Neuroendocrinologie

Hipotalamusul
Patologia vasopresinei
Diabetul insipid
Insuficienta hipofizara
Corin Badiu, 2015

NeuroEndocrinologie

Sistem
imun

i
on
rm
ho
uro
ne

cit
ok
ine

Sistem nervos

citokine

Sistem
endocrin

Proprietati
Comune

Potentiale de actiune
Secretie
Mediatori (Peptide)
Receptori

Specifice

Amploarea raspunsului
Latenta
Durata
Reglaj

Neurosecretie

Neurohormoni Neuromodulatori

Sistemul port hipotalamo-hipofizar

Gr. Popa and U. Fielding, Lancet, 238, 1930

Hipotalamus
= sub talamus
Localizat inferior de talamus, portiunea majora a diencefalului ventral
Regleaza procese metabolice si activitati ale SNV
Leaga sistemul nervos de sistemul endocrin via glanda pituitara, prin sinteza si
secretia neurohormonilor, (liberine si statine).
Neuronii care secreta GnRH sunt conectati cu sistemul limbic, care este implicat
primar in controlul emotiilor si activitatii sexuale.
Hipotalamusul controleaza temperatura, foamea, setea si ritmul circadian.
Hipotalamusul este conectat cu SNC, formatiunea reticulata, sistemul limbic
(amigdala, septum, banda diagonala Broca, bulbul olfactiv) si cortexul cerebral).

Martin, Reichlin, 1987

Functii

Responsiv la:
Lumina: lungimea zilei si fotoperioada pentru a genera ritmurile circadian
si sezonier
Olfactie: stimuli, inclusiv feromoni (parfumuri)
Steroizi: gonadali si corticosteroizi
Informatii vegetative periferice : cardiovascular, stomac, tract reproductiv
SN Autonom
Stimuli hormonali: leptina, ghrelin, angiotensina, insulina, hormoni
adenohipofizari, citokine, glicemie, osmolaritate etc.

Stress
Microrganisme: prin cresterea temperaturii, resetand termostatul.

Nuclei hipotalamici

Lateral Area
Medial Area
Anterior
Anterior
Medial preoptic nucleus Lateral preoptic nucleus
Lateral nucleus
Supraoptic nucleus
Paraventricular nucleus
Part of supraoptic nucleus
Anterior nucleus
Tuberal
Suprachiasmatic nucleus
Lateral nucleus
Tuberal
Lateral tuberal nuclei
Dorsomedial nucleus
Posterior
Ventromedial nucleus
Lateral nucleus
Arcuate nucleus
Posterior
Mammillary nuclei (part of
mammillary bodies)
Posterior nucleus

Neurohormonii

Corticotropin-releasing hormone (CRH)

Dopamina
Gonadotropin-releasing hormone (GnRH)
Growth hormone releasing hormone (GHRH)
Somatostatin
Thyrotropin-releasing hormone (TRH)
Oxytocin
Antidiuretic Hormone (Vasopresina, ADH)

Median Eminence
Organ circumventricular
Ependimal: tight J.
Tanicitele (T4T3)
Intermediar: VP&OT axons
Extern: capilare fenestrate

INTRACRINE

AUTOCRINE

PARACRINE

ENDOCRINE

NEUROENDOCRINE

Semnalizare
chimica /
Hormonala

Control genetic
Biosinteza
Transport axonal

Slide Source:
www.obesityonline.org

Neuroendocrinologia aportului alimentar

Trunchiul cerebral - tinta pentru semnale de satietate periferice
Area Postrema:

Hypothalamus

ARC

part of dorsal vagal complex

chemoreceptive (no BBB)

site of neural integration

bi-directional projections to the

GI tract (via vagal afferents
and efferents)

bi-directional projections to the

hypothalamus, amygdala and
other regions

NTS/AP

Vag
CCK
GhrelinPYY Leptin

GI tract

Spinal
nerves

Amylin+ peptide intestinale

Insulin

Modified from Marx, Science 2003 February 7; 299: 846-849. (in News)

Slide Source:
www.obesityonline.org

Reglarea aportului alimentar

Factori externi

Creier
Semnale centrale

Stimuleaza

NPY
AGRP
galanin

Semnale periferice
Glucoza

CCK, GLP-1,
Apo-A-IV
Aferente vagale

Orexin-A
dynorphin

Inhiba

-MSH
CRH/UCN
GLP-I

Emotii
Tipul de alimente
Comportament alimentar
Factori de mediu

CART
NE
5-HT

Organe periferice

Tract GI

Aport de
alimente

Insulina

Ghrelina

Leptina

Tesut
adipos

Cortizol

Suprarenale

Slide Source:
www.obesityonline.org

Complicatiile medicale ale obezitatii

Afectiuni pulmonare
Apneea obstructiva
de somn
Sindrom de hipoventilatie

Hepatopatia steatozica
non-alcoolica

Hipertensiune
intracraniana idiopatica
AVC
Cataracta

steatoza
steatohepatita
ciroza

Boala coronariana
Diabet
Dislipidemie
Hipertensiune arteriala

Litiaza biliara

Pancreatita

Anomalii ginecologice
Tulburari de CM
infertilitate
Sindromul ovarelor polichistice

Osteoartrita
Afectiuni cutanate
Guta

Cancer
san, uter, col, colon, esofag,
pancreas, rinichi, prostata

Flebita
Staza venoasa
Slide Source:
www.obesityonline.org

Tulburarile alimentatiei
Anorexia

nervosa

Teama intensa de castig ponderal

Imagine corporeala distorsionata

Refuzul de a mentine greutatea corporala

minima recomandata

Amenoree secundara

1% din femeile tinere sunt afectate

95% - femei
Slide Source:
www.obesityonline.org

Tulburarile alimentatiei
Bulimia

nervosa

Episoade repetate de apetit exagerat urmate

de inducerea varsaturilor

Acest comportament apare de 2-3 ori / sapt, 3

luni

Simptomele pot apare independent de

anorexie

1-2% din tinerele femei sunt afectate

95% -femei
Slide Source:
www.obesityonline.org

Cai neurale implicate in homeostazia osmotica

Sete

Antidiureza

Osmoreceptori

Setea si balanta apei

2%Crestere
Osmolaritatea LEC

10% Scadere
Volum circulant

Osmoreceptori CNS

Baroreceptori

Descarca ADH
Antidiureza

Angiotensina II
Sete
Stimuli

Apetit de Na
Conservarea apei

ANP&BNP

Aport de apa

Volum circulant
Osmolaritate LEC

ANP&BNP
Reeves et al, 1998

Neuroimagistica setei
Zece subiecti au efectuat PET-CT si o
evaluare psihologica a setei (Denton et al.,
PNAS, 96, 5304-5309, 1999)

Structura hormonilor neurohipofizari

Oxytocin-like peptides

Vasopressin-like peptides

1 2 3 4 5 6 7 8 9
Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly (NH2)

1 2 3 4 5 6 7 8 9
Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly (NH2)

Oxytocine

Vasopressine

Ile

*
*

Mesotocine
*

* Ser *

Ile

Lis

Lisine-vasopressine

Isotocine
*

* Ser *

Glu *

* Phe *

* *

* Asn *

* Val *
*

Valitocine
*

Phenipressine

Glumitocine
*

Aspargtocine

Ile *

Vasotocine

Receptor V1a
TM IV

TM II

TM III

TM V

TM VII
TM VI

TM I

Noyau paraventriculaire

Noyau supraoptique

Neurohypophyse de rat -ME

Hipotalamus

Oxitocina

Vasopresina
Rinichi
Muschi neted

AH
Ficat
Suprarenale

Creier

Uter
Sin
Gonade
? AH
?Adipocite
Creier

Sindroame poliuro-polidipsice
Sete

Hipotalamus
Polidipsie psihogena
Absenta AVP
Vasopresinaza

AVP

Rinichi:
rezistenta la AVP
insuficienta renala

IRM normal

Lechan RM. Neuroendocrinology of Pituitary Hormone Regulation. Endocrinology and Metabolism Clinics 16:475-501, 1987

Diabet insipid: Deficitul de AVP

Deteriorarea hipotalamusului (site-ul de sinteza AVP), tijei pituitare

(transportul AVP) sau a retrohipofizei (site-ul de stocare AVP), va duce la o
boala cunoscut sub numele de diabet insipid central.
Muli dintre aceti pacieni nu au hipersemnal in T1 in lobul posterior al
hipofizei pe imagistica RMN a creierului.

Diabet Insipid
Caracteristici clinice sunt rezultatul deficientei de AVP
Excreia unor volume mari de urin (poliurie)
Excreia de urin diluat (OSM <200 mOsm/L)
Cresterea osmolaritatii plasmei (i Na+ seric)
Stimularea setei (polidipsie)

Craniofaringiom

Infiltrat hipotalamic
Sarcoidoza
Histiocitoza
Metastaza

Tumora de tija
Germinom
Agenti patogeni

Diabet Insipid
Cele mai multe cazuri de diabet insipid central sunt datorate
unor leziuni care implica zona hipotalamusului i n jurul bazei
ventriculului trei.
Deoarece pacienii cu diabet insipid devin simptomatici numai
la o reducere de 80-85% din celulele AVP, leziunea trebuie s
fie suficient de mare.

Nivelurile AVP la pacienii cu DI Central

Pe msur ce crete osmolalitatea

plasmatic, AVP se ridic la
subiecii normali, dar rmne
sczut la pacienii cu deficit de
AVP complet sau parial.

Diagnosticul Diabetului Insipid

Determinai dac pacientul are un rspuns adecvat la deshidratare, care
provoac att
Hiperosmolalitate
Hipovolemie
Ambele ar trebui s stimuleze o cretere a AVP

Testul de privare de ap permite diagnosticul

Cnd pacientul a pierdut 2-3% din greutatea totala a corpului i
dou urini consecutive difer n osmolalitate cu <10%, este
obinut o proba de sange pentru sodiu si osmolalitate
plasmatica (rar se dozeaza ADH).

Raspunsul la Deshidratare
Pacienii cu diabet insipid complet hipotalamic, in momentul
de deshidratare maxim vor avea:

o osmolalitatea urinar <200 mOsm

o osmolalitatea serica crescuta (> 295)
(au un nivel sczut de AVP)
creterea osmolaritii in urin cu mai mult de 50% dac este
administrat exogen AVP

Tratament
Diabet Insipid

DDAVP (Desamino-D-Arginine Vasopressin)10-20 g 1-3 /zi instilatii nazale

Per os , DDAVP cp 0,2 mg , 1 cp la 8-12 ore
SLG: 120- 240 g 1-3/zi
IM/SC la 1/10 din doza.
Etiologie !!!

Hipernatremia
Na+> 145 mEq/L

Hipodipsie primara, DI (central sau nefrogen)

Diureza osmotica (DZ dezechilibrat)

Neurologic: astenie, stare confuzionala, convulsii, deficit focal.

Trat: Desmopresina 10 g intranazal sau

0.12 mg x 3/zi slg (Minirin Melt)

aport hidric po sau 5% glucoza: 1-2 L

Hiponatremia
Neurologic:

greata,

edem cerebral,
cefalee,
obnubilare, coma

Semnele afectiunii de baza (Addison, hipopituitarism, SIADH)

Scadere Na+ hTa
Rapiditatea instalarii hNa+
Na+ < 120 mEq/L: risc vital

Hiponatremia - tratament
Etiologic
SIADH: Restrictie hidrica Antagonist Rec V2 AVP = Vaptan
Substitutie corticoida (HHC Fludrocortizon, 2 x 0.1 mg/zi)
Substitutie tiroidiana: LT4 in doze de la 25 la 100 g/zi, sub
protectie antiagreganta
Cresterea capitalului de Na: < 10-15 mEq / 24h

Solutii fiziologice sau saline hipertone 0.5 - 2 L/zi

Creste> 15mEq/zi Risc de mielinoza pontina (sdr de demielinizare

osmotica), mai sever in hNa+ cronica

Reglarea i explorarea hipofizei

Hipofiza: anatomie funcional

Tipuri celulare i implicaii funcionale
Comunicarea hipotalamo hipofizar
Axa de cretere: reglare i explorare funcional
Axa tiroidian: reglare i explorare funcional
Axa suprarenal: reglare i explorare funcional
Axa gonadic: reglare i explorare funcional
Explorarea: farmacologic / fiziologic ?

Concluzii

Cell types in pars distalis

Cell Type

Secretory Products

Cell Population %

Somatotroph

Growth hormone

50

Lactotroph

Prolactin

15

Corticotroph

Adrenocorticotropic hormone

15

Thyrotroph

Thyroid stimulating hormone

10

Gonadotroph

Luteinizing hormoneFollicle-stimulating hormone

10

C-corticotroph: F -Folliculostellate cell; G-gonadotroph; L-Lactotroph;

S-somatotroph, T -thyrotroph; UN-unknown.

Insuficiena adenohipofizara
Deficit de RH
Afectarea sintezei adenohipofizare
Transportul i metabolismul hormonilor
Resisten la aciunea hormonilor
1. Invaziv (Ad hip, CRF, meta)

5. Infecioas (TBC, micoze)

2. Infiltrativ (Hist, Sarc, Hemocr.) 6. Impact traumatic (sect. tija)

3. Infarct (apoplexie AH, Sheehan) 7. Imunologic (hipofizita)
4. Iatrogen (Op, Rxt)

8. Izolat (Kallman sau pluritropa)

9. Idiopatic

Tumori hipofizare (Prolactinom)

Amenoree-galactoree
Efect de mas (SChO, obstructie nazal)
Hipopituitarism
PRL: 5700 ng/ml

Metastaze hipofizare

Hipoplazia hipofizar

Sheehan

FSH=nd, T3=102 ng/dL, T4= 3 g%, cortisol=12 g%

Reglarea Axei GH
GHRH (44) SMS (14)
GH
IGF1
GHRP
Ghrelin

Insulin Tolerance Test

0.1/0.15 UI/Kgc, i.v.
Obese: 0,3 UI/Kgc

Contraindicate
Epileptic seizures
Severe heart ischemia

Oral Glucose Tolerance Test

Acromegaly:
positive & differential
diagnosis
Diabetes Mellitus

Oral glucose 75g

GH peak level > 1 g/L

IGF-1 : variation with age & sex

Reglarea Axei Gonadice

GnRH
LH & FSH
Prolactina
Testosteron /E2, Pg
Inhibina /activina

Controlul sintezei LH i FSH de ctre GnRh

GnRH este eliberat in sistemul

port hipotalamo- hipofizar,
pornind din eminena median i
legnd vascular adeno-hipofiza.
Eliberarea este pulsatil tonic,
iniial nocturn, apoi i diurn,
ulterior apare o descrcare major,
pre-ovulatorie.
Eliberarea tonic provine din MBA,
cea pre-ovulatorie din AHPO

Hypothalamic
Hypophyseal
Portal System
Gonadotrophs

Pulsatile LH Pattern in Human

Pulsatility in gonadal axis

Pulsatile hormones: Mix & Measure

androgeni
testosteron

plasma

precursor - colesterol
acetate

H3C

Hipofiza

CH3
CH3

LH

FSH
HO

Leydig cells

Sertoli cells

germ line cells

CH3
CH3

Stadiile dezvoltarii pubertare

(Tanner)
Stage 1

Stage 2

Stage 1: Prepubertal, no pubic hair growth

Stage 2: Testes grow; scrotal skin
becomes redder and coarser;
sparse and fine hair develops at
base of penis

Stage 3

Stage 3: Penis lengthens with small

increase in diameter; scrotal skin
reddens, thickens and crinkles,
pubic hair thicker and coarser

Stage 4

Stage 4: Penis and testes continue to

grow; pubic hair coarser, darker
and more curly

Stage 5

Stage 5: Penis at adult size; pubic hair

covers symphysis pubis and
extends to inner thighs

Reglarea Axei Tiroidiene

TRH
TSH
T4 / T3
Type II deiodinase
Leptina
TR, TRH R, TSH R

Test la TRH
400 g i.v. TRH
TSH se msoar la
fiecare 30 min, 3 h

Reglarea Axei CSR

CRH / VP
ACTH
Cortisol
Leptina
Citokine
GR, CRHR, V1b, ACTH R,

Procesarea proteolitica a proopiomelanocortinei (POMC)

-MSH

ACTH

-Lipotropin

-MSH CLIP -Lipotropin

-MSH

-Endorphin

Met-enkephalin

Secretia ACTH este episodica, pulsatila si determina un nivel adecvat

de cortizol

Insulin Tolerance Test

0.1/0.15 UI/Kgc, i.v.
Obezi: 0,3 UI/Kgc

Contraindicate
Comitialitate
Boal cardiac ischemic

Testul scurt de Stimulare cu ACTH

Cortisol (g%)

250 g ACTH i.v.

Precauii n evaluarea hipopituitarismului

Obezitate (GH, cortizol n ITT)
Diabet zaharat (valori GH>, IGF1<)
Insuf. Renala cronica (GH, PRL, TSH, FSH, LH, CLU>)
Anorexia nervoasa i caexie (GH>; E2/T<, cort>)
Hipercorticism endo sau exogen (TSH, FSH, LH<)
Depresie (cortizol>, TSH<)

Neuroradiologie
Radiografia de sa turceasc

Neuroradiologie
Tomografia computerizat

Hipopituitarism si Mortalitatea
Prematura
Cerebrovasculara, Cardiovasculara, Respiratorie
Cresc factorii de risc cardiovascular
anomalii in profilul lipidic ( adip. viscerala), metabolism
disfunctie endoteliala

Hipopituitarism complet / partial substituit

Substitutie fiziologica?

Ce? Cand? Cu ce riscuri?

Tratamentul cauzei cu efect pe mortalitate

Chirurgie, Radioterapie pt. tumori hipofizare/ de reg selara

Tratament etiologic

Profilaxie (Sheehan)
Chimioterapie specifica (BRC, Cab, SMS a)
Chirurgie
Radioterapie (, poate induce hPit)

Tratament substitutiv
Principii:
Ordinea (axa vitala!)
Administram Hh. gl. inta
Rata secreiei, ritm

CSR Cortizon acetat (20-30 mg) sau Pdn, alternnd

cu ACTHa (+ sinteza Androgeni, Cortizol i trofic)
Tiroidian (T4, T3, 100 g/zi); rhTSH (n KK tir)
Gonadic: (E2/Pg);
Fertilitate: (FSHa, LHa) diferit la fa de
GH (opional, costuri)

CONCLUZII
Evaluarea bazala pentru hormonii cu secreie cvasiconstanta.
Evaluare dinamica pentru hormoni cu ritm, sau secreie pulsatil.
Teste de inhibiie pentru sindroame de hipersecretie.
Teste de stimulare pentru deficit hormonal.
Integrarea rezultatelor clinice, biochimice, imagistice.
Tineti cont de : hormoni, transport, metabolizare,
receptori, interferente de reglare (feed-back nespecific).