Sunteți pe pagina 1din 20

HARRISON

MEDICINA
CARDIOVASCULARA

Harrisons Cardiovascular Medicine


Joseph Loscalzo
Copyright 2010 by The McGraw-Hill Companies, Inc. All rights reserved.
HARRISON. Medicin cardiovascular
Joseph Loscalzo
Copyright 2013 Editura ALL

Descrierea CIP a Bibliotecii Naionale a Romniei


LOSCALZO, JOSEPH
Harrison Medicin cardiovascular / Joseph Loscalzo ;
trad. : Ion Radu Emanuel, Ana-Irina Gruescu. Bucureti :
Editura ALL, 2013
Bibliogr.
Index
ISBN 978-606-587-128-1
I. Ion, Radu Emanuel (trad.)
II. Gruescu, Ana-Irina (trad.)
616.12

Toate drepturile rezervate Editurii ALL.


Nicio parte din acest volum nu poate fi copiat
fr permisiunea scris a Editurii ALL.
Drepturile de distribuie n strintate aparin n exclusivitate editurii.
All rights reserved. The distribution of this book outside
Romania, without the written permission of ALL,
is strictly prohibited.
Copyright 2013 by ALL.
Editura ALL :

Distribuie :
Comenzi :

Bd. Constructorilor nr. 20A, et. 3,


sector 6, cod 060512 Bucureti
Tel.: 021 402 26 00
Fax: 021 402 26 10
Tel.: 021 402 26 30; 021 402 26 33
comenzi@all.ro
www.all.ro

Redactare: Bianca Vasilescu


Tehnoredactare: Liviu Stoica
Corectur: Carmen Stoica
Design copert: Alexandru Novac

HARRISON
MEDICINA
CARDIOVASCULARA

Traducere de
Radu-Emanuel Ion i Ana-Irina Gruescu

Editori
ANTHONY S. FAUCI

EUGENE BRAUNWALD

Chief, Laboratory of Immunoregulation;


Director, National Institute of Allergy and Infectious Diseases,
National Institutes of Health, Bethesda

Distinguished Hersey Professor of Medicine,


Harvard Medical School; Chairman, TIMI Study Group,
Brigham and Womens Hospital, Boston

DENNIS L. KASPER

STEPHEN L. HAUSER

William Ellery Channing Professor of Medicine, Professor of


Microbiology and Molecular Genetics, Harvard Medical School;
Director, Channing Laboratory, Department of Medicine,
Brigham and Womens Hospital, Boston

Robert A. Fishman Distinguished Professor and Chairman,


Department of Neurology, University of California, San Francisco

J. LARRY JAMESON
Professor of Medicine;
Vice President for Medical Affairs and Lewis
Landsberg Dean,
Northwestern University Feinberg School of
Medicine, Chicago

DAN L. LONGO
Scientific Director, National Institute on
Aging, National Institutes of Health,
Bethesda and Baltimore

JOSEPH LOSCALZO
Hersey Professor of Theory and Practice of Medicine,
Harvard Medical School ; Chairman, Department of Medicine ;
Physician-in-Chief, Brigham and Womens Hospital, Boston

iv

CUPRINS
13 Cateterizarea cardiac i angiografia
diagnostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112
Donald S. Baim

Colaboratori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . vii
Prefa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ix
SECIUNEA I

SECIUNEA A III-A

INTRODUCERE N MEDICINA
CARDIOVASCULAR

TULBURRILE DE RITM CARDIAC

1 Fiziologia sistemului cardiovascular . . . . . . . . . . . .2


Joseph Loscalzo, Peter Libby, Eugene Braunwald

14 Principii de electrofiziologie . . . . . . . . . . . . . . . 122


Gordon F.Tomaselli

2 Epidemiologia bolilor cardiovasculare . . . . . . . . 18


Thomas A. Gaziano, J. Michael Gaziano

15 Bradiaritmiile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132
Gordon F.Tomaselli

3 Abordarea pacientului cu posibil boal


cardiovascular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
Eugene Braunwald

16 Tahiaritmiile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147
Francis Marchlinski
SECIUNEA A IV-A

BOLILE INIMII

SECIUNEA A II-A

DIAGNOSTICUL BOLILOR
CARDIOVASCULARE

17 Insuficiena cardiac i cordul pulmonar . . . . . . 178


Douglas L. Mann

4 Disconfortul toracic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
Thomas H. Lee

18 Transplantul cardiac i circulaia


asistat prelungit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198
Sharon A. Hunt

5 Dispneea i edemul pulmonar . . . . . . . . . . . . . . . 40


Richard M. Schwartzstein

19 Boala cardiac congenital la adult . . . . . . . . . . 203


John S. Child

6 Hipoxia i cianoza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
Eugene Braunwald

20 Valvulopatiile cardiace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215


Patrick OGara, Eugene Braunwald

7 Edemul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
Eugene Braunwald, Joseph Loscalzo

21 Cardiomiopatia i miocardita . . . . . . . . . . . . . . 241


Joshua Wynne, Eugene Braunwald

8 Palpitaiile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
Joseph Loscalzo

22 Boala pericardic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 254


Eugene Braunwald

9 Examinarea fizic
a sistemului cardiovascular . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
Robert A. ORourke, Eugene Braunwald

23 Tumorile i traumatismele cordului . . . . . . . . . . 265


Eric H. Awtry,Wilson S. Colucci

10 Abordarea pacientului
cu un suflu cardiac . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72
Patrick T. OGara, Eugene Braunwald

24 Manifestri cardiace ale bolilor sistemice . . . . . . 270


Eric H. Awtry,Wilson S. Colucci

11 Electrocardiografia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
Ary L. Goldberger

25 Endocardita infecioas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275


Adolf W. Karchmer

12 Evaluarea cardiac prin metode imagistice


neinvazive : ecocardiografia, cardiologia nuclear
i RMN/CT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99
Rick A. Nishimura, Raymond J. Gibbons,
James F. Glockner, A. Jamil Tajik

26 Reumatismul articular acut . . . . . . . . . . . . . . . 290


Jonathan R. Carapetis
27 Boala Chagas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297
Louis V. Kirchhoff
v

28 ocul cardiogen i edemul pulmonar . . . . . . . . . 302


Judith S. Hochman, David H. Ingbar

38 Afeciunile aortei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 445


Mark A. Creager, Joseph Loscalzo

29 Colapsul cardiovascular, stopul cardiac


i moartea subit de cauz cardiac . . . . . . . . . . 311
Robert J. Myerburg, Agustin Castellanos

39 Bolile vasculare ale extremitilor . . . . . . . . . . . 454


Mark A. Creager, Joseph Loscalzo
40 Hipertensiunea pulmonar . . . . . . . . . . . . . . . 467
Stuart Rich

SECIUNEA A V-A

BOLI VASCULARE

SECIUNEA A VI-A

30 Patogeneza, profilaxia i tratamentul


aterosclerozei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 322
Peter Libby

ATLAS CARDIOVASCULAR
41 Atlas de electrocardiografie . . . . . . . . . . . . . . . . 478
Ary L. Goldberger

31 Tulburrile metabolismului lipoproteinelor . . . . 335


Daniel J. Rader, Helen H. Hobbs

42 Atlas de imagistic noninvaziv cardiac . . . . . . 495


Rick A. Nishimura, Raymond J. Gibbons,
James F. Glockner, A. Jamil Tajik

32 Sindromul metabolic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 358


Robert H. Eckel

43 Atlas de aritmii cardiace . . . . . . . . . . . . . . . . . . 504


Ary L. Goldberger

33 Boala cardiac ischemic . . . . . . . . . . . . . . . . . 366


Elliott M. Antman, Andrew P. Selwyn,
Eugene Braunwald, Joseph Loscalzo

44 Atlas de revascularizare percutanat . . . . . . . . . . 517


Donald S. Baim

34 Angina instabil i infarctul miocardic


fr supradenivelare de segment ST . . . . . . . . . . 387
Christopher P. Cannon, Eugene Braunwald

Anexe
Valori de laborator de importan clinic . . . . . . 523
Alexander Kratz, Michael A. Pesce,
Daniel J. Fink

35 Infarctul miocardic cu supradenivelarea


segmentului ST . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 395
Elliott M. Antman, Eugene Braunwald

Recapitulare i autoevaluare . . . . . . . . . . . . . . . 545


Charles Wiener, Gerald Bloomfield,
Cynthia D. Brown, Joshua Schiffer,
Adam Spivak

36 Intervenia coronarian percutanat . . . . . . . . . 414


Donald S. Baim
37 Boala vascular hipertensiv . . . . . . . . . . . . . . . 422
Theodore A. Kotchen

Index . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 593

vi

COLABORATORI
DANIEL J. FINK
Associate Professor of Clinical Pathology, College of Physicians and
Surgeons, Columbia University, New York [Anexe]

ELLIOTT M. ANTMAN
Professor of Medicine, Harvard Medical School; Director, Samuel L.
Levine Cardiac Unit, and Senior Investigator, TIMI Study Group,
Brigham and Womens Hospital, Boston [Capitolele 33, 35]

J. MICHAEL GAZIANO
Chief, Division of Aging, Brigham and Womens Hospital; Director,
Massachusetts Veterans Epidemiology, Research and Information
Center (MAVERIC) and Geriatric Research, Education and Clinical
Center (GRECC), Boston VA Healthcare System; Associate Professor
of Medicine, Harvard Medical School, Boston [Capitolul 2]

ERIC H. AWTRY
Assistant Professor of Medicine, Boston University School of
Medicine, Boston [Capitolele 23, 24]
DONALD S. BAIM
Professor of Medicine, Harvard Medical School; Executive Vice
President, Chief Medical and Scientific Officer, Boston Scientific
Corporation, Natick [Capitolele 13, 36, 44]

THOMAS A. GAZIANO
Instructor in Medicine, Harvard Medical School; Associate
Physician of Cardiovascular Medicine, Brigham and Womens
Hospital, Boston [Capitolul 2]

GERALD BLOOMFIELD
Department of Internal Medicine, The Johns Hopkins University
School of Medicine, Baltimore [Evaluare]

RAYMOND J. GIBBONS
Arthur M. and Gladys D. Gray Professor of Medicine, Mayo Clinic
College of Medicine; Consultant, Cardiovascular Diseases, Mayo
Clinic, Rochester [Capitolele 12, 42]

EUGENE BRAUNWALD
Distinguished Hersey Professor of Medicine, Harvard Medical
School; Chairman, TIMI Study Group, Brigham and Womens
Hospital, Boston [Capitolele 1, 3, 6, 7, 9, 10, 20, 21, 22, 33, 34, 35]

JAMES F. GLOCKNER
Assistant Professor of Radiology, Mayo Clinic College of Medicine,
Rochester [Capitolele 12, 42]

CYNTHIA D. BROWN
Department of Internal Medicine, The Johns Hopkins University
School of Medicine, Baltimore [Evaluare]

ARY L. GOLDBERGER
Professor of Medicine, Harvard Medical School; Associate Director,
Division of Interdisciplinary Medicine and Biotechnology, Beth
Israel Deaconess Medical Center, Boston [Capitolele 11, 41, 43]

CHRISTOPHER P. CANNON
Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School; Associate
Physician, Cardiovascular Division, Senior Investigator, TIMI Study
Group, Brigham and Womens Hospital, Boston [Capitolul 34]

HELEN H. HOBBS
Investigator, Howard Hughes Medical Institute; Professor of Internal
Medicine and Molecular Genetics, University of Texas Southwestern
Medical Center, Dallas [Capitolul 31]

JONATHAN R. CARAPETIS, MBBS


Director, Menzies School of Health Research; Professor, Charles
Darwin University, Australia [Capitolul 26]
AGUSTIN CASTELLANOS
Professor of Medicine; Director, Clinical Electrophysiology, University
of Miami Miller School of Medicine, Miami [Capitolul 29]

JUDITH S. HOCHMAN
Harold Synder Family Professor of Cardiology; Clinical Chief, the
Leon H. Charney Division of Cardiology; New York University
School of Medicine; Director, Cardiovascular Clinical Research,
New York [Capitolul 28]

JOHN S. CHILD
Director, Ahmanson-UCLA Adult Congenital Heart Disease Center;
Streisand Professor of Medicine and Cardiology, David Geffen
School of Medicine at UCLA, Los Angeles [Capitolul 19]

SHARON A. HUNT
Professor, Cardiovascular Medicine, Stanford University,
Palo Alto [Capitolul 18]

WILSON S. COLUCCI
Thomas J. Ryan Professor of Medicine, Boston University School of
Medicine; Chief, Cardiovascular Medicine, Boston University
Medical Center, Boston [Capitolele 23, 24]

DAVID H. INGBAR
Professor of Medicine, Physiology & Pediatrics; Director, Pulmonary,
Allergy, Critical Care & Sleep Division; Executive Director, Center
for Lung Science & Health, University of Minnesota School of
Medicine; Co-Director, Medical ICU & Respiratory Care,
University of Minnesota Medical Center, Fairview [Capitolul 28]

MARK A. CREAGER
Professor of Medicine, Harvard Medical School; Simon C. Fireman
Scholar in Cardiovascular Medicine; Director,Vascular Center,
Brigham and Womens Hospital, Boston [Capitolele 38, 39]
ROBERT H. ECKEL
Professor of Medicine, Division of Endocrinology, Metabolism and
Diabetes, Division of Cardiology; Professor of Physiology and
Biophysics; Charles A. Boettcher II Chair in Atherosclerosis; Program
Director, Adult General Clinical Research Center, University of
Colorado at Denver and Health Sciences Center; Director Lipid
Clinic, University Hospital, Aurora [Capitolul 32]

ADOLF W. KARCHMER
Professor of Medicine, Harvard Medical School, Boston [Capitolul 25]
LOUIS V. KIRCHHOFF,
Professor, Departments of Internal Mediciene and Epidemiology,
University of Iowa; Staff Physician, Department of Veterans Affairs
Medical Center, Iowa City [Capitolul 27]

Decedat
vii

ROBERT A. OROURKE
Distinguished Professor of Medicine Emeritus, University of Texas
Health Science Center, San Antonio [Capitolul 9]

THEODORE A. KOTCHEN
Associate Dean for Clinical Research; Director, General Clinical
Research Center, Medical College of Wisconsin, Wisconsin
[Capitolul 37]

MICHAEL A. PESCE
Clinical Professor of Pathology, Columbia University College of
Physicians and Surgeons; Director of Specialty Laboratory, New York
Presbyterian Hospital, Columbia University Medical Center,
New York [Anexe]

ALEXANDER KRATZ
Assistant Professor of Clinical Pathology, Columbia University
College of Physicians and Surgeons; Associate Director, Core
Laboratory, Columbia University Medical Center, New YorkPresbyterian Hospital; Director, Allen Pavilion Laboratory,
New York [Anexe]

DANIEL J. RADER
Cooper-McClure Professor of Medicine, University of Pennsylvania
School of Medicine, Philadelphia [Capitolul 31]

THOMAS H. LEE
Professor of Medicine, Harvard Medical School; Chief Executive
Officer, Partners Community Health Care, Inc; Network President,
Partners Health Care, Boston [Capitolul 4]

STUART RICH
Professor of Medicine, Section of Cardiology, University of Chicago,
Chicago [Capitolul 40]

PETER LIBBY
Mallinckrodt Professor of Medicine, Harvard Medical School;
Chief, Cardiovascular Medicine, Brigham and Womens Hospital,
Boston [Capitolele 1, 30]

JOSHUA SCHIFFER
Department of Internal Medicine, The Johns Hopkins University
School of Medicine, Baltimore [Review and Self-Assessment]
RICHARD M. SCHWARTZSTEIN
Professor of Medicine, Harvard Medical School; Associate Chair,
Pulmonary and Critical Care Medicine;Vice-President for Education,
Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston [Capitolul 5]

JOSEPH LOSCALZO
Hersey Professor of the Theory and Practice of Medicine, Harvard
Medical School; Chairman, Department of Medicine, Physician-inChief, Brigham and Womens Hospital, Boston [Capitolele 1, 7, 8, 33,
38, 39]

ANDREW P. SELWYN
Professor of Medicine, Harvard Medical School, Boston [Capitolul 33]

DOUGLAS L. MANN
Professor of Medicine, Molecular Physiology and Biophysics;
Chief, Section of Cardiology, Baylor College of Medicine,
St. Lukes Episcopal Hospital and Texas Heart Institute, Houston
[Capitolul 17]

ADAM SPIVAK
Department of Internal Medicine, The Johns Hopkins University
School of Medicine, Baltimore [Evaluare]
A. JAMIL TAJIK
Thomas J. Watson, Jr., Professor; Professor of Medicine and Pediatrics;
Chairman (Emeritus), Zayed Cardiovascular Center, Mayo Clinic,
Rochester, Minnesota; Consultant, Cardiovascular Division, Mayo
Clinic, Scottsdale [Capitolele 12, 42]

FRANCIS MARCHLINSKI
Professor of Medicine; Director of Cardiac Electrophysiology,
University of Pennsylvania Health System, University of
Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia [Capitolul 16]
ROBERT J. MYERBERG
Professor of Medicine and Physiology; AHA Chair in Cardiovascular
Research, University of Miami Miller School of Medicine, Miami
[Capitolul 29]

GORDON F. TOMASELLI
David J. Carver Professor of Medicine,Vice Chairman, Department
of Medicine for Research, The Johns Hopkins University, Baltimore
[Capitolele 14, 15]

RICK A. NISHIMURA
Judd and Mary Morris Leighton Professor of Cardiovascular Diseases;
Professor of Medicine, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester
[Capitolele 12, 42]

CHARLES WIENER
Professor of Medicine and Physiology;Vice Chair, Department of
Medicine; Director, Osler Medical Training Program, The Johns
Hopkins University School of Medicine, Baltimore [Evaluare]

PATRICK T. OGARA
Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School; Director,
Clinical Cardiology, Brigham and Womens Hospital, Boston
[Capitolele 10, 20]

JOSHUA WYNNE
Executive Associate Dean, Professor of Medicine, University of
North Dakota School of Medicine and Health Sciences,
Grand Forks [Capitolul 21]

viii

PREFA
Bolile cardiovasculare sunt pe primul loc n ceea ce
privete cauzele de deces n Statele Unite ale Americii
i devin rapid o cauz major de deces n rile dezvoltate i n curs de dezvoltare. Progresele nregistrate n terapia i prevenia bolilor cardiovasculare au mbuntit
n mod considerabil viaa pacienilor care sufer de aceste afeciuni comune, dar cu potenial devastator ; totui,
prevalena i factorii de risc pentru aceste afeciuni (n
mod special obezitatea n Statele Unite i fumatul n toat
lumea) continu s fie n cretere pe tot globul. Medicina
cardiovascular este, aadar, de importan crucial n cadrul medicinei interne.
Medicina cardiovascular este o subspecialitate vast
i ntr-o continu dezvoltare, care comprim un numr
de domenii specifice precum bolile coronariene, bolile
congenitale ale inimii, bolile aparatului valvular al inimii,
imagistica segmentelor cardiovasculare, electrofiziologia i
cardiologia intervenional. Multe dintre aceste domenii
necesit o tehnologie nou, care faciliteaz diagnosticul i
tratamentul. Natura ultraspecializat a acestor domenii n
cadrul cardiologiei i specializarea continu a cardiologilor
sunt argumente care susin importana unei nelegeri ct
mai vaste a medicinei cardiovasculare de ctre medicul internist, pentru a ajuta pacientul de-a lungul bolii i pentru
a putea face fa situaiilor ivite n cursul tratamentului.
Bazele tiinifice ale medicinei cardiovasculare au evoluat, de asemenea, rapid. Patogeneza molecular i bazele genetice ale multor afeciuni sunt acum cunoscute i,
cu aceste cunotine, diagnosticul i tratamentul devin din
ce n ce mai individualizate. Bolile cardiovasculare aparin
unor fenotipuri n mare msur complexe, iar aceast
complexitate structural i fiziologic rezum sistemele
genetice i moleculare intricate care stau la baza lor. Cu

ct cunotinele despre aceste sisteme complexe se dezvolt, oportunitatea de identificare a intelor terapeutice
unice crete i mai mult dect att, nscnd sperana ca n
viitor s existe mai multe intervenii definitive. Medicina
regenerativ este o alt arie a medicinei cardiovasculare
care se bucur de o descifrare rapid. Recunoaterea faptului c inima adult uman se poate repara singur, dei
moderat, cu leziuni tipice, i c precursori ai celulelor cardiace (celule stem) exist n miocard pentru a putea face
acest lucru este un progres captivant n acest domeniu.
Aceste concepte reprezint o paradigm complet nou ce
va revoluiona viitorul acestei subspecializri.
Harrison Medicin cardiovascular a fost creat avnd
n vedere importana medicinei cardiovasculare n cadrul medicinei interne, ct i rapiditatea cu care avanseaz bazele tiinifice ale acesteia. Scopul acestuia este
de a oferi cititorului o privire succint asupra domeniului medicinei cardiovasculare. Pentru a atinge acest scop
Harrison Medicin cardiovascular conine cele mai importante capitole, relevante pentru medicina cardiovascular, din lucrarea Harrison Principiile medicinei interne,
la care au contribuit experi de renume mondial n domeniu. Aceast lucrare este conceput nu numai pentru medicii n curs de formare, dar i pentru clinicieni,
ali profesioniti n ngrijirea medical i pentru studenii
n medicin care caut s-i mbogeasc i s-i actualizeze cunotinele n acest domeniu ce se schimb rapid. Editorii au ncredere c aceast carte va mbogi
cunotinele cititorului n domeniu, ajutndu-l n procesul continuu de autoeducare.
Dr. Joseph Loscalzo

ix

AVERTISMENT
Medicina este un domeniu aflat n permanent schimbare. Pe msur ce noi
lucrri de cercetare i experiene medicale practice ne mresc cunoaterea,
sunt necesare modificri ale tratamentelor medicamentoase. Autorii i editorii acestei cri au verificat toate sursele considerate a fi de ncredere, n
efortul de a oferi informaii complete i n general n conformitate cu standardele acceptate n momentul publicrii. Cu toate acestea, avnd n vedere
posibilitatea existenei erorii umane sau a modificrii conceptelor tiinelor
medicale, nici autorul, nici editorul i nicio alt parte implicat n pregtirea
sau publicarea lucrrii curente nu pot garanta n totalitate c toate aspectele
sunt precise sau complete, i i declin orice responsabilitate pentru orice
eroare ori omisiune sau pentru rezultatele obinute din folosirea informaiilor
coninute de aceast lucrare. De aceea, cititorii sunt sftuii s verifice nainte de utilizare informaiile incluse n cutia fiecrui medicament, pentru a
fi siguri c datele coninute de lucrarea de fa sunt exacte i c nu au fost
realizate modificri n doza recomandat sau n contraindicaiile administrrii.
Aceste recomandri sunt n special importante n privina medicamentelor
noi sau folosite mai puin.

ntrebrile i rspunsurile din capitolul Recapitulare i autoevaluare au fost preluate din Wiener C., Fauci A. S., Braunwald E., Kasper D. L., Hauser S.L., Longo D. L.,
Jameson J. L., Loscalzo J. (editori) Bloomfield G., Brown C. D., Schiffer J., Spivak A.
(editori colaboratori). Harrisons Principles of Internal Medicine Self-Assessment and
Board Review, 17th ed. New York, McGraw-Hill, 2008, ISBN 978-0-07-149619-3.

Imaginile globale necesit o atenie sporit pentru a marca diferenele clinice i epidemiologice n practica
medical din ntreaga lume.
Imaginile genetice identific o problem medical cu o relaie genetic explicit.

SECIUNEA I

INTRODUCERE
N MEDICINA
CARDIOVASCULAR

CAPITOLUL 1

FIZIOLOGIA
SISTEMULUI CARDIOVASCULAR
Joseph Loscalzo

Peter Libby

Vasele sangvine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Ultrastructura vaselor sangvine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Originea celulelor vasculare. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Fiziologia celulelor vasculare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Celula muscular neted vascular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Regenerarea vascular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Farmacogenomic vascular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Bazele celulare ale contraciei cardiace . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Ultrastructura cardiac . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2
2
2
3
5
8
8
8
8

Eugene Braunwald

Procesul contractil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Activarea cardiac . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Controlul performanei i al debitului cardiac . . . . . . . . . . . . . .
Evaluarea funciei cardiace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Funcia diastolic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Metabolismul cardiac . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Regenerarea esutului cardiac . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Bibliografie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

VASELE SANGVINE

10
12
13
15
15
16
17
17

irig straturile externe ale tunicii medii. La majoritatea


venelor adventicea este mai groas dect intima.
Tonusul arteriolelor musculare are rol n reglarea presiunii sangvine i a fluxului sangvin la nivelul diverselor paturi
arteriale. Tunica medie a acestor artere mai mici este relativ
groas comparativ cu adventicea (Fig. 1-1C). Tunica medie
a arterelor musculare de calibru intermediar este de asemenea bine reprezentat (Fig. 1-1D). Aceste artere sunt afectate frecvent de ateroscleroz. n cazul arterelor mari, elastice, tunica medie este mult mai structurat, fiind alctuit
din benzi concentrice de celule musculare netede, cu dispunere continu, ntre care sunt dispuse straturi de matrice
extracelular bogat n elastin (Fig. 1-1E). La nivelul arterelor mai mari se observ clar o structur numit lamin
elastic intern, care formeaz o barier ntre intim i
medie. La exterior, tunica medie este delimitat de adventice printr-o lamin elastic extern.

ULTRASTRUCTURA VASELOR SANGVINE


Vasele sangvine particip n mod continuu la homeostazie i contribuie la fiziopatologia tuturor afeciunilor
diferitelor sisteme de organe. Ca urmare, nelegerea
noiunilor fundamentale de fiziologie vascular este necesar pentru nelegerea funcionrii normale a tuturor sistemelor de organe i a mecanismelor implicate n numeroase
boli. Cele mai mici vase sangvine sunt capilarele, formate
dintr-un monostrat de celule endoteliale n vecintatea
crora sunt dispuse celule numite pericite, similare celulelor
musculare netede (Fig. 1-1A). Spre deosebire de situaia
ntlnit n cazul vaselor mai mari, la nivelul microvaselor
pericitele nu formeaz un strat continuu.Venele i arterele
au structur trilaminar (Fig. 1-1B-E). Intima este alctuit dintr-un strat de celule endoteliale, care se continu cu
endoteliul capilar. Partea central, numit tunic medie, este
compus din straturi de celule musculare netede ; n cazul
venelor, aceste straturi sunt n numr redus (Fig. 1-1B).
Tunica extern, numit adventice, este format din matrice
extracelular cu structur lax n care se gsesc dispersate
mastocite, fibroblati i terminaii nervoase. Arterele mai
mari au vascularizaie proprie, numit vasa vasorum, care

ORIGINEA CELULELOR VASCULARE


La om, intima arterial conine rare celule musculare netede dispuse sub stratul de celule endoteliale vasculare. Originea embriologic a celulelor musculare netede
din diferite tipuri de artere difer. Unele celule musculare
netede localizate n paturile arteriale din jumtatea superioar a corpului sunt derivate din creasta neural, pe cnd

Pericit

Celul endotelial

A. Capilar

B. Ven

CAPITOLUL 1

Celul muscular
neted vascular

C. Arter muscular mic

Fiziologia sistemului cardiovascular

Lamin
elastic intern

Lamin
elastic extern

Adventice

D. Arter muscular mare

FIGURA 1-1
Reprezentare schematic a structurii diverselor tipuri de
vase sangvine. A. Capilarele sunt alctuite dintr-un tub endotelial aflat n contact cu o populaie discontinu de pericite. B.
Venele au de obicei tunic medie subire i adventice groas.
C. Arterele musculare mici au o tunic medie bine reprezentat.

arterele din jumtatea inferioar a corpului recruteaz n


timpul dezvoltrii celule musculare netede de la nivelul
structurilor mezodermice din vecintate, cum sunt somitele.
Dovezi recente sugereaz c mduva hematogen poate da
natere att la celule endoteliale, ct i la celule musculare
netede, mai ales n condiiile reparrii unor leziuni vasculare. Capacitatea mduvei osoase de a participa la repararea
leziunilor monostratului endotelial contribuie la meninerea
sntii vaselor sangvine i conduce la afeciuni arteriale atunci cnd funcionarea normal a acestui mecanism
este afectat de stimuli nocivi sau de senescen. Originea
exact a celulelor progenitoare endoteliale i mezenchimale
sau a celulelor stem precursoare acestora continu s fie un
domeniu de cercetare activ.

FIZIOLOGIA CELULELOR VASCULARE


Celula endotelial
Celula endotelial, elementul cheie al intimei vasculare,
ndeplinete numeroase funcii att n condiii normale,
ct i n diferite stri patologice. Rolul cel mai evident al
endoteliului vascular este cel de interfa ntre esuturi i
compartimentul sangvin. Ca urmare, endoteliul trebuie s
regleze n mod selectiv ptrunderea moleculelor i a celulelor n esuturi. n multe boli vasculare, precum ateroscleroza

E. Arter elastic mare

D. Arterele musculare mari au tunic medie proeminent,


celulele musculare netede fiind incluse ntr-o matrice extracelular complex. E. Arterele elastice mari conin straturi
circulare de esut elastic, dispuse alternativ cu inele concentrice de celule musculare netede.

i hipertensiunea arterial, capacitatea celulelor endoteliale


de a funciona ca barier selectiv este afectat. Acest tip
de dereglare este ntlnit, de asemenea, n edemul pulmonar i n alte situaii caracterizate prin permeabilitate capilar crescut.
Endoteliul particip i la reglarea local a fluxului sangvin i a calibrului vascular. Diferite substane endogene
produse de celulele endoteliale, cum sunt prostaciclina, factorul hiperpolarizant derivat din endoteliu i oxidul nitric
(NO), reprezint in vivo stimuli vasodilatatori fiziologici
cu aciune continu (Tabelul 1-1). Scderea produciei
sau intensificarea catabolismului NO influeneaz efectul vasodilatator exercitat de endoteliu i contribuie la
vasoconstricia excesiv, prezent n diferite situaii patologice. Totodat, celulele endoteliale sintetizeaz ntr-o manier controlat substane vasoconstrictoare cu poten mare,
cum este endotelina. n condiii patologice (de exemplu,
expunere excesiv la angiotensin II), celulele endoteliale
i celulele musculare netede produc n cantiti mari specii
reactive de oxigen, precum anionul superoxid (O2-), care
intensific stresul oxidativ local i inactiveaz NO.
Monostratul endotelial deine un rol central n procesele inflamatorii activate n cadrul mecanismelor normale
de aprare ale organismului i n diferite stri patologice.
Endoteliul normal este rezistent la contactul prelungit cu

TABELUL 1-1
FUNCIILE ENDOTELIALE N CONDIII NORMALE
I PATOLOGICE

SECIUNEA I
Introducere n medicina cardiovascular

FENOTIP
HOMEOSTATIC

FENOTIP
DISFUNCIONAL

Vasodilataie
Antitrombotic,
profibrinolitic
Antiinflamator
Antiproliferativ
Antioxidant

Afectarea dilataiei,
vasoconstricie
Protrombotic,
antifibrinolitic
Proinflamator
Proproliferativ
Prooxidant

leucocitele sangvine ; totui, cnd este activat de produi cu


origine bacterian (cum sunt endotoxinele) sau de citokine proinflamatorii eliberate n cursul infeciilor sau al traumatismelor, celulele endoteliale ncep s exprime o gam
larg de molecule de adeziune leucocitar la nivelul crora
se pot ataa diverse clase de leucocite. Se pare c celulele
endoteliale recruteaz n mod selectiv tipuri leucocitare distincte, n funcie de tipul strii patologice. Ansamblul moleculelor de adeziune i al chemokinelor generate n cursul
infeciilor bacteriene acute recruteaz predominant granulocite. n bolile inflamatorii cronice, precum tuberculoza
sau ateroscleroza, celulele endoteliale exprim molecule de
adeziune care recruteaz n special leucocite mononucleare, a cror acumulare este caracteristic n aceste afeciuni.
De asemenea, monostratul endotelial regleaz n mod
dinamic tromboza i hemostaza. Pe lng efectul vasodilatator, NO limiteaz activarea i agregarea plachetar. La
fel ca NO, prostaciclina produs de celulele endoteliale n
condiii normale reprezint un stimul vasodilatator i totodat antagonizeaz activarea i agregarea plachetar. Celulele
endoteliale exprim pe suprafaa lor trombomodulin, care
leag trombina aflat la concentraii joase i inhib coagularea prin activarea cii proteinei C, fapt care conduce la
creterea catabolismului factorilor de coagulare Va i VIIIa
(astfel nct combate formarea trombilor). Suprafaa celulelor endoteliale este acoperit cu glicozaminoglicani de tip
heparan sulfat, care alctuiesc un strat antitrombinic endogen al patului vascular. Totodat, celulele endoteliale particip n mod activ la procesul de fibrinoliz i la reglarea
acestuia. Ele exprim receptori pentru activatorii plasminogenului i produc activator de tip tisular al plasminogenului. Prin generarea local de plasmin, monostratul endotelial normal stimuleaz liza trombilor n curs de formare.
Cnd sunt activate de citokine inflamatorii (de exemplu, endotoxine bacteriene, angiotensin II), celulele endoteliale pot produce n cantiti mari un inhibitor major al
fibrinolizei, numit inhibitorul de tip 1 al activatorilor plasminogenului (PAI-1 ; plasminogen activator inhibitor 1).
Aadar, n condiii patologice, celulele endoteliale pot chiar
stimula tromboza local, n loc de a o combate. Stimulii
inflamatori induc i expresia factorului tisular, un element
procoagulant cu poten mare, care contribuie la apariia
coagulrii intravasculare diseminate, ntlnite n sepsis.

De asemenea, celulele endoteliale sunt implicate n fiziopatologia a numeroase boli care includ o component
imunologic. Liza celulelor endoteliale mediat de complement reprezint un exemplu de leziune tisular mediat imunologic. Celulele endoteliale din vasele alogrefelor
solide exprim antigene ale complexelor de histocompatibilitate care sunt diferite de cele exprimate n organismul gazd (nonself), astfel nct induc reacia de respingere a grefei. Leziuni endoteliale mediate imunologic sunt
ntlnite i la pacienii cu purpur trombotic trombocitopenic sau cu sindrom hemolitic uremic. Aadar, pe lng
rolul deinut n cadrul rspunsurilor imune nnscute, celulele endoteliale particip activ att la rspunsul imun umoral, ct i la rspunsul imun celular.
Un alt rol al celulelor endoteliale este reglarea creterii
celulelor musculare netede subiacente. Glicozaminoglicanii
de tip heparan sulfat, elaborai de celulele endoteliale au
rol antiproliferativ. Prin contrast, n urma expunerii la
diveri stimuli nocivi, celulele endoteliale au capacitatea de
a produce factori de cretere i substane chemoatractante,
cum este factorul de cretere derivat din plachete (PDGF),
care stimuleaz migrarea i proliferarea celulelor musculare
netede vasculare. Dereglarea produciei acestor molecule
stimulatoare ale creterii conduce la acumularea excesiv
de celule musculare netede, caracteristic bolilor arteriale
hiperplazice, cum sunt ateroscleroza i stenoza de stent.

Evaluarea clinic a funciei endoteliale


Funcia endotelial poate fi evaluat neinvaziv i invaziv, iar de obicei aceasta se realizeaz prin msurarea
vasodilataiei dependente de endoteliu. Folosind agoniti
farmacologici sau mecanici, este stimulat eliberarea endotelial acut de efectori moleculari care modific tonusul
celulelor musculare netede subiacente. Funcia endotelial poate fi evaluat invaziv prin folosirea unor substane
care cresc eliberarea endotelial de NO, cum sunt agonitii
colinergici acetilcolin i metacolin. Abordarea tipic presupune msurarea cantitativ a variaiei diametrului arterelor coronare, ca rspuns la infuzia intracoronarian a
acestor ageni cu aciune rapid i timp de njumtire
scurt. Neinvaziv, funcia endotelial se evalueaz la nivelul
antebraului prin blocarea fluxului sangvin n artera brahial folosind maneta tensiometrului, dup care maneta este
dezumflat i variaia fluxului i a diametrului arterial se
msoar ecografic (Fig. 1-2). Aceast abordare are la baz
modificarea eliberrii endoteliale de NO (dup reluarea
fluxului sangvin), secundar stresului mecanic vascular, precum i eliberarea (tranzitorie) de adenozin din esuturile
ischemice ale antebraului.
n mod normal, variaia diametrului vascular, detectat
prin aceste abordri invazive i neinvazive, este de aproximativ 10%. La persoanele cu ateroscleroz sau cu factori
de risc pentru ateroscleroz (n special hipertensiune arterial, hipercolesterolemie, diabet zaharat i fumat), evaluarea poate detecta disfuncia endotelial, definit ca variaie

Hiperemie

FIGURA 1-2
Evaluarea funciei endoteliale in vivo folosind maneta
tensiometrului pentru a opri i a relua fluxul arterial. Dup
dezumflarea manetei, variaiile diametrului (A) i ale fluxului
sangvin (B) la nivelul arterei brahiale se monitorizeaz cu ajutorul unei sonde ecografice (C). (Reprodus cu permisiunea lui
J. Vita, MD)

mai mic a diametrului arterial i, n cazuri extreme, rspuns vasoconstrictor paradoxal, secundar aciunii directe a
agonitilor colinergici asupra tonusului celulelor musculare
netede vasculare.

Celulele musculare netede vasculare reprezint tipul


celular principal al tunicii medii i contribuie activ la fiziologia i fiziopatologia vascular. Contracia i relaxarea
celulelor musculare netede de la nivelul arterelor musculare controleaz presiunea sangvin, deci regleaz fluxul
sangvin regional i postsarcina ventricular (vezi mai jos).
Tonusul vasomotor al venelor, aflat sub controlul tonusului celulelor netede vasculare, regleaz capacitana arborelui
venos i influeneaz presarcina ambelor ventricule. Celulele
musculare netede din peretele vaselor mature se replic rar.
Aceast stare de repaus homeostatic a celulelor musculare
netede dispare n cazul leziunilor arteriale sau al activrii
inflamatorii. Proliferarea i migrarea celulelor musculare
netede arteriale pot contribui la apariia stenozelor arteriale din ateroscleroz, la remodelarea arteriolar care susine
i propag hipertensiunea i la rspunsul arterial hiperplazic,
secundar leziunilor arteriale produse prin angioplastie sau
montare de stent. La nivelul circulaiei pulmonare, migrarea
i proliferarea celulelor musculare netede contribuie decisiv
la modificrile patului vascular pulmonar care se instaleaz
progresiv ca rspuns la strile de flux sangvin crescut n
mod susinut, cum se ntmpl n unturile stnga-dreapta.
Acest tip de afectare vascular pulmonar reprezint un
obstacol major pentru tratamentul multor pacieni aduli,
cu boli cardiace congenitale.
De asemenea, celulele musculare netede secret cea mai
mare parte a matricei extracelulare. Producia excesiv de
colagen i glicozaminoglicani contribuie la remodelarea
arterial i la alterarea fiziologic i biomecanic a arterelor afectate de hipertensiune arterial sau ateroscleroz. n
arterele elastice mari, elastina produs de celulele musculare
netede vasculare este important att pentru meninerea
structurii arteriale normale, ct i din punct de vedere
hemodinamic. Capacitatea arterelor mari, cum este aorta,
de a stoca energia cinetic eliberat n sistol asigur perfuzia tisular n cursul diastolei. Creterea rigiditii pereilor
arteriali, asociat cu senescena sau cu diferite stri patologice, se manifest prin creterea presiunii pulsului i a postsarcinii ventriculului stng i reprezint un factor de prognostic negativ.
Precum celulele endoteliale, celulele musculare netede
vasculare nu doar rspund la stimulii vasomotori sau inflamatori elaborai de alte tipuri celulare, ci pot servi i ca
surs a unor astfel de stimuli. De exemplu, n urma stimulrii de ctre endotoxine bacteriene, celulele musculare
netede produc cantiti mari de citokine proinflamatorii,
cum este interleukina 6, precum i cantiti mai mici de
numeroi ali mediatori proinflamatori. La fel ca celulele
endoteliale, celulele musculare netede arteriale elibereaz
n urma activrii inflamatorii mediatori protrombotici,
cum sunt factorul tisular, proteina antifibrinolitic PAI-1 i
alte molecule care moduleaz tromboza i fibrinoliza. De
asemenea, celulele musculare netede pot sintetiza factori

Fiziologia sistemului cardiovascular

Flux iniial

5
CAPITOLUL 1

CELULA MUSCULAR NETED


VASCULAR

NE, ET-1, AngII

NO

SECIUNEA I

VDCC
PIP2

PLC

K+ Ch

Na-K ATPase

GTP

AC
ATP

SR

RhoA

Introducere n medicina cardiovascular

IP3R
RyrR

IP3

pGC
sGC

DAG

BetaAgonist

ANP

Plb
ATPase

cGMP

cAMP

PKG

PKA

Calcium

PKC
Rho
Kinase

MLCK

Caldesmon
Calponin

MLCP

FIGURA 1-3
Reglarea concentraiei calciului citoplasmatic n celulele
musculare netede vasculare i contracia dependent de
activitatea ATPazic a actomiozinei. NE, norepinefrin ;
ET-1, endotelin-1 ; AngII, angiotensin II ; PIP2, fosfatidilinozitol 4,5-bifosfat ; PLC, fosfolipaz C ; DAG, diacilglicerol ; G,
protein G ; VDCC, canal de calciu reglat de voltaj (voltagedependent calcium channel) ; IP3, inozitol 1,4,5-trifosfat ; PKC,

protein-kinaz C ; SR, reticul sarcoplasmic ; NO, oxid nitric ;


ANP, peptid natriuretic atrial ; pGC, guanilat ciclaz insolubil ; AC, adenilat ciclaz ; sGC, guanilat ciclaz solubil ;
PKG, protein-kinaz G ; PKA, protein-kinaz A ; MLCK, kinaza
lanului uor al miozinei (myosin light chain kinase) ; MLCP,
fosfataza lanului uor al miozinei (myosin light chain phosphatase). (Modificat din B. Berk, n Vascular Medicine, ed. 3,
p. 23. Philadelphia, Saunders, Elsevier, 2006)

de cretere cu efect autocrin, care amplific rspunsurile


hiperplazice la leziunile arteriale.

jos). Impulsurile de calciu amplific mecanismul direct de


cretere a calciului citoplasmatic i totodat acioneaz indirect prin activarea canalelor de clor. De asemenea, impulsurile de calciu reduc contractilitatea prin activarea canalelor de K+ cu conductan nalt sensibile la calciu, acest efect
determinnd hiperpolarizarea membranei celulare i limitarea consecutiv a influxului citoplasmatic de calciu prin
canalele membranare de Ca2+ reglate de voltaj.
Concentraia intracelular a calciului este crescut i de
agoniti biochimici care acioneaz la nivelul receptorilor
specifici i determin activarea fosfolipazei C, sub aciunea
creia fosfatidilinozitol 4,5-bifosfatul este hidrolizat cu
generare de diacilglicerol (DAG) i inozitol 1,4,5-trifosfat
(IP3). Aceti produi derivai din lipidele membranare activeaz protein-kinaza C i determin creterea concentraiei
intracitoplasmatice a calciului. n plus, IP3 acioneaz la
nivelul receptorilor specifici, localizai n membrana reticulului sarcoplasmic i crete efluxul de calciu din acest depozit intracelular.
Contracia celulelor musculare netede vasculare este
controlat n principal de gradul fosforilrii lanului uor al

Fiziologia celulelor musculare netede


vasculare
Una dintre principalele funcii ale celulelor musculare netede vasculare este meninerea tonusului vascular. Contracia acestor celule este stimulat de creterea
concentraiei calciului citoplasmatic prin influx la nivelul
membranei plasmatice i prin eliberare din depozitele intracelulare (Fig. 1-3). Canalele de calciu tip L reglate de voltaj
se deschid n momentul depolarizrii membranare, care este
controlat de pompe ionice energodependente (de exemplu, Na+,K+-ATPaza) i de canale ionice (de exemplu, canalele de Ca2+ sensibile la K+).Variaiile locale ale concentraiei
citoplasmatice a calciului, numite impulsuri de calciu (calcium
sparks), sunt consecina influxului de calciu prin canale
de calciu reglate de voltaj, care determin activarea coordonat a canalelor de calciu sensibile la ryanodin, dispuse n grupuri la nivelul reticulului sarcoplasmic (vezi mai

Tonusul celulelor musculare netede vasculare este guvernat de sistemul nervos autonom i de endoteliu, care acioneaz prin intermediul unor reele de control foarte bine
reglate. Neuronii autonomi strbat adventicea i ptrund n

Fiziologia sistemului cardiovascular

Controlul tonusului celulelor musculare


netede vasculare

tunica medie, unde moduleaz tonusul celulelor musculare 7


netede ca rspuns la stimularea baroreceptorilor i chemoreceptorilor din arcul aortic i din corpii carotidieni, precum i ca rspuns la stimularea termoreceptorilor tegumentari. Aceste componente reglatorii formeaz arcuri reflexe
cu aciune rapid a cror activitate este modulat de impulsuri centrale, generate ca reacie la diverse impulsuri senzoriale (olfactive, vizuale, auditive, tactile) sau emoionale.
Reglarea autonom a tonusului vascular este mediat de trei
clase de nervi : simpatici, ai cror neurotransmitori principali sunt epinefrina i norepinefrina ; parasimpatici, avnd ca
neurotransmitor principal acetilcolina ; i nonadrenergici/
noncolinergici, o clas care include dou subgrupuri nervi
nitrergici, cu neurotransmitor principal NO i nervi peptidergici, ai cror neurotransmitori principali sunt substana
P, peptida intestinal vasoactiv (VIP), peptida nrudit genetic cu calcitonina (CGRP = calcitonin gene-related peptide) i ATP.
Fiecare dintre aceti neurotransmitori acioneaz prin
intermediul unor receptori specifici exprimai de celulele
musculare netede vasculare i moduleaz nivelul calciului intracelular, deci tonusul contractil. Norepinefrina activeaz receptorii D i epinefrina activeaz receptorii D i E
(receptori adrenergici) ; de obicei norepinefrina activeaz
receptori postsinaptici D1 n arterele mari i receptori
postsinaptici D2 n arterele mici i n arteriole, producnd
vasoconstricie. Celulele musculare netede din majoritatea vaselor sangvine exprim receptori E2-adrenergici i
rspund la E-agoniti prin relaxare mediat de AMP ciclic.
Acetilcolina eliberat din neuronii parasimpatici se leag
de receptori muscarinici (exist cinci subtipuri, M1-5)
exprimai de celulele musculare netede vasculare, producnd vasorelaxare. n plus, NO crete eliberarea de acetilcolin din neuronii presinaptici, care la rndul ei stimuleaz
eliberarea endotelial de NO. Neuronii nitrergici elibereaz NO produs de NO sintetaz, determinnd relaxarea celulelor musculare netede vasculare prin mecanismele
dependente i independente de GMP ciclic descrise mai
sus. Toi neurotransmitorii peptidergici au efect vasodilatator intens, reducnd tonusul vascular n mod direct sau
prin eliberarea endotelial de NO.
Endoteliul moduleaz tonusul musculaturii netede vasculare prin eliberarea direct a mai multor efectori precum NO, prostaciclin i factor hiperpolarizant derivat din
endoteliu (care produc vasodilataie) i endotelin (care
produce vasoconstricie). Eliberarea acestor substane este
stimulat de factori mecanici (stres parietal, variaii ciclice
ale calibrului vascular) i de mediatori biochimici (agoniti
purinergici, agoniti muscarinici, agoniti peptidergici),
acetia din urm acionnd prin intermediul unor receptori endoteliali specifici fiecrei clase.
Pe lng aceti modulatori locali, cu efect paracrin,
tonusul musculaturii netede vasculare poate fi influenat i
de mediatori circulani precum norepinefrin i epinefrin,
vasopresin, angiotensin II, bradikinin sau peptide natriuretice (ANP, BNP, CNP, DNP), dup cum a fost prezentat mai sus.

CAPITOLUL 1

miozinei, care n repaus depinde de echilibrul ntre aciunile


MLCK i MLCP (kinaza i respectiv fosfataza lanului uor
al miozinei). Calciul activeaz MLCK prin formarea complexului calciu-calmodulin ; n urma fosforilrii lanului
uor al miozinei de ctre aceast kinaz, activitatea ATPazic
a miozinei crete i contracia poate fi susinut. MLCP
defosforileaz lanul uor al miozinei, cu reducerea consecutiv a activitii ATPazice a miozinei i a forei contractile. Rho kinaza fosforileaz la treonina din poziia 695
(thr695) subunitatea de legare la miozin a MLCP, iar ca
urmare inhib activitatea fosfatazic a MLCP i crete sensibilitatea aparatului contractil la ionii de calciu. La rndul ei,
Rho kinaza este activat de RhoA, o GTPaz cu greutate
molecular mic, a crei activitate este crescut de factorii care stimuleaz schimbul ribonucleotidelor guanozinice
ataate de GTPaze (GEFs ; cresc rata de nlocuire a GDP cu
GTP, reactivnd aceste enzime) i diminuat de proteinele
care stimuleaz activitatea GTPazic a enzimei (GAPs ; cresc
timpul n care enzima este inactiv, adic legat de GDP).
Att AMP ciclic (AMPc), ct i GMP ciclic (GMPc)
determin relaxarea celulelor musculare netede vasculare, acionnd prin mecanisme complexe. Beta-agonitii
i exercit efectul prin intermediul receptorilor specifici cuplai cu proteine G, care mediaz activarea adenilat-ciclazei i deci conversia ATP n AMP ciclic ; guanilat
ciclaza este activat de NO direct i de peptidul natriuretic atrial indirect, prin intermediul receptorilor specifici cuplai cu proteine G, efectul fiind conversia GTP n
GMP ciclic. Aceti mediatori (AMPc i GMPc) activeaz
la rndul lor protein-kinaza A i respectiv protein-kinaza
G, care inactiveaz MLCK i reduc astfel tonusul celulelor
musculare netede vasculare. n plus, protein-kinaza G poate
interaciona direct cu subunitatea de legare la miozin a
MLCP (fosfataza lanului uor al miozinei), efectul fiind
creterea activitii fosfatazice i scderea tonusului vascular. Totodat, n celulele musculare netede vasculare NO
activeaz mai multe mecanisme care determin reducerea
mediat de protein-kinaza G a concentraiei citoplasmatice a calciului, cum sunt : inactivarea dependent de fosforilare a enzimei RhoA ; scderea formrii de IP3 ; fosforilarea
substratului cGMP-kinazei asociat receptorului pentru IP3,
cu inhibiia consecutiv a funciei acestui receptor ; fosforilarea fosfolambanului, care determin creterea activitii
Ca2+-ATPazelor intracelulare i astfel intensific transportul
calciului n reticulul sarcoplasmic ; i stimularea dependent
de protein-kinaza G a activitii Ca2+-ATPazei din membrana celular, probabil prin activarea Na+,K+-ATPazei sau
prin hiperpolarizarea membranei celulare, secundar activrii canalelor de calciu sensibile la K+.

8 REGENERAREA VASCULAR
SECIUNEA I
Introducere n medicina cardiovascular

Creterea unor vase sangvine noi se poate produce ca


rspuns la situaii precum hipoxia cronic sau ischemia tisular. Diveri factori de cretere, cum este factorul de cretere
al endoteliului vascular (VEGF), activeaz o cascad de
semnalizare care stimuleaz proliferarea endotelial i formarea de structuri tubulare, proces numit angiogenez. Acest
proces st la baza dezvoltrii reelelor vasculare colaterale
din miocardul ischemic i este iniiat de activarea selectiv
a celulelor progenitoare endoteliale, care pot fi deja prezente n peretele vascular sau pot avea originea n mduva
hematogen i se acumuleaz n esutul ischemic corespunztor unei artere obstruate sau cu stenoz sever. n mod
normal, la mamifere nu se produce arteriogenez adevrat (adic formarea unui vas sangvin alctuit din toate cele
trei straturi). Descoperiri recente ale factorilor moleculari
importani n acest proces i a unor celule progenitoare care
pot iniia i finaliza dezvoltarea de novo a vaselor sangvine
reprezint un domeniu de cercetare care progreseaz rapid.

FARMACOGENOMIC VASCULAR
n ultima decad s-au nregistrat progrese considerabile n definirea diferenelor genetice care stau la baza variabilitii individuale a rspunsurilor farmacologice. Muli
investigatori i-au orientat eforturile n direcia receptorilor i a enzimelor asociate cu modularea neuroumoral a

funciei vasculare, precum i asupra enzimelor hepatice care


metabolizeaz medicamentele vasoactive. Polimorfismele
genetice asociate cu diferene de rspuns vascular au adeseori (dar nu ntotdeauna) legtur cu variabilitatea activitii
unor enzime sau a expresiei unor receptori specifici. Unele
dintre aceste polimorfisme par a fi distribuite difereniat n
funcie de etnie sau gen. n Tabelul 1-2 sunt trecute n
revist polimorfismele recent identificate, care stau la baza
diferenelor de farmacogenetic vascular.

BAZELE CELULARE
ALE CONTRACIEI CARDIACE
ULTRASTRUCTURA CARDIAC
Aproximativ trei sferturi din masa ventricular este
reprezentat de celule musculare striate (miocite), cu lungime de 60-140 m i diametru de 17-25 m (Fig. 1-4A).
Fiecare celul conine multiple structuri alungite cu aspect
striat (miofibrile) i dispunere longitudinal, compuse din
structuri repetitive numite sarcomere. Citoplasma dintre miofibrile conine ali constitueni celulari, cum sunt
nucleul unic localizat central, numeroase mitocondrii i
reticulul sarcoplasmic (un sistem membranar intracelular).
Sarcomerul, unitatea structural i funcional a contraciei, este delimitat de dou linii ntunecate adiacente,
numite linii Z. Distana dintre dou linii Z succesive
depinde de gradul de contracie sau alungire a muchiului

TABELUL 1-2
POLIMORFISME GENETICE ASOCIATE CU FUNCIONAREA VASCULAR I CU RISCUL DE BOAL
GENA DE INTERES

Receptori D-adrenergici
  D-1A
  D-2B
  D-2C
Enzima de conversie a
angiotensinei (ACE =
angiotensin converting
enzyme)
Receptorul tip I al angiotensinei II
Receptori E-adrenergici
  E-1
  E-2

MODIFICAREA PREZENT N
ALELA POLIMORF

IMPLICAII CLINICE

Arg492Cys
Glu9/G1712
A2cDcl3232-325

Niciuna
Creterea incidenei CHD
Diferene etnice n riscul de hipertensiune arterial sau
insuficien cardiac
Alela D sau genotipul DD se asociaz cu rspuns crescut
la inhibitorii ACE ; datele referitoare la creterea riscului de
boal cardiac aterosclerotic i de hipertensiune arterial sunt inconsistente
Creterea rspunsului la angiotensin II i creterea riscului de hipertensiune arterial asociat cu sarcina

Polimorfism de inserie/deleie la nivelul


intronului 16
1166AoC Ala-Cys

Ser49Gly
Arg389Gly
Arg16Gly
Glu27Gln
Thr164Ile

Receptor tip B2 pentru


bradikinin
Sintetaza endotelial a
oxidului nitric (eNOS)

Cys58Thr, Cys412Gly, Thr21Met


Secvene nucleotidice repetate prezente
n intronii 4 i 13, Glu298Asp
Thr785Cys

Creterea frecvenei cardiace i a riscului de CMD


Creterea riscului de IC la persoanele de ras neagr
Hipertensiune arterial familial, creterea riscului de obezitate
Hipertensiune arterial la persoanele de ras alb cu diabet zaharat de tip 2
Scderea afinitii receptorilor pentru agoniti i prognostic rezervat la cei cu IC
Creterea riscului de hipertensiune arterial la persoanele
din anumite grupuri etnice
Creterea incidenei IM i a trombozei venoase
Apariie precoce a bolii coronariene

Not : CHD, boal cardiac coronarian ; CMD, cardiomiopatie dilatativ ; IC, insuficien cardiac ; IM, infarct miocardic.
Surs : adaptat dup B. Schaefer et al. : Heart Dis 5 :129, 2003.

9
MIOFIBRIL

CAPITOLUL 1

A
10 m

Miocit
Ca2
ptrunde n celul
Ca2
schimb
Ca2

MIOFIBRIL

Tubul T

Ca2

Ca2 este eliminat


din celul

Ca2
LIBER

M
CO ITOND
RIE

M I O CI T

MIOFIBRIL

Ioni Ca2 cu efect


declanator

SR

SR
Contracie Relaxare
Sistol

MIOFI
BRIL

Diastol

Cap miozinic
Titin
Miozin
Z
D

Actin

43 nm

FIGURA 1-4
A. Miocite ramificate care formeaz miofibrilele cardiace. B.
Rolul critic al variaiei concentraiei citosolice a ionilor de
calciu [Ca 2+]. Ionii de Ca 2+ sunt reprezentai schematic cum
ptrund n celul printr-un canal de calciu deschis ca rspuns la sosirea undei de depolarizare propagate de-a lungul
sarcolemei. Acetia declaneaz eliberarea Ca 2+ din depozitele reticulului sarcoplasmic (SR), ceea ce crete suplimentar concentraia citosolic a Ca 2+ i iniiaz astfel ciclul
contracie-relaxare. n final, cantitatea mic de Ca 2+ care a

ptruns n celul de la exterior este eliminat predominant


prin activitatea pompei de schimb Na+/Ca 2+, pompele sarcolemice de Ca 2+ fiind mai puin implicate n acest proces.
Gradul variabil de suprapunere a filamentelor de actin cu
cele de miozin este ilustrat n sistol (B), cnd concentraia
calciului este maxim, i n diastol (C), cnd concentraia
calciului este minim. D. Capetele moleculelor de miozin,
localizate la nivelul filamentelor groase, interacioneaz cu
filamentele de actin. (Dup L. H. Opie, Heart Physiology,
cu permisiune. Copyright L. H. Opie, 2004.)

i variaz ntre 1,6 i 2,2 m. La interiorul sarcomerului se


observ benzi luminoase dispuse alternativ cu benzi ntunecate, caracteristic ce confer fibrelor miocardice aspectul striat vizibil la microscopul optic. n centrul sarcomerului este o band ntunecat cu lungime constant (1,5
m) numit band A, care se nvecineaz cu dou benzi
luminoase de lungime variabil, numite benzi I. La fel
ca n cazul muchiului scheletic, sarcomerele miocardice
conin dou tipuri de miofilamente care se ntreptrund.
Filamentele groase, compuse predominant din miozin,

sunt localizate la nivelul benzii A. Acestea au grosimea de


circa 10 nm (100 ) i sunt efilate la capete. Filamentele
mai subiri, compuse predominant din actin, pornesc de
la linia Z i traverseaz banda I ptrunznd n banda A. Au
grosimea de aproximativ 5 nm (50 ) i lungimea de 1
m. Aadar, filamentele subiri se suprapun cu cele groase
numai la nivelul benzii ntunecate (banda A), pe cnd
banda luminoas (banda I) conine doar filamente subiri.
Examinarea la microscopul electronic evideniaz n benzile A prezena unor puni care unesc filamentele groase cu

Fiziologia sistemului cardiovascular

Na
Pomp de

10 cele subiri ; acestea reprezint capetele miozinei (vezi mai


jos) aflate n contact cu filamentele de actin.

SECIUNEA I

PROCESUL CONTRACTIL

Introducere n medicina cardiovascular

La baza modelului filamentelor glisante pentru contracia muscular st observaia fundamental c lungimea filamentelor groase i a celor subiri rmne constant n cursul
contraciei i al relaxrii. n momentul contraciei filamentele de actin ptrund mai mult n banda A. Pe tot parcursul acestui proces lungimea benzii A rmne constant, n
timp ce benzile I se scurteaz i liniile Z se apropie ntre ele.
Molecula de miozin este o protein fibroas asimetric,
cu structur complex i mas molecular de aproximativ
500 000 Da ; are o poriune liniar cu lungimea de circa
150 nm (1 500 ), la captul creia se gsete o poriune
globular (capul miozinic). Aceste regiuni globulare formeaz puni ntre moleculele de miozin i cele de actin

i posed activitate ATPazic. Miofilamentul gros este compus din aproximativ 300 de molecule de miozin suprapuse
n sens longitudinal, cu poriunile liniare dispuse ordonat, polarizat, i poriunile globulare proiectate la exterior
pentru a putea interaciona cu actina i genera astfel fora
necesar scurtrii sarcomerului (Fig. 1-4B).
Actina are mas molecular de aproximativ 47 000
Da. Filamentul subire este alctuit din dou lanuri formate din molecule de actin, dispuse elicoidal unul n
jurul celuilalt sub forma unui dublu helix i susinute de
o molecul mai mare, numit tropomiozin. Pe fiecare astfel de filament se gsesc la intervale regulate grupuri de
proteine reglatorii numite troponine (C, I i T) (Fig. 1-5).
Spre deosebire de miozin, actina nu are activitate enzimatic intrinsec, dar se combin reversibil cu miozina
n prezena ATP i Ca2+. Ionii de calciu activeaz domeniul ATPazic al miozinei, crescnd rata de scindare a ATP,
sursa de energie pentru contracie (Fig. 1-5). Activitatea

ADP

ATP

Pi

1. Hidroliz ATP

Conguraie relaxat

Conguraie relaxat i activat

Actin

A
4. Separarea
actinei de miozin

ATP

Actin

2. Formarea
complexului activ
Pi

ADP
ADP
3. Disocierea
ADP
Complex activ

Complex rigid

FIGURA 1-5
Patru etape ale contraciei i relaxrii muchiului cardiac. n miocardul relaxat (A), legarea ATP de punile transversale determin separarea capetelor miozinice de filamentele de actin. Etapa 1. Domeniul ATPazic al capului
miozinic hidrolizeaz ATP-ul ataat, iar energia chimic
a nucleotidei este transferat ctre puntea transversal,
care astfel devine activat (B). Cnd concentraia citosolic a Ca2+ este sczut, cum se ntmpl n muchiul relaxat, reacia nu se poate desfura, deoarece tropomiozina
i complexul troponinic de pe filamentul subire blocheaz
interaciunea situsurilor active ale actinei cu punile transversale. Ca urmare, dei punile transversale sunt activate,
acestea nu pot interaciona cu actina. Etapa 2. Legarea
Ca2+ de troponina C conduce la expunerea situsurilor active
ale filamentelor subiri, astfel nct punile transversale ale
miozinei interacioneaz cu actina i formeaz un complex
activ (D) n care energia provenit din ATP este reinut n

structura punii transversale, a crei orientare nc nu s-a


modificat. Etapa 3. Muchiul se contract cnd ADP disociaz de puntea transversal. Aceast etap conduce la formarea unui complex rigid cu energie sczut (C), n care
energia obinut din ATP a fost utilizat pentru efectuarea de
lucru mecanic (micarea de baleiere a punii transversale).
Etapa 4. Puntea transversal revine la starea de repaus, iar
ciclul se ncheie cnd o nou molecul de ATP se leag de
complexul rigid i induce disocierea acesteia de filamentul
de actin. Acest ciclu se repet pn cnd calciul nu mai
interacioneaz cu moleculele de troponin C de pe filamentele de actin, ceea ce face ca proteinele contractile s
revin la starea de repaus, cu puntea transversal activat.
ATP, adenozin-trifosfat ; ATPaz, adenozin-trifosfataz ; ADP,
adenozin-difosfat. (Dup A. M. Katz, Heart failure : Cardiac
function and dysfunction, n Atlas of Heart Disease,, ed. 3, W.
S. Colucci (ed). Philadelphia, Current Medicine, 2002)