Sunteți pe pagina 1din 28

Curs IV

LIMFOAMELE
BOALA HODGKIN (B.H.)
I. INTRODUCERE
Boala Hodgkin este o afeciune tumoral malign a esutului limfoid (entitate distinct n
cadrul limfoamelor maligne) al crei diagnostic se bazeaz pe un criteriu strict morfologic:
prezena de celule Sternberg-Reed pe fondul unui infiltrat celular limfoid polimorf i
variabil.
BH prezint, n general, un debut ganglionar unifocal. Extinderea se realizeaz n
majoritatea cazurilor pe cale limfatic, din aproape n aproape, ctre teritoriile ganglionare
adiacente urmnd sensul fiziologic al fluxului limfatic. Exist forme rare, generalizate de la
debut.
Diagnosticul de BH se bazeaz pe biopsia unei adenopatii infiltrate sau, mai rar, a unei alte
mase tumorale extraganglionare.
O vindecare este obinut la aproximativ 80% dintre pacienti, ns evoluia difer mult, n
funcie de stadiul bolii la diagnostic.
II. EPIDEMIOLOGIE
Incidenta bolii in Europa si America de Nord este de aproximativ 2-3 cazuri la 100.000
locuitori.
Incidenta a ramas constanta in ultimii douazeci de ani, in timp ce mortalitatea prin boala
Hodgkin a scazut de la peste 2 la aproximativ 0,5 la 100.000 locuitori (datorita progreselor
realizate in strategia terapeutica).
Boala poate surveni la orice varsta dar prezinta o distributie predominant bimodala cu
cresterea frecventei de la pubertate atingand un maximum catre 30 de ani, o noua crestere a
frecventei nregistrandu-se dupa varsta de 50 de ani.
Boala predomina la barbati (2/1).
III. PATOGENIE
Originea celulei Sternberg-Reed a ramas mult timp necunoscuta. Recent, a fost demonstrat
ca aceasta celula, in majoritatea cazurilor, este de origine limfoida B.
Originea celulelor HRS din limfomul Hodgkin classic a fost foarte dificil de identificat dat
fiind faptul ca aceste cellule au un imunofenotip care nu corespunde nici uneia din sistemul
hematopoietic coexprimand marker din mai multe linii celulare. Totusi, aceste cellule
prezinta in majoritatea cazurilor, rearanjamente si mutatii somatice la nivelul genelor Ig V.
In plus in aproape 25% din cazuri mutatiile somatic de la nivelul IgV erau distructive
facand gene nefunctionala (mutatii nonsense). Astfel de mutatii apar in celulele B din
centrul germinativ dar, in mod normal, antreneaza moartea acestor celule. Acest fapt
sugereaza ca celulele HRS deriva din celulele B modificate (crippled) preapoptotice din
central germinativ. Este posibil ca celulele HRS isi au originea in celulele B din central
germinativ care au capatat mutatii nefavorabile ce presupun initierea apoptozei dar
supravietuiesc si initiaza transformarea maligna in cooperare cu micromediul.
Anchetele epidemiologice n-au permis sa se obiectiveze cu certitudine factori etiologici
genetici, de mediu sau virali (mai ales rolul jucat de virusul EBV). Totusi, in 50% din
cazuri, genomul EBV poate fi pus in evidenta in celulele tumorale. Acest virus este regasit
in 100% din cazuri de BH la pacienii purtatori de HIV.
Cresterea incidentei BH a fost observata la pacientii cu SIDA.
Extensia bolii se face pe trei cai :
o calea limfatica (principala) : extensie tumorala ganglionara din aproape in
aproape.
o calea sanguina sau hematogena : extensia la splina si organele extralimfatice
(ficat, maduva osoasa ).
1

o extensie prin contiguitate plecand de la ganglioni infiltrati (pericard, perete


toracic)
IV. DIAGNOSTIC
1. Circumstante de diagnostic
Adenopatii superficiale :
prezente n 80% din cazuri ;
n 70% din cazuri sunt cervicale sau supraclaviculare (asociate de obicei cu adenopatii
mediastinale si para-aortice), iar n 10% din cazuri axilare sau inghinale ;
sunt asimetrice, de talie inegala, consistenta ferma, nedureroase, neinflamatorii si
necompresive, desi uneori pot creste rapid de volum asociind fenomene inflamatorii si
compresive locale ;
aparitia durerii ntr-un teritoriu ganglionar dupa ingestia de alcool este sugestiva pentru
BH.
Adenopatii mediastinale
evideniate prin tuse, dispnee, disfonie, sindrom de vena cava superioara sau
descoperite fortuit la un examen radiologic toracic sistematic (10%) :
au aspect de opacitai policiclice, asimetrice n mediastinul antero-superior;
uneori prezena de adenopatii hilare pulmonare, mai ales n formele cu masa
voluminoasa.
Splenomegalie
splina poate fi implicata i fara marirea sa de volum.
este implicata, mai ales, n cazul prezenei de adenopatii de ambele pari ale
diafragmului, n asociere cu simptome generale, i n tipurile histologice cu celularitate
mixta i cu depleie limfocitara.
Hepatomegalie - implicarea hepatica precoce, este rara (5-6%), n aceleai contexte ca pentru
splina .
Semne generale
febra prelungita, neregulata (38-390 C), fara focar infecios decelabil;
diminuarea apetitului cu scadere n greutate peste 10% n ultimile 6 luni;
transpiraii abundente, predominant vesperale i/sau nocturne ;
prurit generalizat cu semne de grataj.
Rareori forme generalizate de la debut, cu poliadenopatii, organomegalie, alterarea starii
generale, febra prelungita.
Afectarea organelor extralimfatice poate surveni prin extensie de la un teritoriu ganglionar
din vecinatate sau independent :
Hepatica - hepatomegalie, colestaza.
Pulmonara - opacitai mai mult sau mai puin regulate, uneori nodulare.
Medulare - asociate cu citopenii variabile.
Osoase (rare) - dureri adesea inflamatorii, leziuni adesea litice, uneori condensante.
ORL : implicarea inelului Waldeyer de cautat sistematic, mai ales la cei cu adenopatii
cervicale nalte.
Seroase : pleuezie, pericardita.
Modul de debut al bolii este adesea dependent de subtipul histologic :
predominana limfocitara : ganglionii cervicali superiori
scleroza nodulara : implicare supradiafragmatica i mediastinala
celularitate mixta : toracic superior sau de ambele pari ale diafragmului
depleie limfocitara : adenopatii abdominale i implicare extralimfatica.
2. Examene biologice :
Hemograma :
anemie normocroma, normocitara de tip inflamator;

leucocitoza moderata, cu polinucleoza neutrofila, eventual eozinofilie, monocitoza i


limfopenie;
uneori trombocitoza moderata;
rareori pancitopenie (prin invazie medulara);
excepional anemie i/sau trombocitopenie autoimune.
Maduva osoasa :
este adesea normala;
poate fi invadata (de proliferatul patologic) n momentul diagnosticului n 15% din
cazuri, i n 50% din cazurile aflate n stadiul IV, invadarea fiind adesea fara manifestare
n sngele periferic;
invadarea este mai frecventa n cazurile cu masa tumorala mare i semne de
evolutivitate, i se caracterizeaza prin mielofibroza i prezena de granuloame limfocitare
cu sau fara celule Sternberg-Reed.
Examene biologice :
VSH accelerata, hiperfibrinogenemie;
hipoalbuminemie cu creterea alfa-2 si gamaglobulinelor;
hiperuricemie;
diminuarea imunitaii celulare : negativarea testelor cutanate.
Examenul histopatologic :
ramne examenul fundamental, asigurnd diagnosticul de certitudine al bolii prin
punerea n evidena a celulei Sternberg-Reed .
examenul impune realizarea unei biopsii gangionare dintr-o adenopatie periferica
(suficient de voluminoasa) sau profunda, ocazional diagnosticul stabilindu-se n urma
unei biopsii osteo-medulare, hepatice sau dintr-un alt organ ce apare implicat.
examenul evideniaza celulele tumorale, deobicei puin numeroase (n jur de 5%),
nconjurate de o populaie de celule netumorale i un grad de fibroza variabila ce creaza
un fond reacional de aspect variabil, subclasificabil, cu implicaie evolutiva i
prognostica.
Celula Sternberg-Reed reprezinta celula indispensabila diagnosticului. Aspectul clasic este cel
de celula gigantica cu citoplasma abundenta, uor eozinofila, cu un nucleu bi- sau multilobat i
nucleoli mari, eozinofilici. Nucleolii sunt mari, cam de talia unui eritrocit i sunt nconjurai de
un halou clar dnd aspectul de ochi de bufnia (mai ales n cazul nucleilor bilobai, n
oglinda). La analiza fenotipica se evideniaza : Ki-1/CD30 (pozitivitate n 90% din cazuri),
CD40, i CD15 (pozitivitate n 80% din cazuri). Pe celulele aflate n ciclu celular se pot pune
n evidena antigenul Ki-67. Aproximativ 30% din celule exprima antigene specifice liniei
limfoide B de tipul CD20. Celula de origine este o celula B din centru germinativ (uneori
pregerminala) transformata.
3. Clasificare histologica
Dei punerea n evidena a celulelor neoplazice este eseniala pentru stabilirea diagnosticului
pozitiv, aprecierea fondului histologic nconjurator este importanta pentru ncadrarea n
subtipul histologic i aprecierea prognosticului. Dintre diferitele clasificari histologice la ora
actuala se utilizeaza cea a lui Rye modificata de OMS n 1998 .
Aceasta ultima clasificare a ramas valabila dar tendina actuala este de a considera ca
exista doua tipuri de leziuni : unele corespunznd bolii Hodgkin clasice sau adevarata
boala Hodgkin ce regrupeaza primele trei subtipuri ; i formele cu predominana limfocitara
care sunt considerate limfoame maligne nehodgkiniene cu fenotip B .
Forma scleronodulara - reprezinta 60-70% din totalul cazurilor i mai frecventa la sexul
feminin. Se caracterizeaza prin prezena de celule tumorale puin numeroase nconjurate de
celule inflamatorii (limfocite, plasmocite, polinucleare, histiocite, fibroblati), numeroase
celule lacunare i o fibroza care delimiteaza noduli celulari.
3

Forma cu celularitate mixta - reprezinta 20-30% din cazuri, fiind a doua forma ca

frecvena. n aceasta forma, celulele SR uor de recunoscut sunt nconjurate de o bogata


populaie celulara reacional format din polinucleare, predominant eozinofile, limfocite
(T4>>T8), plasmocite, histiocite, fibroblaste, celule epitelioide.
Forma cu depleie limfocitar - denumit i forma bogat n celule tumorale (sarcomul
Hodgkin). Reprezint 0,8-1% din cazuri, ntlnit mai frecvent la pacienii mai vrstnici, i
cu predominan masculin. Este considerat ca cea mai agresiv form i este adesea n
stadiul III sau IV la diagnostic. Aspectul histologic preteaz la confuzii cu un limfom
anaplazic cu celule mari. Diferenierea se face pe baza analizei imunohistochimice.
Forma bogat n limfocite - Este o form destul de rar, sub 3-5% din cazuri, definit prin
prezena de celule SR nconjurate de o populaie celular netumoral constituit aproape
exclusiv din limfocite, mai ales T. Pot fi prezente rare histiocite, dar polinuclearele i
plasmocitele sunt absente. Comport dou varieti histopatologice : una nodular i una
difuz.
V. BILANTUL DE EXTENSIE, STADIALIZARE
Odat ce diagnosticul este stabilit, bilanul de extensie trebuie relizat ct mai complet pentru
ientificarea tuturor situsurilor tumorale iniiale, cu rol prognostic i terapeutic. Cuprinde :

Anamnez - informaiile necesare : vrst, sex, prezena sau absena semnelor B, de


evolutivitate clinic (scdere n geutate cu peste 10% n ultimile 6 luni, febr peste 38 0 C fr
focar infecios, transpiraii nocturne abundente), prezena unui prurit inexplicabil, dureri
adenopatice induse de consumul de alcool, antecedente personale de contexte imunosupresive
sau alte maligniti, antecedente familiale ;

Examen clinic pentru bilanul adenopatiilor superficiale (cu toate caracteristicile) si


organomegaliilor accesibile ;

Examenul ORL pentru analiza inelului Waldayer.

Bilanul adenopatiilor profunde supradiafragmatice :


- Rx toracic (inciden fa i profil), tomografie simpl sau computerizat.

Bilanul adenopatiilor profunde subdiafragmatice :


- limfografie pedioas bilateral (examen de referin) cu fiabilitate mare pentru
regiunile iliac si aortic joas - tinde s fie nlocuit de tehnicile noi scintigrafia cu
galiu, tomografia cu emisie de pozitroni;
- tomografie computerizat - mai fiabil pentru grupele ganglionare din abdomenul
superior;
- echografia abdominal - prezint un interes limitat;

Bilan medular - mielogram si biopsie medular pentru aprecierea implicrii medulare.


Biopsia medular este de preferat. Se recomand n special, in cazurile extinse, std III, IV, cu
mase tumorale mari, cu semen B, cu hemograma modificat.

Bilanul biologic cuprinde : hemograma, electroforeza, VSH, proteina-C reactiv, LDH i


Beta2-microglobulina (marker-i indireci ai masei tumorale), funcia hepatic (TGO, TGP, ALP,
GGT, bilirubina) i renal (uree, creatinina, ac uric, ionograma), electroforeza proteinelor
serice.

Bilanul viral : HIV, EBV, virusurile hepatitice B i C

Eventual : fibroscopie bronic ( la cei cu mas tumoral mare), probe funcionale


respiratorii, biopsie hepatic, echocardiografie.

In centrele dotate, se recomand o CT cu Gallium ( 67Ga) la debut i la sfritul


tratamentului, aceast metod permind diferenierea ntre un esut tumoral activ sau o fibroz
rezidual.

Tomografia cu emisie de pozitroni (Pet-Scan) tehnica utilizeaz ca trasor


fluorodeoxiglucoza marcat cu Fluor 18 (18F-FDG). Trasorul se fixeaz n situs-urile cu
consum crescut de glucoz. Fa de scintigrafia cu gallium, aceast tehnic posed o rezoluie
spaial superioar, contrast mai bun, cu eliminarea artefactelor intestinale. Este util n bilanul
de extensie pre-terapeutic i n supraveghere. Are o fiabilitate superioar n diferenierea
leziunilor ndoielnice. Este o tehnic recent care necesit evaluare protocolar dar exist
4

tendina de a o utiliza in evaluarea rspunsului terapeutic intermediar pentru evaluarea


strategiei terapeutice ulterioare.
n urma acestui bilan complet se precizeaz stadiul bolii conform clasificrii anatomoclinice. O prim clasificare stadial s-a fcut la Rye n 1965, apoi la Ann-Arbor, n 1971, pentru
ca n 1989, la Cotswold, s se sduc ultimile modificri (Tabelul I).
Tabelul I

CLASIFICAREA STADIALA (ANATOMO-CLINICA) COTSWOLDS


Stadiul I :
Stadiul II :

Stadiul III:

Stadiul IV :

Implicarea unui singur grup ganglionar supra sau subdiafragmatic sau structur limfoid
(splin, timus, inel Waldayer), sau implicarea unui singur teritoriu extralimfatic (IE)
Implicarea a dou sau mai multe teritorii ganglionare de aceeai parte a diafragmului
(atunci cnd ganglionii hilari sunt implicai bilateral, este stadiul II); implicarea local, prin
contiguitate a unui singur organ sau teritoriu extralimfatic de aceeai parte a diafragmului
(IIE). Se precizeaz numrul teritoriilor implicate (ex. II2, II3,* etc...)
Implicri ganglionare de ambele pri ale diafragmului (splina reprezint un teritoriu
ganglionar IIIS) cu eventuala implicare, prin contiguitate a unui teritoriu sau organ
extralimfatic (IIIE);
III1 : cu atingere abdominal superioar : splin, ganglioni hilari hepatici, celiaci, portali
;
III2 : cu atingere abdominal inferioar : ganglioni para-aortici, iliaci, mezenterici
Invadarea a unui sau mai multo organe sau esuturi extralimfatice (nu prin extensie de la
un ganglion de vecintate) cu sau fr prindere ganglionar.

Fiecare stadiu se subdivide n :


A/B : absen/prezen scdere n greutate, febr, transpiraii predominant nocturne;
a/b : absen/prezen semne biologice inflamatorii (VSH>>, alfa2-glob >>)
Notaia E : marcheaz invadarea unui organ extralimfatic prin contiguitate de la un grup
ganglionar de vecintate.
X : marcheaz o mas tumoral mare (lrgirea mediastinului peste o treime din diametrul toracic,
sau o mas tumoral cu diametrul maxim peste 10 cm.
CS : Stadiu clinic (Clinical stage)
PS : Stadiu anatomo-patologic (Pathological stage - dup laparotomie)
*

pentru stadiul II supradiafragmatic se disting 5 arii ganglionare : cervicale drept i


axilare drept i stng, mediastinale.

stng,

VI. PROGNOSTIC
Factorii de prognostic obinui prin analiza statistic multivariat a numeroase loturi de
pacieni, n diferite centre de specialitate, joac un rol important n adoptarea atitudinii
terapeutice. n funcie de prezena sau absena lor se poate aprecia ansa de obinerea
rspunsului terapeutic, de meninere a acestuia, riscul de recdere i, n consecin se poate
modula protocolul terapeutic.
ntr-o prim etap s-a putut face o departajare ntre formele localizate (stadiile I i II)
i cele avansate (stadiile II i IV). Principalii factori de prognostic luai n calcul depind de
forma localizat sau extins a bolii.
Pentru formele localizate (stadiile I-II) parametrii cu rol prognostic negativ (cu
semnificaie statistic) sunt :
- varsta pacienilor peste 50 ani
- numrul de arii ganglionare implicate 3
- implicare extralimfatic prezent
- VSH > 50 mm/1h
- masa tumorala mare prezena
- semnele B prezente (diametru tumoral 10 cm sau mediastin/torace < 0,33)
5

n funcie de aceti factori formele localizate se mpart n :


a. Forme localizate cu prognostic favorabil stadii I sau II fr factori de risc
b. Forme localizate cu prognostic negativ stadii I sau II cu factori de risc :
Pentru formele extinse (stadiile III i IV) parametrii cu valoare prognostic
independent, demonstrat sunt :
- Albumina < 4.0 g/dL.
- Hemoglobina < 10.5 g/dL.
- Sexul masculin.
- Vrsta 45 ani.
- Stadiul IV.
- Leucocitoz (GA 15.000/mm3).
- Limfopenie (limfocitele < 600/mm3 n valoare absolut sau procentul de limfocite <
8% din numrul de leucocite)
Pe baza acestor factori de prognostic (cu semnificaie statistic determinat prin studii
clinice i analize statistice uni i multivariate) s-a stabilit un Indice prognostic internaional
(IPI) notat de la 0 la 7. n funcie de indice, pacienii cu forme extinse (avansate) se mpart :
a. Pacieni cu form extins cu prognostic favorabil IPI = 0-3 cu o supravieuire fr
progresie la 5 ani de 60-80%
b. Pacieni cu form extins cu prognostic rezervat IPI = 4-7 cu o supravieuire fr
progresie la 5 ani de 42-51% (n contextul tratamentului de prim linie utilizat n mod
curent
VII. TRATAMENT
Tratamentul bolii Hodgkin a evoluat n mod constant, mai ales n cursul anilor 60 i 70 cnd au
fost introduse protocoalele polichimioterapice, deja consacrate, astfel nct, n prezent,
aproximativ 70 - 80% dintre pacieni pot fi vindecai.
Important este faptul c pentru majoritatea stadiilor exist posibilitatea de alegere ntre
diferite atitudini terapeutice. n adoptarea atitudinii terapeutice trebuie de reinut noiunile de
volum tumoral i doza terapeutic optim, de administrat, ca i faptul c rezistena primar a
celulelor tumorale reprezint un handicap major pentru toate asocierile citotoxice.
1. Modaliti terapeutice
Radioterapia :
- se pot utiliza mai multe modaliti de administrare :
- iradierea strict a ganglionilor implicai (involved fields) ;
- iradiere extins (extended fields) prin cuprinderea n acelai cmp a ariilor
ganglionare atinse i a zonelor adiacente (innd cont de modul de extindere a bolii);
- iradiere supradiafragmatic - n manta ;
- iradiere subdiafragmatic - n Y inversat +/- aria splenic ;
- iradiere ganglionar subtotal sau total.
- se utilizeaz doze totale de minimum 40 Grey administrate n doze fracionate de 2 Grey n
cinci edine sptmnale.
- reprezint tratamentul de elecie pentru formele localizate i ca terapie de reducerea rapid a
maselor tumorale compresive.
- poate vindeca majoritatea cazurilor n stadiul I i II, i numeroase echipe continu s o
foloseasc n cazurile cu prognostic favorabil, dar exist tendina de a-i restrnge indicaiile.
Chimioterapia :
- sunt utilizate protocoale de polichimioterapie dintre care cele mai cunoscute sunt MOPP
(primul protocol utilizat cu succes), ABVD sau combinaii ntre acestea (vezi Tabel II);
- MOPP reprezint prototipul polichimioterapiilor ciclice cu rezultate bune dar apariia
tratamentului de a doua linie ABVD a schimbat strategia terapeutic. Se pare c ABVD are o
eficacitate cel puin similar, este mai bine tolerat, i efectele secundare tardive sunt mai
6

reduse. Astfel, ABVD singur, administrat de attea orict este necesar pentru a obine
remisiunea complet, plus nc dou cure de consolidare, reprezint tratamentul standard
("gold standard") al bolii, baza de comparaie pentru toate terapiile noi.
- datorit asocierii a apte droguri diferite, cu mecanism diferit, n aceeai cur, protocolul
hibrid MOPP/ABV a fost printre cele mai utilizate n formele cu prognostic rezervat.
- cure de tip VBM (vinblastin, bleomicin, metotrexat) sau EBVP (epirubicin, bleomicin,
vinblastin, prednison) mai recent utilizate sunt mai bine tolerate pe termen scurt ct i la
distan.
Tabel II

CURELE UZUALE UTILIZATE IN TRATAMENTUL BOLII


HODGKIN
CURA

MOPP

COPP

ABVD
BEACOPP

MEDICAMENTE

ADMINISTRARE
2

Mecloretina
Vincristina
Procarbazina
Prednison
Ciclofosfamida
Vincristina
Procarbazina
Prednison
Doxorubicin
Bleomicin
Vinblastin
Dacarbazin

6 mg/m
1,4 mg/m2
100 mg/m2
40 mg/m2
650 mg/m2
1,4 mg/m2
100 mg/m2
40 mg/m2
25 mg/m2
10 mg
6 mg/m2
375 mg/m2

i.v.
i.v.
p.o.
p.o.
i.v.
i.v.
p.o.
p.o.
i.v.
i.v.
i.v.
i.v.

zi 1,8
zi 1,8
zi 1-14
zi 1-14
zi 1,8
zi 1,8
zi 1-14
zi 1-14
zi 1,15
zi 1,15
zi 1,15
zi 1,15

Bleomicin
Etoposid
Doxorubicin
Ciclofosfamida
Vincristina
Procarbazina
Prednison

10 mg/m2
100 mg/m2
25 mg/m2
650 mg/m2
1,4 mg/m2
100 mg/m2
40 mg/m2

i.v.
i.v.
i.v.
i.v.
i.v.
p.o.
p.o

zi 8
zi 1-3
zi 1
zi 1
zi 8
zi 1-7
zi 1-14

* Fiecare ciclu dureaz 28 zile (BEACOP 21 zile)

Tratamentul combinat (chimio+ radioterapie)


- Observaia c eecul unei radioterapii optime n obinerea unei remisiuni de lung durat se
poate datora existenei unor focare oculte situate nafara cmpurilor de iradiere, i c efectul
citoreductor al chimioterapiei, singure, poate fi insuficient n cazurile cu mas tumoral mare,
mai ales mediastinal, a condus la concluzia logic de a combina cele dou modaliti n mod
secvenial pentru a obine rezultate superioare.

2. Evaluarea post-terapeutica :
Se practic n cursul (evaluare intermediar) i la sfritul tratamentului (evaluare final) pentru
evaluarea rspunsului terapeutic i const n evaluarea tuturor teritoriilor implicate iniial.
Rspunsul terapeutic se apreciaz astfel :
Remisiune complet : dispariia tuturor semnelor clinie, biologice, radiologice ale bolii
iniiale examenul clinic normal/examen imagistic al maselor tumorale normal/examenul
medular normal

Remisiune complet incert : examen clinic normal/examen imagistic al maselor tumorale


normal/status medular necunoscut sau examen clinic normal/examen imagistic al maselor
tumorale reducere cu peste 75%/status medular normal sau necunoscut
Remisiune parial: examen clinic normal/examen imagistic al maselor tumorale
normal/status medular pozitiv sau examen clinic normal/examen imagistic al maselor
tumorale reducere peste 50%/status medular irelevant sau examen clinic cu reducerea
dimensiunilor splinei/ficatului /examen imagistic al maselor tumorale reducere volum cu
peste 50%/status medular irelevant.
Eec terapeutic : boala stabil/progresia bolii/rcadere
Evaluarea intermediar a rspunsului terapeutic se realizeaz, deobicei, la jumtatea
intervalului terapeutic global, stabilit iniial. Ea are rolul de a reevalua strategia terapeutic. n
cazul obineii unui rspuns complet sau cel puin parial peste 50%, se continu schema
terapeutic propus iniial. n cazul pacienilor la care rspunsul este sub acest nivel sau absent,
se va decide scimbarea schemei terapeutice (cazuri rezistente la tratament).
3. Strategia terapeutic :
Alegerea se bazeaz n principal pe stadiul anatomo-clinic i factorii de prognostic. Strategia
este detaliat n tabelul III.
La trei luni de la terminarea tratamentului se va realiza un nou bilan de evaluare a rspunsului
terapeutic :
Rspuns complet/rspuns complet incert supraveghere
Rspuns parial supraveghere i reluare tratament n caz de reevoluie/restadializare i
tratament imediat ca pentru cazurile rezistente sau reevoluate
Eec terapeutic rebiopsiere, restadializare i terapie de a doua linie (vezi cazuri
rezistente sau reevoluate)

Tabel III

STRATEGII TERAPEUTICE
STADIUL

TRATAMENTUL

STD LOCALIZATE (I - II)

prognostic bun

4 - 6 cure ABVD
2 cure ABVD + iradiere limitat (20 sau 30 GY)

prognostic nefavorabil

4 - 6 cure ABVD
4 cure ABVD + iradiere limitat (20 sau 30 GY)

T mediastinal mare

6 cure ABVD + iradiere 30 Gy pe masa tumorala


voluminoasa
2 cure BEACOPP escaladat + 2 cure ABVD + iradiere 30 Gy

cu prognostic favorabil

- 6-8 cure ABVD


- 6-8 cure ABVD + iradiere limitat n caz de tumor
voluminoas

cu prognostic nefavorabil

- 6-8 cure ABVD +/- iradiere involved fields


- 6-8 cure BEACOPP
- 6-8 cure BEACOPP intensificat

STD EXTINSE (III-IV)

CAZURI REZISTENTE SAU


RECDERI

recderi ggl localizate tardive

recdere defavorabil

recdere f defavorabil

- iradiere exclusiv
- chimioterapie clasic + iradiere
- chimioterapie cu recoltare CSP apoi autogref
- chimioterapie intensiv cu dubl autogref
- allogref

4. Supravegherea post-terapeutic a pacienilor responsivi


Pacienii care au rspuns la terapia de prim linie trebuie supravegheai ulterior dat fiind riscul
recderilor i al complicaiilor post-terapeutice tardive.
Pacienii vor fi urmrii pe o perioad de minim 5 ani. Controalele vor fi trimestriale n
primii doi ani, semestriale urmtorii doi ani, apoi anuale. Investigaiile de efectuat :
- hemograma, VSH, teste biochimice renale i hepatice - trimestriale n primii doi ani,
semestriale urmtorii doi ani, apoi anuale
- TSH - semestrial n caz de redioterapie cervical
- Radiografie toracic (CT de preferat) - la 3-6 luni primii doi-trei ani, apoi anual
- Echografia abdominal (CT de preferat) - trimestriale n primii doi ani, semestriale
urmtorii doi ani, apoi anuale
- Mamografie de iniiat la 5-10 ani dup radioterapie supradiafragmatic i se
realizeaz anual
- Consult cardiovascular, pneumoftiziologic
- Revaccinare pneumococic la 6 ani la cei splenectomizai
- Vaccinare antigripal anual la cei tratai cu bleomicin i/sau radioterapie toracic.
5. Tratamentul formelor rezistente i a recderilor :
Dup tratamentul curativ iniial se nregistreaz 5% cazuri rezistente printre stadiile I i II, i
10-20% cazuri printre formele diseminate (III i IV). n plus 25-40% din cei care au rspuns
vor reevolua n urmtorii 10 ani, din care 80-90% n primii 2-4 ani dup terminarea
tratamentului.
n caz de recdere se va recurge la rebiopsiere (pentru confirmarea recderii i
excuderea altei proliferri), restadializare i, eventual, examen citogenetic.
n momentul recderii se consider ca factori de prognostic negativ : vrsta peste 40
ani, prezena simptomelor B, prezena de atingeri viscerale, precocitatea recderii (sub 1 an).
Rezistena primar la tratament este situaia cea mai defavorabil.
Atitudinea terapeutic recomandabil n caz de recderi i rezisten terapeutic este :
cnd recderea este strict ganglionar, cervical sau axilar, survenind tardiv ntr-un
teritoriu prealabil neiradiat se poate folosi iradierea exclusiv, dar cu rezultate mediocre.

cnd tratamentul iniial a fost radioterapia exclusiv se va apela la chimioterapie clasic


(minimum 6 cure, sau pn la obinerea remisiunii complete plus nc dou cure) +/- iradierea
ariilor implicate ;
dac tratamentul initial a fost chimioterapic, rezultatul noului tratament depinde de durata
primului rspuns :

n caz de remisiune de peste un an se poate recurge la acelai protocol terapeutic ca


i prima dat.

n caz de remisiuni sub un an sau rezistene terapeutice primare se utilizeaz cure


mai agresive fr rezisten ncruciat (ABVD, MIME, CEP, DHAP) sau cure
intensificate (Ciclofosfamid n doze mari, CBV, BEAM) asociate cu autogref de
celule sue medulare sau periferice.

* Autogrefa de celule sue periferice sau medulare apare la ora actual ca standard terapeutic
pentru pacienii tineri care reevolueaz precoce sau care sunt rezisteni la tratamentul de prim
linie. Autogrefa de celule sue hematopoietice, n condiiile ameliorrii toxicitii terapiei,
asigur o supravieuire superioar terapiilor agresive fr autogref i evit acumulrile
toxicitii multiplelor chimioterapii. Autogrefa rmne o obiune terapeutic util n cazul
pacienilor cu forme refractare de boal de la prima linie terapeutic.
* Allogrefa de celule sue hematopoietice nu aparine strategiei terapeutice standard n boala
Hodgkin. Este nc experimental.
6. Complicaii imediate ale tratamentului
Dacarbazina i Adriamicina sunt droguri emetizante. Datorit efectelor inhibitorii asupra
monoaminoxidazei ale procarbazinei, se impune evitarea alcoolului, narcoticelor,
tranchilizantelor, antihistaminicelor sau simpaticomimeticelor pe timpul curelor MOPP.
Vincristina provoac neuropatie periferic la 70-85% din pacieni. Incidena scade la
15-20% cu Vinblastina. Alte complicaii : alopecia, mucite moderate, hiperpigmentri.
n cazul iradierilor pot apare : mucite, hipervscozitate salivar, modificri ale gustului,
reacii cutanate, alopecie zonal, oboseal, greuri. La cei cu iradiere n manta poate apare
semnul Lhermitte - senzaie de oc electric la flectarea gtului.
7. Complicatii tardive ale tratamentului
Pacienii vindecai de o boal Hodgkin prezint un risc crescut pentru complicaii tardive,
datorate toxicitii terapeutice (radice i chimice) care greveaz prognosticul la distan a
acestor pacieni. Complicaiile pot fi tumorale sau netumorale. Examenul necroptic a evideniat
faptul c peste 30% din pacieni decedeaz datorit unei complicaii post-terapeutice.
Urmrirea pacienlor pe termen lung de la obinerea primului rspuns terapeutic a evideniat
faptul c n primii 10 ani principala cauz de deces o reprezint boala de baz, n timp ce,
ulteroor cauzele sunt similare celor din populaia general, dominate ns de efectele
secundare.

Tabel IV

COMPLICATIILE TRATAMENTULUI BOLII HODGKIN


Complicaii potenial fatale

10

Leucemii acute
Limfoame maligne hon-hodgkiniene forme agresive
Tumori solide

Septicemii severe

Cardite de iradiere, cardiopatii post-antracicline


Pneumonii de iradiere, fibroze pulmonare post-bleomicin
Ulcere gastro-duodenale, perforaii, HDS
Neuropatii severe, pareze intestinale
Infecii oportuniste
Anomalii de cretere la copii i adolesceni
Tulburri ale funciei de reproducere
Tulburri psihologice

Complicaii severe

Complicaii minore

Hipotiroidism chimic sau clinic


Alterri pe termen lung ale funciei limfocitare post-iradiere ganglionar total
Dup Bonadonna i col.

Complicaii netumorale
Infeciile : se datoreaz depresiei imunitare. Mai frecvent se ntlnesc pneumonii,
bacteriemii, infecii cutanate, meningite. Infeciile pot fi bacteriene sau virale (herpes-zona).
Tiroidiene : hipotiroidia biologic compensat apare la 50% din cei cu iradiere
supradiafragmatic. Necesit uneori tratament substitutiv.
Cardiovasculare : sunt secundare iradierilor (pericardite acute i cronice, leziuni miocardice
sau coronare) i chimioterapiei, n special antraciclinele (adriamicina, farmorubicina) cnd
depesc doze cumulative de 550 mg/m2. Se pot manifesta ca infarct, aritmii, miocardit,
pericardit lichidian sau constrictiv.
Pulmonare : fibroza pulmonar este o complicaie frecvent la cei cu iradiere n manta
(pneumonit radic, uneori sever), cu att mai mult la cei la care se asociaz chimioterapia,
n special Bleomicina (fibroz pulmonar).
Digestive : se manifest ca infecii, ulcer, gastrit, ocluzii i perforaii.
Oboseala cronic - survine mai ales la cei cu chimioterapie i poate dura 6 12 luni de la
terminarea tratamentului.
Funcia reproductiv : depind de tipul de tratament, doz, asociere, vrst, pubertate.
Curele de tip MOPP sau COPP pot induce azoospermie i atrofie testicular cu aplazia
celulelor germinale la brbat, i amenoree persistent la 60% dintre femei. La copil i
adolescent ansa de prezervare a funciei reproductive este mai mare la fete. n acest
context se recomand prelevarea i conservarea de sperm la cei ce doresc ulterior copii, i
ooforopexie la fetele cu iradiere pelvin. Nu exist dovezi n favoarea creterii anomaliilor
congenitale la descendenii acestor pacieni.
Complicaii tumorale :
Leucemiile acute/Sindroamele mielodisplazice : la 5 ani de la tratament riscul cumulativ
pentru aceste complicaii este de 1%, n timp ce incidena lor variaz ntre 1 i 6,3% dup o
evoluie de 6-20 ani. Majoritatea leucemiilor acute sunt nelimfoblastice. Riscul e mai mare la
cei cu chimioterapie +/- iradiere. Prognosticul acestor cazuri este extrem de rezervat.
Limfoame nehodgkiniene : survin la 5-15 ani de la tratament. Se datoreaz depresiei
imunitare induse de tratament, anomaliile cronice ale funciei imunitare din cadrul bolii, tipul
histologic cu predominan limfocitar.
Tumori solide : a fost observat o cretere a incidenei tumorilor solide la pacienii tratai
mai ales cu radioterapie sau terapie combinat. Aproape din tumori apar n teritoriul
iradiat. Tumorile cele mai frecvent semnalate sunt : pulmonare, mamare, tiroidiene, osoase,
gastrice, esofagiene, uter i col uterin, cap gt.
Toate aceste complicaii tumorale i netumorale sunt astzi responsabile de un procent
important de mortalitate la pacienii cu BH. De aceea majoritatea specialitilor depun eforturi
11

pentru gsirea terapiei optime care s asigure un procent mare de vindecri cu reducerea
riscului complicaiilor.

12

LIMFOAMELE MALIGNE NEHODGKINIENE (LMNH)


I. GENERALITATI
Limfoamele maligne nehodgkiniene reprezint proliferri celulare maligne monoclonale
avnd ca punct de plecare esutul limfoid.
Ele cuprind un ansamblu heterogen de proliferri afectnd limfocitele B i T, cu prezentare
clinic i evolutiv spontan foarte variat, n funcie de forma anatomopatologic.
n Europa i America de Nord LMNH au o origine limfoid B n majoritatea cazurilor
(aproximativ 85% din cazuri), n timp ce n Japonia limfoamele T sunt mai numeroase
(50%).
Modul de manifestare cel mai frecvent, ca i n boala Hodgkin, l reprezint adenopatiile
periferice i/sau profunde nedureroase (80%).
Spre deosebire de boala Hodgkin,
o mai multe teritorii ganglionare sunt afectate de la debut, cu implicarea mai
frecvent a teritoriilor extraganglionare (care pot fi singura manifestare n unele
cazuri).
o extinderea bolii este mai puin sistematizat dect n BH. Aceste ultime
elemente sugereaz o origine multicentric (i nu unicentric) ca i un mod
diferit de diseminare.
o evoluia natural a bolii este mai scurt i n absena tratamentului evoluia este
de regul, letal.
Diagnosticul bolii este strict histologic.
Tratamentul valabil la ora actual antreneaz vindecri ntr-o proporie mai mic dect cea
a celor cu o prelungire a duratei de supravieuire cu o calitate a vieii ameliorat.
II. EPIDEMIOLOGIE
LMNH reprezint, la ora actual, cea mai frecvent hemopatie malign.
Incidena LMNH este intr-o continu cretere (cu peste 75% in ultimii 20 ani).
Numrul de cazuri diagnosticate n fiecare an n Europa este de aproximativ 15
cazuri/100.000 locuitori/an (4% din neoplazii).
n ultimii ani, incidena lor este n cretere, mai ales prin apariia limfoamelor la pacienii cu
sindrom de imunodeficien dobndit (SIDA).
S-a observat o cretere a incidenei predominant la limfoamele foliculare, limfoamele extraganglionare B i ganglionare T.
Frecvena diferitelor limfoame este dependent de vrst i are o distribuie internaional
variabil.
Boala este mai frecvent la brbai, cu o distribuie pe sexe variabil, ntre 1,5 i 3,5/1.
III. ETIOLOGIA
Limfoamele au servit i servesc ca model pentru nelegerea neoplaziilor ca afeciuni cu
substrat genetic. Astfel, diveri factori de mediu i anomalii genetice congenitale pot contribui
la producerea de alterri cromozomiale ireversibile. Acestea ar putea favoriza apariia de
limfoame prin intermediul modificrii sau pierderii de gene cu rol esenial n reglarea creterii,
diferenierii (oncogene) sau morii celulare (antioncogene). Factori asociai cu LMNH sunt :
Factori infecioi
Virusul Ebstein-Barr (EBV) - unele cazuri de boal Hodgkin, limfomul Burkitt endemic
din Africa, limfoamele legate de VIH, limfoproliferrile la transplantatai )
Virusul HIV nu este direct responsabil de transformarea malign dar favorizeaz apariia
limfoamelor n contextul imunodepresiei pe care o induce.
Virusul HTLV-I - a fost regsit la pacienii cu leucemia/limfomul cu celule T a adultului
(ATLL), forma de boal observat mai ales n zonele endemice (Caraibe, Japonia, Africa de
Vest).
Virusul herpetic HHV-8 - responsabil de sarcomul Kaposi, este asociat unor forme rare de
limfom al seroaselor la imunodeprimai.
13

Virusul hepatitei C - este implicat n fiziopatologia unelor hemopatii cronice dar se pare, in
mod indirect (stimulare antigenic).
Infecia cu Helicobacter pylori este asociat cu dezvoltarea limfoamelor digestive, probabil
tot printr-o stimulare antigenic prelungit.
Infecia cu Borrelia burgdorferi implicat n limfomul cutanat
Factori de mediu (profesionali i neprofesionali) :
Expunerea la ierbicide (organofosfai, clorofenoli), pesticide, lacuri, adezivi, diluani, praf
de lemn, vopsele pentru pr, expunerea la soare.
Unele profesii par a avea un risc crescut ca : agricultori, forestieri, vopsitori, tbcari,
factorii dietetici (laptele, carnea roie, unt, unca, aportul sczut de fructe, legume i
cereale integrale).
Factori familiali
Au fost semnalate agregri familiale.
Dei rare, s-a semnalat un risc crescut pentru limfoame de 3-4 ori la persoane cu rude cu
limfoame sau alte neoplazii hematologice.
Imunodeficiene congenitale se pot complica n evoluie, n proporii variabile cu limfoame
cu diverse histologii
ataxia telangiectazia,
sdr Wischott-Aldrich,
sindromul de imunodeficien combinat sever, sau variabil
Imunodeficiene dobandite se pot asocia n evoluie cu limfoame nehodgkiniene
tratament cu imunosupresoare,
transplantul de organe,
infecia cu HIV,
boli autoimune (sdr Sjogren, tiroidita Hashimoto, artrita reumatoid, boala inflamatorie a
intestinului, .a.).
IV. DIAGNOSTICUL
A. Manifestri clinice
Dei unele manifestri clinice specifice pot fi asociate cu diferite subtipuri de limfom, dou
treimi dintre pacieni se prezint la diagnostic cu adenopatii.
LOCALIZARILE LIMFOAMELOR :
A. Localizrile ganglionare :
reprezint localizarea principal a LMNH, i este ceva mai mai important n cazul
limfoamelor de joas malignitate, n raport cu cele agresive ;
descoperirea fortuit sau cu ocazia unui examen sistematic a unei sau mai multor adenopatii
superficiale cu dimensiuni variabile, in general > 1 cm ;
adenopatiile se caracterizeaz prin asimetrie, sunt ferme, nedureroase, mobile, fr caracter
inflamator ;
toate ariile ganglionare pot fi implicate, inclusiv inelul lui Waldayer ;
adenopatiile profunde pot fi mediastinale, hilare pulmonare sau abdominale, adesea latente
clinic, dar uneori cu semne de compresiune pe structurile de vecintate ;
masele mediastinale sau abdominale voluminoase sunt frecvente n limfoamele agresive ;
localizrile splenice sunt asimilate celor ganglionare. Localizrile secundare sunt semnalate
la 50-60% din limfoamele de joas malignitate, i la 20-40% din limfoamele agresive.
Localizrile splenice primitive reprezint sub 1%.
asocierea eventual de semne generale (prezena lor claseaz limfomul n grupa prognostic
B) :
o scdere n greutare > 10% n ultimile 6 luni ;
o transpiraii importante i frecvente, predominant nocturne;
o sindrom febril prelungit, peste 380 C, fr focar infecios dovedit.
14

B. Localizrile extraganglionare :
- localizrile extraganglionare sunt frecvent ntlnite i pot implica aproape orice organ. Cea
mai frecventa localizare extraganglionar este reprezentat de tractul gastrointestinal, piele i
os, iar aproximativ 32% dintre pacieni prezint infiltrare medular. Localizrile
extraganglionare pot fi primitive sau n asociere cu cele ganglionare :
Localizare medular :
o este suspectat n prezena unei NFS anormale cu semne de insuficien medular
+/- prezena de celule limfomatoase n sngele periferic ;
o este frecvent ntlnit n formele cu malignitate redus (n 70% din limfoamele
foliculare) i n cele limfoblastice (50%), iar n cele difuze cu celule mari i n cele
imunoblastice de doar 20% ;
o confirmarea se face prin biopsie medular care este un gest obligatoriu.
Localizarea digestiv
o cea mai frecvent localizare extraganglionar, la nivelul stomacului, intestinului
subire, colonului.
o manifestrile de debut pot fi nespecifice sau sugestive pentru o atingere digestiv
cu : dureri abdominale, greuri, vrsturi, tulburri de tranzit, tulburri de apetit,
hemoragii digestive, mas tumoral abdominal sau rectal, complicaii de tip
obstrucie intestinal, invaginaie sau peritonit.
Localizarea ORL
o limfoamele inelului Waldayer reprezint a doua localizare extraganglionar, ca
frecven, dup precedenta (5-10%).
o simptomele depind de localizare : disfagie (amigdale palatine sau linguale),
tulburri nazale sau auditive (nazo-faringe).
o se asociaz relativ frecvent cu o localizare gastric nct descoperirea implicrii
inelului Waldayer impune o endoscopie gastric.
o alte localizri : sinusuri, craniofacial, glande salivare.
Localizarea pleuro-pulmonar
o apare mai frecvent n formele agresive (10% din cazuri la debut).
o sunt adesea asimptomatice.
o se prezint radiologic, frecvent ca infiltrat pulmonar de contiguitate a unei implicri
ganglionare hilare, sau ca atelectazii lobare sau noduli parenchimatoi.
Localizarea hepatic
o se prezint ca hepatomegalie omogen cu tablou biologic adesea normal,
diagnosticul fiind bioptic.
o este adesea silenioas, iar tehnicile de imagistic nu sunt suficient de fiabile, ele
permind depistarea doar a leziunilor focale (noduli hipoecogeni la echo, sau
hipodeni n CT).
Localizarea neuromeningeal
o este prezent predominant n limfoamele agresive (15% din cele Burkitt) i mai ales
n cele survenite pe depresie imunitar (20%).
o limfoamele primitive ale SNC sunt 1-2% din tumorile cerebrale, mai frecvent la cei
cu deficit imun.
o se prezint cu manifestri de tip deficit focal, tulburri psihice, comiialitate, semne
de hipertensiune intracranian sau atingeri ale nervilor cranieni (frecvent cu
anestezie mentonier sau paralizie oculomotorie).
Alte localizri : osoase, uro-genitale, tiroidiene, oculare, cutanate (hematodermie) mai ales
n formele T (micozis fongoides, sindromul Sezary).
B. Diagnosticul pozitiv
Diagnosticul limfoamelor maligne se bazeaz, n mod fundamental, pe aspectul histologic i
citologic al biopsiei ganglionare sau al unui esut extraganglionar. Dezvoltarea important a

15

tehnicilor de imunomarcaj i imunohistochimie permite la ora actual fenotiparea populaiei


tumorale, a populaiilor reacionale.
Limfoamele maligne reprezint un grup heterogen de entiti anatomo-clinice cu o
individualitate morfologic, imunologic, citogenetic i molecular.
Etapele de diagnostic ale unui limfom sunt :
o recunoaterea originii limfoide a proliferrii tumorale ;
o clasificarea sa - ncadrarea sa n sistemul de clasificare utilizat (de preferin
OMS) ;
o bilanul de extensie tumoral.
Aceste elemente vor permite ncadrarea precis a entitii respective pentru alegerea
tratamentului optim.
Modaliti diagnostice :
a) Punctie ganglionara (sau oricare alt mas tumoral)
Evoc diagnosticul de limfom, i, eventual, tipul su.
Permite uneori evaluarea, alturi de clinic, a urgenei diagnosticului (celule Burkitt,
limfoblati).
Obtinera unei suspensii de celule va permite realizarea :
o imunofenotipaj.
o examen citogenetic.
nu permite confirmarea diagnosticului.
b) Biopsia ganglionara (sau a oricrei alte mase tumorale)
Indispensabil diagnosticului.
Aceast biopsie trebuie sa cuprinad :
piesa fixata pentru examen histologic si imunohistochimic standard.
o se vor realiza minim marcajele pan-B (CD20), pan-T (CD3) i anti-CD45
(pentru a afirma originea hematopoietic n caz de proliferare nedifereniat).

piesa nefixat ce va fi congelat pentru :


Examene imunohistolochimice complementare.
Examene de biologie molecular :
Cutare anomalii citogenetice (Bcl2, c-myc).
Cutarea de rearanjamente clonale ale Ig sau receptorului T.
Obinerea unei suspensii de celule prin disociere ar permite realizarea unui cariotip.
Analiza produsului de biopsie se va face dup fixare i includere n parafin. Se va recurge
la :
- Analiza morfologic - examinarea princeps
- Analiza imunofenotipic - permite confirmarea diagnosticului pozitiv de limfom,
diferenierea de o proliferare neoplazic non-limfomatoas, sau o hiperplazie limfoid
reacional, cutarea caracterului monoclonal al unui sindrom limfoproliferativ,
studierea expresiei unor oncogene, proteine virale, sau proteine asociate cu ciclul
celular, precizarea originii celulei proliferante (celule B sau T, cu subpopulaiile lor), n
funcie de profilul antigenic obinut.
- Analiza citogenetic - permite identificarea unor anomalii citogenetice recurente i
rearanjri cromozomiale nentmpltoare, evidenierea unor corelaii semnificative ntre
anomaliile de cariotip, aspectul histologic, imunofenotipic i evoluia clinic.
- Analiza de biologie moleculara - au drept scop studiul acizilor nucleici n cadrul
fragmentelor tisulare. Utilizeaz mai multe tehnici : hibridarea in situ, Southern blot i
polymerase chain reaction (PCR) i, mai nou, studiul profilului expresiei genice (micro
array) pentru a identifica genele implicate n procesul de oncogenez, n progresia bolii,
identificarea unor profile prognostice, identificarea unor posibile inte terapeutice
C. Clasificarea LMNH
Coroborarea datelor obinute prin examenele histologic, imunofenotipic, citogenetic, permit
definirea fiecrui caz de limfom i ncadrarea acestuia ntr-un anumit tip, n contextul unui
sistem de clasificare general acceptat.
16

Clasificarea limfoamelor s-a perfecionat progresiv pe msur ce au aparut noi clasificri.


Clasificarea recent OMS a hemopatiilor limfoide ine cont de datele clinice, morfologice,
imunofenotipice si uneori citogenetice. Ea distinge :
o Hemopatiile B de hemopatiile T/NK.
o Proliferrile cu celule imature de cele cu celule mature.
Proliferrile imature sunt leucemiile acute lifoblastice i limfoamele limfoblastice.
Proliferrile cu celule mature se pot grupa n dou entiti n funcie de evolutivitatea bolii:
o Hemopatiile indolente, anterior denumite de joas malignitate , se
caracterizeaz printr-o agresivitate clinic scazut, evoluie lent, dar, i o
sensibilitate mai redus la tratament.
o Hemopatiile agresive, denumite anterior cu grad nalt de malignitate , au o
evoluie mai rapid, asociind semne generale i sunt mai sensibile la tratament.
o Frontiera ntre cele dou grupuri este uneori imprecis. Din aceast cauz
aceste dou grupuri nu sunt individualizate n cadrul clasificrii OMS.
Aceasta clasificare tinde s faca corespondena dintre fiecare hemopatie i corespondena sa
fiziologic i deci cu stadiul de difereniere al celulelor B, T si NK cruia i corespund.
LIMFOAME B
Reprezinta majoritatea limfoamelor nonhodgkin (85%).
1. Limfoame " indolente "
a) Limfomul limfocitic (tip leucemie limfatic cronic)
Este vorba de o variant limfomatoas a leucemiei limfatice cronice, mai frecvente.
Modul de prezentare clinic este tumoral (adenopatii, hepatosplenomegalie).
Infiltrarea medular este frecvent. Exist puine sau de loc celule limfomatoase circulante.
Fenotipul este : CD5+, CD23+, FMC7-.

Tabelul I

17

Clasifi car ea OM S
Neoplazii cu celule B
I.
II.
1.
2.
3.
4.
5.

6.

7.
8.
9.

Neoplazii cu precursori limfocitari B : Limfom/leucemie limfoblasitic\ B


Neoplazii cu celule B mature
Leucemia limfatic\ cronic\ /Limfomul limfocitic B
Leucemia prolimfocitar\ B
Limfomul limfoplasmocitic/Macroglobulinemia Waldenstrm
Limfomul cu celule din manta
Limfomul folicular:
Gradul I : cu celule mici
Gradul II : mixt cu celule mici [i mari
Gradul III : cu celule mari
Limfomul zonei marginale
Extraganglionare (limfom tip MALT)
Ganglionare (+/- celule monocitoide B)
Splenice (limfomul cu limfocite viloase)
Leucemia cu tricoleucocite
Plasmocitomul/Mielomul multiplu
Limfomul difuz cu celule mari
Forma mediastinal\
Forma intravascular\
Forma seroaselor
10. Limfomul/Leucemie Burkitt [i cu celule Burkitt-like

Neoplazii cu celule T [ i NK
I.
II.

1.
2.
3.
4.

5.
6.
7.

8.
9.
10.
11.
12.

Neoplazii cu limfocite T precursoare : Limfomul/Leucemie limfoblastic\ T


Limfoame cu celule T/NK periferice

Forma leucemic\

Leucemia prolimfocitar\ T
Leucemia limfatic\ T cu granula]ii azurofile
Leucemia cu celule NK agesiv\
Leucemia/Limfom cu limfocite T a adultului (HTLV1+)
Forma cu localizare predominant ganglionar\
Limfomul T periferic (f\ r\ alt\ specificare)
Limfomul T de tip angio-imunoblastic
Limfomul cu celule mari anaplazice
Forme extraganglionare
Limfomul T/NK de tip nazal
Limfomul T/NK de tip enteropatie
Limfomul T hepatosplenic
Limfomul T subcutanat de tip paniculit\
Limfomul T cutanat
micosis fungoides/sdr Sezary
limfom cu celule mari anaplazice primitiv cutanat primitiv
limfom blastic NK

b) Limfomul folicular
Cel mai frecvent tip dintre limfoamele indolente (20-25% din limfoame).
Modul de prezentare clinic : cel mai frecvent este difuz (adenopatii periferice i profunde
generalizate, splenomegalie). Infiltrarea medular este frecvent. Se poate asocia i o
limfocitoz atipic (forma leucemizat).
Histologie : proliferare de celule limfode din folicul (centrocite, centroblati) cu
predominana folicular.
Fenotip : CD5-, CD23-, CD10+
Citogenetica : translocaia t(14;18) in 80% din cazuri. Rearanjarea genei bcl-2 (cr. 18)
conducnd la o hiperexpresie a acestei gene prin apropierea cu locusul genei lanurilor grele
ale imunglobulinelor (cr. 14).
Evoluia se face ctre un limfom cu grad nalt de malignitate in 75% din cazuri.
18

c) Limfomul cu celule din manta


Reprezinta 5 - 8% din LMNH i apare mai ales dup 50 ani.
Sindromul tumoral este adesea difuz, cu adenopatii superficiale i profunde, splenomegalie,
infiltrare medular i sanguin. Localizrile extra-ganglionare sunt frecvente, mai ales cele
digestive (polipoza limfomatoid).
Histologie : proliferare difuz sau nodular (rar localizat n mantaua folicular) de celule
limfoide de talie mic sau medie cu nucleu neregulat.
Fenotip : CD5+, CD10-, CD23-.
Citogenetica : translocaia t(11 ;14) n 70% din cazuri ducnd la o hiperexpresiei a ciclinei
D1 (chr. 11).
Evoluia este adesea iniial indolent pantru ca apoi s fie rapid sau de la inceput agresiv.
d) Limfoamele zonei marginale
Limfoamele zonei marginale regrupeaz trei entiti distincte :
o Limfoamele zonei marginale ganglionare.
o Limfoamele zonei marginale splenice.
o Limfoamele extraganglionare MALT (mucosa-associated lymphoid tissue).
LMNH MALT sunt cele mai frecvente. Localizrile cele mai frecvente sunt : tubul digestiv
(predominant gastric), pielea, glandele salivare, anexele oculare, tiroida, plmnul. Survin
ntr-un context al unei boli autoimune (tiroidita, sdr Goujerot-Sjgren) sau n caz de portaj
al Helicobacter pylori (localizarea digestiv).
Fenotip : CD5-, CD10-, CD23-, IgM+
Citogenetica : t(11;18), t(1;14) cu hiperexpresia bcl-10, trisomie 3.
Eradicarea Hlicobacter pylori prin tratament antibiotic i antisecretor poate permite
vindecarea in unele forme de LMNH MALT.
e) Limfoamele limfoplasmocitare
LMNH limfoplasmocitar este caracterizat printr-o proliferare limfoid (apropiat de LLC)
prezentnd elemente de difereniere plasmocitar.
prezena unei componente monoclonale de tip IgM este frecvent i realizeaz tabloul de
macroglobulinemie Waldenstrm putnd fi pe primul plan al manifestrilor clinice
(hipervascozitate, auto-immunitate).
2. Limfoame agresive
a) Limfomul difuz cu celule mari B
Reprezint 40% din LMNH. Sunt fie primitive, fie secundare hemopatiilor limfoide de joas
malignitate precum LLC, limfomul folicular
Clinic, exist un sindrom tumoral ganglionar sau extra-ganglionar care crete rapid n
dimensiuni. In 1/3 din cazuri prezentarea la diagnostic este localizat. Localizrile intraabdominale sau mediastinale sunt descoperite mai tarziu, cnd sunt intens tumorale i cu
fenomene compresive.
Histologie : au fost descrise numeroase subtipuri. Proliferarea este format predominant din
celule limfoide atipice.
Fenotip : markeri B, IgM+, CD45+
b) Limfomul Burkitt
Limfomul Burkitt este mai frecvent la copil dect la adult.
Exist trei forme de limfom Burkitt :
* o form endemic, n Africa ecuatorial i legat de virusul EBV. Sindromul tumoral este
predominant cu localizare facial.
* O form sporadic mai puin asociat cu EBV. Sindromul tumoral este predominant
abdominal.
* O form care survine n contextul unei infecii HIV i n care rolul EBV este preponderent.
O infiltrare meningee se asociaz frecvent antrennd, la debut, parestezii mentoniere.
19

Histologie : celule limfoide de talie medie, cu citoplasma bazofil, vacuolat, cu numeroase


mitoze.
Fenotip : markeri B, IgM+, CD5-, CD10+
Citogenetica : translocaia t(8;14) frecvent cu rearanjarea oncogenei c-myc (chr. 8).
Prognosticul LMNH Burkitt a fost net ameliorat prin scheme terapeutice intensive.
Diagnosticul precoce este important pentru succesul terapeutic.
c) Limfomul limfoblastic B
Este un LMNH ce se dezvolt plecnd de la precursori limfoizi B. Reprezint doar o
minoritate a LMNH limfoblastice (10%) care sunt predominant de tip T.
Survin mai ales, la copil i adultul tnr.
Tratamentul su se apropie de tratamentul formei leucemice, LAL B definit printr-o
infiltrare medular cu peste 20% celule blastice.
LIMFOAMELE T SI NK
Mai puin frecvente dect limfoamele B, limfoamele liniei T i NK sunt, n general, mai
agresive.
Fenotipul permite identificarea apartenenei la linia T.
1. Limfomul limfoblastic T
reprezint o proliferare de precursori limfocitari T, ce survin mai ales, la copil i adultul
tnr.
Clinic, se prezinta sub forma unei mase mediastinale, timice, adesea compresive asociat cu
adenopatii supradiafragmatice. Masa tumoral crete rapid in volum.
Morfologia nu permite distingerea ntre celulele limfomatoase i cele din LAL T.
Tratamentul lor, este mult apropiat de cel al leucemiei acute cu celule T.
2. Limfomul T periferic
Este cel mai frecvent dintre limfoamele T dar grupeaz mai multe subtipuri de limfoame greu
definite a caror origine T este post-timic.
Modul de manifestare clinic asociaz frecvent adenopatii difuze i semne generale.
Fenotipul este T, mai frecvent C4 dect CD8, i TCR dect TCR.
3. Limfomul T angioimunoblastic
Este un limfom relativ agresiv a crui manifestare clinico-biologic asociaz :
adenopatii generalizate, o splenomegalie.
o alterare a starii generale cu semne de evolutivitate clinic (semne B).
rash cutanat.
o plasmocitoz sanguin polimorf (reacional).
o hipergammaglobulinemie policlonal.
semne de autoimunitate.
Se discut o implicare a virusului EBV.
4. Limfom anaplazic
LMNH al copilului i adultului tnr care asociaz adenopatii i localizri extraganglionare
frecvente, mai ales cutanate.
Diagnosticul histologic i imunofenotipic este adesea difici i unele diagnostice difereniale
sunt uneori discutate : boala Hodgkin, LMNH cu celule mari B, carcinom.
Citogenetic : o translocaie t(2;5) este regasit in 2/3 din cazuri i poate ajuta la diagnostic.
Ea induce o supraexpresie a ALK (anaplastic lymphoma kinase).
5. Limfomul/(leucemie) T a a dultului (TLL)
limfomul T al adultului este legat de retrovirusul HTLV-I. Survine predominant la pacienii
purttori de origine japoneza, Africa de vest i Caraibe.
Exist 4 entiti : acut, cronic, limfomatoas i indolent.
Prezentarea este adesea acut i asociaz :
Un sindrom tumoral : adenopatii, hepato-splenomegalie.
Leziuni cutanate, o atingere osoas litic.
O hiperleucocitoza cu celule limfoide cu nucleu neregulat (n trefl, n floare).
O hipercalcemie.
20

LDH crescut.
Evoluia formelor agresive (acute i limfomatoase) este rapid progresiv i defavorabil cu o
median de supravieuire de sub un an.
6. Limfoamele T epidermotrope : Mycosis fongode si Sindromul Sezary
Aceste limfoame reprezint 70% din limfoamele cutanate.
Sindromul Sezary corespunde formei leucemice a bolii, localizate la piele n cadrul Mycosis
fongodes.
Clinic, se remarc un eritem mai mult sau mai puin extins, putnd evolua pn la un tablou
de eritrodermie i adenopatii.
In sdr Sezary, se remarc prezena de limfocite atipice circulante cu nuclei convolui cu
aspect cerebriform .
Fenotip : proliferare T de obicei CD4+.
Tratamentele limfoamelor epidermotrope depind de extensia bolii:
Chimioterapii topice (caryolysine, carmustine).
PUVA-terapie, fotochimioterapie extra-corporeala.
Mono sau poli-chimioterapie sistemic n stadii avansate.
Alte tratamente asociate : IFN, retinoizi, IL-2
D. Bilanul de extensie
n prezena unui diagnostic pozitiv se impune realizarea un bilan complet (clinic, biologic,
imagistic) de extensie a bolii, ceea ce va permite stabilirea stadiului anatomo-clinic (vezi
clasificarea Ann Arbor de la boala Hodgkin) i a factorilor prognostici ce vor influena
atitudinea terapeutic :
anamneza complet cu identificarea factorilor de risc pentru o eventual infecie cu HIV,
antecedentele infecioase, boli autoimune, tratamentele imunosupresoare eventuale ;
examenul clinic cu identificarea tuturor adenopatiilor perierice, prezena semnelor datorate
atingerilor extraganglionare, prezena semnelor generale;
pentru localizrile toracice se recomand radiografie de fa i profil, scanner toracic;
pentru localizri subdiafragmatice se recomand echografie i scanner abdomino-pelvin ;
bilanul localizrilor extraganglionare, cu indicarea unei endoscopii gastroduodenale la
pacienii cu implicarea inelului Waldaier, sau cu simptome abdominale ;
bilanul biologic :

NFS pentru cutarea unei eventuale insuficiene medulare, trombocitopenie sau


anemie autoimune, mielemie, eritromielemie ;

electroforeza i imunelectroforeza pentru cutarea unei eventuale globuline


monoclonale ;

teste cutanate - posibil anergie cutanat ;

uricemie, uricozurie - posibil sindrom de liz ;

funcia renal - creatinina, ionograma ;

fosforemie - crescut n liz ;

calcemie - crescut n formele HTLV1+

LDH, beta2 microglobulina - ca indicatori ai masei tumorale ;

sdr inflamator - VSH, hiperfibrinogenemie, hiper alfa-2 globulinemie ;

examenul citologic al eventualelor lichide din seroase (pleura, peritoneu)


puncia lombar la pacienii cu limfom difuz cu celule mari, cu limfom cu celule mici
neclivate, limfom limfoblastic, la pacienii cu localizri la nivenul nazofaringelui, spaiului
epidural, testicular, la pacienii cu infecie HIV
bilan viral - depistare Ac anti-HIV, HTLV-I, EBV, VHC ;
bilan medular - mielogram i biopsie medular ;
bilan imunologic, citogenetic .
Bilanul de extensie permite stabilirea stadiului bolii conform sistemului de stadializare
Ann Arbor.

21

Tabelul II
Stadiul

STADIALIZAREA ANN ARBOR PENTRU LMNH


Extinderea

Stadiul IA/B

Implicarea unui dingur teritoriu ganglionar sau a unui singur organ sau situs extralimfatic
(IE)
Stadiul IIA/B
Implicarea a dou sau mai multe teritorii ganglionare de aceeai parte a diafragmului, sau
implicarea (localizat) a unui singur organ sau situs extralimfatic ( IIE) i a unui sau mai
multor teritorii ganglionare de aceeai parte a diafragmului.
Stadiul IIIA/B
Implicarea a dou sau mai multe teritorii ganglionare de ambele pri ale diafragmului care
pot fi, deasemeni, nsoite de implicarea (localizat) a unui singur organ sau situs
extralimfatic (IIIE) sau a splinei (IIIS) sau a ambelor (IIISE)
Stadiul IVA/B
Implicarea a unui sau mai multor organe sau situs-uri extralimfatice cu sau fr implicarea
ganglionar (difuz sau diseminat) asociat.
Simptomele B : febr > 38oC, transpiraii nocturne sau vesperale, i/sau pierdere n greutate >10% din
greutatea corpului ultimile 6 luni

E. Diagnosticul diferenial
poliadenopatiile reacionale - toxoplasmoza, mononucleoza infecioas ;
boala Hodgkin - adesea debutul este prin adenopatie izolat, aspectul anatomo-patologic
este tipic ;
sarcoidoza ganglionar ;
metastaze de carcinom nedifereniat ;
alte patologii limfoide : LLC, leucemia cu tricoleucocite ;
febr neexplicat - boli infecioase (bruceloz, endocardit infecioas, etc...), colagenoze.
Tabelul III
DIAGNOSTICUL DIFEREN}IAL NTRE BH {I LMNH
Boala Hodgkin (BH)
Limfoamele non-Hodgkin (LMNH)
1.
2.
3.
4.
5.

Debutul adesea unicentric


Extindere ordonat, din aproape n aproape.
Implicarea predominant a grupelor ganglionare
centrale sau axiale.
Ganglionii mezenterici i inelul Waldayer sunt
rari implicai.
Afectrile extra ganglionare sunt rare.

1.
2.

Debutul adesea multicentric.


Extindere aparent haotic.

3.

Implicarea mai frecvent a grupelor ganglionare


periferice.
Ganglionii mezenterici i inelul Waldayer sunt
adesea implicai.
Afectrile extraganglionare sunt mai frecvente

4.
5.

V. FORME CLINICE
Limfoamele sunt un grup heterogen n plan clinico-evolutiv i anatomo-patologic ceea ce poate
ridica adesea serioase probleme clinicianului in adoptarea unei atitudini terapeutice
corespunztoare. Recunoscnd aceast dificultate, clasificarea Working Formulation a ncercat
s simplifice lucrurile creeind o grupare a limfoamelor pe criterii clinico-biologice i mai ales
prognostice, n trei mari categorii : limfoame de joas malignitate, limfoame cu malignitate
intermediar i nalt. Dei este o clasificare imperfect, care grupeaz entiti separate i nu
ine seama de imunofenotipaj, aceast grupare merit a fi reinut.

Limfoame cu malignitate redus


- Reprezint 25-40% din limfoamele maligne. Sub aspect histologic, cuprind limfomul
limfocitic, limfomul limfoplasmocitic, limfo-plasmocitoid, limfoamele foliculare, limfomul
marginal, limfomul cu celule din manta.
22

Survin aproape exclusiv la adult, cu o vrst medie, la diagnostic de 55 ani. Apare mai
frecvent la brbai.
- Se manifest prin adenopatii periferice, adesea generalizate. La unii pacieni prezena de
adenopatii care apar i dispar, poate precede cu civa ani diagnosticul. Semnele generale
apar la 25% din pacieni.
- Celula B normal, corespondent, fiind circulant, celula limfomatoas de joas malignitate
circul adesea, astfel aproximativ 70% din pacieni sunt n stadiul III, IV n momentul
diagnosticului. Majoritatea pacienilor au infiltrare medular. Explorarea mduvei este
obligatorie n bilanul de extensie. Implicarea altor organe extralimfatice este mai rar.
- Evoluia bolii este indolent, putndu-se etala pe mai muli ani (mediana de supravieuire
este de 7-8 ani). Au fost semnalate cazuri de regresie spontan, posibilitate ce pare legat
de numrul de celule T normale, prezente la nivelul tumorii.
- Moartea survine adesea datorit bolii, fie prin nlocuirea esutului hematopoietic sau limfoid
normal, fie printr-o transformare ntr-un limfom agresiv, rezistent la tratament. Posibilitatea
transformrii trebuie s fie sugerat de creterea de volum a unei adenopatii, apariia de
simptome de evolutivitate, apariia de localizri rare ca SNC, os, testicul. n aceste situaii
se impune o nou biopsie ganglionar pentru reevaluare.
- Rspunsul terapeutic este relativ modest, neobinndu-se n general, vindecri.
Limfoame agresive, cu malignitate intermediar i crescut
- Acest grup cuprinde limfoame cu malignitate intermediar (folicular cu celule mari, difuze
mixte, difuze cu celule mici) i cu malignitate crescut (imunoblastic, limfoblastic, Burkitt).
Aproximativ 80% sunt de origine B, iar restul T.
- Peste 50% din limfoame sunt difuze cu celule mari sau imunoblastice. Sub aspect citologic,
celulele limfomatoase au frecvent aspect atipic sau anaplazic.
- Mediana vrstei la diagnosic este de 57 ani dar cu limite de vrst mult mai largi. Astfel
limfomul limfoblastic i Burkitt apar adesea nainte de 30 ani.
- Celulele limfoide normale, corespondente celulelor neoplazice, nu circul, astfel, adesea
pacienii (15-20%) se prezint la diagnostic cu o form localizat.
- Localizrile extralimfatice primitive sau asociate cu acele limfatice, sunt mai frecvente. Ca
localizri extralimfatice, toate organele pot fi implicate dar, cu predilecie sfera digestiv,
ORL, os, SNC (impunnd bilan i profilaxie sau tratament, dup caz). Unele forme
(limfoblastice) invadeaz frecvent mduva osoas (50%) cu fenomene de insuficien
medular. Adesea semnele generale sunt prezente.
- Sunt rapid evolutive cu deces n scurt timp, n absena tratamentului, dar sub un tratament
intensive au un rspuns terapeutic i potenial curativ superior precedentelor.
VI. FACTORI DE PROGNOSTIC
Tratamentul pacienilor cu LMNH este o sarcin complex i dificil. Peste 30 de tipuri diferite
de LMNH sunt recunoscute de clasificarea OMS i, n plus, exist o mare heterogenitate n
cadrul fiecrui subtip. Progresele continui realizate de ctre biologia molecular permit
ameliorri n clasificarea limfoamelor cu recunoaterea de noi entiti i omogenizarea
subtipurilor. Totusi, la momentul actual, clinicienii sunt confruntai cu provocarea de a trata
pacieni care se presupune c au diagnostice similare dar manifestri clinice diferite i cu un
profil molecular i evolutiv diferit.
Tabelul IV
Parametrii tumorali

FACTORI PROGNOSTICI N LMNH


Stadiul (I/II vs III/IV)
Masa tumoral (<10 cm vs >10 cm)
Numrul situs-urilor extralimfatice (<2 vs >2)
Implicarea mduvei hematopoietice
Histologia (forme agresive vs indolente)
Linia celular (B vs T)
Indexul proliferant (Ki-67)

23

Parametrii biologici

Parametrii pacientului

Parametrii terapeutici

Cariotipul (prezena anomaliilor cromosomiale)


Genotipul
Lactat Dehidrogenaza (LDH)
Beta2-Microglobulina ( - 2M)
Nivelul seric al receptorului pentru Interleukina-2
Nivelul seric al Tumor necrosis factor (TNF)
Vrsta (<60 vs >60 ani)
Simptomele B
Status-ul performant (ECOG : 0 - 1 vs 2 - 4)
Hipoalbuminemia (< 35 g/l)
Numrul de cure pentru obinerea remisiunii complete (5
vs >5)

Factorii de prognostic ajut n predicia evoluiei cazului i a rspunsului terapeutic


permind o alegere adaptat a strategiei terapeutice. Identificarea lor este esenial. Factorii de
prognostic identificai de diferite studii sunt prezentai n Tabelul IV.

Tabelul V
INDICELE INTERNATIONAL DE PROGNOSTIC (IIP)
Factorul de prognostic
Grupe valorice
Vrsta
< 60 ani / >= 60 ani
Statusul general (ECOG)
0 - 1 /> 1
LDH
Normal / crescut
Localizri extralimfatice
0-1>1
Stadiul anatomoclinic
I - II / III - IV

CATEGORII PROGNOSTICE
Grupul de risc

Numrul de factori prezeni

Sczut
Intermediar - sczut
Intermediar - crescut
Crescut

0-1
2
3
4-5

Protocoalele terapeutice recente in cont de un indice prognostic simplu elaborat pe baza


ctorva date clinico-biologice : vrsta (sub 60 ani/60-69 ani/peste 70 ani), stadiul (I,II/III,IV),
statusul general conform ECOG (0,1/>=2, vezi Tabelul II), LDH (normal/superior normalului).
Pe baza acestora s-a creat un Index Internaional de Prognostic (IIP) care a condus la crearea
grupelor de prognostic pentru recomandarea terapeutic. Pe baza IIP au fost identificate patru
grupuri cu evoluie diferit i o supravieuire global la 5 ani variind de la 26% la 73%.
Tabelul VI
Gradul
0
1
2
3
4

24

STATUSUL GENERAL (ECOG)


Definirea
Capabil s depun o activitate normal , fr restricii
Activitate fizic limitat, dar pacientul poate depune o activitate moderat
Pacientul se afl in ambulator capabil s-si poarte de grij dar nu poate lucra; se
mobilizeaz peste 50% din timpul ct este treaz
Pacientul se poate ocupa de sine n mod limitat ; peste 50% din timpul ct este
treaz l petrece n pat
Incapabil s-i poarte de grij; n permanen imobilizat n pat sau scaun

VII. TRATAMENT
n ultimii ani, au fost realizate importante progrese in terapia pacienilor cu LMNH. Strategia
terapeutic variaz de la caz la caz i trebuie nuanat n funcie de diveri factori incluznd
subtipul histologic al limfomului, stadiul de extensie al acestuia, vrsta pacientului, statusul
performant i de ali factori de prognostic. Prezena unor complicaii acute ca fenomene de
compresie medular sau de ven cav superioar, hipercalcemie, s.a. pot determina atitudinea
terapeutic iniial. Oricum, terapia limfoamelor impune o colaborare multidisciplinar cu
participarea chirurgilor, hemato-oncologilor, radioterapeuilor.
Obiectivul principal al tratamentului este obinerea remisiunii complete definite ca
dispariia oricrui semn de boal din toate teritoriile implicate in momentul diagnosticului.
Odat cu obinerea rspunsului terapeutic complet, tratamentul de intreinere a rspunsului nu
prezint nici un interes in cazul limfoamelor (spre deosebire de leucemii). Dar cum remisiunea
complet nu inseamn vindecare, se impune o supraveghere a acestor pacieni, de pna la 5 ani
de la tratament, prin controale periodice la intervale ce cresc progresiv.
A. Mijloace terapeutice
Monochimioterapie :
Clorambucil (Leukeran, agent alkilant), poate fi utilizat n unele forme de limfoame
indolente.
Polichimioterapie :
Chimioterapia de referin de peste 20 ani este asocierea CHOP (ciclofosfamida,
doxorubicina, Oncovin (vincristine) i prednison).
Administrarea se face n 4 zile la interval de 21-28 zile.
Alte asocieri au fost utilizate cu rezultate variabile.
In cazul limfoamelor agresive, mai ales cu localizare ORL si la cei imunodeprimai
trebuie realizat o terapie profilactic a recderilor in SNC prin injecii intratecale cu
citostatice (metotrexat, cytosar, dexmetazona).
Radioterapie :
Radioterapia este utilizat complementar chimioterapiei, mai rar ca monoterapie.
Vizeaz toate zonele implicate (" involved field ").
Pentru pacienii cu invadare SNC, la chimioterapie se poate asocia o radioterapie
encefalica pana la C2.
Imunoterapie :
Interferon-alfa este utilizat n complement la polichimioterapie n LMNH foliculare.
Anticorpii monoclonali de tip anti-CD20 (rituximab, Mabthera) este utilizat ca terapie de
prima linie, fie singur fie n combinaii cu chimioterapia..
Autogrefa de celule suse hematopoietice :
Este o chimioterapie (+/- radioterapie corporal total) intensiv cu reinjectarea de
celule sue hematopoietice proprii pentru a asigura reluarea hematopoiezei.
Este evaluat in complement la chimioterapia la recaderea bolii.
Alogrefa de celule sue hematopoietice
Indicaii rare la subiectul tnr n recdere.
B. Indicaii terapeutice
1. Tratamentul limfoamelor de joas malignitate (limfoamele foliculare gradul I si II)
1.1. Stadiile localizate (I si II) sunt rare
Opiunile terapeutice :
1. Radioterapie pe teritorii implicate - este indicat n formele localizate (I si II) fr
mas tumoral mare.
2. Supraveghere periodic cu abinere terapeutic pn n momentul n care apar semne
de evolutivitate a bolii
25

3. Chimioterapie cu radioterapie - Se recomand utilizarea de cure de tip CVP sau


CHOP.
4. Rituximab - anticorp monoclonal anti-CD20, fie singur fie n combinatii cu
chimioterapia.
5. Alte terapii utilizate n stadii avansate.
1.2. Stadiile extinse (III i IV)
Opiuni terapeutice :
1. Abinere terapeutic cu supraveghere - pentru cazurile puin simtomatice sau cu puini
factori de prognostic negativ se recomand abinerea terapeutic.
n cazul asocierii de factori de prognostic negativ se recomand adoptarea unei atitudini
terapeutice care poate cuprinde :
2. Agenti alkilani (cu sau far corticoizi) - monoterapia cu Clorambucil (Leukeran) sau
Ciclofosfamida au fost larg utilizate n limfoamele indolente n stadii avansate.
3. Polichimioterapia: cure de tip CVP, CHOP.
4. Analogi nucleozidici purinici: Fludarabine, 2-chlorodeoxyadenosine sau regimuri pe
baz de Fludarabin cu antracicline (Mitoxantrona dexametazon - FM+/-D - sau
Idarubicin - FI) sau ciclofosfamid (FC) au fost capabile s induc rate crescute ale
rspunsului global i o ameliorare a supravieuirii.
5. Rituximab - poate fi indicat n prima intentie. El poate fi administrat n monoterapie
sau n asociere cu chimioterapice (R-CVP, R-CHOP, R-F, R-FM, R-FCM). La ora
actual terapia de elecie este Rituximab n monoterapie sau asociere. Asocierea optim
rmne de stabilit.
6. Radio-imunoterapia - presupune utilizarea unui anticorp monoclonal, de preferin
anti-CD20, cuplat cu un izotop radioactiv. Ibritumomab tiuxetan cuplat cu Yttrium-90
i Tositumomab cuplat cu iodine-131 sunt disponibili pentru pacienii netratai sau cei
reczui cu implicare medular minima (<25%) sau absenta.
7. Terapie intensiv cu chimioterapie cu sau fr iradiere corporal total sau
radioimunoterapie in doze mari urmate de grefa de celule stem este in studiu.
8. Radioterapie pe cmpuri extinse (numai n stadiul III). Radioterapia singur (iradiere
ganglionar total) poate fi utilizat n stadiile III fr factori de prognostic negativ, sau
n asociere cu chimioterapia.
Atitudinea dup terapia de prim linie depinde de rspuns :
- pacienii cu rspuns complet - terapia de ntreinere cu chimioterapie sau Interferon, nu este
recomandat. Utilizarea Rituximab ca terapie de intreinere, ns, trebuie luat n
considerare ca investigaional (protocoale n curs).
- pacienii cu rspuns parial - pot fi considerai ca eligibili pentru terapia de consolidare cu
una din opiuni : rituximab, autogref de celule stem hematopoietice, radioimunoterapie
(tositumomab sau ibritumomab).
- pacienii fr rspuns terapeutic - trebuie s primeasc alt tratament n cazul n care boala
este evolutiv (simptomatici, afectare organic sever, citopenie secundar infiltraiei
medulare, masa tumoral voluminoas sau o progresie constant pe ultimile 6 luni).
- cei care nu rspund la chimioterapia iniial cu ageni alkilani tratament cu
antracicline sau fludarabina plus rituximab.
- cei care nu rspund la un tratament de prima linie cu antraciclina sau fludarabina
chimioterapie in doze mari cu grefa de celule stem (auto sau allogrefa); daca grefa nu
este realizabila se recomanda ca acesti pacienti sa primeasca radioimunoterapie
(tositumomab sau ibritumomab).
2. Tratamentul limfoamelor cu malignitate intermediar i nalt (agresive)
Acest grup include limfoamele folicular cu celule mari, difuz cu celule mici clivate, difuz mixt i
difuz cu celule mari (malignitate intermediar), imunoblastic, limfoblastic, Burkitt i Burkittlike (malignitate nalt). n alegerea strategiei terapeutice se ine seama de IIP.
2.1. Stadiile localizate (I i II)
26

Opiuni terapeutice :
1. Radioterapia singur - este indicat n formele strict localizate (I), cu mas tumoral
mic (sub 5 cm diametrul) i fr factori de prognostic negativ.
2. Chimioterapie cuplat cu Rituximab reprezint tratamentul standard pentru restul
cazurilor. Se asociaz sau nu cu radioterapie (iradierea ariilor ganglionare implicate).
Numrul de cure optim nu a fost determinat prin studii randomizate, el variaz ntre 4 i
8 cicluri.
3. Chimioterapia singur - este indicat pentru formele cu factori de prognostic negativ.
Se poate apela la chimioterapia de prima generaie (tip CHOP) sau de a doua-treia
generaie (tip ACVBP sau mBACOD) 6-8 cure, cu eventuala asociere de iradiere, n
caz de mas tumoral voluminoas la diagnostic, sau rezidual, postchimioterapie.
2.2. Stadiile avansate (III si IV)
Tratamentul de elecie pentru pacienii cu limfom agresiv n stadii avansate este
polichimioterapia asociat sau nu cu radioterapia pe teritorii implicate limfomatos. La aceti
pacieni cu potenial curativ, vindecarea trebuie s fie obiectivul principal al terapiei de prim
intenie. Astfel trebuie propus un tratament optim cu administrarea medicamentelor n doze
curative. Dozele optime recomandate ca i intervalul optim ntre cure, trebuie respectate
(noiunea doz-intensitate = cantitatea de medicament administrata in unitatea de timp
exprimata in mg/m2/saptamina). n caz contrar eficacitatea tratamentului scade.
1. Protocol de prima generaie - Prima asociere cu intenie curativ propus n
limfoamele agresive a fost CHOP, care a rmas tratamentul standard, de referin
pentru toate generaiile noi de chimioterapie. Administrarea a 6-8 cure tip CHOP a
determinat remisiune complet in 50-70% cazuri.
2. Protocoale de a doua generaie prin creterea dozelor unora din ageni, asociera mai
multor ageni fr rezisten ncruciat, dintre care unele fr toxicitate medular
(bleomicina i metotrexat). Au aprut protocoalele m-BACOD, ProMACE-MOPP,
COPBLAM care au antrenat 70-76% remisiuni complete.
3. Protocoalele de a 3-a generaie de tip ACVBP, MACOP-B, COPBLAM III si IV,
ProMACE-CytaBOM - au fost create in scopul intensificrii tratamentului i scurtrii
duratei acestuia. Sunt tratamente complexe, cu toxicitate crescut, mai ales
hematologic, antrennd aplazii de scurt durat, complicaii infecioase, mucite.
Determin peste 80% remisiuni complete.
4. Combinatia Rituximab i CHOP (R-CHOP) a artat o ameliorare n supravieuirea fr
evenimente (EFS) i cea globala n studii comparative la pacieni n stadii avansate.
Aceste studii au stabilit R-CHOP ca terapia standard de prim intenie la pacienii nou
diagnosticai cu LMNH difuz cu celul mare.
5. Grefa medular ca metod terapeutic n limfoamele agresive cu prognostic rezervat
rmne a fi definit de studiile n lucru.
3. Supravegherea post-terapeutic :
Pacienii care au obinut o remisiune complet trebuie supravegheai prin vizite periodice care
ncep la 3 luni de la evaluarea post-terapeutic i repetate la 3 luni , primele 24 luni apoi la 6
luni urmtoarele 36 luni :
Anamneza i examenul clinic - la fiecare 3 luni n primii doi ani i la fiecare 6 luni n
urmatorii 3 ani, apoi anual mai ales pentru depistarea tumorilor secundare.
Hemograma i LDH la 3, 6, 12, si 24 luni, apoi numai cnd este nevoie pentru
evaluarea unor simptome care ridic suspiciuni la pacienii cu potenial terapeutic.
Evaluarea disfunciei tiroidiene (TSH) la pacienii cu iradiere cervical la 1, 2, i cel
puin la 5 ani.
Dup ce au primit iradiere toracic, pacientele la vrst premenopauzal, n special
sub 25 ani, trebuie scrinate pentru cancer secundar de sn, clinic, iar dupa 40-50 ani
i prin mamografie.
Examene radiologice minime, adecvate la 6, 12, si 24 luni de la terminarea
tratamentului prin CT in teritoriile prinse initial.
27

4. Tratamentul recaderilor
n funcie de rspunsul terapeutic, distingem trei categorii de pacieni care vor avea nevoie de
un tratament de a doua linie : cei refractari la tratamentul de prim linie, cei cu rspuns parial
la acesta, i cei care reevolueaz dup un interval variabil de timp de remisiune complet.
Factorii de prognostic la aceti pacieni sunt de trei ordine :
- unii similari celor din momentul diagnostic ; legai de tumor, sau de pacient
- legai de rspunsul iniial la tratament : complet, parial, eec, i de durata acestuia
- legai de rspunsul la tratament n caz de recdere .
Acesti pacienti vor trece la o terapie de a doua linie, mai agresiva, depinzand de terapia de
prima linie si durata primului raspuns. Terapiile pot include si indicatia de auto sau
allotransplant.
5. Tratamentul anumitor localizri particulare
Unele forma de LMNH necesit un abord specific :
Limfoamele cerebrale, oculare necesit utilizarea de chimioterapice care trec
bariera hemato-encefalic : metotrexate, aracitina.
LMNH la pacienti VIH+ - au tolerana scazut la chimioterapie
LMNH MALT - se recomand asocierea terapiei de eradicare H. pylori ce poate
facilita remisiunea
LMNH epidermotrope - terapie topic, PUVA-terapie...

28