Capitolul IV mutageneza

Mutatia este o schimbarea relativ rara neobisnuita a materialului ereditar. Structura

bicatenara a ADN-ului si complexarea sa cu proteinele bazice confera stabilitate
antimutationala. Mutatia conduce la aparitia de proprietati noi in structura si functia
materialului genetic. Succesiunea de evenimente care incepe cu actiunea mutagenului si
ajunge la mutatie reprezinta mutageneza.
Caracteristice mutatiilor sunt:
- este un eveniment care nu poate fi previzibil
- este o intrerupere in continuitatea materialului ereditar intr-un anumit moment
- mutatiile sunt intamplatoare insa frecventa lor nu
- mutatiile sunt dominante si recesive
- mutatia poate fi autozomala sau gonozomala
- mutatia poate fi in doza dubla alelica dar mai frecvent in doza unica
- exista gene care determina o crestere a mutatiilor spontane numite genemutator,
dar exista si gene antimutator
1. Clasificarea mutatiilor
a. mutatii germinale = apar in linia germinala a organismelor care se reproduc pe
cale sexuala
b. mutatii somatice = modifica materialul genetic din celulele somatice si se
caracterizeaza prin posibilitatea ca prin diviziunea celulelor mutaita sa se
perpetueze in celulele fiice ducand la aparitia unei clone mutante
c. mutatii de novo = daca o mutatie se produce in timpul diviziunii celulare in
procesul de meioza gametii vor prezenta mutatii de novo
d. mutatii cromozomice si ploidice = sunt descrise si ca aberatii cromozomiale
e. mutatii genice = functionalitatea genelor poate fi perturbata prin leziuni localizate
fie in gena fie in afara acesteia sau in vecinatatea acesteia, iar mutatiile pot afecta
orice parte a ADN-ului. Ata cat ADN-ul codant cat si cel necodant prezinta aceasi
probabilitate de a suferi mutatii
f. mutatiile care afecteaza ADN-ul codant = pot fi mutatii silentioase, datorita
aparitiei unui codon sinonim si mutatii care nu determina formarea unui codon
sinonim(nonsinonime). Mutatiile nonsinonime pot fi clasificate in 3 clase: cu
efect detrimental, neutre si cu efect benefic
In functie de bolile pe care le determina mutatiile pot fi spontane si reprezinta modificari
la nivelul materialului genetic aparute in cursul vietii si mutatii induse care se produc de
catre factori mutageni: fizici, chimici si biologici.
Mutatiile pot sa apara la nivelul a 3 secvente ale ADN-ului
- secventa codanta a genei, nivel la care au fost identificate majoritatea mutatiilor
- secventa necodant a genei, sunt mutatiile care nu au efect asupra expresiei
genice
- secvente reglatoare, sunt mutatiile identificate la nivelul promotorului

2. Mutatii cu substitutii de nucleotide

- substitutia unui nucleotid poate fi in tranzitie si in transversie
a. mutatii missens = prin substitutia unui nucleotid din codon sens va rezulta un coson
cu un alt sens
b. mutatie nonsens = este reprezentata de substitutia unui nucleotid intr-un codon sens
aceasta devenit codon stop. In cazul in care codonul stop se transforma in codon sens
in urma substitutiei gena va fi citita in continuare pana la aparitia unui urmator codon
stop
3. Mutatia cu defect de asamblare a ARNm
- mecanismul de formare a ARNm matur este dependent de secventializarea
nucleotidelor plasate intre exoni si introni
- mutatiile pot interfera desfasurarea normala a procesului de matisare a ARNului
- anumiti exoni pot fi exclusi din ARN-ul mesager matur sau anumiti introni se
pot gasi in acest ARN
- datorita procesului anormal de splicing pot fi excluse portiuni din exoni sau pot
rezulta secvente exonice noi
4. Mutatiile extinse
- sunt cauzate de insertia sau deletia mai multor perechi de nucleotide putand fi
interesata chiar o gena intreaga
- cand deletia sau duplicatia este foarte extinsa pot aparea modificari vizibile
microscopic la nivelul cromozomilor
- deletia sau insertia poate implica cateva perechi de baze dar numarul acestora
nu este un multiplu de 3, ordinea procesului de translatie va fi complet decalata
de la locul mutatiei specificandu-se un numar gresit de aminoacizi, aceasta este
numita mutatie in frameshift
- insertia sau deletia poate cuprinde un numar de nucleotide multiplu de 3 ceea
ce nu va determina modificari in frameshift
- insertiie sau deletiile pe lungimi mari ale genei duc la alterari grave ale functiei
genice
5. Deletii si duplicatii cauzate in timplul recombinarii genetice
- in timpul meiozie primare alinierea neparalela a perechii de cromozomi
omologi va duce la desfasurarea unui crossing over nelegitim cu schimburi
intre gene neomoloage prin atasarea unui fragment dintr-o gena la o alta gena
invecinata
- recombinarile patologice din meioza antreneaza transferul unei gene de pe u
cromozom sexual pe altul

6. Mutatii cu expansiuni de trinucleotide

- mutatia reprezinta o modificare stabila a materialului genetic
- modificari ale ADN-ului au fost denumite mutatii dinamice si se caracterizeaza
prin trecerea de la o generatie la alta cu cresterea numarului de copii ale unor
repetari trinucleotidice
- un exemplu. 3 baze azotate pot fi repetate de mai multe ori la persoanele
sanatoase
- mutatiile cu repetari ale unor secvente trinucleotidice reprezinta de asemenea
mutatii extinse
- in general expansiunea de zeci de ori a trinucleotidelor este denumita
premutatie iar indivizii sunt fenotipic sanatosi
- dintre afectiui amintim: sindromul cu X fragil(repetari CGG) si distrofia
miotonica (repetari CTG)
7. Mutatiile ADN-ului mitocondrial
- genomul mitocondrial sufera mai putine mutatii decat genomul nuclear
- mitocondriile contin mai multe moecule de ADN mitocondrial care se
mosteneste numai pe linie materna
- daca apare o mutatie intr-o singura molecula de ADN mitocondrial
probabilitatea ca aceasta sa ramana fixata este foarte mica
- ADN-ul mitocondrial este predispus la mutatii deoarece nu este protejat de
histone si sufera mai multe runde de replicare decat ADN-ul cromozomial
- Mutatiile sale nu pot fi reparate
8 . Agentii mutageni
a. factori mutageni fizici
- radiatii ionizante, radiatii neionizante si oscilatii mari de temperatura
- radiatiile electromagnetice scad capacitatea de incorporare a precursorilor in ADN
- radiatiile gama au efect drastic asupra celulelor cele mai sensibile fiind celulele tinere
si sunt folosite in terapia tumorilor canceroase deci oprirea procesului proliferativ
b. factori mutageni chimici
- sunt reprezentati de substante chimice medicamentoase sau nemedicamentoase:
pesticide, ierbicide, aditivi alimentari, care pot duce la o adevarata poluare chimica cu
efecte drastice de tip mutagen si teratogen
- factorii chimici pot da erori de replicare a ADN-ului perturbari in diviziunea cealulara,
modificari la nivelul cromozomilor, etc
c. factori mutageni biologici
- sunt reprezentati de catre virusuri care pot produce modificari ale materialuui genetic
deci au potential mutagen
- sunt descrise 2 categorii de virusuri: virusuri comple transformatoare(care dau o
tumorigeneza rapida) si virusuri slab transformatoare(care dau o tumorigeneza lenta)
- la om au fost descrise 2 tipuri de virusuri cu potential oncogen: virusuri cu
ADN(adenovirusuri : virusul herpetic si hepatitei B) si virusuri cu ARN(ribovirusuri:
virusul HTLV 1 si 2)