ES 2 269 627 T3 Dnimero de pubicacton: 2269 627 Oma AG1K 36/534 (200801) AGIP 17/00 20060" AGIP 21/00 20060) OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPANA @ TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA 13 @ wimero de sotetud europea: 02291786 8 ® Fecha do preseriacon: 6.072002 @ Numero de publicacién de la solicits: 127474 Fecha de publicacion de la solicitue: 22.01.2003 @ Titulo; Asociacion de Amnice, Rusco y Mentol. © Tiularies; PIERRE FABRE MEDICAMENT 45, place Abol Gance 92100 Boulogne, FR © Priovidad: 17.07.2001 FR 01 09528 @® Fecha de publicacién de la mencién BOPI: 01.04.2007 Fecha de la pubicatn dl foleto de a patent: ® inventories: Fabre, Pierre; Praybylski, Christophe y Jeanjean, Miche! ® Agente: Curelt Sunol, Marcelino 01.04.2007 ‘Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicacién en el Boletin europeo de patentes, de la mancién de concasién de la patente europea, cualquier persona podra oponerse ante la Oficina Europea. de Patentes a la patente concedida. La oposicién debera formularse por escrito y estar motivada; sdlo se ‘considerara como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposicién (art. 99.1 del Convenio sobre concasin de Patentes Europaas) ‘eu de ales: Onin Espa de Pacts y Marcas ela Casein, 1528071 Maid0 » 0 45 0 ss « 6s 2 269 627 T3 DESCRIPCION Asociacién de Arnica, Rusco y Mentol. EI objeto de la presente invencidn es una preparacién de enfoque médico utilizada para la prevencidn 0 el trata- miento de traumatismos de Ta vida corriente y de las lesiones agudas del deportista. Se obtiene esta preparacién mediante la asociacién de tres extracts vexetales de Amica, de Rusco y de Menta; se aplica por via t6pica sobre fa zona del cuerpo a tratar y puede presentarse en una forma adaptada (lal como un Tinimento, una crema, un gel 0 un parche). Los accidentes cotidianos de Ia vida corriente (caidas, choques, pequeitos traumatismos) 0 a menudo més graves, Jas lesiones agudas del deportista, se caracterizan por Ia aparicidn de equimosis, contusiones, hematomas y edemas {que se complican a veces con lesiones articulares (esguinces, elongaciones, torceduras...). Estos sintomas se tratan mediante la aplicacién de agua helada o de sustaneias refrigerantes que permiten redueir el derrame tisular Otro medio tradicional consiste en aplicar compresas 0 cremas 0 geles a base de Amica, debido a sus reconocidas propiedades vulnerarias, Denominada antiguamente Panacea Lapsorum (Ia panacea de las caidas), el Arnica formaba parte de las especies vulnerarias administradas por via oral, tales como las cita el Codex de 1949: Absenta, betoina, calaminta, escorodonia, hisopo, hiedra terrestre, organo, pervinea, romero, salvia, escolopendra, escordio, tomillo, alo, tusflago. Sobre todo se emplea ampliamente por via t6pica con esta misma indicacidn, y este uso local es el nico que persiste hoy en dia debido al riesgo de toxicidad unido a la absorcién oral del producto (exceptuando aplicaciones homeopaicas). EI Amica montana es una planta que pertenece a la familia de las compuestéiceas radiadas. Es una especie de las regiones montafiosas Planta herbécea vivaz. que puede alcanzar los 70 em, presenta un tallo florifero enguido, y en su base unas hojas ovaladas agrupadas en roseta, y ligeramente velludas. Las inflorescencias son capitulos solitarios © agrupados, Las flores son todas de un amarillo anaranjado, Los frutos son unos aquenios eoronados por unos penachos de pelos. La droga estd constituida por lose: tls florales enteros. Esti inserita en Ia Farmacopea Francesa, Sus principales constituyentes son los triterpenos (amidiol y faradiol), unas lactonas sesquiterpénicas (helenali- na y dihidrobelenalina), unos sucdsidos flavénicos (astragalina e isoquercetina) y unas sustancias diversas (colina, polifenoles, dcidos grasos, carotenoid). Pero todavia no se conoce Ia fraccién responsable de su actividad. La forma corrientemente ms utilizada es la tintura dilwida en agua o en alcohol de baja titulacién; se aplica en ccompresas sobre las contusiones, los esguinces y otras magulladuras, En concentraciones elevadas, que exceden el 4% aproximadamente, puede aparecer hiperemia, inflamacin, come- zones dolorosas y a veces ampoilas. En todos los casos, se excluye la aplicacidn en la proximidad de los ojos. Estos efectos segundarios limitan la concentracién de las preparaciones a base de Amica. Los inventores han intentado también potenciar la acen del Amica, asociando otros extracts u ots aetivos. Han encontrado dos extracts que, de manera sorprendente, refuerzan ta actividad del Amica, y la elevan a un nivel que noha aleanzado ninguna otra asociacion ya deserita con otros aetivos tales com el orégand, la melisa, la angélica, la ‘irra, el jengibr, a canela 0 Ia trementina Este resultado sorprendente ha sido obtenido mediante la asociacién del Anica con un extracto de Menta y un extracto de Rusco, Las plantas que pertenecen al género MENTHA, corresponden a numerosas especies; presentan numerosas vati ciones morfol6gicas y son ademas el resultado de frecuentes hibridaciones entre las especies, lo que hace dificil su Asi, Ja ms conocida y 1a més ampliamente utilizada, Ia Menta inglesa (Mentha piperita L.) es el resultado de la hibridaci6n de la Mentha aquatica L.. y de Ia Mentha spicata Ly exislen varias variedades de Menta Inglesa, Es la tinica especie inscrita en la Farmacopea Francesa por sus sumidades florales y sus hojas que constituyen la droga usual. Pero se utilizan también usualmente otras especies en el dbito farmacéutico: la Menta dulee (0 nahnah), Ja Menta de agua, la Menta-poleo.~» 4 ss @ “6s 2 269 627 T3 ‘Todas pertenccen ala familia boténica de las labiadas, Son unas plantas herbsiceas de tallo cuadrangular de 50 a 120 cem de altura, de cepa con vistagos, Son objeto de un cultivo industrial o artesanal en particular en los Estados Unidos yen Europa Occidental. Su explotacidn pretende esencialmente la obtencidn del aceite esencial que representa 1 a 34% ide la droga seca; se obtiene por extracciGn con vapor de agua de las sumidades florales recogidas recientemente, 500 kg de la planta suministran 1 kg aproximadamente de aceite eseneial, Las propiedades analgésicas de las Mentas ya eran apreciadas por los antiguos que preconizaban la aplicacién de su jugo (extracto por presidn de las hojas) sobre las sienes para calmar los dolores de cabeza. Asimismo, el mentol es utilizado en nuestros dias para las migrafias, las neuralgias y los pruritos. La accién analgésica del mentol fue descubierta después de unos trabajos de HENSEL y ZOTTERMAN (1951), a propdsito del efecto del frescor del _mentol sobre los receptores térmicos de la lengua. El mentol, cuando es aplicado localmente es un eritemégeno. Su accin se ejerve sobre las terminaciones nerviosas de la piel, provocando una sensacin de fro por estimulacion de los receptores del frio; causaria la despolarizacion de los receptores y aerecentaria la descarga nerviosa inhibiendo la eirculacign del calcio. Es esta estimulacién de los receptores del frfo la que disminuye la percepeién del dolor y permite interpretar sus propiedades antiinflamatorias y analgésicas. Asf la Menta, 0 casi siempre ef mentol que constituye su activo eseneial, han sido utilizados solos 0 en asociaciGn con otros activos diversos: ~ Inesencia de Wintergreen u otros derivados salicilados para el tratamiento local de los dolores reumticas, ccon el aleanfor, el timol 0 Ia esencia de euealipto; ~ el célebre balsamo de Tigre asociado al mentol, alcanfor, aceite esencial de clavo, menta, cajeput Se ha de mencionar que también se puede obtener el mentol por sintesis, por hidrogenacién catalitiea del timol: sea cual sea su origen, el mentol da lugar a los mismos usos terapéuticos, En cl marco de la presente invencién, la asociacién del Amica y de la Menta permite acrecentar la efieacia del Arica, puesto que aflade a su propia actividad frente a las contusiones, los hematomas los esguinces un efecto analgésico que consiste en reducir Ia percepcidn dolorosa asociada al traummatismo. La solicitud de patente WO 00/45796 describe una composiciGn tpica que contiene 10% en peso del extracto de Amica Montana en asociacién con 10% de mentol, de aleanfor, de esencia de menta, de esencia de cucalipto y de lidocaina en un organogel o de petrolatum. Esta composicién es dtl en el tratamiento del dolor central y peritérico; reduce los edemas y las inflamaciones. Segiin las enseflanzas de este documento la asociacién del Amica con estos analgésicos aumenta el flujo capilar de Ta zona a tratar y asf facilita la absorci6n de los activos, Por otra parte, la solicitud FR 2 504 009 propone una composicién para el tratamiento t6pico de diversas alteracio- nes de carfcter generalmente inflamatorio y/o infeccioso, tales como los dolores de muelas, que contiene un extracto de Amica, de aleanfor, de mentol, un agente tensioactivo y un excipiente lipoacuoso. Las proporeiones de mentol y de Amica estén comprendidas respectivamente entre 0,01 a 0,08 g y entre 1 y 4 g. Segtin las enseftanzas de este docu ‘mento, la composicion presenta una actividad antimierobiana, una actividad antinflamatoria, una actividad analgésica local y una actividad cicatrizante, de tal forma que produce répidamente efectos curativos. Las concentraciones de esencia de Menta estén comprendidas ventajosamente entre 1_y 30%, lo que expresado en ‘mentol corresponde a unas concentraciones de 0,3 a 10% en peso de la composicién de la invencin, Es notorio que esta concentracién de mentol debe de permanecer razonable puesto gue pueden apareeer reacciones de intolerancia, Es por esta raz6n que la concentracign ha sido limitada a una proporcién maxima del 10%, Pero los inventores han querido optimizar Ia actividad de la composicién objeto de esta patente, poteneiando més ta actividad propia del Amica respecio a unos efectos sobre la cireulacién. Cone 12 asociacion con el extracto de Ruseo ha producido unos resultados sorprendentes Ruscus Aculeatus L. es una planta lenosa vivaz por su rizoma; presenta unos tallos er filocladios. La droga esté constituida por el rizoma y las raices, uidos robustos que Hevan EI Ruseo denominado también Brusco, “pequeito acebo era unos de los constituyentes del jarabe de las cinco ra ces, con el esparrago, el apio de agua, e! hinojo y el perejil; es utilizado acwualmente por sus propiedades veinot6nicas ¥ vaseuloprotectoras. La potencializacén del Amica por el Rusco es producto de la accién de Ia ruscogenina y de la neorascogenina sobre It vasoconstrcein y la distensibilidad de las Venas. Produce un aumento de la presi ¥ del caudal venoso, uh 3ES 2 269 627 T3 ‘aumento del caudal linfético, La composicién de la invencién contiene preferentemente extractos de Rusco titulados con Ruscogeninas, a unas concentraciones comprendidas entre 0,25% y 10%, preferentemente 0,25% a 5% en peso de la composicién de la invencién, 2 La asociacin Amica-Rusco por via tGpica permite obtener un nivel de eficacia sorprendente, gracias a la sinergia de la accién antiexudadora, linfocinética y antiinflamatoria de estos dos constituyentes, frente a los traumatismos eportivos severos. Se produce una reduccién significativa del dolor, que la suma de la Menta y el mentol viene a rolorza. 0 Esta asociaeién de tres activos Amica-Rusco-Menta representa por lo tanto una solucién nueva y original a los problemas de la reparacién-incluso de la prevencién- de las lesiones aguelas del deportista: hematomas, esguinces, Contusiones, torceduras, elongaciones. Se distingue particularmente por su nivel elevado de eficacia, superior al del Amica solo, mientras la concentracién de este constituyente permanece entonees limitada con el fin de evitar reaccio- 1s Tes topieas que se observan a concentraciones mayOres. La presente invencién tiene por objeto una composicién farmaccutica para una aplicacién tGpica,utlizada en particular para el tratamiento de traumatismos dla vida correntey lesiones agudas del deportista, que contiene un Extracto de Arica, un extracto de Ruseo ym extracto ce Menta. El exiracto de Amica es tm extracto de Arnica el ay _extractode Rusco es mn extrato de Rusrus Actleatus, el extracto de Menta es unextracto de Mentha piperara, Mentha ‘Aquatica, Mentha Spicaia. El extracto de Amica y el extracto de Rusco son preferentemente unos extratos fides De forma venajosa,contiene entre 1 y 10 partes del extrac de Amica entre 1 y 15 partes del extracto de Rusco y entre 0:5 y 2 partes del extrato de Mena, siendo expresadas fs partes en peso. Contone de 2a 4 partes del extracto 2s de Arnica, de 12 partes del extracto de Rusco y de 0.5 aI parte del extracto de Menta Se presenta preferentemente en forma de una locion, de un Iinimento, de un gel hidroalcohdlico, de una crema 0 de una pomada. Se prefiere que el extracto de Amica sea un extracto fluido 0 una tintura madre, el extracto de Menta, ‘un aceite esencial, una esencia 0 el mentol, el extracto de Rusco, Ia ruscogenina o la neoruscogenina, Contiene de 1 a 30%, preferentemente de 0,3 a 10% en peso de extracto de Menta de 0,25 a 10%, preferentemente de 0,25 a 5% en peso de extracto de Rusco y de 0,5 a4% preferentemente de 2,5% 2.4% en peso de extracto de Amica, A titulo de ejemplos no limitativos, se precisarin algunas de las presentaciones retenidas para vehiculizar las {rmulas deseritas mas arriba. 0 1) Locién: obtenida diluyendo ta mezcla activa con aleohol a 40%. Se aplica en forma de compresas. 2) Gel hidroalcoholico: la mezcla activa es diluida en el excipiente compuesto por: a ~ aleohol, propilengticol, polimero carboxiciniico trietanolamina y agua purificada, 0 ~ alcohol, hidroxictileelulosa, monoxinol, agua purificada. 0 3) Crema: la mezcla activa es incorporada en el exeipiente compuesto por: alcohol cettlico, parafina, cera autoemulsionable con Cetomacrogol 1000, miristato de isopropilo, sorbitol, nipagina, nipasol Germall 115, agua purifieada, 4) Pomada:la mezela activa es diluida en el exeipiente compuesto por: Emulgade, octildodecanol, agua puri ss ficada. 5 Parche: para realizar 1a forma “parche”, se prepara un nticleo concentrado que contiene Ios principios activos; este niicleo es ineluido a continuacién en el vehiculo particular que permite obtener Ia forma “parche’ La obtencidn de este nticleo permite resolver el problema que plantea la solubilidad de los tres prineipios activos asociados. En efecto, en estado puro, estos tes productos concentrados no forman una mezcla homogénea. A titulo de ejemplo, se citardn diversas Frmulas de estos tres activos: 6s~» 4 ss @ “6s 2 269 627 T3 jemplo 1 “Tintura made de Arnica 4 panes, [Accite esencal de menta 12 partes Ruscogeninas 05 panes Ejempo 2 “Tintura madre de Arnica 4 pares Mentol 8 partes Ruseogeninas 05 panes Bjemplo 3 (Para pieles irdgiles y reactivas) Extracto fluido de Amica Mentol Ruscogeninas 0.75 partes Ejemplo 4 A titulo de ejemplo particular, se citard la (Grmula del gel siguiente: Tintura de Arnica 4g - Mentol 3g Ruscogeninas O58 Excipientes QSP 100 g: alcohol a 96, carbsimero 980, propilenglicol, diisopropilamina, agua purificada, Este gel ha sido utilizado para demostrar la actividad de Ia preparacién que constituye el objeto de esta patente. Se ha aplicado a un grupo de 22 individuos. Un grupo testigo de 20 individuos recibfa un gel de referencia que contiene como activo tnicamente fa tintura ‘madre de Amica. Los cuarenta y dos pacientes presentaban todos un traumatismo, 0 un hematoma, 0 una contusién en el musto. Fueron excluidos fos sujetos que presentaban heridas abiertas Se prohibi6, durante el periodo de evaluacidn, Ia uilizacién de analgésicos y antiinflamatorios El tratamiento comprendia tres aplicaciones/fa de 3 g de gel, sin masaje sobre la zona traumatizada, Su duracién hha sido de 14 dias, Los eriterios de evaluacién median: ~ la pérdida funcional: fuerza muscular limite que no provoca dolor, - el hinchamiento, perimetro de! muslo, ~ el enrojecimiento: eemperatura de Ia piel, = el dolor en reposo, a la presién y al movimiento La evolucién de estos diferentes pardimetros es grabada el D0, D4, D8, D12 y al final el 14° di La comparaci6n de la evolucion de estos parimetros de entre los pacientes, muestra una superiordad constane de Ia frmula que asocia la composicin de tes actives, con respectoa a rma gue conten sncamente Armia. La Gitereniacnte Tos dos grup es esasticamente significa desde el 6 fade tratamiento, se aeecienta hast el Tinal del tatamicnto demosrando la eficacia ds fa composicin activa que pemmite un restablecmieno completo mis rapido.5 0 » 0 45 0 ss « ES 2 269 627 T3 Debe observarse que no se ha sefialado ningiin efecto indexable, Ejemplo S Se prepara un parche a partir de uno de los nticleos actives. Se prepara el nicleo con la siguiente férmula a partir dde-una solucién alcohslica: Arnica, Extracto fluido 14.7% (pip) Rusco, Extracto fluid 11.8% (p/p) Polisorbato®80 23 % (pip) Alcohol 95° Esta mezela, después de la disolucién en el vehculo espeetfico del parche a raz6n de 17 partes de niicleo concen- trado por 100 p de producto final aplicado, permite obtener la concentracién activa adecuada, 6~» 4 ss @ “6s 2 269 627 T3 REIVINDICACION! 1. Composicién farmacéutica para aplicacién t6pica, utilizada en particular para cl tratamiento de traumatismos de la vida corriente y lesiones agudas del deportista que contiene un exiracto de Amica, un extracto de Ruseo y un extracto de Menta. 2. Composicién segin la reivindicaci6n 1, earaeterizada porque el extracto de Amica es un extracto de Arnica montana. 3. Composicin segin la reivindicaci6n 1 6 2, earaeterizada porque el extracto de Ruseo es un extracto de Ruscus Aculeatus, 4, Composicién segiin una de las reivindicaciones anteriores, earacterizada porque el extracto de Menta es un extracto de Mentha piperata, Mentha aquatica, Mentha spicata. 5. Composicion segsin una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque contiene de 1 a 10 partes de extracto de Amica, de 1a 15 partes de extracto de Rusco y de 0.5 2 partes de extracto de Menta, send expresadas Ins partes on peso 6. Composicién segtin Ia reivindicaci6n 5, earacterizada porque conticne de 2 a 4 partes del extracto de Arnica, de 2 a 12 partes del exiracto de rusco y de 0,5 a 1 partes de extracto de Menta. 7. Composicisn segain una de las reivindicaciones anteriores, earacterizada porque se presenta en forma de loci6n, de linimento, de gel hidraleoholico, de erema, de pomada o de parche. 8. Composicién segtin una de las reivindicaciones anteriores, earaeterizada porque el extracto de Amica es un extrato utdo o una intra madre 9. Composicién segin una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el extracto de Menta es un aceite esencial, una esencia 0 el mentol. 10. Composicién segii Ja neoruscogenina. tuna de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el Rusco es la ruscogenina 0 11. Composicion segtin una de las reivindicaciones anteriores, earacterizada porque contiene de 1 a 30%, pre- ferentemente de 0.3 2 10% en peso de extracto de Menta, de 0.25 a 10%, preferentemente de 0,25 a 5% en peso de extracto de Rusco y de 0.5 a 4% preferentemente de 2.5% a 4% en peso de extracto de Amica, 12. Composicién sexdn una de las reivindicaciones anteriores, earacterizada porque se presenta en forma de parche que contiene los tres extractos formulados en un nucleo, 13. Composicién segtin la reivindicacién 12, earaeterizada porque el nticleo del parche esta preparado a partir de tuna solucién alcohdlica que contiene de 12 a 17% en peso de extracto de Arnica, de 12 a 17% en peso de extracto de Menta y de 10 a 15% en peso de extracto de Rusco. 14, Utilizacién de una composicién segkin una de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparacién de un medicamento destinado a Ta prevencién o al tratamiento de traumatismos de la vida corriente y Iesiones agudas del deportsta, en particular los hematomas, los esguinces, las contusiones, las toreeduras y las clongaciones.