracteristici general valabile ale difuziunii drogurilor
prin membrane celulare:
- n compoziia membranei intr lipide;
- substanele liposolubile ptrund prin membrane;
- substanele insolubile n lipide, nu trec membranele.
n urma acestor observaii s-a ajuns la coeficientul de partiie lipide/ap care este dat de raportul
concentraiilor drogului n cele doua faze. Se consider c un drog este solubil n lipide cnd coeficientul su de partiie
este mai mare ca 0.01.
Capacitatea acizilor sau bazelor slabe de a difuza prin membran depinde de gradul de ionizare caracterizat
prin constanta de ionizare proprie moleculei - pKa.
Atunci cnd pKa = pH, 0 = log 1 deci cele dou forme (ionizat i neionizat) sunt n concentraii egale.
Substanele ionizate au o foarte joasa solubilitate n lipide, astfel c trecerea lor prin membrane este
neglijabil (cu excepia situaiei n care intervine un sistem de transport mediat pentru acel drog).
Ptrunderea prin pori
Diametrul unui por este de aproximativ 4 - va permite ptrunderea moleculelor care nu depesc 3 carboni
lungime. Numai molecule mici ca apa i alcoolul pot trece prin pori.
Exist ns n organism, la nivelul tubilor
renali i ai glomerulilor, membrane a cror pori pot atinge aproximativ 40 n diametru. Prin astfel de pori pot trece
molecule mari, insolubile n lipide, unele droguri, dar nu i molecule de proteine (cea mai mica molecul de albumin
plasmatic are greutatea moleculara de 69.000 fiind deci peste limita superioar de trecere prin acesti pori). De aici se
desprinde i concluzia c dac medicamentul este legat de proteine el nu se mai poate elimina prin rinichi.
Transportul mediat
Se sugereaz c pe membran ar exista molecule transportoare care ar forma un complex cu molecula
drogului. Acest complex ar traversa membrana i ar elibera molecula de partea cealalt dup care "transportorul" ar
reveni la suprafa relund ciclul. Procesele de transport mediat au un numar de caracteristici de care ar trebui s se
in seama i anume:
a) numrul de molecule transportoare este limitat, astfel c la o concentraie nalt a drogului se obine o saturare a
acestor transportori;
b) fiecare specie de transportor este specific pentru un tip de substan;
c) n situaia n care un transportor poate lega doua substane, una va inhiba competitiv transportul celeilalte;
d) drogul poate fi transportat chiar mpotriva unui gradient de concentraie;
e) substanele care inhib metabolismul celular, furnizor de energie pentru acest transport activ vor inhiba indirect
i micarea ionilor sau moleculelor prin membran.
Transportul mediat permite unor droguri cu molecula chimic asemntoare cu produii naturali s foloseasc
n mod competitiv aceste ci. De exemplu, unele medicamente anticanceroase - derivai pirimidinici - sunt transportate
n celulele epiteliului intestinal prin transport activ de ctre aceiai transportori care transport i pirimidinele naturale
timina i uracilul.
Absorbia medicamentelor

pg. 4 Facultatea de Bioinginerie Medicala, An II BFKT

Absorbia medicamentelor este variabil n funcie de calea de administrare:
* Din tractul gastro- intestinal. Moleculele mici, neutre, solubile n ap cum sunt alcoolul i apa sunt absorbite
la nivel gastric. Restul drogurilor care sunt baze slabe sunt absorbite la nivel intestinal. Unele droguri nu se absorb
deloc i exercit un efect local la nivelul intestinului. Absorbia este i n funcie de alimentaie (de momentul alimentar
i de interferenele alimentare).
* Prin piele i mucoas. Absorbia prin piele este dificil din cauza barierei de celule cheratinizate. Se
utilizeaz mai ales pentru aciunea local (antipruriginoas, astringent, cheratoplastic sau cheratolitic, antifungic,
antimicrobian, antiinflamatoare). Recent au fost puse la punct sistemele transdermale astfel concepute nct s
faciliteze trecerea prin piele relativ constant pentru o perioad mai lung (minimum 24 ore) a unor substane active ce
acioneaza sistemic.
Multe droguri sunt ns bine absorbite la nivelul mucoaselor nazale (ex. pulberea de retrohipofiz), bucal
(ex. trinitroglicerina), rectal (are ca avantaj faptul c evit n mare masur bariera hepatic, medicamentele
ptrunznd direct n teritoriul cav inferior), genital (hormoni) i ocular (coliruri, unguente, ocusert).
* Pe cale pulmonar. Medicamentele se pot administra la acest nivel pentru aciunea general (gazele
anestezice) sau sub forma de aerosoli pentru aciune local.
* De la locul injectrii. Viteza de absorbie de la locul de injectare (subcutanat sau intramuscular) este
proporional cu solubilitatea n ap a substanei respective.
Transportul i distribuia
Odat absorbit medicamentul poate circula fie liber n plasm fie, fie fixat n mod reversibil pe albuminele
plasmatice.
Substanele liposolubile, acide i cu greutate molecular mic au tendina de a se fixa mai uor.
Medicamentul fixat nu poate fi eliminat prin rinichi i nici nu trece bariera hematoencefalic sau placentar.
Distribuia n organism a medicamentelor poate fi uniform sau selectiv pentru anumite compartimente.
n sistemul nervos central - medicamentele ptrund cu mai mare dificultate datorit aa-numitei bariere
hematoencefalice. Substanele liposolubile difuzeaz mai uor n SNC.
n esutul adipos sau alte locuri de depozit. Drogurile liposolubile se acumuleaz n concentraii nalte n
esutul adipos (ex.tiopentalul). Metalele grele se concentreaz n oase, vitamina B12 n ficat etc.
La locurile de excreie i metabolism. Drogurile hidrosolubile se acumuleaz mai repede la locurile de
metabolizare i excreie: n ficat dac acesta este locul de biotransformare, n coninutul intestinal dac se secret n
bil, n rinichi dac metaboliii se concentreaz la nivelul tubilor renali.
Placenta prezint o imens suprafa de schimb constituind n acelai timp i o barier (relativ permeabil) n
calea unor medicamente. Analgezicele, hipnoticele, narcoticele, hormonii i antibioticele trec n circulaia fetal, fapt de
care trebuie s se in seama (influena asupra centrului respirator, aciuni teratogene etc.) cnd se administreaz
medicamente mamei.
Distribuia n lapte. Deoarece laptele este ceva mai acid dect plasma, medicamentele bazice se vor
concentra cu predilecie n lapte (ex. penicilina, streptomicina). n lapte pot trece i alte toxice cu molecula mic
precum alcoolul, nicotina, bromurile, heroina.
IV. PARTICULARITATI FARMACOCINETICE N PERIOADA GRAVIDITATII
Absorbia medicamentelor n perioada graviditii are urmatoarele particulariti:
* o evacuare mai lent a stomacului care atinge maximul n timpul travaliului. Acest fenomen se accentueaz
la administrarea de derivai opioizi. Concluzia practic ce se desprinde de aici este c, pentru a se obine un efect
rapid n timpul travaliului, medicamentele nu se vor da per os, ci parenteral;
* la nivelul intestinului absorbia nu pare a fi modificat dect dac gravida utilizeaz antiacide care pot
interfera cu absorbia unor substane active administrate concomitent.
Distribuia medicamentelor sufer modificri ca urmare a alterrii a doi parametri fiziologici n graviditate i
anume: creterea volumului plasmatic (pna la 30%) i o scdere a concentraiei proteinelor plasmatice.
Toate aceste schimbri tind s creasc volumul de lichid n care se realizeaz distribuia substanei active crete timpul de njumtire al substanei administrate.
Majoritatea medicamentelor sunt transportate n snge dup legarea de proteinele plasmatice - deoarece n
prima jumtate a sarcinii concentraia albuminelor plasmatice nregistreaz o diminuare semnificativ, scade i
capacitatea de legare a medicamentului ceea ce are drept consecin trecerea n circulaie a unei mari cantiti de
substan activ liber care poate genera efecte adverse. Acest fapt este n mod deosebit valabil pentru
anticoagulante i benzodiazepine.
Excreia medicamentelor este dependent de fluxul plasmatic i de rata filtrrii glomerulare. ~n timpul
graviditii fluxul se dubleaz iar rata crete cu aproximativ 70% Ca urmare a acestor modificri se citeaz creterea

pg. 5 Facultatea de Bioinginerie Medicala, An II BFKT

eliminrii medicamentelor dependente de excreia renal cum ar fi de exemplu gentamicina i cefalexina. Exist, de
asemenea, date care atest o eliminare mai rapid i a unor medicamente de tipul digoxinei i ampicilinei.
V. PARTICULARITATI ALE ABSORBTIEI SI DISTRIBUTIEI N PEDIATRIE
Raportat la greutatea corpului, metabolismul apei este n primul an de via de 3-4 ori mai mare ca la adult;
copilul de 7 ani are nc un metabolism al apei de 2 ori mai mare ca la adult. Din acest punct de vedere apare evident
ca dozarea medicamentelor raportat numai la greutatea corpului prezinta deficiene. ~n administrarea
medicamentelor n pediatrie trebuie s se in seama de diferena de absorbie, distribuie, metabolizare i excreie
fa de adult. Astfel:
gradul de maturitate la natere i pune evident amprenta la copiii sub 2.500g si mai ales la cei sub 2.000g;
funciile sistemului nervos, plmnilor, ficatului i rinichilor sunt pe cale de maturare i sunt cu att mai
"imature" cu ct copilul se nate mai devreme;
vrsta nou-nascutului are de asemenea importan pentru multe medicamente; sunt deosebiri de la o zi la alta
n cursul primelor 5-6 zile de via.
Unele tulburri grave aprute la prematuri n primele zile de via, au fost atribuite cloramfenicolului
("sindromul cenuiu") la mai bine de 10 ani de utilizare terapeutic.
Eliminarea diferit a drogului la copil fa de adult poate determina creteri anormale ale nivelului sanguin. La
aduli se elimin prin urin 90% din doza ingerat, n primele 24 de ore, n timp ce la nou nscut se nregistreaz
valori n jur de 50% i mai puin.
VI. BIOTRANSFORMARILE MEDICAMENTELOR
Biotransformarea poate modifica efectele unui medicament n unul din urmtoarele moduri:
1. Formnd un metabolit inactiv dintr-un drog activ.
2. Formnd un metabolit activ dintr-un drog iniial inactiv.
3. Formnd un metabolit activ dintr-un drog iniial activ.
4. Formnd un metabolit toxic dintr-un drog iniial netoxic (ex. transformarea unui procent de fenacetin n anilin care
d methemoglobinemie).
Faza I a metabolismului implic un sistem enzimatic de oxidare cu funcii mixte care prin aciunea sa mrete
solubilitatea n ap a drogurilor, facilitnd printre altele i eliminarea renal. Un rol important n oxidrile microsomale
revine citocromului P450, o hemoprotein cu rol n obinerea de oxigen activ necesar oxidrii multor droguri. Forma
oxidat a acestui citocrom este redus de NADPH-citocrom P450-reductaza.
Biotransformrile au loc la diferite nivele n organism dar majoritatea lor se petrec la nivelul microzomilor
celulelor hepatice. ~n microzomi se gsesc enzimele care metabolizeaz majoritatea medicamentelor ce ptrund n
celul. La acest nivel au loc urmatoarele procese de metabolizare:
1.
hidroxilri (de ex. trecerea anilinei n paraaminofenol);
2.
dezaminri (trecerea amfetaminei n fenilaceton);
3.
dezalchilri (dezalchilarea morfinei la normorfin);
4.
oxidri (oxidarea alcoolului etilic);
5.
dehalogenri (dehalogenarea halotanului);
6.
reduceri (reducerea cloramfenicolului);
7.
conjugri (ex. de glucurono i sulfoconjugare);
8.
metilri (cu ajutorul sistemului adenosil-metionin);
9.
acetilri (ex. acetilarea sulfamidelor);
10. conjugare cu aminoacizii;
11.
conjugare cu glutation (metabolizarea clorbenzenului).
Se cunosc astzi mai mult de 200 substane (fenobarbitalul, rifampicina etc) care administrate la animale
cresc activitatea enzimelor microzomale i astfel scad durata i intensitatea aciunii acestor substane i a altor
substane administrate concomitent. Procesul este cunoscut sub denumirea de inducie enzimatic.
Metabolizarea drogurilor stereoselective
Muli compui exist n doua configuraii opuse (droguri chiralice). Aceti enantiomeri pot avea efecte
biologice diferite i pot fi de asemenea metabolizai diferit (ex. levoibuprofenul inhib sinteza de prostaglandine pe
cnd dextroizomerul nu).
Deoarece numeroase droguri sunt de fapt amestecuri racemice (proporii egale din fiecare stereoizomer)
apare posibilitatea ca numai jumtate din doza administrat s fie activ. De aceea exist tendina de preparare a
drogurilor formate numai din stereoizomerul activ.

pg. 6 Facultatea de Bioinginerie Medicala, An II BFKT

VII. EXCRETIA MEDICAMENTELOR DIN ORGANISM
Medicamentele, fie c au suferit sau nu procesul de biotransformare, sunt eliminate din organism pe mai
multe ci, cea mai important fiind calea renal. Pe aceast cale medicamentele se elimin prin filtrare glomerular,
substanele care circul liber n plasm avnd o eliminare mai rapid fa de cele care circul legate. Medicamentele
care sunt baze slabe se elimin mai intens cnd urina este mai acid. Alcalinizarea urinei grbete ns eliminarea
substanelor medicamentoase care sunt slab acide aa cum sunt de exemplu sulfamidele i acidul salicilic.
Unele medicamente se elimin i prin procese de transport activ la nivelul tubilor renali ca de exemplu
penicilina i PAS. Insuficiena renal inaparent clinic ca i cea manifest pot determina creterea anormal a
nivelelor medicamentului n snge prin ntrzierea eliminrii sale, ceea ce poate genera efecte adverse.
Calea digestiv constituie o cale de eliminare pentru unele medicamente. Astfel, prin saliv se pot elimina
medicamente ca bromurile, chinina, metalele grele i unii alcaloizi. La nivelul intestinului gros, care constituie calea de
eliminare a medicamentelor insolubile, se pot observa i unele medicamente care se elimin prin mucoasa intestinal.
De exemplu, morfina. Unele substane acumulate la nivel hepatic se elimin n bil unde se concentreaz, de aici trec
prin intestin de unde pot fi reabsorbite (ciclul enterohepatic) sau distruse. Pe cale pulmonar se elimin anestezicele
gazoase, alcoolul, eucaliptolul i altele. Exist i posibilitatea eliminrii unor medicamente la nivelul pielii prin
transpiraie (ex.iodurile, uree) i la nivelul fanerelor (mercurul i arsenicul). Prin glanda mamar se elimin o serie de
medicamente care pot constitui toxice pentru sugari (ex. alcoolul, nicotina, chinina, mercurul etc).