FARMACOLOGIA

GENERAL
Tatiana CHIRIAC

asistent universitar

Farmacologie
General

FarmacocineticaFarmacogeneticaFarmacodinamia

FarmacoCinetica general
I FarmacoGenetica

Coninutul Leciei

Definiii i discuii cu referire la parametrii

Farmacocinetici
Factorii ce influeneaz :
* absorbia
* distribuia
* metabolismul
* excreia M
Cum acetea influen eaza efectul
terapeutic.
Farmacogenetica

FARMACOCINETICA

(PHARMACON medicament, KINEO a mica)

este o parte a farmacologiei care studiz

procesele
ce
asigur
micarea
i
transformarea M prin mediile biologice ale
organismului -mecanismele de absorbie,
-distribuie i depozitare,
-biotransformare i
-eliminare a M.

Procesele farmacocinetice schematic pot fi exprimate

n felul urmtor:
Doza medicamentului
Calea de administrare
Concentraia plasmatic
a medicamentului

absorbia
distribuia

Concentraia tisular
a medicamentului

biotransformarea
metabolizarea hepatic
i tisular

Concentraia medicamentului
la locul de aciune

eliminarea
cile de eliminare
a medicamentului

Farmacocinetica :termeni

Calea de administrare
Absorptia /Cp
Distributia / Vd
Metabolismul/Biotransformarea
Legarea de Proteinele plasmatice
Excretia /Clearance-ul
T1/2 (Half-life)
Toxicitatea, etc.....
8

Absorption
Distribution
Metabolism
Excretion
9

Absorbia
Pentru a influena asupra
organismului medicamentele, ca
regul, trebuie s treac printr-un ir
de membrane biologice:
pielea,
mucoasele,
pereii capilarelor,
structurile celulare.

Absorption

Distribution

depinde de calea de administrare

Route

Enteral
oral

Parenteral
i/v

sublingual

Topice
transdermal

Absorption

ocular

Absorption
Systemic circulation

11

Cile de administrare a medicamentelor

Medicamentele pot fi introduse in organism

prin diverse ci de administrare, n
dependen de proprietile lor i scopul
teapiei.
Calea de administrare n mare msur
determin viteza apariiei efectului,
durata i puterea lui, spectrul i gradul
de exprimare a efectelor adverse.
i n genere de calea de administrare n
mare msur depinde = va ajunge
medicamentul la locul de aciune sau nu ?

 Se deosebesc urmatoarele ci de administrare a medicamentelor:

Fr afectarea cutanat:
A. prin tubul digestiv (enterale)
oral (per os)
sublingual
rectal
intrabucal
B. topic
cutanat
ocular
n ductul auditiv extern
C. intracavitare
inhalatorie
intranazal
intrauretral
intravaginal

Cu afectarea cutanat /
Parenterale:
A.intravasculare
intravenos
intraarterial
intracardiac
B.extravasculare
intramuscular
subcutnat
intrasternal
C.intracavitare
intraperitoneal
intrapleural
intrapericardiac
intraarticular
intraventricular
subarahnoidian

ENTERAL ROUTS
A. ORAL
B. SUBLINGUAL

C. RECTAL

Administrarea M pe cale oral

Avantajele:
este cea mai comod i fiziologic cale de administrare pentru pacient
(din punct de vedere al autoadministrarii).
este util pentru asigurarea unui tratament de durat.
pot fi administrate cele mai diverse forme medicamentoase
(comprimate, pulberi, drajeuri, soluii, emulsii, tincturi etc.).
pot fi administrate medicamente cu aciune iritant.
Dezavantaje:
nu este calea cea mai avantajoas in cazul strilor de urgen (efectul
apare mai lent comparativ cu administrarea intravenoas).
biodisponibilitatea medicamentelor este foarte variabil (fiind
influenat de aciditatea gastric, enzimele digestive i hepatice,
alimente, starea mucoasei
tubului digestiv i activitatea peristaltismului etc).
Nu este posibil la paciei aflai n stri
comatoase, cu vom, cu crize convulsive
i la sugari.

La administrarea sublingual

efectul

instaleaz rapid, substanele medicamentoase

nimeresc direct n circuitul sistemic evitnd
primul pasaj hepatic i influena asupra lor a
enzimelor i aciditii gastrice.
se

Un neajuns al acestei ci de administrare este

nghiirea unei cantiti mici de substan
medicamentoas
datprat
salivaiei
permanente.

se

Pe cale rectal

administreaz
substanele
n
cazurile
imposibilitii administrrii lor pe cale peroral
(afeciuni grave ale tubului digestiv, stri de
vom, convulsii, com)
Pe cale rectal, datorit vascularizrii specifice a
aceste
regiuni,substanele
medicamentoase
preponderent evit pasajul hepatic nimerind
direct n circuitul sistemic.

Transdermal
- This route of
administration achieves
systemic effects by
application of drugs to the
skin, usually by using a
transdermal patch.
- Rate of absorption varies
markedly
- Eg., nitroglycerin

Ocular
- Is used when a local
effect of a drug is
required

- Eg., clotrimazole,
atropine

Inhalator

Se administreaz M cu masa
molec. mic, solubile n
lipide, uor penetreaz
bariera alveolocapilar.
Efectul se instaleaz
rapid.
(aerosolii)

Intranasal
- Through the nose
( desmopressin,
calcitonina)

PARENTERAL routes

IV /
intravascular
IM /
intramuscular
SC /
subcutaneous

Routes of Drug Administration

Intrathecal,
intraventricular
- Introducing drugs directly
into the cerebrospinal
fluid / CSF
Eg., amphotericin B

sunt
administrate
substanele
Injectabil
medicamentoase care nu se absorb sau se
descompun n tubul digestiv. Aceste cai de
administrare sunt utile n strile excepionale
pentru acordarea unui ajutor de urgen. Toate
soluiile preconizate administrrii prin injecie
trebuie sa corespund urmtoarelor cerine:
s fie sterile;
s fie ct mai apropiate de izotonice;
s fie apirogene;
s posede un grad nalt de stabilitate.

La administrarea intravenoas

efectul apare
imediat. Este posibil administrarea preparatelor n
stri de urgen i incontien. Este posibil
administrarea a unor cantiti mari de substan
medicamentoas.
Nu se administreaz intravenos:
- soluiile uleioase (embolie grsoas),
- suspenziile (tromboz),
- soluiile hipotone (hemoliz)
- Mai des apar reaciile adverse.

Intramusular

se poate de administrat soluiile

uleioase, suspenziile, soluile hipotone.
Nu se adminitreaz
- soluiile hipertone (necroza esuturilor)
- soluiile iritante.

Mecanismele de transport a M prin

membranele celulare:
1.Transportul simplu (pasiv) are loc fra

utilizarea mecanismelor de transport i fr consum

de energie.
La rndul su este divizat n: filtrare, difuziune simpl

2.Transportul specializat (activ) care

decurge cu ajutorul mecanismelor de transport i

uneori cu consum de energie.
este divizat n: difuziune facilitat,
difuziunea de schimb,
transportul activ,
pinocitoza.

1.Transportul simplu (pasiv)

Filtrarea - trecerea cu apa, a

moleculelor de medicament (hidrosolobile

cu mas molecular mic), prin porii
membranari, n direcia gardientului de
concentraie, fr utilizarea mecanismelor
de transport i fr consumul de energie.

1.Transportul simplu (pasiv)

Difuziunea simpl - trecerea

moleculelor de medicament
(liposolubile, neionizate) prin stratul
bilipidic membranar, n direcia
gardientului de concentraie, fr
utilizarea mecanismelor de transport
i fr consumul de energie.

2.Transportul specializat (activ)

Difuziunea facilitat - trecerea

moleculelor de medicament prin

stratul bilipidic membranar, n
direcia gardientului de concentraie,
cu utilizarea mecanismelor de
transport, dar fr consumul de
energie.

2.Transportul specializat (activ)

Difuziunea de schimb -

transportul n celul a unei substane,

iar din celul a altei, folosind acela
sistem transportor.

2.Transportul specializat (activ)

Transportul activ - trecerea

moleculelor de medicament (ionizate)

prin stratul bilipidic membranar, n
sens opus direciei gardientului de
concentraie, cu utilizarea
mecanismelor de transport, i cu
consum de energie.

2.Transportul specializat (activ)

Pinocitoza

- nglobarea
(endocitoza) de catre vezicolele
membranare a (picaturilor mari) de
substane medcamenoase cu
transportarea lor catre partea opus
a membranei i eliminarea (exocitoza)
n spaiul citoplasmatic al celulei

Factorii ce influeneaz
absorbia medicamentelor:
Dependeni de subsana medicamentoas
sructura chimic
masa molecular
constanta pKa i gradul de ionizare
gradul de liposolubilitate
doz
proprietile fizico-chimice.

Dependeni de pacient

- pH mediului
- timpul utilizrii alementelor, componena i
cantitatea i calitatea lor
- starea fiziologic a tubului digestiv (starea
secretelor i fermenilor digestivi)
- starea peristaltismului intestinal
- prezena patologiilor tubului digestiv i
organismului
- starea vascularizrii tubului digestiv
- utilizarea asciat a medicamentelor cu influen
asupra funciilor tubului digestiv
- vrst.

tiind prorietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase i

caracteristica ptrunderii M prin diferite bariere tisulare, se poate de
prevzut, cum unul sau alt preparat se va absorbi n snge, distribui n
organe i esuturi i elimina din organism.
Prin cercetri speciale a fost determinat ca nivelul disocierii (ionizrii)
substanelor se poate determina cu ajutorul
formulei lui Henderson-Hasselbah:

pentru acizi slabi:

log

forma neionizata
pKa pH
forma ionizata

pentru baze slabe:

log

forma ionizata
pKa pH
forma neionizata

Dup cum vedei, tiind pH-ul mediului i pKa substanelor (sunt tabele
speciale) putem dup logaritmul calculat s determinm gradul de ionizare
a medicamentului, iar aceasta nseamn, gradul lui de absorbie din tubul
digestiv i eliminarea lui prin rinichi la diferite nivele a pH-ului urinei.

Distribuia substanelor
medicamentose
Dup absorbie substanele
medicamentoase nimeresc, de regul, n
circuitul sanguin sistemic, iar apoi sunt
distribuite n organe i esuturi.
Caracterul distribuiei substanelor
medicamentase este determinat de o
mulime de factori, n dependen de care
medicamentele vor fi distribuite uniform
sau neuniform.

Absorption

Distribution

Metabolism

Factors affecting

Low albumin

Problems with:
Heart
Circulation
Diabetes

Bound drugs are pharmacologically inactive because the drugprotein complex is unable to cross cell membranes.

37

n sistemul sanguin majoritatea subst.medicamenoase

formeaz complexe medicament+protein de diferit
duritate. Mai impportante sunt legturile cu albuminele
plasmatice i n msur mai mic cu alfa-glicoproteine.
n rezultatul acestor legturi substanele medicamentoase
vor circula cu sngele sub dou fracii:
1. legate cu proteinele plasmatice i
2.fracia liber.
Fracia legat a substanelor medicamentoase formeaz
un depou temporar (rezervor) aa numit extracelular.
Substanele legate sunt lipsite de capacitatea de a
traversa membranele biologice.
Numai sub form liber substanele medicamentoase vor
ajunge la locul de aciune a lor i vor
declana efectele specifice.

 Deaceea viteza apariiei i amplituda

efectului depind de gradul de legare dintre
medicamente i proteine, i duritatea
acestor legturi
Ex: glicozidul cardiotonic (digitoxina), care
se leag cu proteinele plasmatice la 97%.
-i manifest aciunea dup 5-7 ore.
i invers, un alt glicozid (strofantina) slab
se leag de proteinele plasmatice, efectul
se instaleaz peste cteva minute.

 Liposolubilitatea substanelor medicamentoase

determin capacitatea lor de a penetra prin barierele
biologice. Substanele neionizate, liposolubile uor
penetreaz prin membranele biologice i sunt
distribuite n toate mediile lichide ale organismului.
Ex. Penetrarea multor substane prin bariera
hematoencefalic este destul de dificil, din cauza
particularitilor de structur a sistemului de
capilare de la acest nivel.
Mai nti de toate endoteliul este lipsit de pori iar
prezena elementelor gliale de pe suprafaa extern a
endoteliului joac rolul unei membrane lipidice
suplimentare.
Permiabilitatea barierei hematoencefalice crete n
uneile stri patologice (creterea presiunii osmotice a
plasmei sanguine, procese inflamatorii la acest nivel).

Factorii ce influeneaz
distribuia medicamentelor
gradul de liposolubilitate a substanelor
medicamentoase;
prezena barierelor histohematice;
gradul de legare cu proteinele plasmatice;
intensitatea circuitului sanguin regional;
prezena strilor patologice ale organismului;
proprietile fizico-chimice a medicamentelor
i afinitatea lor fa de esuturile specifice
(depozitarea).
utilizarea unor medicamente n asociere

Dup distribuie medicamentele pot:

provoca complexe de efecte
farmacologice;
pot fi metabolizate de fermeni
specifici;
s se modifice spontan, transformnduse n alte substane active.
pot s se elimine din organism n stare
neschimbat.

 n organismul uman majoritatea substanelor

medicamentoase sunt supuse unor modificri
sau biotransformri.
Termenul biotransformare (sau metabolizare,
sau transformare) cuprinde un complex de
modificri fizico-chimice i biochimice ale
substanelor medicamentoase, care asigur
transformarea lor n compui mai simpli,
ionizai,
mai polari i respectiv
hidrosolubili, care mai
uor sunt eliminai din organism.

 Se deosebesc 2 tipuri de reacii de

biotransformare a substanelor
medicamentoase n organism:
transformarea metabolic (nesintetic)
asigurat de reaciile de oxidare,
reducere,
hidroliz.
cohjugare (sintetic) asigurat de
reaciile de acetilare,
metilare .a.

Biotransformarea substanelor
medicamentoase

Reaciile transformrii metabolice sunt

prezentate ca I faz a biotransformrii
substanelor medicamentoase, dup
care ele -i pierd radicalii activi i
devin inactive.
n stare inactiv ele trec n cea II faz
a biotransformrii conjugarea
n procesul de conjugare particip o
serie de enzime: glucuroniltransferaze,
sulfotransferaze, metiltransferaze,
glutationil-S-transferaze care asigur
reaciile de metilare, acetilare,
sulfatare etc.

Remediu
medicamentos

Transformarea
metabolic
oxidare
reducere
hidroliz

Conjugarea
cu acidul glucuronic
cu acidul sulfuric
cu aminoacizii
cu glutationul
metilare
acetilare

Metabolii i conjugai
Excreia

n urma transforrii metabolice i

conjugrii, substanele
medicamentoase, de regul, i
- pierd activitatea biologic, devin
- polare i hidrosolubile, deci
- pierd capacitatea de a penetra prin
membranele biologice i ca rezultat
- sunt eliminate din organism prin
diverse ci de eliminare.

 A fost observat c, sub aciunea unor

substane medicamentoase se dezvolt o
inducie (cretere) sau o depresie (diminuare)
a sintezei proteinelor enzimatice a ficatului.
n calitate de inductori sunt cunoscute peste
200 de substane medicamentoase:
barbituricele (fenobarbital, hexobarbital),
cofeina, etanolul, nicotina, neurolepticele,
difenhidramina, chinina, niketamid,
rifampicina, grizeofulvina, diazepam,
fenilbutazona o mulime de compui clorurai
pesticide i insecticide.
Aceste medicamene utilizate n asociere cu
alte M, v-or diminua efectele acelor din urm.

 Inhibitori sunt: anestezicele locale,

remediile antiaritmice beta-blocante
(propranololul, pindolol), cimetidina,
cloramfenicolul, eritromicina,
paracetamol, acid acetilsalicilic,
metronidazol, izoniazida, clofibrat,
disulfiram, remediile
anticolinesterazice, inhibitorii MAO.
Aceste medicamene utilizate n
asociere cu alte M vor prelungi efectele
acestor din urm.

Cile de excreie a medicamentelor:

rinichii,
ficatul,
tubul digestiv,
plmnii,
pielea,
glandele salivare,
glandele sudoripare,
laptele matern.
n plan clinic, mai important este calea
renal de eliminare.

Excreia
Viteza de eliminare a substanelor medicamentoase poate
fi influenat de un ir de factori:
- pH urinei
- prezena unei patologii renale / patologiilor asociate cu
dereglri hemodinamice sistemice i hidroelectrolitice
(insuficiena cardiac, ciroza hepatic),
- gradul de cuplare cu proteinele plasmatice,
- proprietile fizico-chimice ale subst. medicamentoase
(liposolubilitatea i gradul de ionizare a lor),
- vrsta pacienilor,
- utilizarea asociat a unor substane medicamentoase
(diuretice osmotice, furosemid).

50

Parametrii farmacocinetici
1. Biodisponibilitatea reflec
cantitatea de substan activ
nemodificat ajuns n circuitul
sanguin din doza iniial de
medicament, administrat pe o
anumit cale de administrare i
viteza acestui proces.

2. Concentraia plasmatic reflect

fracia liber de medicament ajuns
la locul de aciune capabil s
provoace efectele farmacologice.

3. Volumul aparent de disribuie

este un volum ipotetic (imaginar) de
lichid n care substana
medicamentoas este distribuit
uniform avnd concentraie egal cu
cea plasmatic.

4. Timpul de njumtire este

timpul n care concentraia
plasmatic a substanei
medicamentoase se micoreaz la
50% din cantitatea de medicament
introdus.

5. Clearance-ul exprim rata de

excreie a subst. medicamentoase din
plasma sanguin, pe o anumit cale de
eliminare, ntru-un anumit interval de
timp.
Se evideniaz clearance-ul renal,
plasmatic,
total.

 Temenul de eliminare a subst medicamentoase

include ambele procese: biotransformarea i
excreie.
Pt o mulime de subst. medicam. viteza de eliminare
depinde de C% plasmatic a lor (cu ct C% plasmatic
este mai mic cu att viteza de eliminare este mai
mic).
Un aa tip de eliminare a medicamentelor corespunde
unei cinetici de ordinul I (ntr-o unitate de timp
se elimin o anumit cantitate de medicament).
Un numr mai mic de medicamente (etanolul,
fenitoina) se elimin dup o cinetic de ordinul 0.
Viteza eliminrii dup o aa cinetic nu depinde de C
% plasmatic a subst. medicam = ntr-o unitate de
timp se elimin o cantitate stabil de medicament
(ex: timp de 1 or se elimin 7-10 gr de etanol curat).
Acest lucru apare din cauza saturrii organismului
cu fermenii ce metabolizeaz aceste substane.

It is more important
to know what sort of
person has a disease
than to know what
sort of disease a
person has.
-Hippocrates
(460 BC 370 BC)

Differences in genetic
constitution

Rx + =
Rx + =
Rx + =
58

Farmacogenetica

este un compartiment
al farmacologiei care studiaz influena factorilor
genetici asupra sensibilitii organismului fa de
substanele medicamentoase administrate si invers.

Cu alte cuvinte este un compartiment al farmacologie

care studiaz aciunea medicamentelor asupra
organismului n prezena unor dereglri enzimatice
congenitale (enzimopatii).
Enzimopatie este o dereglare anomalic congenital
(lips, diminuare sau accelerare) a activitii unor
enzime ale organismului.

Insuficiena congenital a colinesterazei plasmatice.

Ca rezultat este diminuat metabolizarea unei substane
medicamentoase miorelaxante curarizante (suxametoniu).
n condiii obinuite suxametoniul, relaxeaz diafragma i
muchii intercostali, timp de 5-7 minute.
n rezultatul metablizrii insuficiente a lui durata relaxrii
i apneei se prelungete pn la 4-6 ore i mai mult.
Dificitul enzimei glucozo-6-fosfat dehidrogenazei, apare
o eritroliz intravascular la utilizarea remediilor
antimalarice (clorochinei, primachinei), acidului
acetilsalicilic, acidului nalidixic, cloramfenicolului,
furazolidonei etc. Dificitul enzimei date provoac o
scdere a cantitii glutationului redus din structura
membranelor eritrocitare, ca rezultat ele devin mult mai
fragile la aciunea substanelor sus numite.

 Insuficiena catalazelor din esuturile organismulului

la unele persoane, provoac lipsa efectului specific ( de
formare a spumei pt curirea plgilor) la prelucrarea
plgilor cu peroxidul de hidrogen.
Insuficiena N-acetiltransferazei hepatice ca rezultat
este diminuat metabolizarea remediului - antituberculos
(isoniazid). Persoanele cu astfel de enzimopatie sunt
numii acetilizatori leni. Ca rezultat dup o singur
administrare a isoniazidei, cu urina se elimin 6-7% din
cantitatea medicamentului administrat. La aceti pacieni
apar: ameeli, cefalee, greuri, vom, dureri
retrosternale, iritabilitate, insomnie, tahicardie,
polineurit