TEHNOLOGIA DE FABRICARE A COMPRIMATELOR EFERVESCENTE

CAPITOULU I. NOTIUNI GENERALE

I 1. DEFINITII
I 2. AVANTAJE.DEZAVANTAJE
I 3. ISTORIC
I 4. CLASIFICAREA COMPRIMATELOR
I 5. CI DE ADMINISTRARE

I 1. DEFINITII.GENERALITAI
Comprimatele sunt preparate farmaceutice solide,care conin doze unitare din una sau mai multe
substante active.Comprimatele sunt destinate administrari orale.Anumite comprimate sunt
inghitite sau mestecate,unele sunt dizolvate sau dispersate n ap inaintea administratii,iar altele
sunt meninute n cavitatea oral pentru a elibera substana activ.
Particulele sunt constituite din una sau mai multe substane active,asociate sau nu cu
excipieni :diluani,liani,dezagregai,ageni de curgere,lubrifiani,compui care pot modifica
comportamentul preperatului n tubul digestiv,colorani i aromatizani autorizai.
Denumirea acestor forme farmaceutice provone de la verbul latin comprimo,comprimer(a
presa).Deseori este ntalnit i denumirea de tablete care deriv de la tabulatabl,plan,tablet,care sugereaz forma preparatelor
n general,comprimateleau forma cilindru,ale carui extremitai pot fi planesau taiate oblic.Pot s
prezinte anuride subdivizare,o sigl sau alte inscripionri.
Dimensiunile i masa comprimatelor variaza n anumite limite,n fincie de cantitatea de
substan medicamentoas(doza) i modul de utilizare.Comprimatele au n general un diametru de
5-17mm i greutatea (masa) ntre 0,1 i 1 g.
Comprimatelesunt forme farmaceutice cu cea mai larga producie industriala,avnd avantaje att
pentru producator ct i pentru pacieni.
Tehnologia comprimatelor este caracterizat prin progrese performante,ca urmare a cunoaterii
proprietailor fizico-chimice a amestecului de pulberi supus comprimarii, a factorilor care pot
afecta biodisponibilitatea substanelor medicamentoase din comprimate,administrate pe cale
orala, a folosirii mainilor de comprimat cu o viteza mare de lucru,ct i a uniformitai
comprimatelor obinute.
Dimensiunile i masa comprimatelor variaza n anumite limite dupa cantitatea de substan
medicamentoas i modul de utilizare.
Importana terapeutic a comprimatelor. Calea oral de administrare este cea mai nsemnat cale
de administrare a medicamentelor pentru efecte sistemice. Utilizarea topica a medicamentelor cu
aciune sistemic a fost dezvoltat pentru unele substane medicamentoase cum ar fi :
nitroglicerina folosit in tratamentul anginei pectorale;scopolamina-n raul de miscare;estradioluln sindroamele post menopauzale etc. Pentru alte medicamente,administrarea topica nu asigur
aciunea sistemica.Calea parenteral de administrare este important n cazuri de urgente,ct i
pentru un tratament n condiii de spital.Cu toate astea,circa 90% din substanele medicamentoase
sunt administrate pe cale oral,cu scopul de a produce efecte sistemice.
Comprimatele ca i capsulele sunt forme farmaceutice exact dozate i conin doza uzual unic

de medicament necesar pentru o administrare.Daca le comparm cu formele lichide dozate cum

ar fi siropurile,suspensiile,emulsiile,soluiile,elixirele,doza medicamentului este coninuta n 5
pana la 30 ml.Pacientul n timpul tratamentului administreaz medicamentul lichid cu
linguria,lingura sau msura dozatoare.n acest caz,fiecare dozare pate varia cu o eroare cuprins
ntre 20 i 50%.
I 2. AVANTAJE. DEZAVANTAJE
Avantajele comprimatelor
Sub aspect farmaceutic,comprimatele prezinta o serie de avantaje pentru care sunt principala
form farmaceutic oral dozat.Folosirea pe larg a comprimatelor se justifica prin urmtoarele
avantaje:
- comprimatele sunt o form dozat,solid,uscat,stabil,n general cu timpul de valabilitate
msurat n ani.Sunt usor de transportat n vrac,deoarece conin proporii mici de
excipiei,comparativ cu lichidele.Aceste forme sunt uor de eliberat de ctre farmacist,pacientul
primete un produs concentrat,exact dozat,uor de transportat i de administrat.Uneori,are i un
nveli care mascheaz gustul neplcut i nbunatatete compliana;
- variabilitate n formulare,care permite asocierea ntr-un comprimat de substane medicamentoase
i auxiliare cu diferite proprietai fizico-chimice i n diverse cantitai,la un volum comparativ
mic.Sunt mai compacte dect alte forme solide dozate.Este posibil controlul eventualelor
incompatibilitai i evitarea lor;
- dozaj exact al substanelor medicamentoase,datorit formei i masei constante a comprimatelor
n fiecare serie de lucru;
- fabricarea performant i rapid cu folosirea de echipamente de fabricare complet automatizate
care permit producerea pe scar larg cu un randament mare,ceea ce asigur un pre de cost
sczut,fiind favorabil pentru pacient;
- prezint un volum mic,n raport cu componentele iniiale i ocupa un spaiu redus;sunt uor de
transportat,n vrac i de ctre pacient i pot fi distribuite satisfctor publicului;
- comprimatele mbin cele mai bune proprieti,care asigura stabilitate chimica,fizica i
microbiologic,faa de alte forme.Daca unele componente din comprimat pot fi influenate de
ageni externi,se recurge la acoperirea comprimatelor.Dimensiunile mici ale comprimatelor
diminueaz aciunea aerului,luminii i umiditaii i,la o condiionare orespunzatoare,asigura un
termen de valabilitate de cel putin trei ani,astfel comprimatele sunt considerate drept cea mai
stabil forma farmaceutic.Acoperirea comprimatelor poate rezolva i alte probleme cum ar fi:
Evitarea degradarii substanei active sub influena sucului gastric;diminuarea aciunii iritante a
unor componente din comprimat;atenuarea sau mascharea gustului i mirosului neplacut al unor
substane medicamentoase;
- pentru identificare pe suprafaa comprimatelor,se pot inscripiona denumirea sau codul
medicamentului:
- administrere comod,uoar,n general,prin nghiire cu ap,comprimatele urmeaza drumul
normal al alimentelor,calea per oral;
- dezagregarea i efectul terapeutic sunt rapide,comparativ cu alte forme farmaceutice solide
administrate pe cale per oral;
- prin intermediul unei substane auxiliare,poate fi dirijat cedarea substanei medicamentoase din

comprimate n diferite regiuni ale tractului gastrointestinal,iar pentru a asigiura o absorbie

rapida,se pot aduga dezagregani energicicare desfac comprimatele n cteva
secunde(comprimate efervecente);
- pentru a fi biocompatibile,nu trebuie s conin excipieni contaminai i microorganisme,care
pot aduce vtmri pacientului.
Dezavanrajele comprimatelor
Dezavantajele sunt:
- o fabricare defectuoas conduce la comprimate care ramn intacte i se elimin nedezagregate;
- dupa o depozitare ndelungat,unele comprimate nu se mai dezagreg,se pot cimenta,iar n
condiii de umiditate ridicat,i pot pierde integritatea;
- dificultin de nghiire a coprimetelor de catre copii sau batrni,care refuz administrarea de
forme solide.Sunt semnalate accidente mortale din cauza obsturrii cailor respiratorii ale unor
copii mici,crora li s-au administrat comprimate.Se recomanda n acest caz s se administreze
comprimatele pulverizate i dizolvate n lichid sau ap.
- unele substane medicamentoase formeaza la locul dizolvrii solutii concentrate care provoac
iritari puternice ale mucoasei,chiar ulceraii(bromura de sodiu,bromura de potasiu,acidul
acetilsalicilic).
- substanele medicamentoase cu gust i miros neplacut sau sensibile la oxigen i umiditatea
aeruluiu trebuie s fie eliberate n capsule sau comprimatele trebuie acoperite cu filme,ceea ce le
fac mai costisitoare;
- substanele medicamentoasecu o umectare slab i dizolvare lentala care efectul terepeutic
depinde de concentraia sangvina nu pot fi formulate n comprimate,deoarece biodisponibilitatea
lor este mic,
- doar unele substane medicamentoase rezist presrii n compactare dens din cauza naturii
amorfe sau densitii mici.

I 3. ISTORIC
Prima informaie despre o form asemntoare cu comprimatele se ntlnete n literatura
medical arab din secolul X,n care este descris procesul de obinere a comprimatului din
particule de substan presate ntre capetele a dou bee de ebonit,aplicnd fora cu ajutorul unui
ciocan.Detalii despre procesul de comprimare au fost publicate n anul 1843 de ctre englezul
William Brockedon,ce inventeaz i o main de comprimat.
Prima substan farmaceutic ce a fost tratat astfel a fost bicarbonatul de potasiu.Utilizarea
pilulelor comprimate a crtescut rapid,acestea au fost denumite cu termenul de tablet,n SUA,n
1870,i apoi ciocanul a fost nlocuit cu prese ce acionau cu putere.Alte brevete care au avut ca
subiect mainile de comprimat au fost:J.A.McFrran,1874,J.P. Remington.1875,J. Dunton,1876.Nu
dupa mult timp, au fost concepute mainile care permiteau acoperirea comprimatelor cu un strat
protector.
Ctre sfritul secolului trecut,comprimatele ereau larg raspndite mai ales n trile anglosaxone,dar introducerea lor n farmacopei a fost efectuat mai trziu.Prima monografie :Tablete de
nitroglicerin a fost inclus n Farmacopeea Britanic,n 1885,dar nici o alt monografie de tablete

nu apare pn n 1945.
Prima farmacopee care conine tabletele n SUA este USP IX din 1916,care includea o singur
monografie.
n Europa,aceast nou form farmaceutic,care a nlocuit vechile pilule,este introdus n secolul
XX ,cnd pentru prima dat este scris n Formularul Oficial,n 1906,iar n Farmacopeea
Francez,este introdus o monografie n anul 1937.Comprimatele au o vechime mai mare de 160
de ani,dar ele reprezint 50-60% din formele farmaceuticeadministrate i 75% din formele dozate
solide.
Pentru prima dat,comprimatele sunt menionate n FR V,n 1943,cu denumirea
:Comprimate.Tablete,care conin patru monografii;n ediia urmatoare,numarul exemplelor
crete;VII-16,VIII-21,IX-46,X-33 monografii.

I 4. CLASIFICAREA COMPRIMATELOR
Comprimatele se clasific n funcie de diferite criterii:
Dependent de numrul de substane medicamentoase,se deosebesc comprimate simple i
compuse;
n funcie de solubilitatea n ap i permebilitatea substanelor active pot fi:
- comprimate cu substane active din clasa I(SCB) :cu solubilitate mare i permeabilitate mare:
teofilin,ketoprofen,propranolol clorhidat,metaprolol tartrat,verapamil;
- comprimate cu substane active din clasa II (SCB):cu solubilitate mic i permeabilitale
mare:naproxen,piroxicam,grizeofulvin,ciclodsporin,danazol;
- comprimate cu substan activ din clasa III(SCB):cu solubilitate mare si permeabilitate
mic:ranitidin,cimetidin,captopril,alemndronat,atenolol;
- comprimate cu substan activ din clasa IV(SCB):cu solubilitate mica i permeabilitate
mica:furosemid,hidroclorotiazid,mebendadazol;
n
funcie
de
form,se
deosebesc
comprimate:rotunde,ovale,oblonge,mai
rar:ptrate,hexagonale,triunghiulare sau dreptunghiulare.Comprimatele de form circular i
cele ovale pot fi :cu marginiintacte,suprafaa plan sau convex:
- coprimate plate cu margini;
- comprimate plate cu borduri;
- comprimate bombate;
- comprimate biconvexe;
Facilitate de fabricare,manipulare,transport i dedpozitare a condus la aplicarea
comprimatelor i n alte domenii:
- comprimate pentru scopuri analitice;
- comprimate pentru antibiograme;
- comprimate pentru dezinfecia apei;
-comprimate pentru soluii destinate igienei i pstrrii protezelor dentare.

I 5. CI DE ADMINISTRARE
Principala cale de administrare a comprimatelor o reprezint calea per oral,numit i cale
digestiv,gastrointestinal sau enteral care desemneaz,n general,nghiirea comprimatuluiu
pentru o absorbie gastrointestinal,gura neservind dect pentru tranzit,absorbia la nivelul
mucoasei bucale i sublinguale fiind exploatat pentru unele medicamente.
Comprimatele pot fi nghiite ca atare,n form solid,pot fi mestecate i nghiite sau
dizolvate,dispersate ntr-un lichid,care se bea,altele sunt meninute n gur pentru a elibera
substana activ.
Aceste forme solide sunt destinate,n principal,unei aciuni generale sau sistemice,dar pot fi
utilizate i pentru o aciune local n cavitatea oral sau la diferite nivele ale tubului digestivstomac(antiacide)mai nou colon dar i n rect.innd seama de caracterele fiziologice i
histologice ale diverselor segmente i forme farmaceutice care sunt adaptate acestora,se disting:
1. Calea oral cu subcai:
- gastrointestinal
- colonic
2. Calea bucofaringian cu subcai
- calea bucal
- calea fringian
- calea sublingual
- calea gingival
- calea alveolar
3. Calea rectal.

CAPITOLUL II FORMULAREA COMPRIMATELOR

II 1. FACTORI CE INTERVEIN N FORMULAREA COMPRIMATELOR
II 1.1. TIPUL,MARIMEA I FORMA COMPRIMATELOR
II 1.2. CALEA DE ADMINISTRARE
II 1.3. PROPRIETAILE MATERIILOR PRIME
II 1. 4. PROCEDEELE DE FABRICARE,AMBALARE I DEPOZITARE
II 2. MATERII PRIME
II 2.1. SUBSTANE MEDICAMENTOASE
II 2.2. SUBSTANE AUXILIARE
II 2.3. RECIPIENTE DE CONDIIONARE-AMBALARE

II 1. FACRTORI CE INTERVIN N FORMULAREA COMPRIMATELOR

Pe parcursul ultimelor patru decenii,industria farmaceutic a investit numeroase fonduri i mult
timp pentru studiul compactarii comprimatelor.Deoarece formele farmaceutice pot fi autoadministrate de ctre pacient,acestea sunt vdit mai profitabile de produs,dect formele
medicamentose parenterale,cere trebuie administrate,n majoritatea cazurilor de ctre personal
instruit.
Comparativ cu alte forme medicamentoase orale,comprimatele sunt forma aleas de ctre
productori,pentru costurile joase de producie,ambalaj i transport,stabilitate nalt i rezisten.
Ca sisteme de eliberare a substanei active,comprimatelepot varia de la formulari cu eliberare
imediat,relativ simpl,loa formulri complexe de forme cu eliberare prelungit sau modificat.
Cel mai important rol al sistemului de eliberare const n cedarea substanei activela locul de
aciune,n concentraie suficient i cu vitez adecvat,dorit.
Astfel,formularea comprimatelor trebuie s realizeze un compromis ntre:
-obinerea unor produse cu proprieti dorite privind dezagregarea i dizolvarea rapid sau
controlat a particulelor primare constituiente;
- i procedeul de fabricare a unui produs solid compact,estetic,dar cu rezisten mecanic mare la
manipulare,ambalare,depozitare i transport.
Formularea urmrete realizarea de comprimate care s ndeplineasc urmtoarele criterii:
1. Exactitate i uniformitate a coninutului de substan activ pe fiecare unitate de dozare i de
la un lot de fabricare la altul;
2. Dizolvarea optim a substanei active,deci disponibilitate din forma farmaceutic pentru
absorbie,compatibil cu calea de utilizare destinat;
3. Stabilitate fizico-chimic,ce include stabilitatea substanei active,dezagregarea,citeza i
timpul de dizolvare a substanei active din comprimate pentru o perioad de timp lung;
4. Acceptabilitatea pacientului: pe ct posibil,produsul final trebuie s aiba un aspect

atractiv,form,mrime adecvat,culoare,gust,etc,n scopul de a mri compliana cu regimul de

dozare prescris;
5. Posibiliti de fabricare avantajoas: formularea trebuie s permit o producie
eficient,practic,cu randament bun i la un pre de cost mic.
Factorii care influeneaz formularea comprimatelor:
n etapa de formulare a comprimatelor,se vor avea n vedere:
- tipul,mrimea i forma comprimatelor;
- calea de administrare a comprimatelor;
- proprietile materiilor prime;
- procedeul de fabricare,ambalare,depozitare a comprimatelor;
- utilizarea inteligenei artificiale.
II 1.1. TIPUL,MRIMEA I FORMA COMPRIMATELOR
Cea mai rspndit form farmaceutic oral,utilizat n prezent o constituie comprimatele,care
pot fi definite ca produse solide de medicamente prin compactare.Majoritatea constau din amestec
de pulberi care sunt presate n matrie pentru a produce un singur corp rigid.
Dei se cunosc tipuri variate de comprimate,care se administreaz pe diferite ci,toate se fabric
prin procedeul de comprimare:
Cele mai rspndite tipuri de comprimate sunt acelea destinate a fi nghiite,care apoi
dezagreg i elibereaz medicamentul n tractul gastrointestinal;
Un tip de comprimate,mai puin rspndit,este formulat pentru a permite dizolvarea sau
dispersarea n ap nainte de administrare.Multe comprimate de acest tip sunt formulate sub
form efervecent,avantajele lor principale includ cedarea rapid a medicamentuluiu i
micarea iritrii gastrice;
Unele comprimate sunt destinate s fie mestecate.Acest tip de comprimate este utilizat cnd
se dorete o absorbie din cavitatea bucal sau pentru a mri dispersia nainte de nghiire;
Alternativ,comprimatele denumite pastile pot fi destinate unei dizolvri lente n gur.pentru o
aciune local;
Puine comprimate sunt destinate pentru administrarea sub limb sau ntre dini i gingie i
cedeaz rapid medicamentul n circulitul sangvin
Unele comprimate combin proprietile de cedare susinut i dezagregare rapid.
Un alt factor important n formulare l constituie selectarea mrimii i formei de comprimat
adecvat.
Acestea sunt determinate de substana activ.
Substanele active coninute n cantiti foarte mici n formula comprimatelor,de exemplu,de
ordinul microgramelor(acid folic,digoxin,dexametazon,etc)necesit folosirea unor cantiti mari
de diluani i alte substane auxiliare,pentru a obine un amestec care s permit obinerea unui
comprimat de forma i mrimea acceptat de pacient.
O mrime concenabil i comod a comprimatelor cu substane active n doze mici este
aproximativ 6,35 mm diametru i cu o form rotund sau alt form.
Comprimatele mici sunt dificil de utilizat de ctre pacieni;n general acestea au o mas de
150mg sau mai mult,n funcie de densitatea excipienilor folosii n formulare.

10

Dac substana activ se afl n cantitate mai mare ntre 100 i 200 mg,masa comprimatului poate
fi cuprins ntre 150 i 300 mg;se pot folosii matrie rotunde cu diametrul cuprins ntre 6,35 i 11,1
mm,n funcie de densitatea i compresibilitatea amestecului de pulberi folosit.
Cu toate ca n majoritatea cazurilor,diametrul comprimatelor este constant,grosimea lor difer,din
considerente de formulare,datorate flexibilitii compoziiei.
II 1.2. CALEA DE ADMINISTRARE
Formularea comprimatelor depinde i de calea de administrare,care impune cerine
specifice.Dup cum s-a mai prezentat,comprimatele pot fi formulate pentru a fi utilizate pe ci
variate de administrare.Acestea necesit o formulare adecvt,conform cu caracterele fiziologice
i histopatologice specifice.
n general,monografia de comprimate din diferite farmacopei se adreseaz n principal
comprimatelor de uz per oral,celelaltetipuri de comprimate fiind incluse la fiecare cale de
administrare.
II 1.3. PROPRIETILE MATERIILOR PRIME
Comprimatele se prepar ,n general,din:
- una sau mai multe substane active;
- asociate sau nu cu o mare varietate de substane auxiliare,care sunt supuse procesului de
comprimare.
De aceea,cea mai important preocupare a formulatorului const n definirea i identificarea
materialelor potrivite,care s corespund obiectivelor dezvoltrii noului produs care se va fabrica.
n funcie de tipul de comprimat i de calea de administrare,aceste materii prime trebuie s
ndeplineasc o serie de criterii necesare.
Proprietile substanei active i ale substanelor auxiliare
Aceste proprieti trebuie foarte bine cunoscute de ctre formulator i ele sunt furnizate de studiile
din etapa de preformulare,n care se identific proprietile fizico-chimice att ale substanelor
active,ct i ale substamelor auxiliare,care pot influena designul formularii,procedeul de
fabricare i proprietile biofarmaceutice-farmacocinetice ale produsului final.
De asemenea,formulatorul va ine seama c materiile prime sunt multisurs,acestea fiind
fabricate de diferii furnizori i pot prezenta proprieti care variaz foarte puin,dar care le
imprim o comportare diferit n procesele tehnologice,ceea ce modific proprietile
biofarmaceutice i farmacocinetice.
Un rol major n formularea comprimatelor,pe lng substanele active,l au excipieni,substanele
auxiliare care determin calitatea i performana produselor.Excipienii sunt selectai pentru
urmtoarele considerente
- nbuntesc tehnologia de fabricare:de exemplu:ageni diluani,glisani,lubrifiani.
- asigur stabilitatea fizico-chimic:antioxidani,absorbani UV;
- optimizeaz sau modific eliberarea substanei active:dezagregani,polimeri hidrofili,ageni
umectani,polimeri biodegradabili;
- mresc compliana pacientului :edulcorani,aromatizani;
- pentru a identifica produsele: colorani.

11

Numarul excipienilor utilizai astzi pentru formularea i fabricarea comprimatelor este mare,ei
sunt fabricai n diferite ari,unii sunt nscrii n farmacopei;al ii nu sunt,de exemplu,excipien ii
moderni numii superdeyagergai i excipieni coprocesai utiliya i pentru comprimare direct.
n ultimii ani,globalizarea n industria farmaceutic a avut ca scop dezvoltarea standardelor
pentru armonizarea excipienilor din farmacopei,privind fabricarea i liniile de evaluare,pentru a
elimina barierele dintre diferite ari.
n 1991 s-a nfiinat Consiliul Internaional al Excipienilor Farmaceutici cu autoriti n
SUA,Europa i Japonia.
Principalele proprieti ale materiilor prime-substane medicamentoase i auxiliare-care
intereseaz pentru procesul de formulare a comprimatelor sunt:
1) Identitatea,puritatea,proprietile organoleptice;
2) Proprietile structurale i dimensionale
Proprietile cristaline i polimorfismul:
- influena acestora asupra biodisponibilitii;
- stabilitatea fizico-chimic;
- comportarea la comprimare;
Proprietile dimensionale:mrimea,forma i suprafaa specific a particulelor de material;
3) Proprieti fizico-mecanice
Densitate;
Higroscopie;
Curgere
Compresibilitate,compactibilitate
Umiditate;
4) Parametri care influeneaz absorbia substanei active;
5) Compatibiliatatea substanelor medicamentoase cu axcipienii:
Solubilitatea;
Coeficientul de repartiie lipide/ap;
Constanta de ionizare;
Permeabilitatea prin membrane biologice;
1) Identitate i puritate
n general,substanele care vor fi comprimate se afl n satre de agregare solid;numai cantiti
foarte mici de substane moi sau lichide pot fi asociate unui amestec solid,care va fi
comprimat;aceasta pentru a menine starea de agregare solid i pentru a asigura stabilitatea
produsului.
n
etapa
de
formulare,intereseaz
i
structura
chimic
a
substanei
active:sare,acid,ester,etc.,aceasta va prezentaproprieti fizico-chimice,care vor influena efectul
terapeutic al viitorului produs.
Studiul oricrei substane farmaceutice ncepe cu controlul macroscopic,reaciile de identificare
i controlul puritii.
Controlul macroscopic i al caracterelor subiective urmrete aspectul,culoarea,gustul i mirosul
materiilor prime.

12

Testele de puritate sunt incluse n farmacopei i n normele de calitate;ele sunt completate prin
determinri ale punctului de topire,rotaie specific,pH,reziduuri la calcinare,cromatografie n strat
subire.
2) Proprieti structurale i dimensionale
Aceste proprieti se refer la : aspect,structura cristalin,polimorfism,forma geometric i
dimensiunea particulelor solide.
Proprieti structurale
Substanele solide pot fi cristaline sau amorfe.Cristalele se caracterizeaz printr-o structur de
reea tridimensional regulat.
Frecvent, una i aceeai substan chimic este capabil s formeze corpuri solide la baza crora
se afl diferite stari de ordonare a atomilor,moleculelor;n acest caz,substana este polimorf.
Proprietatea unei substane de a se cristaliza n mai multe forme de reele cristaline diferite se
numeste polimorfism.Daca cristalele nu-i schimb structura intern,ca n polimorfism,acestea i
pot modifica aspectul extern,adic forma cristalului.
Multe substane se prezint n mai mult dect o form polimorf.Aceast form este determinat
de condiiile de cristalizare.De aceea,schimbarea conditiilor n etapa de preformulare conduce la
variaii n forma cristalelor i prin urmare,i la variaii n loturile de fabricare.
Solventul n care se efectueaz cristalizarea influeneaz creterea cristalelor i inhib unele
fee,din cauza absorbiei lui pe cristal.Adugarea de cosolveni sau ioni produce schimbarea
formei cristalului.Rar,unele substane sunt precipitate n aa fel,nct moleculele lor nu se autoorganizeaz i rezult o pulbere amorf.
Formele solide cu energie sczut sunt mult mai stabile dect altele.Unii polimorfi ce conin mai
mult energie,care au fost obinui pe ci termice,pot fi metastabili,adic trec de la sine,prin
eliberare de energie,intr-o form care conine mai puin energie.
Aceste forme metastabile sunt preferate de formulatori,pentru capaciatatea lor de a se dizolva
mai rapid.
Determinarea proprietilor cristalelor se efectueaz prin:analiz termic diferenial,calorimetrie
diferenial de baleiaj,difracie de raze X.
Chiar dac din punct de vedere chimic sunt identice,dou substane cu forme polomorfe diferite
au energii libere diferite i deci prezint proprieti fizice diferte,care pot avea un impact
semnificativ asupra performanei produsului.Acestea se refer la:
- diferena de solubilitate i viteza de dizolvare
- stabilitate n stare solid
- caracteristici de deformare
- mrimea i forma particulei
Multe medicamente au forme de cristal stabil i bine definite i n procesul de formulare i
fabricare nu au loc schimbri morfologice sau se produc destul de rar.ns pentru un numr de
substane medicamentoase se observ diferite forme de cristale identificabile.S-a demonstrat c
pentru unele substane se produc modificri polimorfe prin triturare n mojar cu pistilul.
Proprietile cristaline au o importan mare nu numai pentru substanele active,ci i pentru
excipieni.O clasificare a excipienilor n cristalizai i amorfi nu este adecvat,deoarece ei nu se
afl niciodat n stare total cristalizat sau amorf.ntre cele dou tipuri extreme,se situeaz
numeroase grade de cristalinitate sau grade de ordonare.
Substanele cu masa molecular mare prezint un grad de cristalinitate redus i invers.n

13

categoria excipienilor cu grad de cristalinitate redu,se ncadreaz celuloza

micricristalin.Excipieni cu mas molecular mica i grad cristalinitate mare,de exemplu,latoza
nu au compresibilitate i compactibilitate optime i necesit presiuni de comprimare mari;iar prin
pulverizare avansat,apar defecte de reea,care favorizeaz transmiterea fotei de comprimare.
Proprietile de comprimare
Acestea se refer la mrimea,forma particulelor i aria suprefeei. Mrimea particulelor are
importan pentru:
- a realira omogenitatea amestecului de pulberi,care va nbunti curgerea i deci uniformitatea
dozei.
- mrimea particulelor amestecului de puberi poate influena i stabilitatea substanei
active,deoarece determin aria suprafeei disponibile pentru oxidare i hidroliz.
- problemele de biodisponibilitate i bioinechivalen pot fi cauzate de o mrime neadecvat a
particulelor de substan activ..
- obinerea caracterelor fizice ale compactului.Rezistena mecanic a coprimatelor este mai mic
n cazul substanelor fragile,comparativ cu materialele ce au deformare plastic.
3) Proprieti fizico-chimice
n general,comprimatele se obin prin compresia i compactarea unui amestec de pulberi,alctuit
din particule,numit masa pulberii sau patul pulberii.
Patul de pulbere prezint o serie de caracteristici deosebite de proprietile fizico-chimice ale
subsanelor;aceste caracteristici sunt importante pentru procesul de formulare i de fabricare a
comprimatelor.
Cele mai importante sunt:densitatea,higroscopia,unghiul de curgere a pulberii,proprietile de
curgere,umiditatea,compresibilitatea i compactibilitatea.
Densitatea
Acest procedeu poate fi caracterizat prin:
Densitatea aparent:densitatea unei mase de pulbere dup turnare ntr-un cilindru gradat
Densitatea volmetric,numit i densitate dup tasare sau factor de umplere
ntre aceste doua densiti,se pot stabili relaii,pe baza crora s-au calculat doi indici caracteristici
patului de pulbere: indicele CARR I indicele HAUSSNER
Cunotinele privind densitatea vilmetric a unui pat de pulbere,sunt utile pentru:
- stabilirea anticipat a dimensiunii comprimatelor;
- alegerea echipamentului de producie adecvat,tipul mainii de comprimat i dimensiunile
matriei;
- prevederea eventualelor probleme de amestecare a pulberii,a omogenitii produsului
final,generate de diferenele semnificative ale densitii reale;
- influeneaz
- proprietile de curgere;
- densitatea granulelor poate influena compresibilitatea,porozititatea comprimatului,dezagregarea
i alte proprieti;
- identificarea deosebirilor dintre loturi i dintre materiile prime provenite de la furnizori diferii
prin formele polimorfe,care prezint gensiti variate.
Higroscopie
Multe substane medicamentoase manifest tendina de a absorbi umezeala din aer. Cantitatea de
ap absorbit de ctre o mosdtr anhidr de mas fix,n echilibru cu umiditatea din aer la o

14

temperatur dat reprezint coninutul apei de echilibru.

Coninutul apei de echilibru poate influena caracteristicile de curgere i compresie ale
pulberilor,dar i rezistena comprimatelor i granulelor.
O substan care absoarbe suficient ap din atmosfer i ajunge s se dizolve este
delicvecent.Din contr,o substan care pierde apa i formeaz un hidrat cu mai puine molecule
de ap sau devine anhidr se numete eflorecen.Aceste situaii sunt extreme.Substanele se pot
compacta diferit,ctig sau pierd apa din atmosfer,n funcie de umiditatea relativ a aerului.
Materialele care ajung n echilibru cu umiditatea din atmosfer se numesc substane
higroscopice.n general,compuii higroscopici trebuie depozitai n containere nchise
etan,preferabil n prezena unei substane deshidratante.O substan solid absorbind umiditatea
din aer se dizolv n stratul de ap atunci cnd umiditatea din atmosfer o depete pe cea a
soluiei saturate. Aceast ultim stare este numit umiditate critic relativ.
Dizolvarea de suprafa a substanei medicamentoase ar putea s se produc chiar i la o
umiditate mic,ceea ce ar duce la probleme de instabilitate fizic i chimic pe parcursul
depozitrii.
Coninutul n ap a excipienilor de asemenea poate s influeneze proprietile fizico-chimice ale
comprimatelor
Coninutul n umiditate este unul din cei mai nsemnai parametri,care contribuie la
comportamentul multor formulri de comprimate;este nivelul umiditii prezente pe parcursul
fabricrii,de asemenea,ca i cel rezidualdin produs.Suplimentar,la rolul de lichid pentru granulare
i efectele adverse poteniale asupra stabilitii,apa are uneleefecte care nu pot fi admise.Spre
exemplu,unele erori n nivelul umiditii pot conduce la stratificare n timpul comprimrii.Nivelul
umiditii,de asemnenea,poate afecta duritatea mecanic a coprimatului i poate aciona ca
lubrifiant intern.
Proprieti de curgere
Proprietile de curgere ale unui material rezult din aciunea mai multor fore.Particulele
solidese atrag reciproc i forele ce acioneaz ntre particule cnd acestea sunt n contact sunt
predominant fote de suprafa:
- fora de frecare;
- fora de tensiune superficial;
- fore mecanice cauzate de interaciunea particulelor de form neregulat;
- fore electrostatice;
- fore Van der Waals;
Toate aceste fore pot afecta curgerea particulelor solide i proprieti ca dimensiunea
particulelor,distribuia dimensiunii,forma particulelor,textura de suprafa sau rugozitatea,energia
rezidual de suprafa i aria suprafeei.
Proprietile de curgere ale pulberilor i granulelor sunt foarter importante pentru a efectua o
comprimare eficient.O bun curgere a granulelor sau a amestecului de pulberi este necesar
pentru a asigura o amestecare omogen i o uniformizare acceptabil a cantitilor de substane
active pe comprimat.Aceste proprieti cerute,n primul rnd,de ctre proiectele mainilor de
comprimat,pot influena procesul de fabricare i sunt importante atunci cnd substana activ
constituie partea principal din formula comprimatului.Proprietile de curgere bun sunt eseniale
pentru transportul materialelor prin plnia de alimentare,n rama i din rama de alimentare n
matri. Materialele pentru comprimare trebuie s fie ntr-o forma fizic care s permit curgerea

15

uniform i uoar.Forma fizica ideal pentru particule ar fi cea sferic,acestea prezint un contact
minim ntre ele i cu pereii componentelor mainii de comprimat. Dar majoritatea materialelor
formeaz greu sfere,totui formele ce aproximeaz forma seferic,nbuntesc procesul de
curgere.Deci granularea este un proces tehnologic care ncearc s nbunteasc curgerea prin
fotmarea agregatelor de form regulat sau sferic numite granule.Dac n eatpa de preformulare,o
substan medicamentoas s-a dovedit c are o curgere nesatisfctoare,problema poate fi
rezolvat pri adugarea de excipeni adecvai.n unele cazuri,pulberile de medicamente necesit o
precomprimare sau granulare pentru a nbunti proprietile de curgere.Procesul de curgere a
pulberilor a fost studiat prin diferite metode. Unele din aceste metode se bazeaz pe determinarea
unghiului de repaus,curgerea printr-un orificiu,indicele de compresibilitate etc.,ns nici o metod
n parte nu poate evalua toi parametri ce carcaterizeaz curgerea.
Compactibilitate i compresibilitate
n general,comprimatele sunt sisteme multicomponente.Abilitatea unor amestecuri de a forma
comprimate,este dictat de ctre compresibilitatea fiecrui component.
Lueuenberger i Rohera au definit compactibilitateaa unei pulberi ca fiind capacitatea de a-si
micora volumul sub aciunea unei presiuni i compactibiliatate aa ,drept capacitatea materialului
pulverizat de a fi presat n comprimat cu o for, de rezisten specific.
Utilizarea presei hidraulice ofer cea mai simpl cale de a obine astfel de date.Pulberile ce
formeaz comprimate cu rezisten mecanic bun,n urma aplicrii unei presiuni,fr a manifesta
tendina de a se desface sau sfrma pot fi considerate compactibile.Materialele care nu se
comprim bine produc comprimate moi.Materialele fragile vor produce i comprimate fragile.
Umectarea
Umectabilitatea unui solid este proprietatea ce vizeaz formularea comprimatelor care,la rndul
ei poate influena procesul de granulare al pulberilor,penetrarea fluidelor de dizolvare n
comprimate i granule,precum i procesul de acoperire a comprimatelor.Umectabilitatea este
deseori exprimat prin termeni ai unghiului de contact care poate fi msurat prin plasarea
picturilor de contact pe materialele comprimate.Materialul unui hidrofob prezint unghiul de
contact mai mare ca valoarea aproximativ 90 grade,sugereaz o umectare spontat neimportant
sau nul.Structura cristalin poate influena i ea unghiul de contact.Adoua metod de stabilire a
umectabilitii utilizeaz ecuaia Washburn.Prin aceast metod,este msurat distana de
penetrare a unui lichid ntr-o mas de pulbere i anume: viteza sczut de dezagregare,adeziune
insuficient a lichidului de acoperire etc. Pot fi reglate prin adugarea de excipieni hidrofili sau
asocierea de surfactani la formulare.
4) Factori care influeneaz absorbia substanei medicamentoase
Dizolvarea substanei medicamentose, n fluidele organismului,este un proces necesar pentru a se
putea produce absorbia acesteia n snge i a se obine rspunsul clinic,pentru cele mai multe
medicamente administrate pe cale oral.Dizolvarea depinde de solubilitatea substanei,de
permeabilitatea,de constanta de ionizare.
5) Comaptibilitatea substanelor medicamentoase cu excipienii
Selectarea excipienilor pentru formulrile de comprimate ine seama de interaciunile posibile
ntre substanele medicamentoase i auxiliare.Testele care se efectueaz impun triturarea unor
cantiti de substane medicamentoase cu o varietate de excipieni,n scopul stabilirii eventualelor
interaciuni.
Interaciunile semnalate sunt,de cele mai multe ori,determinate de coninutul n umiditate al

16

componentelor din formulare sau de umiditatea mediului n care se desfoar procesul de

fabricare sau de depozitare a produsului finit.
Studiile de compatibilitate se efectueaz prin teste de mbtrnire accelerat sau forat,n care
factorul de timp este nlocuit,cel puin parial,prin factorii temperatur i umiditate,care permit s
se obin ntr-un timp scurt-de cteva zile -,date privind stabilitatea pe o perioad de timp mai
lung.Sub influena temperaturii,apar modificri de natur fizic nu de natur chimic.
Aceste teste se efectueaz pe amestecuri de excipieni-substan activ n proporii similare cu
acelea din forma farmaceutic finit(comprimate).
Probele sunt pulberi constituite din amestecuri fizice,dar pot fi i granule sau comprimate n
vederea accelerrii eventualelor interaciuni.Probele sunt pstrate n recipiente deschise sau bine
nchise,care simuleaz condiiile de depozitare a produsului.
Probele sunt evaluate prin diferute procedee:examen organoleptic,determinri
cromatografice,analiz termic diferenial,difracie de raze X:
- examenarea probelor const n observarea lor pentru a constata modificrile de culoare sau
structur;
- modelele HPLC I TLC se aplic pe probele martor,care nu sunt supuse mbtrniri forate;
- analiza termic diferenial este un studiu utilizat pentru formele solide i al compatibilitii
substan activ-excipient,mai ales;
- metoda de difracie cu raze X confirm starea cristalin a sunstanelor.Fiecare comportament de
difracie este specific unei reele cristaline.
Studiile de compatibilitate sunt importante att pentru caracterizarea materiilor prime,ct i a
formulrilor finite.Deoarece comprimatele conin n general,o substan medicamentoas i mai
multe categorii de excipieni exist tendina testrii unor amestecuri binare:substan
medicamentoas -excipient.
II 1.4. PROCEDEELE DE FABRICARE,AMBALAR I DEPOZITARE
Fabricarea comprimatelor const n compactarea unei mase de material solid:pulbere,granule sau
pelete ntr-un spaiu limitat.
Acest material trebuie s prezinte capacitate de coeziune sub influena unor fote mecanice
aplicate, pe o perioad de timp scurt.Mai nti, materialul trebuie s prezinze capacitatea de a-i
micora volumul,sub aciunea forelor aplicate,proprietate numit compresibilitate i,n contiunare
s formeze un compact solid,cu o rezisten mecanic bun,proprietate numit compactibilitate.
Oparaia farmaceutic de comprimare sau de compactare a materialului solid se efectueaz cu
ajutorul mainilor de comprimat sau prese,dotate cu matrie i cel puin dou poansoane.
Comprimarea se afectueaz:
- direct asupra amestecului de pulberi,format din substane active sau din substane active i
substane auxiliare,n cazul metodei de comprimare direct;
- fie asupra granulelor,obinute din amestecul de substane avtive i excipieni,supuse n prealabil
operaiei de granulare,n cazul metodei de comprimare indirect;
- fie asupra peletelor,tot comprimare indirect.
Indiferent de procedeul de fabricare,formulrile de comprimate trebuie s prezinte dou caractere
importante:fluiditate(curgere) i compactibilitate.

17

Fluiditatea pulberii
Fluiditatea este capacitatea materialului solid de a fi transportat prin plnia de alimentare a mainii
de comprimat.Dac materialul nu are fluiditatea adecvat se poate ajunge la fenomene ca:formarea
de arcuri,de puni sau gaur de oarece.
Fluiditatea este necesar i pentru umplerea adecvat a matriei,n scopul de a obine comprimate
cu greutate constant.
Dac procesul de curgere nu este bun,apar variaii n umplerea matriei i se obin comprimate
care variaz ca greutate irezisten mecanic.Curgerea poate fi ameliorat prin utilizarea unor
vibratoare,n plnia de umplere,dar i acestea pot conduce la stratificarea materialului.Acest
neajuns se poate remedia iniial,prin asocierea n formulare a unui glisant,ca dioxidul de
siliciu,care este un foarte bun promotor de curgere.
Compresibilitatea materialului
Prin aplicarea presiunii asupra pulberii,se obine un comprimat compact i stabil.Unele substane
active,i acestea sunt puine,se vor comprima direct,altele nu,ele necesit adugarea de substane
auxiliare i utilizarea metodei de granulare uscat sau umed,care amelioreaz compresibilitatea.
Operaiile specifice constau n:granulare,uscare,compactare i frecvent,acoperire.La aceste
operaii farmaceutice,se asociaz variai factori care pot afecta uniformitatea
coninutului,biodisponibilitatea sau stabilirea comprimatelor.
1. Reducerea mrimii particulelor:
- o mrime neuniform a particulelor poate conduce la separarea amestecului;
- apariia forelor alectrostatice inhib complet amestecarea componentelor;
- schimbarea starii cristaline poate afecta solubilitatea;
2.
Amestecarea:
- distribuia neomogen a substanei active are ca rezultat o amestecare neadecvat sau chiar
neamestecat;
- o cantitate de lubrifiant adugat n exces va scdea viteza de dizolvare i va afecta
compatibilitatea;
3.
Granularea
- distribuia neuniform a aglutinatului i a substanei active conduc la obinerea unui amestec mai
bogat sau mai srac n substana activ n diferitele zone ale granulelor;
- umiditatea rezidual poate conduce la descompunerea substaei active;
-mrimea inegal a granulelor conduce la probleme de compactare sau de uniformitate;
4.
Comprimarea
- o presiune de presare neuniform afecteaz compactrea;
- o amestecare neuniform n plnia de umplere a mainii de comprimat i o alimentare
neadecvat conduc la un coninut neuniform al tabletelor;
- adugarea de lubrifiani n plnia de alimentare va duce la scderea vitezei de dizolvare a
comprimatelor;
n acest proces de comprimare,au importan:
-tipul de main de comprimat;
- viteza de comprimare
- mrimea i forma poansoanelor,starea suprafeei lor;
- umiditatea ambient;

18

5.
Acoperirea comprimatelor
O acoperire neuniform sau incomplet a sferelor are ca rezultat obinerea de particule cu
dizolvare diferit.
O alt surs de probleme n fabricarea comprimatelor o constituie reprocesarea;aceasta este
cerut dac produsul final nu are duritatea,uniformitatea coninutului,dezagregarea,dizolvarea sau
aspectul,specific.
6.
Ambalare-depozitare
Comprimatele,ca forme farmaceutice solide,sunt,de asemenea ,influenate de condiiile i modul
de ambalare i depozitare.Condiionarea primar,ambalarea i depozitarea trebuie s asigure
integritatea,stabilitatea i eficacitatea comprimatelor.
Se va evita depozitarea n condiii i spatii neadecvate.Lumina i umiditatea,n special,sunt
factori care produc distrugerea comprimatelor i degradarea substanelor active.
II 2. MATERII PRIME
PAG 422

19

CAPIROLUL III PREPARAREA COMPRIMATELOR

III.1. SPAII I ECHIPAMENTE DE PRODUCIE
III.1.1. MAINI DE COMPRIMAT
III.2. FAZELE FABRICRII COMPRIMATELOR
III.2.1. METODE DE COMPRIMARE DIRECT
III.2.2. METODE DE COMPRIMARE INDIRECT

CAPITOLUL IV CONTROLUL CALITAII COMPRIMATELOR

IV. 1. CONTROLUL MATERIILOR PRIME
IV .2. CONTROLUL N CURSUL FABRICRII
IV .3. CONTROLUL PRODUSULUI FINIT
IV.3.1. DETERMINRI FIZICO-CHIMICE
IV.3.2. DETERMINRI FARMACOTEHNICE

CAPITOLUL V FORMULAREA SPECIFIC A COMPRIMATELOR EFERVECENTE

V.1. GENERALITI
V.2. FORMULARE-MATERII PRIME
V..2.1. SUBSTANE MEDICAMENTOASE
V.2.2. SUBSTANE AUXILARE GENERATOARE DE CO2
V.2.3. ALTE SUBSTANE AUXILIARE
V.3. FABRICARE
V..3.1. SPAII I ECHIPAMENTE DE PROTECIE
V.3.2. FAZELE PROCESULUI TEHNOLOGIC
V.4. CARACTERE I CONTROLUL CALITII
V.5. BIODISPONIBILITATEA

CAPITOLUL VI EXEMPLE DE COMPRIMATE EFERVECENTE

VI .1. COMPRIMATE MAGISTRALE
VI.2. COMPRIMATE TIPIZATE

20