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FISIOLOGIA DE LA HEMOSTASIA *Por la Dra. M." L. Lozano Introduccién. Hemostasia primaria: principales actores. Fisiologia de la hemostasia primaria, Hemostasia secundaria 0 coagulacién. Mecanismos de control yfinalizacién del proceso de la ‘coagulacién, Eliminacién del codgulo y fibrinlisis. INTRODUCCION La hemostasia puede ser definida como un conjunto de procesos biolégi- cos cuya finalidad es mantener la flui- dez sanguinea y la integridad del siste- ma vascular, para evitar y detener la pérdida de sangre tras una lesién. Tras cumplir su objetivo, también se debe asegurar de que el tapén hemostatic sea eliminado para restablecer el flujo sanguineo. Un balance adecuado de este sistema limitard tanto el sangrado como la formacién de trombos patolé- gicos. La primera barrera para detener la hemorragia depende de la forma- cién del tapén o trombo plaquetario, en el que intervienen las plaquetas y el endotelio vascular, Simultaneamen- te, proteinas del plasma inician la ac vacién de la coagulacién, para la gene- racién de fibrina y formacién de un trombo estable (fig. 1). Por otra parte y de manera coordinada, se activan mecanismos anticoagulantes que pre- vienen la oclusién del arbol vascular por la propagacién del coagulo y, final- mente, el sistema de la fibrinélisis se encarga de disolver el codgulo una vez que la lesién ha sido reparada. La hemorragia o el sangrado excesivo puede deberse a enfermedades tanto congénitas como adquiridas de los vasos, de las plaquetas de los factores procoagulantes. Ademas, si los anticoa- gulantes fisiolégicos estan disminuidos 0 se altera la fibrindlisis, se puede des- arrollar un trombo patolégico. La hemostasia tiene dos componen- tes principales: la hemostasia primaria y la secundaria, La primaria depende de las plaquetas y de los vasos, mientras que la secundaria depende de las pro- telnas de la coagulacién. HEMOSTASIA PRIMARIA: PRINCIPALES ACTORES La hemostasia primaria es el resul- tado de complejas interacciones entre proteinas adhesivas de la pared vascu- lar y plaquetas que tienen como resul+ tado la generacién de un trombo blan- co rico en plaquetas. 517 518 Hematologia (Ciasoconatiecton) ‘Agregacién plaquetaria eset eer Exposicion de colégeno| eesiarne Sereonina rer plaque a i Tey ADP] Exposicién de v Trombina (i sanauinas ->[ TPomemestiico | I — ea (Tanda temotics acaba) <—— Fig. 1. Esquema general dela hemostasa, ADP. ditorato de adenosina; TxA: trombonano Ay Los vasos y el endotelio Fisiolégicamente, las paredes de los vvasos se encuentran en contacto con la sangre a través de una monocapa con- ua de células endoteliales que tiene propiedades antitrombéticas para mantener el flujo sanguineo. Asi, la superficie luminal del endotelio sinteti- za, acumula y secreta inhibidores de la activacién plaquetaria, inhibidores de la coagulacién y activadores de la fibri- nélisis (fig, 2). Sin embargo, cuando el endotelio sufre agresiones externas, las propiedades antitrombsticas se trans- forman en protrombéticas. Este cam= bio funcional se caracteriza por la secrecién de factores activadores de las plaquetas, exposicién de fosfolipidos aniénicos en la superficie externa de la membrana que sirve de superficie para la extension del proceso de coagula- cién y liberacién de inhibidores de la fibrinélisis, Ademés, tras una lesion, la superficie subendotelial expuesta con- tiene componentes altamente trombo- génicos, como el colageno, el factor von Willebrand (FvW) y otras moléculas implicadas en la adhesién plaquetaria. La primera respuesta al dafto a los vvasos es la vasoconstriccién de la luz de las arteriolas, para minimizar la pérdi- da de sangre por el lugar de la lesion La vasoconstriccién es debida a la secrecién de serotonina y tromboxano ‘A, (TxA,) por parte de las plaquetas y del endotelio, que interaccionan con receptores en la superficie de las célu- lias de la pared vascular. Plaquetas Las plaquetas 0 trombocitos son pequefias células discoides (0,5-3 ym) Célula endoteliales eee Inhibidor de la via del ‘actor tsular (TFPI) Prostacilina (PGI,) ‘Actvador tisular del plasmindgeno (PA) Trombomodulina, REPC Proteoglicanos Heparan sulfato Fw Citocinas Factor tsular ELAM, ICAM Fig. 2 Principales elementos derivados del endotelio g ELAM: molécula de adhesin levcoctoplaguets, FVW; factor intereelulg; REPC: receptor endotelal de proteinaC. anucleadas procedentes de la fragmen- tacién del citoplasma de los megacario- citos (80-150 jum). Estos no sufren una n celular completa, sino que experimentan un proceso denominado “endomitosis” 0 “endorreduplicacién”, creando una célula con un nticleo mul- tilobulado. Cada megacariocito produ- ce unas 2.000 plaquetas tras un un pro- ceso de maduracién medular que dura entre 4-5 dias (véase capitulo 1). En situaciones basales, la trombopoyesis compensa la destruccién plaquetaria normal que tiene lugar en los macréfa- gos del higado y del bazo. Puesto que la vida media de las plaquetas es de unos 10 dias, un adulto medio debe sintetizar aproximadamente 1 x 1017 plaquetas al dia, un nivel de produc- cién que puede aumentar mas de 10-20 jologia de la hemostasia Funcién hemostatica Inhibicgn de coagulacién Vasodilatacién; inhibicibn de agregacién plaquetaria Profiorinolitico Sistema de proteina C Unién de antitombina ‘Adhesion plaquete-colageno Procoagulante ‘Adhesién leucociaria ye participan en la hemostasia ‘von Willebrand; CAM: molécua de asin veces bajo condiciones que incremen- ten la demanda. La megacariopoyesis y la trombopoyesis estan reguladas por la trombopoyetina (TPO), una gluco- proteina producida primariamente en el higado y en los riftones. Los niveles circulantes de TPO estan inversamente relacionados con la masa plaquetaria, puesto que las plaquetas contienen un receptor que liga ala TPO con gran avi- dez y retira esta proteina de la circula- cién. Asi, niveles elevados de plaquetas se unirén a la TPO circulante, inhibien- do asi la sintesis de nuevas plaquetas al impedir la accién de la TPO sobre su célula diana (megacariocito). Una vez liberadas desde la médula 6sea, las plaquetas pasan a la sangre y sus niveles normales son de 150-400 x 1031, No existe una reserva medular de 519 520 Hematologia plaquetas, y normalmente el 80% de las mismas se encuentran circulando, y el 20%, en la pulpa roja del bazo (fig. 3). La funcién principal de las plaque- tas es activarse cuando pasan por un ‘endotelio dafiado para formar agrega- dos, Répidamente exhiben receptores de membrana y seudépodos, se adhie~ © Fig. 3, Frotie de sangre periférica en el que se observan ‘hematies y dos plaguetas. ren a elementos del subendotelio y forman el tapén hemostatico. Las pla- quetas pueden considerarse como un gran almacén de moléculas bioactivas que se depositan en sus diferentes gré- nulos: grénulos alfa, granulos densos y lisosomas (tabla |), Estas moléculas esti- mulan la coagulacién, incrementan el Grénulos densos Difosfato de adenosina (ADP) ‘Trifosfato de adenosina (ATP) Serotonina Caleio Fosfato Lisosomas Enzimas hidroliticas Grénulos alfa Proteinas adhesivas del plasma: fibringeno, factor von Willebrand, fibronectina, vitronectina Péptidos: factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor 4 plaquetario, ombospondina Factores de la coagulaci6n: factores V y XI, proteina S, cininégeno de alto peso molecular (MW), fibrindgeno ‘organizacién wlraestroctural de Ia plaqueta tono vascular y la permeabilidad, y fa- ‘an la reparacién endotelial y de la herida. Ademés, las plaquetas juegan un papel importante en la defensa an- timicrobiana y regulan las reacciones inflamatorias. La plaqueta esta formada por una membrana, por las estructuras del cito- esqueleto y por grénulos. La membra- na es un complejo sistema que se inva- jologia de la hemostasia @ Fig. 4, A, Imagen al microscopio clectrénico de varias plaquetas. B, Representacién esquematica de la gina hacia el interior formando una intrincada red de canaliculos, para aumentar el 4rea de su superficie. La membrana celular posee una parte externa rica en carbohidratos (glucocé- lix) y una bicapa de fosfolipides (fig. 4). En la capa externa se distinguen varios tipos de glucoproteinas que sirven de receptores a los factores de coagula- cién, entre las que cabe destacar: 521 522 Hematologia f INICIACION Plaguelas en epo20 O=> f EXTENSION fae von > Saks Wie Uber de ruts Xx / (GL PERDETUAGIONIEED) f PERPETUACION ) L “Tome plaquctaro Fig. 5. Fases de la hemostasiaprimazia, ADP: dforfato de adenosna: FvW: factor von Willebrand ‘GP: glucoprotena: TxA, ombonano A, * Glucoproteina (GP) IbIIXIV (recep- tor para el FW). + GPlailia (receptor para el colége- no). * GPiibiiiia (receptor para el fibri- négeno), En la porcién fosfolipidica se en- cuentra la fosfatidilserina de gran acti- vidad procoagulante, que sélo actiia al quedar al descubierto tras la activacién plaquetaria, Las estructuras del citoes- queleto son esenciales para el cambio de forma tras la activacién, Los granue los contienen componentes actives que son secretados tras la activacion plaque- taria, y juegan un papel esencial en la activacién de la hemostasia y en el pro- ceso de reparacién vascular. Entre las sustancias liberadas destacan el difosfa- to de adenosina (ADP), el trifostato de adenosina (ATP) y la serotonina de los granulos densos; y la betatromboglobu- lina, el FVW y los factores de crecimien- to de los grénulos alfa (tabla 0). FISIOLOGIA DE LA HEMOSTASIA PRIMARIA (fig. 5) Iniciacién (adhesién plaquetaria) Las plaquetas no se adhieren a las células vasculares endoteliales norma- les, pero si a las areas del endotelio dafiado en las que existe exposicin del tejido conectivo subendotelial, Las principales proteinas adhesivas involu- cradas en la hemostasia primaria son el FUW, el colégeno subendotelial y el fibrinégeno. Ademas, las plaquetas se pueden adherir a otros sustratos, como la fibrina y el material aterosclerético El mecanismo de adhesién es altamen- te dependiente del flujo sanguineo. Asi, bajo condiciones de alto flujo san- guineo (en arterias y microcirculacién) la adhesién plaquetaria ests mediada fundamentalmente por el FYW de alto peso molecular, que esta unido, por una parte, a colageno subendotelial y, por otra, a su receptor plaquetario, la GPIb/IX/V. En condiciones de alto flujo, también participa en la adhesin pla- quetaria el receptor plaquetario GPlibfila (fundamental para la agrega- cién plaquetaria). En vasos de mayor tamafo y menor velocidad de flujo sanguineo (venas), la adhesion pla- quetaria esta mediada por la interac- cién directa del receptor plaquetario GPla/lia con colageno. La adhesién plaquetaria determina una serie de modificaciones morfolé- gicas que facilitan la secrecién y la agregacién plaquetaria, y que inicial- mente son reversibles. Las plaquetas discoides se convierten en esféricas, aparecen seudépodos, se centralizan los granulos y se ponen en contacto con invaginaciones de la membrana, lo que ocasiona la secrecién de sustan- cias activas que amplifican el proceso de activacién plaquetaria. La libera- cién de ADP por las plaquetas adheri- das, asi como por el endotelio dafiado y los hematies, provoca la adhesion de nuevas plaquetas, formando el tapén hemostatico primario, con lo que en pequefias heridas el sangrado cesa en pocos minutos. Extensin (activacién plaquetaria) La activacién plaquetaria es un com- plejo proceso que se inicia en la super- ficie de la célula, a expensas de Ia in- teraccién de un agonista con su re- ceptor plaquetario. Paralelamente al proceso de adhesién, el sistema de la coagulacién, activado por el dafo endotelial, genera pequefias cantida- des de trombina. Esta y el colageno, junto con la elevada concentracién local de ADP, provocan la degranula- cién de las plaquetas del tampén hemostatico primario. Una vez activa- da, la plaqueta secreta el contenido de los granulos alfa y de los densos y, en una segunda etapa, libera el conteni- do de los lisosomas y los productos de oxidacién del acido araquidénico. Asi, jologia de la hemostasia la secreci6n de sustancias activas por parte de las plaquetas (ADP, FvW, fibri- négeno, trombospondina) multiplica la adhesion y ta agregacién plaqueta- rias, favorece la coagulacién plasmati- «a (factor V, fibrinégeno) e incrementa el tono vascular y la vasoconstriccién (serotonina). La secrecién plaquetaria puede monitorizarse mediante la cuantificacién de productos granulares especificos o mediante la expresin de marcadores de grénulos en la superfi- cie de la plaqueta, como la selectina-P, que refleja la secrecién de granulos alfa. Las plaquetas también sintetizan moléculas farmacolégicamente activas, como el TxA; a partir de écido araqui- dénico y el factor activador plaqueta- rio. Estas sustancias se unen a recepto- res especificos en otras plaquetas y las reclutan en el trombo, Perpetuacién (agregacién plaquetaria y actividad procoagulante) El complejo glucoproteico Iibillla es el receptor més abundante de la super- ficie plaquetaria, con unas 80.000 moléculas por plaqueta. La GPlib/llla no se une al fibrindgeno en las plaquetas no estimuladas. Sin embargo, tras la activacién plaquetaria (por ejemplo, por trombina, colageno o ADP), la GPlibiilia sufre un cambio conformacio- nal que la convierte en un receptor de gran afinidad para el fibrinégeno, Este forma asi puentes entre plaquetas adyacentes, dando lugar, finalmente, a la agregacién plaquetaria. Al mismo tiempo, los fosfolipidos de la membra- na de la plaqueta sufren una trasloca- cién, exponiendo la fosfatidilserina car- gada negativamente en la superficie externa de la membrana plaquetaria. La fosfatidilserina como superficie cata- 523 524 PRECRAL lematologia litica acta como un elemento clave para la activacién de los factores de la coagulacién, y refleja la interrelacién existente entre la activacién plaqueta- riay lade la cascada de la coagulacion. Los procesos de adhesién, activa- cién y agregacién plaquetaria estan limitados por: +l flujo de la sangre, que retira las plaquetas adheridas y diluye la concentracién de ADP, * La actuacién de enzimas plasma- ticas, que degradan el ADP a ade- nosina, reduciendo asi la agrega- cién plaquetaria, *La produccién por las células endoteliales de prostaciclina (PGI2) a partir de acido araquidé- nico, que actéa como un potente inhibidor plaquetario. HEMOSTASIA SECUNDARIA O COAGULACION La coagulacién es el conjunto de reacciones bioquimicas que conducen a la transformacién del fibrinégeno (solu- ble) en fibrina (insoluble), lo que da estabilidad al trombo tras la lesion de tun vaso. En el proceso de la coagulacién intervienen una serie de complejos enzimaticos en los que, ademés de la enzima y el sustrato, es necesaria la pre- sencia de cofactores proteicos, fosfolipi dos y calcio, que interaccionan entre si para acelerar la velocidad de la reaccién y aumentar su eficacia. Pero las reaccio- nes procoagulantes que conducen a la formacién de fibrina deben estar en un perfecto equilibrio con: 1) reacciones limitantes anticoagulantes que impidan la accién incontrolada de los factores de coagulacién activados y eviten una coa- gulacién generalizada, y 2) reacciones fibrinoliticas, que se encarguen de elimi- nar la fibrina cuando ya no sea necesa- ria y de restablecer el flujo sanguineo. Estos procesos son dinamicos y estén estrictamente regulados, y su alteracién puede ocasionar episodios tanto hemo- rragicos como trombéticos. Factores de coagulacion (tabla I) Todos los factores de la coagula- cién excepto el FW se sintetizan en el higado y circulan en la sangre periféri- €a, salvo el factor tisular, que se en- cuentra en membranas de ciertas célu- las. Los factores V, XI y Xill también se encuentran en plaquetas. Los factores IL Vil, Xy X, y las proteinas Cy $ nece- sitan de la vitamina K para que sean completamente funcionantes. Esta vitamina participa en la gammacarbo- xilacién de los residuos de acido gluta- mico de estas proenzimas, lo que per- mite (a través del calcio) la unién de estos factores a los fosfolipidos de las superficies celulares (fig. 6). De esta manera, las reacciones entre factores, que en fase liquida serfan muy poco eficientes, se realizan sobre superficies fosfolipidicas (membranas de plaque- tas y, en menor medida, de células endoteliales) y forman complejos enzi- maticos que aumentan mucho la efi- ciencia de la reaccion. Los factores de coagulacién se pue- den agrupar en los cuatro grupos que se exponen a continuacién Zimégenos o enzimas proteoliticas La mayor parte de los factores de la coagulacién son proteinas que se encuentran en la sangre como zimége- nos inactivos y que pueden ser trans- formados en enzimas con actividad serin proteasa al escindirse péptidos especificos de la molécula inicial (fac- jologia de la hemostasia Fibrinégeno (factor Protrombina (Factor 1D Factor tisular (factor IN) Tones calcio (factor IV) Factor V (proacelerina) Factor VII (proconvertina) Factor VIM (factor antiliemofilico A) Factor IX (factor antihemofilico B) Factor X (factor Stuart) Factor XI (factor antihemofilico C) Factor XII (factor Hageman) Factor XII (factor estabilizador de fibrina) Precalicresna (factor Fletcher) Cinindgeno de alto peso molecular (factor Fitzgerald) Inhibidores de coagulacién ‘Antitrombina Proteina C Protefna S Inhibidor de las vias del factor tisular (TFPD) ‘Trombomodulina Sustrato; glucoproteina adhesiva Zimégeno; serin proteasa; vilamina K Cofactor Cofactor Cofactor ‘Zimégeno; serin proteasa; vitamina K Cofactor Zimégeno; serin proteasa; vitamina K imégeno; serin proteasa; vilamina K Zimégeno; serin proteasa Zimégeno; serin proteasa; factor de contacto ‘imégeno; transglutaminasa ‘Zimégeno; serin proteasa Cofactor Serpina Zimégeno; serin proteasa; vitamina K Cofactor; vitamina K Inhibidor tipo Kunitz Cofactor de receptor Vitamina Gooey roar) Acido glutémico Acido glutamico g& coo. Fosfolipidos (cos esis coo- coo. negativamente ory J Fig. 6. La carboxilacién inducida por la vitamina K permite la unin a fosfol{pides de membrana en presencia de calcio. 525 526 PRECRAL lematologia tores Il, VIl, IX, X, XI, Xil-y precalicrel- na). Al activarse el factor, se le asigna el sufijo “.". Estas reacciones se reali- zan de forma encadenada, de manera que el producto de la primera reaccién funciona como enzima que va a activar al zimégeno de la segunda, y asi suce- sivamente. Cada enzima activara un zimégeno y producira una secuencia de reacciones, en las cuales el produc- to activado sirve para la activacion de Ia siguiente enzima, lo que aumenta la velocidad y la eficacia de reaccién de manera exponencial. Por ejemplo, un pequefio ntimero de moléculas de fac- tor Vil, activaré muchas moléculas de factor X, que a su vez generaran canti- dades incluso mayores de trombina (factor Il,), que convertira el fibrindge- no en fibrina. La funcién de estas enzi- mas se ve facilitada por la formacién de complejos macromoleculares, como el complejo tenasa, que activa el factor X, y el complejo protrombinasa, que produce trombina (factor I) Cofactores ‘Ademas de los precursores de serin proteasas, hay otras proteinas que no tienen actividad por si mismas, pero que actéan como cofactores en los complejos enzimaticos, con lo que aumenta la eficiencia de la reaccién. Estos cofactores son: * Los factores V y Vill que tras ser activados por la trombina forman parte de los complejos tenasa (fac- tor Villa-factor IX=rfactor X) y pro= trombinasa (factor Va-factor X,- factor Il). El calcio y los fosfolipidos presentes en la superficie de la membrana de las plaquetas y, en menor medida, de células endote- liales intervienen también en la activacion de estos complejos. +l factor tisular (FT) y la trombo- modulina (TM) son proteinas de membrana que actuan en los complejos FVlla-FT-factor X y ‘trombina-TM-proteina C. + El cinindgeno de alto peso mole- cular (HMWK) transporta ala pre- calicreina y al factor XI, intervi- niendo en la formacién del com- plejo enzimatico con el factor XII + La proteina S acta de cofactor de la proteina C, un inhibidor de la coagulacién. Fibrinégeno y factor Xill El fibrinégeno, uno de los mayores constituyentes del plasma, esta forma- do por tres parejas de cadenas poli- peptidicas (alfa, beta y gamma), uni- das por puentes disulfuro. La trombi- na hidroliza la molécula de fibrinége- no en las cadenas alfa y beta, liberan- dose asi los monémeros de fibrina al lisar los fibrinopéptidos A y B (FPA, FPB). De esta manera, tiene lugar la formacién espontnea de polimeros de fibrina, inicialmente unidos por interacciones no covalentes que pasan a covalentes por accién del factor Xill,, Este induce con ello la formacién de un coagulo de fibrina con mayor resistencia quimica y mecanica a la fibrindlisis. El resultado final del pro- ceso es una malla de fibrina hemosta- tica y relativamente estable. Factor von Willebrand El FvW es una GP de alto peso molecular sintetizada por las células endoteliales como una molécula de 220.000 dalton, de la que se escinde un péptido, quedando reducida a 200.000 dalton, unidad denominada “protéme- ro”, En el interior de las células endote- liales, los protémeros se unen por ig, 7. Representacién esquematica de los lugares de unién del factor von Willebrand (FW), GP: gucopreetng Fisiologia de la hemostasia Plaqueta Fvw GP lb puentes disulfuro para formar estructu- ras mas complejas, que denominamos ‘multimeros” y que llegan a alcanzar hasta 14,000.00 dalton. El FVW es tam- bién producido por los megacariocitos y queda almacenado en el interior de los grénulos alfa plaquetarios. Las célu- las endoteliales segregan el FvW tanto al plasma, por efecto de la vasopresina, una hormona hipotalamica, como a la pared vascular, donde se deposita inmediatamente en el subendotelio. Tras su secrecién por las células endote- liales y durante la circulacién por el plasma, los multimeros de FYW se escin- den en subunidades de menor tamafio por una metaloproteasa plasmatica especifica, el ADAMTS-13. Las funciones del FvW son dobles (fig. 7): *Por una parte, y como ya hemos sefialado anteriormente, esté im- plicado en la adhesion de las pla quetas al subendotelio vascular, funcién que llevan a cabo exclusi- vamente los multimeros de alto peso molecular. *Por otra, es el encargado de mantener los niveles plasmaticos de factor Vill, el cual circula en el plasma formando un complejo con el FvW. Cualquier tipo de multimero puede unirse al factor Villy la actividad plasmatica pro- coagulante de este factor es pro- 827 528 Hematologia porcional a la cantidad de FW circulante. Fisiologia de la coagulacién Tradicionalmente, en la cascada de la coagulacién se han considerado dos vias de activacién: la intrinseca y la extrinseca, que convergen en la activa- cién del factor X, que como compo- nente de la protrombinasa convierte la protrombina en trombina, y asi se genera la fibrina (fig, 8) + La via intrinseca se inicia por la exposicién de la sangre a una superficie cargada negativamente (como caolin o silice en el tiempo de tromboplastina parcial activa- do [TTPA]). PK, HMWK. + La via extrinseca se activa por FT expuesto en el sitio de la lesion (tromboplastina en el tiempo de protrombina [TP]. Aunque la clasica cascada ha sido itil para la interpretacién de las prue- bas clinicas de coagulacién mas em- pleadas (TP y TTPA), no es fiel ni exac- ta desde el punto de vista fisiolégico. Actualmente, se reconoce que la generacién o exposicién del FT en el si- tio de la lesién, y su interaccién con el factor Vil, es el episodio fisiolégico pri- mario en el inicio de la coagulacién, y que componentes de la via intrinseca (por ejemplo, factores Vl, IX y XI) son responsables de la amplificacién del proceso solo después de que una pequefia cantidad de trombina ha sido Tromboplestine FT+ca"") nts Plasma pa & | OO ca ‘Activador y fostolipides Plasma paciento ca ulyce PL rer ern Fig. 8. Modelo Iactores ar Protrombina Trombina ico de cascada de coagulacién (vias intrinseca y extrinseca) y participacign de los 2 las prucbas de coagulacién mis empleadas: tiempo de protrombina (TP; via extrinseca) y Liempo de tromboplastina parcial acivado (TTPA via intrinseca) MWK: cinindgeno de alto peso molecular; PK: precalicena: FT factor tila generada, Asi, el factor desencadenan- te para la activacién de la coagulacién es el FT, un receptor transmembrana para el factor VII. El FT no esta presen- te normalmente en la sangre, y sélo aparece en componentes celulares que se exponen al torrente sanguineo tras la ruptura del vaso, 0 como expresién aberrante en monocitos y en células endoteliales activadas por las citocinas que se generan en los procesos infla- matorios o la sepsis. EI FT se une a tra- zas del factor Vila (1-2% del factor VIl se encuentra en forma activa), forman- do el complejo FT-factor Vila, que tiene actividad proteolitica; ademas, el com- plejo FT/factor Vil es capaz de autoacti- varse a FT-factor Vil,. Este complejo transforma al factor X en factor X y al factor IX en factor IX, (fase de inicia- cin), El factor IX, forma un complejo con el Villa, fosfolipidos, calcio y el fac- tor X (complejo tenasa), generando factor X, de forma 50 veces mas efi- ciente que por el complejo FT-factor Vil,-factor X. El factor X,, producide por cualquiera de las dos fuentes, forma un complejo con el factor Va, fosfolipidos, calcio y el factor Il 0 pro- trombina (complejo protrombinasa) para la generacién de trombina (fac- tor Il,). Se producen trazas de trombina que causan una retroactivacién con la activacién de los factores V, Vill y XI Esta es esencial para que los complejos cataliticos tenasa y protrombinasa generen cantidades suficientes de fac- tor X, y de trombina, respectivamente, para soportar la formacién del coagulo con la transformacién de fibrinégeno (factor 1) en fibrina (factor |,; fase de propagacién) (fig. 9). La generacién de trombina es mucho mayor en la super- ficie plaquetaria; la unién de los facto- res Vil, IX, Xy Ia la superficie celular se realiza por la presencia de complejos de calcio, fosfolipidos y acido dicarboxi- jologia de la hemostasia glutémico, siendo este ultimo paso con- secuencia de la accién de la vitamina K sobre los factores dependientes de la misma. La trombina, ademés, actua como un mecanismo amplificador, ya que favorece la activacién de plaque- tas, del factor XI y de los cofactores VIII y V. También esta enzima se encarga de activar el factor Xill, con lo que se ligan covalentemente los monémeros de fibrina para dar lugar a una reticula insoluble y resistente a la degradacién (fig. 9). Adicionalmente, la trombina se une a receptores acoplados a proteinas G presentes en el endotelio, linfocitos, monocitos, macréfagos y neutréfilos, manteniendo asi la hemostasia a nivel local y proporcionando un mecanismo de activacién inflamatoria. La llamada “via intrinseca de la coa- gulacién” juega un papel menor en la fisiologia de la hemostasia, Tras el con- tacto de la sangre con una superficie cargada negativamente (como el colé- geno subendotelial), el factor XII se activa y el Xil, activa a la precalicreina La calicreina formada junto con el cini- négeno de alto peso molecular am ‘an la activacién del factor Xil, que a su vez activa al XI, Las deficiencias de pre- calicreina, de cinindgeno y de factor XII no provocan problemas hemostaticos, aunque si conllevan una prolongacién del TTPA, prueba biolégica que se em- plea en la evaluacién prequirdrgica. Sin embargo, la mayor parte del factor XI se va a activar por trazas de trombina, y este factor activa al IX, amplificando- se asi el proceso, como se ha descrito anteriormente. El descubrimiento de la activacién del factor XI de forma inde- pendiente del Xil ayuda a clarificar el papel de este factor en la via intrinseca y explica por qué pacientes con déficit grave de factor XI, a diferencia de otros factores de contacto, si sufren diatesis hemorragica. 529 530 Firindgeno. Poli Fig. 9, Representacién esquematice de la cascada de mediada por factor isular (FT); interacciones entre Ia cascada por me FFL: fosfolipdos; Kin: iindgeno de alt peso molecular Seguin estos nuevos hallazgos, se ha propuesto un nuevo modelo para el mecanismo de la coagulacién san- guinea, mas simple que el tradicional de las cascadas, y en el cual no se hace distincién entre las vias extrinse- cae intrinseca. La coagulacién se ini- ciaria mediante la exposicién del FT, que se uniria al factor Vil, para acti- var a los factores IX y X: a concentra- ciones altas de FT, el factor X seria activado principalmente por el com- plejo FT-factor Vil; sin embargo, a concentraciones inferiores de FT, iria adquiriendo importancia la activa- cién del factor X por el complejo te- nasa, originado gracias a la capacidad ‘Via inerimeeea PK Monémeroe ‘sora + Polmeres ‘rina xl, xi 2r08 de fina ‘stables fe coagulacin e iniciaién de la formacin del coagulo las vias y papel de la trombina en el mantenimiento de amos de retroactivacién de aclotes de coagulacin, PK: pecalicena; PT, protrombina de la trombina de activar directamen- te al factor XI, que a su vez activaria al IX (fig. 10). MECANISMOS DE CONTROL Y FINALIZACION DEL PROCESO DE LA COAGULACION Las interacciones entre las plaquetas activadas y la cascada de coagulacién ocasionan una respuesta hemostatica rapida y localizada en el sitio de la lesién, Pero podria ser potencialmente dafiina, ya que la capacidad procoagu- lante de 1 mi de sangre es suficiente para coagular todo el sistema circulato- jologia de la hemostasia PM, FX Amn gm garg revit, Fev, J to A Fibrinégeno ND Fe, pr, Ye, pen, cronsing) Wp rieina > ota ce tira Fig. 10, Nuevo modelo de la coagulacién, factor; FT factor tela. rio, ocasionando trombosis, inflamacién vascular y lesién tisular. Para evitarlo, existe un riguroso mecanismo de con- trol que incluye factores como la dilu- cién de los procoagulantes en el flujo sanguineo, la retirada de factores acti- vados por el sistema reticuloendotelial, especialmente en el higado, y el control de los procoagulantes activados y de las plaquetas por los mecanismos antitrom- béticos naturales (véase més adelante). La fase de finalizacién del proceso de coagulacién incluye dos inhibidores enzimaticos circulantes, la antitrombi- na y el inhibidor de la via del factor tisular (TFPI), y un proceso dependien- te de la coagulacién, ya que precisa de la trombina, el sistema de la proteina C. Ademas, la prostaciclina, el TxAy, y el 6xido nitrico (ON) modulan la reacti- vidad vascular y plaquetaria. Antitrombina La antitrombina (AT) es el principal inactivador fisiolégico de las proteasas serinicas generadas durante la activa- cién del sistema de la coagulacién Neutraliza la mayor parte de las enzi- mas en la cascada de la coagulacién, wy fests Fx xin, especialmente trombina, y factor Xs, aunque también en menor medida inhibe a los factores Xa, Xlla, Xla, Calix creina y plasmina, La unién a la AT de la heparina exégena o de heparinoides endégenos a través de una secuencia de pentasacéridos produce un cambio conformacional en la molécula de AT, que acelera la inactivacién de los facto- res en 1.000 a 4.000 veces (véase fig. 7, ‘capitulo 30). El sistema endotelial recu- bierto de heparan sulfato condiciona que la superficie celular esté cubierta con AT activada, y asi inactiva répida- mente cualquier exceso de trombina en la circulacién general, protegiendo de este modo a la pared vascular de la formacién del trombo. Proteinas Cy S ‘A medida que progresa el trombo, la trombina se una a la TM, una protei- na integral de membrana de la superfi- cie endotelial. La unién de la trombina a la TM induce un cambio conformacio- nal en la primera, !o que cambia la es- pecificidad de su sustrato, de manera que adquiere habilidad de activar la proteina C, serin proteasa sintetizada 531 532 Hematologia en el higado y dependiente de vitami- na K, La trombina queda asi bloquea- da para la activacién plaquetaria o la escisién del fibrinégeno. La activacién de la proteina C por el complejo trom- bina-TM se potencia por un receptor endotelial para la proteina C (REPC). La proteina C activada, en asociacién con la proteina $ sobre la superficie fosfolipidica de las células, inactiva a los factores Va y Villa, y asi inactiva los complejos protrombinasa y tenasa, res- pectivamente (fig. 11). El factor V Lei- den es un factor V que presenta un cambio aminoacidico que lo hace resis- tente a la inactivacién por la proteina C, lo que resulta en un estado de hiper- coagulabilidad y tendencia a la trom- bosis (véase capitulo 30). ~ (Protrombina } La proteina S$ circula en dos formas. En la libre es activa como anticoagu- lante; en la forma unida, da lugar a un complejo con la proteina Cab del siste- ma del complemento y es inactiva fun- cionalmente, La proteina de unién Cab es un reactante de fase aguda, cuya concentracion aumenta en estados inflamatorios; por ello, la actividad de la proteina $ libre esta reducida en estas condiciones, lo que aumenta las posibilidades de trombosis. Inhibidor de la via del factor tisular EI TFPI es un inhibidor con efecto doble: por una parte, se une al com- plejo FT/factor Vil, para impedir que > (Tronbina ) eS o—— (Rentinn {_. (remboredune ) CI GED Z> \(orctomas) (Proteina s) —————~> (Proteina ¢ activada ) Mae J Fig. 1, Mecanismo fisiopatolégico del sistema de la proteina C, La trombina se une a un receptor endote- lial, 1a wombomodulina, y este complejo Gunto al receptor endotelial de proteina C) sirve de sitio de anclaje para la proteina C. sta se activa, y la proteina $ sive de cofactor para la inactivacin de los fac- tores V, y VIM, limitando asf a produccién de trombina actiien sobre sus sustratos los factores IX y X y, por otra, inhibe también di- rectamente al factor X,. De hecho, el complejo TFPi/factor X, es un inhidor mas eficaz del FT/factor Vila que el TFPI solo, posiblemente mediante la formacién de un complejo grande que comprende TFPi/factor X./FT/fac- tor Vila. Con ello, el factor Xz ejerce un mecanismo de retroalimentacién negativa sobre su propia produccién. Asi, con la inhibicién del complejo FTifactor Vil,, sélo se puede producir factor IX y X, a través de la accién del Xia, que se generaria por la accién de la trombina sobre el factor XI al final de la cascada (fig. 12). EI TFPI se sintetiza fundamental- mente en el endotelio microvascular. Su concentracién plasmatica, a dife- rencia de la de la AT, es baja, circulan- do el 20% en plasma en asociacién a lipoproteinas, mientras que la mayor parte se encuentra asociado a los gli- cosaminoglicanos de la superficie endotelial. La concentracién plasmati- ca de TFPI aumenta tras la administra- cién intravenosa de heparina, lo que puede contribuir al efecto antitrombs tico de este farmaco. ( ct a ee Fx gg Fx A Fu Fes FY, jologia de la hemostasia Oxido nitrico y prostaciclina EI ON se forma a partir de la L-argi- nina en células endoteliales, por medio de la ON sintasa. Este agente causa vasodilatacién e inhibe la adhesion plaquetaria, E! ON es destruido rapida- mente tras su unién a la hemoglobina, por lo que funciona como una hormo- nna local (paracrina), Ademas, la prosta- ciclina derivada de las células endote- liales préximas al endotelio dafado también bloquea la agregacién pla- quetaria y antagoniza la vasoconstric- cién mediada por TxA, ELIMINACION DEL COAGULO Y FIBRINOLISIS Inmediatamente durante la forma- cién del coagulo, se pone en marcha un mecanismo para la lisis del coagulo y la restauracién de la estructura del vaso, Esta funcién la realiza la enzima plasmina, que se forma a partir del plasminégeno por accién del activador tisular del plasminégeno (t-PA) y, en menor medida, por el activador del plasminégeno urinario (0 urocinasa) t. A Fibrinégeno ere, pr, o% ND 1, cromina) Wpprtvina. > Mat etna ¢ é TFPI} Fx! Fx, Fig. 12. Esquema representativa de Ja inhibici6n dual del inhibidor de 1a via det factor tisular (TFPI) sobre el complejo factor tisular (FT)/factor VI y también drectamente sobre el factor X, 533 534 PRECRAL lematologia EI plasminégeno embebido en el cod- gulo se transforma asi en plasmina, que degrada la fibrina. La plasmina tiene una especificidad de sustrato amplia y, ademas de la fibri- nna, escinde al fibrindgeno y a una serie de proteinas plasmaticas y factores de la coagulaci6n. La plasmina escinde la fibrina polimerizada en multiples sitios y libera productos de degradacién de la fibrina (PDF), entre ellos el dimero D (dos dominios D de la fibrina estabiliza- dos por el factor XIll). Existen dos tipos fundamentales de activadores del plasminégeno (fig. 13): + tPA: es una enzima liberada por las células endoteliales bajo esti- mulacién de varias sustancias, entre las que se encuentra la trombina, Circula en plasma como un complejo con su inhibidor natural, PAI, y es eliminado rapi- damente por el higado. De forma analoga al complejo protrombin co, la generacién de plasmina por el tPA tiene lugar de forma épti- ma sobre la superficie del coagulo de fibrina, lo que aumenta su efi- ciencia catalitica en cientos de ve~ ces, mientras que es escasa cuan- do el tPA esta circulante. Urocinasa: es el segundo activador fisiolégico del plasminégeno. Esta presente en altas concentraciones en la orina, Mientras que el t-PA es el responsable de iniciar la fibriné- lisis intravascular, la urocinasa es el principal activador de la fibrindlisis en el compartimento extravascu- lar. La urocinasa es liberada por las. células epiteliales de los conduc- tos, que deben mantenerse libres de fibrina, como los tdbulos rena- les 0 los conductos de las gland las salivales y mamarias. La uroci nasa se une a un receptor de membrana y asi se activa al unirse al plasminégeno en la superficie celular para generar plasmina. El sistema de plasminégeno/activa- dores del plasminégeno es complejo, y se asemeja a la cascada de la coagula- cién. La actividad de la plasmina es regulada por células endoteliales que secretan activadores (t-PA y activador tipo urocinasa) e inhibidores de la brindlisis (fig. 13) Inhibidores de la fibrindlisis La actividad profibrinolitica del tPA esta regulada a su vez por medio de dos inhibidores: el inhibidor endotelial del activador del plasminégeno (PA) y el inhibidor de la fibrindlisis activado por trombina (TAF). La formacién de estos dos inhibidores esta estimulada por la trombina, lo que contribuye a modular la fibrinélisis incontrolada. Por otra parte, la plasmina que escapa del coagulo al plasma se inactiva rapida- mente por la alfa-2 antiplasmina, limi- tando asi su accién al coagulo local. + PAI-1: es sintetizada por células endoteliales y plaquetas. Los pa- cientes con deficiencias en PAI-1 tienen una didtesis hemorragica en general relacionada con trau- matismos 0 cirugfa. El PAI-2 es sintetizado por leucocitos y pla- centa (incremento de niveles en el embarazo). Es menos efectivo como inhibidor que el PAI-1. Alfa-2-antiplasmina: es secretada por el higado y también est pre- sente en plaquetas, Es muy efecti- va en la activacién de la plasmina tanto en el trombo como circu- lante. Al existir niveles menores en la circulacién de antiplasmina jologia de la hemostasia Cascada de coagulacién Fibrindlisis ( (Pratrombina) (Plasminégeno ~y oe _. + Plaquetas “ye (Fa) o[pa} 14 agregadas V PAL y2 ont, a (Plasmina ) provonbrasa (Trombina J) tv Vv f= a2-antgtasmina gone TAF (Fibrinégeno)—> (Fiorina (Prottos de doaradacin de Riva) Fig 13. Interelacién entre la cascada de coagulacién y l sistema de ibrindlisis, con activacién secuencial de protefnas y regulacién por parte de inibidores de las reacciones F factor: FP faces aular; PAL inbibidor de atvador dl plasmindgeno; CPA: aetivadortsla del pasmingyeno TAFE: inhibidor dela fbrinolisis actvado por tombina; UK. urocnas, que de plasminégeno, no es ca- retrasada. Desde un punto de paz de inhibir la generacién de vista fisiolégico, tras la unién de plasmina si ésta se lleva a cabo en trombina a la TM, el complejo gran cantidad, trombina-TM activaré la proteina + TAFI: es un sustrato fisiolégico del C para inhibir la cascada de coa- complejo trombina-TM. Al igual gulacién, y también activard el que con la proteina C, la activa- TAFI, protegiendo asi al codgulo cién de TAF! por el complejo formado de una degradacién pre- trombina-TM es aproximadamen- matura. De este modo, pacientes te 1.000 veces mas rapido que con hemofilicos (déficit de factor Vill) la trombina libre. E| TAFI activado ylo con deficiencias del XI pueden funciona como inhibidor de la tener sangrado no sélo en rela- fibrinélisis, al disminuir los sitios cién con el déficit de factores de en [a fibrina en los que el plasmi- coagulacién sino también por una négeno se puede incorporar al pobre activacién del TAF! por la coagulo, lo que ocasiona una lisis menor generacién de trombina 535 DIAGNOSTICO DE LOS TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA *Por el Dr. J. A. Paramo, Dr. J. Mt Moraleda Introduccién. Evaluacién clinica de un paciente con didtesis hemorrigica. Exploracisn fisica. Datos de laboratorio. Evaluacién inicial de un paciente con sangrado. INTRODUCCION La correcta identificacion de un trastorno de la hemostasia requiere la realizacién de una cuidadosa historia clinica y exploracién fisica previamente ala determinacién de pruebas biolégi- as que nos permitan caracterizar el defecto subyacente. La evaluacién cli- nica puede determinar si la anomalia reside en los vasos sanguineos, las pla- quetas o el sistema de coagulacién mientras que el examen fisico revelara las caracteristicas del sangrado. El caracter espontaneo o provocado puede orientar hacia un trastorno con- génito 0 adquirido. EVALUACION CLINICA DE UN PACIENTE CON DIATESIS HEMORRAGICA La historia clinica para evaluar la posible existencia de alteraciones en la hemostasia debe contemplar las siguientes cuestiones: + (Tiene historia hemorragica?: = {Hemorragia digestiva? ~{Hemorragia tras extraccién dental o intervenciones quirdr- gicas? ~ jHematuria? ~ {Historia de enfermedad hepa- tica o renal? -jHemorragia tras pequefios traumatismos? — {Hemotragia nasal (epistaxis)? —{Hemorragias menstruales? — {Hematomas espontaneos? — {Hemorragia articular? ~{Presencia de sangre en heces? ~{Existen antecedentes familia- res de sangrado? + (Recibe el paciente algun trata- miento farmacolégico? Los signos y sintomas clinicos se dividen arbitrariamente en dos gru- pos: aquéllos caracteristicos de las alteraciones vasculares o plaquetarias y los mas comiinmente relacionados con anomalias de la coagulacién. Las 537 538 PRECRAL lematologia petequias, la equimosis y los hemato- mas son caracteristicos del primer grupo, mientras que las hemorragias musculares e intraarticulares (hemar- trosis) denotan alteracién de la coa- gulacién. La hematuria, la hemate- mesis y las melenas pueden presen- tarse en los dos grupos de pacientes. La menorragia puede ser el Unico sin- toma en mujeres con enfermedad de von Willebrand 0 trombocitopenia moderada, mientras que las hemorra~ gias en cavidades y en la zona de la fascia interna implicarian una altera- cién congénita de la coagulacién. El inicio de aparicién de los sintomas (neonato, infancia, adolescencia), asi como una historia familiar abigarrada seran de gran importancia para estable- cer el cardcter congénito, mientras que las manifestaciones hemorragicas en el contexto de una enfermedad de base o relacionadas con la ingestion de farma- cos que alteran la hemostasia indican Un trastorno adquirido. Diversos agen- tes producen alteracién en las pruebas biolégicas de la hemostasia + Férmacos que inducen tromboci- topenia y alteran la hemostasia primaria. Pueden inducir trombo- citopenia los antipalidicos, anti- microbianos, sales de oro, antie- pilépticos, benzodiacepinas, etc. Otros agentes alteran la funcién plaquetar, como el acido acetilsa- licilico (AAS) y los antiinflamato- rios no esteroideos, que alargan el tiempo de hemorragia. + Férmacos que alteran la coagula- cién. A este grupo pertenecen la heparina y los anticoagulantes orales. EXPLORACION FISICA En la exploracién fisica se debe buscar de manera especifica: * Evidencia de lesiones hemorrégi- cas en la piel. Petequias, equimo- sis 0 hematomas (fig. 1). Las pete- quias son lesiones rojas y punti formes, reflejo de la extravasa- cién de hematies del torrente 3,5 im) entre el 30% y el 80% (fig. 3). El tiempo de hemorragia esté prolongado y se observa una hipoagregacién pla- quetar en presencia de ristocetina que no se normaliza con la adi- cién de plasma normal o factor de von Willebrand (FvW). La agregacién inducida por ADP, e nefrina y colageno es normal El cuadro clinico se caracteriza por hemorragias mucocutaneas graves, sobre todo en las formas homocigotas, en las que suele existir consanguinidad familiar. EI tratamiento consiste en medi: das locales y en el uso juicioso de los concentrados de plaquetas, ya que pueden aparecer isoanti- ‘cuerpos con especificidad por la GP Ib. Los antifibrinoliticos, los corticoides, la 1-desamino-8-D- arginina-vasopresina (DDAVP), la desmopresina y el factor VII acti- vado recombinante (rFVIl,) son otras posibles alternativas tera- péuticas. Trombastenia de Glanzmann: es un trastorno que se hereda con caracter autosémico recesivo, 555 556 PRECRAL lematologia causado por la ausencia del com- plejo GP Iib/illa, lo que impide la agregacién plaquetar y la forma cién del tapén hemostatico. La alteracién se debe a mutaciones en los genes que codifican las dos subunidades de la GP Iib/lila y que se localizan préximos entre si en el cromosoma 17. Los pacientes presentan un alar- gamiento del tiempo de hemo- rragia con plaquetas normales en numero y tamafio, y una ausencia de agregacién plaquetaria tras su estimulacién con ADP, trom colageno, epinefrina 0 calcio. Esto es debido a la imposibilidad de unién de las proteinas respon- sables de la interaccién entre las plaquetas, el fibrinégeno, la fibronectina, la trombospondina y el FUW, con su receptor especifi- co en la superficie plaquetar, la GP Iibilila, La actividad procoagu- lante plaquetar es normal. Clinicamente, se caracteriza por la existencia de hemorragias mucosas (Ia epistaxis es muy fre- cuente), y graves episodios hemo- rragicos postoperatorios. No es raro que estos pacientes desarro- llen ferropenia, que obliga a ini- ciar tratamiento sustitutivo con hierro. Recientemente se han caracteri= zado diferentes variantes molecu- lares de la trombastenia de Glanzmann que clinicamente no muestran diferencias entre ellas. Hasta hace pocos afos el trata- miento estaba restringido a las transfusiones de plaquetas, los antifibrinoliticos y la DDAVP. Actualmente se ha demostrado la eficacia del rFVIl, para controlar los episodios hemorragicos en estos pacientes. Defectos de los grénulos plaquetarios *Deficiencia de almacenamiento de grdnulos densos delta: se debe a una ausencia del conteni- do de ADP y serotonina en los granulos densos. La alteracién se hereda de forma autosémica dominante, y los pacientes afec- tados tienen una diatesis hemo- rragica moderada que se asocia a un alargamiento del tiempo de hemorragia. En los estudios de agregacién se observa una hipoagregacién en respuesta a epinefrina y célageno, asi como ausencia de la segunda onda de agregacién inducida por ADP con una respuesta normal al utilizar acido araquidénico, Puede aso- ciarse a otras enfermedades, como el sindrome de Hermansky- Pudlak, el albinismo oculocuta- neo, el sindrome de Chédiak- Higashi o el de Wiskott-Aldrich Sindrome de la plaqueta gris: se hereda de forma autosémica dominante o recesiva, y se carac- teriza por una incapacidad de las plaquetas para almacenar protei- nas en los granulos alfa, tales como factor 4 plaquetario (F4P), betatromboglobulina, FvW, trom- bospondina, fibronectina, factor \, cininégenos de alto peso mole- cular (HMWK) y factor de creci- miento derivado de las plaquetas (FCDP). La trombocitopenia es moderada, y la ausencia de conte- nido en los granulos alfa le confiere una apariencia tipica~ mente gris en los frotis de sangre periférica. EI tiempo de hemorra- gia suele ser prolongade, y la res- puesta a los diferentes inductores, variable, siendo generalmente normal la agregacién en respues- taa ADP y epinefrina, y defectuo- sa al utilizar colageno y trombina. Una caracteristica de estos pacien- tes es la aparicién precoz de mie- lofibrosis, que se atribuye a la incapacidad de los megacariocitos para almacenar el FCDP. Los antifi- brinoliticos y la DDAVP pueden ser de ayuda en los episodios hemorragicos. Trastorno plaquetario Quebec: es una alteracién autosémica domi- nante, en la que se produce una protedlisis anormal de varias de las proteinas contenidas en los granulos alfa, debido a un incre- mento del activador del plasmi- négeno tipo urocinasa plaquetar. Es caracteristica de esta alteracién la ausencia de agregacién pla- quetar inducida Gnicamente por la epinefrina. Los pacientes tie- nen trombocitopenia y la sinto- matologia hemorragica aparece transcurridas de 12 a 24h de la lesién. No se observa respuesta a la transfusién de concentrados de plaquetas pero si a los agentes fibrinoliticos. Defectos de la liberaci6n 0 secreci6n Los trastornos de la liberacién del contenido de los granulos se deben a: 1) defectos en la interaccién de los ago- nistas (tromboxano A2 [TxA,], colge- no, ADP y epinefrina) con su receptor: 2) defectos en el metabolismo del fos- fatidilinositol, incluidos los producidos en la movilizacién del calcio, y 3) altera- ciones en la sintesis del TxA, y en la via del metabolismo del dcido araquidéni- co. Las mas frecuentes son: ‘Trastornos de la hemostasia primaria * Defecto de la fosfolipasa A2: los agentes como el ADP, la epinefri- na y el colageno activan el siste- ma de las fosfolipasas, que separa el acido araquidénico de los fos- folipidos. En caso de deficiencia de esta enzima, la agregacién secundaria a ADP, colageno y epi- nefrina esta alterada, pero es normal para el acido araquidéni- 0.0 el tromboxano exégenos. Defectos de la ciclooxigenasa: dan lugar a una cuadro similar al provocado por la ingesta de Acido acetilsalicilico (AAS). El AAS acetila el sistema de la ciclooxigenasa plaquetaria y provoca una disminucién del TxAz, lo que disminuye la agre- gacién y la liberacién plaqueta- ria. Estas plaquetas no agregan al ser estimuladas con acido ara- quidénico, pero si lo hacen al ser estimuladas con tromboxano generado por plaquetas norma- les. Tras la activacién no se genera TxA, ni prostaglandina Ih, ¥ los pacientes presentan sin- tomatologia hemorragica y tiempo de hemorragia alargado, ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND Es la causa mas frecuente de hemorragia hereditaria, siendo expre- sién de un trastorno cuantitativo y/o cualitativo de la proteina transporta- dora del factor Vill, conocida como “factor von Willebrand”. El FW tiene una doble funcién: por una parte, interviene en la adhesion plaquetaria al subendotelio y, por otra, es el encargado de mantener los niveles de factor Vill circulante, al actuar como su molécula transportadora 587 Hematologia El estudio de la composicién multi- mérica del FW se usa para clasificar la EvW, y hasta la fecha se han descrito tres tipos con subvariedades diferen- tes. Como puede verse en la tabla |, el tipo 1 corresponde a una reduccién parcial de los niveles circulantes de FW que es estructuralmente normal; el tipo 2 engloba las formas conocidas como avariantes» de la enfermedad, pudiendo existir valores circulantes de FW normales 0 reducidos; el tipo 3 es la forma grave de la enfermedad, con ausencia de FW plasmatico. El gen del FWW se localiza en el cromosoma 12. La anomalia frecuentemente responsable del tipo 3 de la EW son las deleciones de su secuencia génica. La deteccion de esta lesién pronostica la aparicién de inhibidores contra el FvW en pacientes politransfundidos. Las for- mas variantes suelen corresponder a mutaciones puntuales en la secuencia del gen. Al igual que en otros defectos de la hemostasia primaria y a diferencia de la hemofilia, las manifestaciones hemorragicas mas importantes se pro- ducen en las mucosas (epistaxis, gingi- vorragias y metrorragias). Las hemo- rragias musculares y articulares slo aparecen en el tipo 3, en el que, ade- mas, existen niveles muy bajos de fac- tor Villy corresponde a la forma clinica mas grave. En el tipo 2, pese a la posi- ble existencia de niveles elevados de FuW, al existir una anomalia cualitativa de la molécula, también pueden obser- varse complicaciones hemorragicas graves, La EW debe sospecharse en pacien- tes con historia de diatesis hemorragica localizada preferentemente en las mucosas, y que tengan historia familiar positiva en parientes de ambos géneros. Entre los métodos de estudio de la EW se encuentran los siguientes (tabla Il) + El tiempo de hemorragia suele estar alargado en los pacientes con EvW, aunque en ocasiones puede ser normal. + El tiempo de protrombina (TP) sera normal sootis Detinicion Frecuencia Tipo | Defciencia pail euatativa del FVW 70-80% Tipo2_Deiicencia cualitativa dl FVW =20% + 2A J de la adhesién plaquetar dependiente del FvW, on ausencia de los mulimeros de mayor tamatto | 10-15% +2B T de la afinidad del FW por la glicoproteina Ib plaquetar “% +2M 4 de la adhesién plaquetar dependiente del FvW, sin deficienca de Tos multimers de mayor tamafio | Rara(?) “oN 4 de la afinidad del FvW por el factor VII Rara Tipo3 __Deficiencia completa del FYW 1-5/0 habitantes FW: factor de von Willebrand 558 ‘Trastornos de la hemostasia primaria Tipo 2A 2B IM) aN 3 Herencia ADS AD AD AD OARS OAR 71 + Mt tm tt N mt PFA-1008 1 Mt mt Tt N Mm vunc? lon | Jon | don | Wo lu FuW:Agion! L Lon Jon L Lon |) Wi FW:RCol? L ut ton | it Lu Fww.cBn J u don | du FWEVIIB—N N N N N RIPASS L Ww tT t We Multimérico = «-NLMAPMI6) «JMAPM oN, ‘Aasencia ‘Para la exclusién de EvW se necesita una observaci6a repeida de valores normales. Para el diagnéstico de EyW de tipo 1 confirmada se roquiere la presencia de: historia familiar + historia personal sigaificativa de hemorragia + prucbat de laboratorio compatibles. Se considera EvW de ipo 1 posible si tiene pruebas de luboratario compatibles + historia personal signifiatva o historia familiar de EvW de tipo 1. Ea la EWW 28, se observa frectentementetromboctopenia leve 0 moderada con T de VPM y agregados plaquetates, 5AD: ‘utosomica dominante, “AR; autosGmica recesiva, "TH: tienapo de hemorragia, *PFALO®: prueba de funciona- lism plaguetatublizando catuchos de coligeno/ADP y colagenalepinetina. °VIT C: actividad procoagulante ‘del EVIL FVW:Ag: FVW antigenic, NEI nivel de FVW:Ag en sjeto del grupo 0 es un 25% inferior al de ‘otros grupos sangufneos. "FYW:RCo: activi del FVW como cofactor de Ia istocetina, BEVWCB: capacidad de unin de FVW al colégeno. 6FvW-FVIIB: capacidad de unién del FVW al FVII Estructura multimésica {del EVW: constuida por elementos de peso molecular bajo intermedio y alt. MAPM: mulimeros del FvW de alto peso molecu [EyW: enfermedad de von Willebrad; FVW: factor de von Willebrand. ‘+ El tiempo de tromboplastina par- cetina de plaquetas normales lava- cial activado (TTPA) puede ser das en presencia de diluciones pro- normal 0 alargado, dependiendo gresivas del plasma del paciente y del nivel circulante de factor VII se compara con un plasma de refe- + La agregacién plaquetaria induci- rencia. . da por ADP, colageno y epinefri, __* Para una valoracién completa de naes normal. estos pacientes, ademas se requie- ‘+ La aglutinacién plaquetar con ris- re analizar: tocetina esta alterada. La ristoceti- —La actividad coagulante del fac- na es un antibidtico que, al afadir- tor Vil. se al plasma rico en plaquetas, pro- —El antigeno del FVW (FVW:Ag). duce una aglutinacién de fas pla- En los tipos 1 y 3 esta reducido quetas mediada por los multimeros 0 es indetectable. de tamaiio intermedio. A partir de — La actividad del FYW:RCo, ausen- esta prueba, se ha desarrollado un te en los tipos 2 y 3 y reducido método semicuantitativo, como es enel1 el del analisis del cofactor de la ris- —El estudio de la estructura multi- tocetina (FvW:RCo), en el que se mérica del FvW en geles de baja compara la agregacién de la risto- y alta resolucién, junto con el 559 560 PRECRAL lematologia fel del FvW:Rco, determina la clasificacién de la anomalia. Es aconsejable intentar clasificar a cada paciente dentro de los diferentes subtipos de EVW, ya que, ademas de facilitar el consejo genético, posibilita la correcta eleccién terapéutica (tablas ly Il fig. 4). El tipo 1 se hereda con caracter autosémico dominante y se caracteri- zada por una disminucién cuantitativa del FvW, con una estructura multiméri- 20% en hemorra- gia leve, >80% en la grave o en cirugia mayor). En algunas hemo- rragias graves en el tipo 3 puede ser de ayuda la administracién de concentrados plaquetares. En el tipo 3 con presencia de aloanti- cuerpos, la administracién de con- centrado de FW puede desenca- denar reacciones anafilacticas gra- ves, En estos casos puede ser de utilidad la administracién del FFVIl,. Ante pacientes con deficien- cia de tipo 1 que requieran cirugia menor puede ser suficiente la administracién de DDAVP y un antifibrinolitico para poder llevarla a cabo. Las intervenciones de ciru- gia mayor requieren, por el contra- rio, tratamiento sustitutivo preope- ratorio y postoperatorio. TROMBOCITOPENIAS Y TROMBOCITOPATIAS ADQUIRIDAS Defectos de produccién. Trombocitopenias centrales En estos casos, existe un fallo en la produccién de plaquetas por parte de la médula ésea (“central”), aunque la vida 561 562 Hematologia media de las plaquetas en la sangre periférica suele ser normal (7-9 dias). La insuficiencia medular puede estar oca- sionada por trastornos que afectan glo- balmente a la hematopoyesis o especifi- camente a la trombopoyesis (tabla It). Entre los primeros hay que considerar a su vez las enfermedades en las que exis- te una ausencia o disminucién en el numero de células madre hematopoyé- ticas (por ejemplo, la aplasia medular) y aquéllas en las que el trastorno patogé- nico es la hematopoyesis ineficaz (por ejemplo, los sindromes mielodisplasi- cos). En los trastornos hipoproliferati- vos, la masa total de megacariocitos estd disminuida; su etiopatogenia, clini cay tratamiento han sido discutidos extensamente en otros capitulos (véase capitulo 9), En los trastornos displasicos, la masa de megacariocitos es normal, pero existe una produccién anémala de las plaquetas (trombopoyesis ineficaz) En este grupo podemos incluir las trom- bocitopenias asociadas a la anemia megalobléstica, los sindromes mielodis- plasicos, etc. El tratamiento de este tipo de trombocitopenia es el de la enferme- dad de base. La disminucién aistada de megaca- riocitos ocurre en la purpura tromboci- topénica amegacariocitica adquirida También puede ser debida a infeccio- nes 0 al consumo de alcohol o de cier- tos farmacos, tales como estrégenos, diuréticos tiacidicos, ete. (tabla IID). En el recién nacido se puede pro- ducir una hipoplasia de megacarioci- ety Defectos de produccién anémala Global. Hipoplasia Aplasia medular Infiltracién tumoral Citostaticos, radiaciones Global. Displasia Hematopoyesis ineficaz Déficit de dcido félico-B12 Sindromes miclodisplésicos Afectacién aislada de megacariocitos PTA adguirida Trombocitopenia refractaria Infecciones, enolismo Distribucién, Esplenomegalia Incremento de la destruccién No inmune PTT/SHU HELLP oD Sepsis Inmune PTT Secundaria Férmacos Sindrome minfoproliferativos Enfermedad autoinmunes PT matemofetal PT transfusional (CUD: coagulacién intravenosadiseminada; HELP: hemélisis, enzimas hepéticas elevadas y plaguctopenia; PT: pirpura rombocitopéniea; PTA: parpura tromabocitopénica adquiida; PTL: pirpura leombocitopénica idiopélic; PTT: pipura tombdtica tombocitopénica; SHU: sindrome hemolitico tos secundaria a infeccién por rubéo- la durante el periodo intrauterino 0 por consumo materno de diuréticos tiacidicos, Defectos de distribucién Es conocido que el bazo actua como reservorio de plaquetas; por tanto, el aumento en el tamario de este érgano, o esplenomegalia, puede acompafiarse de un incremento en el numero de plaquetas almacenadas y de una disminucién de las circulantes. Si el funcionamiento de la médula 6sea es normal, esta reduccién del numero de plaquetas circulantes no suele asociarse a trastornos hemorrag} cos y, en algunos procesos como los sindromes mieloproliferativos, una esplenomegalia puede incluso acom- pafarse de trombocitosis. Entre las enfermedades que pueden cursar con esplenomegalia y trombopenia pode- mos citar la esplenomegalia congesti- va, el linfoma, la enfermedad de Gau- cher, etc Incremento en la destrucci6n Habitualmente, las plaquetas son destruidas en los érganos periféricos a un ritmo que permite que la médula 6sea las reponga sin que se altere el mecanismo homeostatico. Sin embar- go, en determinadas circunstancias la destruccién periférica es tan acelerada y la vida media plaquetaria es tan corta que, pese a una funcién medular normal, se produce una disminucién en los recuentos plaquetares. Las causas mas frecuentes son: *Secuestro y destruccién de pla- quetas recubiertas por anticuer- pos antiplaquetas, por parte del ‘Trastornos de la hemostasia primaria sistema monocito-macréfago {trombocitopenias inmunes) * Consumo de plaquetas en la coa- gulacién intravascular diseminada (CID), purpura trombética trom- bocitopénica (PTT) y sindrome hemolitico urémico (SHU). *Rotura plaquetaria por superfi- cies endoteliales dafiadas (vasculi- tis) 0 por secuestro y destruccién (sindrome de Kasabach-Merrit 0 hemangioma cavernoso). + Cardiopatia congénita 0 adq da, catéteres, prétesis o deriva- ci6n cardiopulmonar. La destruccién de plaquetas se aso- daa * Aumento del numero de megaca- riocitos medulares que tratan de compensar esta destrucci6n acele- rada. ‘+ Tamafio normal del bazo. * Disminucién de la vida media pla- quetaria + Presencia de plaquetas gigantes en el frotis de sangre periférica. En este apartado nos referiremos exclusivamente a la destruccién pla- quetaria de origen inmune (tabla Itt) Trombocitopenias aloinmunes Las plaquetas tienen varios siste- mas antigénicos capaces de estimular la produccién de anticuerpos, como los antigenos del sistema mayor de histocompatibilidad HLA y algunos del sistema ABO; junto a estos anti- genos, compartides con otras células del organismo, las plaquetas presen- tan antigenos especificos denomina- dos “PLA”, que se encuentran locali- zados en determinados epitopes de la GP Illa, En la superficie plaquetaria 563 564 Heinaisiogia también podemos encontrar recepto- res Fc capaces de unir la membrana plaquetaria con complejos inmunes circulantes Como resultado de la unién de los anticuerpos a la superficie de las pla- quetas, éstas son retiradas més rapi- damente de la circulacién por células del sistema monocito-macréfago Algunos anticuerpos, como los anti- HLA 0 los complejos anticuerpo-far- macos, son capaces de fijar comple- mento y producir directamente la destruccién plaquetaria Trombocitopenia neonatal La mayoria de los casos de trombo- citopenia en recién nacidos no son de origen inmune, sino que aparece en nifios muy enfermos, a menudo pre- maturos, que presentan sepsis o CID. En algunos casos, las plaquetas de la madre carecen del antigeno plaque- tario PLA-1, lo que da lugar a un drome similar a la eritroblastosis fetal, en el que el paso de plaquetas PLA-1+ del nifio a la madre produce la apari- cién de anticuerpos antiplaquetarios en la madre (purpura neonatal isoin- mune). Las plaquetas recuperan los niveles normales a los 13-28 dias, que es el tiempo en que los anticuerpos anti-PLA-1 procedentes de la madre empiezan a desaparecer. En estos casos, la madre es el donante ideal, pues sus plaquetas carecen del antige- no PLA-1. Otra posible causa de trombocito- penia neonatal es la debida al paso de anticuerpos antiplaquetarios presentes en madres con trombocitopenias inmunes al feto por via transplacenta- ria durante el embarazo. El tratamien- to del recién nacido con trombocitope- nia grave o hemorragias incluye los esteroides, la transfusién de plaquetas y la exanguinotransfusién. Se ha pre- conizado el tratamiento preventivo de la madre con corticoesteroides o Ig en dosis altas en las uitimas 2 semanas del embarazo. En estas situaciones se ha de valorar la realizacién de una cesa- rea en lugar del parto por via vaginal para evitar hemorragias intracraneales en el recién nacido. Purpura postransfusional Dado que el 1-2% de la poblacién carece del antigeno PLA-1 en la superfi- cie de sus plaquetas, estas personas pue- den ser sensibilizadas al transfundirse sangre PLA-1+. Esta sensibilizacién es similar a la que ocurre con antigenos eritrocitarios poco comunes (por ejem- plo, Kell, Duffy, etc). Las manifestacio- nes clinicas son minimas, y el nico pro- blema es la rapida destruccién de las plaquetas transfundidas. En ocasiones, estos pacientes, sobre todo las mujeres multiparas, desarro- llan trombocitopenias profundas a los 7-10 dias de la transfusién. El mecanis- mo de esta trombocitopenia no es conocido, y se especula con que el anti- geno PLA-1 transfundido se fija a la superficie de las plaquetas negativas y éstas son destruidas por el sistema monocito-macréfago. La situacién se normaliza a los 10-14 dias, una vez aclarado el antigeno circulante. Trombocitopenia inducida por farmacos Numerosos férmacos pueden cau- sar trombocitopenia por tres mecanis- mos: 1) debido a una supresién de la hematopoyesis por toxicidad medular, siendo el ejemplo més claro la quimio- terapia; 2) debido a una reaccién idio- sincrasica del agente que da lugar a una aplasia medular; 3) menos fre- cuentemente, debido a una supresién selectiva de la produccién plaquetar como se observa con el anagrelide, y 4) por mecanismo inmune. En este apartado vamos a profundizar tinica- mente en las trombocitopenias indus das por farmacos que incrementan la destruccién plaquetaria por un meca- nismo inmune. En las trombocitopenias inducidas por farmacos, éstos suelen actuar como haptenos que se unen a la super- ficie plaquetaria estimulando la pro- duccién de anticuerpos que se fijan a la superficie de las plaquetas, tras lo cual la plaqueta es lisada o retirada de la circulacién por el sistema monocito- macréfago. Se ha descrito también la posibilidad de que el agente se una al anticuerpo en la circulacién y el com- plejo anticuerpo-farmaco se deposite sobre la superficie plaquetaria, lo que conduciria a su destruccién por un mecanismo similar al anteriormente descrito. Son multiples los agentes que se han implicado en la aparicién de trombocitopenia inmune, siendo la mas conocida la quinidina, Los pacientes afectos de este tipo de trombocitopenia muestran, durante la administracién de algunos farmacos, un rapido descenso en el nimero de plaquetas, que aumenta de nuevo a los 7-10 dias después de finalizar dicha administracién. Este periodo varia segtin el tiempo de metabolizacién de los farmacos, siendo més largo en agentes que se metabolizan lentamen- te, como las difenilhidantoinas. El pro- ceso es autolimitado y no suele durar mas de 3 meses. El diagnéstico se suele realizar ante un paciente que presenta una trombocitopenia de comienzo brusco tras comenzar a tomar un farmaco y que desaparece tras su retirada. ‘Trastornos de la hemostasia primaria Trombocitopenia inducida por heparina La trombocitopenia inducida por heparina (TIH) merece una mencién especial, dada la transcendencia clinica del sindrome que desencadena, La TIH es un trastorno protrombético adquiri= do y transitorio, causado por anticuer- pos IgG, que reconocen complejos multimoleculares del F4P unidos a heparina e inducen activacién plaque- tar y generacién de trombina. Se caractetiza por la presencia de trom- bocitopenia, complicaciones trombéti- cas venosas y/o arteriales, y de autoan- ticuerpos IgG anti-FaP/heparina. Su evolucién sin tratamiento puede ser catastréfica, con una mortalidad del 20% y una incidencia de amputaciones del 2.3% La incidencia de la TIH depende del tipo de heparina administrada, de la duracién y de la dosis de la hepari- na. Hasta el 3-5% de los pacientes sometidos a anticoagulacién con heparina pueden presentar esta com- plicacién. E| tratamiento consiste en la retirada inmediata del anticoagu- lante y en la instauracién de un agen- te antitrombético alternativo, como la hirudina o el pentasacarido fonda- parinaux. Trombocitopenia inducida por el virus de la inmunodeficiencia humana/sida Una de las complicaciones mas fre- ‘cuentes del virus de la inmunodeficien- cia humana (VIH)/sida es la tromboci- topenia. En estos pacientes existe una produccién defectuosa y, ademas, una destruccién de naturaleza autoinmune por el depésito de complejos inmunes en las plaquetas. 565 566 PRECRAL lematologia Trombocitopenia asociada a sindromes linfoproliferativos y enfermedades autoinmunes La leucemia linfatica crénica y otros sindromes linfoproliferativos se aso- cian al desarrollo de anticuerpos anti- plaquetarios. También se pueden detectar autoanticuerpos dirigidos contra las plaquetas en pacientes con enfermedades de naturaleza autoin- mune (sobre todo lupus eritematoso sistémico [LES]) 0 en sujetos con deter- minados procesos infecciosos como la mononucleosis infecciosa 0 la histo- plasmosis, En algunos pacientes con procesos autoinmunes o de forma espontanea, pueden aparecer anti- cuerpos dirigidos contra los fosfolipi- dos, que inducen trombocitopenia y la presencia de un anticoagulante circu- lante conocido como “anticoagulante lpico”. En ocasiones, ademas del des- censo del numero de plaquetas, se producen trombosis arteriales o veno- sas ylo abortos de repeticién. TROMBOCITOPENIA INMUNE PRIMARIA (PURPURA TROMBOCITOPENICA IDIOPATICA) El término “purpura trombocitopé- nica idiopatica” recientemente ha sido sustituido por el de “trombocitopenia inmune primaria”, con el fin de evitar el término “idiopatico” para enfatizar el mecanismo “inmune" de la enferme- dad y el de “primaria” para indicar la ausencia de una causa subyacente que justifique la trombocitopenia, Se consi- dera también inapropiado el término “purpura”, porque en muchos de los casos los sintomas hemorragicos estan ausentes 0 son minimos. Se propone el término “trombocitopenia inmune secundaria” para todas aquellas formas de trombocitopenias inmunes asociadas a férmacos u otros procesos autoinmu- nes (como, por ejemplo, el LES o la infeccién por el VIK). La diferenciacion entre primaria y secundaria es clinica- mente relevante porque implica trata- mientos diferentes. La PTles un defecto adquirido que afecta a adultos y nifios, en los que se produce una trombocitopenia inmune aislada con incremento de la destruc- cién plaquetaria, no asociada a otras condiciones 0 causas de trombocito- penia Esta entidad se caracteriza por: + Existencia de una trombocitope- nia periférica, con normalidad del resto de las series. + Presencia de una médula rica en megacariocitos (fig. 5). +Presencia de autoanticuerpos antiplaquetas. + Ausencia de enfermedad subya- cente (diagnéstico de exclusién). Se han desarrollado diferentes metodologias para la deteccién de Ig, ligadas a la membrana plaquetaria o circulantes, en suero con reactividad contra antigenos de la membrana pla- quetaria. Aunque en el 90% de los casos se detectan autoanticuerpos diri- gidos contra determinantes antigéni- Cos que se encuentran en los comple~ jos GPs Ib/IX y Ilb/llla plaquetares, su determinacién con fines diagnésticos no se recomienda debido a la baja especificidad de los métodos emplea- dos, Clasicamente se han diferenciado dos formas de PTI, la aguda, que suele darse en nifios, y la crénica, mas fre- cuente en los adultos. Actualmente, se consideran como formas agudas las que se resuelven en menos de 3 meses, formas persistentes si se mantienen entre 3 y 12 meses, y PTI crénicas las que se mantienen mas de 12 meses (tabla Iv). Trombocitopenia inmune primaria de reciente diagnéstico En ausencia de parémetros predicti- vos de la evolucién de la enfermedad, clinicos 0 de laboratorio, todos los pacientes en el momento del diagnésti- co deben incluirse en este grupo. En nifios menores de 10 afos, el trastorno @s autolimitado en la gran mayoria de los casos, y se resuelve esponténeamen- te, El cuadro clinico se caracteriza por la aparicién de una purpura petequial y de una trombocitopenia grave después de una infeccién viral. Sin embargo, la mortalidad es baja y a las 2-6 semanas los nitfos se recuperan totalmente, coin- cidiendo con el aclaramiento de los complejos inmunes. Las vacunas con agentes vivos como las del sarampién, varicela, parotiditis, etc. también pue- den ser factores desencadenantes de este tipo de trombocitopenia Dada la posibilidad de remision esponténea y los efectos secundarios del tratamiento, los nifios asintomati- cos con cifras de plaquetas superiores a 30 x 108/I precisan sélo vigilancia periddica. Si existe trombocitopenia grave y didtesis hemorragica, el trata- miento de eleccién son las Ig intrave- nosas y los esteroides. Trombocitopenia inmune primaria en el adulto En el adulto la PTI de reciente diag- néstico 0 aguda, suele presentarse en mujeres jévenes o de edad media, con un cuadro clinico caracterizado por una piirpura petequial (fig. 6), hematomas y ‘Trastornos de la hemostasia primaria © Fig. 5, Se observan abundantes megacariocitos el aspirado medular de un paciente con PTI, hemorragias en mucosas, o bien con un ‘cuadro de hemorragia aguda en diver- 508 6rganos 0 tejidos. El riesgo de hemorragia intracerebral, aun siendo bajo (2%), es mayor en adultos que en nifios y se produce en la mayoria de los ‘casos cuando los recuentos plaquetares son inferiores a 30 x 108/. En ocasiones, la trombocitopenia se descubre en un paciente asintomatico al realizar un hemograma solicitado por otros moti- vos, La exploracién clinica de los pacien- tes con PT! es anodina y la presencia de una explenomegalia debe hacernos pensar en la existencia de un trastorno asociado, como puede ser una conecti- vopatia. Cuando la trombocitopenia persiste entre 3 y 12 meses se conoce como “trombocitopenia inmune persistente” y si se alarga mas alla de 12 meses se ‘considera PTI erénica El diagnéstico de PTI es de exclusion; por tanto, es obligado descartar la posi- bilidad de que nos hallemos ante una trombocitopenia inducida por farmacos © ante un paciente portador de una enfermedad del tejido conectivo, espe- cialmente LES, sindrome linfoproliferati- 567 Hematologia ‘Tabla IV. io PONE Tee Lac PYTen adultos ‘Trombocitopenia por anticuerpos antiplaquetares Ig o IgM. Son trombocitope- nas megacariociticas, sin esplenomegalia y no asociadas a otras enfermedades Definicién (VIH, farmacos, LES) Comienz Agudo ‘Antecedentes de viriasis Comin Edad 2-8 afios Sexo ‘Varones = mujeres Numero de plaquetas _<20,000/uL Duracién de <6 meses ‘trombocitopenia ‘Anomalias (varias semanas) Raras inmunolégicas Evolucién Frecuentes remisiones espontaneas ratamiento + En pacientes asintomiticos: vigilancia + En formas sintomiticas: IGivdesteroides + Si hemorragias graves: wansfusion + Plasmaféresis en casos rebeldes Insidioso 0 agudo Poco frecuente Todas las edades “Mujeres/varones (3:1) 20-80,000/1 3+12 meses. PTI crdnica (>12 meses) Frecuentes: el 20-30% tiene prueba de Coombs positiva ANA + 1 Ig séticas. En brotes. Remisiones esponténeas raras + Corticoides: el 75% responden inicialmente, pero sélo el 15% consiguen remisién completa, Agonistas de Ia trombopoyetina + Esplenectomia si no responden aesteroides (69% de remisiones completas). Rituximab como alternativa a la esplenectomfa + Otros: danazol, inmunosupresores, vitamina C, colchicina, plasmaféresis ANA: anticuerpos antinucleares; Ig: inmunoglobulina; LES: lupus eritematoso sistémico; VIM: virus dela intaunodeficiencia humana, 568 vo, mielodisplésico o de inmunodefi- ciencia adquirida, u otras enfermedades infecciosas, El estudio del frotis de san- gre periférica suele mostrar trombocito- penia con anisotrombia y normalidad del resto de las series. No existen rasgos morfolégicos de mielodisplasia, y si exis- ten dudas, debe realizarse un aspirado medular para descartarla. €l diagnéstico diferencial abarca las entidades que se muestran en la tabla Ill La gran mayoria de ellas se descartan con una historia ct- nica completa, pero se aconseja la reali- zacién de las siguientes pruebas com- plementarias ademas del hemograma y el frotis sanguineo: estudio de coagula- cién, bateria de auto-anticuerpos (des- artar colagenosis), serologia virica (VIM, virus de la hepatitis B [VHB] y C [VHC], virus de Epstein-Barr [VEBI, citomegaloi- rus, parvovirus B19), test de Coombs directo, ecografia abdominal (descartar existencia de esplenomegalia), funcién tiroidea y en casos particulares estudio de funcién plaquetar. El aspirado medu- lar debe limitarse a pacientes > de 65 afios, si existen alteraciones en el frotis de sangre periférica, o antes de la esple- nectomia. No se recomienda la realiza- cin de anticuerpos antiplaquetarios. Dada la posibilidad de remisién esponténea y los efectos secundarios del tratamiento, los pacientes asinto- maticos con cifras de plaquetas mayor, de 30 x 10% precisan sélo vigilancia periédica Tratamiento La finalidad del tratamiento es mantener recuentos plaquetares segu- ros, capaces de evitar complicaciones hemorragicas graves, mas que conse- guir recuentos de plaquetas dentro de valores normales, Por ello debe tenerse en cuenta la gravedad de la enferme- dad, la edad del paciente y la toxicidad de los farmacos. En lineas generales, se admite que el tratamiento sélo debe iniciarse si existen sintomas clinicos. La primera linea de tratamiento se realiza con glucocorticoides en dosis de 1 mg/kg de peso al dia durante al menos 15 dias, disminuyendo luego gradualmente la dosis de esteroides hasta su retirada, El efecto beneficioso de la administracién de esteroides no se cifie s6lo al aumento de la cifra de plaquetas sino también a la capacidad estabilizadora de la pared vascular. La tasa de respuestas con esteroides ¢s alta pero con frecuencia transitoria En estos casos la esplenectomia prefe- rentemente por laparoscopia ha sido durante muchos arios el tratamiento ‘Trastornos de la hemostasia primaria eo Fig. 6, Picpura petequial de rescate mas extendido en pacientes con PTI crénica y con recuentos plaque- tares inferiores a 30 x 10%/, sobre todo si existe sintomatologia hemorragica Con este tratamiento se consigue una remisién completa de la trombocitope- nia en el 69% de los casos. Por tanto, la esplenectomia debe considerarse como una segunda linea de tratamiento y estd indicada ante * Falta de respuesta al tratamiento esteroideo. *Recaidas de la enfermedad en plazos inferiores a 6 meses. + Recuentos plaquetares persisten- temente inferiores a 30 x 10% De optarse por esta medida terapéu- tica, deben tomarse las medidas adecua- das de vacunacién contra el neumococo, Haemophilus y meningococo, y el trata- miento profilactico con penicilina. En la mayoria de las ocasiones, la infusién de altas dosis de gammaglobulina (400 mg/kg/dia) durante 5 dias ocasiona un aumento transitorio de plaquetas que facilita la realizacién de la intervencién quirdrgica sin riesgos hemorragicos. 569 570 PRECRAL lematologia Debido a que la esplenectomia no esta exenta de riesgo, a que la morbil dad relacionada con la cirugia se estima en un 12% y que las complicaciones posquirirgicas, entre las que se encuen- tran las infecciones, pueden alcanzar el 30%, se estan evaluando otras alternati- vas terapéuticas. Los agonistas del receptor de la trombopoyetina, romiplostin y eltrom- bopag, actuan estimulando a ios mega- cariocitos de la médula ésea. La admi- nistracién de estos productos a pacien- tes que no han respondido a esteroides © esplenectomia induce un incremento de los recuentos plaquetares que persis- te en el 61-88% de los casos mientras se mantiene el tratamiento. El anticuerpo monoclonal anti €D20 (rituximab) es un agente inmu- nosupresor desarrollado para el trata- miento de pacientes con linfomas de células B CD20+, Estudios recientes en pacientes con PTI crénica candidatos a esplenectomia han demostrado res- puestas satisfactorias en el 40% de los casos durante el primer afto de segui- miento y en el 33,3% a los 2 afios. De acuerdo con estos resultados, se sugie- re que el rituximab puede ser una alternativa a la esplenectomia en algu- nos pacientes. Trombocitopenia inmune primaria crénica refractaria El tratamiento de pacientes adul- tos con PTI que no responden a los glucocorticoides ni a la esplenecto- mia 0 en los que esta contraindicada la esplenectomia o el rituximab conti- ntia siendo controvertido. En pacien- tes con trombocitopenia grave sinto- matica debe utilizarse inmunosupre- sién intensiva con regimenes en los que se combina la ciclofosfamida, con vincristina y metilprednisolona. Otras terapias utilizadas son la azatioprina, los anabolizantes (danazol), la colchi- cina, las plasmatéresis, la globulina anti-D, la vitamina C, la erradicacin de Helicobacter pylori y el interferén alfa. Los grados de eficacia con estas opciones terapéuticas son variables, y con frecuencia el tratamiento debe mantenerse durante varios meses. Dado que pueden producirse efectos adversos a los diferentes farmacos, se requiere una estrecha vigilancia de los pacientes. Mas recientemente se han empleado los agonistas del receptor de la trombopoyetina, con resultados esperanzadores en un por- centaje sustancial de pacientes. TROMBOCITOPENIAS COMPLEJAS La PTTy el SHU son diferentes mani- festaciones de una misma enfermedad, caracterizada por una microangiopatia trombética que ocasiona una oclusién difusa de la microvasculatura arteriolar, produciendo disfuncién isquémica de maltiples drganos. Los microtrombos estan compuestos principalmente por plaquetas y se considera que estas enfermedades se deben a dafio de las células endoteliales y a una agregacién plaquetaria aumentada (tabla V). Purpura trombética trombocitopénica La PTT se debe al déficit de la pro- teasa encargada de la fragmentacién del FvW, conocida como “ADAMTS 13", Puede ser de origen familiar como consecuencia de mutaciones en el gen que codifica el ADAMTS 13, que deter- mina deficiencias graves de la protea- sa, 0 ser debida a autoanticuerpos que inhiben la funcién del ADAMTS 13. La forma congénita 0 sindrome de Upshaw-Schulman es un trastorno autosémico recesivo. Hasta el momen- to se han descrito mas de 12 mutacio- nes diferentes. La forma adquirida puede ser idiopatica o producirse en el contexto de un TMO, cancer, enferme- dades autoinmunes 0 administracién de farmacos (quinina, ticlopidina, mitomicina C, ciclosporina, tracroli- mus), Cuando se presenta durante el embarazo, puede confundirse con pre- eclampsia-eclampsia grave. El defecto hereditario o adquirido de la proteasa imposibilita o reduce la degradacién del FVW, lo que se traduce Tabla Y. Trombocitopenias compleja Parpura trombética trombocitepénica Rasgos comunes + Alleraciones caracterizadas por oclusiones difusas de Ia micr ‘Trastornos de la hemostasia primaria en un incremento del FvW circulante, ‘con multimeros de mayor peso molecu- lar capaces de unirse y aglutinar plaque- tas, sobre todo en zonas en las que la sangre circula a alta velocidad. La agre- gacién plaquetaria desmesurada da lugar ala aparicién de microtrombos en arteriolas y capilares de distintas partes del organismo. El paso de la sangre por arteriolas parcialmente ocluidas causa hemédlisis microangiopatica con frag- mentacién de eritrocitos y la aparicién de esquistocitos. Entre las manifestaciones clinicas se encuentran la fiebre, alteraciones neu- rolégicas y de la funcién renal, y con ‘Sindrome hemolitico urémico produce una disfuncién isquémica de milkiples érganos Comienzo y curso + Mujeres > varones + Prédromos poco frecuentes + Recafdas frecuentes Diagndstico Pentada: + Alteraciones del sistema nervioso central + Alleraciones renales + Fiebre + Trombocitopenia + Microangiopatia + Pico de incidencia en latercera década + Varones wasculatura que + Generalmente en nifios < 1 3 afios mujeres (nfecciones diarrea sanguinolenta) + Recaftas raras Tefada: + Fallo renal agudo + Trombocitopenia + Microangiopatta (Gon poco frecuentes las alteraciones del sistema nervioso central y a ficbre) (es poco trecuente el fallo renal agudo) Etiologia de los casos + Secundaria: embarazo, enfermedad autoinmune, neoplasias, farmacos (sulfamidas, anticonceptivos, ciclosporina cisplatino), uasplante medular + Desconocida en la mayoria + Frecuente por infecciones: E. coli, neumocécica, gastroenteritis por Shigella + Otras: posparto, mitomicina A, ciclosporina + Formas raras familiares y recurrentes 571 ‘Tratamiento Pronéstico 572 + Plasmaféresis y transfusin de plasma + Corticoides (no beneficio claro) + Antiagregantes plaquetarios splenectomia + Vineristina + Rituximab (experimental) + Evilar transfusiones de plaquetas (peligro de trombosis) + 90% de remisiones completas plasmaféresis + Mortalidad del 9-15% menos frecuencia astenia, molestias abdominales difusas y diatesis hemo- rragica. Entre las caracteristicas obser- vadas en el laboratorio se cuentan: trombocitopenia, test de coagulacién normal (TP, TTPA, fibrindgeno sin alte- raciones), anemia hemolitica grave con esquistocitosis mayor del 4%, hapto- globina baja y lactatodeshidrogenasa muy elevada (1.200-1.400 U/l), una prueba de Coombs negativa, y la pre- sencia de FvW con multimeros de mayor peso molecular y el defecto del ADAMTS 13, En los estudios histolégi- cos se objetivan microagregados pla- quetarios, localizados principalmente en el rinén, el sistema nervioso central y, ocasionalmente, en la piel y las extremidades. Las biopsias de médula sea y gingival son de ayuda, al mos- trar los microtrombos hialinos en pequefios vasos. El curso clinico puede mostrar un caracter agudo (nico epi sodio) o intermitente, aunque suele tener una tendencia a la recaida. El plasma fresco congelado sigue siendo el tratamiento de elecci6n en la forma hereditaria. €1 recambio plasma- tico con reposici6n de plasma fresco es + Hemodislisis en fallo renal agudo + Los esteroides no son tiles + Heparina si hay coagulacién intravascular asociada + Recuperacién con medidas de soporte en el 90% de los casos + Raramente se produce la muerte actualmente el tratamiento de elec- cién en la PTT adquirida, ya que permi- te retirar el agente proagregante pla- quetario. La mortalidad, si no se efec- tan los recambios plasmaticos, puede alcanzar el 80%. El tiempo medio hasta alcanzar respuesta a las plasma- féresis diarias es de 7 a 9 dias. En otras circunstancias, como las asociadas a ciertos farmacos, como la ciclosporina, no existe en el momento actual ningu- na estrategia terapéutica salvo la reti= rada inmediata del farmaco. En el tipo de PTT crénica con recaidas (20-30%), la infusién de plasma sélo puede pre- venir las recaidas. Ocasionalmente pueden ser de utilidad las gammaglo- bulinas intravenosas y los esteroides. Mas recientemente se ha confirmado la utilidad del rituximab en los casos recurrentes, en los que se obtiene una alta tasa de respuestas; también se han mostrado utiles otros agentes inmuno- supresores. Sindrome hemolitico urémico E| SHU suele presentarse en nifios menores de 5 afios y suele asociarse a una diarrea sanguinolenta por Echeri- cha coli u otra bacteria productora de la toxina Shiga. También se ha docu- mentado este sindrome en otras infec- ciones, como virus, neumococos y Mycoplasma La alteracién clinica predominante es la insuficiencia renal. La anemia y la trombocitopenia son menos acusadas que en la PTT y no suelen haber mani- festaciones neurolégicas. En adultos, el cuadro presenta manifestaciones clini- cas mixtas, entre PTT y SHU, haciendo que el diagnéstico sea mas complejo. Se observa también leucocitosis y un aumento de los productos de degrada- cién del fibrinégeno, niveles de fibri- négeno, factor Vill y FvW. Habitual- mente el TTPA, el TP y el tiempo de trombina son normales. E| abordaje del SHU y del fallo renal agudo consiste en un trata- miento de soporte intensivo, que incluye la transfusion de hematies si la hemoglobina es inferior a 7 g/dl, correccién de las alteraciones hidroe- lectroliticas, y control de la hiperten- sién arterial y de la infeccién, si exis- te, El 75% de los pacientes requieren hemodidlisis. En caso de sangrado persistente 0 hematomas en zonas vitales, se transfundirén concentrados de plaquetas. No se utiliza tratamien- to farmacolégico especifico (esteroi- des, agentes antiplaquetarios), por- ‘Trastornos de la hemostasia primaria que no se ha demostrado beneficio. La mayoria de los pacientes se recu- peran clinicamente en 1-2 semanas, pero precisan control a largo plazo de la funcién renal. En las formas que debutan con manifestaciones clinicas intermedias entre la PTT y el SHU, el tratamiento requiere simultneamen- te didlisis y recambio plasmatico, Sindrome de HELLP La preeclampsia es un desorden sis- témico que se manifiesta por la pre- sencia de hipertensién y proteinuria durante el segundo y tercer trimestres del embarazo. La etiologia de la trom- bocitopenia no esta clara, pero se cree que se debe a la activacién plaquetar y a un incremento de su aclaramiento debido a alteraciones vasculares. Las formas graves de preeclampsia se conocen como sindrome de HELLP (acrénimo del inglés hemolysis, eleva- ted liver enzymes and low platelets), que se manifiesta con hemélisis, esquistocitos, trombocitopenia, hiper- tensién arterial y alteracién de las pruebas de funcién hepatica y trom- bocitopenia. El cuadro se asocia a una alta morbimortalidad maternofetal. El tratamiento consiste en estabilizar a la embarazada, transfundir plaquetas si fuera necesario e inducir el parto lo antes posible. 573 ENFERMEDADES CONGENITAS DE LA COAGULACION *Por el Dr. F. Garcia, Dr. J. Batlle Ineroduccién, Trastornos que cursan con un alargamiento de la prueba dela estabilizacion dela fibrina Trastornos que cursan con tiempos de trombina, protrombina y romboplastina parcial activado ‘largados, Enfermedades que cursan con un tiempo de tromboplastina parcial activado alargado y con normalidad en las otras pruebas, Trastornos que cursan con tiempo de protrombina alargado y normalidad en las otras pruebas. Trastortos que cursan con tiempos de rromboplastina parcial activado ¥yprotrombina alargados y con normalidad en las otras pruebas. Trastomnos que cursan con acortamiento del tiempo de lisis del codgula de sangre total. INTRODUCCION Las enfermedades congénitas de la coagulacién cursan con diatesis hemo- rragica y son producidas por alteracio- nes cuantitativas o cualitativas de pro- teinas plasmaticas de la hemostasia primaria (factor von Willebrand), de la coagulacién o de la fibrindlisis, Su inci- dencia varia ostensiblemente segtin el tipo de alteracién, siendo la enferme- dad de von Willebrand (EvW) el desor- den hemorragico hereditario mas pre- valente seguido de la hemofilias Ay B. Los déficits congénitos de los restantes factores son muy poco frecuentes. La EVW se expone en el capitulo 27. A diferencia de las deficiencias congéni- tas de la mayoria de proteinas implica- das en la fase de contacto (factor Xil, cininégeno de alto peso molecular [HMWK], precalicreina) y un buen numero de hipofibrinogenemias y dis- fibrinogenemias que cursan sin mani- festaciones clinicas, el signo que define al resto de estos cuadros es la hemo- rragia de localizacién en el territorio. muscular o articular. En las tablas | y I se resumen el tipo de herencia y las alteraciones de laboratorio mas rele- vantes en estos procesos. TRASTORNOS QUE CURSAN CON UN ALARGAMIENTO DE LA PRUEBA DE LA ESTABILIZACION DE LA FIBRINA. Son sindromes raros, caracterizados por la normalidad de todas las pruebas convencionales de coagulacién, excepto la de la solubilidad del cogulo en urea © monocloroacético. Esta anomalia refleja una deficiencia hereditaria del factor Xill 0 la existencia de anticuerpos contra el mismo. Puede también ser 575 576 Hematologia Deficiencia Fibrinégeno Tipo de herencia Prevalencia (x 106) Alibrinogenemia Autosémica recesivavintermedia 05 Hipofibrinogenemia _—_Autosémica reeesiva/dominante 05 Disfibrinogenemia ‘Autosémica dominantelrara recesiva, -l Protrombina (factor I) ‘Autosémica recesiva incompleta 05 Proacelerina (factor V) Autosémica recesiva incompleta 05 Factor VIL Atosémica intermedia <0 Factor VII Recesivo ligada al cromosoma X 60-100 Factor IX Recesivo ligada al cromosoma X 10-20 Factor X Autosémica recesiva incompleta 0 Factor XT ‘Autosémica recesiva incompleta “1 Factor XI ‘Autosémica recesiva 2 Factor XII ‘Autosémica recesivafecesiva incompleta _<0,5 Enfermedad de von Willebrand Autosémica dominantelrecesiva 10.000-30.000 Precalicreina Autosémica dominantelrecesiva a Cininégenos de alto y ‘Autosémica recesiva a bajo peso molecular Deficiencias combinadas Factor V + factor VII Autosémica recesiva <05 Factor I+ factor VII + Factor IX + factor X <05 secundario a un trastorno en la estruc- tura molecular del fibrinégeno. La deficiencia del factor XIII es un trastorno autosémico recesivo caracte- rizado por hemorragias de diversa gra- vedad y de aparicién tardia después de traumatismos 0 cirugia o al despren- derse el cordén umbilical, y por mala cicatrizacién de las heridas y hemorra- gias. Se deben a la inestabilidad de la fibrina formada. En la mujer suele haber historia de abortos de repeti- cin. Se corrige mediante administra- cién preferentemente de concentrados de factor XIII (Fibrogammin®) pero también de plasma fresco o criopreci- pitados. Dado que la vida media del factor Xill es de 11-14 dias, una sola administracién de plasma previene la posibilidad de hemorragias en caso de intervenciones quirdirgicas. TRASTORNOS QUE CURSAN CON TIEMPOS DE TROMBINA, PROTROMBINA Y TROMBOPLASTINA PARCIAL ACTIVADO ALARGADOS Este conjunto de anomalias suelen ser secundarias a trastornos en la con- versién del fibrinégeno o fibrina ylo su consiguiente polimerizacién. Las cau- sas pueden ser varias. Enfermedades congé: 5 de la coagulai Deficiencia Ta | TP |TIPA| TT Caracteristica Trombopatias P N N Hemofilia A N N N Factor VULP PWN infermedad de Factor VII: N oP von Willebrand. P N N Factor WP Hemofilia B N | NoP N Factor IX:P Factor XI N N N Factor XP Factor X N pe N Factor XP Factor VIL N P N Factor VILP Factor V N P N Factor VP. ‘actor TL N P N Factor I:P. Factor NoP P P Factor LP Disfibrinogenemia — N P P Discrepancia valor coagulativo antigénico Factor XI N N N Solubilidad del coégulo en urea NN: normal; P: patolégico; TH: tiempo de hemorragia; TP: tiempo de protrombina; TTPA: tiempo de ‘romboplastina parcial ativada; TT tiempo de trombina *Diferente comportamiento dependiendo del tipo de tromboplastina usada, Presencia en el plasma de sustancias que interfieren en el fibrindgeno + Presencia de heparina en el plasma. + Presencia de productos de degra- dacién del fibrinégeno (PDF) cir- culantes, Alteraciones cuantitativas del fibrinégeno La deficiencia hereditaria del fibriné- geno es también autosémico recesiva e infrecuente, ya sea por disminucién (hipofibrinogenemia, en heterocigotos) © por ausencia (afibrinogenemia, en homocigotos 0 doble heterocigotos). La afibrinogenemia familiar suele cursar también con un alargamiento del tiem- po de hemorragia, debido a la disminu- cién del fibrinégeno plaquetario, y pre- senta graves complicaciones hemorragi- cas. El tratamiento actual de eleccién de estas anomalias es el concentrado de fibrinégeno sometido a inactivacién viral (Haemocomplettan HS®) 0 en menor medida el crioprecipitado (la vida media del fibrinégeno es 3-4 dias) No obstante, la causa mas frecuen- te de disminucién del fibrinégeno se debe a un aumento de su consumo, generalmente secundario a una coagu- lacién intravascular diseminada ‘Algunos casos de hiperfibrinogene- mia secundarios a embarazo o infec- cién, entre otras causas, pueden cursar con un alargamiento del tiempo de trombina (TT) porque el exceso de fibrinégeno secuestra a la fibrina circulante, impidiendo asi la formacién 877 578 PRECRAL lematologia del codgulo de fibrina, Esta anomalia sélo ocurre in vitro y no tiene significa- do clinico, Alteraciones cualitativas del fibrinégeno (disfibrinogenemia) El mayor ntimero de anomalias con- génitas de esta molécula son cualitat vas, habiéndose descrito mas de 150 mutaciones diferentes en las secuencias de los tres genes que codifican cada una de sus cadenas (alfa, beta, gamma), La mitad de los casos son asintomaticos, mientras que del 50% restante, el 10% cursa con complicaciones trombéticas y €1 90% presentan manifestaciones hemorragicas muy moderadas. E! diag- néstico se realiza al comprobar resulta- dos contradictorios entre la actividad coagulativa y la antigénica del plasma. ENFERMEDADES QUE CURSAN CON UN TIEMPO DE TROMBOPLASTINA PARCIAL ACTIVADO ALARGADO Y CON NORMALIDAD EN LAS OTRAS PRUEBAS La prolongacién del tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) refleja una anomalia de la via intrinseca de la coagulacién. Los trastornos que cursan con esta alteracién de laborato- rio pueden dividirse en los dos grupos que se citan a continuacién. Trastornos que no presentan manifestaciones hemorragicas Son trastornos relativamente raros. A este grupo pertenecen las deficiencias del factor XI, precalicre- na (factor Fletcher) y HMWK, que junto con el inhibidor del C1 son las proteinas activadoras o inhibidora, respectivamente, de la fase de contac- to de la coagulacién. La deficiencia del factor Xil, 0 enfer- medad de Hageman, cursa en algunos de los pacientes con manifestaciones cli- nicas de enfermedad tromboembélica y no de didtesis hemorragica. Las deficiencias de los factores Flet- cher (precalicreina) y cininégeno de alto peso molecular (HMWK) son tras- tornos sumamente raros que no suelen cursar con manifestaciones clinicas. Ninguna de estas proteinas es esen- cial en la hemostasia y paradéjicamente varias de ellas puede ejercer una fun- cién antitrombética, cuyo papel mas importante se centra en la produccién de cininas y en la fibrindlisis mas que en la propia coagulacién sanguinea Trastornos que presentan problemas hemorragicos Son trastornos relativamente fre- cuentes, cuya incidencia es aproximada- mente de 1 por cada 10.000 habitantes A este grupo pertenecen las deficien- cias de factores VIIL, IX y XI, asi como algunos subtipos de la EvW, Deficiencia del factor VIII (hemofilia A) La hemofilia A es una enfermedad que se hereda ligada al cromosoma X, caracterizada por la disminucién de la actividad procoagulante del factor Vill. Su incidencia es de 1 caso por cada 5.000-10,000 varones, siendo el trastorno de la coagulacién mas comin. El 100% de las hijas de los varones hemofilicos son portadoras de la enfermedad, mientras que la pade- Enfermedades congé: cen el 50% de los hijos varones de las mujeres portadoras (fig. 1). El gen que codifica el factor VIll situado en el cro- mosoma X es grande (consta de 26 exones y 3 dominios estructurales), y las anomalias més frecuentes encon- tradas en la hemofilia A son las muta- ciones en los diferentes exones (7, 14, 22, 26, etc.) y las inversiones de mate- rial genético (por ejemplo, la inversion del intrén 22). La hemofilia A puede ser secunda- ria a un defecto cuantitativo en la sin- tesis del factor Vill 0 a un defecto cua- litativo de esta proteina. En el 90% de los casos existe una disminucién, tanto de los niveles de actividad procoagu- lante (VIII: C) como antigénica (VII Ag), mientras que en el 10% restante la actividad antigénica es superior a la procoagulante, lo que sugiere la exis tencia de una proteina anémala Fig. 1. Patrén de herencia dela hhemolilia (igada al, cromosoma X), itas de la coagulacién La frecuencia y la intensidad de las manifestaciones hemorragicas general- mente guardan correlacién con los niveles de factor VIII (tabla III). Se denominan “casos graves” a aquéllos con niveles de factor Vill inferiores al 1%. Estos casos suelen presentar episo- dios hemorragicos en la infancia, sobre todo miltiples hemorragias articulares (hemartrosis) que dejan secuelas y que pueden llegar a dificultar la movilidad (fig. 2). Los recién nacidos pueden pre- sentar cefalohematomas. El primer epi- sodio hemorragico grave en este tipo de pacientes suele aparecer precoz- mente, antes de los 18 meses de vida Los individuos con niveles moderados (niveles de factor Vill entre el 1% y el 5%) tienen hemartrosis ocasionales y rara vez presentan secuelas articulares, siendo las manifestaciones mas graves la hemorragia tras intervenciones qui- 579 580 ‘Manifestaciones clinicas, Enfermedad grave. Hemorragias frecuentes desde edades tempranas (antes de los 6 meses de vida). Deformidades articulares sino se tratan adecuadamente 15% Enfermedad moderada, Hemorragias postrauméticas y cespontaneas ocasionales 525% rirgicas. Los casos leves (niveles supe- riores al 5%) generalmente no tienen problemas hemorragicos, y suelen ser diagnosticados a raiz de una extraccién dentaria 0 una intervencién quirargica. Las hemorragias de mayor frecuen- cia e importancia, por las secuelas, son las hemartrosis (75% de las complica- ciones hemorragicas), sobre todo en las rodillas, los tobillos, el codo y los hombros, Pueden aparecer hematomas superficiales en relacién con pequefios ‘traumas; si éstos se localizan en la cavi- dad retroperitoneal, pueden producir- se complicaciones graves por compre- sion de estructuras adyacentes. E! hematoma del psoas iliaco asemeja el Enfermedad leve, Hemorragia postraumatica cuadro de una apendicitis aguda (fig 3). La manifestacién hemorragica mas grave en la hemofilia es la del sistema nervioso central, con una prevalencia entre el 2,5% y el 8% (fig. 4), aunque en la actualidad ha disminuido consi- derablemente gracias a los programas de profilaxis. La aparicién repentina de cefaleas intensas debe hacer conside- rar esta posibilidad, y, en caso de sos- pecha, debe iniciarse inmediatamente terapia sustitutiva. El diagnéstico de hemofilia A es sen- 50 ka). * Antifibrinoliticos, como el acido epsilén-aminocaproico 0 el trane- xamico, que impiden la disolucin del coagulo una vez formado. Por este motivo estan contraindicados en los pacientes con hematuria. Las recomendaciones actuales de profilaxis son: *Pacientes con hemofilia A leve 0 moderada: pueden tratarse con DDAVP antes de ir al dentista o de someterse a una cirugia menor. * Pacientes con hemofilia A grave, que se vayan a someter a extrac- ciones dentarias 0 cirugia menor: deben aumentarse los niveles del factor hasta un 50%. Ante situa- ciones que requieren cirugia de la coagulacién mayor, se suelen elevar los niveles del factor Vill hasta el 100%, manteniendo niveles de un 50% durante la semana posterior a la intervencién, Esto se denomina “profilaxis quirdrgica” A los pacientes con hemofilia A grave también se les puede ofrecer programas de profilaxis continuada. Consisten en la administracién conti- nuada de factor VIII (por ejemplo, 50 Ul/kg, tres veces a la semana) con el objetivo de convertir al hemofilico grave en moderado. Suele hacerse en nifios para cubrir la época de mayor riesgo traumatico, Esta profilaxis puede ser primaria (antes de que se produzca la primera hemartrosis) y secundaria (si la hemartrosis ya se ha producido). La generalizacién de los programas de profilaxis en hemofilia, especialmente en nifos, ha reducido considerable- mente la artropatia hemofilica y sus secuelas. En el tratamiento de las hemorra- gias leves, particularmente de los pacientes hemofilicos leves 0 modera- dos, se puede emplear DDAVP y antifi- brinoliticos. Las hemorragias graves requiren tratamiento sustitutivo con factor Vill, que, como hemos comenta- do, debe realizarse precozmente. En la tabla V se expone una orientacién genérica de terapia sustitutiva en dife- rentes circunstancias. El objetivo es aumentar los niveles del factor VIII entre el 30% y el 100%. El 15-25% de los pacientes con hemofilia A desarrollan en el transcur- so de su vida inhibidores del factor Vil, es decir, aloanticuerpos de tipo inmu- noglobulina (Ig) G antifactor, que apa- recen tras repetidas transfusiones del factor. La presencia del inhibidor se sospecha cuando el TTPA no se acorta al mezclar el plasma del paciente con 583 Bircerrcn erty 584 Tipo de hemorragia Dosis de factor VIII (U/kg) Nivel hemostitico deseado (%) Hemartros agudo 30-40 > Bolos intravenosos, 1-2 dosis 30 - 50% Hematoma intramuscular 30-40 -> Bolos intravenosos, 1-2 dosis 40-50% Sistema nervioso central 50 —> Bolos intravenosos cada 12h o infusidn continua 100% Retrofaringea 50 + Bolos intravenosos cada 12h x 4 dias 50-10% Gastrointestinal 50 + Bolos intravenosos cada 12-24 h 50- 100% Hematuria 40 + Bolos intravenosos cada 24 h 50% Cutineo-mucosas 20-30 > Bolos intravenosos 30-40% Retroperitoneal 50 > Bolos intravenosos 12h o infusién continua ‘100% ‘Traumatismo o cirugia $0 Bolos intravenosos 12 h o infusisn continua 100% “Las dosisindicadas de factor VII y la frecuencia de su administracién son orientaivas otro normal. Los inhibidores se han cla- sificado en dos tipos: de baja y de alta respuesta, Los primeros no exceden de un titulo de 5 unidades Bethesda (UB)/ml; los segundos son superiores a 5 UB/ml. En los pacientes con inhibidor de baja respuesta que presenten hemorragias, la accién del inhibidor se contrarresta aumentando la dosis de concentrado de factor Vill. Sin embar- go, en los pacientes con inhibidores de alta respuesta esto no se logra y, ade- més, el tratamiento con factor VIII aumentaré los niveles del inhibidor que lo hace ineficaz, por lo que se hace necesario utilizar terapéuticas alterna- tivas, como los complejos protrombini- cos activados (FEIBA®) o el factor Vil, recombinante (NovoSeven®), Una vez resuelto el problema hemorragico, se debe suprimir el inhibidor mediante un programa de inmunotolerancia, emple- ando dosis altas 0 bajas de concentra- do de factor Vill, que se mantendran hasta la desaparici6n del inhibidor, Finalmente, conviene recordar que en los pacientes hemofilicos se debe evi- tar la administracién de dcido acetilsali- 10.* semana) con morfologfa fetal normal (ecografia 0 examen directo} - Uno o més prematuros (<34.* semana) por eclampsia, preeclampsia o insuficiencia placentaria = Tres 0 més abortos esponténeos (<10 semana) consecutivos con exclusién de otras Criterios biolégicos + Anticoagulante lipico: = En dos o més ocasiones, separadas 12 semanas ~ Anticuerpos anticardiolipina inmunoglobulina (Ig) Go IgM = Titulos con ELISA estandarizado itos/medios en més de dos determinaciones separadas al menos 12 semanas = Anti-B2-glicoproteina I 1gG 0 IgM en més de dos determinaciones separadas 12 semanas con ELISA estandarizado LISA: andlisis de inmunoabsotci6n ligada alas enzitsas * Para realizar el diagnéstico se necesita la existen iade itero clinico y un exiterio biolégico. ENFERMEDAD TROMBOEMBOLICA *Por el Dr. R. Lecumberri, Dr. E.Rocha Introduccién, Patogenia. Trombosis arterial. Trombosis venosa, Estado pretrombétice. Tratamiento antitrombético, Tratamiento trombolitico. INTRODUCCION Las trombosis constituyen la causa principal de morbimortalidad en los paises occidentales, Desde un punto de vista anatomopatolégico, el trombo puede ser considerado como una masa sélida o semisélida, localizada en el interior del sistema vascular y consti- tuida por los diferentes componentes de la sangre. Los trombos pueden loca- lizarse en arterias (trombos arteriales), venas (trombos venosos), en el corazén (trombos cardiacos) 0 en la microcircu- lacién (microtrombos), observandose diferencias en su estructura y composi- cién segtin la localizacién, PATOGENIA Tras ser inicialmente interpretado como un episodio puramente local, Vir- chow fue el primero en proponer en 1856 la existencia de un conjunto de factores que predisponian al desarrollo de los episodios trombéticos, al sefia- lar la clasica triada causal: anomalias de la pared vascular, modificaciones del flujo sanguineo y alteraciones de los componentes de la sangre, Estas tres vertientes contintian vigentes hoy en dia y sirven como base para el estudio dela trombogénesis. * Alteracién del endotelio: es uno de los mecanismos fisiolégicos inductores de la agregabilidad pla- quetaria y de la activacién de la coagulacién. En nuestro medio, la causa més frecuente de lesion endotelial es la arteriosclerosis, enfermedad bajo la que subyacen varios factores predisponentes como el tabaco, la hipertensién, las dislipemias, la obesidad, la dia- betes, etc. Enlentecimiento de la circulacién: el enlentecimiento de la circula- cién, 0 estasis sanguineo, es, junto con la hipercoagulabilidad, mas propio de la trombosis venosa que de la arterial. Origina una disminu- cién de la solubilidad de determi- nadas proteinas, lo que favorece su activacién y la consiguiente forma- cién de fibrina, 397 PREARSDO, lematologia * Alteraciones de los componentes de la sangre: las alteraciones cuan- titativas y/o cualitativas de las pro- teinas de la coagulacién y de la fibrinélisis pueden favorecer la aparicion de episodios trombsti- cos. Los inhibidores de la coagula- cién son los factores implicados mas directamente en el desarrollo de trombosis, de tal manera que una disminucién de su actividad es responsable de buena parte de los casos de trombofilia hereditaria. TROMBOSIS ARTERIAL La trombosis arterial consiste en la presencia de trombos en el interior de una arteria a que ocluyen de forma total o parcial la luz del vaso. Las mani- festaciones clinicas de la trombosis arte- rial son consecuencia de la isquemia producida en la regién anatémica irri- gada por la arteria obstruida, y su inten- sidad depende del grado de obstruccién arterial y de su velocidad de instaura- cién. La liberacién de fragmentos del trombo puede dar lugar a episodios de embolias distales (fig. 1). 1 Embolia cerebral (omografla computarizada). Existe una amplia gama de facto- res predisponentes a trombosis arte- rial, entre los que figuran: ateroma- tosis, traumatismos, conectivopatias, hipertensién arterial, ingesta de ant conceptivos orales y otros tratamien- tos hormonales, hipercolesterolemia, tabaquismo, obesidad, sexo masculi- no y edad avanzada. De todas ellas, la mas importante actualmente es la ateromatosis, ya que, aparte de ser un trastorno muy frecuente, existe una marcada relacién entre la grave- dad del ateroma y la incidencia de trombosis. La placa de ateroma constituye una lesién de la capa intima de la pared vascular que ocasiona una protrusin de la misma hacia la luz del vaso, con la consiguiente modificacién del flujo sanguineo. ésta favorece la aparicién de una lesién endotelial que pone en contacto el subendotelio con el torren- te sanguineo, lo que provoca la adhe- sién de las plaquetas al colageno subendotelial y, en consecuencia, favo- rece la activacién y agregacién plaque- tarias. Paralelamente a este proceso de activacién plaquetaria, debido a la exposicién de factor tisular, se activa la cascada de la coagulacién, con la consiguiente formacién de una malla de fibrina que atrapa los elementos formes de la sangre y activa nuevas plaquetas, dando lugar a la aparicién del agregado plaquetario. El trombo arterial, también llama- do “trombo blanco”, es de pequeio tamafio, de color blanquecino y se encuentra adherido al endotelio. His- tolégicamente, se observa la existencia de una lesién endotelial, que deja al descubierto fibras del colageno suben- dotelial, al que se han agregado pla- quetas, dando lugar a la aparicién del llamado “clavo plaquetario”. El deps sito alternante de placas rojas (hemat es englobados en la red de fibrina) y blancas (agregados plaquetarios) hace que este codgulo reciba también el nombre de “trombo mixto” TROMBOSIS VENOSA La enfermedad tromboembélica venosa (ETEV) es una entidad episédi- ca de caracter multifactorial que surge por la concurrencia en un indi- viduo de uno o més factores precipi- tantes, no siempre evidentes. Hoy en dia conocemos numerosos factores que influyen en el riesgo de trombo- sis venosa, entre los que destacan la edad avanzada, la inmovilizacién, el cancer, el embarazo y puerperio, la obesidad, los trastornos varicosos, el consumo de anticonceptivos orales o terapia hormonal sustitutiva, inter- venciones quirdrgicas, traumatismos, viajes de larga distancia, etc. El trombo venoso, al contrario que el arterial, es de color rojizo. Su apari- cién no es secundaria a una lesion endotelial sino mas bien al enlenteci- miento de la circulacién, fundamental- mente en la zona de las cupulas de las valvulas venosas. Este estasis venoso desencadena una disminucién de la solubilidad de factores procoagulantes, lo que permite la formacién del coagu- lo de fibrina. EI depésito inicial de fibri- na favorece la agregacién plaquetaria y su consiguiente activacién. Histolégi- camente, presenta una estructura lami= nar en la que los elementos formes se van agregando de forma progresiva Esta acumulacién de elementos formes justifica el gran tamafio que pueden egar a alcanzar, asi como su color roji- zo, debido fundamentalmente al depo- sito de hematies. El trombo venoso no se adhiere al endotelio y esté formado por una cabeza, un cuerpo y una cola que flota en el torrente circulatorio, Enfermedad tromboembélica con el consiguiente riesgo de soltarse y producir una embolia. La ETEV presenta dos posibles mani- festaciones clinicas: la trombosis venosa profunda (TVP), lo mas frecuente afec- tando a las extremidades inferiores, y la embolia pulmonar (EP). Los pacientes con TVP presentan una clinica poco especifica, caracterizada por dolor y «empastamiento» a la palpacién en la extremidad afectada, La liberacién de Parte del coagulo en el torrente circula- torio puede dar lugar a episodios de EP, que pueden llegar a comprometer la vida de los pacientes. Las manifestacio- nes clinicas de la EP también son inespe- cificas, incluyendo disnea (tipicamente de origen brusco), dolor costal o esputos hemoptoicos. Debido a la escasa especificidad de los signos y sintomas de la ETEV, ésta siempre se debe confirmar mediante pruebas objetivas. Hoy en dia las prue~ bas de primera eleccién para el diag- néstico de la TVP y la EP son la ecogra~ fia Doppler y la angiografia por tomo- grafia computarizada, respectivamen- te (fig. 2). © Fig. 2 Angiogralia por tomografia computarizada tordcica que muestra una emboli pulmonar bilateral en ambos troncos principales (fechas) 599 600 Hematologia ESTADO PRETROMBOTICO Un estado de hipercoagulabilidad se define como aquella situacién anormal de la sangre circulante en la que se requiere, en comparacién con el estado normal, un menor estimulo para provocar la aparicién de trom- bosis. Una forma sencilla de clasificar los estados trombofilicos (tabla 1) es la divisién en primarios (hereditarios o adquiridos), producidos por anomalias en el propio sistema hemostatico, y secundarios, los asociados a diversos procesos clinicos en los que se sabe que la interaccién de mecanismos patogénicos complejos da lugar a una situacién en la que existe riesgo evi- dente de que se produzcan complica- ciones trombéticas (por ejemplo, embarazo y puerperio, intervenciones quirdrgicas, sindrome nefrético, sin- dromes mieloproliferativos, hipervisco- sidad plasmatica, etc.). ‘Trombofilia primaria + Hereditaria —Déficit de antitrombina — Déficit de protefna C = Déficit de proteina S Factor V Leiden Estados de hipercoagulabilidad primaria. Trombofilia hereditaria El término “trombofilia heredita- ria” se aplica cuando la tendencia a padecer episodios tromboembélicos est determinada por causas genéticas. En el campo de la genética molecular de la trombofilia se han conseguido notables avances en los ultimos afios, con la identificacién y caracterizacin de mutaciones u otras alteraciones de distintos genes implicados en la gene- racién de un estado pretrombético (tabla II). Hoy en dia, la trombofilia se considera un trastorno de caracter mul tigénico en la que la expresién clinica depende de las interacciones que se establezcan entre miiltiples genes. ‘Ademés, las alteraciones genéticas en uno © mas genes en muchas ocasiones no son suficientes por si mismas para provocar un episodio trombético, y la — Mutacién G20210A de la protrombina + Adquirida ~Anticuerpos antifosfolipido + Origen mixto —Hiperhomocisteinemia —Niveles plasmiticos elevados de factores VIM, IX y XI ~ Resistencia a la proteina C activada no asociada a factor V Leiden ‘Trombofilia secundaria: céncer, embaraza/puerperio, procesos médicos agudos, cirugias, ete Enfermedad tromboembélica Alteracion Prevalencia (%) Déficiencia de antitrombina 0s-1 Deficiencia de proteina C 153 Deficiencia de proteina S 12 Resistencia de proteina C activada (factor V Leiden) 11-20 Mutacién G20210A protrombina 6-10 TOTAL, 20-36 aparicién de trombosis esta vinculada a un estimulo trombogénico ambiental concomitante (fig. 3). Un ejemplo de especial interaccién entre gen y ambiente en esta enfermedad es el sinergismo entre consumo de anticon- ceptivos orales y algunas alteraciones trombofilicas, como el factor V Leiden, que aumenta de 30 a 50 veces el riesgo de trombosis. Clinicamente, los estados de hiper- coagulabilidad primaria vienen defini- dos por la localizacién trombética, pre- ferentemente en el territorio venoso Asintomatico <5 a vov Ee Lp» Trombosis <= Fig. 3. Patogenia de la tombofils primaria, de las extremidades inferiores, aunque también puedan aparecer en otras reas poco frecuentes como la region portomesentérica 0 los senos venosos cerebrales, En més de la mitad de los casos de trombofilia primaria, la apari- cién del primer episodio trombético se produce antes de los 45 afios de edad. Otras caracteristicas clinicas de la trom- bofilia primaria son el aumento en la incidencia de recurrencias trombéticas, asi como la existencia de una historia familiar relevante de episodios trom- béticos (tabla IID. Interacciones de ‘otros agentes, 601 602 + Edad joven (<45 aios) + PresentaciGn en Areas infrecuentes (mesentérica, senos venosos cerebrales, etc.) + Alta frecuencia de episodios recurrentes + Historia familiar de enfermedad tromboembélica venosa + Necrosis cuténea al iniciar tratamiento con dicumarinicos (déficit de protefna C 0 $) + Trombosis o parpura fulminante neonatal (déficit de proteina C 0 S) El tratamiento de algunos pacien- tes con trombofilia primaria puede resultar controvertido. En general, se acepta que el individuo afecto de trombofilia, sin factores de riesgo adi- cionales que presente su primer episo- dio trombético, debe seguir una pauta temporal de tratamiento anticoagu- lante convencional. En aquéllos con hipercoagulabilidad primaria que han padecido més de un episodio trombé- debe considerarse la anticoagula- cién indefinida. Los pacientes portado- res asintomaticos de una alteracién no necesitan tratamiento, salvo que con- curran situaciones clinicas de riesgo como cirugia, embarazo y puerperio, en cuyo caso deben instaurarse las oportunas medidas (mecénicas y/o far- macolégicas) de profilaxis antitrombé- tica (tabla IV) Deficiencia de proteinas inhibidoras de la coagulacién: antitrombina, y proteinas Cy S Deficiencia de antitrombina La antitrombina (AT) es una alfa-2- globulina de sintesis hepatica, que ejerce una importante funcién como regulador fisiolégico de la formacién de fibrina, mediante la inactivacién de los factores Xily, Xl, Kay Xa ¥ lla ¥ plas- mina (fig. 4). Dicha funcién inhibitoria se ve especialmente potenciada en presencia de proteoglicanos de la pared vascular y de heparina, La preva- lencia de la deficiencia congénita de AT en la poblacién general es baja, oscilando en diversos estudios entre el 0,02% y el 0,4%, mientras que se apro- xima ai 1% en pacientes no selecciona- dos con ETEV. La transmisién de la deficiencia de AT es generalmente autosémica dominante y la mayoria de los afectados son heterocigotos, con niveles de AT entre el 40% y el 70%, siendo muy raros los casos homocigo- tos. La existencia de una deficiencia de AT multiplica hasta por 50 veces el ries- go de ETEV frente a los individuos sin esta deficiencia, aunque la expresivi- dad clinica es heterogénea en funcién del defecto molecular. Se distinguen dos tipos de deficien- cia de AT. El tipo 1 se caracteriza por un descenso tanto de la actividad funcio- nal como de los niveles antigénicos, como consecuencia de una disminucién en la sintesis de la proteina, y se asocia a un mayor riesgo trombético. El tipo 2, menos frecuente, se caracteriza por una reduccién en la actividad funcional con normalidad de los niveles antigéni- cos. El tipo 2 se subdivide a su vez en tres subtipos en funcién de la localiza- cién del defecto: lugar de unién de la heparina, sitio reactivo o ambos. FXig Enfermedad tromboembélica Plasmina -y Urocinasa Tripsina Trombina Fig. 4, Factores inhibidos por la aeci6n de la antitrombina (AT), El tratamiento de estos sujetos con anticoagulacién es similar al de cual- quier otro estado trombofilico (tabla IV). En las deficiencias de tipo 2 se han descrito casos de resistencia a la heparina, teniendo que controlarse la actividad funcional de la AT. En caso de resistencia a heparina, en situacio- nes clinicas como el parto y procedi- mientos quirurgicos, la administracién de concentrados de AT puede ser beneficiosa, siendo una pauta orienta- tiva de tratamiento la aplicacién de 50 unidadesikg. Deficiencia de proteina C La proteina ¢ (PC) es una glicopro- teina dependiente de vitamina K de sin- tesis hepatica, La PC es activada por el complejo trombina-trombomodulina en la superficie endotelial. La PC activada (PCa) degrada proteoliticamente los fac- tores Vy y Villy, precisando la presencia de la proteina S (PS) como cofactor. La prevalencia del déficit de PC en la poblacién general oscila entre 1:200 y 1:70, y en pacientes con trombosis venosa no seleccionados es del 3%. El déficit de PC se asocia a una elevacién del riesgo de trombosis de entre 2 y 6 veces. La incidencia de homocigosidad es de 1 por cada 500.000 individuos. En este Ultimo caso, se desarrolla un cuadro grave a la pocas horas del nacimiento, conocido como “purpura neonatal ful- minante”, que cursa con trombosis en la microcirculacién y coagulacién intravas- + Primer episodio de BTEV: atamiento convencional (heparina y anticoagulantes orales) + Episodio recidivante o primer episodio de localizacién atipica (mesentérica 0 cerebrovascular): debe plantearse 1a anticoagulacién permanente + Situacién de riesgo (embarazo, cirugia): realizar siempre profilaxis antitrombética (heparina), independientemente de los antecedentes de ETEV + Contraindicacién de ingesta de anticonceptivos orales TEV: enfermedad tromboemblica venosa 603 604 jematologia cular diseminada (CID). E1 tratamiento urgente con concentrados de PC o plas- ma es critico tras el diagnéstico. Desde el punto de vista fenotipico, se pueden distinguir dos tipos de defi- ciencia de PC: el tipo 1, caracterizado por un descenso tanto en la actividad funcional como en los niveles antigéni- cos, y el tipo 2, en el que la baja activi dad funcional contrasta con niveles antigénicos normales, como expresién de la existencia de una molécula anor- mal. La deficiencia de PC se transmite generalmente de modo autosémico dominante, si bien algunos estudios en homocigotos sugieren que algunos defectos pueden transmitirse con un patrén autosémico recesivo. Un dato relevante en estos pacien- tes es la posibilidad de desarrollar epi- sodios de necrosis cuténea al comenzar la terapia anticoagulante con dicuma- rinicos, debido a una mayor disminu- cién de los niveles de PC (fig. 5). En estos casos, debe interrumpirse el tra- tamiento anticoagulante oral, adminis- trar vitamina K e iniciar anticoagula- cién con dosis terapéuticas de hepari- nna, La clinica y las recomendaciones terapéuticas son superponibles a las definidas previamente para los estados de trombofilia. Deficiencia de proteina S La PS es una glicoproteina depen- diente de la vitamina K, cuya funcién es actuar como cofactor de la PC en la degradacién de los factores V, y Vill, La PS circula en forma libre en un 40%, y el resto, unida a la fraccién C4b del complemento, la cual es inactiva como cofactor de la PC, La prevalencia de la deficiencia de PS en la poblacién gene- ral no se conoce con exactitud, mien- tras que en pacientes con trombosis no seleccionados es del 1-2%. La eviden- ia sobre el riesgo trombético inheren- te a la deficiencia de PS parece menor que para la PC, si bien este riesgo no est claramente cuantificado. El déticit de PS es considerado como un defecto hereditario con un patrén autosémico dominante. Se distinguen tres tipos distintos de déficit de PS: el tipo 1, caracterizado por una disminucién de la concentra- cién antigénica de PS total y libre y de la actividad funcional; el tipo 2, con niveles antigénicos normales de PS total y libre, y caracterizado por una reduccién de la actividad funcional; y el tipo 3, caracterizado por niveles nor- males de PS antigénica total y una dis- 5. Fendmenos de necrosis dérmica fen un paciente con deficiencia de proteina C en tratamiento con ddicumarinicos. minucién tanto de la PS libre como de la actividad funcional La clinica trombética asociada a la deficiencia de PS presenta caracteris- ticas similares a las ya descritas de la de PC. Las recomendaciones profilacticas y terapéuticas son coincidentes con el déficit de PC, pero hay que tener pre- sente la no disponibilidad de concen- trados de PS. En caso de deficiencia grave o de aparicién de necrosis dér- mica 0 purpura fulminante puede utili- zarse plasma fresco. Resistencia a la proteina C activada/factor V Leiden Mediante el estudio de los inhibi- dores naturales de la coagulacién (AT, PC, PS) es posible encontrar un factor de riesgo genético en un numero reducido (aproximadamente el 5-6%) de pacientes con ETEV. En 1993 se des- cribié el fenémeno de la resistencia a la PCa (RPCa) estudiando el plasma de pacientes con historia de ETEV. En algunos de estos casos, la prolonga- cién del tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) tras la adicion de PCa era menor que en sujetos nor- males sin trombosis. Un afio mas tarde, se demostré que la alteracién responsable de mas del 90% de los casos de RPCa es una susti- tucién del aminoacido 506 de la molé- cula del factor V (glutamina en lugar de arginina), Esta sustitucidn es consecuen- cia de una mutacién puntual (guanina por adenina) en el nucledtido 1691 del gen del factor V, mutacién que fue denominada “factor V Leiden’ El factor V Leiden es la causa mas frecuente de trombofilia hereditaria en la raza caucdsica. La PCa inactiva al fac- tor V activado mediante una protedlisis Enfermedad tromboembélica ordenada. La sustitucién de arginina por glutamina en la posicién 506 del factor V condiciona una resistencia a la accién proteolitica de la PCa. La transmi- sién del factor V Leiden es de caracter autosémico dominante y su prevalencia varia considerablemente en funcion de la raza, frecuente en la caucdsica (2- 7%), y practicamente ausente en la negra africana o en Extremo Oriente. En Espana, la prevalencia en la poblacién general es aproximadamente del 3%, y en pacientes con ETEV supera el 15%. La presencia del factor V Leiden aumen- ta el riesgo de padecer trombosis veno- sa de tres a cinco veces en portadores heterocigotos, y es mucho mayor en el caso de portadores homocigotos de la mutacién, Resulta especialmente evi- dente en el caso del factor V Leiden la importancia de las interacciones gen- gen y gen-ambiente. Se ha observado un efecto sinérgico sobre el riesgo de ‘trombosis en el caso de la asociacién del factor V Leiden con otros factores de riesgo congénitos, como la mutacién G20210A de la protrombina, y adquiri- dos, como el consumo de anticoncepti- vos orales, Esta ditima asociacién aumenta el riesgo de TEV hasta 50 veces con respecto ala poblacién general. Las manifestaciones clinicas, la pro- filaxis y el tratamiento de la RPCa son las mismas que para el resto de esta- dos de trombofilia primaria. ‘Aunque la causa més frecuente de RPCa es la presencia del factor V Lei- den, en ocasiones es posible encontrar nos ante un paciente con RPCa en ausencia de dicha mutacién. Esta RPCa no causada por el factor V Leiden puede ser de origen genético o adqui- rido. Entre las causas adquiridas de RPCa, las mejor conocidas son el emba- razo, el consumo de anticonceptivos orales 0 algunos tumores como, por ejemplo, el mieloma multiple 605 606 Hematologia Mutacion G20210A de a protrombina Esta mutacién, descrita por primera vez en 1996, consiste en una sustitucién (guanina por adenina) del nuclestido 20210, que se encuentra en la regién 3' no traducida del gen de la protrombina. La variante 20210 se ha asociado a la presencia de mayores niveles de pro- trombina en plasma, que pueden ser responsables de un aumento del riesgo trombético, aunque el mecanismo exac- to atin no ha sido completamente acla- rado. En cualquier caso, los portadores heterocigotos de la mutacién tienen un riesgo de padecer un episodio de ETEV tres veces mayor que los no portadores. La prevalencia de la mutacién varia nue- vamente en funcién de la raza y del or gen geogréfico, oscilando entre el 0,5% y el 4% (en Espajia la prevalencia en la poblacién general es del 3,5%), mien- tras que en los pacientes con ETEV es del 5% al 15%. El diagnéstico del factor V Leiden y la mutacién 20210A de la protrombina se realiza mediante técnicas de reaccién en cadena de la polimerasa (PCR), que permiten saber si un paciente es porta- dor de dichas mutaciones en pocas horas (fig. 6). Otros factores de riesgo de posible origen genético Hiperhomocisteinemia La homocisteina es un producto intermedio del metabolismo de la metionina, y se ha demostrado que incrementos leves-moderados en sus niveles plasmaticos constituyen un fac- tor de riesgo trombético (tanto en el tertitorio venoso como en el arterial). E! mecanismo por el que la hiperhomocis- teinemia contribuye al riesgo trombéti- co no ha sido del todo aciarado, aun- que se ha descrito una accién citotéxica sobre el endotelio vascular. Es posible encontrar niveles plasmaticos elevados de homocisteina en aproximadamente el 5% de la poblacién general. Dichos niveles estan influenciados por factores tanto ambientales como genéticos. Dentro de los ambientales el mas importante es la deficiencia de folatos y vitaminas B6 0 B12 (cofactores en el metabolismo de homocisteina). Entre los factores genéticos destaca un poli- morfismo genético en una enzima que participa en el metabolismo de la metionina: la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR). Una mutacién pun- tual (citosina por timina) en el nucleéti- Identification of FV Leiden by SSCP Purified DNA ‘Whole blood Fig. 6. Téenica de reaccidn en cadena de la polimerasa (PCR), que demuestra la anomalia molecular del factor V Leiden. (or comes del profesor Javice Corel, ‘Departamento de Medicina ‘Universidad de Marcin} do 677 del gen de la MTHFR condiciona una termolabilidad de la enzima, de forma que a 37 °C su actividad es un 50% menor que la de la variante nor- mal. Sin embargo, la posible asociacion de este polimorfismo de la MTHFR con el riesgo de ETEV es mas que dudoso, limiténdose en todo caso a los portado- res homocigotos del mismo, especial- mente en casos de deficiencia vitamini- ca concomitante. Niveles plasmaticos de factores de la coagulacién Los niveles elevados de factor Vill coagulante constituyen un factor de riesgo de ETEV recientemente identifi- cado, Los niveles plasmaticos elevados estan presentes en el 10% de la pobla- cién general y en el 25% de los pacien- tes con trombosis venosa. Ademés, los niveles elevados de factor Vill son tam- bién un factor de riesgo de recurrencia trombética. EI principal determinante de los niveles plasmaticos de factor VIII es el grupo sanguineo (més elevados en personas con grupo distinto al 0). Sin embargo, la agregacién familiar persiste después de ajustar el efecto del grupo sanguineo, por lo que deben existir otros factores genéticos, atin no identificados, implicados en la regulacién de la concentracién plasma- tica del factor Vill que expliquen la tendencia familiar a presentar niveles plasmaticos elevados de dicho factor. Por otra parte, también los niveles elevados de otros factores de la coa- gulacién como el fibrinégeno, los fac- tores IX 0 XI, 0 el inhibidor de la fibri- nélisis activado por trombina (TAFI) parecen asociarse a un aumento del riesgo de ETEY, si bien los resultados ‘en diversos estudios no han sido uni- formes, Por tanto, se requieren nue- Enfermedad tromboembélica vos estudios que confirmen el papel de estos factores en el desarrollo de ETEV. También se ha descrito cierto incremento de la incidencia de episo- dios tromboembélicos en pacientes con deficiencia del factor XII, asi como en algunos casos de disfibrino- genemia congénita, en los que la anomalia de la molécula de fibrinége- no favoreceria el desarrollo de ¢ dios trombéticos en lugar de diatesis hemorragica. Anticuerpos antifosfolipido Los anticuerpos antifosfolipido (AAf) estén dirigidos frente al comple- jo formado por fosfolipidos aniénicos y determinadas proteinas. Los de mayor interés clinico son los anticue- pos anticardiolipina, anti-beta-2-glico- proteina y el anticoagulante Iuipico. A diferencia de las alteraciones ante- riores, de cardcter hereditario, los AAF constituyen una causa de trombofilia primaria adquirida El sindrome antifosfolipido (SAF) se caracteriza por la asociacién de episo- dios trombéticos (tanto arteriales como venosos), abortos de repeticién, trom- bopenia y presencia de AAF Se distin- gue entre SAF primario y secundario, este ultimo cuando se asocia a otras enfermedades, la mas frecuente el lupus eritematoso sistémico. La presencia de AAF, independientemente de la existen- ciao no de enfermedad asociada, supo- he un aumento del riesgo de trombosis. Algunos estudios han sugerido que este riesgo llega a multiplicarse hasta nueve veces. En nuestro pais, aproximadamen- te el 5% de los pacientes diagnosticados de trombosis venosa tienen AAF, mien- tras que s6lo estin presentes en el 1-2% de la poblacién sana Desde el punto de vista terapéuti- co, clasicamente se ha venido reco- 607 608 PRECRAL lematologia mendando tratamiento anticoagulan- te con cardcter indefinido en aquellos pacientes con trombosis venosa 0 arte- rial y positividad de AAF a titulos moderados o altos. TRATAMIENTO ANTITROMBOTICO Agentes antiplaquetarios (antiagregantes) Se utilizan primariamente en la trombosis arterial. La complicacién més importante del tratamiento antia- gregante es el sangrado, especialmen- te si se administran en combinacién con férmacos anticoagulantes. El efec- to de los antiagregantes plaquetarios persiste durante varios dias, por lo que, si aparecen hemorragias, puede estar indicada la transfusion de pla- quetas. Los farmacos mas empleados son los que se indian a continuacién. Acido acetilsalicilico ‘Actiia inhibiendo la accién de la ciclooxigenasa plaquetaria sobre el 4cido araquidénico y, en consecuencia, impide la formacién de tromboxano Ay. Este efecto se alcanza utilizando dosis pequefias (incluso de 100 mg/dia) de acido acetilsaliclico (AAS). Este se utiliza en las siguientes circunstancias: + En la prevencién del infarto de miocardio. + En la prevencién de oclusién de arterias coronarias tras la realiza- cién de una angioplastia, Para evitar la formacién de trom- bos en prétesis valvulares cardiacas de pacientes que, a pesar del opor- tuno tratamiento anticoagulante, siguen produciendo trombos. + Para prevenir la aparicién de nue- vos episodios y, mas importante, para evitar el desarrollo de un accidente cerebrovascular agudo en pacientes con episodios de isquemia cerebral transitoria Dipiridamol Acta inhibiendo la fosfodiesterasa plaquetaria y, al aumentar los niveles de monofosfato de adenosina ciclico de las plaquetas, disminuye su respuesta a los estimulos activadores. Potencia el efecto del AAS, por lo que suele asociarse a éste, Tienopiridinas: ticlopidina, clopidogrel y prasugel Inhiben selectivamente la agrega- cién plaquetar inducida por difosfato de adenosina, Aunque constituye una complicacién infrecuente, su uso se ha asociado a una mayor incidencia de puir- pura trombética trombocitopénica Pm. Antagonistas del receptor plaquetar glicoproteina Iibilila La glicoproteina (GP) lb/ila consti- tuye la via final comin para la agrega- cién plaquetar, independientemente del estimulo iniciador. Entre los inhi dores de esta GP se encuentran un anticuerpo monoclonal (abciximab) inhibidores peptidicos y no peptidicos (por ejemplo, tirofiban o eptifibatida), que compiten con el fibrinégeno o el factor de von Willebrand para unirse a dicho receptor plaquetar. La principal indicacién de estos antiagregantes son las intervenciones coronarias percuta- reas, si bien hay que ser cauto debido al riesgo hemorragico asociado, Tam- bién se han descrito casos de tromboci- topenia grave con su utilizacién. Farmacos anticoagulantes Las principales indicaciones del tra- tamiento anticoagulante son: *Prevencién y tratamiento de trombosis venosa o de la EP. *Prevencién y tratamiento de trombos secundarios a trastornos cardiacos (infarto de miocard transmural anterior, cardiomiopa- tias, etc.) que se acompafian de fibrilacién auricular. + Prevencién de la trombosis en las prétesis valvulares. NF Enfermedad tromboembélica Heparina no fraccionada y heparinas de bajo peso molecular La heparina es un producto orga- nico que pertenece al grupo de los proteoglicanos, compuestos forma- dos por una proteina unida a miuilti- ples cadenas de polisacaridos, deno- minados “glicosaminoglicanos”. Su efecto anticoagulant principal es debido a que potencia la actividad de la AT al modificar su estructura tridi- mensional (fig. 7), convirtiéndola en un rapido inhibidor de la trombina y de otros factores de la coagulacién. Por otra parte, la heparina induce la liberacién endotelial del inhibidor de Hoparina de bajo Peso molecular (HEPM) 10 O80 NE "8 « EY Fig. 7, Accin de la heparina sobre Ia antitrombina (AT). La heparina produce un cambio conformacional cn la AT HI que mmulplica sv accién catalitica. La nevtralizacién de la trombina (IIa) necesita la unin de las tres moléctlas, lo que s6lo puede ser realizado por la heparina de alto peso molecular (heparina no fragcionada [HNF)). Sin embargo, la neutralizacién de! factor X, requiere slo la unién a la AT modifica- da, Io que se consigue con ambos tipos de heparina 609 610 PRECRAL lematologia la via del factor tisular (TFPI), blo- queando la activacién del factor X por parte del complejo factor tisular- factor Vil, La heparina interacciona con los residuos lisina de la AT a través de una secuencia especifica de cinco azticares (pentasacérido), distribuidos aleatoria- mente a lo largo de su molécula. Una vez ejercida esta accién, la heparina puede desligarse de la AT y volver a utilizarse. Algunas proteinas del plas- ma, como el factor plaquetario 4 y la GP rica en histidina, compiten con la AT por la heparina y pueden disminuir su accién, Ademas de su efecto antico- agulante, la heparina inhibe la funcién plaquetaria, aumenta la permeabili- dad vascular, inhibe las reacciones de hipersensibilidad retardada e intervie- ne en la regulacién de la angiogénesis. La heparina no fraccionada (HNF) esta comercializada como sal sédica y calcica. La primera tiene una libera- cién rpida, mientras que la de sal cdlcica es més lenta. Las heparinas comerciales son una mezcla hetero- génea de cadenas de polisacaridos, cuyo peso molecular varia entre 3.000 ¥y 30,000 daltons, inhibiendo mejor a la trombina las heparinas de alto peso molecular y teniendo una mayor actividad inhibidora del factor X, cuanto menor es el peso molecular (fig. 7). La heparina no es eficaz cuando se administra por via oral, por lo que debe administrarse por via subcutanea o intravenosa (nunca intramuscular por el riesgo de produ- cir hematomas). La vida media de la HNF en el plasma es de 90 min. Se metaboliza en el higado y es elimina- da parcialmente por el rifion. Las consecuencias biolégicas de la administracién de HNF se reflejan en un alargamiento del TTPA con ausencia de aparicién del coagulo en el tiempo de trombina, La administracién terapéutica debe buscar el alargamiento entre 1,5- 2,5 veces del TTPA. El tiempo de trombi- na es la mejor prueba para detectar heparina residual en el plasma. La HNF sédica puede administrarse profildcticamente en dosis bajas para evitar la formacién del trombo (5.000 UI8-12 h), 0 bien terapéuticamente para evitar el crecimiento de un cod- gulo ya formado. En el tratamiento de las trombosis, la heparina sédica debe administrarse de manera continua (perfusion). Para ello suele empezarse con un bolo de 5.000 Ul y se continda con 1.250 Ul/h, EI TTPA debe controlar- se a las 4-6 h, ajustando el ritmo de infusién en funcién de los resultados del mismo, y luego al menos diaria- mente. En un episodio de ETEV el tra- tamiento con HNF debe mantenerse durante 7-10 dias, tras lo cual se pasa a tratamiento con anticoagulantes ora- les. En el caso de TVP no complicada, el tratamiento con heparina puede acortarse a 5 dias, si se asocian los anti- coagulantes orales desde los primeros dias, cuando se haya obtenido un cociente internacional normalizado (INR) adecuado. La HINF se ha visto desplazada por las heparinas de bajo peso molecular (HBPM), debido a sus ventajosas pro- piedades farmacocinéticas (tabla V). Las HBPM estan formadas por frag- mentos de 4.000-6.000 daltons de PM, obtenidos a partir de la HNF por des- polimerizacién. La mayoria de estos fragmentos tienen menos de 18 resi- duos de azucares y no son lo suficien- temente grandes para unir simultanea- mente la trombina y la AT (fig. 7). Sin embargo, poseen el pentasacdrido que cataliza la unién de la AT y el factor X,. Por tanto, las HBPM actuan mas selectivamente sobre el factor X, y producen potencialmente menos Enfermedad tromboembélica Propiedades Menor unién a proteinas plasmiticas, células endoteliales y macrfagos Consecuencias Mayor biodisponibilidad Respuesta anticoagulante més predecible Monitorizacién innecesaria Aclaramiento por via renal independiente de la dosis Mayor vida media, Posibilidad de una vinica dosis disria Menor unién a plaquetas Menor unin a osteoblastos Menor formacisn de complejos heparina- antittombina-trombina Mayor liberaci6n de inhibidor de La via del factor tisular hemorragias. Ademas, no requieren control de laboratorio. Las HBPM han demostrado su utilidad en multiples enfermedades; las dosis son variables seguin el preparado y la administracién es subcutanea. En la actualidad las HBPM han sustituido casi totalmente a la HNF tanto en la prevencién como en el tratamiento de la ETEV. Posteriormente a la aparicién de las HBPM, se ha desarrollado un far- maco compuesto exclusivamente por el pentasacérido esencial de las hepari- nas (fondaparinux). Su mecanismo de accién es la inhibicién mediada por la AT del factor X,. La principal indica- cign es también la profilaxis y el trata- miento de la ETEV. Las complicaciones del tratamiento con heparina suelen ser hemorragicas. Ocasionalmente, se puede producir trombopenia, relacionada a veces y de manera paradéjica con la aparicién de episodios de trombosis, por lo que a todo paciente al que se le administre heparina durante mas de 1 semana se Menor incidencia de tombocitopenia indueida por heparina Menor incidencia de osteoporosis Aumento de ratio de actividad anti-X Janti-I, {Menor riesgo hemorrigico? Efecto anticoagulante mis inmediato le debe controlar la cifra de plaquetas. La trombopenia inducida por heparina es més frecuente con HNF que con HBPM, y practicamente ausente con el fondaparinux, y se debe a la genera- cién de anticuerpos frente al complejo heparina-factor 4 plaquetar, que indu- ce hiperagregabilidad plaquetar y, por tanto, un consumo de las mismas (tabla Vb. En caso de sobredosificaci6n grave © hemorragia secundaria a la adminis- tracién de heparina, debe administrar- se su antidoto, sulfato de protamina, que neutraliza las cargas negativas de la misma y bloquea su unién ala AT. La neutralizacién es equimolecular, de modo que 1 mg de protamina neutra- liza 1 mg (100 Ul) de heparina. No obs- tante, su capacidad como antidoto de las HBPM es mas limitada. Antagonistas de la vitamina K Los antagonistas de la vitamina kK (AVK) de mayor uso son derivados de 6n 612 + Hemortagias (relacionadas con dosis, método de administraci6n, factores relacionados con el paciente) + Trombocitopenia con o sin trombosis + Osteoporosis + Necrosis cutinea + Alopecia + Reacciones de hipersensibilidad + Hipoaldosteronismo la cumarina, El acenocumarol es el far- maco mas utilizado actualmente en nuestro medio, si bien en los paises anglosajones se emplea més la warfari- na. Ambos actiian interfiriendo en la accién de la vitamina K, al impedir la gammacarboxilacién de los factores Ii, VIL, IXy X, y de la PCy PS, Estos resi- duos son importantes para que estos factores se unan a los fosfolipidos y a los iones calcio. Las proteinas produci- das por efecto de los dicumarinicos se denominan "PIVKA” (del inglés protein induced by vitamin K absense ‘protei- nas inducidas por ausencia de la vitami- na K)) y pueden tener también cierto efecto anticoagulante por competir con los factores de la coagulacién nor- malmente sintetizados. El nivel maximo en el plasma se alcanza a las 12 h de su toma, y su mayor efecto, a los 4-6 dias; la concen- tracién de los factores va disminuyen- do seguin su vida media. Asi, el factor Vil es el primero en desaparecer debi- do a que su vida media es de sélo 5 h, mientras que la de los otros factores oscila entre 1 y 3 dias. Por dicho moti vo, la primera prueba de laboratorio que se altera al iniciar tratamiento con anticoagulantes orales es el tiempo de protrombina (TP). De todas maneras, la actividad anticoagulante de estos farmacos es debida fundamentalmen- te a su efecto sobre el factor X. Por todo ello, el tratamiento con AVK no protege contra la trombosis hasta 3- 5 dias después de iniciarse el mismo. Dado que la vida media de la PC es de 8-10 h, existe incluso un periodo de tiempo en el que hay un estado de hipercoagulabilidad, por lo que al ini- ciar un tratamiento anticoagulante en un paciente con trombosis debe man- tenerse la heparina hasta pasados al menos 3 dias desde el inicio del trata- miento con AVK. La administracién de acenocumarol se comienza con 2-4 mg/dia durante jas y posteriormente se ajusta la dosis, de forma individual. En el caso de que el paciente esté en tratamiento con heparina, se deben solapar ambos farmacos durante, al menos, 3 dias. La dosis de acenocumarol debe controlar- se estrechamente, ya que existen m tiples factores que interfieren en su efecto. El tratamiento dicumarinico pro- longa tanto el TP como el TTPA; sin embargo, se utiliza el INR para un con- trol adecuado de la anticoagulacién: INR = (TP paciente)* /TP control El exponencial c representa el indi- ce de sensibilidad internacional (IS!) de la tromboplastina empleada en el laboratorio. Ello permite comparar los TP, independientemente de la trombo- plastina empleada. El TTPA no se utili- za porque el factor VIll, que acta como reactante de fase aguda, puede estar elevado en estos pacientes y enmascara la verdadera disminucién de los factores del complejo protrom- binico. Los niveles de anticoagulacién adecuados se consiguen con valores de INR entre 2 y 3,5, en funcién de la enfermedad que se esté tratando. Los dicumarinicos se absorben por via intestinal, circulan por el plasma unidos a la albtmina y tienen una vida media de 35 h, Los férmacos que compiten por la albtimina pueden desplazar al agente e incrementar su concentracién plasmética. Los dicu- marinicos pasan al hepatocito, donde compiten por la vitamina K, de ahi que las lesiones hepaticas aumenten la vida media de estos férmacos. Los Por desplazar a los dicumarinicos de su unién a la albimina Por disminuir la velocidad del metabolismo de los dicumarinicos Por alterar los receptores hepiticos para el farmaco Por disminuir la sintesis de factores dependientes de la vitamina K ‘Agentes antiplaquetarios Enfermedad tromboembélica encargados de su metabolismo son los microsomas hepaticos, y todos los agentes que aumentan la sintesis de enzimas microsomales hepaticas dis- minuyen la vida media de los dicuma- rinicos. Muchos farmacos aumentan los efectos biolégicos de los AVK (tabla Vii) y, si se administran simultanea- mente, sin reducir la dosis de los dicu- marinicos, pueden favorecer la apari- cién de episodios hemorragicos. Otros agentes actan disminuyen- do el efecto de los dicumarinicos, con lo que el problema surge con su retira- da. A este grupo pertenecen los cita- dos en la tabla Vil. La principal contraindicacién del tra- tamiento con AVK es la incapacidad de llevarlo a cabo de manera correcta, bien por desconocimiento de la terapéutica 0 por falta de colaboracién del paciente. Cualquier circunstancia que favorezca la aparicién de episodios de hemorragia, Fenilbutazona Cloranfenicol Cimetidina Metronidazol Aloputinol Fenilbutazona Cotrimoxazol Detiroxina Quinidina Acido acetilsalicilico Indometacina Fenilbutazona Clofibrato 613 614 ‘Aumento del metabolismo de los dicumarinicos (por induecién de los microsomas hepaticos) ‘Aumento de la sintesis de factores de la coagulacién como son las intervenciones quirirgicas, la ulcera gastrica o duodenal, un aneu- risma cerebral, etc,, asi como los antece- dentes recientes de hemorragias cere- brales o de otra localizacién, deben ser motivo para no instaurar un tratamien- to con AVK. Asimismo, la administracién de los mismos en pacientes ancianos debe realizarse con precaucién La complicacién mas frecuente de la administracién de dicumarinicos es la aparicién de hemorragias. En caso de que éstas sean graves el tratamien- to consiste en la administracién de plasma fresco, en el que se encuentran todos los factores gammacarboxilados, © los concentrados de complejo pro- trombinico o factor Vil, recombinante en situaciones extremas. La administra- cién oral o intravenosa de vitamina K1 tiene un efecto inicial a las 3-4 h, y puede inhibir una hemorragia al cabo de unas 6-8 h. Nuevos férmacos anticoagulantes orales Recientemente han aparecido en el mercado nuevos farmacos anticoagu- lantes orales, con diferentes mecanis- mos de accién: inhibicién directa de la trombina, como el dabigatran, 0 inhi- bicién directa del factor X, como el rivaroxabén o el apixaban (tabla 1X). Los ensayos clinicos en fase Ill en pre- Barbitiricos Rifampicina Glutctimida Anticoneeptivos orales vencién de la ETEV tras cirugia ortopé- dica de cadera y rodilla, asi como en la prevencién del ictus en pacientes con fibrilaci6n auricular (o en el tratamien- to inicial y a largo plazo de la enfer- medad tromboembélica venosa) han mostrado un perfil de eficacia/seguri- dad muy favorable, lo que, sumado a su comodidad de administracién (por via oral en dosis fijas) y a la ausencia de necesidad de control de laborato- rio, permite prever un préximo cambio en el campo del tratamiento anticoa- gulante, En breve, estos farmacos u otros que se encuentran ya en avanza- do estado de desarrollo clinico despla- zaran a heparinas y a AVK, y seran considerados el tratamiento anticoa- gulante estandar para la mayoria de indicaciones TRATAMIENTO TROMBOLITICO Se utiliza sobre todo en la EP grave {con inestabilidad hemodinamica) y en casos de trombosis arterial. Un resu- men de sus indicaciones y contraindi- caciones se expone en las tablas X y XI Los farmacos mas utilizados clasica- mente han sido dos activadores del plasminégeno, como son la estreptoci- nasa y la urocinasa, si bien en la actua- lidad la primera ya no se emplea y el uso de la segunda es cada vez mas reducido. Enfermedad tromboembélica Caracteristica Dabigatrén etexilato Rivaroxabén AVK Peso molecular (Da) 628 436 H 1000 Estructura quimica Bezamidina Oxazolidinona Cumarinico Diana terapéutica ‘Trombina Factor X, VKOR Tipo de inhibicién Directa Directa Indirectal Profirmaco Si No No Administracion Oral Oral Oral Biodisponibilidad (%) 65 60-80 >60 Tiempo hasta pico 05-2 23 13 plasmitico (h) ‘Tiempo hasta efecto 05-2 23 36-72 terapéutico (h) Interacciones farmacolégicas Inductores ¢ inhibidores de glicoproteina P2 Inductores ¢ inhibidores de glicoproteina P2 Vitamina K de la dicta BP Inhibidores inductores | Namerosas interacciones de CYP3A45 farmacolégicas ‘Unidn a proteinas (%) 35 92-95 =99 Unién a plaquetas No No No ‘Vida media (h)+ 14-17 7-12 8-11 (acenocumarol) 36-42 (warfarina) Metabolismo Conjugacién con CYP3A4 CYP2C8, 2C19 slucurénido (<10%) (acenocumazo!) CYP2.9, 12, 344 (warfarina) Eliminacién 6 28 8 biliar/fecal (%) liminacién renal (%) 85 (no modificada) 66 92 Aniidoto No No Vitamina K Requicren monitorizacién No No Si (INR) phibici6n de la sintess de factores vitamina-K dependientes (I, VIL, IX, X, prot C y proteina 8); *lnhibidores de la glicoproteina P: quinidina, amiodarona, verapamilo,clariuwomicina, ritonavir, ciclosporina y otros; inductores de glicoproteina P: rifampicina, hierba de San Juan y otros. La administra concomitante de dabigatrén y quini- dina esté contraindicada; nhibidores potentes de CYP3A4: anlimicéticos azoles ¢ inhibidores de la proteasa del HIV (iritonavir); inductores potentes de CYP3A4: rifampicina, fenitoina, carbamacepina, fenobarbital, ierba de San Juan; ‘EI Iimite inferior corresponde a voluntarios sanos jGvenes, mientras que el superior cortesponde a sujetos ancianos. IP: inhibidores de la bomba de proto 's: VOR: vitamina K epsxido reductasa 615 616 Pe ORE eMC oR eon LT + Tromboembolismo pulmonar masivo con inestabilidad hemodinémica + Trombosis venosa profunda extensa (ileo-cava) + Trombosis de la arteria/vena central de la retina (2-4 h de duracién) + Obstrucciones agudas arteriales no accesibles @ la cirugia + Infarto agudo de miocardio (cuando no se realice angioplastia) + Accidente cerebrovascular isquémico de reciente instauracién (<3 h de duracién) Absolutas + Hemorragia interna activa + Diseceién a6rtica + Resucitacién cardiopulmonar + Traumatismo craneal reciente (<2 meses) 0 proceso expasivo intracraneal + Fotocoagulacién retiniana (<2 semanas) + Traumatismo o cirugia reciente (2 semanas) + Presi6n arterial 220/110 mm Hg no controlada + Accident ;ebrovascular (<2 meses) Relativas + Embarazo + Traumatismo o cirugia (>2 semanas) + Accidente cerebrovascular (>2 meses) + Uleus péptico activo + Hipertensi6n arterial erénica grave no controlada + Distesis hemorrdgica conocida + Disfuncién hepstica grave + Retinopatia proliferativa u otras enfermedades con riesgo hemorragico intraocular + Pericarditis con derrame + Endocarditis bacteriana La administracién de estreptocina- sa puede dar lugar a reacciones febri- les, debido a que es una proteina bac- teriana, extrafia al organismo, y puede interaccionar con anticuerpos natura- les antiestreptocinasa. Ademés, la apa- ricién de anticuerpos impide volver a utilizar el farmaco hasta pasados unos 6-12 meses. Se administra en dosis ini- les de 100.000-250.000 U junto con prednisona (25 mg) para prevenir posi- bles reacciones alérgicas. £1 manteni- miento se realiza con dosis de 100.000- 150.000 U/h. La urocinasa es una endopeptida- sa extrafda de la orina que tiene una accién selectiva sobre el plasminége- no del coagulo, por lo que es mas fibrinolitica que fibrinogenolitica, no provoca reacciones alérgicas ni da lugar a la aparicién de anticuerpos. El tratamiento se inicia con 2.000- Enfermedad tromboembélica 4,000 Ulikg de peso y se continua con la misma dosis cada hora en perfu- sién. Sin embargo, en la actualidad el fibrinolitico mas empleado es el activa- dor del plasminégeno tisular (r-tPA), obtenido mediante ingenieria genéti ca recombinante. La dosificacién depende de la indicacién, En el caso de EP, se administra un bolo de 10 mg seguido de 90 mg en perfusién de 2 h. El control de la terapia trombolitica se lleva a cabo vigilando los niveles de fibrindgeno, asi como controlando los TIPA o TT, Tras su finalizacién, ha de continuarse con tratamiento anticoa- gulante con heparina La aparicién de una hemorragia aguda durante el tratamiento fibri- nolitico debe ser tratada mediante la administracién de farmacos antifibri- noliticos como el acido épsilon-ami- hocaproico u otro antifibrinolitico sintético, ademas de transfusin de hematies y plasma o concentrados de fibrinégeno. 617