Farmacologie 2010

Eliberatori de catecolamine i simpaticomimetice speciale

Stimulantele simpatice cu aciune indirect (simpaticomimeticele indirecte) sunt, n
viaa de zi cu zi, substane farmacologic active (farmaconi) folosite i pentru efectele lor
stimulante corticale i anorexigene. n afara lor, mai exist i alte substane a cror folosire se
limiteaz la scopuri nemedicale (abuz), unele din acestea (cum este cazul cocainei) fiind foste
medicamente aflate n prezent sub prohibiie. Proprietile farmacodinamice de clas ale
acestora conduc la ncadrarea lor n grupa stimulantelor simpatice, alturi de stimulantele
simpatice cu aciune direct (simpaticomimeticele directe). Pe de alt parte, stimulantele
simpatice cu aciune indirect sunt ncadrate i n categoria drogurilor stimulante, alturi
de substane care acioneaz prin alte mecanisme, cum ar fi: nicotina, pentylenetetrazole,
modafinil etc.
Mecanismele directe simpaticomimetice se refer la stimularea receptorilor sistemului
nervos simpatic, pe cnd cele indirecte vizeaz trei mecanisme de cretere a nivelului
monoaminelor n sinapsele simpatice:
1. facilitarea eliberrii monoaminelor din sinapse (eliberatoare de catecolamine):
Efedrina, Fenilefrina, Nafazolina, Amfetamina i derivaii si (Methamphetamina,
Phenmetrazine, Methylphenidat, Pemoline, Fenilpropanolamina, Hidroxiamfetamina,
Metilen-dioxi-metamfetamina numit i Ecstasy sau MDMA), Amantadina;
2. inhibarea pompei de recaptare a monoaminelor prin care, odat exercitat rolul lor
fiziologic, dup eliberarea n fanta sinaptic, moleculele sunt redistribuite i
transportate napoi n corpul neuronal (simpaticomimetice speciale): cocaina, tiramina;
3. inhibarea celor dou enzime de metabolizare a catecolaminelor: Cathecol-OrthoMethyl-Transferaza (COMT) i Mono-Amino-Oxidaza (MAO).
Structurile chimice ale unor eliberatoare de catecolamine i simpaticomimetice
speciale sunt prezentate n figura 1.

Fig. 1

Asist. univ. Dr. Victor Cojocaru

Farmacologie 2010

Istoric
Cocaina a fost extras din planta Erytroxylon coca i folosit de sute de ani n
America de Sud i America Central, ca stimulant. Se cunosc date despre curieri ai
aztecilor care, consumnd frunzele plantei, alergau zeci de kilometri, fr a obosi. De
asemenea, frunzele plantei erau folosite pentru a limita consumul alimentar n zonele srace.
Ca medicament, cocaina a fost folosit pentru alungarea oboselii. John Styth Pemberton, n
1886, a brevetat butura Coca-Cola, avnd n compoziie Coca, ca ingredient de baz, i
cafeina. n 1903, dup ce au fost observate i publicate pericolele consumului de cocain,
productorii au eliminat cocaina din compoziia buturii Coca-Cola.
Sigmund Freud a folosit cocaina pentru tratamentul diverselor afeciuni psihiatrice
ns a abandonat acest tip de tratament, atunci cnd a constatat c ea nsi produce
manifestri psihotice. Prima restricie asupra folosirii cocainei a aprut n 1914, n Statele
Unite, odat cu legea intitulat Harrison Narcotic Act. Consumul su ilicit, sub form
inhalatorie (introdus n produse care se fumeaz) sau prin injectare, a evideniat c, dac
abuzul cronic nu constituie o problem de sntate major n sine, el este periculos, n special,
datorit asocierilor. n plus, consumul cocainei este considerat o trecere, o cale de acces
ctre drogurile puternice. n prezent, folosirea n scopuri medicale a cocainei se limiteaz la
utilizarea ca anestezic local vasoconstrictor n oftalmologie sau ORL.
Amfetaminele au fost medicamente folosite iniial pentru tratamentul medical al
narcolepsiei, precum i ca anorexigene. Cel de al doilea rzboi mondial a mrit adresabilitatea
acestor substane folosite, n special, de militarii care aveau de efectuat misiuni ce
presupuneau concentrare ndelungat i, implicit, deprivare de somn. Evoluia consumului a
nregistrat micro-epidemii ciclice, la fel ca i restul stimulantelor SNC.
Metamfetaminele au fost sintetizate pentru prima oar n anul 1893, n Japonia, i au
fost vndute mult vreme ca OTC-uri (over-the-counter sau medicamente eliberate fr
prescripie medical) sub denumirile generice de Philopon i Sedrin. Aceseta erau utilizate n
special n mediul militar, pentru mrirea rezistenei la eforturile fizice i intelectuale. Sinteza
lor are ca punct de plecare pseudoefedrina. Metamfetamina este folosit n tratamentul
tulburrii de atenie cu hiperactivitate la copii (sindromul hiperkinetic la copii), pentru c
amelioreaz fluxul sanguin cerebral fiind de 5-10 ori mai puternic dect amfetamina, iar
izomerul (L) al metamfetaminei se gsete i n prezent n unele decongestionante nazale,
datorit calitilor sale vasoconstrictoare locale.
Efecte farmacodinamice
Cocaina, administrat la nivelul mucoasei nazale, determin efecte asemntoare
amfetaminelor, dar de durat cu mult mai scurt (20-45 minute). Pacientul are un sentiment de
bunstare, de cretere a ncrederii n sine, senzaia de oboseal dispare, aprnd chiar euforia
i logoreea. Poate aprea chiar un minim rash, nsoit de senzaia creterii capacitii de
concentrare, plcere. Administrarea intravenoas determin, pentru 10 minute, senzaia de
electrificare a corpului.
Amfetaminele determin manifestri asemntoare, rezultnd impresia de mobilizare
i valorizare a corpului, astfel nct, n mod frecvent, motivul invocat pentru consumul
substanelor este alungarea plictiselii, iar locurile de consum sunt, cel mai adesea, locaii de
petrecere. ns, spre deosebire de cocain, amfetaminele pot efectiv ameliora timpul de reacie
motorie i viteza de execuie (de exemplu, ameliorarea performanelor atletice), alturi de
facilitarea performanelor cognitive de cretere a ateniei distributive (n dauna celei
focalizate). De remarcat, c aceleai tipuri de rspunsuri se nregistreaz i dup administrarea
unor produi indicai pentru reducerea apetitului, cum ar fi Sibutramina. Stimulante cognitive
au o relaie doz-efect de tipul unui U ntors, performana scznd i trecnd n domeniul
automatismelor motorii, la doze repetate i crescute de produs stimulant, pn cnd se obin

Asist. univ. Dr. Victor Cojocaru

Farmacologie 2010

efecte de tip epileptoid i perseverarea micrilor repetitive. De asemenea, efectele

ameliorante ale cogniiei, n special, cele asupra memoriei, apar i n legtur cu prezena
deficitului anterior, n cazul indivizilor sntoi ncadrai n limita normalitii intelectuale
progresul fiind prea mic pentru a putea fi apreciat ca un ctig.
Amfetaminele determin un efect farmacodinamic marcant i asupra reducerii
perioadei de somn, cu diminuarea fazei somnului paradoxal (perioada REM), fapt care
faciliteaz apariia semnelor de oboseal, dar i a manifestrilor psihotice specifice deprivrii.
Un efect facilitant evident l constituie mrirea apetitului sexual, cu prelungirea
corespunztoare a orgasmului, cu amnarea sau abolirea ejaculrii i fr s se constate o
facilitare a ereciei. Folosirea ndelungat a amfetaminelor duce, ns, cu siguran, la
diminuarea performanelor i a apetitului sexual.
Efectele metamfetaminelor dureaz sub o or, ceea ce sugereaz instalarea unei
tolerane acute.
Efectele farmacodinamice ale cocainei i amfetaminelor, la nivelul celorlalte aparate i
sisteme, sunt cele ale stimulrii simpatice (creterea presiunii arteriale i a frecvenei cardiace,
bronhodilataie, midriaz).
Farmacocinetica
Farmacocinetica este dependent de produs, doz i calea de administrare.
Administrrile inhalatorii, mucoase i intravasculare ale cocainei determin efecte mai
rapide, din acestea euforia fiind cea mai evident. De exemplu, dup inhalarea unei doze de
20-30 mg euforia dureaz aproximativ 30 de minute. Cocaina administrat oral are efecte mai
discrete.
Administarea de amfetamin pe cale oral sau la nivelul mucoasei nazale, n doz de
2,5-15 mg, determin efecte identice cocainei: subiecii sunt n alert, dau dovad de exces
de vitalitate, scderea apetitului i lipsa oboselii. Absorbia intranazal a amfetaminelor
dureaz mai mult, pn la 4-6 ore.
Amfetaminele se metabolizeaz hepatic, avnd un T1/2 mare, de aproximativ 12 ore,
dar scurtat pn la 8 ore prin acidifierea urinei. Metamfetaminele se metabolizeaz similar, n
timp ce cocaina este metabolizat, n proporie de 90%, la ecgonin i methyl-ecgonin, iar
10% se elimin ca atare. (fig. 2)

Fig. 2

Asist. univ. Dr. Victor Cojocaru

Farmacologie 2010

Potenialul adictiv
Amfetaminele i cocaina sunt utilizate intens n scopuri nemedicale (de abuz), ns
85% din consumatori nu devin dependeni de aceste substane. Folosirea ndelungat duce la
utilizri de tip compulsiv, n care euforia iniial este semnul intensei lipofilii a acestor
substane, lipofilie care faciliteaz traversarea barierei hemato-encefalice. Dup euforia
iniial, ns, apare disforia care este mai rapid i mai puternic dac substana a fost fumat,
dect n cazul prizrii cocainei, de exemplu. Cu timpul, doza necesar apariiei euforiei crete,
fapt care demonstreaz apariia toleranei, n acelai timp disforia post ingestie accentunduse. Utilizarea compulsiv duce la explozia dozelor, la agitaie, anxietate, atacuri de panic
i, uneori, la doze mari, la manifestri psihotice, cu halucinaii i delir schizofreniform.
Sindromul de abstinen (sevrajul)
Sevrajul la doze mari este caracterizat prin semne srace de tipul disforiei, depresiei,
insomniei i craving-ului (comportament dominat de cutarea drogului). S-au descris cteva
faze:
Faza 1 a sevrajului: dureaz pn la 4 zile i const n descreterea rapid a elanului
vital, a bunei dispoziii, cu apariia agitaiei i depresiei. Comportamentul de craving i
peak-ul paranoid sunt apoi nlocuite de hiperalgezie.
Faza a 2-a const n: disforie, anhedonie (incapacitatea unei persoane de a simi
plcerea n cursul unor experiene care ar trebui s determine plcere) i lips a
motivaiei, care poate dura pn la 10 sptmni.
Faza a 3-a: poate dura indefinit i este caracterizat prin apariia episodic a cravingului.

Tiramina
Tiramina blocheaz recaptarea noradrenalinei i determin eliberarea noradrenalinei
din depozite. Alimentele bogate n tiramin sunt: bananele, branzeturile fermentate, berea,
ciocolata, cafeaua, ficatul de pui, iaurtul, petele afumat, strugurii, vinul rou etc). Tiramina
rezult, n organism, i din metabolismul normal al tirozinei. Alimentele bogate n tiramin,
consumate pe parcursul unui tratament antidepresiv cu inhibitorii de monoaminooxidaz, pot
declana sindromul cunoscut sub numele de cheese efect, manifestat printr-o criz
hipertensiv cu cefalee, palpitaii, grea i vrsturi, chiar accidente vasculare cerebrale. Prin
urmare, aceste alimente sunt contraindicate la persoanele cu hipertensiune arterial,
insuficien cardiac, tulburri de ritm i conducere, precum i n cursul tratamentelor cu
inhibitori de MAO.

Asist. univ. Dr. Victor Cojocaru

Farmacologie 2010

Intoxicaia acut cu cocain

Cocaina a fost extras din planta Erytroxylon coca i folosit de sute de ani n America
de Sud i America Central, ca stimulant.
Cocaina se vinde sub form de pudr alb, fin, granulat, adesea amestecat cu
pulberi inerte (talc, zahr, fin) sau cu alte substane active (amfetamine), de aceea efectele i
dozele sunt foarte diferite de cele ale cocainei pure. n strad, cocaina este cunoscut sub
numele de coke, candy, snow, girl, big C, Charlie.
Administrrile inhalatorii, la nivelul mucoasei nazale (tras pe nas sau prizat) i
intravasculare ale cocainei determin efecte mai rapide, din acestea euforia fiind cea mai
evident. Cocaina administrat oral are efecte mai discrete.
Cocaina determin, timp de 20-45 minute, un sentiment de bunstare, de cretere a
ncrederii n sine, senzaia de oboseal dispare, aprnd chiar euforia (care este cea mai
evident) i logoreea. Apare o mai mare sociabilitate i volubilitate, energie crescut i
creterea respectului fa de sine. Poate aprea chiar un minim rash, nsoit de senzaia
creterii capacitii de concentrare, plcere. Efectele farmacodinamice ale cocainei la nivelul
celorlalte aparate i sisteme, sunt cele ale stimulrii simpatice (creterea presiunii arteriale i a
frecvenei cardiace, bronhodilataie, midriaz). Administrarea intravenoas determin, pentru
10 minute, senzaia de electrificare a corpului.
Fenomenele toxice se manifest prin: nelinite, confuzie mintal, delir, tahipnee, HTA,
tahicardie, hipertermie, convulsii. Apar fenomene de deprimare central: colaps, respiraie
rar i neregulat, apoi, stop respirator (prin paralizie respiratorie), coma.
Terapia intoxicaiei cu cocain este nespecific. Deoarece nu exist antidot, n
intoxicaia acut cu cocain se vor aplica msuri generale nespecifice, de susinere a funciilor
vitale (respiratorie, cardiovascular), oxigenoterapie, reechilibrare volemic, tratamentul
convulsiilor (cu diazepam injectabil) i al comei.

Intoxicaia cronic cu cocain

Consumul ilicit de cocain, sub form inhalatorie (introdus n produse care se
fumeaz) sau prin injectare, a evideniat c, dac abuzul cronic nu constituie o problem de
sntate major n sine, el este periculos, n special, datorit asocierilor. n plus, consumul
cocainei este considerat o trecere, o cale de acces ctre drogurile puternice.
Persoana dependent de cocain este logoreic, expansiv, nu simte mirosurile,
prezint midriaz i are conjunctiva hiperemic. Dependena psihic este puternic, cu
degradare psihic foarte rapid. Dup euforia iniial, ns, apare disforia care este mai rapid
i mai puternic dac substana a fost fumat, dect n cazul prizrii cocainei, de exemplu. Cu
timpul, doza necesar apariiei euforiei crete, fapt care demonstreaz apariia toleranei, n
acelai timp disforia post ingestie accentundu-se. Utilizarea compulsiv duce la explozia
dozelor, la agitaie, anxietate, atacuri de panic i, uneori, la doze mari, la manifestri
psihotice, cu halucinaii i delir schizofreniform.
Exist semne evidente ale intoxicaiei cronice cu cocain, ce permit uor identificarea
persoanei dependente, acestea fiind reprezentate de: midriaz caracteristic, leziuni ale
septului nazal, mergnd pn la gangren i perforarea septului nazal (datorit vasoconstriciei
locale excesive), tulburri psihice, cu neglijarea obligaiilor sociale. Folosirea ndelungat
duce la utilizri de tip compulsiv, n care euforia iniial este semnul intensei lipofilii a acestor
substane, lipofilie care faciliteaz traversarea barierei hemato-encefalice. Persoanele
dependente de cocain decad fizic i moral, recurgnd la acte antisociale pentru a-i procura
drogul. Cu fiecare nou doza, consumatorul caut, dar nu reuete, s retriasc senzaiile pe

Asist. univ. Dr. Victor Cojocaru

Farmacologie 2010

care i le-a oferit doza anterioar. Deoarece efectul substanei nu dureaz mult, cocainomanii
se gndesc n permanen la modurile cum pot face rost de cantiti i mai mari de cocain.
Din punct de vedere psihologic, substana are ca efect reducerea concentrrii, a ambiiei, a
dorinei de aciune, mrete confuzia i iritabilitatea, determinnd n timp degradare puternic
a personalitii, cu afectarea vieii sociale, profesionale i personale a consumatorului.
Sindromul de abstinen (sevrajul) la doze mari este caracterizat prin semne srace de
tipul disforiei, depresiei, insomniei i craving-ului (comportament dominat de cutarea
drogului). S-au descris cteva faze:
Faza 1 a sevrajului: dureaz pn la 4 zile i const n descreterea rapid a elanului
vital, a bunei dispoziii, cu apariia agitaiei i depresiei. Comportamentul de craving i
peak-ul paranoid sunt apoi nlocuite de hiperalgezie.
Faza a 2-a const n: disforie, anhedonie (incapacitatea unei persoane de a simi
plcerea n cursul unor experiene care ar trebui s determine plcere) i lips a
motivaiei, care poate dura pn la 10 sptmni.
Faza a 3-a: poate dura indefinit i este caracterizat prin apariia episodic a cravingului.
Nu exist un tratament farmacologic consacrat i rspndit pe scar larg, disponibil
pentru consumatorii de cocain. Se descriu trei etape importante n terapia dependenei la
cocain:
1. etapa dezintoxicrii i a fortificrii generale;
2. etapa aciunii orientate asupra personalitii;
3. etapa terapiei de susinere.
n centre specializate, sub supraveghere medical strict, se realizeaz ntreruperea
brusc a administrrii drogului, concomitent cu aplicarea unor msuri generale de combatere a
manifestrilor clince ale sindromului de abstinen. Vindecarea este foarte dificil (din cauza
implicaiilor psihice i sociale ale abuzului cronic de cocain), impunnd obligator
psihoterapie. Rezultatele pe termen lung ale tratamentului complex al cocainomaniei, sunt
descurajatoare, deoarece dependena de aceast substan este asociat, n marea majoritate a
cazurilor, de dependena concomitent de una sau mai multe substane de abuz.

Asist. univ. Dr. Victor Cojocaru