Boala HODGKIN

B. Hodgkin = LIMFOM CU CELULE B derivate din centrul germinal

Neoplazie a tesutului limfoid

1% din totalul neoplasmelor
30% din totalul limfoamelor

Caracteristica histologica a bolii: prezenta celulelor tipice CELULE REED

STERNBERG, situate intr-un mediu de celule inflamatorii

Studii moleculare 98% cazuri celulele tumorale = celule B clonale cu originea in

centrul germinal al ganglionului limfatic

Incidenta boala rara,avand o repartitie bimodala pe grupe de varsta ( cunoaste un

varf larg al incidentei in perioada 20-29 si un varf mai modest dupa varsta de 60 ani)

Notiuni de epidemiologie :
Diferente in incidenta in functie de subtipul de boala:

SN mai frecventa la tineri

CM - incidentei cu inaintarea in varsta
: = 1,4:1
Diferente in functie de statusul economic mai frecvent la copii si incidenta creste cu
varsta in tarile in curs de dezvoltare
Mai frecvent la rasa alba si la sexul masculin
Agregari familiale: risc de 99 ori la gemeni univitelini si de 7 ori la rudele unui adult
tanar
Infectii virale EBV risc la pers cu istoric de mononucleoza infectioasa; detectarea
ARN viral in celulele RS la 26-50% cazuri (CM)
Notiuni de histopatologie :
Infiltrat heterogen ce cuprinde celule tipice tumorale gigante, multinucleate (< 2%
din masa tumorala) situate pe un fond inflamator format din:
- limfocite
- histiocite
- eozinofile
- monocite
- stroma
Celulele tumorale :
Celula RS (celule expander) -celule gigante, cu diam. de 20-60 , multinucleate cu
cel putin 2 nuclei , care prezinta mai multi nucleoli care acopera > 50% din aria
nucleara, iar la periferie citoplasma bogata
Celula H (Hodgkin) celula mononucleata cu caracteristici morfologice asemanatoare
celulei RS

Clasificarea histopatologica REAL :

In cadrul acestei clasificari,prognosticul scade succesiv,dupa cum urmeaza:

Limfom Hodgkin nodular predominent limfocitar

Limfom Hodgkin clasic
A) Bogat limfocitar
B) Scleroza nodulara
C) Celularitate mixta
D) Depletie limfocitara

1) Limfom Hodgkin nodular predominant limfocitar:

~5% din cazuri
Celule tumorale limfocite B atipice mari denumite celule limfohistiocitice (L&H) in
forma de popcorn
Fenotip
CD 30 -; CD 15 -; CD 20+; CD 45+; CD 75+; CD 79a+
2) Limfom Hodgkin clasic :
Celule tumorale: celule RS si Hodgkin
Fenotip atipic pt celula B
CD 30+, CD 15+ (TIPIC) , CD 20-, CD 45-, CD 75-,
CD 79a Celulele predominante predomina un infiltrat de limfocite, plasmocite, eozinofile,
histiocite care contine celule tumorale imprastiate si un grad variabil de fibroza
2 B) Scleroza nodulara :
80% cazuri
Organizate sub forma de noduli despartit de benzi de fibroza
Model de dezvoltare nodular
Celule H lacunare
Celule RS rare
2 C) Celularitate mixta :
17% din cazuri
Infiltrat difuz (nu e organizat sub forma de noduli) mixt de limfocite,eozinofile,
histiocite si celule RS clasice
2 D) Depletie limfocitara :
1% din cazuri
Infiltrat difuz, hipocelular, cu necroza, fibroza, plaje de celule RS
2 A) Bogat limfocitar :
5-6% din cazuri
Infiltrat difuz predominat limfocitar cuprinzand rare celule RS clasice
PATOGENIE :

Celulele tumorale derivate din limfocite B ale centrului germinal analiza

moleculara: rearanjarea genelor pentru lanturile grele de Ig (fenomen care se intampla
doar in cazul limfocitelor B)

In mod normal,limfocitele B,dupa ce s-au maturizat si si-au codificat tipul de

Ig,exprima acea molecula de Ig pe suprafata.In mom in care celula respectia este
angajata in procesul de apoptoza,acea Ig de suprafata dispare.Celulele tumorale nu
exprima Ig de suprafata ,doar ca ulterior,spre deosebire de celulele normale,celulele
tumorale nu intra in apoptoza (la celulele normale aceasta incapacitate este urmata de
apoptoza) in cazul celulelor tumorale perturbare a mecanismelor apoptozei

Rezistanta la apoptoza:
Infectia latenta cu EBV expresia de proteine codificate de genomul viral(LMP1,
LMP2) activaeaza constitutiv permanent NF-kB factor de transcriptie care
controleaza expresia unor gene ce codeaza proteine proinflamatorii si factori
antiapoptotici (Bcl2)
Inducerea infiltratului inflamator specific secretia de chemochine si cytokine care
recruteaza un mediu inflamator in jurul celulei tumorale : limfocite Th2 (T reglatoare)
si care inhiba celulele Th1 (T citotoxice) si NK mediu inflamator care protejeaza
celulele RS de raspunsurile imune citotoxice si asigura interactiuni celulare si
moleculare (citokine ) care asigura cresterea si supravietuirea celuleor RS
Scaderea expresiei moleculelor de histocompatibilitate HLA I celulele tumoarale
nu mai pot fi recunoscute de celulele efectoare si astfel ele scapa de actiunea celulelor
T citotoxice si NK
CLINIC :
Debut marca clinica a bolii= adenopatii elastice, nedureroase cel mai frecvent
laterocervicale, supraclaviculare (la debut)
SN- debut supradiafragmatic
CM debut subdiafrgmatic +/- afectare organica
In general debut extranodal rar; afectarea extranodala apare de obicei
in evolutie, in stadii avansate
Lanturile ggl: mezenteric, hipogastric, popliteal rar afectate
Inelul Waldeyer rar afectat (LNH !)
Afectarea strict subdiafragmatica rara cu exceptia LH-PL
Splenomegalia ~ 30% cazuri
De obicei asociata cu adenopatii abdominale
Hepatomegalia putine cazuri: 5%
Masele tumorale mari (bulky, > 10 cm) pot determina sdr. compresive:
mediastinale sau hilare cele mai frecvente,reliefate prin dispnee sau
sindrom mediastinal, compresie VCS;
hilare hepatice fen de colestaza,
abdominale sdr subocluzive;
retroperitoneale anurie, IR postrenala
Extensie directa la nivel pulmonar, pericardic (pericardita), pleural (pleurezie), costal
(lize), etc

In general, in stadiile initiale - extensie prin contiguitate la lanturile ggl invecinate

Diseminarea hematogena in general in stadii avansate, evolutive si determina

afectari la distanta poate afecta MO, organe parenchimatoase (ficat, plaman); trebuie
diferentiata de extensia prin contiguitate de la o masa tumorala de vecinatate

Simptome generale ~33% din cazuri la debut

Simptome de impregnare tumorale:simptomele B:
1) Greut. > 10% in ultimele 6 luni, 2) febra neexplicata, 3)
transpiratii profuze nocturne
Altele: prurit generalizat; durere ganglionara dupa ingestia de
alcool; astenie; paloare icter

Suceptibilitate la infectii (defect imunitate celulara): TBC, fungi, virale (HZV),

protozoare (P. carinii)

PARACLINIC :
HG: - anemie normocroma, normocitara (ACS, AHAI std avansate)
- leucocitoza moderata, limfopenie, eozinofilie
- trombocitoza reactiva
Sdr. Inflamator : VSH, Fbg, PCR
Ex MO: modif reactive; det LH std IV
Hiperuricemie,care poate creste odata cu inceperea tratamentului
LDH, F alcalina serica
BR, TGO, TGP crescute,daca exista un sdr de colestaza sau infiltrare hepatica
DIAGNOSTIC :
= HISTOPATOLOGIC !!!
Biopsie ganglionara excizionala
Ganglioni periferici (laterocervicali (de preferat) > inghinali)
Ganglioni profunzi (mediastinoscopie, laparotomie)

Biopsie osoasa (nu are adenopatie clinic semnificativa)

Biopsii dirijate imagistic din organe afectate primar (ficat, plaman)

STADIALIZARE-METODE :
Anamneza simptome B
Ex clinic decelam adenopatiile(localizare, nr, dimensiuni)- se considera si locul
biopsiei ggl(cicatricea), daca exista organomegalie(splenomegalie, hepatomegalie,)
sau alte det.
Biopsie chirurgicala confirmare diagnostic
Biopsie osoasa
Rg toracica
Eco abdomen, (imagini hipoecogene hepatice, splenice) pelvis, si eco cord (pt a
cuantifica functia cardiaca)
CT toraco-abdomino-pelvina (nativa + subst. contrast)
Ggl > 1cm
RMN
PET-pune in evidenta lez cu activitate metabolica
Scintigrafie osoasa
STADIALIZARE:

Clinica (SC) uzuala,care tin cont de

Examenul clinic
Ex imagistice si biopsia osoasa

Patologica (SP) iesita din practica uzuala!!

Laparotomie + biopsie ggl, splenectomie
Biopsie hepatica
std 1 : o singura afectare
std 2 : 2 sau mai multe determinari,de aceeasi parte a diafragmului
std 3 : 2 sau mai multe determinari,si de-o parte si de alta a diafragmului
std 4 : boala difuza diseminata,cu afectare de organe parenchimatoase
1-2-3-4 A: pac care nu au simptome generale
1-2-3-4 B : pac care prezinta simptome generale
1-2-3-4 X : masa tumorala mare,fie are peste 10 cm diametru ,fie prezinta diametru mai mare
de 1/3 decat diametru toracic
1-2-3-4 E :afectare nodala
1-2-3-4 S :afectare splenica
TRATAMENT :

In lipsa tratamentului 90% mortalitate in decurs de 2-3 ani

Terapii actuale curabilitate 80%

STRATEGIE TERAPEUTICA

- obiectiv: de a oferi fiecarui pacient cea mai mare sansa de vindecare in

conditiile unui risc cat mai scazut de morbiditate cauzata de tratament
- in functie de factori prognostici legati de boala si legati de pacient (un
prognostic bun ar raspunde bine si la un tratament mai putin agresiv)
Metode de tratament:
RADIOTERAPIE (RxT) prima metoda prin care s-a obstinut o remisiune
completa(s-a iradiat statia ganglionara),dar s-a constatat ca o mare parte din pacienti
au avut recidive,imediat in afara ariei de iradiere (statiile ganglionare imediat
vecine).Prin urmare,s-a urmarit cresterea zonelor de iradiere,ajungandu-se astfel la
niste arii standard,cum ar fi iradierea in manta sau iradierea in Y inversat,pentru
determinarile subdiafragmatice sau combinatii ale celor doua arii.
Tendinta actuala - DOZELOR cat mai mult posibil si de a scadea de
asemenea si aria de iradiere
Dozele 20-40 Gy
Radioterapie
EF- RT (extended field)
- in manta: ggl submentonieri, laterocervicali, supra si infraclaviculari,
axilari, mediastinali, hilari
- Y inversat :ggl. paraaortici si pelvini
STLI (subtotal lymph node irradiation)
- manta + paraaortici (MPA) +/- splina
TNI (total nodal irradiation)
- MPA + camp pelvin
IF RT (Involved Field)
- limitata la grupul ggl afectat +/- grupul imediat alaturat

CHIMIOTERAPIE (PCT)
Scheme de polichimioterapie (in prezent) contin 4 7 agenti
citostatici care sa nu dea rezistenta incrucisata

Administrare periodica a polichimioterpiei cicluri de 21 28 zile

Nr de cicluri dependent de stadiul de boala, protocolul terapeutic

COMBINATIE RADIOTERAPIE CHIMIOTERAPIE

Factori de prognostic negativi:

-masa mediastinala foarte mare
-sdr inflamator
-invadate mai multe regiuni
-varsta > 50 ani
-boala extranodala
- albumina scazuta
- anemia
- sexul masculin
-stadiul 4 de boala
- leucocitoza
- limfopenie

Stadii precoce, pgn favorabil

- Obiectiv vindecare cu efecte adverse minime : se face un ciclu mai redus de
polichimioterapie,cu doze cat mai scazute de radioterapie localizate
In stadii cu prognostic bun(stadiul 1) se poate accepta doar radioterapia!
Rezultatele sunt f bune : doar 5% recad

Stadii precoce,pgn nefavorabil (std 1 sau 2 de boala,fara factori negativi)

Obiectiv vindecare cu efecte adverse acceptabile
Terapie combinata PCT(polichimio) + RxT(radio)
4-6 cicluri ABVD, BEACOPP-baseline, Stanford V sau MOPP/ABV IF RT 20 30 Gy
Rezultate - > 85% remisiune, ~90% supravietuire la 5 ani

Stadii avansate (stadii 3 si 4)

Un pac cu stadiul 3,dar fara factori de prognostic negativi,va avea rezultate similare cu
cel din categoriile precedente.
Un pac cu stadiul 3,dar cu factori de prognostic negativi,va avea raspuns la tratament
doar jumatate
- nu ne mai putem obiective in ceea ce priveste reactiile adverse
- PCT + RxT
6-8 cicluri ABVD, MOPP/ABV, ChlVPP/EVA, BEACOPP-escalated sau BEACOPP-14
RT (20-30 Gy) pt tumora reziduala (PET +) si/sau boala Bulk
Masuri generale tratament :
Hidratare > 3000 ml/zi + diureza coresp.
Hipouricemiante ( in special la inceputul tratamentului) + alcalinizarea urinii
Antiemetice
Profilaxia infectiilor (Biseptol, Aciclovir)
Factori de crestere (G-CSF, Epo)
Protectoare gastrice
Tratamentul durerii, depresiei

Evaluarea raspunsului :
Examen clinic
Repetarea investigatiilor cu rezultate anormale la evaluarea initiala
Obligatoriu reevalaure imagistica (CT, PET, MRI)
Criterii de raspuns
RC rezolutia completa a tuturor modificarilor clinice, biologice si radiologice
Criterii de raspuns:
Criterii de raspuns
RC rezolutia completa a tuturor modificarilor clinice, biologice si
radiologice
RC incerta prezenta unei mase reziduale stabile sau regresive in timp : se
verifica actualmente cu Pet
RP partiala - scaderea cu peste 50% a maselor tumorale initiale, fara aparitia
altora noi
BS stabila nu se schimba cu nimic lucrurile
BP progresiva cresterea maselor initiale si/sau aparitia altora noi sub
tratament
BOALA PROGRESIVA PRIMARA SI RECADEREA
BP primara (~ 10% cazuri)
Recaderea precoce (~ 15% cazuri) < 12 luni RC
Recadere tardiva (~15% cazuri )>12 luni RC
Tratament bp si recadere:
Recaderi dupa RxT pot raspunde la polichimioterapie (ABVD)
Recaderile tardive pot fi tratate cu polichimioterapie
BP, recaderile (precoce)
PCT intensiva urmata de Auto- transplant de cellule stem (!chimiosensibilitate)
Allo-TCSH (GVL/GVH), mini Allo-grefa
Tratamente noi, metode experimentale
Imunoterapie
AcMo (antiCD20, antiCD 30 folosit la pac cu recadere, CD16/CD30,
CD30/CD64 )
Terapii celulare Lf T citotoxice anti EBV
Noi droguri : vinorelbine, gemcitabine, etc
Lh nodular predominant limfocitar :
Debut varsta > HL SN
75%
Majoriatatea pacientilor std I A, afectare preponderenta laterocervicala si inghinala
Tratament
excizie
- radioterapie : IF RT 20-30Gy
- anti CD 20
Risc de transformare in LNH
Complicatiile tratamentului:
Imediate
Digestive inapetenta, greata, varsaturi
Alopecie
Dermatologice - pigmentari cutanate, rush
Neurologice polineuropatie periferica,parestezii, hipoestezii

Hematologice citopenii
Cardiologice insuficienta cardiaca data de antracicline
Hepatocitoliza, colestaaza
Hiperuricemie, IR

105. Definitia limfomului HODGKIN

Limfomul Hodgkin reprezinta o neoplazie a tesutului limfoid,concretizata in prezenta unui
limfom cu celule B,derivate din centrul germinal,a carei principala caracteristica histologica
este reprezentata de prezenta celulelor Reed-Sternberg

106. Care sunt subtipurile histologice din limfomul HODGKIN?

Subtipurile histologice din limfomul Hodgkin sunt urmatoarele : limfomul Hodgkin
nodular,predominent limfocitar (beneficiind de cel mai bun prognostic) si limfomul Hodgkin
clasic,care se imparte in alte 4 subclase histiologice,ale caror prognostice scad progresiv :
tipul bogat limfocitar,tipul cu scleroza nodulara(subtipul cel mai frecvent intalnit),tipul cu
celularitate mixta si tipul cu depletie limfocitara

107. Scurta prezentare a subtipurilor histopatologice ale

limfomului Hodgkin clasic
Subtipurile histologice din limfomul Hodgkin sunt urmatoarele : limfomul Hodgkin
nodular,predominent limfocitar (beneficiind de cel mai bun prognostic) si limfomul Hodgkin
clasic,care se imparte in alte 4 subclase histiologice,ale caror prognostice scad progresiv :
tipul bogat limfocitar,tipul cu scleroza nodulara(subtipul cel mai frecvent intalnit),tipul cu
celularitate mixta si tipul cu depletie limfocitara
Limfom Hodgkin nodular predominant limfocitar reprezinta aproximativ 5% din cazurile
totale de limfom Hodgkin.In cadrul acestui subtip,se remarca un aspect particular al celulor
tumorale limfocite B ,ce sunt atipice, mari denumite celule limfohistiocitice (L&H),dispuse sub
asa numita forma de popcorn
In cadrul limfomului Hodgkin clasic,intalnim histiopatologic celule tumorale de tip ReedSternberg,dar si celule Hodgkin.Se remarca predominenta un infiltrat inflamator format din
limfocite,eozinofile,plasmocite,histiocite,care contin celule tumorale imprastiare,precum si
existenta unui grad variabil de fibroza asociat.Particularitatea acestui tip rezida din punct de
vedere fenotipic,avand in vedere ca aceasta forma prezinta un fenotip atipic,impropriu celulei
B.
Subtipul cu scleroza nodulara constituie cea mai frecventa forma de limfom Hodgkin(80% din
cazuri).In cadrul acestei subclase,se constata un model de dezvoltare nodular,celulele (celulele
Reed Sternberg rare si celulele Hodgkin lacunare) fiind dispuse sub forma de noduli despartiti
de benzi de fibroza.
Modelul cu celularitate mixta reprezinta 17% din cazuri,in acest subtip infiltratul fiind
difuz,format din limfocite,eozinofile,histiocite si celule Reed Sternberg clasice
Subtipul cu depletie limfocitara este cel mai rar, insumand un total de doar 1 % din cazurile de
limfom Hodgkin.Se observa prezenta unui infiltrat difuz,hipocelular,cu necroza,fibroza si
plaje de celule Reed-Sternberg
Subclasa de limfom Hodgkin clasic bogat limfocitar reprezinta 5-6% din cazuri.Prezinta un
infiltrat difuz,predominent limfocitar,cuprinzand rare celule Reed-Sternberg.

108. Tabloul clinic in limfomul Hodgkin

Marca clinica a bolii este reprezentata de prezenta adenopatiilor
elastice,nedureroase,localizate in faza de debut,cel mai frecvent,la nivel laterocervical sau
supraclavicular.In aproximativ o treime din cazuri,apare splenomegalia,asociata de obicei cu
prezenta adenopatiilor abdominale.Hepatomegalia poate aparea si ea,dar in cazuri mult mai
rare (in jur de 5%).O alta marca proprie bolii este reprezentata de aparitia sindroamelor
compresive,determinate de prezenta unor mase tumorale de dimensiuni considerabile.Cele
mai frecvente mase tumorale sunt cele localizate la nivel mediastinal sau hilar,reliefate prin
aparitia dispneei,sdr mediastinal sau sdr de compresie a venei cave superioare.Mase tumorale
prezente in boala Hodgkin mai pot fi intalnite la nivelul hilurilor hepatice (putand determina
aparitia fenomenelor de colestaza),abdominale (sdr de colestaza),retroperitoneale
(anurie,insuficienta renala postrenala)
Simptomele generale apa in circa 33% din cazuri la debutul bolii.Simptomele de impregnare
tumorala,denumite si simptome B cuprind 3 aspecte : scadere in greutate cu mai mult de
10% in ultimele 6 luni,aparitia unei febre neexplicate si prezenta de transpiratii profuze
noctune.Alte simptome ce pot aparea in cursul evolutiei bolii sunt: pruritul generalizat,durerea
ganglionara dupa ingestia de alcool,astenia,paloarea,dar si prezenta icterului.

109. Stadializarea limfomului HODGKIN

STADIALIZARE-METODE :
Anamneza simptome B
Ex clinic adenopatii(localizare, nr, dimensiuni)- se considera si locul biopsiei ggl,
splenomegalie, hepatomegalie, alte det.
Biopsie chirurgicala confirmare diagnostic
Biopsie osoasa
Rg toracica (F+P)
Eco abdomen, (imagini hipoecogene hepatice, splenice) pelvis, cord
CT toraco-abdomino-pelvina (nativa + subst. contrast)
Ggl > 1cm
RMN,
PET,
Scintigrafie osoasa
std 1 : o singura afectare
std 2 : 2 sau mai multe determinari,de aceeasi parte a diafragmului
std 3 : 2 sau mai multe determinari,si de-o parte si de alta a diafragmului
std 4 : boala difuza diseminata,cu afectare de organe parenchimatoase
1-2-3-4 A: pac care nu au simptome generale
1-2-3-4 B : pac care prezinta simptome generale
1-2-3-4 X : masa tumorala mare(fie are peste 10 cm diametru ,fie prezinta diametru mai mare
de 1/3 decat diametru toracic)
1-2-3-4 E :afectare nodala
1-2-3-4 S :afectare splenica

110. Care sunt investigatiile necesare stadializarii limfomului

Hodgkin?

Biopsie chirurgicala confirmare diagnostic

Biopsie osoasa
Rg toracica (F+P)
Eco abdomen, (imagini hipoecogene hepatice, splenice) pelvis, cord
CT toraco-abdomino-pelvina (nativa + subst. contrast)
RMN,
PET,
Scintigrafie osoasa

111. Factori de prognostic in limfomul Hodgkin

-masa mediastinala foarte mare
-sdr inflamator
-invadate mai multe regiuni
-varsta > 50 ani
-boala extranodala
- albumina scazuta
- anemia
- sexul masculin
-stadiul 4 de boala
- leucocitoza
- limfopenie

112. Principii de tratament in limfomul Hodgkin

Obiectivul este de a oferi fiecarui pacient cea mai mare sansa de vindecare in conditiile unui
risc cat mai scazut de morbiditate cauzata de tratament
- in functie de factori prognostici legati de boala si legati de pacient (un
prognostic bun ar raspunde bine si la un tratament mai putin agresiv)
Metode de tratament:
RADIOTERAPIE prima metoda prin care s-a obstinut o remisiune completa(s-a
iradiat statia ganglionara),dar s-a constatat ca o mare parte din pacienti au avut
recidive,imediat in afara ariei de iradiere (statiile ganglionare imediat vecine).Prin
urmare,s-a urmarit cresterea zonelor de iradiere,ajungandu-se astfel la niste arii
standard,cum ar fi iradierea in manta sau iradierea in Y inversat,pentru determinarile
subdiafragmatice sau combinatii ale celor doua arii.
Tendinta actuala - DOZELOR cat mai mult posibil si de a scadea de
asemenea si aria de iradiere
- in manta: ggl submentonieri, laterocervicali, supra si infraclaviculari,
axilari, mediastinali, hilari
- Y inversat :ggl. paraaortici si pelvini
STLI (subtotal lymph node irradiation)
- manta + paraaortici (MPA) +/- splina
TNI (total nodal irradiation)
CHIMIOTERAPIE
Scheme de polichimioterapie (in prezent) contin 4 7 agenti
citostatici care sa nu dea rezistenta incrucisata
Administrare periodica a polichimioterpiei cicluri de 21 28 zile
Nr de cicluri dependent de stadiul de boala, protocolul terapeutic

COMBINATIE RADIOTERAPIE CHIMIOTERAPIE

113. Complicatiile tratamentului limfomului Hodgkin

Digestive inapetenta, greata, varsaturi

Alopecie
Dermatologice - Pigmentari cutanate, rush
Neurologice parestezii, hipoestezii
Hematologice citopenii
Cardiologice IC
Hepatocitoliza, colestaaza
Hiperuricemie, IR

114. Criterii de raspuns la tratament in limfomul Hodgkin

RC completa rezolutia completa a tuturor modificarilor clinice, biologice si
radiologice
RC incerta prezenta unei mase reziduale stabile sau regresive in timp : se
verifica actualmente cu Pet
RP partiala - scaderea cu peste 50% a maselor tumorale initiale, fara aparitia
altora noi
BS stabila nu se schimba cu nimic lucrurile
BP progresiva cresterea maselor initiale si/sau aparitia altora noi sub
tratament