CURSUL 2

Aprarea organismului mpotriva virusurilor

Organismul reacioneaz n faa unui atac viral prin mijloace de aprare, dintre care unele
specifice (imune) i unele nespecifice (rezisten nnscut), aprare ce depinde de factori
constituionali, genetici (specia, alotipul) i vrsta.
Aprarea nespecific viral
AcesAcest tip de aprare se realizeaez prin intersecia a mai multor factori:
1. Barierele naturale cutanate i mucoase
2. Reacia febril
3. Stresul antiviral
t tip d4. Factori interni serici
5. Factori interni celulari
6. Producerea de interferon
1. Barierele natural cutanate i mucoase sunt:
Bariere mecanice
- integritatea epiteliilor cutanate i mucoase care constituie o barier n cazul herpes
virusurilor, poxvirusurilor.
- micrile cililor de la nivelul cilor respiratorii superioare n cazul
virusurilor cu tropism respirator.
e aprare s - acidul hialuronic din structura substanei fundamentale a dermului constituie o barier
mecanic pentru agenii virali cu tropism cutanat.
Bariere biologice
relaia de antagonism ntre flora bacterian normal de la nivelul microbiocenozelor umane i
virusuri, realizat prin interaciunea direct i stimularea mijloacelor de aprare local
- relaia de antagonism ntre diferite virusuri sau ntre virusuri i bacterii, ceea ce mpiedic
ptrunderea unui alt agent viral prin mecanism competitiv

2. Reacia febril - este iniiat de un factor pirogen secretat de virus producnd intensificarea
circulaiei, reducerea multiplicrii intracelular a virusurilor i poteneaz elaborarea de interferon i
stress antiviral
e realize
Sunt cazuri n care cresterea temperaturii de diferite cauze reprezint un factor de
favorizare a declanrii clinice a unei infecii virale latente.
3. Stress-ul viral - agentul viral poate aciona la nivelul axului hipotalamo-hipofizar anterior (ACTH) suprarenal, cu eliberare de hormoni steroizi ceea ce duce la limitarea dispersiei virale.
4. Factorii intrinseci serici - sistemul complementar este acela care determin liza celulelor int, dar n
msur mai redus dect n infeciile bacteriene. S-a dovedit rolul acestuia, n perioada de viremie,
asupra v. gripale, urliane, herpes virusurile, poxvirusurile, ca i lipsa activitii pe virusurile polio i
adenovirusuri.

aez pr5. Factorii interni celulari - sunt reprezentai de macrofagele din snge i esuturi , eficiena lor n
aprarea antiviral fiind controlat genetic. Aceste elemente pot avea activitate de eliminare viral prin
distrugerea intracelular - efect virulicid sau de stagnare a invaziei virale ctre organele int
susceptibile la infecia viral. Exist i posibilitatea supravieuirii i multiplicrii agentului viral n
macrofage i apoi difuzarea spre organele pentru care au tropism.

6. Eliberarea de interferon - definirea interferonului ca un complex proteic, secretat de celulele infectate

viral, care au capacitatea de a proteja celulele sntoase mpotriva infeciei cu un agent viral analog
sau heterolog. Inducerea sintezei de interferon se produce sub influena unor ageni virali dar i sub
aciunea unor ageni nevirali (bacterii sau endotoxine bacteriene).
in intersecia a mai mSunt descrise trei categorii de interferon:
- IFN - sintetizat de leucocite
- IFN - sintetizat de fibroblati
- IFN - sintetizat de limfocitele T helper
Interferonul posed urmtoarele propieti biologice :
Prezint specificitate de specie, fiind mai activ n protejarea esutului analog celular n care a
fost indus sinteza sa.
Exercit aciunea la o rat similar att aupra unui virus omolog, ct i aupra altora heterologi.
Interferonul prezint urmatoarele aciuni :
orAciune antiviral local
- IFN blocheaz ptrunderea virusului ntr-o celul susceptibil, mpiedicnd procesul de transcriere a
mesajului viral de ctre ribozomi i programeaz sinteza proteinelor virala n celul.

- Stopeaz procesul de decapsidare a virusului

- Inhibiia sintezei unei proteine precoce (ARN polimeraz) i implicit inhibiia sintezei copiilor de acid
nucleic.
- Blocheaz sintezele de proteine virale n fazele tardive prin intervenia unei endonucleaze celulare
indus de interferon la nivelul receptorilor celulei protejate, care poteneaz inhibiia translaiei
mesajului genetic la nivelul ribozomilor (alturi de PTT)
i: Aciunea antiviral la distana:
- stimuleaz producerea de IL-2 limfocitar
- intensific funciile modulatoare ale macrofagelor : prelucrarea antigenului, secreia de monokine
activatoare, intensificarea citotoxicitii macrofagice.
- activarea celulelor natural - killer (NK)
- inhib multiplicarea virusurilor oncogene n celule
- exercit efecte imunoadjuvante
- aciune n aprarea nespecific antiviral
Fazele incipiente ale infeciei reprezint perioadele n care IFN acioneaz eficient.
Calea de administrare este n funcie de afeciune :
- local: n infecii cutanate cu herpesvirusuri, n tumori
- instilaii: keratoconjunctivite herpetice
- intramuscular: infecii cu virusul varicelo - zoster, virusuri hepatice
- aerosoli: infecia gripal
-

intranatal:

infecii

cu

rinovirusuri

Aprarea specific viral:

Acest tip de aprare se realizeaz prin modificri pe linie umoral i celular, celulele efectoare
fiind anticorpii (n imunitatea umoral) i limfocitele T citotoxice (n imunitatea celular).
Activarea compartimentelor imunitii depinde de o multitudine de factori, dintre care amintim:

tipul de infeciei (primar sau secundar)

complexitatea i modul de prezentare al antigenelor virale sau a celulelor infectate virale, etc.

Rspunsul imun antiviral vizeaz att antigenele de pe suprafaa virionului, ct i pe cele

dispuse
pe
suprafaa
celulelor
infectate
viral.
Imunitatea specific posed trei propieti fundamentale :
specifitatea - recunoaterea specific a moleculelor strine organismului
diferenierea ntre ,,self,, i ,,nonself,, - capacitatea de a diferenia structurile strine
organismului, dar asemtoare cu structuri propii ale organismului uman.
memoria imunologic - capacitatea unor celule ( celule de memorie) de a recunoate
specificitatea antigenului la alte contacte ulterioare, inducnd un rspuns imun specific
secundar, mult mai rapid, mai intens, intervin IgG, iar afinitatea anticorpilor este crescut.
antivirImunitatea antiviral prezint cteva particulariti:al

Factorii imunitii activirale acioneaz numai n perioada de circulaia a virusurilor n

umori, adic nainte de fixarea n celule
Virusurile pot determina transformarea n non-self a proteinelor celulare de suprafa , fapt ce
duce la apariia proceselor autoimune.
Virusurile pot induce relaii de imunotoleran (starea de echilibru ntre acestea i
sistemul celular imunocompetent)

Dinamica titrului de anticorpi : IgM, IgA, IgG este diferit n umori sau secreii externe.

n unele boli subacute sau cronice, cu etiologie viral poate s se produc un dezechilibru al
rspunsului imun.
Exist o categorie de antigene denumite superantigene care se comport diferit n relaia cu
limfocitul, n sensul c legarea antigenului la nivelul situsului de legare se face numai n por iunea
variabil a lanului a TCR, deci la exteriorul situsului combinativ, ceea ce va determina o activare
excesiv a celulelor T, deci o hiperactivare , ceea ce poate duce la deleii i anergie limfocitar.
Rspunsul imun n viroze :
Cele dou verigi ale rspunsului imun, umoral i celular, acioneaz complementar i sinergic,
putnd evolua ca rspuns imun primar i rspuns imun secundar.
a) Rspunsul imun primar:
Apare la primul contact cu antigenul (virus) i este precoce, puin specific, pasager i evolueaz
n 4 faze :
1. De laten sau de lag ce dureaz 2 - 5 zile, antigenul este prezentat de ctre APC limfocitelor B
i T, care sunt activate n vederea sintezei de anticorpi
2. De cretere exponenial sau logaritmic ce dureaz 2 - 3 zile i const n cre terea u oar,
constant a rspunsului imun
3. De platou, staionar ce dureaz 3 -5 zile, cu inte nsitatea nu prea nalt a rspunsului imun, dar
menionat la nivel constant
4. De declin, n care asistm la diminuarea rspunsului imun pn la epuizare sau pn la un nivel
neprotector.

Rspunsul imun secundar:

Se produce dup o nou expunere la acelai antigen cu care organismul a mai venit n contact,
de unde i denumirea de reacie anamnestic
Cele 4 faze evolutive se caracterizeaza astfel:
1.
2.
3.
4.

Faza de laten, scurtat sau absent

Faza exponenial - cretere rapid a intensitii rspunsului imun
Faza staionar - nivel ridicat al reaciei imune pentru o perioad mai lung de timp
Faza de declin - scdere uoar a rspunsului imun, cu meninerea unui nivel protector

Rspunsul imun secundar este posibil datorit memoriei imunologice care se bazeaz pe
limfocitele T i B de memorie, care sunt limfocite sensibilizate n raport cu antigenul.
Rspunsul imun umoral
Se caracterizeaz prin:

Intervenii prioritare n virozele acute sau subacute

Locul conflictului antigen/verig efectorie la distan de locul de ptrundere acestuia n
organism
Reaciile antigen - anticorp testeaz rspunsul imun
Primul semnal n declanarea sintezei anticopilor este recunoaterea antigenului de ctre IgM
sau IgD de pe suprafaa limfocitului B.

Mecanismele efectoare ale imunitii umorale:

Neutralizarea viral are loc n 2 faze:
-

Reversibil
Ireversibil.

Neutralizarea n prezena complementului.

Neutralizarea virusului nu necesit prezena complementului dar este potenat de acesta, mai
ales la virusurile nvelite. Legarea anticorpilor la antigenele nveliului viral activeaz complementul
inducnd viroliza (cornovirusuri), fenomenul predominand n rspunsul imun primar, cnd IgM sunt
intens activatori de complement.
Complementul acioneaz solidar cu anticorpii n reaciile de neutralizare intervenind activ n liza
celular i n liza virionilor, fiind implicate componentele C1q, C1r, C1s, C4.
n
alte
cazuri
inactivarea virusului se realizeaz datorit unei reele ce apare n urma legrii complemetului (C3b) la
receptorii virusului
Rspunsul imun celular se caracterizeaz prin:

Intervenia major n virozele lente , subacute sau chiar acute

 Locul impactului antigen/celul imun, aproape de poarta de intrare a antigenelor

Celule specifice efectoare sunt limfocitele T ( citolitice) i celulele NK
Testarea rspunsului imun se face prin teste in vivo i in vitro (IDR de tip ntrziat)
Citokine
Sunt mediatori chimici solubili secretai de diverse populaii celulare, avnd urmtoarele roluri:
Rol n imunitatea specific: interleukinele (IL)
Rol n imunitatea inflamatoare i antitumorale: factorul de necroz tumoral (TNF)
Rol n activitatea nespecific antiviral: interferonii( IFN)
Patogenitatea viral i tipuri de infecie viral
Sunt descrise mai multe tipuri de infecie viral i anume:
Infecii virale localizate - conflictul virus - organism este limitat la poarta de intrare, interesnd
esutul conjunctiv din jurul acesteia
Infecii virale diseminate - porile de ptrundere a virusurilor sunt variate, cum ar fi calea
respiratorie (adenovirusuri, mixovirusuri), calea digestiv (enterovirusuri), calea conjunctiv
(adenovirusuri), calea sangvin prin infecii (hepatita B, HIV), mucturi de animale ( virus
rabic), neptura de vectori (arbovirusuri)
Infecia viral inaparent - n aceast situaie lipsesc semnele clinice i poate fi ntlnit n
infeciile cu adenovirusuri, enterovirusuri, virusuri din grupul Herpes.
Infecia latent este determinat de virusuri cu reactivare periodic, caz n care se stabile te un
echilibru ntre virus i organism, intervenind fenomene de autoimunitate i imunotoleran.
Intervenia unor factori declanatori modific acest echilibru i asistm la apariia bolii. Astfel de
cazuri se ntlnesc n infeciile cu virusuri din grupul herpes, adenovirusuri, virusuri de tip C,
virusuri latente.
Uneori conflictul virus- organism infectat poate genera variate situaii:
Autoimunitatea n viroze
Imunosupresia viral
Imunotolerana n viroze - reprezint un echilibru ntre organisme i virusul infectant. Exist i o
imunotoleran constituional fa de unele virusuri, ceea ce explic insuccesul n vaccinrii
Imunopotenarea viral - prin intervenia unor factori imuni, cum ar fi IgG care pot modifica
suprafaa virionului uurnd ptrunderea acestuia n celul pentru care are un tropism i n final
accelrarea citolizei

Vaccinuri virale
Vaccinarea este cea mai important metod de combatere a bolilor infec ioase prin inducerea
unui rspuns imun specific. Prima vaccinare viral dateaz din anul 1798 i a fost fcut de ctre
Jenner care a practicat vaccinarea antivariolic la un om utiliznd virusul vaccinal.
Vaccinurile virale sunt de dou categorii:
1. Vii - conin virusuri care determin multiplicarea lor n organismal vaccinat fr a produce boala,
ci doar un rspuns imun eficient. Exist dou categorii de vaccinuri vii:
a) vaccinuri virale vii cu virusuri nepatogene pentru om, nrudite antigenic cu agentul viral ce determin
boala pentru care se face imunizarea activ- ex. vaccinul variolic i vaccinuri
b) vii ,, atenuate,, a unor populaii virale pe anumite substraturi de multiplicare, cu pierderea
patogenitii - ex. vaccinul antipolio, vaccinul antirujeolos, vaccinul antirabic.
Vaccinurile vii induc un rspuns imun semnificativ , induc un rspuns imun global, celular i umoral.
2. Inactivate - conin virusuri inactivate prin factori fizici ( temperatur ridicat, iradierea cu UV) sau
chimice ( formol, - propiolacton, etc), ceea ce duce la pierderea infectivitii cu pstrarea
imunogenitii - ex. vaccinul antirabic, antigripal, antirujeolos.
Aceste vaccinuri nu sunt nocive (nu produc boal), induc imunitate antiviral umoral de scurt
durat, agentul inactivat poate determina reacii de intoleran locale sau generale.
Cercetrile ultimelor decenii au oferit alternative moderne de obinere a vaccinurilor i anume:

Producia de proteine virale recombinate

Folosirea peptidelor sintetice ca imunogeni
Obinerea de virusuri atenuate prin mutaii dirijate
Obinerea de hibrizi virali purtnd imunogeni multiplii
Utilizarea anticorpilor anti-idiotip ca vaccinuri
Vaccinurile AND

Chimioterapia antiviral:
Utilizarea chimioterapiei antivirale pe scar larg are n vedere 2 categorii de dificulti:
- intruct agentul viral folosete aparatul ribozomal al celulei gazd n vederea sintetizrii propiilor
elemente este dificil de delimitat de aciunea asupra biosintezei celulei normale.
-

chimioterapicele antivirale acioneaz de regul eficient numai n fazele precoce ale infeciei
virale , nainte de apariia manifestrilor chimice ale bolii, cliniacianul fiind n imposibilitatea de a
decide momentul de aplicare a terapiei.

Dup modul de aciune ntlnim dou categorii de chimioterapice:

1. Chimioterapice care mpiedic absorbia, penetrarea i decapsidarea virusului
Amantadina - blocheaz ataarea i penetrarea virusului n celula gazd prin inhibarea neuramidazei
din nveliul virusului. Are aciune selectiv aupra unor virusuri ARN ex. virusuri gripale, paragripale,
rubeolic.
2. Chimioterapice care inhib sintezele de tip viral n celula virus - parazitat:
-

chimioterapice cu aciune asupra virusurilor ARN

chimioterapice cu aciune asupra virusurilor ADN

Obiectivele specifice cercetrii asupra unor noi medicamente cu potenial antiviral sunt scderea
toxicitii, formularea unor combinaii de medicamente cu efecte aditive sau sinergice i ob inerea unor compu i
mai ieftini i preferabil activi pe cale oral