Inflamaia

Cuprins:
Date generale despre reacia inflamatorie
Etiologia inflamaiei acute
Recunoaterea agenilor etiologici
Modificri vasculare
Evenimente celulare
Mediaia chimic a inflamaiei
Evoluia inflamaiei
Efectele sistemice ale inflamaiei
Date generale
Definiie: Inflamaia reprezint un rspuns de aprare la care particip celulele, vasele sanguine,
proteinele i ali mediatori ai gazdei, cu scopul de a elimina cauza iniial a injuriei celulare, celulele i
esuturile necrotice rezultate n urma injuriei, de a limita extinderea injuriei i de a iniia procesul de
vindecare.
Inflamaia este un rspuns nespecific de aprare a organismului - n evoluia ei, reacia inflamatoare
parcurge aceleai etape generale, indiferent de natura agentului agresor care a determinat apariia ei
Inflamaia reprezentint o component important pentru foarte multe reacii
imunologice
Dei inflamaia ajut la eliminarea infeciilor i a altor ageni nocivi, reacia inflamatorie
poate crea ea nsi injurie semnificativ
Rezultatul inflamaiei acute poate fi:
vindecarea anatomic (rezoluia, restitutio ad integrum);
vindecarea cu fibroz;
cronicizarea inflamaiei.
Mecansimele principale ale inflamaiei sunt:
reacia vascular;
rspunsul celular.
Ambele mecansime sunt activate de mediatori derivai din proteinele plasmatice i diferite tipuri de celule.
Etapele rspunsului inflamator pot fi sintetizate atfel:
Recunoaterea agentului nociv
Recrutarea leucocitelor
ndeprtarea agentului nociv
Controlul rspunsului imunologic
Repararea
Rspunsul inflamator acut produce acumularea rapid de leucocite i proteine plasmatice la locul injuriei.
Rolul leucocitelor este de a ndeprta agenii nocivi i a iniia procesul de digestie i ndeprtare a esuturilor
necrotice.
Componenta vascular a inflamaiei acute
Componenta vascular presupune:
Alterri ale calibrului vascular, dominnd vasodilataia i fluxul sanguin crescut
Modificri ale pereilor vasculari, rezultnd permeabilitate vascular crescut i extravazarea
proteinelor plasmatice
Activarea celulelor endoteliale, facilitnd aderarea i migrarea leucocitelor prin
peretele vascular
Rspunsul celular n inflamaia acut
Evenimentele celulare sunt:

Migrarea leucocitelor de la nivel circulator spre locul injuriei, unde se acumuleaz (recrutarea)
Activarea leucocitelor pentru a fi capabile s ndeprteze agentul nociv

Etiologia reaciei inflamatorii

Reaciile inflamatorii acute pot fi declanate de numeroi stimuli, printre care:
infecii (bacteriene, virale, fungice, parazitare);
traumatisme;
ageni fizici i chimici (ex. injurie termic arsuri i degerturi, radiaii, toxicitatea substanelor
chimice din mediu);
necroza tisular (ex. ischemia din infarctul miocardic);
corpi strini;
reacii imune ndreptate mpotriva unor substane din mediu sau unor
esuturi proprii.
Inflamaie nu este sinonim cu infecie!
Recunoaterea agenilor nocivi

Fagocitele, celulele dendritice (i alte tipuri celulare particulare esutului n care se produce injuria,
ca de exemplu celulele epiteliale), exprim receptori care au capacitatea de a sesiza prezena
agenilor patogeni infecioi i a substanelor eliberate de celulele moarte
Aceti receptori se numesc pattern recognition receptors pentru c recunsoc structuri (patternuri
moleculare) comune multor microbi sau celule moarte
Cele mai importante familii ale acestor receptori sunt toll-like receptors i
inflamazomii
Toll-like receptors (TLR)

Toll-like receptors (TLR) sunt senzori microbieni care recunosc produse microbiene diferite: ex.
bacteriene (endotoxine, ADN bacterian), virusuri (ARN dublu catenar)
TLR sunt localizai la nivelul membranei plasmatice i al endozomilor
TLR sunt capabili s detecteze microbi extracelulari i ingerai
recunoaterea microbilor de ctre aceti receptori activeaz factorii de transcriere, stimulnd
producia unor proteine: mediatori ai inflamaiei, citokine antivirale (interferon), proteine activatoare
ale limfocitelor i ale unor rspunsuri imune mai potente
Legarea moleculelor patogene via PAMP la nivelul PRR.

PAMP Pathogen Associated Molecular Pattern PRR

Pattern recognition Receptor
Inflamazomul

Inflamazomul este un complex citoplasmatic multiproteic care recunoate produi ai celulelor moarte
(ex acid uric, ATP extracelular), cristale i produi microbieni
Stimularea inflamazomului determin activarea enzimei caspaza-1
Caspaza-1 cliveaz formele precursoare ale citokinei interleukina-1 (IL-1) n forma sa activ
biologic
IL-1 este mediator important al recrutrii leucocitelor n rspunsul inflamator acut

 DAMP - Damage Associated Molecular Pattern PAMP - Pathogen Associated Molecular Pattern
Guta poate fi considerat o afectare metabolic ce permite acidului uric sau
uratului s se acumuleze la nivel sanguin i tisular
- cnd esuturile devin suprasaturate, srurile de urat precipit i formeaz cristale
- cristalele sunt mai puin solubile la temperaturi sczute, de ex la nivelul
articulaiilor periferice (articulaia metatarsofalangian a halucelui)
cristalele de urat sunt ingerate de fagocite i activeaz inflamazomul, rezultnd producia de IL-1 i
inflamaia acut
aa se explic de ce antagonitii de IL-1 reprezint un tratament eficient, folosit n
cazurile de gut care nu rspund la terapia convenional antiinflamatoare
studii recente au artat c cristale de colesterol i acizi grai liberi
activeaz inflamazomul
IL-1 poate juca un rol n boli comune cum ar fi ateroscleroza, asociat
cu depunerea de cristale de colesterol n pereii vasculari
nelegerea acestor mecanisme a ridicat posibilitatea tratrii
afeciunilor respective prin blocarea IL-1
Modificrile vasculare
Principalele reacii vasculare ale inflamaiei
acute sunt:
fluxul sanguin crescut secundar
vasodilataiei
permeabilitatea vascular crescut
Reaciile vasculare debuteaz rapid dup
apariia agentului nociv i domin prima faz
a rspunsului inflamator.
Rezultatul modificrilor vasculare const n
acumularea celulelor sanguine i proteinelor
la nivelul injuriei.
Componentele vascular i celular prezente
n inflamaia acut
Principalele modificri locale care apar n
inflamaia
acut sunt:
dilataia vascular;
extravazarea proteinelor i a fluidului
plasmatic;
migrarea i acumularea leucocitelor.

imediat dupa injurie, exist

vasoconstricie o scurt perioada
vasodilataia arteriolar domin tabloul vascular, determin flux vascular crescut local i expansiunea
patului capilar
expansiunea vascular explic eritemul i cldura caracteristice inflamaiei acute
permeabilitatea vascular crescut determin micarea fluidului proteic i a celulelor sanguine la
nivelul esuturilor extravasculare, astfel se explic edemul tisular
n urma dilataiei vasculare i a extravazrii produse, scade fluxul sanguin, crete numrul hematiilor
i vscozitatea sngelui, contribuind la eritem

Mecansime care contribuie la creterea permeabilitii vasculare n reaciile

inflamatorii acute:
Contracia celulelor endoteliale
- creeaz spaii intercelulare la nivelul venulelor postcapilare
- contracia celulelor endoteliale este determinat de histamin, bradikinin, leukotriene i ali
mediatori ce se leag de receptori specifici i dureaz n general puin, 15-30 minute
- o retracie mai lent i mai prelungit a celulelor endoteliale poate fi provocat de modificri
citoscheletale induse de citokine precum TNF (tumor necrosis factor) i IL-1 (interleukina-1);
aceast reacie apare dup 4-6 ore de la triggerul iniial i poate dura peste 24h
Injuria endotelial
- produce pierderi vasculare prin necroza i detaarea celulelor endoteliale
- n majoritatea cazurilor, pierderile ncep imediat dup injurie i persist cteva ore pn la cteva
zile, pn cnd vasele lezate sunt trombozate sau reparate
- n funcie de locul unde are loc
injuria, pot fi afectate venulele,
capilarele i arteriolele
- celulele endoteliale pot fi, de
asemenea, lezate n urma acumulrii
leucocitelor la nivelul pereilor
vasculari
Transcitoza crescut a proteinelor
- transcitoza reprezint o form
particular a transportului prin
vezicule
- n inflamaie, se formeaz canale
fuziunea mai multor vezicule
intracelulare

prin

Pierderile prin vasele sanguine nou formate

- procesele de reparaie tisular implic formarea de noi vase sanguine
- vasele formate prin angiogenez sunt fragile pn cnd celulele endoteliale se matureaz suficient
pentru a forma jonciuni intercelulare
- celulele endoteliale noi au, de asemenea, expresie crescut a receptorilor pentru mediatori vasoactivi
i factori care stimuleaz angiogeneza, care induc la rndul lor permeabilitate vascular crescut

Evenimentele celulare ale inflamaiei recrutarea i activarea leucocitelor

o funcie important a rspunsului

inflamator este reprezentat de
atragerea
leucocitelor la locul inflamaiei i activarea
acestora
leucocitele ingereaz agenii patogeni,
distrug bacteriile i ali microbi i
elimin esuturile necrotice i
substanele stine
preul pltit pentru activitatea defensiv
a leucocitelor const n faptul c, odat
activate, leucocitele pot induce distrucie tisular i stimularea inflamaiei
astfel, mecanismele de aprare ale gazdei conin sisteme de verificare i
modulare care s asigure c leucocitele sunt recrutate i activate doar atunci cnd este necesar

Leucocitele sunt recrutate de la

nivelul fluxului sanguin n esutul
extravascular, unde agenii patogeni
sau esutul lezat sunt localizate.
Neutrofilele predomin n fazele
inflamatorii incipiente i sunt
nlocuite ulterior de macrofage.
Recrutarea leucocitelor este alctuit
din mai multe etape:
marginaia i rularea pe
suprafaa endoteliului,
mediat de selectine;
aderarea ferm la nivelul
endoteliului, mediat de
integrine;
migrarea prin spaiile interendoteliale.
1. Recrutarea leucocitelor
Marginaia i rularea
n fluxul sanguin, eritrocitele care sunt mai mici au tendina de a se mica mai repede dect
leucocitele mai largi, ceea ce determin mpingerea leucocitelor de la nivelul coloanei axiale centrale
astfel, leucocitele au oportunitatea de a interaciona cu celulele endoteliale
procesul de acumulare a leucocitelor n zona periferic a vaselor sanguine
se numete marginaie
n cazul n care celulele endoteliale sunt activate de citokine i ali mediatori locali, exprim
molecule de adeziune la nivelul crora leucocitele vor adera
aceste celule ader i se detaeaz, iniiind astfel un proces de rostogolire pe suprafaa endotelial,
denumit rulare
interaciunile tranzitorii i slabe implicate n mecanismul de rulare sunt mediate de familia de
adeziune molecular a selectinelor
selectinele sunt receptori exprimai la nivelul leucocitelor i endoteliului
membrii ai familiei selectinelor sunt:
E-selectina (CD62E), exprimat la nivelul celulelor endoteliale;
P-selectina (CD62P), prezent la nivelul trombocitelor i endoteliului; L-selectina (CD62L), pe suprafaa
celor mai multe leucocite

selectinele endoteliale sunt foarte puin exprimate la nivelul endoteliului neactivat, expresia lor fiind
stimulat de citokine
astfel, aderarea leucocitelor la nivelul endoteliului este prezent n zonele
de infecie i distrucie tisular, unde se elibereaz mediatori
de exemplu, n celulele endoteliale neactivate, P-selectina se gsete intracelular la nivelul corpilor
Weibel-Palade; dup cteva minute de expunere la mediatori precum histamina sau trombina, Pselectina este distribuit pe suprafaa celular i faciliteaz legarea leucocitelor
un alt exemplu este inducerea expresiei E-selectinei pe suprafaa endotelial dup stimularea produs
de citokinele IL-1 i TNF

Mecanismele responsabile pentru migrarea leucocitelor la nivelul pereilor vasculari

Leucocitele ruleaz, apoi ader ferm la
endoteliu, transmigreaz de-a lungul
endoteliului, trec prin membrana bazal
i se deplaseaz spre locul injuriei.
Aderarea
rularea leucocitelor produce
modificri la nivelul suprafeei
endoteliale, iniiind urmtoarea
etap de reacie a leucocitelor,
care const n aderarea ferm a
leucocitelor la suprafaa
endotelial
acest tip de aderare este mediat de integrine, exprimate pe suprafaa leucocitelor i care
interacioneaz cu liganzii lor de pe celulele endoteliale
integrinele sunt exprimate la nivelul membranelor plasmatice leucocitare n condiii normale ntr-o
form cu afinitate foarte sczut, fr s adere la liganzii lor specifici
aderarea are loc atunci cnd leucocitele sunt activate de chemokine

Chemokinele sunt citokine chemoatractante secretate de diferite celulele la locul inflamaiei i expuse
pe suprafaa endotelial
atunci cnd leucocitele aderente ntlnesc chemokinele, are loc activarea celular
integrinele de la nivelul leucocitelor sufer modificri conformaionale i se grupeaz,
transformndu-se ntr-o form cu afinitate crescut
concomitent, alte citokine precum TNF i IL-1, activeaz celulele endoteliale, crescnd expresia
liganzilor celulelor endoteliale pentru integrine

Printre liganzii celulelor endoteliale pentru integrine se numr:

ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1) care se leag de integrinele LFA-1
(leukocyte function-associated antigen-1)
Mac-1 (macrophage-1 antigen)
VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) care se leag de integrina VLA-4
(very late antigen-4)
Legarea integrinelor de liganzii lor reprezint semnale pentru leucocite care produc modificri citoscheletale
ce mediaz ataarea ferm la substrat.
Rezultatul creterii afinitii integrinelor i creterii expresiei liganzilor integrinelor este reprezentat de
ataarea ferm a leucocitelor la nivelul celulelor endoteliale la locul inflamaiei.
Transmigrarea
de la nivelul suprafeei endoteliale, leucocitele migreaz prin pereii vasculari, n special la nivelul
jonciunilor intercelulalre, extravazare denumit diapedez
migrarea leucocitelor este modulat mai ales de chemokine extravasculare, care stimuleaz micarea
leucocitelor
PECAM-1 (platelet endothelial cell adhesion molecule-1) reprezint o molecul de adeziune
exprimat pe suprafaa leucocitelor i a celulelor endoteliale care mediaz migrarea leucocitelor prin
endoteliu; dup trecerea leucocitelor prin endoteliu, acestea secret colagenaze care permit trecerea
la nivelul membranei bazale vasculare
Chemotaxia
Dup extravazarea de la nivel sanguin, leucocitele se ndreapt ctre locul injuriei conform unui gradient
chimic, printr-un proces numit chemotaxie.

Diferite substane endogene i exogene pot fi chemotactice pentru leucocite,

incluznd:
Particule bacteriene
Citokine
Componente ale sistmeului complementului
Produi ai metabolismului acidului arahidonic

moleculele chemotactice se leag de receptorii specifici de suprafacelular

aceasta determin activarea elementelor contractile citoscheletale necesare pentru micare
leucocitele se mic prin extinderea pseudopodelor care se ancoreaz de matrixul extracelular
celula este mpins n direcia extinderii
tipul de leucocite care migreaz variaz n funcie de vrsta rspunsului
inflamator i de tipul stimulului
n majoritatea formelor de inflamaie acut, neurtofilele predomin infiltratul inflamator n primele
6-24h
n 24-48h, neutrofilele sunt nlocuite de monocite
Factori responsabili pentru abundena neutrofilelor:
neutrofilele sunt cele mai numeroase leucocite de la nivel sanguin
neutrofilele rspund mai rapid la chemokine
neutrofilele se pot ataa mai ferm la nivelul moleculelor de adeziune induse pe celulele endoteliale
Dup ce ajung n esuturi, neutrofilele au durat scurt de via, mor prinapoptoz i dispar n 24-48h
monocitele au durat de via mai lung
exist i excepii de la acest pattern
n unele infecii, ca de exemplu cu Pseudomonas, infiltratul celular este caracterizat de recrutare
continu de neutrofile pentru cteva zile; n infeciile virale, primele celule recrutate pot fi
limfocitele; n reaciile de hipersensibilitate, eozinofilele pot reprezenta principalul tip celular

2. Activarea leucocitelor
n urma activrii, are loc intensificarea funciilor leucocitare:
fagocitoza de particule;
distrucia intracelular a microbilor fagocitai i a celulelor moarte de ctre substanele produse la
nivelul fagozomilor, cum sunt speciile reactive de oxigen i enzime lizozomale;
eliberarea de substane care distrug microbii extracelulari i esuturile moarte;
producia de mediatori, precum metaboliii acidului arahidonic i citokine, care amplific reacia
inflamatoare, prin recrutarea i activarea mai multor leucocite
Diferite clase de receptori celulari de suprafa leucocitari recunsoc diferii stimuli.
Receptorii iniiaz rspunsuri care mediaz funciile leucocitelor.
Fagocitoza
Etapele fagocitozei pot fi sintetizate astfel:
Recunoaterea i ataarea
particulei la nivelul leucocitelor
Ingestia particulelor cu
formarea de vacuole fagocitare
Distrugerea i degradarea
materialului ingerat
iNOS inducible nitric oxide synthase NO
nitric oxide
ROS reactive oxygene species

leucocitele inger cele mai multe

microorgansime i celule moarte prin
intermediul receptorilor specifici de suprafa
unii dintre aceti receptori recunosc
componente ale microbilor i
celulelor moarte
ali receptori recunosc structuri
proteice ale gazdei, denumite
opsonine, care nvelesc microbii, transformndu-i n inte pentru fagocitoz, proces denumit
opsonizare
cele mai importante opsonine sunt anticorpii din clasa imunoglobulinelor G (IgG)
opsoninele pot fi prezente la nivel sanguin, pregtite s nveleasc microbii sau
pot fi produse ca rspuns la prezena microbilor
leucocitele exprim receptori pentru opsonine care faciliteaz fagocitoza rapid a microbilor; printre
aceti receptori, se numr receptorul Fc pentru IgG (FcRI), receptorii complementului 1 i 3 (CR1
i CR3) pentru fragmentele complementului, etc.

legarea particulelor opsonizate de receptori declaneaz ingestia i induce activarea celular care
intensific degradarea microbilor ingerai
n timpul ingestiei, pseudopodele se extind n jurul particulei, putnd
forma o vacuol fagocitar
membrana vacuolar fuzioneaz cu membrana unei granule lizozomale, rezultnd eliberarea
coninutului granular la nivelul fagolizozomului
Distrugerea i degradarea microbilor fagocitai
Etapa culminant a fagocitozei microbiene este reprezentat de distrugerea i degradarea particulelor
ingerate.
Etapele eseniale ale acestui proces sunt reprezentate de:
producia substanelor microbicidale la nivelul lizozomului
fuzionarea lizozomilor cu fagozomii, expunnd astfel particulele
ingerate mecanismelor distructive leucocitare
Cele mai importante substane cu efect microbicid sunt:
radicalii liberi de oxigen (ROS-reactive oxygen species)
enzimele lizozomale (una dintre cele mai importante enzime
lizozomale implicate n distrugerea bacteriilor este elastaza)
Antiproteazele
- pentru c inflamaia acut poate produce injurie tisular sever,
existena factorilor inhibitori ai inflamaiei este important
- antiproteazele sunt inhibitori ai injuriei cauzate de inflamaie, inhibnd proteazele distructive
eliberate de neutrofilele activate
- deficitul de antiproteaze predispune la distrucie tisular produs de rspusurile inflamatorii: deficitul
de 1 antitripsina se asociaz cu emfizem pulmonar i ciroz hepatic la vrst tnr
- cunoaterea rolului 1 antitripsinei explic de ce aceasta are un nivel crescut n inflamaii acute
(protein de faz acut) i banda alfa 1
la electoforeza proteinelor serice
Pe lng ROS i enzime, ali constitueni ai granulelor leucocitare sunt
capabili s distrug particulele ingerate, prin diferite mecanisme:
Proteina de cretere a permeabilitii, prin activarea fosfolipazei i degradarea fosfolipidelor
membranare
Lizozimul, prin degradarea nveliului oligozaharidic bacterian
Proteina bazic major, prin efectul citotoxic antiparazitar
Defensinele, prin injuria produs la nivelul membranelor microbiene

NETs (neutrophil extracellular traps)

aceste capcane de curnd descoperite reprezint nite reele fibrilare extracelulare care sunt
produse de neutrofile ca rspuns la agenii patogeni infecioi i la mediatorii inflamaiei (ex
chemokine, citokine, proteinele complementului, ROS)
NETs conin un schelet de cromatin nuclear, n care sunt ncorporate granule proteice,
ca peptidele antimicrobiene i enzime
capcanele asigur o concentraie crescut de substane antimicrobiene la locul infeciei i previn
rspndirea microbilor prin blocarea lor la nivelul fibrilelor
pe parcurs, nucleii neutrofilelor sunt pierdui, conducnd la moartea celulelor
cromatina nuclear de la nivelul NETs, ce include histone i ADN, este considerat o posibil surs
de antigene nucleare n bolile autoimune sistemice, n special n lupus, n cadrul crora persoanele
afectate reacionaez mpotriva propriilor ADN i nucleoproteine
Componentele rspusnului inflamator i principalele funcii ale acestora

Mediaia chimic a inflamaiei

Mediatorii chimici responsabili pentru modificrile vasculare i celulare din inflamaia acut sunt foarte
numeroi.
Mediatorii inflamaiei pot fi:
produi local, de celulele care se afl la locul inflamaiei
derivai din precursori circulatori inactivi, care se activeaz la locul inflamaiei
Mediatorii celulari se afl sechestrai n granule intracelulare n condiii normale, putnd fi rapid secretai
prin activarea celular (ex histamina de la nivelul mastocitelor) sau pot fi sintetizai de novo ca rspuns fa
de un stimul (ex prostaglandinele i citokinele produse de celulele plasmatice).
Mediatorii derivai din proteinele plasmatice (complement, kinine) circul ntr-o form inactiv i sunt
supui unor procese de clivare proteolitic pentru a dobndi forma activ biologic.
Mecanisme de aciune a mediatorilor chimici ai inflamaiei:
majoritatea mediatorilor acioneaz prin legarea de receptori specificila nivelul celulelor int

mediatorii pot s acioneze doar la nivelul unui tip de celul sau pot aciona la nivelul mai multor
tipuri celulare, producnd efecte diferite n funcie de tipul de celul
unii mediatori au efect enzimatic i/sau toxic direct i nu necesitlegarea de receptori specifici (ex
ROS)

Durata de aciune a mediatorilor chimici ai inflamaiei

Efectul mediatorilor este n general de scurt durat i modulat strict. Dup ce au fost activai i eliberai de
la nivel celular, mediatorii pot fi:
rapid degradai (ex metaboliii acidului arahidonic)
inactivai de enzime (ex bradikinina este inactivat de kinaz)
eliminai (ex antioxidanii ndeprteaz metaboliii toxici ai oxigenului)
inhibai (proteinele modulatoare ale complementului blocheaz
activarea complementului)
1. Mediatorii celulari
Mediatorii celulari implicai n inflamaie sunt produi de:
Macrofage
Mastocite
Celulele endoteliale de la nivelul inflamaiei
Leucocitele recrutate de la nivel sanguin

Aminele vasoactive
histamina i serotonina sunt stocate ca molecule preformate predominant la nivelul mastocitelor
sunt printre primii mediatori eliberai n reaciile inflamatorii acute
Histamina
este o amin produs predominant de mastocite, dar i de bazofile i trombocite circulante
deoarece a fost extras pentru prima dat de la nivel tisular, prefixul histo a fost utilizat pentru a
defini aceast amin
histamina produce dilataie arteriolar i crete rapid permeabilitatea vascular prin inducerea
contraciei endoteliale venulare i crearea de spaii interendoteliale n timpul inflamaiei
histamina non-mastocitar este implicat n transmiterea nervoas i n procesele de la nivel
digestiv
Printre stimulii care pot determina eliberarea histaminei de la nivelul granulelor mastocitare se numr:
Injuria fizic (ex cldur, traumatism)
Reacii imunologice n cadrul crora are loc legarea anticorpilor IgE de receptorii Fc de la nivelul
mastocitelor
Fragmente ale complementului (C3a, C5a)
Neuropeptide (substana P)
Citokine (IL1, IL8)
La scurt timp dup eliberarea histaminei, aceasta este inactivat de ctre histaminaz.
Caracterizarea receptorilor la nivelul crora acioneaz histamina - medicaie antihistaminic medicamente
ce blocheaz activitatea histaminei (nu se mai leag de receptorii histaminici).
Mastocitoza afeciune caracterizat prin proliferarea i acumularea mastocitelor la nivelul organelor
- manifestrile sistemice reflect eliberarea mediatorilor de la nivelul
mastocitelor, putnd exista inflamaie n diferite organe

cea mai comun form de mastocitoz cutanat se caracterizeaz prin leziuni urticariene cauzate de
degranularea mastocitelor n cantiti excesive i eliberarea histaminei
pruritul i gratajul sever pot asocia manifestri sistemice, de la moderate (diaree, vom, cefalee, etc)
pn la severe (colaps vascular)

Serotonina
este un mediator vasoactiv preformat care se gsete la nivelul granulelor plachetare i este eliberat
cu ocazia agregrii plachetare
Denumirea provine de la prima descriere a moleculei serum agent
that affected vascular tone
serotonina induce vasoconstricie n timpul coagulrii
serotonina este un modulator al neurotransmisiei i al motilitii intestinale; (drogurile ilicite precum
Ecstasy i LCD produc creterea nivelului serotoninei)
Metaboliii acidului arahidonic
metaboliii acidului arahidonic sunt implicai n variate procese biologice,
jucnd un rol important n inflamaie i hemostaz
aceti metabolii se mai numesc eicosanoizi, deoarece sunt derivai din acizi grai cu 20 de atomi
de carbon, eicosa nsemnnd douzeci n limba greac
metaboliii acidului arahidonic pot aciona n fiecare etap a inflamiei, sinteza lor este crescut la
locul rspunsului inflamator iar agenii care inhib sinteza lor diminueaz inflamaia
principalele surse ale metaboliilor acidului arahidonic n inflamaie sunt
leucocitele, mastocitele, celulele endoteliale i trombocitele
metaboliii acioneaz local, apoi sunt degradai
Acidul arahidonic (AA) este un acid gras polinesaturat cu 20 de atomi de carbon
produs n primul rnd din acidul linoleic
AA este prezent la nivelul organismului n principal sub forma sa esterificat, ca o component a
fosfolipidelor membranare celulare
AA este eliberat de la nivelul fosfolipidelor sub aciunea fosfolipazelor celulare care au fost activate
de stimuli mecanici, fizici, chimici sau de mediatori ai inflamaiei
Metabolismul AA poate urma una dintre cele dou ci enzimatice majore:
Ciclooxigenaza stimuleaz sinteza prostaglandinelor i a tromboxanilor
Lipooxigenaza este responsabil pentru producia leucotrienelor i a lipoxinelor
Principalele mecanisme prin care acioneaz metaboliii acidului arahidonic n inflamaie

Prostaglandinele i tromboxanii
Calea ciclooxigenazei este responsabil pentru sinteza:
prostaglandinei E2 (PGE2)
PGD2
PGF2
PGI2(prostaciclina)
tromboxanului A2(TXA2), fiecare fiind rezultatul aciunii unei enzime specifice.
Unele dintre aceste enzime prezint o distribuie limitat.
Exemple:
plachetele conin enzima tromboxan sintetaz; astfel, TXA2, un agent potent stimulator al agregrii
plachetare i vasoconstrictor reprezint prostaglandina principal produs la nivelul trombocitelor
celulele endoteliale nu conin tromboxan sintetaz dar conin prostaciclin sintetaz, care este
responsabil pentru formarea PGI2, un agent inhibitor potent al agregrii plachetare i vasodilatator
PGD2 reprezint metabolitul principal al cii ciclooxigenazei la nivelul mastocitelor; mpreun cu
PGE2 i PGF2 produce vasodilataie i poteneaz formarea edemelor
prostaglandinele contribuie la durerea i febra din cadrul inflamaiei
Leucotrienele
leucotrienele sunt produse sub aciunea 5-lipooxigenazei, principala enzim de metabolizare a AA la
nivelul neutrofilelor
Sinteza leucotrienelor se realizeaz n cteva etape:
primul pas l reprezint sinteza leucotrienei A4(LTA4), din care se obin LTB4 sau LTC4
LTB4 este produs de neutrofile i macrofage, fiind un agent chemotactic potent
pentru neutrofile
LTC4 i metaboliii acestuia, LTD4 i LTE4, sunt produi predominant la nivelul mastocitelor si
produc bronhoconstricie i permeabilitate vascular crescut
Lipoxinele
odat atrase la nivel tisular, leucocitele modific treptat produii de metabolizare a AA pe calea
lipooxigenazei de la leucotriene la mediatorii anti-inflamatori denumii lipoxine
lipoxinele inhib chemotactismul neutrofilelor i aderarea la endoteliu, reprezentnd astfel
antagoniti endogeni ai leucotrienelor
plachetele activate reprezint, de asemenea, surse importante de lipoxine

Factorul activator plachetar (PAF, Platelet-activating factor)

Denumit astfel pentru capacitatea de a induce agregare plachetar i degranularea plachetelor, PAF
reprezint un alt mediator fosfolipidic cu un spectru larg de efecte inflamatorii
PAF provine de la nivelul fosfolipidelor membranare ale neutrofilelor,
monocitelor, bazofilelor, celulelor endoteliale i plachetelor
pe lng stimularea plachetelor, PAF produce bronhoconstricie i este de sute de ori mai potent dect
histamina n inducerea vasodilataiei i creterea permeabilitii vasculare
stimuleaz sinteza altor mediatori, ca eicosanoizii i citokinele, crete aderarea leucocitar,
chemotaxia, degranularea leucocitar
Citokinele
citokinele reprezint molecule polipeptidice ce acioneaz ca mediatori ai inflamaiei i rspunsurilor
imunologice, putnd fi produse de o varietate de celule
citokinele sunt implicate att n fazele iniiale ale rspunsurilor imunologice mpotriva agenilor
nocivi, ct i n rspunsurile specifice, care apar mai trziu
unele citokine stimuleaz precursorii de la nivelul mduvei hematoformatoare pentru a produce mai
multe leucocite, nlocuindu-le pe cele consumate n cadrul reaciilor inflamatorii
citokinele caracterizate molecular se numesc interleukine (abreviate IL i numerotate), referindu-se la
abilitatea lor de a media comunicarea dintre leucocite
nomenclatura nu este perfect, fiind incluse n categoria interleukinelor molecule care nu au efect
asupra leucocitelor, iar citokine care acioneaz asupra leucocitelor nu au fost introduse n categoria
interleukinelor.
Tumor necrosis factor (TNF) i IL1
sunt produse n principal de macrofagele activate, mastocite, celulele
endoteliale
secreia lor este stimulat de produse microbiene, cum sunt endotoxinele bacteriene, complexe imune
i molecule produse de limfocitele T n timpul rspunsurilor imune adaptative
principalul rol al acestor citokine n inflamaie este activarea endotelial
TNF i IL1 stimuleaz expresia moleculelor de adeziune la nivelul celulelor endoteliale, rezultnd
creterea recrutrii leucocitelor i a produciei de citokine i eicosanoizi
IL1 activeaz fibrobaltii tisulari, intensificnd proliferarea i producia matrixului extracelular
Mecanismele prin care acioneaz citokinele n timpul inflamaiei

Chemokinele
sunt o familie de proteine asemntoare structural, mici, ce sunt
chemoatractani pentru diferite subtipuri de leucocite
principalele funcii ale chemokinelor sunt recrutarea leucocitelor la locul inflamaiei i controlul
organizrii anatomice normale a celulelor la nivelul esutului limfoid i al altor esuturi
chemokinele produse tranzitoriu ca rspuns la stimulii inflamatori recruteaz populaii specifice de
celule (neutrofile, limfocite, eozinofile) la locul inflamaiei
chemokinele activeaz leucocitele, crescnd afinitatea integrinelor leucocitare pentru liganzii lor de
la nivelul celulelor endoteliale.
chemokinele i exercit activitatea prin legarea la nivelul unor receptori specifici la nivelul celulelor
int
chemokinele sunt clasificate n patru grupe pe baza aranjrii reziduurilorcisteinice
cele mai importante grupe sunt CXC i CC
chemokinele CXC acioneaz n special asupra neutrofilelor;IL8 este reprezentantul caracteristic al
acestei grupe;IL8 este produs de macrofagele activate, celule endoteliale, mastocite, fibroblaste ca
rspuns la ageni microbieni i alte citokine, ca IL1 i TNF
printre chemokinele CC se numr MCP1 (monocyte chemoattractant protein 1), MIP1
(macrophage inflammatory protein 1), RANTES (regulated on activation, normal T cell expressed
and secreted), eotaxin (chemoatractant pentru eozinofile)
Speciile reactive de oxigen (ROS, reactive oxygen species)
ROS se sintetizeaz pe calea NADPH oxidazei i se elibereaz de la nivelul neutrofilelor i
macrofagelor, care sunt activate de microbi, complexe imune, citokine
ROS de la nivelul lizozomilor distrug microbii fagocitai i celulele necrotice
atunci cnd se secret n cantii sczute, ROS pot crete expresia chemokinelor, citokinelor i
moleculelor de adeziune
Atunci cnd se secret n cantiti ridicate, ROS produc injurie tisular prin mai multe mecanisme:
Injurie endotelial, cu tromboz i permeabilitate crescut
Activarea proteazelor i inactivarea antiproteazelor, cu distrugerea matrixului extracelular

 Injurie direct la nivelul altor tipuri celulare eritrocite, celule

parenchimatoase, celule tumorale
Mecanismele protectoare antioxidante, mediate prin superoxid dismutaz, glutation, catalaz, prezente la
nivel tisular i circulator, limiteaz toxicitatea metaboliilor oxigenului.
Oxidul nitric (NO, nitric oxide)
Oxidul nitric este implicat n modularea mai multor procese:
la nivelul sistemului nervos central, moduleaz eliberarea
neurotransmitorilor i fluxul sanguin
macrofagele utilizeaz NO ca agent citotoxic pentru distrugerea
microbilor i a celulelor tumorale
atunci cnd este produs de celulele endoteliale, NO relaxeaz musculatura vascular i produce
vasodialataie
NO este sintetizat de novo din L-arginin, oxigen molecular, NADPH sub aciunea enzimei NOS (nitric
oxide synthase). Exist 3 izoforme ale NOS, cu distribuie tisular diferit:
Tipul I, neuronal (nNOS) este constitutiv exprimat n neuroni i nu joac
un rol esenial n inflamaie
Tipul II, inductibil (iNOS) este indus n macrofage i celulele endoteliale de mediatori ai
inflamaiei, n special de IL1, TNF, IFN, endotoxine bacteriene; iNOS este responsabil pentru
producerea NO n reaciile inflamatorii; iNOS este prezent i n alte tipuri de celule, printre care
hepatocitele, miocite cardiace, celule endoteliale respiratorii
Tipul III, endotelial (eNOS) sintetizat predominant la nivel endoteliului
Funcii:
una dintre cele mai importante funcii a NO este reprezentat de
efectul microbicid, citotoxic, la nivelul macrofagelor activate
Alte roluri pe care NO le joac n inflamaie sunt:
vasodilataia
antagonizarea tuturor etapelor de activare plachetar
reducerea recrutrii leucocitare la locul inflamaiei
Enzimele lizozomale leucocitare
granulele lizozomale ale neutrofilelor i monocitelor conin enzime care distrug substanele
fagocitate i sunt capabile s produc distrucie tisular
coninutul granulelor lizozomale poate fi eliberat de la nivelul leucocitelor activate
proteazele acide acioneaz n general n mediul cu pH sczut al fagolizozomilor, n timp ce
proteazele neutre (ex elastaza, colagenaza, catepsina) sunt active la nivel extracelular i pot cauza
injurie tisular prin degradarea elastinei, colagenului, membranei bazale i altor proteine ale
matrixului extracelular
proteazele neutre pot cliva proteinele complementului C3 i C5 n mod direct, genernd mediatorii
vasoactivi C3a i C5a i pot genera peptide bradikinin-like din kininogen

efectele nocive poteniale ale enzimelor lizozomale sunt limitate de antiproteazele prezente n plasm
i la nivelul fluidelor tisulare
1-antitripsina este principalul inhibitor al elastazei neutrofilelor
deficitul antiproteazelor se poate asocia cu activare susinut a proteazelor leucocitare, rezultnd
distrucie tisular la locul acumulrii leucocitelor

Neuropeptidele
neuropeptidele, la fel ca aminele vasoactive, pot iniia rspunsuri inflamatorii
neuropetidele sunt proteine mici, care transmit semnale implicate n durere, moduelaz tonusul i
permeabilitatea vascular
fiberele nervoase care secret neuropeptide sunt n special la nivel pulmonar i al tractului
gastrointestinal

2. Mediatorii plasmatici
Proteinele circulatorii care fac parte din trei sisteme ce interrelaioneaz sunt implicate n aspecte importante
ale reaciei inflamatorii:
sistemul complementului
sistemul kininelor
sistemul coagulrii
Sistemul complementului
sistemul complementului conine proteine plasmatice care joac un rol
important n aprarea gazdei i inflamaie
dup activare, variate proteine ale complementului nvelesc (opsonizeaz) particule precum microbii,
cu scopul fagocitrii i distrugerii acestora
componentele complementului contribuie la rspunsul inflamator prin
creterea permeabilitii vasculare i atragerea leucocitelor
activarea complementului produce n final complexul MAC (membrane attack complex) care induce
orificii la nivelul membranelor microbilor

Componentele complementului C1 i C9 sunt prezente n plasm n form inactiv; acestea pot fi

activate prin proteoliz pentru a cpta propria activitate proteolitic
Etapa esenial pentru sinteza componentelor complementului active biologic este
reprezentat de activarea celei de a treia componente, C3
Clivajul C3 poate fi obinut prin trei metode: calea clasic, declanat prin fixarea primei
componente a complementului C1 la nivelul complexelor antigen-anticorp; calea altern, declanat
de polizaharidele bacteriene i alte componente ale peretelui microbian; calea lectinei, n care lectina
plasmatic se leag de reziduurile de manoz la nivelul microbilor i activeaz un component din
calea clasic, n absena anticorpilor
Toate cele trei ci conduc la formarea unei C3 convertaze care cliveaz C3 la C3a i C3b
C3b formeaz un complex cu C3 convertaza pentru a produce C5 convertaza; acest complex cliveaz
C5 pentru a genera C5a i C5b i a iniia stadiile finale de asamblare a C6 i C9
Efectele sistemului complementului sunt:
Efectele vasculare: C3a i C5a cresc permeabilitatea vascular i produc vasodilataie prin inducerea
eliberrii de histamin de la nivel mastocitar
- aceste componente ale complementului se mai numesc anafilatoxine pentru c aciunea lor este
asemntoare cu cea a mastocitelor, care sunt efectorii celulari principali ai reaciei alergice severe
de anafilaxie
- C5a activeaz metabolismul acidului arahidonic pe calea lipooxigenazei la nivelul neutrofilelor i
macrofagelor, producnd eliberarea altor mediatori inflamatori

Activarea, aderarea i chemotaxia leucocitelor: C5a i mai puin C3a i C4a activeaz leucocitele,
crescnd aderarea acestora la nivelul endoteliului i au efect chemotactic pentru neutrofile, monocite,
eozinofile i bazofile
Fagicotoza: atunci cnd se fixeaz la nivelul suprafeelor microbiene, C3b acioneaz ca opsonin,
intensificnd procesul de fagocitoz la nivelul neutrofilelor i al macrofagelor, care exprim receptori
pentru aceast component a complementului
Complexul MAC care este format din multiple copii ale componentei finale C9 distruge unele bacterii
prin crearea unor pori ce afecteaz echilibrul osmotic
activarea complementului este controlat de proteine regulatorii celulare i circulatorii
prezena proteinelor cu rol inhibitor la nivelul membranelor celulelor gazdei protejeaz celulele
normale de injurii neadecavte n timpul reaciilor mpotriva microbilor
deficitul acestor proteine regulatorii conduce la activarea spontan a complementului

chiar i n prezena proteinelor regulatorii, activarea neadecvat sau excesiv a complementului poate
depi mecanismele de protecie, producnd injurie tisular important n unele afeciuni
imunologice

Mecanismele prin care acioneaz sistemul complementului n inflamaie

Coagularea i sistemul kininelor

Unele dintre moleculele activate n procesul coagulrii particip la rspunsul inflamator
factorul Hageman (FXII al cascadei coagulrii pe cale intrinsec) este o protein sintetizat hepatic
care circul n form inactiv pn vine n contact cu membrana bazal, colagenul sau plachetele
activate
Factorul Hageman activat este implicat n iniierea a patru sisteme care pot
contribui la reacia inflamatoare:
sistemul kininelor, producnd kinine vasoactive;
sistemul coagulrii, inducnd activarea trombinei, fibrinopeptidelor, factorului X, cu proprieti
inflamatorii;
sistemul fibrinolitic, producnd plasmin i inactivnd trombina
sistemul complementului, producnd anafilatoxinele C3a i C5a
Mecanisme antiinflamatorii
reaciile inflamatorii se atenueaz deoarece muli dintre mediatori au durat scurt de via i sunt
distrui de enzimele degradative
pe lng acestea, exist cteva mecanisme care contracareaz mediatorii
inflamatori i au scopul de a limita sau stopa rspunsul inflamator
printre acestea se numr lipoxinele i proteinele regulatoare ale
complementului
printre citokinele cu efect antiinflamator se numr IL10 i TGF
un alt mecanism antiinflamator este reprezentat de expresia unor proteine intracelulare, cum sunt
tirozin fosfatazele, care inhib semnalele proinflamatorii
Evoluia inflamaiei

atunci cnd leziunea este limitat, cnd cantitatea de esut distrus este mic i cnd esutul lezat are
capacitatea de regenerare, evoluia este ctre regenerare complet histologic i funcional
acest tip de evoluie implic neutralizarea mediatorilor chimici, cu refacerea permeabilitii vasculare
i oprirea migrrii leucocitelor
efectul combinat al macrofagelor i drenajul limfatic determin dispariia edemului inflamator, a
celulelor inflamatorii i detritusurilor necrotice

vindecarea propriu-zis ncepe din stadiile precoce de evoluie ale inflamaiilor acute; se
intersecteaz cu fenomenele lezionale pe care ncepe s le substituie nc de la nceputul fazei de
asanare a focarului inflamator

Vindecarea anatomic (restitutio ad

Este varianta spre care evolueaz de
inflamaiile:
localizate la nivelul
epiteliilor de acoperire
cele produse de ageni
patogenicitate redus
cele produse de ageni
provoac fenomene lezionale
Vindecarea fr sechele presupune,
lezarea exclusiv a celulelor
epiteliale, fr lezarea stromei
Vindecarea prin cicatrizare
apare atunci cnd inflamaia
n esuturi lipsite de
regenerare, sau cnd leziunea
zon relativ ntins
n plus, incapacitatea resorbiei
exudatului inflamator determin organizarea acestuia cu formarea unui esut fibros

integrum)
obicei
mucoaselor i
etiologici cu
patogeni care
moderate
ntre altele,
endoteliale sau
conjunctive.
este prezent
capacitatea de
intereseaz o
complete a

Evoluia spre cronicizare

Cronicizarea inflamaiei este condiionat de:
structura antigenic a agentului inflamator
formarea n cursul procesului inflamator de autoimunogene
formarea de complexe imune toxice sau/i
persistena fenomenelor de autontreinere
Cicatrici hipertrofice i keloide
dezechilibru ntre procesele anabolice i cele catabolice n etapa de vindecare
este produs mai mult colagen dect este degradat
esutul fibros excesiv este clasificat ca hipertrofic (nu depete limitele cicatricei) sau keloid
(depete marginile cicatrcei)

Efectele sistemice ale inflamaiei

expresia clinic i paraclinic a efectelor sistemice induse de inflamaie cunoscute de mult vreme
mai bine studiate au fost febra i leucocitoza
invazia microbian, lezarea tisular, reaciile imunologice i procesele inflamatorii induc la gazd o
constelaie de rspunsuri, denumite rspunsul de faz acut
rspunsul cuprinde modificri metabolice, endocrinologice, neurologice,
imunologice
majoritatea modificrilor apar la cteva ore sau zile dup iniierea inflamaiei
rspunsul de faz acut include creteri masive ale sintezei hepatice de
proteine de faz acut - reactani de faz acut
funcia principal a proteinelor pozitive de faz acut - APP (se numesc pozitive substanele a cror
cantitate crete) este aceea de a forma mpreun cu liganzi de diferite origini complexe proteinligand, care sunt ndeprtate din circulaie

acest fenomen are ca efect inactivarea proteazelor i neutralizarea moleculelor toxice (anioni
superoxid, dimeri de hemoglobin)
principalul reglator al genelor APP este IL-6
dintre APP, frecvent i facil se dozeaz: proteina C reactiv, fibrinogenul i haptoglobina

Rspunsul biologic sistemic se caracterizeaz prin:

accelerarea VSH
sinteza proteinelor de faz acut
modificarea aspectului electroforetic al serului
modificarea aspectului leucogramei