SPITALULUNIVERSITAR DE URGEN BUCURETI

CLINICA ANESTEZIE TERAPIE INTENSIV

PROTOCOL TERAPEUTIC ENTEROCOLITA CU CLOSTRIDIUM

DIFFICILAE

- Clostridium difficile este un germene Gram pozitiv aerob, secretor de

exotoxine, implicat n diareea prin dismicrobism indus de antibiotice. Produce
spori. Are dou toxine, A i B; toxina A este o enterotoxin( slab citopatic n
culturi de celule) i produce boala enteric, toxina B este o citotoxin, mai
uor de detectat pe culturi standard de celule. Nu produce boala enteric.
Efectul citopatic al toxinelor este detectat pe culturi de celule prin teste de
citotoxicitate, identitatea toxinelor fiind stabilit prin neutralizare prin
antitoxine specifice. Specificitatea este de 95, respectiv 90%. Testul este
costisitor i necesit cca 48- 72 de ore, deci clinic este nepractic.

- Complicaie a antibioterapiei( incidena purttorilor- 1-3% n populaia

general i cca 20% la cei tratai cu antibiotice). Mai frecvent implicate:
clindamicina, cefalosporinele i ampicilina, dar practic toate antibioticele pot
da aceast complicaie; n terapia cu chinolone este mai probabil selectarea
unei tulpini hipervirulente (NAP1/027), care se rspndete epidemic periodic
n diverse pri ale lumii.
- Antibioterapia altereaz flora intestinal i permite conversia sporilor de Cl
difficilae la forme vegetative cu replicare rapid i producie de toxine.
- Factori de risc: expunere la antibiotic n ultimele 8 sptmni, vrsta
avansat, spitalizare, chirurgie gastrointestinal, comorbiditi semnificative
asociate, imunocompeten compromis, adm de inhibitori de pomp de
protoni, nutriie enteral, chimioterapie n cancer sau transplant de celule
stem, dar poate aprea i n absena factorilor de risc.
- Se va decide prin acord pe spital protocolul de screening microbiologic la
internare pentru a stabili statutul de purttor
- Antibiotice cu risc crescut de infecie clostridium diff:

SPITALULUNIVERSITAR DE URGEN BUCURETI

CLINICA ANESTEZIE TERAPIE INTENSIV

o Risc nalt: ampicilina,clindamicin, cefalosporine de generaia a 3 a

( ceftriaxone, cefotaxime), fluorochinolone( responsabile de selectarea
ribotipului virulent 027).
o Risc
mediu:
amoxi/clavulanat,
betalactami,
combinaie
betalactam/inhibitor de betalactam, carbapenemi
o Risc redus sau minim: metronidazol, vancomicin, aminoglicozide,
metenamina, fosfomicin, sulfonamide, tetracicline, daptomicina.

- Orice diaree care apare la > 72 de ore de la internare va fi abordat pn la

infirmarea diagnosticului ca o diaree cu Clostridium difficilae

- Clinic: diaree apoas i/sau saunguinolent( dar i constipaie/ ileus

postoperator), dureri abdominale colicative, febr( nu foarte nalt- 15% din
cazuri), febra 38.5 grd C- semn de severitate, grea, inapeten, semne de
colit pseudomembranoas, megacolon toxic, perforaie de colon sau
peritonit!
- Colita fulminant: durere sever n hipogastru, evoluie rapid ctre sepsis
sever, disfuncii organice multile, oc septic.

- Diagnostic:
o Leucocitoz semnificativ( n medie 15000/ mmc; apare cu 24- 48 de
or naintea scaunelor diareice) mergnd pn la reacie leucemoid
o Hipoalbuminemie
o Leucocite n materiile fecale
o Imagine CT de pancolit cu ascit care menajeaz intestinul subire.
o kit de citotoxicitate a toxinelor Cl difficilae- sensibilitate i specificitate
de 98- 99%, dureaz 24-72 de ore
pozitiv n diareea asociat antibioterapiei- 15- 25%
colita asociat antibioterapiei: 50- 75%
colita pseudomembranoas: 90- 100%
aduli sntoi- 3%
10- 20% din bolnavii spitalizai au Clostridium dif in flora
colonic

SPITALULUNIVERSITAR DE URGEN BUCURETI

CLINICA ANESTEZIE TERAPIE INTENSIV

o
o

o
o
o
o
o
o
o

Exist un procentaj relativ ridicat de portaj la nou nscui

sntoi!
testare Elisa pentru toxinele A i B- cel mai des folosite pt diagnostic;
Testele mai noi au sensibilitate de >90% i specificitate de 100%costisitoare. Necesit 24- 48 de ore- greu de folosit n practic.
Testele rapide imunoenzimatice necesit 2- 4 ore pt testarea pt toxina
A i B, dar sunt mai puin sensibile i, deci suboptimale. Rezultate fals
negative 20- 30%- se impune tratament n cazurile cu testare negativ
dar cu suspiciune clinic major de infecie! i test de confirmare.
Noile ghiduri recomand o abordare n dou trepte, screening iniial
printr-un test imunologic rapid pt glutamat dehidrogenaz( GDH),
enzim produs curent de Clostridium difficile. Rezultatul negativ
exclude infecia. Cel pozitiv necesit reconfirmare printr-un test mai
specific- cel de citotoxicitate celular sau cultura toxigenic.
Testele PCR care detecteaz genele resonsabile de codarea toxinelor Cl
difficile sunt cele mai rapide testri, cu sensibilitate i specificitate
mari. Un test negativ exclude infecia, dar un test pozitiv necesit
corelarea cu clinica pentru c testul poate fi pozitiv i la purttori.
CUNOATEREA
MODALITII
DE
TESTARE
A
LABORATORULUI ESTE DECISIV PENTRU DECIZIILE
CLINICE!
Nu se recomand repetarea testrii n cursul aceluiai episod diareic.
Toxinele Cl difficile sunt extrem de instabile- probele pot fi pstrate la
frigider maximum 12 ore
Coprocultura- nerelevant pt acest diagnostic.
CT abdominal- n formele fulminante- ngustarea peretelui colonului i
halou pericolonic( semnul acordeonului) sau, cu substana de contrast
iv- dublu halou/semnul intei
Dac testele serologice sunt neconcludente se poate face
sigmoidoscopie sau colonoscopie.
Dup diagnosticare- bolnavul va fi izolat! Cohortarea contacilor i
urmrirea lor. Asepsie i antisepsie riguroase. Soluii sporocide. Se va
instrui personalul la intrarea n tur asupra exigenelor de ngrijire
pentru a evita transmiterea sporilor la ali paciei/la personal! Asistenta
ef va avea n vedere s limiteze accesul asistentei care ngrijete aceti
bolnavi la ceilali pacieni din secie.
Serviciul de epidemiologie va elabora i prelucra cu tot personalul
interesat- precauii necesare pentru traseul intraspitalicesc al bolnavului
cu infecie activ/ contact de Clostridium dif - la investigaii(ex CT,
RMN), n sala de operaie, angiografie intervenional, etc.- proceduri

SPITALULUNIVERSITAR DE URGEN BUCURETI

CLINICA ANESTEZIE TERAPIE INTENSIV

distincte pentru tot personalul- brancardieri, asisteni, infirmiere,

personal de bloc operator, asisteni la investigaii.
o Protocol de sterilizare terminal dup externare ultimului contct i
repunerea salonului n circuitul uzual.
- Tratament:
o Purttori asiptomatici- monitorizare atent, n special dac
primesc antibioterapie.
o Se oprete antibioticul suspectat a fi cauza- la cca 20% din pacieni
infecia se remite n 2- 3 zile de la oprirea antibioterapiei.
o Dac este nevoie s continum antibioterapia, vom evita antibioticele
cu risc nalt.
o Se preleveaz probe din scaun.
o Terapie empiric atunci cnd nivelul de suspiciune este ridicat.
Iniial sau n formele uoare( diaree uoar- 3- 5 scaune
neformate/zi, afebrilitate, disconfort abdominal uor, meteorism,
fr anomalii notabile de laborator):oprirea antibioticului
predispozant, metronidazol 500 mg/8 ore per os 10- 14 zile,
dac este nevoie s se continue antibioterapia, se recomand
ageni din clasa celor cu risc redus de infecie cu Clostridium.
Forme
moderatediaree
nonsanguinolent,
disconfort/meteorism abdominal moderat, grea, ocazional
vrsturi, deshidratare, leucocitoz > 15000/mmc, creterea
reteniei azotate- spitalizare, oprirea antibioticului predispozant,
hidratare, monitoizarea status-ului clinic, metronidazol 500 mg
x3/zi per os sau Vancomycin 125 mg x 4/zi 14 zile
Forme severe- diaree sanguinolent, colit pseudomembranoas,
durere abdominal sever, leucocitoz > 20 000/mmc, dublarea
valorii creatininei serice, AKI, hipoalbuminemie 2.5 mg/dl,
diaree sever, febr> 38,9 grd Celsius): spitalizare, vancomicin
per os sau pe sond nazogastric 500 mg /6 ore- 10- 14 zile, cu
sau fr Metronidazol iv 500 mg x 3/zi sau Fidaxomicin 200 mg
x 2 /zi 10 zile n loc de vancomycin dac riscul de recuren este
nalt.
Forme complicate -ileus sau megacolon toxic, peritonit,
insuficien
respiratorie,
instabilitate
hemodinamicvancomicin per os sau pe sonda nazogastric sau clism (500
mg n 100 ml ser fiziologic intrarectal cu sonda Foley 18G cu
balona de 30 cm. Sonda se las pensat cca . 1 or.
administrarea se repet la 6 ore) + metronidazol iv, 500 mg/ 8
ore

SPITALULUNIVERSITAR DE URGEN BUCURETI

CLINICA ANESTEZIE TERAPIE INTENSIV

Vancomicina intravenos nu este eficient pentru aceast

indicaie i nu se justific prescripia!
o Durata terapiei: 10- 14 zile
o Tratament chirurgical- colectomie subtotal( risc de mortalitate 2575%) sau ileostoma i lavaj al colonului cu vancomycin. Se va lua n
discuie transplant de materii fecale.
o Pentru cei la care este nevoie s continum antibioterapia sistemic
pentru o alt indicaie, vor continua tratamentul pentru Clostridium nc
o sptmn dup oprirea antibioterapiei sistemice.
o Recderile afecteaz 20- 25% din cazuri:
Prima recdere- tratament vancomycina per os 125 mgx 4/zi14 zile sau fidaxomicin 200 mg x 2/zi 10 zile
A doua recdere : vanco 125 mg x 4/ zi per os 10- 14 zile, apoi
taper and pulse cu 125 mg x 3/zi 7 zile, urmat de 125 mg x
2/zi po 7 zile, 125 mg po/zi 7 zile, 125 mg po la 2zile 7 zile.( D.
Leffler, Th. Lamont, NEJM, aprilie 2015)
Fidaxomicina( nu este nregistrat la noi n ar) 200 mg x2/ ziavantaj- rat redus de recderi.
A treia recdere i urmtoarele: terapie prelungit cu
vancomycina( taper and pulse ca mai sus)
Sau fidaxomicin
Sau vancomicin per os si la sfrit- Rifaximin (Normix)
( C. Kelly, ECCMID, aprilie 2015).
Transplant microbian fecal (fecal microbial transplantFMT)- procedur aprobat pe spital!( Dup ECCMID
2015. FDA elibereaz aviz individual pentru fiecare
procedur! Atenie- sunt medici care efectueaz sporadic
procedura- trebuie verificat dac trebuie aviz ANT!
refacerea florei intestinale- probiotice: Lactobacillus biffidus,
Sacharomyces boulardii( atenie- poate da fungemie la
bolnavii imunocompromii!). Nu sunt interzise de ghidurile
europene i SUA, dar nu exist studii care s ateste utilitatea lor.
Se discut asocierea probioticelor cu antibioterapia pentru
prevenia diareei cu Clostridium; nu exist studii relevante.
- situaii particulare:
o dac este nevoie s se continue antibioterapia sistemic pentru o
infecie alta dect Cl difficile, se recomand vancomycin/metronidazol
oral + antibiotic sistemic din categoria celor care dau rar infecii cu
Clostridium: vanco iv
sau alte antistafilococice, macrolide,

SPITALULUNIVERSITAR DE URGEN BUCURETI

CLINICA ANESTEZIE TERAPIE INTENSIV

sulfonamide, doxiciclina, tygeciclina, aminoglicozide sau betalactami

cu spectru ngust.
o Intervenia chirurgical: se impune consult chirurgical la bolnavul cu
evoluie grav cu iminen de perforaie de colon, megacolon toxic sau
neresponsiv la managementul medical, bolnavi cu evoluie spre sepsis
sever/ oc septic.
Elemente de gravitate: leucocite 20000/ mmc, sepsis,
insuficien renal, pseudomembrane descrise endoscopic.
Intervenia va debuta nainte ca lactacidemia s fie 5 mmol/l
Mortalitatea n colectomii este : 25- 75%
Noi proceduri propuse: ileostoma, splarea colonului cu soluie
de vancomicin- reduc mortalitatea i au avantajul pstrrii
colonului.
- Alte tratamente propuse:
o Imunoglobuline iv- ca medicaie antitoxinic- studiile nu au demonstrat
rol n aceast indicaie
o Rifaximin- Normix- folosit uneori la sfritul terapiei clasice- reduce
riscul de recdere
o Studii de mic amploare pt: nitrazoxide, teicoplanin, bacitracin, acid
fusidic- nu sunt superioare la vancomicin per os
o Un studiu pe nr mic de cazuri- Tigeciclin n formele refractare
o Transplant fecal- rata de succces 90%. La bolnavi cu recderi
multiple.
- Urmrirea bolnavului cu infecie cu Clostridium difficile:
o Rspunsul la terapie este, de regul, rapid- 5-7 zile. Consult Boli
Infecioase. Se va evalua pentru concomitene: maladie inflamatorie de
colon, deficit de lactoz, efect medicamentos.
o Recderea dup primul episod: 15- 25%. Factori de risc: recderi
anterioare, vrsta naintat, severitatea la debut.
o Nu exist contraindicaii ferme la utilizarea pe viitor a antibioticului
inductor, dar pacienii cu forme severe sau recderi vor primi informaii
legate de prevenie
o Pacientul va fi urmat la transfer de fia pentru urmrirea bolii n
curs/purttor de tulpini multirezistente( de elaborat- vezi propunere
ataat); pentru pacientul diagnosticat cu Clostridium( infecie nou
descoperit i/sau recuren) se va ataa planul terapeutic( schema de
vancomycina taper and pulse) al spitalului.
o RIBOTIPUL 027: rspndire epidemic, risc crescut de forme severe,
refractare la tratament. Risc de recdere. n Marea Britanie,
restricionarea utilizrii de fluorochinolone la sub 50%, n special la

SPITALULUNIVERSITAR DE URGEN BUCURETI

CLINICA ANESTEZIE TERAPIE INTENSIV

pacienii cu risc nalt a redus semnificativ incidena infeciilor

nosocomiale cu ribotipul 027( K.Dingle, ECCMID, aprilie 2015). Este
nevoie s lum urgent o decizie n acest sens- respectiv administrare
protocolizat, nu ca antibiotic de prim intenie, de evitat la pacienii
cu risc pentru infecia cu Clostridium( este nevoie s definim prin acord
pacientul cu risc).
Update conf.dr. Elena Copaciu
Aprilie 2015