Studii clinice

si evaluarea rezultatelor terapeutice in oncologie

Etape ale procesului de elaborare a unui medicament in oncologie
Generalitati - studii clinice
Scopul unui trial clinic este de a dovedi validitatea si eficienta unei terapii medicale.
Primele trialuri clinice incepute in anii 50, la copii cu leucemie acuta.
Procesul de validare pentru introducerea in practica a unui produs medicamentos dureaza in
medie 10-15 ani
Aproximativ 5 din 5000 de produse finalizeaza acest proces
Definitia trialului clinic
Definitia Agentiei Nationale a Medicamentului :
Termenul de trial clinic, sinonim cu cel de studiu clinic, defineste orice investigatie facuta asupra
unui subiect
uman cu intentia de a descoperi sau verifica efectele
clinice, farmacologice si/sau
farmacodinamice ale unui produs de investigat si/sau de a constata reactiile adverse
ale unui
astfel de produs si/sau de a studia absorbtia,
distributia, metabolismul si excretia produsului de
investigat
cu scopul constatarii sigurantei si/sau eficacitatii acestuia.
Trialuri de faza I
Obiectivul principal este de a determina

doza maxima tolerata MTD si/sau

doza minima eficienta;

Se studiaza profilul farmacologic al produsului (absorbtia, distributia, metabolizarea, excretia si durata de

actiune)
Se utilizeaza niveluri de doze crescute treptat, pe loturi mici de pacienti (de obicei sub 10), pana
cand toxicitatea ajunge la un nivel predeterminat sau pana cand apare toxicitate neasteptata.
Tipuri diferite de tumori
Parametrii cheie ai unui trial de faza I:

Criteriile de includere

Doza de start si schema de crestere a dozei

Marimea loturilor la fiecare nivel de doza

Toxicitatea estimata la care se considera MTD

Trialuri de faza II
Desfasurate pe cateva sute de subiecti (50-200)

 Scopul principal este de a determina eficienta produsului (rata de raspuns a unei anumite conditii
patologice la adminstrarea terapiei citostatice, a radioterapiei sau a tratamentului combinat) si
de a depista efectele adverse.
Tipuri tumorale mai omogene
Obiectivele finale pot include: raspunsul tumoral, durata raspunsului, controlul loco-regional si
toxicitatea.
Supravietuirea este un obiectiv secundar.
Trialuri de faza III
Un studiu clinic prospectiv de intindere mare (cateva sute sau mii de subiecti), ce isi propune sa
evalueze o interventie experimentala in comparatie cu una standard sau de control, sau sa
compare doua sau mai multe tratamente existente.
Criterii de includere ceva mai laxe, pentru a se apropia de practica curenta (de populatia
generala de bolnavi)
Confirma eficienta si monitorizeaza efectele adverse (inclusiv cele tardive)
Obiective principale: supravietuirea fara semne de boala si supravietuirea globala
Doua sau mai multe brate sau loturi de tratament, pacientii fiind repartizati in loturi in mod
randomizat (aleator - de catre computer, nu la alegerea acestora sau a investigatorului).
Trialuri de faza IV (post-marketing)
Integrarea experientei din studiile clinice in practica generala
Loturi mari (sute, mii)
Loturi reprezentative pentru populatia generala
Monitorizeaza profilul de siguranta dupa aprobarea unui medicament
Limitele studiilor clinice
de principiu pacientii inclusi in studii clinice nu trebuie sa aiba boli coexistente sau tratamente
concomitente;
studiile evalueaza unul sau doua produse;
sunt realizate pe o perioada limitata de timp;
majoritatea nu sunt evaluate la varstnici;
complianta la tratament este mai bine controlata in trialuri;
se desfasoara pe un numar mic de pacienti si in consecinta nu sunt detectate efecte adverse
rare;

 In cazul rezultatelor neconcludente sunt necesare analize cumulative (metaanalize) ale mai
multor trialuri similare (cu aceleasi obiective )
Protocolul studiului
Cel mai important document al unui trial.
Contine motivatia, obiectivul si logistica studiului.
Reprezinta un acord scris intre investigatori, pacient si cercul stiintific; realizeaza legatura intre
diferitii investigatori.
De el poate depinde succesul sau esecul unui studiu.
Deoarece abordarea terapeutica a cancerului este multidisciplinara, la elaborarea protocolului
trebuie sa participe: chirurgi, oncologi medicali, radioterapeuti, radiologi, anatomo-patologi;
stastiticieni medicali si informaticieni.
Obiectivele trialurilor - exemple
Biostatistice:

Variabile masurabile: de laborator, dimensiuni fizice masurabile

Variabile dichotome: cu doua valori posibile (de ex prezent/absent)

Timpul pana la eveniment (unde eveniment poate fi decesul, recidiva, externarea din
spital, etc)

Altele: numararea (de exemplu numarul de unitati de sange necesare..), grade (de
exemplu gradele de toxicitate la tratament)

Calitatea vietii

Scale analog vizuale

Consumul de analgezice

Obiective de eficienta
Rata de raspuns
Supravietuire
Supravietuire fara semne de boala
Timpul pana la progresia bolii
Durata raspunsului
Calitatea vietii
Farmaco-economie (cost-eficienta)

 Obiective de siguranta terapeutica

Toxicitati

Efecte adverse

Necesitatea modificarii dozelor sau orarului de administrare

Intreruperea tratamentului in perioada studiului

Randomizarea
Repartizarea pe loturi de studiu aleator, computerizat, astfel incat factori subiectivi sa nu
influenteze rezultatele studiului.
Din punct de vedere al randomizarii putem avea:

Experiment deschis atat subiectul cat si investigatorul cunosc ce tratament se

administreaza fiecarui subiect

Experiment simplu-orb unul din participanti (de obicei subiectul) nu cunoaste produsul
administrat

Experiment dublu-orb doi participanti (subiectul si observatorul) nu cunosc produsul

administrat

Experiment triplu-orb subiectul, observatorul si persoana responsabila de administrarea

produsului nu cunosc produsul administrat

Avantajele trialurilor randomizate:

Randomizarea garanteaza ca tratamentul este aplicat pacientiilor independent de factorii de
prognostic.
Repartizarea in loturi de studiu se face in functie de mai multi factori care ar putea influenta
rezultatele: varsta, status de performanta, grading tumoral, stadiul bolii.
Determina omogenitatea bratelor studiului.
Selectie obiectiva, neinfluentata de subiectivitatea investigatorului (etica)
Principii etice
Principiile etice de baza care trebuiesc respectate in studiile biomedicale sau comportamentale
pe subiecti umani sunt:

Respectul persoanei respect pentru autonomia pacientului si asigurarea protectiei

persoanelor cu autonomie diminuata

Beneficienta asigurarea binelui persoanei, fara sa faci rau, maximizand posibilele

beneficii si minimizand posibilele inconveniente

Justitia corectitudine in distribuirea beneficiilor sau inconvenientelor in randul subiectilor

inclusi in studiu.

Principii etice
Drepturile pacientului sunt protejate prin doua prevederi importante.

In primul rand studiul trebuie sa obtina aprobarea unui Comitet Institutional de Etica,

In al doilea rand subiectul participant la studiu trebuie sa isi dea acordul prin semnarea
Consimtamantului informat

Comitetul Institutional de Etica

Criteriile esentiale pe baza carora comitetul institutional de etica aproba desfasurarea studiilor
clinice au la baza principiile etice:

Risc minim pentru subiectii studiului

Risc acceptabil in comparatie cu posibilele beneficii

Selectie echitabila

Semnarea consimtamantului informat de catre subiectii studiului sau de catre

reprezentantii lor legal autorizati

Monitorizare pentru asigurarea confidentialitatii datelor, siguranta subiectilor, protectia

drepturilor pacientilor, mai ales in cazul categoriilor vulnerabile

Consimtamantul informat
Consimmntul informat este procedeul prin care subiectul cunoate anumite informaii
importante despre studiu nainte de a decide dac s participe sau nu (explorrile care urmeaz
s fie fcute, beneficiile i riscurile tratamentului, alternative terapeutice)
De asemenea sunt explicate drepturile subiectului participant la studiu
Procesul de informare dureaz ntreaga perioad de studiu, astfel c investigatorul va trebui s
informeze subiectul dac apar elemente noi, riscuri necunoscute anterior sau rezultate
intermediare care pot leza interesul subiectului de studiu
Consimtamantul informat
Subiectul poate renuna n orice moment s participe la studiu
Se asigur confidenialitatea nregistrrilor i confdenialitatea identitii subiectului.
Consimtamantul informat asigura autonomia drepturile si demnitatea subiectilor
Consimtamantul informat trebuie s fie clar, concis, informativ i explicit, pe nelesul
participantului la studiu
Medicii i asistentele explic subiectului coninutul consimmntului, iar acesta va primi un
exemplar scris pe care l va citi; raspunde la toate intrebarile subiectului dac decide s participe

la studiu subiectul va trebui s semneze formularul de consimmnt n dou exemplare,

pstrnd unul din formulare
Avantajele participarii la studii clinice

Bolnavul beneficiaz de competena unui grup de experi care asigur un standard ridicat al
bilanului preterapeutic i urmririi.

Medicul este obligat s creasc acurateea investigaiilor diagnostice i terapeutice n cadrul

standardului impus de experii care au iniiat i conduc trialul.

Raionalizarea procesului de decizie terapeutic, decizie care se bazeaz pe date concrete.

Acces la un tratament potential mai eficient decat cele disponibile curent

Avantajele participarii la studii clinice

Ingijire medicala de calitate oferita de medici de varf

Supraveghere atenta pentru efectele adverse

Uneori tratamente la preturi mai mici sau gratuite

Ajutor pentru noi cercetari din care pot rezulta progrese medicale semnificative

Pentru cei inclusi in grupul de control, ei primesc cel putin tratamentul optim la momentul
respectiv

Dezavantajele participarii la studii clinice

Pacientii pot sa nu primeasca tratamentul investigat (in unele cazuri primesc in schimb placebo)

Noul tratament poate sa nu fie mai eficient decat cel standard

Efectele adverse pot fi neasteptate (risc mai mic in trialurile de faza III, mai mare in trialurile de
faza I)

Noul tratament poate sa aiba efecte adverse severe imprevizibile sau poate sa fie mai putin
eficient decat cel standard

Companiile de asigurari se poate sa nu acopere toate cheltuielile

Evaluarea raspunsului la tratament
Response evaluation criteria in solid tumours RECIST 1.1

E.A. Eisenhauer, European Journal of Cancer 45 (2009) 228 247

Raspuns complet

 Raspuns partial
Progresie
Boala stabilizata
Nu indeplineste criteriile nici de raspuns partial nici de progresia bolii
reducere a dimensiunilor cu mai putin de 30%
crestere a dimensiunilor cu mai putin de 20%
fara aparitia de noi leziuni

CANCERUL LA COPIL

Cancerul la copil este o boala rara !...

2% din toate cancerele

A 2-a cauza de deces ( 4- 15 ani)
OMS (2003)
8 16 cazuri noi / 100 000 copii
Romania:
500 de cazuri noi/an
5000 copii cu cancere
( in RC, RP, evolutie, recidive)

1 Hemopatii maligne: Leucemii si Limfoame

1Tumori solide:
Tumorile cerebrale

2 Tumori specifice copilului:

Nefroblastomul (T. Wilms)
Neuroblastomul

Retinoblastomul

3Sarcoame osoase:

Osteosarcomul

Sarcomul Ewing
4Sarcoame tesuturi moi

5 Altele

Rata de vindecare in cancer depinde de gradul de extensie al bolii

Stadiile localizate (I-II)/ incipiente

= Rata mare de vindecare

Stadiile avansate
Supravietuire pe termen limitat

Vindecarea este posibila uneori cu tratamente eroice care afecteaza

calitatea vietii supravietuitorului

COPIL

Origine
histologica

Dg. in stadii

Mezenchimala/neurala
(sarcoame)

Imposibil

ADULT

Epiteliala
(carcinoame)

Posibil

pre-maligne

Etiologie/ factori de
risc

ne-legata de factori de
mediu

legata de factori de mediu

Preventie/screening

Impact minor

Rata de vindecare

Impact major

Mare

Tipul de cancer

Mica

Copii

Adulti

28%
21%
11%

2,3%
1,6%
4,3%

Leucemie acute
Tumori SNC
Limfoame
Neuroblastom
Tumora Wilms
Sarcoama de tesuturi moi
OS + sarcoame Ewing
Retinoblastom
Others

I - Hemopatii maligne: leucemii si limfoame

- Tumori cerebrale

II - Tumori specifice copilului

Nefroblastomul (Tumora Wilms)

7,5%
6%
6%
5%

0
0
0,5%
0,5%

3%
12,5%

0
>90%

Neuroblastomul
Retinoblastomul

Sarcoame osoase: - osteosarcomul

- sarcomul Ewing

Sarcoame ale tesuturilor moi

SINDROAME EREDITARE

SD. NEUROCUTANATE EREDITARE:

- Neurofibromatoza: T. cerebrale, neuroblastom, nefroblastom
- Scleroza tuberoasa Bourneville: T.cerebrale

BOLI GENETICE:

- xeroderma pigmentosum: melanom

- Sd.Beckwith- Wiedemann ( Cr. 11): nefroblastom
- Sd. Down: leucemii, limfoame
- Sd. 13q : retinoblastom

SD.DE IMUNODEFICIENTA EREDITARA:

- A-gamaglobulinemia: limfoame, leucemii
- Sd. Wiscott-Aldrich: limfoame

SD. INTESTINALE: polipoza colica, Sd. Gardner cancere colo-rectale

AFECTIUNI PREDISPOZANTE PENTRU CANCER

Malformatii congenitale:
- Criptorhidia - cancere testiculare
- Hemihipertrofia - tumora Wilms
- Aniridie - tumora Wilms

CANCERE GENETICE: CARACTERISTICI

Debut precoce
Leziuni multifocale in organul afectat
Afectare bilaterala in cazul organelor pereche
Cancere primitive multiple

PRINCIPII DE DIAGNOSTIC
IN CANCERELE COPILULUI

Diagnostic precoce:
==>
tratament complex,
multidisciplinar, cu viza curativ
Tipul de cancer
Gradul de extensie al bolii

Diagnosticul de certitudine:
- microscopie optic

- microscopie electronic
- imunohistochimie
(dg.dif. intre tumorile cu celule mici rotunde: neuroblastom,
limfom, sarcom Ewing)
- citogenetic, genetica molecular

SEMNE SI SIMPTOME DE ALARMA IN CANCERELE COPILULUI

Tumora vizibil / palpabil

Adenomegalia
Hepato/ splenomegalia
Cefaleea
Semne neurologice
Dureri osoase
Sindrom hemoragipar
Semne generale de boala: paloare, astenie, febra

CEFALEEA

Rar
Cea mai frecvent cauz: tulburari de vedere
Cauza tumoral :
Tumori cerebrale (fosa posterioara)

Sindromul de hipertensiune intracranian :

cefalee +
vrsturi
+/- semne neurologice de focar (pareze/ paralizii de nervi cranieni, tulburri de
echilibru)

Cefalee - caracteristici clinice:

- recurenta matinal
- intensitate mare
- calmata de vrsturi

ADENOPATIA

1. Tumori maligne metastazate ganglionar

cavum, sarcoame )

( neuroblastom, t. de

2. Boli de sistem: leucemii, limfoame

Patologic: 10 mm
Generalizat / izolat
+/- hepatosplenomegalie
Caracteristici clinice: dure, ferme, elastice

Indicaiile biopsiei ganglionare:

- adenomegalie care se menine/ crete 12 sptmni
- asociere cu febr i/sau hepatosplenomegalie
- asociere cu anomalii Rx. de mediastin

DUREREA OSOASA

Cancere osoase: Sarcomul Ewing, osteosarcom (80%)

- intermitent, creste in intensitate cu timpul
- cedeaz la antalgice uzuale ( in fazele precoce)
- + T. osoas impotena funcional
fenomene inflamatorii
2. Artrita leucemica:
-30% din cazuri
- aspecte radiologice neconcludente
+ anomalii hematologice
3. Metastaze osoase:
- neuroblastom, nefroblastom, retinoblastom
- rabdomiosarcom
TUMORI ABDOMINALE

< 10 ani: nefroblastom, neuroblastom

> 10 ani: limfom abdominal, leucemii
Structuri anatomice palpabile la copil: splina, rinichii, sigmoidul, coloana

Caracteristici clinice:
-T. intraperitoneale: se misca sub apasare manuala,
modific pozitia

- T. retroperitoneale: fixate profund, au contact lombar,

modific pozitia

si
nu si

T.Wilms: contur regulat, mobil, nu depete linia median

Neuroblastomul abdominal: contur nodular, fixat, depete linia
median

TUMORI MEDIASTINALE

Mediastin:
- anterior: T. limfoide, tiroidiene
- mijlociu: adenopatii- limfoame
- posterior: T. neurogene

Asimptomatice descoperire radiologica intmplatoare

Simptomatologie data de compresiune de vecinatate: tuse, stridor, hemoptizie, sd. de
vena cava superioara, sd. recurential

Anomalii hematologice

Pancitopenie = Hb+L+Tr:
- debut in leucemii acute
- prin inlocuirea maduvei cu celule maligne

Anemie: cronica, autoimuna

- in limfoame Hodgkin, non-Hodgkin

Trombopenie:
- PTI - limfom
- CID rabdomiosarcom gigant, t. cerebrale

Leucocitoza: - leucemii
reactii leucemoide (infectii, parazitoze,alergii)

Indicatiile medulogramei:
- celule blastice anormale pe frotiul de sange periferic
- depresia semnificativa a unei linii celulare

- asocierea cu hepatosplenomegalie
-absenta cauzei infectioase demonstrate

CURS
Celula neoplazica
Factori care determina cresterea tumorilor umane
Evolutia locala
Metastazarea
Carcinogeneza

CELULA CANCEROASA (MALIGNA)-Originea si selectia clonala

-Evolutia celulelor stem (suse) din tesuturile organismului are in mod obisnuit 3 etape:
Diferentierealaformemature
Autoreplicarea
Moartea
-Datorita unor mutatii genetice,din celulele suse rezulta celule cu forme si proprietati deosebite de
cele normale =celule
transformate,sau celule maligne.
-Cancerele apar ca urmare a alterarilor functiilor de baza intr-o singura celula, care prin replicare da
nastere unui clon celular, clon malign = teorie monoclonala. Acestea sunt cele mai multe dintre
cancere.
-In anumite situatii cancerele pot apare din mai multe celule transformate simultan, care produc mai
multe clonuri = policlonal; unii autori sustin ca acestea ar fi cancerele de natura virala.

EVOLUTIA CANCERULUI DINTR-O SINGURA CELULA

-Odata cu dezvoltarea cancerului se produc mutatii aditionale in celulele fiice, cu aparitia unor
subgrupuri de celule maligne dominante,care supravietuiesc si sunt foarte agresive.
-Acestea au cel mai mare potential de metastazare si rezistenta la tratament, a unor subgrupuri cu
agresivitate mai redusa, iar alte subgrupuri vor muri.

MODIFICARILE CELULEI MALIGNE IN RAPORT CU CELULA NORMALA

-Celula canceroasacaracteristici generale
Hipercromatism
Modificari de forma si volumale diverselor component celulare:
Mai multe mitoze, indici mitotic anormali
Independenta fata de factorii de crestere, cu proliferare anarhica
Diferentiere mai slaba, chiar lipsa diferentierii
-Celula normala se inmulteste ca urmare a unor factori ai proliferarii, unii stimulatori (ex factor de
crestere transformat tip alfa
TGF-alfa), altii inhibitori (TGF-beta), aflati in echilibru:
De tip endocrin (emitere la distanta)
De tip paracrin (emitere in jurul celulelor secretante)
De tip autocrin (emitere in propria celula)
-Celula canceroasa caracteristici generale
Heterogenitate celulara, datorata instabilitatii genomului cu diviziune asimetrica (permite
selectia clonelor celor mai agresive)
Capacitatea de a invada tesuturile din jur, de a migra in lungul vaselor limfatice si in cavitati
naturale si de a metastaza la distanta

CARACTERISTICI SI MODIFICARI ALE CELULEI CANCEROASE

1. Transformarea
2. Alterareainhibitieidecontact
3. Modificarialemembranelorcelulare
4. Modificariantigenice
5. Modificarigenice
6. Modificaricromozomiale
7. Modificari biochimice
1. TRANSFORMAREA
Modificare fenotipica celulara obligatorie, transmisibila celulelor descendente (progeni),
tradusa prin modificari morfologice si capacitatea de a produce noi tumori daca celulele
respective sunt transplantate la un primitor singenic.
2. ALTERAREA INHIBITIEI DE CONTACT
Alterarea inhibitiei de contact a miscariicelulele canceroase nu se opresc la contactul cu alte
celule si astfel nu mai au o orientare precisa si se suprapun.
Alterarea inhibitiei de contact a diviziuniila celulele normale diviziunea se opreste cand se
ajunge la o anumita densitate celulara, la cele canceroase cresterea este nelimitata; Celulele
normale cresc numai in mediu solid, cele canceroase si in mediu lichid.
3. MODIFICARI ALE MEMBRANELOR CELULARE
Cancerul considerat boala a membranelor celulare:
o Modificari functionale
o Alterari ale permeabilitatii
o Si transportului transmembranar
o Alterarile jonctiunilor intercelulare
o Alterarea sarcinilor electrice ale suprafetei celulare
o Alterari ale enzimelor de suprafata
o Alterari in compozitia membranelor
4. MODIFICARI ANTIGENICE
Un cancer poate declansa un raspuns imun:
Antigene recunoscute la aceleasi specii celulare=aloantigene,ex.antigenele din sistemul major
de histocompatibilitate si antigenele pentru leucocite din sistemul HLA
Antigene care nu sunt recunoscute decat la alte specii de celule=antigene heterologe
o Antigene specific tumorale care nu se gasesc asociate pe celulele normale
o Antigene asociate tumorilor care se gasesc si pe celulele normale dar cu expresie
redusa
Acestea se pot determina cu ajutorul anticorpilor monoclonali si pot fi folosite ca markeri tumorali
care concura la depistare, diagnostic, monitorizare postterapeutica.
Antigene oncofetale, care in mod obisnuit se gasesc in viata embrionara, dupa nastere
exprimarea lor fiind represata de anumite gene (alfafetoproteina, antigenul carcinoembrionic)
Antigene virale, cand in procesul de cancerizare intervin anumite virusuri
5.MODIFICARI GENICE
-Fenotipul malign este consecinta unei mutatii genetice (o gena normala, protooncogena, se
transforma intr-o oncogena, care poate declansa transformarea maligna a celulelor suse)
-Se cunosc in prezent peste 100 de oncogene; de obicei pentru aparitia unui fenotip tumoral este
nevoie de interventia mai multor oncogene, dar uneori o singura oncogena este suficienta pentru a
declansa evenimentele ce duc la formarea tumorii.
-Genele implicate intr-o susceptibilitate individuala crescuta pentru cancer se impart in trei categorii:
gene de reparare a ADN-ului
gene propriuzise ale cancerului oncogene
gene implicate in metabolismul carcinogenilor exogeni
-Activarea oncogene: Activare oncogene ->instabilitate genetica ->invazia si metastazarea .
6. MODIFICARI CROMOZOMIALE
-Celulele somatic umane contin 46 cromozomi,adica 23 perechi,adica un numar diploid de
cromozomi(2N).Euploidia,adica prezenta unui numar multiplu de N(numarul de cromozomi ai unui
gamet),caracterizeaza celulele normale.
-Dezordinile cromozomiale preced si predispun la aparitia unor forme specifice de cancer. Celula
canceroasa poate prezenta

 Anomalii cromozomiale de numar si/sau

Anomalii cromozomiale de structura
-Modificari cromozomiale de numar: Celula canceroasa poate fi diploida (numar normal de
cromozomi) sau aneuploida
(numar diferit de cromozomi care nu este multiplu de N); aneuploidia apare frecvent in celulele
maligne dar nu este obligatorie, putand fi intalnita si in alte boli sau sindroame (sindrom Dawn,
sindrom Turner).
-Modificari cromozomiale de structura:
Pot implica unul sau mai multi cromozomi. Cele mai frecvente alterari structural sunt:
Deletia
Aparitia cromozomilor inelari
Inversiile
Amplificarea genica
Translocatiile implica participarea a doi cromozomi neomologi, pot fi
o translocatii reciproce
o translocatii nereciproce
7. MODIFICARI BIOCHIMICE
-Perturbarile biochimice vizeaza in proportii variabile metabolismul glucidelor, proteinelor si acizilor
nucleic si mai putin metabolismul lichidelor si lipidelor.
-Celulele maligne au un metabolism glicolitic si anaerob( cresterea glicolizei este consecinta cresterii
ratei diviziunii celulare).
-Exista in celula canceroasa o rata crescuta a sintezei de proteine , de AND si ARN. De asemenea
exista un catabolism viciat al ARN, cu eliberarea de protein si acizi nucleic in spatial extracelular.
-In mod normal pielea, ficatul, rinichiul si alte tesuturi contin substante chimice specifice numite
chalone care opresc cresterea acestor organe. Celulele canceroase fie nu mai au capacitatea de a
produce chalone, fie nu mai raspund la semnalele induse de acestea.

MODIFICARI MORFOLOGICE ALE CELULEI

-NUCLEUL:
Modificari de formasunt totdeauna prezente, produse mai ales prin alterarea configuratieie
membranei nucleare; cea mai importanta este protruzia nucleara; mai apare lobulare si
zimtuire.
Modificarile dimensiunii in celulele canceroase de obicei volumul este crescut; cariomegalia
este cel mai important criteriu de malignitate; poate apare si in regenerarile hepatice, dupa
iradiere, dupa chimioterapie, dupa cauterizare.
Anomalii de distributie a cromatinei si hipercromazia nuclearade regula creste
heterocromatina, dispusa in apropierea membranei nucleare sub forma de granule,
interpretate ca cromocentri anormali. Hipercromazia, o coloratie mai intensa decat normal a
nucleilor, reflecta cantitatea de ADN din nucleu si starea fizica a acestuia.
Modificarile de numarmultinucleerea este prezenta in unele cancere; anomaliile de numar
sunt mai frecvente in cancerele anaplazice, cu un prognostic defavorabil.
-NUCLEOLUL:
In mod obisnuit vizibil la sfarsitul telofazei.
Modificari de forma- cea mai sugestiva caracteristica a celulei canceroase,prezentandu-se sub
aspectul neregularitatii;corelata cu rata de crestere a tumorilor;celulele cu nucleol in inel au
crestere mai redusa,cele cu nucleoli densi au crestere mai rapida.
Modificari de dimensiunidimensiuni crescute, corelat cu gradul de anaplazie si cu prognostic
defavorabil; apare si in anumite procese inflamatorii.
Modificari de structuravacuolizarea centrala a nucleolului
Modificari de numarnumarul nucleolilor creste, corelat cu gradul de anaplazie si cu
prognosticul defavorabil.
-MEMBRANA CELULARA:
Prezinta unele neregularitati si uneori lipsuri, cu pierderea unor parti din citoplasma =
fragilitate celulara.
-CITOPLASMA:

Modificari de dimensiuni- dimensiunea citoplasmei determina de fapt dimensiunea celulei;

celulele canceroase prezinta diferite grade de anizocitoza(polimorfism marcat)
Modificari de forma- forma citoplasmei poate fi foarte variata( celula fuziforma,celula fus,celula
mormoloc,celula pseudofus,celula paroasa), ca urmare a unor deviatii ale procesului de
maturare celulara si a aglomerarii celulelor;cresterea celulelor este determinate de forma lor si
de aportul sanguine; celulele tumorale elibereaza un factor angiogenetic ce stimuleaza
formarea de neocapilare.
Modificari functionale cu consecinta asupra formei
o eliberarea unor produse: keratina, mucus, pigment melanic
o fagocitoza inglobarea unei celule maligne in citoplasma alteia (canibalism celular)
Modificari biochimicesinteza sporita de proteine, intr-un ritm mai rapid; degradare proteica
scazuta; modificari enzimatice ce intervin in procesul de invazie locala.
-RAPORTUL NUCLEU/CITOPLASMA:
In celulele normale este un raport variabil dar permanent subunitar; in celulele canceroase
acest raport este crescut, corelat gradul de anaplazie celulara.

CARACTERISTICILE CELULEI CANCEROASE CONCLUZII:

Remanieri genomice (pierderi de alele, modificari ale hartii cromozomiale)

Activarea unor oncogene si represarea unor antioncogene
Instabilitate cariotipica, genomica si fenotipica
Proliferare necontrolata
Capacitate metastatica cu achizitionarea unor fenotipuri noi (pierderea adeziunii,
achizitionarea de rezistente noi)

EVOLUTIA NATURALA A CANCERULUI

-In general comuna maimultor cancere
-Determinata de:
Factori carcinogenici
Posibilitati de aparare ale gazdei
Entitati morbide coexistente
Celulele si tesutul de origine
Factori imunologici
Factori genetici

CRESTEREA CELULARA NORMALA

-Cresterea celulelor poate fi:
Numerica (cand este in exces = hiperplazie)
In dimensiuni (cand este in exces = hipertrofie)
Combinarea celor doua
-De obicei cresterea numerica este mai importanta decat cresterea in dimensiuni
-Un adult mediu ca varsta si greutate are aproximativ 105celule. Numarul total de celule la maturitate
este aproximativ constant.
-Celulele din tractul intestinal, maduva osoasa, piele sunt inlocuite permanent
-Celulele din musculatura neteda, tesutul conjunctiv, endoteliul capilar, parenchimul hepatic sufera
un proces de inlocuire mai redus
-Muschii striati si neuronii nu mai prolifereaza
CICLUL CELULAR-fazele ciclului
G1 de presinteza; durata variabila; se sintetizeaza ARN si enzime necesare sintezei ADN; sub
actiunea unui stimul (hormon sau factor de crestere) se trece de punctul de restrictie in faza S
S de sinteza a ADN; dureaza 8-30 oreatat pentru celulele normale cat si pentru cele
neoplazice.
G2 sinteza ADN se opreste dar sinteza de ARN si proteine continua; dureaza aproximativ o ora

M faza de mitoza, dureaza 30-90 minute.

-Daca nu acumuleaza suficient pentru

depasirea punctului de restrictie (carente in
elemente nutritive esentiale, privatie de ioni de
calciu, inhibitia transcriptiei si/sau translatiei)
ea nu se va mai replica. Se degradeaza
elementele acumulate si ramane in afara
ciclului celular, in faza G0 (dormanta); poate
ramane in aceasta faza chiar zeci de ani; prin
interventia unor stimuli pot
reintra in ciclul celular.
Fiecare populatie celulara cuprinde trei
subpopulatii:
Celule aflate in ciclul celular (in replicare
sau reinnoire)
Celule care ajung la diferentiere si
maturitate si apoi mor
Celule in compartimentul nonproliferativ
G0, care pot reintra in ciclul celular
-Ciclul celular este caracterizat prin timpul de dublare, bine reglat in celulele normale, variabil si
relativ autonom in celulele canceroase (progene sau metastaze).
-Timpul de dublare determina agresivitatea tumorii; cele cu Td foarte mic (12-24 ore) au evolutie
foarte rapida, unele reprezinta adevarate urgente oncologice; altele au Td lung (17 zile sarcom
Ewing, 600 zile -adenocarcinoame colorectale).
-Nu exista paralelism perfect intre Td si indicele de proliferare (exista pierderi celulare unele celule
mor fara a se divide, altele dau nastere la progene neviabile).

EVOLUTIA TEMPORALA A CANCERELOR

Initierea determina modificari ireversibile in celulele normale, de obicei in celulele stem

Promotia determina transformarea celului normale in celula maligna
Proliferarea (progresia) da nastere unui anumit tip de cancer
Sumarea acestor procese reprezinta istoria naturala sau progresia biologica a cancerului
--->Faza preclinicaperioada de latenta sau de inductie tumorala au loc fenomene moleculare si
celulare intr-o ordine determinata; nu exista manifestari clinice si nici imagistice; 75% din durata de
evolutie a cancerului.
--->Faza clinica25% din durata; cancer clinic manifest, ce poate fi detectat prin metode specifice.
-Pana la carcinomul in situ (105celule) este imposibila detectarea unor anomalii moleculare sau
celulare sugestive de cancer; sunt necesare aproximativ 30 dedublari
-La 109 celule (1cm3)pot apare simptome clinice si se poate evidentia imagistic.
-Incepand de la 105celule anumite cancere mai agresive pot produce micrometastaze

EVOLUTIA NATURALA A CANCERULUI -ETAPE

Cancerul este o afectiune multistadiala, in evolutia sa distingandu-se mai multe stadii de dezvoltare
determinate de modificari genetice si epigenetice:
Initierea
Cresterea
Promotia (promovarea)
Conversia (preschimbarea)
Propagarea
Progresia
o Invazie
o Metastazare
INITIEREA
Eveniment pur genetic

Mutatii care apar de obicei in celulele stem dupa expunere la un agent carcinogen incomplet
(initiator): fizic, chimic, viral
De regula se modifica ADN-ul nuclear si modificarile sunt ireversibile
Unii autori considera ca ar putea fi reversibila prin repararea ADN (excizia si reinlocuirea
nucleotidelor alterate)
Se produce rapid si este memorizata ca stare premaligna (se transmite celulelor fiice)
Se incearca blocarea initierii cu ajutorul unor antiinitiatori
CRESTEREA
Mai putin studiata, informatii limitate
Expansiune clonala selectiva a celulelor initiate, favorizata de agenti fizici, chimici, microbieni,
virali
PROMOTIA
Apare ca urmare a actiunii unui agent promotor asupra celulei initiate
Agentul promotor nu este carcinogen pentru celula neinitiata
Este un fenomen epigenetic
Implica alterari ale expresiei genice, fara modificari ale ADN-ului, cu proliferarea celulelor
initiate si selectarea clonala a acestora
Promotia nu este aditiva, poate fi reversibila
Are evolutie lunga, poate evolua in trepte
Depinde de doza prag a agentului promotor
Rezultatul este vizibil, transformarea celulei normale in celula maligna
=>INITIERE-CRESTERE-PROMOTIE
-Aceste prime 3 etape au durata variabila, 15-30 ani pentru anumite tumori (epiteliale) si mult mai
scurta pentru alte tumori (tesut conjunctiv, hematopoetic)
-Pentru aparitia unui cancer sunt necesare 6 sau mai multe evenimente mutationale independente
-Initierea si promotia sunt dependente una de alta si complementare. Initierea trebuie sa preceada
promotia
CONVERSIA
Informatii limitate
Se presupune ca exista 10 1000 celule maligne care ar putea avea o evolutie reversibila; prin
factori ce tin de gazda (interni) evolueaza ireversibil spre un cancer manifest.
Nu se poate detecta prin metode de analiza cantitativa sau calitativa
Este putin dependenta de factori externi
PROPAGAREA SAU DEZVOLTAREAETAPA DE CARCINOM IN SITU
Creste numarul de celule canceroase in tesutul de origine
Factorii externi au o influenta mica
Este conditionata de factori interni (ex. Hormonali san, prostata)
Durata variabila de la cateva luni la 5-10 ani
Numarul celulelor creste de la 103la 105
Fara semne sau simptome de boala
Tumora este avasculara, nu este depasita membrana bazala
Celulele tumorale se hranesc prin imbibitie si difuziune (tumora alba)
La 105 celule sunt suficiente elemente pentru diagnosticul microscopic
PROGRESIA
Modificari masurabile ale cariotipului, care concura la:
o Dezvoltarea masei celulare neoplazice
o Cresterea autonomiei celulare
o Cresterea capacitatii invazive si de metastazare
Trecerea dintre etapa oculta si cea clinica
Intre carcinomul in situ si carcinomul clinic manifest exista faza de microcancer cu diagnostic
de certitudine numai histologic (de la 105la 109celule)
Cuprinde:

o Invazia locala
o metastazarea
INVAZIA LOCALA
Depasirea de catre celulele maligne a mebranei bazale, cu infiltrarea structurilor subjacente (n
carcinoame) sau distrugerea stromei interstitiale (la sarcoame)
Are loc multiplicarea celulelor maligne,infiltrarea si distructia tesutului normal, fenomene
datorate extensiei locale din aproape in aproape (contiguitate) prin permeaie si embolizare.
Tumora poate inlocui organul in totalitate si se poate extinde in tesuturile vecine prin acelasi
mecanism.
Dezvoltarea locala depinde de:
o Timpul de dublare caracteristic tumorii
o Agresivitatea celulara
o Capacitatea de aparare a gazdei
o Compartimentele ciclului celular la nivelul tumorii (celule n repaus G0, celule n
diviziune G1, S, G2, M si celule care mor datorita inegalitatii de vascularizatie).
Etapele invaziei locale:
o Scaderea adezivitatii celulelor maligne
o Atasarea (ancorarea) celulelor maligne la membrana bazalasi degradarea acesteia
o Locomotia celulelor maligne
o Interactia dintre celulele maligne si tesutul gazda.
o Dezvoltarea locala a tumorii -factor angiogenic (TAF) Volkman care stimuleaza
neoangiogeneza tumorala.
Complicatii ale evolutiei locale
o Complicatii directe
Hemoragia
Obstructia
Fistulizare
Compresiune de vecinatate
o Complicatii indirecte
Infectii
Modificari de coagulabilitate
Paraneoplazii
METASTAZAREA
Procesul de raspandire(diseminare) a celulelor maligne din tumora primara in alte
compartimente (organe,tesuturi,umori) ale organismului sau transferul bolii maligne de la un
organ la alt organ sau tesut cu care nu este in raport anatomic.
Reprezinta migrarea celulelor maligne de la nivelul tumorii primare la distant unde se fixeaza si
se dezvolta pe cont propriu.
Etape ale metastazarii
o Desprindere a celulelor maligne din masa tumorala primara
o Patrunderea n vase sanguine sau/si limfatice
o Vehicularea n torentul circulator
o Oprirea n microcirculatia organelor sau tesuturilor
o Extravazarea din microcirculatie
o Nidarea celulelor maligne n tesutul respectiv
o Dezvoltarea coloniilor de celule tumorale n noua locatie

Etape ale metastazarii:

1.Invazia matricei extracelulare
2.Intravazarea
3.Supravituirea in torentul sanguin
4.Extravazarea
5.Formarea de micrometastaze
6.Colonizarea si formarea de
macrometastaze

Cai de metastazare
o Calea vasculara
o Calea limfatica
o Caleaperitoneala
o Calea tubara
o Calea bronhogena
o Calea lichidului cefalo-rahidian
o Extensia de-a lungul tecii nervilor si a radacinilor nervoase
Momentul aparitiei metastazelor
o Poate fi:
In timpul prezentei tumorii
Dupa indepartarea ei
o De obicei metastazarea apare dupa o perioada de evolutie locala, dupa ce tumora a ajuns
la un anumit volum
o Sunt situatii cnd apar precoce, nct constituie primul semn al unui cancer
o Uneori tumora primara nu se poate determina nici la necropsie
o Dupa tratamentul local si regional al tumorii primare se admite ca exista o perioada critica
de aproximativ 5 ani cand riscul de metastazare este maxim. De aici necesitatea
controalelor periodice.
Boala minima reziduala
o Sunt situatii cnd ndepartarea tumorii primitive are intentie de radicalitate, dar pot exista
micrometastaze care nu pot fi decelate cu metodele imagistice
o Prezenta lor poate fi suspicionata pe baza unor factori prognostici de agresivitate; de aici
necesitatea tratamentului adjuvant.

PRINCIPII SI METODE DE DIAGNOSTIC IN CANCER

-Diagnosticul in boala canceroasa reprezinta procesul prin care se urmareste stabilirea certitudinii
prezentei bolii si stabilirea cat mai exacta a extensiei bolii.
-Pasii procesului diagnostic in oncologie:Anamneza, examinarea clinica, formularea ipotezelor,
examenele de laborator, paraclinice si imagistice, diagnosticul patologic, stadializarea si evaluarea
factorilor prognostici .
-In oncologie diagnosticul trebuie sa indeplineasca urmatoarele principii:
certitudinea diagnosticului de cancer
precocitatea diagnosticului
formularea completa a diagnosticului
Certitudinea diagnosticului
-Diagnosticul de cancer
Sugerat de anamnezaprecizeaza factorii de risc si manifestarile clinice
Sustinut de examenul clinic complet (general si locoregional)si de explorarile paraclinice si de
laborator
Confirmat de examenul histologic sau citologic.
-Diagnosticul de cancer (de certitudine) se stabileste cu ajutorul examenului histopatologic,
malignitatea afirmandu-se pe baza modificarii morfologiei celulare si a arhitecturii tisulare;
esentiala obtinerea corecta a materialului biologic
uneori diagnosticul microscopic este dificil, fiind necesare examene suplimentare
(imunohistochimice)
-Nu este permisa inceperea nici unui tratament specific bolii canceroase fara un diagnostic de
certitudine
Precocitatea diagnosticului
-Precocitatea diagnosticului are repercursiuni asupra evolutiei ulterioare (supravietuire, eventuale
handicapuri)

-In clinica se intelege prin diagnostic precoce stabilirea certitudinii de cancer in stadiile curabile ale
acestuia
-Diagnosticul precoce poate fi:
infraclinic, putand fi pus numai prin metode paraclinice si de laborator, de cele mai multe ori
descoperire intamplatoare -stadiul 0 sau in situ
clinic-cuprinzand in general stadiile I si II de boala, se bazeaza pe examinare clinica si
paraclinica
-Principalii factori implicati in diagnosticul precoce sunt:
bolnavul -conteaza adresarea precoce la medic, eventual in absenta simptomatologiei
(controale periodice); educatia sanitara are un rol important
medicul -la examinarea unui pacient trebuie avuta in vedere si posibilitatea existentei unui
cancer; manifestarile precoce trebuie recunoscute; trebuie efectuat examenul clinic corect si
complet
Formularea completa a diagnosticului
-Diagnosticul in oncologie parcurge aceleasi etape ca si in alte specialitati:
diagnosticul clinic
diagnosticul imagistic
diagnosticul biologic
-Diagnosticul clinic
Cuprinde: anamneza, examenul fizic al aparatelor si sistemelor si examenul locoregional
Efectuat corect trebuie sa ridice suspiciunea, sa sustina prezenta bolii si sa determine care
organ este afectat.
Din anamneza trebuie sa rezulte factorii de risc, semnele si simptomele care sugereaza
diagnosticul, data debutului, data primului examen medical
Un examen clinic corect orienteaza asupra tipului de investigatii de laborator si imagistice
necesare si stabileste ordinea efectuarii lor
Impotanta majora dar are un caracter limitat -nu poate preciza diagnosticul in fazele
infraclinice; nu poate stabili diagnostic complet de certitudine.

Semne directe de cancer

o Tumora -aceasta poate fi
tumora primara -in cazul organelor accesibile palparii sau in stadii avansate
Tumora metastatica cu dezvoltare superficiala (metastaze cutanate)
Adenopatie -locoregionala sau la distanta; cel mai frecvent (in 60 -70% din
cazuri)
o Ulceratia fie a tumorii, fie a adenopatiilor
(VEZI IMAGINI! PPT!)
Semne directe de cancer
o
o

o
o
o

scurgeri anormale(seroase, sanguinolente, purulente)

semne de compresiune
la nivel pelvi-abdominal -tulburari de tranzit, icter, dispnee, polakiurie, nicturie
la nivel mediastinal -disfagie, dispnee, tuse, sughit, sindrom de vena cava
superioara
la nivel medular insotite de semne neurologice in fct. de local.
semne de stenoze sau obstructii la nivel resp, dig, genitourinar
sindroame paraneoplazice pot fi primul semn al neopl.
manifestari generale: pierdere ponderala, prurit, febra, apetit selectiv, alterarea starii
generale

-Societatea americana de cancer a elaborat o lista de 7 manifestari precoce sau de alarma:

modificarea tranzitului intestinal, tulburari functionale digestive sau urinare

modificari aparente ale leziunilor cutanate congenitale
plaga care nu se vindeca, tumefactie care nu dispare
hemoragii (digestive, urinare, hemoptizii, metroragii)
nodul palpabil sau induratie (san, parti moi)
tulburari permanente de deglutitie
persistenta disfoniei, tuse iritativa, modificarea caracterului tusei

Examenul locoregional
-pentru fiecare localizare sunt reguli precise de examinare care trebuie sa precizeze sediul leziunii,
numarul leziunilor dinacelasi organ, forma, dimensiunile exacte, consistenta, limitele, sensibilitatea,
raporturile cu structurile vecine.
-Se examineaza obligatoriu ariile ganglionare regionale.
Caseta oncologica
-obligatorie pentru toti pacientii
-Cuprinde:
examenul clinic oncologic al cavitatii bucale
tegumentelor
ganglionilor limfatici

sanilor
tuseul rectal
cu examenul prostatei la barbatii peste 40 ani
examen genital cu citologie Papanicolau la toate femeile
Diagnosticul imagistic si paraclinic
-Nici un examen imagistic nu permite decat interpretarea unor imagini, fara sa inlocuiasca examenul
anatomopatologic
-Odata diagnosticul confirmat imagistica joaca un rol foarte important in stabilirea extensiei bolii
-Metode invazive ; metode neinvazive.
-Alegerea mijloacelor imagistice difera in functie de organ, tipul de tumora, extensia clinica
-Prin metode imagistice se pot depista stadii infraclinice in unele localizari
ROLUL METODELOR IMAGISTICE
screening pentru anumite localizari
caracterizarea leziunilor permitnd determinarea extensiei bolii si realizarea stadializarii si
aplanului de tratament radiologic
ghidajul n tratamentul chirurgical interventionist
informatii cu privire la prognosticul bolii, monitorizarea intra si postterapeutica
1.Examen radiologic
radiografii sau radioscopii simple, cu sau fara substanta de contrast (radiografie pulmonara,
mamografie, radiografii de oase, tranzit baritat, irigografie, urografie, angiografii, etc.)
radiografii marite
radiografie digitala
radiografie stereotaxica (apreciere tridimensionala)
tomografie
TAC
tomografie cu emisie de pozitroni (metabolism tumoral)
PET-CT
2.Metode radioizotopice
scintigrafie (osoasa, hepatica, tiroidiana, limfatica, renala)
scintigrafie computerizata
scintigrafie cu anticorpi monoclonali legati de izotopi radioactivi
3.Ecografie

ecografie externa(mamara, abdominala, pelvina) sau endocavitara (transrectala,

transvaginala, transesofagiana) cu sau fara doppler
4.Rezonanta magnetica nucleara
5.Metode endoscopice
permit explorarea directa, recoltarea de material pentru examen histopatologic sau citologic
se pot folosi endoscoape rigide sau flexibile
cistoscopie, fibrogastroscopie, bronhoscopie, rectoscopie, laparoscopie, mediastinoscopie
6.Laparoscopia si toracoscopia
cand alte metode nu pot confirma diagnosticul iar suspiciunea de cancer nu poate fi infirmata
Diagnosticul biologic
1. determinari hematologice -hemoleucograma, VSH
2. determinari enzimatice-pot oferi date despre agresivitatea tumorala, sunt markeri prognostici
in anumite cazuri: LDH, GGT, FAP, NSE
3. determinari antigenice-antigene oncofetale sau antigene tumorale, mai importanti pentru
urmarirea postterapeutica (AFP, CEA, PSA, CA 15-3, CA 125, CA 19-9)
4. determinari hormonale -HCG, tiroglobulina, catecolamine, serotonina, hormoni ectopici
5. proteine serice sau urinare modificate -proteina Bence-Johnes, raport hidroxiprolina/creatinina
6. modificari de expresie a unor oncogene sau antioncogene-her2neu, p53, BRCA
7. determinari imunologice
Metode de laborator care certifica diagnosticul de malignitate
Ex.citologic
o citologie exfoliativa -Papanicolau, secretii (suc gastric, secretie bronsica, urina), lichid
pleural, ascita
o amprenta tumorala
o citologie prin punctie aspirativa cu ac fin din tumori solide
Biopsia
o punctie cu ac gros
o biopsie incizionala
o biopsie excizionala
Examenul anatomopatologic
Examenul imunohistochimic (IHC) -are la baza localizarea diferitilor constituenti tisulari, prin
recunoasterea cu ajutorul anticorpilor a diverselor antigene tisulare
SUPRAVEGHEREA BOLNAVULUI ONCOLOGIC
-Scop:
depistarea si tratarea recidivelor locale sau metastazelor la distanta
descoperirea si tratarea efectelor adverse ale tratamentului
-Perioade:
perioada imediat post-terapeutica-din prima zi de tratament, pana la doua luni dupa
tratament; se urmaresc reactiile adverse acute ale tratamentului, recuperarea organismului
dupa tratament
perioada de risc-cuprinsa intre doua luni si cinci ani de la terminarea tratamentului; reprezinta
intervalul in care frecventa recidivelor si metastazelor este maxima; tot in aceasta perioada
are loc recuperarea si reintegrarea sociala
perioada de securitate relativa-dupa cinci ani de la incheierea tratamentului; riscul de deces
prin cancer se reduce progresiv.
-Ritmicitate:
In primii trei ani control la trei luni
Urmatorii doi ani control la sase luni
-->Apoi control anual
CUANTIFICAREA RASPUNSULUI TUMORAL

1. VINDECAREA
statisticsupravietuirea grupului tratat devine identica cu supravietuirea populatiei din care a
fost selectat
clinic risc de deces prin tipul de cancer de care a fost tratat este identic cu acela al unei
persoane de aceeasi varsta si sex din populatia generala
individualprobabilitatea ca decesul sa se produca prin alta cauza decat cancerul
2. ESECUL TERAPEUTIC:
Esec tumoralevolutia tumorii primare se datoreaza ineficientei tratamentului locoregional
Esec ganglionarevolutia adenopatiei regionale se asociaza de obicei cu persistenta tumorii
primare, dar si independent
Esec metastaticevolutie la distanta reprezinta principala cauza de esec
RASPUNSUL LA TRATAMENT
1) Raspuns obiectiv:
Remisiune completadisparitia completa a tuturor leziunilor observate, mentinuta cel putin 4
saptamani. Orice ganglion target sau nontarget sa aiba o scadere in diametru in axul scurt <
10 mm.
Remisiune partialadiminuarea cu > sau cel putin 30% a sumei diametrelor leziunilor
observate (timp de cel putin 4 saptamani), fara aparitia altor leziuni
Boala stationaraabsenta scaderii sau cresterii leziunilor pentru a fii calificate PD sau PR lund
ca referinta suma cea mai mica a diametrelor luate in studiu.
Boala evolutivacresterea cu mai mult de 20% a sumei leziunilor target. (Note: aparitia a una
sau mai multe leziuni noi este considerata progresie.
2) Raspuns subiectiv: se apreciaza cu ajutorul:
Indice de performantaevolutia favorabila a IP fata de evaluarea precedenta indica raspuns
pozitiv
Curba ponderalaascendenta exprima de asemenea evolutie favorabila
Complianta sau acceptabilitatea tratamentuluiproportia de bolnavi care au efectuat
tratamentul conform planului initial
Calitatea vietiise apreciaza fizic, psihologic, spiritual si social
CRITERIU ECONOMIC
-Evaluarea raportului cost-beneficiu

EPIDEMIOLOGIA CANCERELORCURS
InstitutulOncologic Bucuresti
UMF Carol Davila
DepartamentOncologie-Radioterapie
Epidemiologia este stiinta care studiazadistributia si factoriideterminantiaibolilor (factori
de raspndire, conditii, cauze) n populatia umana.
Epidemiologia reprezinta studiul stiintific al factorilor care influenteaza frecventasidistributia
bolii n populatia umana.
La baza studiilor epidemiologice sta conceptual de cauzalitate conform caruia o anumita boala
este determinate de factori masurabili si nu apare aleator.
Epidemiologia cancerului se ocupa cu studiul raspndirii cancerului n populatia umana n
functie de: sex, vrsta, profesie, spatiu si timp, precum si a factorilor de risc ce contribuie la
aparitia cancerului intro populatie definita.
Scopul epidemiologiei este preventia sau controlul bolilor sau problemelor de sanatate.
Informatiile obtinute din studiile epidemiologice pot fi utilizate pentru a explica etiologia unor
boli, pot sugera posibile mecanisme de carcinogeneza.
Studiile epidemiologice pot ajutala stabilirea riscului de cancer intro populatie si in
consecintala elaborarea unor programe eficiente de screening si preventie.
De asemenea, pot prediction sansele de supravietuire ale unui bolnav de cancer in functie de
diversi parametrii.

Epidemiologia cancerelor
Epidemilogia cancerelor studiaza distributia cancerelor n populatie si modificarile acestora n
timp, privind la caracteristicile diferitelor grupe de populatie, nu numai a celor persoane care
prezinta boala ci si a celor sanatoase si cauta sa identifice care sunt difererentele ntre aceste
grupe.
Epidemiologia prezinta mai multe aspecte:
o Demonstrareavariatiilorincidenteigeograficesitemporale;
o Corelarea incidentei n diferite comunitati, cu prevalenta agentilor de mediu si sociali;
o Compararea grupurilor de persoane cu si fara cancer;
o Elaborareade metodeprivindnlaturarea (prevenirea primara) factorilor de risc si
observarea rezultatelor;
o Observatii cantitative care testeaza aplicabilitatea la om a modelelor si mecanismelor
prin care este produsa boala.
o Elaborareade programe de screening in functie de rezultatele obtinute
-Schematic, epidemilogia este divizata n trei categorii n functie de scopul sau prinicipal:
descriptiva (studiul distributiei cancerelor n populatie),
analitica(studiul relatiilor cauzale a unor factori de mediu asupra cancerelor)
experimentala sau de evaluare (studiul relatiilor cauzale, verifica prin experimente pe animale
ipotezele identificate).
Epidemiologie oncologica descriptiva -indicatorii de sanatate
n cadrul epidemiologiei descriptive se urmareste identificarea procesuluiepidemiologic,
urmata de masurarea si descrierea acestuia. n acest scop se nregistreaza cazurile, se
reconstituie evolutia fenomenului epidemiologic si se stabilesc criteriile de distributie ale bolii
n colectivitatea implicata.
Investigatiile statistice se bazeaza pe registrelenationale siregionalede cancer, pe incidenta
(cazuri noi diagnosticate) si statisticile mortalitatii.
Epidemiologia descriptiva se raporteazala treiindicatori: numarul persoanelor afectate de
boala, lungimea perioadei de timp studiate ( n general, un an) si populatia studiata.
Clasic, obiectivele epidemiologiei descriptive au constat initial din studiul numarului de
persoane afectate de cancer, incidenta, mortalitatea si morbiditatea prin cancer.
Indicatori de morbiditate (de boala)
Incidenta este cea mai buna masura a frecventei cancerului reprezinta numarul cazurilor noi
(incidenta) ce survin ntr-o populatie, exprimata ca numar de cazuri la 100.000 de persoane
anual.
o Incidenta reprezintanumarul de cazuri noi ce apar ntr-o populatie cu risc de boala ntro anumita perioada de timp
(de obicei 1 an), si este exprimata uzual la 100.000
locuitori.
o La copii, cancerele fiind foarte rare, incidenta se exprima ca numar de cazuri la
1.000.000 locuitori.
o Incidenta masoara probabilitatea dezvoltarii bolii si compara ratele dezvoltarii bolii ntre
populatii.
o Ratele de incidenta pot fi calculate n functie de: sex, vrsta specifica, profesie,
distributie geografica si temporala sau rasa.
o Incidenta= nr. de cazuri noi intro populatie/populatia totala in acel moment100.000
Prevalenta
o Prevalenta reprezinta estimarea numarului total de persoane (cazuri noi si preexistente)
cu cancere care sunt n viata
la un moment dat (prevalenta punctiforma) sau dupa
o perioada definita de timp (prevalenta periodica).
o Prevalenta reflecta raspndirea unei boli ntr-o populatie si este utilizata pentru a
planifica distributia seviciilor de sanatate.
o Cancerele cu mortalitate redusa prezinta o prevalenta crescuta. De asemenea,
cancerele n care mijloacele terapeutice actuale permit o prelungire importanta a

supravietuirii prezinta o prevalenta crescuta coresunzator unor costuri de ngrijire

crescute.
o Prevalenta poate fi exprimata ca numar de cazuri la 100.000 de indivizi.
o Prevalenta creste odata cu incidenta (numarul de cazuri) ce survin ntr-o comunitate si
cu durata bolii, descreste cu mortalitatea si cu ratele de vindecare.
o Prevalenta= nr. de personae cu cancer intrun anumit moment/populatia totala in acel
moment 100.000
Indici de mortalitate
o Mortalitatea reprezinta numarul de personae de ce date prin cancer intrun anumit
moment, intro populatie de finite raportat la 100000 de locuitori.
o Informatiile cu privire la mortalitate sunt obtinute n general avnd ca sursa certificatele
de deces completate de medici.
o Nivelul de mortalitate este definit obisnuit pe o perioada de un an.
o Acesta este un criteriu important pentru terapeut, iar stabilirea ratei de mortalitate prin
cancer depinde de exactitatea cu care sunt nregistrate decesele.
o Ratele de mortalitate sunt exprimate ca numar de decese la 100.000 de locuitori pe an.
o Mortalitatea= nr. de decese prin cancer intr-un anumit moment/populatia totala in acel
moment x100000.

Sistemede supraveghere a cancerului

Necesitatea unor date precise despre pacientii cu cancer si certificarea diagnosticului de

cancer prin examenul histopatologic a condus la dezvolarea sistemelor de evidenta bazate pe
registrele spitalicesti si populationale de cancer.
Registrele de cancer rearezinta un sistem complex de colectare, nregistrare si prelucrare a
datelor legate de incidenta cazurile de cancer dintr-un teritoriu sau spital.
Registrele de cancer pot fi populationale sau spitalicesti.
o Registrele spitalicesti suntbazede date n care s-au colectat toate informatiile despre
pacientii cu cancer inclusiv datele privind rezultatele tratamentelor la acestipacienti cu
cancer dintr-n anumit spital. Deoarece registrele spitalicesti nu pot masura dimensiunea
cancerului pentu ntreaga populatie s-a trecut la colectarea datelor n registrele
populationale.
o Registrele populationale contin datele unui judet sau de pe ansamblul unei tari. Aceste
registre furnizeaza informatii despre o anumita populatie prin nregistrarea riguroasa a unui
set de date standard despre fiecare caz nou de cancer aparut n teritoriul acoperit de
registru. Registrele populationale colecteaza datele despre toate cazurile noi survenite ntro perioada bine definita ntr-o anumita perioada de timp.Obiectivele registrului
populationalal cancerului sunt:
cunoasterea incidentei cancerului si a localizarilor anatomice pe sexe, grupe de
vrsta si mediu socio-economic;
evidentierea unor schimbari de incidenta a cancerului si stabilirea tendintelor
evolutive;
determinarea supravietuirii prin confruntarea deceselor cu cazurile noi nregistrate.

Epidemiologia oncologica analitica

S-a observatca incidenta cancerelor este diferita pretudindeni n lume, ca sufera modificari n
timp si ca emigrantii din tarile cu risc redus de cancer ating riscul de cancer a tarii de imigrare.
Prinurmares-a nascutideea conform careia cancerele sunt o consecinta afactorilor de mediu n
sens mai larg incluznd factorii fizici, chimici, biologici, ocupationali si comportamentali si
socio-culturali ( ex. alimentatia, fumatul, consumul de alcool, fertilitatea).
Astfe la aparut epidemiologia analitica care are drept scop urmarirea unuigrup bine definit de
personae de-a lungul timpului pentru a intelege influenta si potentialul risc al unui anumit
carcinogen.
Epidemiologia analitica se bazeaza pe studii de caz ( caz-control) si studii pe cohorte
contribuind la la cunoasterea factorilor implicati la etiologia cancerelor.
o Studiile de cohorta

Sunt prospective sau retrospective

Urmaresc un grup de personae sanatoase expuse la un factor de risc pe o anumita
durata de timp.
In final se compara frecventa de aparitie a cancerelor in acest grup raportat la un grup
similar de control neexpus la factorul de risc
Studiile cazcontrol
Au ca principiu compararea unui grup de personae bolnave de un anumit tip de cancer
cu un grup similar din punct de vedere statistic (varsta, sex, statut social)
Se incearca sa se identifice diferentele de expunere la anumiti factori de risc, care au
putut genera aparitia bolii.

Factori de risc
Cancerul=afectiune monoclonala cu origine intr-o prima celula alterata prin mutatii actumulate
progresiv
Frecventa mutatiilor creste in prezenta anumitor factori
Factori cauzatori sau etiologici- aspect controversat deoarece cancerul apare si la personae
neexpuse dupa cum exista personae care nu dezvolta cancer.
De ex. Exista fumatori care nu fac cancer pulmonar dar si nefumatori care fac,dar se stie ca
numarul de imbolnaviri este substantial mai mare in randul fumatorilor ,deci exista o relatie de
cauzalitate.
Somatici
Dependenti de stilul de viata
Factori de mediu
Factori de risc somatici
=factori neinfluentabili, dependeti de bagajul genetic individual
Varsta>70% dintre cancere apar dupa 70 ani(prin acumulari de erori genetice, expuneri
prelungite la factorii de risc)
Anumite localizari au o perioada max de risc-retinoblastom, tm Wilms-copii,
limfoame, sarcoame, tumori testiculare-tineri, cancer de prostatala varstnici.
Sexul
-femei cancere ginecologice; barbate cancere urogenitale
-cancere cu frecventa mai mare in functie de sex (mamar, tiroida-femei; pulmonar,
gastric-barbati)
-diferentele apar prin incarcatura genetica diferita si expunere diferita la factorii de
risc in functie de sex
Factorii genetici
-o serie de gene patologice pot determina aparitia unui cancer
-agregarea familiala-anumite cancere apar mai frecvent in unele
familii(prezentaBRCA1, BRCA2-cancer mamar, ovarian; sdr genetice-Lynch, MEN I, II;
FAP-familial adenomatous polyposis)
Factori de risc dependent de stilul de viata
Adoptarea unui stil de viata sanatos=modul cel mai la indemna prin care Fiecare individ isi
reduce riscul de cancer
Tutunul-fumatul active si pasiv-30% din totalul cancerelor existente-(pulmonar, sfera ORL,
vezica urinara, sfera digestiva)
Alcoolul-risc de cancer orofaringian, esofagian, gastric, potenteaza efectul carcinogen al
fumatului in sferaORL.
Dietaimportanta in aparitia cancerelor digestive
Obezitateacancer mamar, colon, rena;, endometrial.
Inactivitateacancer mamar, colon, prostata, plaman
Medicamentechimioterapicele anticanceroase, agentii alchilanti, preparatehormonale.

Factoride risc legati de mediu

Microorganismele-carcinogeneza virala(10-29% din cancere-HPV, v Epstein Barr, HBV, HCV)
o -Helicobacter pylori-cancer gastric
o -paraziti-Schistosoma aematobium-cancer al vezicii urinare
Poluareacancere pulmonare
Radiatiile solaremelanom, cc bazocelular, cc suamos
Radiatii ionizante-accidente nucleareleucemii acute, cancere de tiroida, mamar; manevre
radiologice de diagnostic
Carcinogenii profesionali-azbest-cancer pulmonar, mezoteliom, industria vopselurilor-cancer de
vezica urinara, industria materialelor plastic cu expunere la benzen-leucemii, limfoame.
Incidenta si mortalitatea globala prin cancer
2012
GLOBOCAN

2012
o
o
o

worldwide
14.1 million new cancer cases,
8.2 million cancer deaths and
32.6 million people living with cancer (within 5 years of diagnosis)

Less developed regions

o 57% (8 million) of new cancer cases,
o 65% (5.3 million) of the cancer deaths and
o 48% (15.6 million) of the 5-year prevalent cancer cases
GLOBOCAN2012(IARC), Section of Cancer Surveillance(20/10/2015)

Estimated age-standardised incidence and

mortality rates: men

Estimated age-standardised incidence and

mortality rates: women

Estimated age-standardised incidence and

mortality rates: both sexes

Trends in incidence of cancer in selected

countries: age-standardised rate (W) per
100,000, men and women

Trends in mortality from cancer in selected

countries: age-standardised rate (W) per
100,000, men and women

GLOBOCAN 2012
Estimated age-standardised incidence and
mortality rates: men

Incidenta si mortalitatea prin cancer in

Romania
Estimated age-standardised incidence and
mortality rates: women
Estimated age-standardised incidence and
mortality rates: both sexes

FACTORI GENETICI AI CARCINOGENEZEI

Importanta problemei

In urma cu aprox 100 de ani cand a fost descrisapolipoza colica familiala se credea ca
neoplaziile ereditare sunt foarte rare.
De atunci au fost descrise forme ereditare sau cu determinism genetic in tot mai multe
localizari.
Genomul uman a inceput sa devina cunoscut. Aplicarea in practica a cunostintelor geneticii va
duce la reducerea semnificativa a morbiditatii si mortalitatii prin cancer.
Sfatul genetic se impune in situatiile cu agregare familiala cu scopul de a estima riscul
individual de cancer si a propune eventuale masuri preventive

Notiuni de genetica
Genotip = totalitatea materialului genetic; reprezinta formula ereditara stabilita in momentul
fecundatiei
Fenotip = rezultatul interactiunii dintre un genotip si factorii de mediu
Alelele reprezinta forme alternative ale aceleiasi gene dintr-un locus dat; daca ambele alele de
la nivelul locusului sunt identice individul este numit homozigot pentru acel locus; daca alelele
sunt diferite, individul este numit heterozigot.
Cancere cu determinare genetic
-Frecventa : 5 -10%
-Cancerele cu determinare genetica:
Cancere ereditare:1 -2% din totalitatea cancerelor.
Cancere cu predispozitie familiala;
-Caracteristicile cancerelor cu determinism genetic sunt:
frecventa crescuta in cadrul aceleiasi familii
aparitia la varste tinere
caracterul multifocal sau bilateral
Cancere ereditare
-In cadrul cancerelor ereditare deosebim:
transmiterea directa a procesului malign (retinoblastom, nefroblastom, neuroblastom)
transmiterea unei gene modificate (BRCA1, BRCA2)
transmiterea ereditara a unei afectiuni cu potential ridicat de malignizare(polipoza
adenomatoasa familiala;neurofibromatoza)
transmiterea de neoplazii endocrine multiple
-Sunt cunoscute la om peste 200 de mutatii ce predispun la cancer; localizarea cromozomiala exacta
si caracteristicile genei implicate sunt insa cunoscute in putine cazuri
-In general are loc modificarea unei gene functionale (protooncogena) care devine oncogena (mai
ales sub actiunea factorilor de risc exogeni)
-Modificarile cromozomiale survenite pot fi deletii, cromozomi inelari, inversii, translocatii, care preced
si predispun la aparitia unor forme de cancer
-Sunt posibile doua situatii:
cand gena cauzala este dominanta(este suficient ca una din cele doua alele sa fie modificata);
exista o agregare familiala neobisnuit de mare cu acelasi tip de cancer sau un numar restrans
de tipuri de cancer
Cand gena cauzala este recesiva(ambele alele trebuie sa fie modificate pentru a determina
boala) caracterul familial al bolii este dificil de detectat deoarece heterozigotii nu fac boala;
riscul este mai degraba individual prin suprapunerea altor factori care nu au determinism
ereditar.
FACTORI GENETICI AI CARCINOGENEZEI

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

CANCERE DE GRUP FAMILIAL
PREDISPOZITIE INDIVIDUALA (anomalii constitutionale si/sau citogenetice)
SISTEME GENICE

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

-Caracteristici
Incidenta anormal de mare a cancerului, de regula cu acelasi tip histopatologic si cu aceeasi
localizare primitiva
varsta mica la momentul diagnosticului
frecvent dar nu obligatoriu prezenta unei stari precanceroase
-Entitati
cancere colonice familiale
melanom multiplu atipic familial
cancer de san ereditar
sindroame familiale de tumori endocrine multiple
cancere familiale pediatrice
neurofibromatoza
sindromul Li-Fraumeni
Cancere colonice familiale
-Reprezinta aprox 5% din totalul cancerelor colonice
-Principalele sindroame ereditare ce determina risc crescut de cancer colorectal sunt:
1. polipoza adenomatoasa familiala
2. cancerul colorectal ereditar non-polipomatozic (sindrom Lynch)
3. polipoza colica familiala juvenila
4. sindromul Peutz-Jegers
1) Polipoza adenomatoasa familiala
o transmitere autosomal dominanta
o gena responsabila este localizata pe cromozomul 5q
o se caracterizeaza prin aparitia adenomatozei colice la tineri (de obicei intre 15 si 25 de
ani; 95% apar inaintea varstei de 35ani)
o riscul de aparitie a adenocarcinomului colic este de 50% la 40 ani si ajunge la 100% la 60
ani
o exista o forma atenuata in care numarul de adenoame este mai redus, acestea aparand la
varste mai mari (35 -40 ani), cu malignizare mai intarziata (55 ani)
2) Cancerul colorectal ereditar non-polipomatozic(sindromLynch)
o transmitereautosomaldominanta
o suntafectategene responsabilede reparareaADN
o afecteazain principal colonulproximal; pot ficancerecolonicesincronesaumetacrone; au
supravietuiremaibuna; tip histologic mucinos mai frecvent
o varsta medie la momentul diagnosticului este de 45 ani
o asociaza frecvent cancere extracolonice: endometru(30-60% risc), stomac, ovar(10%
risc), ureter/bazinet, creier, intestin subtire, tract hepatobiliar, pancreas, piele(tumori
sebacee)
3) Polipoza colica familiala juvenila
o polipi hamartomatosi gastrointestinali (98% colorectali, 14% gastrici, 2% duodenali, 7%
pe intestinul subtire), cu risc crescut de malignizare (in special cancer colorectal sau
gastric)
o 50 -55% risc de malignizare in cursul vietii

diagnostic de excludere a altor sindroame care asociaza polipoza juvenila cu alte tumori
benigne sau maligne (ex. sindromul Cowden care asociaza polipoza colica cu tumori
tiroidiene, mamare, uterine si cutanate

4) Sindromul Peutz-Jegers
o transmitere autosomal dominanta
o gena responsabila este localizata pe cromozomul 19p
o sunt prezenti polipi hamartomatosipe intreg tractul gastrointestinal, in special la nivelul
intestinului subtire dar si la nivel gastric, colonic si rareori la nivel esofagian; pot fi
prezenti polipi la nivelul cailor aeriene sau urinare
o prezinta hiperpigmentare caracteristica periorala, a mucoasei bucale, a buzelor si a
degetelor
o se asociaza cu cancer colorectal dar si cu alte cancere: intestin subtire, pancreas, stomac,
plaman, ovar, san, uter
Melanom multiplu atipic familial
Se transmite autosomal dominant
Agregare familiala de melanom malign si nevi displazici
In aceleasi familii se observa o incidenta crescuta a adenocarcinoamelor pancreatice si a
neoplaziilor in general
reprezinta 5 -10% din totalul melanoamelor
Cancer mamar ereditar
Caracterul familial al cancerului mamar recunoaste
cel putin trei situatii distincte:
o cancerul mamar ereditar
o cancerul mamar aparut in cadrul cancerelor familiale multiple
o agregarea familiala a cancerului mamar
Cancerul mamar ereditar propriuzis se transmite autosomal dominant si reprezinta 5 -10% din
adenocarcinoamele mamare
Apare inainte de 45 ani si este bilateral (simultan sau secvential)
Sindroame familiale de neoplazii endocrine multiple (MEN)
-Caracteristici:
prezenta de tumori endocrine maligne sau benigne simultane la acelasi individ
tumorile sunt hipersecretante
prezenta sindromului la mai multi membrii ai familiei
transmitere autosomal dominanta
Cancere familiale pediatrice
Principalele cancere ereditare intalnite in pediatrie sunt:
o retinoblastomul ereditar
o nefroblastomul ereditar
Retinoblastomul ereditar
tumora dezvoltata in copilarie din celulele retiniene embrionare reziduale
20 % din cazurile unilaterale sunt ereditare si aproape toate cele bilaterale
transmiterea este autosomal dominanta
gena responsabila, Rb1, este situata pe cromozomul 13q; in forma familiala una din alele se
transmite tuturor celulelor, fiind necesara o singura mutatie somatica (la nivelul
retinoblastelor); in forma sporadica sunt necesare mutatii somatice ale ambelor alele
s-a semnalat incidenta crescuta a cancerului mamar la mamele acestor copii
Nefroblastomul ereditar
incidenta egala a formei ereditare si a celei sporadice

forma ereditara este bilaterala si este asociata cu un sindrom malformativ particular, sindromul
WAGR: nefroblastom + aniridie + anomalii genitourinare + retard mental;
sunt implicate mai multe gene situate pe cr. 11p
copii au risc crescut de aparitie a celui de-al doilea cancer, in special leucemii sau limfoame
in rare cazuri apare in sindromul Li-Fraumeni

Neurofibromatoza
Neurofibromatoza tip I sau boala von Recklinghausen
este maladie cu transmitere autosomal dominanta ce asociaza neurofibroame multiple, pete
caf au lait
gena responsabila, NF1, este situata pe cromozomul 17q
mutatie este prezenta la nivelul celulelor derivate din creasta neurala si o a doua la nivel
somatic, asemanator cu retinoblastomul
10 -30 % dezvolta neurofibroame maligne si mai rar feocromocitom sau cancere cutanate
Neurofibromatoza tip II
maladie cu transmitere autosomal dominanta ce asociaza neurinom de acustic bilateral si
meningioame
gena responsabila NF2 se afla pe cromozomul 22q
exista doua subtipuri, unul sever (Wishart), cu aparitie inainte de 25 de ani si deces inainte de
50 ani si unul moderat (Gardner), ce apare mai tarziu si are supravietuire mai lunga
pacientii prezinta risc de tumori ale SNC
Sindroame de cancere familial
Sindromul Li-Fraumeni
transmitere autosomal dominanta
aproximativ 70% prezinta mutatii ale genei p53, situata pe cromozomul 17p
asociaza sarcom, cancer mamar, tumori cerebrale, leucemii, limfoame, cancer laringian,
cancer pulmonar si cancer suprarenalian; mai rar apar melanoame, cancere cu celule
germinale, cancer pancreatic, prostatic
Sindromul Cowden
asociaza hamartoame cutanate cu cancer mamar (30 -50% din cazuri) si mai rar cu tumori
tiroidiene
Asocierea familiala de cancer mamar si ovarian
CANCERE DE GRUP FAMILIAL
-Caracteristici
Incidenta mai mare decat in populatia generala a unui tip de cancer in cadrul unui grup familial
riscul ar putea fi transmis autosomal dominant
varsta precoce la momentul diagnosticului
nu se poate elimina cu certitudine expunerea comuna la anumiti carcinogeni exogeni
-Exemple
Cancere colonice
o caracterul familial nu este sinonim cu predispozitia genetica
o poate la fel de bine sa fie determinat de factori exogeni
o riscul relativ fata de normal este 2 -4
Adenocarcinom mamar
o riscul relativ de cancer mamar la cei care au un caz in familie este de 2 -4
o in aceste familii creste si riscul relativ de cancer colic sau ovarian (se dubleaza)
Alte adenocarcinoame cu agregare familiala
o adenocarcinoame ovariene, gastrice, uterine
o adenocarcinoame mamare, colice, ovariene si uterine
PREDISPOZITIE INDIVIDUALA (ANOMALII CONSTITUTIONALE SI/SAU CITOGENETICE)

PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
Anumite anomalii constitutionale si/sau citogenetice si metabolice se asociaza cu risc crescut
de cancer, in special in copilarie dar si la varsta adulta
Nu se asociaza cu cresterea riscului general de cancer ci cu cresterea riscului de aparitie a
anumitor cancere
Cele mai multe presupun un factor genetic recesiv de predispozitie la cancer
Aberatii cromozomiale constitutionale
o Trisomia 21
risc crescut de leucemii
o Sindromul Klinefelter
risc crescut de cancer mamar si de disembrioame mediastinale
Sindroame de instabilitate cromozomiala
o Comporta un risc crescut de cancer
o Au transmitere autosomal recesiva
o Instabilitatea cromozomiala este detectata la nivelul limfocitelor sau fibroblastelor
o Se caracterizeaza prin cresterea numarului de anomalii cromozomiale in timp,
eventual favorizata de expunerea la anumiti factori exogeni
o

Sindromul Bloom
retard mental, teleangiectazie faciala, imunodeficienta; 20% risc de leucemie
acuta; risc de limfoame, cancere laringiene, pulmonare, colonice, esofagiene,
mamare, cervicale
Anemia Fanconi
risc de leucemie acuta mieloida, cancere epidermoide, ale jonctiunilor
cutaneo-mucoase
Ataxie teleangiectazie
risc crescut de hemopatii maligne dar si de cancer gastric, meduloblastoame,
glioame; femeile heterozigote au risc crescut de cancer mamar
Xeroderma pigmentosum
risc crescut de cancere cutanate, deseori multifocale

SISTEME GENICE.
Fenotipul malign este consecinta unei mutatii genetice( o gena normal,protooncogena,se
transforma intr-o oncogena,care poate declansa transformarea maligna a celulelor suse)
Mutatiile genetice pot produce genotipuri caracteristice dominante( heterozigotii prezinta
fenotip manifest) sau recesive( numai homozigotii prezinta fenotipul manifest)
Se cunosc in prezent peste 100 de oncogene; de obicei pentru aparitia unui fenotip tumoral
este nevoie de interventia mai multor oncogene, dar uneori o singura oncogena este suficienta
pentru a declansa evenimentele ce duc la formarea tumorii.
Sisteme genice:
Oncogene
Antioncogene
Gene care controleaza capacitatea invaziva si metastatica a tumorii
Alte sisteme genice
o sisteme de reparare a leziunilor ADN
o gene ale metabolismului carcinogenilor exogeni
Oncogene
Oncogenele au in general caracter dominant favorizand proliferarea celulara. Sunt forme
aberante structural sau functional ale proto-oncogenelor.
Protooncogenele sunt gene normale care codifica proteine cu rol in cresterea,proliferarea si
diferentierea celulara normala.
Sunt necesare mai multe mutatii(6-7 evenimente genice) pentru aparitia fenotipului canceros.
De cele mai multe ori la aparitia unui cancer concur mai multe oncogene.
Proto-oncogenele pot deveni oncogene prin:

Mutatie punctiforma (frecvent in familia genelor ras)

Translocatie
Amplificare genica (mai ales in familia genelor myc)
Rearanjare genica (mai ales in hemopatii maligne) (ex cromozomul Philadelphia din
leucemia mieloida cronica fuziunea oncogenei bcr cu oncogena c-abl)
o Insertia virala (inserarea unui virus in apropierea unei proto-oncogene, activand-o)
Oncogene ce concura la aparitia unor cancere
o c-abl leucemie mieloida
o c-N-myc cancer pulmonar,
cronica
neuroblastom
o c-erb B1 cancer epidermoid
o c-Ha-ras cancer de vezica
si glioblastoame
urinara, melanom
o c-erb B2 (neu)
o c-Ki-ras cancer pancreatic,
adenocarcinom mamar, ovar,
colon, pulmon
stomac
o c-N-ras leucemie acuta,
o c-gip cancer ovarian si
cancer tiroidian
corticosuprarenalian
o c-ret -cancer tiroidian
o c-gsp -adenom hipofizar,
o c-ros -glioame
cancer tiroidian
o c-K-sam cancer gastric
o c-myc cancer pulmonar, san,
o c-sis -glioame
col uterin
o c-src cancer colonic
o c-L-myc cancer pulmonar
o c-trk -cancer tiroidian
o
o
o
o
o
o
o

o Gene supresoare tumorale (antioncogene)

Principala lor functie este inhibarea proliferarii celulare
Au in general caracter recesiv
Pot contribui la aparitia si evolutia cancerului atunci cand ambele alele sunt inactivate.
Perechile de gene supresoare pot fi inactivate prin 2 mecanisme:
o alela inactiva poate fi prezenta in linia germinala si este trecuta descendentilor; risc
crescut pentru cancer mostenit deoarece este suficienta o singura mutatie pentru a
inactiva a doua alela supresoare
o inactivarea ambelor alele intr-o celula somatica (inactivarea prin mutatie a unei alele,
pierderea alelei normale de pe celalalt cromozom omolog si replicarea cromozomului ce
contine alela modificata).
Principalele cancere sau conditii precursoare la a caror aparitie contribuie genele supresoare:
o cancer pulmonarcu celulemicigenap53
o polipozacolicafamilialagenaFAP
o neurofibromatozatip II genaNF2
o tumoriendocrine multiple tip I genaMEN I
o nefroblastomulereditargenaWT1
o cancer mamarsiovarian geneleBRCA1 siBRCA2
o cancer colorectal geneleMCC (FAP) siOCC
o retinoblastomgenaRB
o sindromLi-Fraumenigenap53
o cancer mamargenap53
o
o Identificarea mutatiilor genetice si preventia cancerului
Obiectivele evaluarii genetice:
o Screening intensiv pentru persoanele cu risc crescut de cancer
o Reducerea tratamentului si a complicatiilor acestuia la persoanele identificate cu risc
scazut
Strategiile de reducere a riscului de cancer pentru persoanele cu mutatii genetice include de
asemenea chimioterapia si chirurgia profilactica
Pentru purtatorii de mutatii BRCA1 si BRCA2:
o Salpingo-ovarectomia bilateral profilactica a demonstrate o reducere a riscului de cancer
ovarian cu 80-90%
o Mastectomia bilateral profilactica reduce riscul de cancer mamar cu 90%. Pacientele
diagnosticate cu cancer mamar care opteaza pentru mastectomie contralaterala
profilactica,vor avea un risc de cancer de asemenea redus cu 90%.
Cancerul colorectal ereditar non-polipomatozic(sdr. Lynch):
o IHC tumorii evalueaza 4 proteine MLH1,MSH2,MSH6 si PMS2. Absenta expresiei uneia din
aceste proteine impreuna cu instabilitatea microsatelita ,este sugestiva pentru dg. de sdr
Lynch si indica testarea genetica familial.
o Pacientii asimptomatici,identificati cu aceste mutatii genetice vor efectua colonoscopie la
fiecare 1-2 ani, incepand cu varsta de 20-25 ani si anual de la 40 ani
o Colectomia subtotala cu anastomoza ileorectala poate fi indicate la anumiti pacienti dar
majoritatea o refuza si aleg urmarirea periodica prin colonoscopie.
o
o Concluzii
30% din cancerele umane apar la subiectii cu risc genetic
Mai multe sisteme genice predispozante se asociaza la acelasi individ
Aplicatii in preventie:
o eradicarea leziunilor precanceroase
o protejarea de expunere la factorii de risc a indivizilor cu susceptibilitate genetica
o
tratament paliativ medicamentos in deficitele genetice predispozante la cancere
o
o

o FACTORI DE PROGNOSTIC IN ONCOLOGIE

o
o FACTORI DE PROGNOSTIC
o Definitii
o factor prognostic: variabila clinica, biologica sau terapeutica existenta
la momentul diagnosticului sau a tratamentului initial, care este asociata
cu o influenta semnificativa statistic asupra supravietuirii generale sau a
supravietuirii fara semne de boala
o factor predictiv: variabila asociata cu raspunsul sau absenta raspunsului
dupa o anumita terapie
o
o Rolul factorilor prognostici in oncologie
stabilirea unei prognoze de supravietuire a pacientilor si de predictie a raspunsului
la tratament
stabilirea conduitei terapeutice, identificarea unor subgrupe de pacienti (grupe de
risc) cu evolutie particulara care sa beneficieze de o anumita terapie
(individualizarea tratamentului)
interpretarea studiilor clinice prin identificarea unor factori ce pot influenta
rezultatele finale (limbaj comun intre diferitele centre)
Minimalizarea efectelor secundare ale terapiei, prin aplicarea unor tratamente mai
putin agresive la cei cu factori prognostici favorabili
o
Factori de prognostic- Caracteristici
sa fie semnificativ: valoare predictiva independenta, validata de teste clinice si
biologice
sa fie usor de determinat si reproductibil
sa fie usor de interpretat
sa ajute la indicatia terapeutica
o
o Din punct de vedere didactic factorii de prognostic pot fi impartiti in:
Factori legati de boala (tumora)
Factori legati de gazda (bolnavul)
Factori legati de tratament (medicul)
o
o FACTORI DE PROGNOSTIC LEGATI DE BOALA(TUMORA)
o Factori anatomopatologici
stadiul histopatologic
tipul histologic
gradul de invazie
gradul de diferentiere
o Factori clinici
stadiu clinic (extensie locoregionala, sediu initial, extensie ganglionara, extensie la
distanta)
evolutia preterapeutica
semne si simptome asociate
o Factori biologici - markeri tumorali
o
o Factori anatomopatologici

o Apreciaza extensia reala anatomica a bolii si agresivitatea tumorii

stadiul anatomopatologic - apreciaza extensia anatomopatologica a bolii,
respectand in general aceleasi criterii ca si la stadializarea clinica
o dimensiunile tumorii - diametru, nivel de invazie in profunzime
o Status-ul ganglionilor regionali - numarul si dimensiunile ganglionilor invadati
o diseminarea la distanta - tipul si localizarea metastazelor
o
tipul histologic - unul din cei mai importanti factori prognostici alaturi de
stadializare
o pentru aceeasi localizare prognosticul difera in functie de tipul histologic;
gradul de invazie - infiltratrea tumorii in tesuturile adiacente = factor prognostic
semnificativ
o
-Criteriu pentru unele sisteme de stadializare histologica
(Dukes(colon), Clark, Breslow)melanom)
o infiltrarea tumorii in tesuturile vecine
o invazia intralimfatica si intravasculara
o invazia neurala
o infiltrarea limfocitara peritumorala (considerata de unii marker de aparare a
organismului gazda)
o ruperea capsulei ganglionare
Gradul de diferentiere (G)
o Reprezinta pentru unele localizari element prognostic principal, mai
important chiar decat tipul histologic, fiind un factor de agresivitate a tumorii
o In unele localizari face parte din stadializare
o se apreciaza in functie de aspectul celulelor tumorale, indice mitotic,
prezenta atipiilor
o G1 = bine diferentiat, G2 = moderat diferentiat, G3 = slab diferentiat, G4 =
nediferentiat;prognosticul este cu atat mai nefavorabil cu cat tumora este
mai slab diferentiata
o pentru unele localizari exista sisteme particulare de grading: Gleason
pentru adenocarcinomul de prostata, SBR (Scarff, Bloom, Richardson) pentru
carcinoamele mamare
o
o
o Factori clinici
o
Se obtin din:
o
- anamneza,
o
- examen clinic,
o
-Ex. paraclinice, imagistice
o Stadiu clinic - extensia bolii
o Se apreciaza in sistem international T (tumora) N (adenopatii) M (metastaze)
o reprezinta cel mai frecvent folosit factor prognostic si cel mai important
o apreciaza extensia locoregionala, ganglionara si la distanta
o Evolutia preterapeutica - poate sugera si evolutia ulterioara
o durata istoriei naturale a bolii in absenta tratamentului (intervalul dintre
aparitia primului semn sau simptom si momentul diagnosticului si
tratamentului)
o modul de evolutie in timp (timpul de dublare a volumului tumoral)
o Semne si simptome asociate

o semnele B( febra, transpiratii, scadere ponderala) in limfoame,

o scaderea ponderala, febra reprezinta factori de prognostic si in alte localizari
(stomac, rinichi, plaman)
o de asemenea pot sugera afectarea altor organe, pot limita aplicarea unor
tratamente
o
o Factori biologici
o Factori de prognostic de linia a II-a, sunt utili pentru aprecierea
agresivitatii tumorale
o Principalii factori biologici de prognostic sunt:
markerii tumorali
receptorii hormonali
indici de proliferare
enzime
oncogene, antioncogene, produsii acestora
o

o markerii tumorali - principalii markeri tumorali cu valoare prognostica

sunt:
o imunoglobulinele monoclonale - in mielomul multiplu
o antigene oncofetale
o
-antigen carcinoembrionic (CEA) in cancere digestive
o
-alfa fetoproteina (AFP)- in hepatoame, tumori disembrioplazice
o alte antigene specifice tumorale
o
-CA 15-3 in cancerul mamar
o
-PSA in cancerul prostatei
o enzime serice
o
-LDH, si corelarea acesteia cu AFP si HCG( gonadotrofina
corionica) - in cancere testiculare
o
-gama GT - in localizari hepatice
o hormoni
o
-HCG in coriocarcinom
o
-tiroglobulina - in cancere tiroidiene
o
-catecolamine - in tumori suprarenaliene
o
-serotonina - in carcinoide
o
-substante hormon-like - in sindroame paraneoplazice
o
o dozarea receptorilor hormonali
dozarea receptorilor estrogenici, progesteronici, androgenici - caracterul
hormonorezistent (absenta receptorilor hormonali) reprezinta un factor de
prognostic negativ
citometria de flux - pentru aprecierea capacitatii proliferative a tumorii evaluand
procentul de celule aflate in faza S si continutul celular de AND (ploidia)
o Aneuploidia(nr aN de crz) si procentul crescut de celule aflate in faza S
reprezinta factori de prognostic negativ
o sunt importante si timpul de dublare al tumorii si durata ciclului celular
dozarea unor enzime tumorale
o catepsina D - in cancerul mamar, orienteaza asupra capacitatii invazive
o activator de plasminogen-urokinaza - de asemenea marker de invazivitate

aprecierea calitativa a modifcarilor de expresie a unor oncogene (erbB, myc, ras,

her2neu, BRCA), antioncogene (p53, RB) sau a produsilor acestora (receptorii
factorilor epidermali de crestere, etc.)
o
o FACTORI DE PROGNOSTIC LEGATI DE GAZDA(BOLNAVUL)
o Principalii factori prognostici legati de pacient sunt:
varsta
sexul
sarcina
starea biologica
factori psihologici
factori socioeconomici
o Varsta
in unele cancere varsta influenteaza evolutia ulterioara
o leucemiile acute sunt mai grave la varstnici
o limfoamele au evolutie mai severa la varstnici
o cancerele mamare au evolutie mai severa la tinere
de asemenea varsta influenteaza statusul biologic si starea organismului,
influentand astfel posibilitatile terapeutice si in consecinta evolutia
o Sexul
are un rol prognostic mai redus, dar sunt unele forme de cancere in care
prognosticul depinde de sex ( melanomul malign, unele hemopatii maligne au
evolutie mai buna la femei)
o Sarcina
factor de prognostic negativ - deprimarea imunitatii si limitarea posibilitatilor
terapeutice in melanoame, cancere mamare sau de col uterin
se recomanda evitarea sarcinii in primii 2 - 3 ani de la incheierea tratamentului
o Factori psihologici
influenteaza acceptarea tratamentelor
de asemenea influenteaza calitatea relatiei medic/pacient
o Nivel socio-economic
influenteaza de asemenea acceptarea tratamentului, prezentarea la medic
(educatie sanitara) si starea generala a organismului (nutritie, igiena)
o Starea biologica
se apreciaza dupa criteriul Karnofsky sau dupa scala OMS (ECOG)
influenteaza semnificativ prognosticul in unele localizari ca de exemplu in
cancerele gastrice, limfoame, cancer pulmonar
starea de nutritie este un factor general de prognostic
tarele de etilism sau tabagism influenteaza semnificativ evolutia unor tumori
(cancerele sferei ORL)
starea functionala a organismului influenteaza posibilitatea aplicarii anumitor
tratamente si deci prognosticul bolii
o
o FACTORI DE PROGNOSTIC LEGATI DE TRATAMENT(MEDICUL)
o Principalii factori iatrogeni care influenteaza prognosticul sunt:
precocitatea diagnosticului
corectitudinea tratamentului initial si tratamentul pluridisciplinar

experienta personalului
institutia de tratament
calitatea relatiei medic - pacient
posibilitatile de control si urmarire postterapeutica
o
o Precocitatea diagnosticului
rapiditatea cu care se stabileste diagnosticul (din momentul prezentarii la medic)
influenteaza evolutia ulterioara
posibila in cazul tumorilor cu evolutie mai lenta
o Corectitudinea tratamentului initial si tratamentul pluridisciplinar
tratamentul oncologic este o munca de echipa
pentru fiecare localizare si stadiu exista o anumita secventialitate a modalitatilor
terapeutice (chirurgie, radioterapie, chimioterapie) care influenteaza esential
evolutia ulterioara (doze, durata, amploarea interventiei)
primul tratament aplicat influenteaza hotarator evolutia ulterioara
o Experienta personalului
experienta intregii echipe influenteaza evolutia (inclusiv experienta asistentelor)
Ex. supraspecializarile medicale
o
o Institutia de tratament
influenteaza prognosticul prin posibilitatile tehnice disponibile dar si prin
experienta personalului, rapiditatea secventelor terapeutice, conditii de tratament,
medicamente disponibile
o Calitatea relatiei medic - pacient
poate influenta acceptarea de catre pacient a diferitelor tratamente
o Posibilitatile de control si urmarire postterapeutica
influenteaza evolutia prin depistarea precoce a unor eventuale recidive sau
metastaze, sau a efectelor secundare tratamentelor
o
o
HORMONOTERAPIA CANCERELOR
INSTITUTUL ONCOLOGIC BUCURESTI
o UMF CAROL DAVILA
DEPARTAMENT ONCOLOGIE-RADIOTERAPIE
o

o
o
o Definitie
Hormonoterapia (manipularea hormonala) reprezinta o metoda terapeutica utilizata in
oncologia medicala in tratamentul tumorilor hormonodependente prin suprimarea surselor de
hormoni sau prin blocarea actiunii acestora la nivelul celulei tumorale.
Acest tip de terapie se preteaza pentru acele tumori a caror crestere este stimulate de
hormoni(hormono-dependente), precum cancerele mamare, prostatice, endometriale,
neuroendocrine si tiroidiene.
Celulele tumorale hormonodependente exprima pe suprafata lor receptori hormonali de care
se fixeaza hormonii cu afinitate pentru acestia declansand un semnal intracellular ce
controleaza cresterea si proliferarea celulara. Sunt celule care sunt influentate in cresterea lor
de hormoni.
Daca o celula maligna contine astfel de receptori este responsive la manipularea hormonala si
poate fi blocata prin inhibarea proliferarii sau prin inducerea apoptozei in urma privarii de
hormoni.

Prezenta receptorilor hormonali exprimati pe suprafata unei celule maligne reprezinta atat
factor de prognostic cat si factor predictiv.
Cei mai cunoscuti sunt receptorii care leaga androgenii(cancerul de prostata), estrogenii si
progesteronul(cancerul mamarsi de endometru).
Scopul hormonoterapiei este inhibarea actiunii hormonilor implicati n proliferarea celulara sau
blocarea legarii hormonilor de receptorul celular si in consecinta blocarea multiplicarii si
determinarea apoptozei celulelor maligne.
o
o Cancerele hormono-sensibile:
Cancer mamar
Cancer de prostata,
Cancer de endometru
Cancerul tiroidian
Tumori neuroendocrine
Melanom malign
o
o

o
o Clasificarea hormonoterpiei
Hormonoterapia supresiva
Hormonoterapia competitiva
Hormonoterpia de substitutie
o
o
o

o HORMONOTERAPIA SUPRESIVA
chirurgie-istoric(orhiectomie, ovarectomie-inca din secolul XIX-Beatson)
radioterapie(DT-12-14 Gyin 3 fractiuni)
o Avantaje-instalare rapida a afectului fara fenomenul de flare up tumoral, cost scazut.
o Dezavantaje-complicatii postchirurgicale, postradice, ireversibilitate.
medicamentoasa(castrare chimica) standard actual
o Analogi GnRH. (decapeptid cu rol de semnal secretat de neuronii hipotalamici care
influenteaza secretia de LH/FSH si in consecinta secretia de hormone sexuali)-cancer
mamar in premenopauza, prostata
o Inhibitori ai CSR si enzimelor producatoare de steroizi
inhibitori de aromatazaenzima implicate in sinteza hormonilor estrogeni
Catalizeaza transformarea testosteronului in estradiol-cancer mamarin
postmenopauza,
Abiraterone acetat este un inhibitor puternic al citocromului steroidal P450, si
inhibitor selectiv al enzimei tinta care determina sinteza de testosterone att n
glandele suprarenale ct si n testicul.
o
1. Inhibitori ai functiei hipofizare si gonadice(analogi LH-RH, Gn-RH)
o Analogii Gn-RH determina o forma de castrare chimica, ce poate fi reversibila daca se
aplica o perioada limitata de timp.
o Acestia determina o faza initiala de stimulare(fenomenulde flare up) ce consta n
exacerbarea simptomelor bolii la cei cu boala prostatica diseminata, manifestata prin
cresterea durerilor osoase(10-30% din cazuri, ce dureaza1-2 saptamni), ulterior
producndu-se inhibitia si supresia sensibilitatii hipofizei.
o Scaderea nivelului testosteronului si estrogenilor este asemanatoare cu Cea obtinuta prin
castrare.
o Indicatiile analogilor Gn-RH sunt: cancerele de prostate avansate, Cancerele mamare
avansate la femeile n premenopauza. AnalogiiLH-RH Disponibili sunt: leuprolid
acetatul(leuprolide), goserelin acetat(Zoladex), Buserelinul, Triptorelina.
2. Inhibitori ai suprarenalei si ai enzimelor producatoare de steroizi
o
-Inhibitorii de aromataza
o Androgenii circulanti secretati de suprarenala sunt convertiti n estrogeni sub actiunea
enzimei aromataza, ce se gaseste nu numai n suprarenale,ci si n alte tesuturi,precum
ovare,glanda mamara,muschi,tesut adipos.Inhibitorii de aromataza determina o
suprarenalectomie chimica si,n acelasi timp,blocarea aromatazei si in consecinta
formarea estrogenilor.
a) Inhibitorii nesteroidieni de generatia I (Aminoglutetimid)blocheaza conversia
colesterolului n delta-5-pregnenolon prin inhibitia competitive a citocromului P450.
o Aminoglutetimida actioneaza ca o etapa precoce n inhibitia steroidogenezei
adrenale afectnd producerea de aldosteron, cortizol si androgeni; blocheaza
aromatizarea androgenilor la estrogeni.Este utilizata ca tratament hormonal de linia
II sau III n cancerele mamare cu metastaze(n special osoase).Trebuie administrate
n asociere cu Hidrocortizon si este necesara monitorizarea electrolitilor.
o Inhibitorii degeneratia II (Fadrazol)si degeneratia III(Anastrazol, Letrozol)
opereaza o inhibitie mai selective asupra aromatazei si nu necesita administrarea
asociata de hidrocortizon.
b) Inhibitorii steroidieni de generatia II (Formesatan) si de generatia III (Exemestan)
determina ca efecte secundare: rash cutanat, somnolenta, ameteli, ataxie,
leucopenie, febra.
o Inhibitorii de aromataza( IA) de generatiaa III-a au fost aprobati ca tratament de
prima linie la pacientele cu cancere mamare metastatice, n post menopauza, fara
criza viscerala. Mai multe studii randomizate mari au Demonstrate ca IA sunt eficace
n tratamentul cancerelor mamare metastatice, cu RE pozitivi.
o Abiraterone acetat-este un inhibitor puternic al citocromului steroidal P450, si
inhibitor selectiv al Enzimei tinta care determina sinteza de testosterone att n
glandele suprarenale ct si n testicul. Studiile clinice au demonstrat ca blocarea

CYP17 Prin abirateron acetat determina activitate antitumorala semnificativa n

cancerele de prostate metastazate si rezistente la terapiile cu antiestrogeni.
o
o
o

o HORMONOTERAPIA COMPETITIVA
Hormonoterapia competitive se realizeaza cu agenti care au o afinitate crescuta pentru
receptorii hormonali si se substituie hormonilor respectivi, determinnd inhibitia hormonilor
tropi hipofizari corespunzatori.
o Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici( antiestrogenii)
Antiestrogenii(tamoxifen, toremifen, raloxifen, fulvestrant) sunt substante ce pot
inhiba proliferarea celulara printr-o varietate de mecanisme: Blocheaza cresterea
tumorala mediate prin receptorii estrogeni, blocheaza cresterea mediate prin factorii
de crestere tumorali(antiangiogenetici si apoptozici). Pna recent, modulatorul selectiv
ai RE cel mai utilizat in Cancerul mamar in pre si post menopauza este tamoxifen.
Efectele secundare: bufeuri, greturi, varsaturi(fenomenul de flare up n primele 2
saptamni de la administrare), metroragii, trombocitopenie, edeme, hiperplazia de
endometru, cancer de endometru, tromboembolii.
Fulvestrant-inhibitor estrogenic pur care blocheaza complet activitatea
transcriptionala a receptorului de estrogen. Poate produce raspuns clinic Dupa esecul
tamoxifenului. Este indicat la femeile cu cancer mamar metastatic in postmenopauza
cu RE prezenti, cu progresie dupa tamoxifen.
o Antiandrogenii
Utilizati n tratamentul carcinomului de prostate metastazat. Sunt mpartiti n doua
mari categorii: steroidieni si nesteroidieni(puri).
a) Antiandrogenii steroidieni sunt obisnuit compusi ce exercita efecte duale: de
blocare a receptorului citosolic de androgen si de supresie a Productiei de
gonadotrofine.
b) Antiandrogenii nesteroidineni saupuri nu suprima gonadotrofinele si
testosteronul, dar sunt puternici inhibitori ai atasarii nucleare a androgenilor.
Efectele secundare sunt minime: ginecomastie, diaree, toxicitate hepatica reversibila.
Antiandrogenii nesteroidieni disponibili sunt: Flutamid, Bicalutamid, Casodex, iar cei
steroidieni sunt reprezentati de Ciproteron acetat(Androcur).
o Progestinele
Progestinele exercita o actiune indirect asupra axului hipotalamo-Hipofizar (ce consta
n inhibarea prohormonilor gonadotrofinici hipofizari) Si o actiune directa(de inhibare a
proliferarii celulare).
Progestinele, n particular Megestrola cetatul, au demonstrate o activitate importanta
n tratamentul cancerelor mamare(liniilea II-a si a III-a de tratament) si carcinoamelor
endometriale si au de asemenea unele rezultate n cancerele ovariene si prostatice.
Au fost utilizate si n tratamentul cancerelor renale metastatice, dar cu rate modeste
de raspuns(16%)neconfirmate de studiile moderne. Progestinele determina o crestere
a apetitului si cstig ponderal, motiv pentru care sunt utilizate si n terapia
simptomatica.
Efecte secundare-feminizarea(mai putin ca DES), obezitatea si unele efecte
cardiovasculare. Preparatele uzuale sunt: Medroxiprogesteron acetat(Farlutal, Provera)
siMegestrol acetat(Megace).
o Estrogenii
Estrogenii folositi n tratamentul cancerelor de prostate metastazate. Utilizarea
acestora este restrnsa datorita efectelor secundare cardiovasculare. Preparatele
estrogenice utilizate n cancerele de prostate sunt: Dietilstilbestrol(DES), Estradiol,
(estradurin)Clorotrianisen. (Tace), Estramustin(Estracyt)
o Androgenii
Mecanismul prin care dozele crescute de androgeni inhiba cancerul mamar este
necunoscut, desi dovezile experimentale si clinice evidentiaza inhibitia hormonilor
gonadotrofinici hipofizari si productia crescuta de estrogeni. Androgenii blocheaza
receptorii estrogenici la concentratii de 1000 ori mai crescute dect estrogenii.
Androgenii sunt utilizati astazi exceptional n tratamentul cancerelor mamare, datorita
efectelor secundare(virilizare, hepatotoxicitate, hipercalcemie, tromboembolii) si
rezultatelor modeste. Un efect favorabil este cel anabolizant. Preparatele
disponibilesunt: testosteron propionat(Testosterone), metiltestosterone(Oreton) si
fluoximestron(Halotestin).

o
o HORMONOTERAPIA DE SUBSTITUTIE
Hormonii tiroidieni suntutilizati in carcinomul tiroidian dupa tiroidectomie cu scopul de a inhiba
secretia hipofizara de TSH (care reprezintaun factor de crestere pentru carcinoamele
tiroidiene) si totodata n scop substitutiv.
Analogii de somatostatin( octreotid, lanreotid, pasitreotid) sunt utilizati n tratamentul
tumorilor carcinoide, cu rol de a inhiba secretia unor hormon produsi de celula tumorala
(gastrina, colecistochinina, glucagon, STH, insulina, secretina, VIP) responsabili de simptomele
sdr.-ului carcinoid.
o Analogii de somatostatin sunt utilizati pe baza identificarii receptorilor pentru
somatostatin n80-90% dintre tumorile neuroendocrine.
o n general, analogii de somatostatin determina ameliorarea simptomatica(diaree, flush) la
70% dintre pacienti, si reducerea cu 50% a secretiei urinare de 5-HIAA la 50-70% dintre
pacienti.
o Cel mai eficace agent este un analog de somatostatin numit octreotid cu Rol in
ameliorarea simptomelor dar si in inhibitia proliferarii tumorale.
o Octreotid este disponibil n douaforme: cu eliberare rapida( Octreotid acetatSandostatin si Lanreotide si formele cu eliberare lenta: OctrotidLAR ( Long acting
repetable), disponibil n3 doze de 10, 20 si30mg.
o SOM230 este un nou analog de somatostatin n curs de testare clinica; Prezinta un timp
de njumatatire prelungit(~ 24h) si efect inhibitor crescut pe receptorii de somatostatin de
tip 1, 2 si3.
Corticoterapia
o Prezinta indicatii multiple n oncologie, precum:
n leucemii si limfoame intra n alcatuirea schemelor de Tratamente citostatice(efecte
limfolitice) n tratamentul paliativ al Sindroamelor febrile paraneoplazice
metastaze cerebrale si sindrom de compresiune de vena cava superioara
efect antiemetic sau de potentarea medicatiei antiemetice
n tratamentele de sustinere
Hormonoterapia metabolica
o Progestativele si corticoizii n doze mici pot influenta favorabil anorexia si casexia la
pacientii neoplazici n fazele terminale.
o Metiltestosteronul(androgen sintetic) n doze reduse determina efecte somatic favorabile
la pacientii de sex masculin, fara contraindicatii oncologice sau urologice.
o
o C
o R
o M
o T
o R
l
e
e
u
e
a
p
c
m
a
s
r
a
o
c
a
e
n
r
ti
z
i
a
i
e
s
ti
a
n
m
n
d
t
t
v
a
d
a
e
ti
e
r
a
s
c
e
ti
u
n
e
o I
o G
o B
o M
o S
n
o
l
a
c
h
s
o
m
a
i
e
c
a
d
b
r
a
r
e

it
o
ri
G
n
R
H

e
li
n
,
L
e
u
p
r
o
li
n
,
T
ri
p
t
o
r
e
li
n

r
e
a
si
n
t
e
z
e
i
h
i
p
o
fi
z
a
r
e
d
e
L
H
/
F
S
H

P
r
o
s
t
a
t
a

o
o

I
n
h
i
b
it
o
ri
d
e
a
r
o
m

A
n
a
s
tr
o
z
o
l,
o L
e
tr
o
z

B
l
o
c
a
r
e
a
c
o
n
v
e
r

M
a
m
a
r
O
v
a
ri
a
n

r
e
a
li
b
i
d
o
u
l
u
i,
D
ia
r
e
e
,
G
i
n
e
c
o
m
a
s
ti
e
,
A
m
e
n
o
r
e
e
B
u
f
e
u
ri
O
s
t
e
o
p
o
r
o
z
a
D
u
r

a
t
a
z
a

A
n
ti
e
s
tr
o
g
e
n
i

o
l,
E
x
e
m
e
s
t
a
n

T
a
m
o
x
if
e
n
o R
a
l
o
x
if
e
n
o F
u
l
v
e
s
tr
a
n
t
o

si
e
i
a
n
d
r
o
g
e
n
il
o
r
i
n
e
s
tr
o
g
e
n
i
o
o B
l
o
c
a
r
e
a
r
e
c
e
p
t
o
ri
l
o
r
e
s
tr
o
g
e
n
ic
i
o

o
o M
a
m
a
r
o O
v
a
ri
a
n

e
ri
a
rt
ic
u
la
r
e
B
u
f
e
u
ri

C
a
n
c
e
r
e
n
d
o
m
e
tr
ia
l,
Tr
o
m
b
o
e
m
b
ol
i
e
,
H
i
p
e
rl
i

P
r
o
g
e
s
t
a
ti
v
e

M
e
d
r
o
x
i
p
r
o
g
e
s
t
e
r
o
n
M
e
g
e
s
tr
o
l

B
l
o
c
a
r
e
a
d
ir
e
c
t
a
a
si
n
t
e
z
e
i
d
e
h
o
r
m
o
n
e
s
e
x
u
a
li
B

M
a
m
a
r
o E
n
d
o
m
e
tr
i
a
l
o A
n
a
b
o
li
z
a
n
ti

p
e
m
i
e
,
A
s
t
e
n
i
e
,
C
e
f
al
e
e
G
r
e
t
u
ri
,
C
r
a
m
p
e
,
C
r
e
s
t
e
r
e
i
n
g
r
e
u
t
a
t
e
,
Tr
a
n
s
p

A
n
ti
a
n
d
r
o
g
e
n
i

Fl
u
t
a
m
i
d
a
ci
p
r
o
t
e
r
o
n
b
ic
a
l
u
t
a
m
i
d
a

l
o
c
a
r
e
a
i
n
d
ir
e
c
t
a
si
n
t
e
z
e
i
d
e
L
H
/
R
H
B
l
o
c
a
r
e
a
r
e
c
e
p
t
o
ri
l
o
r
a
n
d
r
o
g
e
n
ic
i

ir
a
ti
i
o

P
r
o
s
t
a
t
a

S
c
a
d
e
r
e
a
li
b
i
d
o
u
l
u
i
o I
m
p
o
t
e
n
t
a
o A
f
e
o

C
o
rt
ic
o
iz
i

o
o

o
o
o
o
o
o

P
r
e
d
n
is
o
n
d
e
x
a
m
e
t
a
z
o
n
a

C
it
o
t
o
x
ic
o A
n
ti
i
n
fl
a
m
a
t
o
r
o R
e
d
u
c
o e
d
e
m
u
l
p
e
ri
t
u
m
o
r
a
l
o

A
n
ti
e
m
e
z
a
o H
e
m
o
p
a
ti
i
m
a
li
g
n
e
o T
r
a
t
a
m
e
n
t
a
n
t
a
l
g
ic
o

c
t
a
r
e
h
e
p
a
ti
c
a
H
T
A
,
U
lc
e
r,
O
s
t
e
o
p
o
r
o
z
a
,
S
d
r.
C
u
s
h
i
n
g

o
o
o
o
o

o
o
o
o

SERM

Inhibitori de
aromataza

SERD

Supresia

Terapia antiestrogenica in cancerul mamar

o Mecanism de
o Exemple
actiune
o Inhibarea
o Tamoxifen,ralo
receptorilor de
xifen
estrogen
o Inhibarea
o Anastrozol,letr
sintezei de
ozol,exemesta
estrogen
n
o Inhibarea si
o Fulvestrant
scaderea
numarului
receptorilor de
estrogen
o Blocarea
o Ovarectomie,ra

ovariana

o
o

Generatie
o

o II
o III

o
o

producerii de
estrogen la
nivel ovarian
o Inhibitie
pituitara
o
Inhibitorii de aromataza
o Nonsteroidie
ni
o Aminoglutetimi
d
o Fadrozol
o Anastrozol,Letr
ozol
o
o

dioterapia
Analogi LHRH

Steroidieni

Testolactone

o Formestane
o Exemestane

o Standardul actual in tratamentul hormonal al cancerului mamar

Ca tratament adjuvant
o Premenopauza
Analog LHRH
Terapie antiestrogenicaTamoxifen-5 ani
o Postmenopauza
Terapie antiestrogenica-tamoxifen2-3 ani, switch inhibitori de aromata pana la 5 ani
Ca tratament in boala metastatica
o Linia I -la paciente cu boala metastatica fara criza viscera la, HER -, cu receptori ER
prezenti
o Fulvestrant-tratament de linia a2a la paciente cu cancer mamar metastatic in
Postmenopauza dupa esecul terapiei cu tamoxifen.
o
o HORMONOTERAPIA IN CANCERUL DE PROSTATA
o
o Standardul actual in tratamentul hormonal al cancerului de prostata
o
Tratmentul hormonal este rezervat pacientilor cu boala metastatica si local avansata(fara
indicatie de prostatectomy sau radioterapie cu tinta curativa)
o la pacientii fara castrare chirurgicalablocada androgenica totala-analog LHRH si
antiandrogeni sau numai analogi LHRH
o la pacientii cu castrare chirurgicalaantiandrogeni sau observatie
o Schimbarea liniei de hormonoterapie in caz de progresie a bolii
o
o Istoria hormonoterapiei in cancerul de prostata
LHRH Agonist +
o
o Evolution of Hormonal Therapy
Antiandrogen(CAB Future directions
LHRH Agonist
Orchiectomyo
DES
)
o
o
o
<1940
1940
1985
1989
2000
o
o Hormonoterapia in cancerul de prostate
o
o Clas
o Medicam
o Nive
o Mod
a
ent
l de
de
acti
actiu
une
ne
o Agon
o Leuprolin,g
o Gl.
o Scad
isti
oserelin
Pituit
erea
LHRH
ara
secre
tiei
de LH
o Anta
o Abarelix
o
o Inhib
gonis
area
ti
direct
LHRH
aa
recep
torilo
r de
LHRH
o Inhibi
o Ketoconaz
o Gl.pit
o Scad
tori
ol,
uitar
erea
enzi
abirateron
a
sinte
mati
o
o
zei

ci
adre
nali

Anta
gonis
ti ai
rece
ptoril
or de
testo
stero
n
o

Flutamida,
bicalutami
da,nilutam
ida

Prost
ata

Inhibi
tori
ai
5@
redu
ctaze
i

Finasteride

Prost
ata

de
andro
geni
din
precu
rsorii
steroi
dieniinh
enzi
melor
CytP
450
o
o Inhib
area
recep
torilo
r de
andro
geni
prin
legar
ea
comp
etitiv
e de
recep
tori
o Redu
cerea
conv
ersiei
testo
stero
nului
in
DHT
prin
inh
5@re
ducta
zei

o
o Rezistenta la hormonoterapie
Primara
o prin existent unei mutatii in clona tumorala ce reduce sau elimina receptorii
hormonali sau molecule pe calea transmiterii semnalului la nivel nuclear.
o prin coexistent unei cai aberante de proliferare si supravietuire.
Secundara
o prin selectia in timp a unor clone nonhormonoresponsive.
o prin dezvoltarea unor mecanisme de suntare-sinteza de catre celula tumorala
a unui nr. mai mare de receptori hormonali cu afinitate mai mare.
o
o
o NOTIUNI DE INGRIJIRE PALIATIVA IN ONCOLOGIE

o
o

Ingrijirea paliativa definitii si delimitari

una din cele mai vechi forme de ingrijire medicala

in anii 60 recunoscuta oficial, disciplina de ingrijiri paliative, readuce in
atentie latura psiho-emotionala si spirituala pe langa aspectele fizice, ca
parte integranta a tratamentului.
o OMS

Ingrijirea activa si totala a pacientilor a caror boala nu mai raspunde la

tratamentul curativ.
Controlul durerii si al simptomelor, asistenta psihologica, sociala si spirituala
sunt esentiale.
Scopul ingrijirii paliative este asigurarea calitatii vietii pacientului si a familiei
acestuia
o Adulti

cancer in faze avansate

unele boli neurologice
SIDA
insuficiente de organ
geriatrie

o
o
-

Copii

cancer
malformatii congenitale
distrofii neuromusculare progresive
insuficiente de organ
SIDA
fibroza chistica
o

alinarea suferintei fizice, psihice si spirituale

o
-

Tratament paliativ- cat mai devreme: atitudini si ingrijiri

Pacientul in centrul atentiei
Calitatea vietii
Familia ca unitate de ingrijire
Parteneriat in ingrijire
Ingrijire interdisciplinara, consecventa, coordonata, continua
o
o

ECHIPA

Pacientul si familia
Medicul
Asistentul medical
Infirmiera/ingrijitorul de domiciliu
Asistentul social
Psihologul
Preotul
Fizioterapeutul, terapistul ocupational, terapistul prin joc
Dieteticianul
Farmacistul
Voluntarul
o
o

Calitatea vietii

satisfactia subiectiva resimtita sau exprimata de individ

echilibru intre asteptari si realitate
o
o

Pacientul in centrul atentiei

respect individual pentru fiecare pacient

consideratii culturale, etnice
respectarea dorintei pacientului
ingrijire pe cat posibil acolo unde bolnavul isi doreste
o
o

inlaturarea durerii
imbunatatirea calitatii vietii bolnavului terminal
suportul acordat familiei inainte si dupa decesul celui drag
Principii de ingrijire paliativa

DUREREA

30 40% la pacientii cu cancer la diagnostic

65 85% la cei cu boala avansata
Unul din cele mai frecvente si de temut simptome
Definitie = experienta senzoriala si emotionala neplacuta, insotita de leziuni
tisulare actuale / potentiale sau descrisa in astfel de termeni. (International
association for the Study of Pain, 1992)

Este prin definitie subiectiva. Este ceea ce pacientul spune ca este.

o Durere totala = simptome fizice + psihologic-emotionale + social
+ cultural + spiritual.
o
o

Durerea in cancer Etiologie (1)

Invazie tumorala (70%)

Invazie osoasa
Obstructii de organ sau ducte
Ulceratii ale mucoaselor
Obstructie sau invazie vasculara
invazie sau compresie neurala
o Etiologie (2)

Asociata tratamentului (20%)

Proceduri de diagnostic si stadializare
Chirurgie
Radioterapie (mucozita, enterita, nevrita)
Chimioterapie (mucozita, nevrita)
Sindroame datorate cancerului (<10%)
Debilitate (constipatie, tenesme rectale sau vezicale)
Nelegate de boala sau tratament (<10%)
o

o
o
o

Durerea in cancer caracter temporal

Cronica
Debut
o

Durerea in cancer - Fiziopatologie

Durere nociceptiva: excitarea nociceptorilor

- Durere somatica
- Durere viscerala
Durere neuropatica: lezarea tesutului nervos
o

Acuta
bine

o
-

Evaluare - La sfarsitul evaluarii trebuie sa se poata preciza:

Daca este cauzata de cancer sau de o alta patologie

Constituie un sindrom neoplazic specific
Este nociceptiva, neuropata sau mixta
Este sau nu insotita de elemente de suferinta psihologica
Are impact negativ asupra apartinatorilor
o Principii de evaluare:
Pacientul trebuie crezut intotdeauna
Daca sunt mai multe focare fiecare durere se evalueza separat
Trebuie incurajata discutia despre durerea lui; daca pacientul nu poate discuta
ne orientam dupa elemente ajutatoare: observatiile apartinatorilor, semne
verbale (gemete, suspine), expresii faciale sau posturi, modificarea unor valori
fiziologice (TA), raspunsul la o doza test de analgetic
Anamneza trebuie detaliata urmarind toate caracteristicile durerii (PQRST):
Factori care calmeaza sau accentueaza durerea, inclusiv antialgice utilizate
Caracteristica durerii, cum e resimtita
Iradierea
Severitatea, intensitatea
Variatii temporale (constanta/ intermitenta) si evolutia ei in timp
Durerea unui pacient se masoara subiectiv, conventional, folosind scale. Scala
trebuie folosita de catre bolnav nu de catre apartinator. Scalele pot fi
unidimensionale (scara verbala, numerica, analog vizuala, scale faciale pentru
copii sub 8 ani) sau multidimensionale (care evalueaza si calitatea durerii).
Reevaluarea este absolut necesara, cu atat mai des cu cat durerea este mai
severa. Probabilitatea ca tratamentul initial sa fie neadecvat creste cu
intensitatea durerii.
0 4 = durere usoara

o
-

4 7 = durere medie

7 10 = durere severa
o

o
o

DUREREA - Principii de abordare

plan multidisciplinar (durerea totala)

tratament adecvat stadiului bolii
consecventa in tratament
toate modalitatile de tratament potrivite trebuie luate in discutie (tratamente
anticanceroase, tratamente locale, fizioterapie, psihoterapie)
tratamentul durerii trebuie facut si in timp ce se fac investigatiile
obiective realiste (primul = pe timpul noptii; al doilea = si in timpul zilei in
repaus; al treilea = si in timpul miscarii, al activitatii)
reevaluare frecventa

Etiologic
- Chirurgie
- Radioterapie
- Chimioterapie
Simptomatic
o Durerea nociceptiva - Tratament simptomatic
Medicamentos:
- Analgetic
- adjuvante analgetice (coanalgetice)
Tehnici neurodistructive
Fizioterapie/ relaxare
o
o

Durerea nociceptiva - Tratament

DUREREA - Principii de tratament

per os de cate ori este posibil

la intervale regulate (legate de durata de actiune a medicamentului folosit)
pentru prevenirea reaparitiei durerii
respectand scara OMS
doze individualizate, adecvate
cu atentie la detalii (instructiuni clare, prevederea acutizarilor break trough)
schema trebuie sa fie cat mai simpla si clara; pacientul si familia trebuie
preveniti asupra efectelor adverse probabile
o Scara OMS de terapia durerii
treapta I pana la VAS 4 durere usoara; tratament cu aspirina,
paracetamol, AINS; +/- adjuvante
treapta II pana la VAS 7 durere moderata; se poate adauga la
tratamentul de treapta I; opioid minor: codeina, dihidrocodeina, tramadolul;
+/- adjuvante
treapta III peste VAS 7 durere severa; se inlocuieste opioidul de treapta
II; opioid major: morfina, hidromorfon, metadona, fentanyl; +/- adjuvante
o Analgetice

Non-opioide:
- Paracetamol
- Acid acetilsalicilic

Opioide minore:
- Codeina
- Tramadol

Opioide majore:
- Morfina
- Methadona
- Fentanyl


Durerea nociceptiva - Analgetice non-opioide

Produs
Durata
adverse

Cale
Doza
Efecte

Durerea nociceptiva - Opioide minore

Produs
Cale
Doza
Durata
Efecte adverse
Durerea nociceptiva - Opioide majore

Produs
cale
Doza
Durata
echianalgetica (ore)

Durerea nociceptiva - Efecte adverse opioizi

Frecvente
- constipatia
- greata si varsaturile
- sedarea si ameteala
Ocazionale
- sindrom confuzional
- mioclonii
- xerostomia
- colici biliare
- retentie acuta de urina
- transpiratii

prurit
depresie respiratorie.

Durerea nociceptiva - Efecte adverse opioizi

Strategii de reducere a efectelor adverse:

supraveghere pana la aparitia tolerantei la efectul secundar respectiv

tratarea efectelor secundare
schimbarea cu alt opioid
reducerea dozelor prin asocierea unei alte medicatii sau tratament non-farmacologic

Dependenta fizica = aparitia sindromului de sevraj la reducerea brusca a dozei sau la

administrarea unui antagonist.

Clinic debuteaza cu anxietate, iritabilitate, frisoane alternand cu bufeuri, hipersecretie

lacrimala, salivara, sudorala; simtomele apar la 6 12 ore de la intreruperea medicatiei sau
mai repede la administrarea unui antagonist.
La apogeu apar greturi, varsaturi, crampe abdominale, insomnii, la 24 72 ore de la
intrerupere.

Dependenta psihologica = sindrom psihologic si comportamental caracterizat prin

dorinta necontrolata de a avea un opioid pentru inducerea unui efect psihic cum este cel
euforizant, cat si comportamentul aberant legat de medicament: cautarea nestapanita a
acestuia, utilizarea necontrolata, utilizarea lui in ciuda unor efecte negative.

Toleranta = pierderea efectului farmacologic in utilizarea indelungata (cresterea

progresiva a dozelor pentru obtinerea aceluiasi efect). In cancer dozele de morfina cresc
de obicei datorita progresiei bolii. Poate fi un efect pozitiv de adaptare la efectele adverse.

Durerea nociceptiva - Opioide majore - Mituri:

Depresia respiratorie
Adictie
Toleranta
Moarte

Coanalgezice = medicamente cu alta indicatie primara decat tratamentul durerii, dar

care in anumite situatii au efect analgetic. Se poate asocia cu un opioid pentru analgezie
mai buna, pentru reducerea dozei sau a efectelor secundare ale opioizilor.
Coanalgezice
-

antidepresive
anticonvulsivante

corticosteroizi
anestezice locale
relaxante musculare
neuroleptice
psihostimulante
antibiotice
analgezice topice
bifosfonati

Corticosteroizi

Actiune:
- Inhibarea prostaglandinelor (edem)
Indicatii:
- Neurologic: hipertensiune intracraniana, compresie medulara sau nervoasa
- Metastaze osoase
- Compresie capsulara: metastaze hepatice, viscerale
- Infiltrarea tesuturilor moi
- Obstructii vasculare: sindrom de vena cava
Medicamente:
- Dexamethazona
- Metilprednisolon
Efecte adverse:
- Generale: facies cushinoid, obezitate tronculara, pierdere musculara
- Gastrointestinale: sangerari
- Metabolice: hiperglicemie, diabet, retentie hidro-salina, hipoadrenalism
- Infectii: candidoza orala
- Dermatologice: atrofie cutanata, echimoze, cicatrizare vicioasa
- Psihologice: euforie, agitatie, disforie, depresie, psihoze

AINS

Actiune:
- Inhibarea sintezei de prostaglandine
Indicatii:
- Durere osoasa si de parti moi
- Febra de boala
Medicamente:
- inhibitori de cox 1 & 2: acetati, propionati, oxicami
- inhibitori de cox-2: celecoxib, rofecoxib
Efecte adverse:
- Gastrointestinale: iritatii de tract digestiv superior: dispepsie, sangerare, eroziuni
- Hemostaza: Inhibitia functiilor plachetare
- Renale: retentie de fluide, insuficienta renala, nefrita
- Hipersensitivitate: reactii alergice
- Cutanate: Rash
- Hematologice: Trombocitopenia, agranulocitoza, aplazie medulara

Tehnici neurodistructive - Bloc neurolitic:

Periferic
Plex
Maduva
Cerebral

Durerea neuropatica - Fiziopatologie

-

Acumularea canalelor de sodiu la nivelul neuronilor nociceptivi senzitivi lezati

Activare spontana datorita hiperexcitabilitatii

Expresia receptorilor adrenergici pe neuronii lezati

Sensibilitate la catecolaminele circulante

Hipertrofia axonilor simpatici din apropierea neuronilor senzitivi din ganglionul dorsal
Inhibarea neuronilor descendenti inhibitori
- Senzatie de durere in loc de atingere
Durerea neuropatica - Tratament
-

Etiologic
- Chirurgie
- Radioterapie
- Chimioterapie
Simptomatic
- Analgetice
- Co-analgetice:
- Anticonvulsante
- Antidepresive triciclice
- Stabilizatori de membrane
Anticonvulsante

Actiune:
- Inhiba descarcarile neuronale spontane si hiperexcitabilitatea neuronala
Indicatii:
- Durerea neuropata cu caracter lancinat
Medicamente:
- Carbamazepina
- Valproat de sodiu
- Clonazepam
- Gabapentin
Efecte adverse:
- Greata si varsaturi
- Sedare
- Ataxie si confuzie
Antidepresive

Actiune:
- Blocarea recaptarii serotoninei si noradrenalinei
Indicatii:
- Durerea neuropata cu caracter de arsura
Medicamente:
- Antidepresive triciclice: amitriptilina

Efecte adverse:
- Sedare, somnolenta
- Efecte anticolinergice
- Hipotensiune ortostatica
- Ameteli
- Ataxie
Durerea in cancer: concluzii
-

Durerea poate fi tratata in 80% din cazuri conform treptelor OMS

Durerea trebuie tratata in echipa multidisciplinara

Sa nu spui niciodata nu mai e nimic de facut pentru ca INTOTDEAUNA SE MAI
POATE FACE CEVA
Sa tratezi bolnavul ASA CUM AI VREA SA FII TRATAT TU INSUTI
Daca fiecare medic si asistenta medicala ar aplica principiile ingrijirii paliative
nu ar mai fi nevoie de serviciile paliative specializate ???

PREVENTIE SI DEPISTARE IN CANCER

Institutul Oncologic Bucuresti,
Facultatea de medicina-UMF Carol Davila
Departament Oncologie-Radioterapie

-Cancerul este o cauza importanta de deces la nivel mondial.

-In Europa central si de est conform GLOBOCAN/IARC 2012:
Numar de cazuri noi de cancer:
o Barbati-513.800
o Femei-523.100
o Total-1.036.900
Numar de decese prin cancer:
o Barbati-351.200
o Femei-287.000
o Total-638.200

CENTRAL AND EASTERN EUROPEEstimated age-standardised incidence and mortality rates:

both sexes

Estimated age-standardised incidence and mortality rates Worlwide in 2012: both sexes

 Estimated age-standardised incidence and mortality rates Worldwide in 2012: both sexes
GLOBOCAN

Incidenta si mortalitatea in 2012 (GLOBOCAN)

-La nivel mondial in 2012:
Numar de cazurinoide cancer
o barbati-7.410.400
o femei-6.657500
o total-14.067.900
Numar de decese prin cancer
o barbati-4.653.400
o femei-3.548.200
o total-8.201.600
Estimarile pentru anul 2020: conform GLOBOCAN si IARC
-16 milioanede cazuri noi
( + 50%)
Datorita metodelor de screening si preventive pot fi salvate:
-2 milioane de vieti in 2020

 -6,5 milioane de vieti in 2040

-Localizari frecvente
Femei
o mamar
o colorectal
o coluterin
o plaman
o corp uterin
Barbati
o prostata
o plaman
o colorectal
o gastric
o vezica urinara
Colon si rect la ambele sexe
Cancerul pulmonarceamairidicatamortalitate
Europa 2012: rata supravietuirii la 5 ani a pacientilor cu cancer: 30-60%.

-Lupta impotriva cancerului se desfasoara la doua nivele:

Impotriva dobandirii cancerului (preventie)
Impotriva decesului prin cancer

Nivele de preventie in cancer

Preventia primara consta in controlul cauzelor si factorilor de risc (expunerea la carcinogenii
cunoscuti ) avand ca scop scaderea incidentei cancerelor.
Preventia secundaraconsta in tratamentul starilor precanceroase, identificate prin actiuni de
depistare sau prin diagnostic precoce.
Preventia tertiaraeste preventia sechelelor terapeutice, reinsertia sociala si profesionala a
bolnavilor tratati.

DEPISTAREA diferit de DIAGNOSTIC PRECOCE

Depistareaeste descoperirea unui cancer inainte de aparitia semnelor clinice ale bolii.
o Anticipeaza diagnosticul obisnuit printr-un test care separa persoanele aparent
sanatoase de cele care pot suferi de boala.
Diagnosticul precoceeste identificarea primelor semne clinice de boala prin autoexamen sau
examen medical

PREVENTIA PRIMARA:

Recomandarile grupurilor de experti cancerologi Food, Nutrition and the Preventionof Cancer: A Global Perspective
WCRF: The World Cancer Reseaech Fund+ AICR: American Institute for Cancer Research

Descurajarea productiei,promovarii si utilizarii tutunului

Consum moderat de alcool.
Evitarea expunerii excesive la soare.
Respectarea masurilor de protectie a muncii in activitatea profesionala.
Recomandari legate de dieta si stil de viata:
o Alimentatie variata, bazata pe fructe si vegetale,
o Mentinerea greutatii normale
o Activitate fizica
o Regim alimentar anticanceros

Fumatul si cancerul

35% din decese la barbati si 13% din decese la femei cu varste intre 35-69 ani in tarile
dezvoltate
16% din bolnavii diagnosticati anual cu cancer si 30% din cei care mor prin cancer sunt
fumatori
In 2020 unul din trei decese la adultii din intreaga lume este de asteptat sa fi fost produs de
fumat.
Fumatul de tigari se afla in relatie cu decesele prin cancer cu localizare la nivelul cavitatii
bucale, esofagului, faringelui, laringelui, plamanului, pancreasulu si vezicii biliare, urinare.

FCTC: The WHO Framework Convention on Tobacco Control Conventia-cadru privind controlul fumatului
Mai 2003:
192 tari aproba textul primului tratat mondial al sanatatii
40 tari au ratificat tratatul
Tratatul a devenit, formal, o lege internationala
Tratatul moduleaza doar relatiile dintre tarile care l-au ratificat.

Alimentatia si cancerul Substante carcinogene din alimente

Hidrocarburi aromatice policiclice in alimentele afumate sau arse;
Aflatoxine in alune
Compusii N-nitrozo formati din nitriti, in carne si legume
Acetaldehida in bauturile alcoolice
Acrilamida in alimentele bogate in carbohidrati prajitesau coapte
Conservanti
-In realitate boala nu este produsa exclusiv de carcinogeni, ci mai ales de dietele occidentale
moderne consistente, dar sarace in fructe si legume.
-Cancerul poate fi prevenit in majoritatea cazurilor.
-Cauzele principale ale cancerului sunt fumatul si dieta inadecvata.
Intre 30-40% din totalul cazurilor de cancer pot fi prevenite printr-o dieta adecvata, prin
activitate fizica si prin mentinerea unei greutati corporale optime.
Raportat la incidenta actuala, o dieta adecvata poate preveni anual 3-4 milioane de cazuri de
cancer.
Regimurile care contin cantitati mari de legume si fructe pot preveni = 20% din totalul
cazurilor de cancer.

Modalitati de reducere a incidentei cancerului prin dieta si stil de viata:

Promovate de Societatea Americana de Cancer si UICC:
Legume si fructe: se vor consuma legume si fructe 400-800 g/zi in 5 sau mai multe portii/zi, tot
timpul anului.
Mentinerea greutatii corporeale: se se va evita atat subponderalitatea cat si
supraponderalitatea; se va limita cresterea in greutate la maturitate la maxim 5 kg.
Activitate fizica zilnica moderata:
o 30 minute 5 zile/saptamana pentru adulti
o 60 minute 5 zile /saptamana pentru copii si adolescenti).

Rezumatul recomandarilor dietetice

Alte alimente vegetale: se vor consuma diferite cereale, leguminoase, radacinoase, 600-800 g
in 7 sau mai multe portii/zi. Alimentele vor suferi o Prelucrare termica minima. Se va limita
consumul de zahar rafinat.
Bauturile alcoolice: consumul de alcool nu este recomandat; daca totusi se Consuma se va
limita la maxim doua bauturi/zi pentru barbati si una pentru femei (o bautura= 250 ml bere,
100 ml vin, 25 ml bautura tare)
Sarea: se va limita consumul alimentelor sarate si folosirea sarii la gatit. Se Vor folosi plante
aromate si mirodenii. Conservarea: refrigerarea pentru pastrarea alimentelor perisabile.

Aditivi si reziduuri: cand nivelul aditivilor, impuritatilor si a altor reziduuri este ajustat corect,
prezenta acestora in alimente si bauturi nu este periculoasa. Utilizarea lor necorespunzatoare
poate dauna sanatatii(aceasta se aplica mai ales in tarile in curs de dezvoltare).
Prepararea: pentru carne si peste se va evita prajirea. Urmatoarele produse se vor consuma
doar ocazional: carne si peste preparate la gratar direct in foc, carne conservata si afumata.

Consumul de alcool si cancerul

Legatura demonstrata dintre consumul de alcool si cancerele tractului digestiv superior
( cavitate bucala, faringe, laringe, esofag)
Exista dovezi privind relatia dintre consumul de alcool si cancerul hepatic
Legatura probabila lintre alcool si cancerul mamar si rectal.
Nu exista dovezi convingatoare privind relatia dintre consumul de alcool si cancerul vezicii
urinare. Nu a fost demonstrata nici o legatura cu cancerul gastric, pancreatic, prostatic si renal.

Chemopreventia
Reprezinta prevenirea cancerelor cu substante chimice (suplimente de dieta, vitamine,
hormoni, antihormoni, diverse medicamente) idee provenita din experimentele pe animale.
Presupune prevenirea carcinogenezei prin blocarea fazelor de initiere, promotie sau progresie
Agenti chimici in chemopreventie:
o antimutageni
o agenti blocanti de carcinogeni
o antiproliferative
o antioxidanti
Diversi agenti si potentialul preventive in unele cancere:
o Antimutageni si agenti blocanti-NacetilLcisteina, optipraz, DHEA, fluasteronecancer
mamar, pulmonar, gastric, prostata
o Antiproliferative-retinoizi, betacaroteni, vit. A-cancer pulmonar, cancere cutanate, mamar
antihormoni-tamoxifen, raloxifen(cancer mamar), finasteride(cancer de prostata),
inhibitoride aromataza(cancer mamarla femeiin postmenopauza)
hormoniCO-cancer ovarian, endometrial
antiinflamatoare-aspirina, ibuprofen, inhcox2 (cancer colorectal, mamar)
inhibitoride proteinkinaze(cancer mamar, pulmonar, coluterin)
o AntioxidantivitC, vitE, retinol, tioli, Nacetilcisteina, beta caroten(cancer
pulmonar(controversat la fumatori), sfera ORL, mamar, col uterin)

Chirurgia profilactica
Mastectomia bilaterala cu reconstructie se recomanda pacientelor cu istoric familial si BRCA
pozitiv
Anexectomia bilaterala dupa 35 de ani la femei BRCA1/2 pozitive care au nascut si nu isi mai
doresc alta sarcina

Profilaxia prin vaccinare

Vaccinarea antihepatita B
Vaccinarea antipapiloma (HPV)

Concluzii
Preventia cancerelor este bazata pe intelegerea etiologiei si patogenezei neoplazice.
Fumatul se pare ca este principala cauza de aparitie a cancerului (30% dintre cancere)pulmonare, sferei ORL, vezicii urinare
Dieta, stilul de viata, evitarea pe cat posibil a expunerii la noxe profesionale sunt de asemenea
importante in reducerea riscului.

Infectiile sunt responsabile de 15% din cazurile de cancer (virusurile hepatice B si C

-hepatocarcinom, HPV-col uterin, Epstein Barr,-limfom, Helicobacter pilory-cancer gastric,
paraziti-Schistostoma hematobium-cancer de vezica urinara).
Preventia primara prin vaccinarea antihepatita B sau antipapiloma este necesara.
Se impune elaborarea unor programe nationale de screening si preventie si de informare si
sensibilizare a populatiei.
PRINCIPII SI STRATEGII DE DEPISTARE
-Ce este depistarea
-Depistare = screening = triaj
Tipuri de depistare:
o Depistare in masa= act de sanatate publica
Se aplica populatiei dintr-o anumita arie geografica
Scop: mpartirea populatiei n 2 grupe

-Grupa cu testul (-)

-Grupa cu testul (+): necesita alte investigatii pentru afirmarea sau infirmarea
dg. de cancer
o Depistare individuala(oportunista)-orientata de factori de risc
-se limiteaza la pacientii care se adreseaza medicului pentru alt motiv,
-este recomandata de medicul specialist

-Criterii de indeplinit pentru instituirea unui program de depistare:

Boala -grava dar curabila

-Prevalenta inalta in stadiu preclinic

-Istoria naturala a bolii este cunoscuta

-Perioada de timp indelungata intre primele semne de boala si boala declarata

Testul de diagnostic: -sensibil si specific

-simplu si ieftin

-lipsit de risc

-sigur (fiabil)
Diagnostic si tratament:
-Sa existe tratament eficient, acceptabil si lipsit de riscuri

-Tratamentul precoce trebuie sa fie mai eficient in reducerea

mortalitatii sau morbiditatii decat tratamentul inceput dupa manifestarea
evidenta a bolii

Principalele metode de depistare

Clinice:autoexamen ; examenul clinic medical (+ dg.precoce)/Ex.: autoexamenul si ex. clinic al
sanului, tuseul rectal pentru cancerul de prostata, inspectia leziunilor cutanate
Radiologice/imagistice:mamografia, radiografia, CT, PET/CT, RMN
Metode endoscopice: EDS, colonoscopia-eficacitate mare; acceptabilitate mica
Metodele biologice-interes public mare; interes medical redus/-Markerii biologicinu au nivele
crescute paralel cu stadiul evolutiv al bolii
Examenele citologice:-au permis realizarea celui mai fiabil test de depistare: ex.citologic
cervico-vaginal n depistarea cancerului de col uterin

-citologia exfoliativa c. bronsic, vezical,

-citologia lichidului pleural, peritoneal.

ATITUDINI PRACTICE DE PREVENTIE SI DEPISTARE IN PRINCIPALELE LOCALIZARI ALE

CANCERELOR
Screening -pentru care cancere?

Eficienta screening-ului pentru cancerul mamar,col uterin si colo-rectal este bine documentata.
Nu exista nici o dovada ca screening-ul pentru cancer de prostata, cap si gat sau melanom
cutanat ar reduce numarul deceselor produse prin cancere cu aceste localizari.

Nu exista dovezi ca screening-ul pentru cancerul pulmonar este eficient; preventia primara (A
NU FUMA) poate reduce incidenta cu pana la 90%.

Cancerul mamar
Teste de screening pentru cancerul mamar
o Teste imagistice:

-recomandate

Mamografie/mamografiadigitala/3D

Ecografia(indicatasub 40 de ani)

-alte teste imagistice

RMN mamar

Termografia

CAD (computer aided detection)-utilin depistareaDCIS simaiputina cc

invazive
Examen clinic mamar (executat de medic)
Auto-examinarea sanului
Teste genetice-detectia mutatiilor BRCA1 siBRCA2 indicatie-nu trebuie effectuate la toate
pacientele, doar la cele cu istoric familial de cancer mamar.
-Pentru toate leziunile suspecte diagnosticul de certitudine este stabilit numai de examenul
histopatologic,prin urmare se impune efectuarea biopsiei.

Cancerul mamar importanta examenului clinic:

Examenul clinic trebuie efectuat de personal calificat
Recomandarile ACS (American Cancer Society)
Examinarea clinica incepe de la 20 ani
Intre 20-39 de ani se recomanda un examen clinic la fiecare 3 ani
Dupa 40 de ani se efectueaza anual
Dupa 40 de ani se va asocia mamografia
Inainte de 40 de ani se va asocia ecografia

Cancerul mamar-importanta mamografiei:

Mamografia efectuata la femei fara simptomatologie de cancer mamar (ocult)

-este cel mai bun instrument de detectie precoce

-trebuie efectuata numai de specialisti pregatiti corespunzator

Mamografia poate arata:

-tumora mamara, inainte de a fi simptomatica sau palpabila

-mici depozite da calciu la nivelul sanului

Indicatii:

-Femei de >40 ani la intervale de 1-2 ani.

-Specificitate 95%

-Sensibilitate 85-90%

-Poate diagnostica un cancer in 30=80% din cazuri

-Rata de esec-10-15%
-Reduce mortalitatea cu 30-35%

Cancerul mamar importanta examenului RMN:

Este o metoda in curs de evaluare la pacientele cu risc crescut de a dezvolta cancer
mamar(ex. BRCA 1,2 pozitiv)
Specificitatede 95%
Deceleaza de 2x mai multe cancere ca mamografia si ecografia mamara
Superior in detectarea DCIS
Dezavantaje-cost crescut
Recomandarile actuale ale ASC:
Anual pacientele cu mutatii BRCA1 sau2

Anual
Anual
Anual
Anual

pacientele
femeile cu
femeile cu
pacientele

netestate cu rude de grad I cu mutatii BRCA

risc calculate mai mare de 25% de a dezvolta cancer mamar
RT toracica in antecedente(intre 10-30 aniex. Limfom Hodgkin)
purtatoare de mutatii TP 53, PTEN (sdr. Li Fraumeni, Cowden)

Cancerul mamar:
Examenul clinic al sanului (efectuat de catre medic):
o reduce mortalitatea in cancerul mamar cu 20-25%
o face parte din examenul medical de rutina
o nu inlocuieste mamografia periodica (dupa 40 ani) -caracteristicile anatomice ale gl.
mamare se schimba in functie de varsta, ciclului menstrual, sarcini, alaptare,
menopauza, medicatie (anticonceptionala sau alti hormoni).
Auto-examinarea
o reduce mortalitatea in cancerul mamar cu 10-15%
o femeia trebuie sa anunte medicul in legatura cu orice modificare aparuta la nivelul
sanilor
o nu inlocuieste mamografia periodica (dupa 40 ani)

Recomandarile actiuale de screening in cancerul mamar conform ghidurilor ASC:

Debutul screeningului dupa 40 de ani
In absenta factorilor de risc-autoexaminare lunara

-examen clinic anual

-examen mamografic la 2-3 ani

In prezenta factorilor de risc crescut examen clinic anual

-mamografie -anual

Cancerul de col uterin

Cauze si preventive primara:

-activitate sexual precoce

-parteneri sexuali multipli( creste riscul de infectie cu virusuri cu Transmitere

sexuala)

-virusuri cu transmitere sexuala(HPV-human papillomaviruses, Virusul herpetic

genital pot cauza cresterea anormala a celulelor din endocervix; actioneaza impreuna
cu alti factori)
In prezent: depistarea precoce si tratamentul leziunilor precanceroase ramane cel mai efficient
mod de prevenire a cancerului cervical.
Mai nouprofilaxia prin vaccinare
Daca toate femeile ar efectua regulat teste Babes-Papanicolaou si control clinic genital , cele
mai multe stari premaligne ar putea fi depistate precoce s ivindecate conservator;
Intervalul de screening este de 3 ani
Intervalul de varsta: intervalul de viata sexuala activa
Limita superioara: preferabil nu sub 60 de ani.

Testul Papanicolaou ( Pap smears):

test simplu, nedureros care detecteaza celulele anormale de la nivelul colului si endocolului
uterin
cu niste periute fine se recolteaza celule de la nivelul colului si fundurilor de sac
se intind frotiuri care sunt colorate si examinate la microscop pentru detectarea modificarilor
celulare
-Senzitivitate: 51%
-Specificitate: 98%
-Reducerea mortalitatii prin cancer de col uterin cu 90%


Clasa
I
II

Descriere
Fara celule anormale
Citologie atipica,dar fara caractere de
malignitate
Citologie sugestiva,dar nu concludenta
pentru malignitate
Citologie sugestiva pentru malignitate
Citologie concludenta pentru malignitate

III
IV
V
Papanicolau,1954

Clasificarea Papanicolau originala

Papanicolau
class system
Class I
Class II

World Health
Organization

CIN

Class III

Displazie usoara
Displazie
moderata
Displazie severa

Carcinom in situ
Carcinom
microinvaziv
Carcinoma
invaziv

CIN 1
CIN 2

Bethesda
System
In limite normale
Modificari
celulare
benign;ASC
SIL de grad
scazut

CIN 3
CIN 3
Carcinom invaziv

SIL de grad inalt

Carcinom invaziv

Class IV
Class V

Abbreviations: CIN:Cervical intraepithelial neoplasia; ASC:Atypical squamous cells; SIL:Squamous intraepithelial lesions

From Papanicolau (1954), Riotton et al. (1973), Richart (1968, 1973), Solomon et al (2002)
Comparatie intre Clasificari utilizate in C. Col uterin

Cancerul de col uterin -recomandari actuale de screening conform ASC:

Screeningul trebuie sa inceapa imediat dupa varsta de 21 de ani
Testul pap se recomanda la fiecare trei ani intre varsta 21-29 de ani(testul HPV se recomanda
doar in caz de modificari prezente la testul pap)

Test pap plus testul HPV sunt recomandate la fiecare 5 ani intre varsta de 30-65 ani sau pap la
fiecare 3 ani
Nu se preteaza pentru screening:

-femei peste 65 de anicare au avut testari regulate

-femei cu histerectomie si excizia radicala a cervixului

Cancerul colo-rectal
-Metode de screening in cancerul colorectal:
Endoscopice-colonoscopia, rectosigmoidoscopia
Irigografia cu bariu in dublu contrast
Examinarea digitala -tuseu rectal
Colonografia tomografica computerizata (colonoscopia virtuala)
Testul prezentei hemoragiilor oculte in scaun FOBT (fecal ocult blood test)-determina
componenta hem in scaun
FIT (IFOBT) foloseste anticorpi specifici pentru detectarea hemoglobinei umane
Alte metode testul Cologuard aprobat in august 2014, similar FIT identifica 9 biomarkeri AND
in 3 gene (prezenti in cancerul colorectal si in polipii precursori)

Teste in studiu-detectarea genei aberante SEPT9 in sange (EpiproColon)

Recomandarile actuale de screening in cancerul colorectal conform ASC:

Screeningul este indicat sa fie inceput la varsta de 50 ani
Colonoscopie la 5 ani
FOBT la fiecare 3 ani
S-a dovedit ca screening in cancerul colorectal scade mortalitatea cu 15-33%
Screeningul precoce<50 ani se recomanda:

-La persoanele cu rude de grad I diagnosticate sub varsta de 50-cu inceperea

screeningului la 35-40 de ani(FOBT anual si colonoscopie la 5 ani)

-La pacienti cu polipoza colonica sau boala inflamatorie a colonuluise incepe

screeningul de la 24 de ani cu FOBT anual si colonoscopie la 2 ani, dupa 40 de ani
anual.
Cancerul de prostata
Metode de screening in cancerul de prostate:
Dozarea PSA
Tuseul rectal
Ecografia endorectala
PSA=serin proteaza sintetizata de epiteliul prostatic si secretata in lichid seminal

-creste in inflamatii, retentii urinare, infectii prostatice, hiperplazie benigna

-pragul optim de efectuare al biopsiei este controversat-PSA >4,1ng/ml-rata de

dg este de 30%; PSA liber>4,1ng/ml rata de dg este de 50-60%
-Screeningul nu a probat o crestere a supravietuirii.

Recomandarile ASC in screeningul de prostate:

Screening incepand de la 50 de ani pentru rasa alba cu istoric familial negativ pentru cancerul
de prostata si speranta de viata mai mare de 10 ani-tuseu rectal si /sau ecografie transrectala
si dozare periodica de PSA
Screening precoce incepand cu 40-45 de ani pentr pacienti cu risc crescut-rasa neagra tuseu
rectal si /sau ecografie transrectala si dozare periodica de PSA, rude de grad I cu neoplasm de
prostata

Concluzii
Screeningul poate reduce numarul de decese prin cancer mamar, de col uterin colon si rect
Exista studii in curs care urmaresc beneficiile screeningului in prostata, plaman, ovar
Depistarea precoce nu poate fi aplicata tuturor subiectilor indiferent de cancer si varsta
Este util de a se identifica populatiile de risc crescut, varstele cele mai expuse, localizarile
tumorale cele mai frecvente
Pacientii trebuie sa inteleaga importanta depistarii precoce si cadrele medicale sa contribuie
prin educatie sanitara la actiunile de preventie

PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI
CURS
UNIVERSITATEA DE MEDICINA SI FARMACIE CAROL DAVILA BUCURESTI
DEPARTAMENTUL ONCOLOGIE-RADIOTERAPIE
INSTITUTUL ONCOLOGIC BUCURESTI
Definitie:
Chimioterapia reprezinta tratamentul cancerului cu agenti citotoxici cu toxicitate selective cu
efect de distrugere a celulelor tumorale prin inhibarea multiplicarii si cresterii acestora.
Este un tip de terapie sistemica alaturi de hormonoterapie si terapia biologica.

Pe langa celulele tumorale chimioterapia afecteaza si alte celule cu rata rapida de multiplicare
cum ar fi celulele maduvei hematogene,mucoaselor sau celulele germinale.
Un citostatic efficient este acela care prezinta toxicitate crescuta pentru celulele tumorale si cu
efecte minime asupra celulelor normale.
Citostaticele sunt substante care interfera cu sinteza moleculelor esentiale in diviziune celulara
AND,ARN,proteine implicate in diviziune.
Induc moarte celulara in mod direct sau indirect prin implicarea mecanismelor de apoptoza
celulara.
Istoria terapiei sistemice in cancer a nceput odata cu descoperirea medicatiei chimioterapice
citotoxice.
Chimioterapia citotoxica nu prezinta o specificitate absoluta asupra celulelor
canceroase,eficacitatea chimioterapiei se bazeaza pe diferenta cineticii cresterii tumorale
dintre celulele tumorale si cele normale,
Chimioterapia fiind active asupra tesuturilor cu rata crescuta de crestere celulara precum,n
general,tumorile maligne;
Chimoterapia determina un grad de toxicitate asupra tesuturilor normale,n special cele cu
regenerare rapida(maduva hematogena,mucoase,tegumente si fanere,gonade).
Obstacolele esentiale in actiunea chimioterapiei anticanceroase se datoreaza : dezvoltarii
fenomenului de chimiorezistenta si toxicitatii secundare asupra tesuturilor normale.
Cea mai frecventa utilizare a chimioterapiei anticanceroase este in managementul bolii
avansate si metastatice,chimioterapia este utilizata curent in boala metastatica.
Chimioterapia adjuvanta este indicate la pacientii care raman cu risc crescut de recidiva sau
metastazare dupa ce boala maligna locala detectabila clinic a fost eradicate.
La anumite cancere,administrarea chimioterapiei inaintea oricarui alt tratament
oncologic(terapie neoadjuvanta) poate determina cresterea supravieturiii si/sau conservarea
organului afectat si/sau a functiei sale.

Istoric:
Inca din 1919 in timpul primului razboi mondial au devenit cunoscute efectele toxice ale
gazului de lupta azotiperita(nitrogen mustar) asupra soldatilor si populatiei care au suferit
atacuri cu gaze de lupta. Ulterior Derivatii nitrogen mustar au fost introdusi in tratamentul
limfoamelor.
In 1955 Beer descopera alcaloizii de vin ca si efectul lor antitumoral
In 1956 este descoperit metotrexatul care ajunge sa fie folosit cu success Pana in zilele noastre
in tratamentul cancerului mamar, coriocarcinoamelor, sarcoamelor.
La inceputul anilor60 sunt descoperite sarurile de platina(cisplatinul de Catre Rosenberg in
1961) ceea ce a reprezentat un pas important in Tratamentul cancerelor pulmonare care pana
la momentul respective nu Aveau sanctiune terapeutica.
Spre sfarsitul anilor60 sunt descoperite antibioticele antitumorale si antraciclinele sunt
introduce in practica clinica, pana in zilele noastre fiind utilizate in tratatmentul unui numar
mare de neoplazii cum ar fi cancerele mamare, ovariene, sarcoame,limfoame.
Inceputul anilor70 a reprezentat de asemenea un moment important in Dezvoltarea
tratamentului oncologic prin descoperirea in 1971 a taxanilor, Paclitaxelul si Docetaxelul
dovedindu-si eficienta in majoritatea tumorilor solide.


Mecanismele de actiune ale citostaticelor

Cinetica tumorala
-Celulele maligne sunt caracterizate printr-o diviziune continua, autonoma, Independent
de factorii de inhibitie care controleaza populatia celulara normal dintr-un tesut
-Ritmul de crestere cellular depinde de:

-fractiunea activa-procentul de celule proliferante intr-un tesut

-durata ciclului celular-timpul necesaral unei celule de a se dubla

-rata de pierdere celulara

-Citostaticele actioneaza in functie de-structura chimica si mecanismul prin care

Intervin in blocarea diviziunii
Mecanisme de actiune

-in anumite faze ale ciclului celular

-in toate fazele diviziunii

-indiferent de fazele ciclului celular

Actiunea asupra celulelor in functie de fazele ciclul celular:

Citostatice fazo-specifice-dependente de ciclul cellular
o Sunt foarte active intr-o anumita faza a ciclului celular. Expunerea celulelor tumorale la
o singura administrare nu este suficienta, determinand uciderea unui numar redus de
celule. O doza mai mare nu ucide mai multe celule deoarece afecteaza doar celulele
aflate in faza S sau M a ciclului celular. Prin urmare pentru a distruge mai multe celule e
nevoie de Administrari repetate pentru a permite mai multor celule tumorale sa intrein
fazele sensibile ale ciclului celular.
o Exemple de citostatice dependente de ciclul celular-agentii alkilanti(ciclofosfamida,
clorambucil), derivati deplatina(cisplatin); antibiotic antitumorale(dactinomicina,
doxorubicina, idarubicina).
Citostatice fazo-nespecifice-independente de ciclul celular
o Sunt active indifferent de fazele ciclului celular, actiunea lor nu depinde de Prezenta
celulelor tumorale in ciclul de diviziune. Au eficienta si in faza G0.
o Exemple de citostatice independente de ciclul celular-agenti alkilanti-nitrogen
mustar(mecloretamina), nitrozuree(lomustin, carmustin).

Mecanisme de actiune ale citostaticelor

Distrugerea molecule de ADN prin actiune directa, alterarea bazelor azotate din structuraADN ,
in special guanina-ex. Agentii alkilanti

Mimarea structurii unor metabolite celulari esentialipurinele, pirimidinele, acid folic-ex.

antimetabolitii(analogi purinici si antipirimidinici, analogi de acid folic)
Intercalarea intre bazele pereche ale ADNdc determinand desfacerea spiralei ADN (antibiotice
antitumorale-antracicline)
Inhibarea topoizomerazei-enzima nuclear care regleaza topologia helixului de ADN
(topoizomeraza I-topotecan, irinotecan; topoizomerazaII-VP-16, teniposid).
Inhibarea fusului mitotic agentii antimicrotubulari(derivati de vinca, taxani),care se leaga de o
tubulina, proteina care polimerizeaza pentru a forma microtubulii fusului mitotic. Actioneaza
numai in fazaM si inhiba mitoza prin blocarea celulei in metafaza.

Clasificarea citostaticelor
Agentii alchilanti
o Cele mai vechi dintre citostatice(descoperiti cu peste50 de ani in urma)
o Sunt si in prezent utilizate pe scara larga atat in leucemii, limfoame dar si in tumorile
solide.
o Contin grupe alkil capabile sa formeze legaturi covalente cu ADNul celular. Gruparile
alkil-carboxil-, amino-, fosfat-se leaga de sediile bogate in Electroni ale ADN ului si
proteinelor.
o Sunt dependent de proliferarea celulara dar nu sunt fazo specifici.
o Efectul antiproliferativ se manifesta prin actiunea asupra tuturor fazelor ciclului celular,
eficacitatea si toxicitatea rezultand din interactiunea cu Tesuturile inalt proliferative.

-Agentii alchilanti cuprind sase clase majore:

o a.derivati de azot mustar-mecloretamina, clorambucil melfalan, estramustin-leucemii,
limfoame.
o b.oxazofosforine-ifosfamida, ciclofosfamida-cancere testiculare, sarcoame, cancere
mamare, osteosarcoame, cancere ovariene.
o c.aziridine(derivati de etilenamina)-trietilenthiofosfamida-cancer mamar, ovarian, vezica
urinara, transplant medular.
o d.alkil sulfonati-busulfan-transplant medular, leucemie cronica
o e.triazine-dacarbazina, temozolomida-melanom, sarcoame, limfoame, tumori cerebrale.
o f.derivati de nitrozuree-BCNU, CCNU, ACNU, Fotemustina, Streptozotocin-limfoame,
tumori cerebrale, melanoame

Citostatice de origine vegetala cu actiune pe microtubulii fusului de diviziune

o alcaloizi de vinca-vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbinacancer pulmonar,
mamar
o taxanii-paclitaxel, docetaxelcancer mamar, ovarian, pulmonar, ORL
o Inhibitorii de topoizomeraza

-Epipodofilotoxinele-etoposid, tenoposid-cancer pulmonar, testicular

-Analogii de camptothecin-irinotecan, topotecan-cancer colorectal, Col

uterin, ovarian, pulmonar.
Antimetaboliti

-Aminopterinul-primul antimetabolit-leucemiile acute inca din 1940.

-Treptat acesta a fost inlocuit de metotrexat-limfoproliferarilor maligne si

tumorilor solide cum ar fi cancerul mamar,sarcoame, boala trofoblastica gestationala,
cancerele sferei ORL, cancerul vezicii urinare.

-Clasificare:
o a.analogi purinici-azatioprina, pentostatin, mercaptopurina
o b.analogi pirimidinici-5-fluorouracil, gemcitabina, floxouridina, capecitabina
cancer colon, rect, pancreas, mamar, ORL, coluterin
o c.antagonisti de acid folic-metotrexat, ralitrexed, trimitrexat, pemetrexedcancerul mamar, pulmonar cu celulemari, cancerul gastric, col uterin,
mezoteliom.
Compusi de platina

o
o

1970 -cisplatinul-utilizat pe scara larga atat in limfoproliferarile maligne cat si in

majoritatea tumorilor solide. Alaturi de cisplatin, oxaliplatinul si oxaliplatinul si-au
dovedit eficienta atat in monoterapie cat si in tratament asociat intr-o serie de tumori
maligne cum ar fi tumorile pulmonare, mamare, sarcoame, tumori testiculare, tumoriale
vezicii urinare, tumori digestive, tumori ovariene, tumori ale sferei ORL.
derivatii de platina pot fi utilizati cu success ca tratament de Radiosensibilizare
concomitant radioterapiei in cancerele de col, tumorile sferei ORL sau cancere
pulmonare.
Actiunea antitumorala apare prin formarea de legaturi covalente bifunctionale cu ADNul
celular. Legaturile covalente se pot forma si cu Subcomponente celulare ca proteine,
lipide, ARN, sau ADN mitochondrial.

Antibiotice antineoplazice
o antracicline-dactinomicina, doxorubicina, epirubicina, daunorubicinacancer mamar,
ovarian, gastric, sarcoame.
o nonantracicline-antibiotice din clasa antracendionelor cu structura asemanatoare
antraciclinelor-mitoxantron, mitomicinaC, bleomicinaleucemii, limfoame, tumoricu
celule germinale
o Antibiotice care interfera cu transcriptia-dactinomicina

Principiile asocierii citostaticelor


In stabilirea regimurilor terapeutice combinate(asociere de doua saumai multecitostatice)
trebuie sa se urmareasca urmatoarele obiective:
o efect antitumoral maxim
o toxicitati reduse
o spectru larg de actiune
o sa previna aparita celulelor rezistente
o sa se stabileasca intervalele optime de timp dintre seriile de chimioterapie
o sa se urmareasca asocierea de citostatice cu mecanisme diferite de instalarea
rezistentei
o sa se administreze citostatice cu toxicitati diferite pentru optimizarea dozei
o sa se asocieze citostatice cu mecanisme diferite de actiune

Contraindicatiile chimioterapiei
boli neoplazice in stadiul terminal cu status de performanta depreciat
gravide(primele 3 luni de sarcina)
bolnavi casectici, comatosi, cu functie renala, hematologica, cardiaca, hepatica deprimata
depresie, lipsa de cooperare
varstnici, personae debilitate
copii sub 3 luni
coagulopatii, infectii severe.
anemie
insuficienta medulara

Chimioterapia in tratamentul multimodal

Initiala(de inductie)
o Se utilizeaza in tumorile inalt chimiosensibile cum ar fi limfoamele, coriocarcinomul,
tumorile testiculare, cancerele pulmonare cu celula mica, tumori metastatice.
Adjuvanta
o Reprezinta administrarea chimioterapiei ulterior unui tratament initial al Tumorii fie
chirurgical fie radioterapie. Se aplica tumorilor chimiosensibile ca tratament de
consolidare a tratamentului initial, scopul fiind prelungirea intervalului liber de boala
si intarzierea aparitiei metastazerlor la distanta. Se administreaza postoperator in
cazul cancerelor mamare, de colon, Tumorilor testiculare, sarcoame, cancere
ovariene.
Neoadjuvanta
o Se aplica in cazul tumorilor local avansate in scopul convertirii la operabilitate.
Reduce riscul de matastazare la distanta. Se administreaza in cazul cancerelor
mamare local avansate, tumorile sferei ORL, sarcoame, limfoame, cancere
bronhopulmonare. Se poate asocial cu radioterapia.
Paliativa
o Reprezinta tratamentul formelor metastatice de boala la bolnavii cu status bun de
performanta, fara alterarea functiei renale, cardiace, hepatice si hematologice, care
pot tolera bine tratamentul, scopul fiind nu unul curative ci prelungireasupravietuirii
cu o calitate corespunzatoare a vietii.
Asocierea chirurgie-chimioterapie
o Presupune introducerea citostaticului in cavitatea peritoneala intraoperator in cazul
tumorilor ovariena sau unele cancere digestive cu Metastaze peritoneale.
Citostaticele utilizate sunt cisplatinul, thiotepa, mitoxantronul.
Asocierea chimio-radioterapie
o Scopul acestei asocieri este actiunea simultana locala si sistemica prin reducerea
volumului tumoral si prevenirea metastazarii la distanta. Chimioterapia potenteaza

efectele radioterapiei prin radiosensibilizarea celulelor tumorale si prin impiedicarea

repararii leziunilor celulare induse de radioterapie.
Administrarea concomitenta CHT-RT
o Chimioterapia este administrata in acelasi timp cu radioterapia, dozele fiind limitate
de toxicitati. Scopul este radiosensibilizarea tumorii-tumori de sfera ORL, rect,
pancreatice, bronhopulmonare, esofagiene prin administrarea seriei de
o chimioterapie in saptamanile 1,5 de radioterapie sau administrarea se poate face
saptamanal ca de exemplu radiosensibilizarea tumorilor colului uterin sau tumorilor
de sfera ORL prin administrarea saptamnala a sarurilor de platina. De asemenea
radioterpia se poate administra concomitant cu chimioterpie in perfuzie continua ca
de exemplu administrarea de 5FU pe toata perioda RT in cancerul rectal cu rezultate
superioare radioterapiei singure.
Administrarea secventiala
o Radioterapia si chimioterapia se administreaza succesiv la interval mici, de obicei
chimioterapia se administreza anterior radioterapiei, avantajul fiind toxicitati reduse
fata de administrarea concomitenta. Se poate aplica cancerelor pulmonare sau
limfoamelor.

Modalitati de administrarea chimioterapiei

Intramuscular-(ex. metotrexat).
Intravenosreprezinta calea de administrare a majoritatii citostaticelor-(ex. taxanii,
antracicline, saruride platina).
Intravenos perfuzie continua cu durata de 48 panala 120 de ore, Permite administraea de
doze mai mari cu toxicitati reduse precum si expunerea prelungita a celulelor tumorale la
agentul citotoxic(ex. 5FU).
Intraperitoneala-introducerea citostaticului in cavitatea peritoneala intraoperator in cazul
tumorilor ovariene sau unele cancere digestive cu Metastaze peritoneale(ex.cisplatin).
Intrapleural-in cazul metastazelor pleurale si pleureziei maligne(ex. bleomicin).
Oral-modalitate comoda de administrare, usor acceptata de pacient care Permite expunerea
prelungita a celulelor tumorale la agentul citotoxic(ex. capecitabina, etoposidul).
Intraarterial-presupune administrarea citostaticului direct in artera nutritiva a tumorii(ex.
lipiodolin chemoembolizare a tumorilor hepatice).
Intratecal-(ex. Metotrexat in metastazele meningeale).

Legile lui Skiper

Au fost enuntate pe baza unor studii effectuate pe linii celulare leucemice murine, toate
celulele aflandu-se in diviziune, cresterea celulara fiind exponentiala:
Efectul citotoxic este o functie logaritmica, prin urmareo doza de citostatic distruge un numar
constant de celule, indifferent de numarul total de Celule existent la momentul initierii
tratamentului. O singura administrare nu va distruge toate celulele tumorale fiind necesare
mai multe administrari.
Citostaticele prezinta o cinetica de ordinal unu, deci in functie de numarul de celule distruse la
fiecare administrare de doza se poate calcula numarul total de celule din tumora si numarul de
cicluri de tratament necesare distrugerii tuturor acestor celule.
singura celula maligna este originea tuturor celulelor maligne care pot duce la decesul gazdei.
Exista o relatie invers proportionala intre numarul de celule tumorale si raspunsul la
tratamentul citostatic.

Crestere agompertziana
Gompertza aratat in 1825 ca in realitate cresterea tumorilor solide umane este diferita de cea
logaritmica descrisa de Skiper la modelele murinice, Cresterea celulara fiind lenta la inceput
deoarece sunt mai putine celule in diviziune, rata de crestere rapida aparand mai tarziu in
evolutia tumorilor maligne. Ulterior rata de crestere stagneazadin nou, multiplicarea celulara
este lenta pana la atingerea volumului tumoral care determina moartea gazdei.

 Ipoteza Goldie-Coldman
Modelul Goldie-Coldman este un model mathematic care sugereaza ca Procesul prin care
celulele tumorale sufera o mutatie catre un fenotip chimiorezistent este dependent de
instabilitatea genetica intrinseca. Probabilitatea ca o tumora maligna sa contina clone
rezistente depinde de rata de multiplicare celulara si de dimensiumile tumorii. Conform acestei
ipoteze chiar si cele mai mici tumori detectabile cu volum tumoral de 1 cmc(10 9celule) pot
contine cel putin o clona celulara rezistenta la chimioterapie. Prin urmare, theoretic cea mai
mare sansa de a vindeca o tumora maligna este de a administra o asociere de cel putin doua
citostatice, deoarece rezistenta se instaleaza diferit si la distanta, pentru fiecare dintre
citostatice, avand mecanisme diferite de instalare a rezistentei.
In concluzie, sansa de vindecare este mai mare pentru tumorile foarte mici la care nu au
aparut inca clone cu rezistenta la citostatice si daca se Asociaza doua sau mai multe
citostatice cu mecanisme diferite de instalare a rezistentei.

Mecanismele rezistentei la citostatice

Au fost descriese mai multe mecanisme ale rezistentei la citostatice cum arfi:
o alterarea expresiei genelor-aparitia unei singure sau mai multor mutatii(mutatiiADN,
amplificari, deletii),
o cresterea repararilor leziunilor ADN, proteinelor si membranelor,
o inactivarea citostaticului si metabolitilor intermadiari,
o scaderea activarii metabolice,
o descresterea influxului/cresterea efluxului de citostatic,
o existenta barierelor farmacologice si anatomice-ex. Bariera hematoencefalica,
cresterea inactivarii citostaticului in celulele normale.

A. Rezistenta multidrug mediate de MDR-1

Apare prin activarea unui complex cellular de excretie membranara care determina eliminarea
substantelor citotoxice din interiorul celulei maligne in exterior.

Acest process depinde de proteina p-170 care apare la niveluri crescute in celulele tumorale
chimiorezistente si care este codificata de o familie de gene numite MDR-multi drug resistance.
Proteinap-170 poate fi identificata in tesuturi normale-adrenal, renal, jejun, colon, testicul,
cerebral. Este o glicoproteina transmembranara de 170 kDa, ATP dependenta.
Rezistenta mediate de genaMDR1 poate aparea la citostatice cum Ar fi antraciclinele, alcaloizii
de vinca, taxani, unele antibiotic antitumorale.
Citostaticele nerecunoscutede pompa glicoproteinei p-170 sunt sarurile de platina,
metotrexatul, ciclofosfamida.

B. Rezistenta la apoptoza
Apoptoza reprezinta mecanismul mortii celulare. Citostaticele determina apoptoza prin
alterarea ADNului celulei tumorale. Rezistenta la apoptoza reprezinta cel mai important
mecanismal rezistentei la citostatice.
Inactivarea genelor care induc apoptoza sau activarea genelor antiapoptoice duc la
chimiorezistenta.
o Inactivarea genei supresoare p53

-Genap53 induce apoptoza celulelor cu alterari ADN. Are rol cheie in fazele G1,2
ale ciclului celular la actiunea agentilor citotoxice care induc alterarea ADN
(metotrexat, 5 fluorouracil, fludarabina, hidroxiuree). Inactivarea acestei gene permite
supravietuirea celulelor tumorale sub actiunea agentilor citotoxici.
o b.Supraexpresia genelor Bcl2, BclXI

-Bcl2 este o gena supresoare a apoptozei. Supraexpresia sa duce la Inhibarea

apoptozei conferind rezistent la unele citostatice care lezeaza ADNul. (etoposid,
cisplatin, bleomicin). BclXI este un omolog functional si structural al Bcl2,
supraexpresia sa conferind de asemenea rezistenta la citostatice.
o c.Inactivarea caii SAPK (proteinkinaza activata de stress)

-Activarea SAPK este necesara pentru moartea celulara in cazul unor categorii de
stress celular cum este chimioterapia. Inhibarea activarii SAPK are rol protector asupra
celulelor tumorale conferind rezistenta la Terapia cu antracicline si etoposid.
o d. Activarea Caspazelor

-Sunt cisteinproteaze care intervin in faza finala a procesului mortii celulare.

Caspazele implicate in apoptoza sunt3,6,7,8,9 si isi exercita efectul prin intermediul
proteinelor implicate in semnalul de transmitere, Proteinele citoscheletului si proteinele
de reparare a ADN. Activarea caspazelor depinde de caile extrinseci si intrinseci ale
apoptozei. Calea intrinseca este o cale mitochondrial dependent mediate de proteina
Bcl2. Expunerea la agenti citotoxici determina distrugerea membrane mitocondriale
ceea ce duce la eliberarea citocromului c care se leaga de Apaf-1, asociere care confera
chimio-radiorezistenta.

C. Rezistenta multidrug asociata modificarii enzimelor de detoxifiere intracelulara

Se realizeaza prin prezenta intracelulara a unor enzyme de detoxifiere care Sunt implicate in
mod normal in metabolismul compusilor intermediari. Glutation transferazele determina
conjugarea compusilor electrofilici hidrofobila glutation. Modificarea acestor enzyme conduce
la rezistenta la Citostaticele metabolizate de glutation-melfalan, clorambucil, ciclofosfamida,
cisplatin, mitoxantron.

D. Modificari ale enzimelor tinta

Aceste modificari pot fi calitative sau cantitative, de exemplu amplificarea genica a DHFR
(dihidrofolat reductazei) tinta metotrexatului sau cresterea cantitativa a timidilat sintetazei
enzima implicate in rezistenta la 5FU.

E. Modificari ale metabolismului citostaticelor

Rezistenta apare prin scaderea activarii metabolice intracelulare a
antimetabolitilor(antipurinici, antipirimidinici) prin inhibarea kinazelor si fosforiltransferazelor
sau prin cresterea inactivarii citostaticului sau a metabolitilor intermediari prin dezaminare,
cresterea reductazei ce metabolizeaza metotrexatul, metabolizarea de catre glutation a

agentilor alkilanti, cresterea actiunii deaminazei care dezactiveaza cytarabina, cresterea

actiunii peroxidazei care inactiveaza doxorubicina.

F. Rezistenta multidrug mediate prin topoizomeraze

Topoizomerazele sunt enzime nucleare care carecatalizeaza modificari in structura secundara,

tertiara sau cuatenara a ADN, catalizeaza clivarea monocatenara topoizomeraza I si
bicatenaratopoizomeraza II si faciliteaza reunirea lanturilor in complexe clivabile. Au rol cheie
in replicarea, transcrierea si recombinarea ADN. Complexele clivabile ADN proteice formate
sunt stabilizate de citostaticele antitopoizomerazice perturband repararea, replicarea si
transcrierea ADN. Rezistenta la citostatice este data de modificari cantitative(scaderea
nivelului) sau calitative(mutatii) ale acestor enzime. CitostaticeleAT-II stabilizeaza cuplulADN
enzima blocand al doilea timp, realipirea lanturilor ADN clivate initial. In celulele aflate in faza
G0 care nu sunt in diviziune, exista o scadere fiziologica a nivelelor de T-II. Aceste celule sunt
rezistente la AT-II.

G. Cresterea capacitatii de reparare a ADN

Acest mecanism este implicat in rezistenta la agenti alkilanti si este reprezentat de
amplificarea genei ADN-polimerazei B implicate in repararea ADN, amplificarea genelo rc-ras si
c-fos si amplificarea MGMT (metilguanin-AND-metiltransferaza o reparaza implicata in
rezistenta la Nitrozouree si DTIC).

H. Cauze farmacologice
Anomalii in acumularea si distributia intracelulara a citostaticelor-prin influx scazut datorita
alterarii proteinelo rtransportoare (metotrexaat, Saruri de platina, melfalan); prin eflux crescut;
prin sechestrarea intracitoplasmatica a citostaticelor prin prezenta citoplastelor(vezicule
intracelulare cu pH acid cu membrane proprii in care sunt concentrate Citostaticele si eliminate
apoi prin fuziune cu membrane plasmatica-doxorubicina, alcaloizii de vinca).

Sanctuarele farmacologice-bariera hematoencefalica(perete endothelial Continuu al capilarelor

cerebrale cu jonctiuni foarte stranse)-are Permeabilitate selectiva dependent de energie, in
timp ce capilarele sistemice permit trecerea oricarei molecule < 30000 KDa. Pentru a difuza
pasiv prin BHE citostaticele trebuie sa aiba GM <200 Kda, neionizabile si liposolubile.
Etoposidul este liposolubil dar cu molecula voluminoasa. Nitrozureele, ciclofosfamida,
cisplatinul difuzeaza mai usor. Antraciclinele nu difuzeaza deorece au greutate molecular mare,
sunt hidrosolubile si se leaga de proteinele plasmatice.

Mecanismele rezistentei la citostatice


Evaluarea raspunsului obiectiv la chimioterapie
Evaluarea eficientei unui tratament se face in termenii raspunsului la tratament, intervalului
liber de boala si supravietuirii. Apreciere raspusului la tratamentul citostatic se face dupa
minim 2 serii de tratament.
Raspunsul tumoral poate fi:
o RC-raspuns complet-disparitia completa a tuturor semnelor clinice, imagistice,
biologice pentru un interval de minim 4 saptamani.
o RP-raspuns partial-reducerea dimensiunilor tumorale cu mai multde 50% Timp de cel
putin 4 saptamani.
o BS-boala stationara-reducerea cu mai putinde 50% a dimensiunilor tumorale,
cresterea cu mai putin de 25% a leziunilor existente.
o BE-boala evolutiva-cresterea cu peste 25% a leziunilor existente sau aparitia de noi
leziuni.

STADIALIZAREA TNM

Definitie:
-Sistemul TNM reprezinta expresia extensieianatomice a bolii neoplazice si se bazeaza pe
definirea a 3 componente:
Textensia tumorii primare;
N absenta sau prezenta invaziei ganglionilor limfatici regionali;
Mabsenta sau prezenta metastazelor la distanta.

Generalitati:
Realizata de AJCC The American Joint Committee on Cancerin prezent editia a 7-a
Identica cu cea data de UICC International Union Against Cancer.
Clasificarea TNM se bazeaza pe premisa ca neoplasmele cu aceeasi localizare anatomica si
aceeasi histologie au acelasi model de crestere si acelasi prognostic.
n viitor se vor include n clasificarea cancerelor markerii biologicisi mutatiile genetice; n
prezent acestea sunt considerate elemente aditionale (suplimentare) si nu n mod necesar
componente ale stadializarii TNM.

Obiectivele stadializarii TNM:

Selectarea tratamentului adecvat (primar si adjuvant).
Estimarea prognosticului.
Evaluarea raspunsului la tratament.

Faciliteaza schimburile de informatii ntre diverse centre de tratament.

Contributie n cercetarea neoplaziilor umane.
Reguli generale de clasificare:
Toate cazurile trebuie confirmate histopatologic pentru a fi stadializate TNM.
n cazul n care nu exista biopsie sau citologie, tumora poate fi stadializata, dar trebuie
analizata separat si nu trebuie inclusa n analizele statistice de supravietuire.
Se descriu 4 clasificari:
o Clinica cTNM / TNM
o Patologica pTNM
o n cazul recidivei rTNM
o La autopsie -aTNM

CLASIFICAREA CLINICA cTNM / TNM

Se bazeaza pe date obtinute naintea nceperii tratamentului.
Nu se limiteaza la examenul clinic; utilizeaza si metode paraclinice (ex. imagistica, endoscopie,
biopsie, explorare chirurgicala).
Stadiul clinic se desemneaza naintea nceperii oricarui tatament specific si nu se va modifica
ulterior.
Este esential n selectarea si evaluarea terapiei primare.
Se ncheie daca se decide sa nu se efectueze nici un tratament.

(vezi imagini PPT)

CLASIFICAREA PATOLOGICA -pTNM

Utilizeaza informatii obtinute nainte de tratament si suplimentate sau modificate de datele
achizitionate n timpul interventiei chirurgicale si n mod deosebit de informatiile date de
examinarea histopatologica.
Furnizeaza informatii suplimentare utile pentru estimarea prognosticului.
Extensia patologica a tumorii primare (pT)necesita o rezectie larga, astfel nct sa poata fi
apreciata cea mai mare categorie de pT.
O evaluare completa si adecvata a extensiei n ganglionii limfatici regionali (pN)necesita
nlaturarea unui numar suficient de mare de ganglioni pentru a aprecia cea mai mare categorie
de pN. Exceptietehnica ganglionului santinela.
Daca analiza histopatologica a ganglionilor excizati nu deceleaza invazie neoplazica, dar
numarul ganglionilor este
mai mic dect cel sugerat util pentru disectia ganglionara (pentru fiecare localizare n parte)
se considera a fi pN0.

Stadializarea ganglionilor limfatici

in cancerele cavitatii bucale

Stadializarea ganglionilor limfatici

in cancerul uterin:

Celulele tumorale izolate (ITC isolated tumor cells)sunt celule singure sau
conglomerate de cteva celule cu diametrul maxim de 0,2 mm detectate de
obicei prin imunohistochimie.
Prezenta ITC n ganglionii limfatici regionali sau la distanta clasificata ca pN0,
respectiv pM0.
Depistarea de celule tumorale izolate sau componente celulare neoplazice prin
tehnici non-morfologice(ex. flow-citometria, PCR) pN0, pM0.
Aceste cazuri trebuie analizate separat si trebuie sa aiba reguli speciale de
nregistrare n functie de localizarea anatomica.
Clasificarea metastazelor la distantapoate fi clinica sau patologica, cnd
categoria de T si/sau N ntruneste criteriile pentru stadializarea patologica.

(vezi imagini PPT)

CLASIFICAREA N CAZUL RECIDIVEI -rTNM

Realizata atunci cnd e necesara continuarea sau reluarea tratamentului pentru
o tumora care a recidivat dupa o perioada libera de boala.
Biopsia de confirmare a recurentei este utila, n masura n care este clinic
posibila, dar nu indispensabila.

CLASIFICAREA LA AUTOPSIE -aTNM

Se realizeaza dupa moartea pacientului, n situatia n care neoplazia nu era
evidenta naintea mortii.
Cuprinde toate informatiile patologice obtinute la momentul mortii.

DEFINIREA T, N, M
TUMORA PRIMARA -T
o Txtumora primara nu poate fi evaluata.
o T0fara evidenta tumorii primare.
o Tiscarcinom in situ.
o T1,2,3,4cresterea marimii si/sau invaziei locale a tumorii primare.
GANGLIONII LIMFATICI REGIONALI -N
o Nx ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluati
o N0fara invazie n ganglionii regionali.
o N1,2,3 afectarea progresiva a ganglionilor limfatici.
METASTAZE LA DISTANTA M
o M0 fara metastaze la distanta.
o M1 cu metastaze la distanta.
!Notaextensia directa a tumorii primare ntr-un ganglion limfatic este
clasificata ca metastaza limfatica.Invazia neoplazica a oricarui alt ganglion
limfatic dect cei regionali se considera metastaza la distanta.
!Notapentru stadializarea patologica daca s-a obtinut suficient tesut pentru a
evalua cea mai mare categorie de T, N-M1 poate fi stabilit clinic (cM1).Categoria
M1 este ulterior specificata n functie de organul afectat ex. PUL, OSS, HEP, BRA,
LYM, MAR, PLE, ADR, SKI, OTH.

TIPUL HISTOPATOLOGIC
Reprezinta o descriere calitativa a tumorii n functie de tesutul normal sau tipul
celular cu care se aseamana cel mai mult (ex.
carcinom scuamos, osteosarcom, colangiocarcinom etc.).
n general utila clasificarea histologica a tumorilor realizata de WHO (World
Health Organisation).

GRADUL HISTOLOGIC
Este o apreciere calitativa a gradului de diferentiere a tumoriiexprimata ca fiind
proportia n care o tumora seamana cu tesutul normal de origine.
Este exprimat numeric G1 . G4 (G1 bine diferentiat, G4 nediferentiat).

Utilizat si n cazul altor parametrii predictori legati de tesut gradul nuclear,

indicele mitotic.
o Gx gradul de diferentiere nu poate fi apreciat.
o G1bine diferentiat.
o G2 moderat diferentiat.
o G3slab diferentiat.
o G4nediferentiat.
Sisteme de gradare histologica care sa includa gradul nuclear celularsi activitatea
mitotican curs de evaluare.
Daca ntr-o tumora exista mai multe grade de diferentiere cel mai putin
diferentiateste considerat ca fiind gradul histologic al tumorii respective.
NU se aplica pentru:
o carcinoamele tiroidiene
o carcinoamele pleoapei
o retinoblastoame
o tumori testiculare maligne
o melanoame cutanate.
Unele tipuri histopatologice prin definitie G4:
o carcinoame cu celula mica (indiferent de localizare)
o carcinom bronhopulmonar cu celula mare
o sarcom Ewing
o rabdomiosarcoame ale tesuturilor moi
ELEMENTE DE DESCRIERE A STADIILOR TNM
Sufixul m
Prefixele y, r, a
Invazia vasculara limfatica (L)
Invazia venoasa (V)
Tumora reziduala (R)
Sufixul m :
Indica prezenta de tumori multiple primarentr-un singur organ.
Este notat ntre paranteze T(m)NMex. T2(m) sau T2(5).
n cazul tumorilor multiple, simultane ntr-un organ tumora cu cea mai mare
categorie de Teste cea selectata pentru clasificare si stadializare.
Tumori simultane bilaterale n organe perechese clasifica separat ca tumori
independenten organe diferite.
n unele situatii (ex. neoplasm tiroidian, ovarian, hepatic) multiplicitatea este un
criteriu de clasificare T.
Prefixul y:
Indica acele situatii n care clasificarea s-a realizat n timpul sau dupa un
tratament multimodal specific initial.
Se adauga prefixul y la prescurtarea cTNM sau pTNM ycTNM, ypTNM.
Reprezinta extensia tumorii la momentul examinarii.
NU este o estimare a extensiei bolii naintea nceperii tratamentului.
Prefixul r:
Indica o tumora recurenta, dupa un interval liber de boala.
Se prescurteaza rTNM.
Prefixul a:
Se foloseste atunci cnd stadializarea TNM s-a realizat la autopsie.
Invazia vasculara limfatica (L):
Lx invazia vasculara limfatica nu poate fi apreciata.
L0 fara invazie vasculara limfatica.
L1cu invazie vasculara limfatica.

Invazia venoasa (V):

Vx invazia venoasa nu poate fi apreciata
V0 fara invazie venoasa
V1cu invazie venoasa microscopica
V2cu invazie venoasa macroscopica.
Tumora reziduala (R)
Indica prezenta sau absenta tumorii reziduale dupa terminarea tratamentului.
Reflecta efectele tratamentului.
Influenteaza modalitatea terapeutica ulterioara aleasa.
Este un puternic factor prognostic.
o Rx prezenta tumorii reziduale nu poate fi apreciata.
o R0 fara tumora reziduala.
o R1 tumora reziduala microscopica.
o R2tumora reziduala macroscopica.

GRUPAREA PE STADII
Dupa stabilirea categoriilor cT, cN, cM si/sau pT, pN, pM acestea pot fi grupate n
stadii.
Att clasificarea TNM, ct si stadiul odata stabilite, nu se modifica.
Stadiile adoptate sunt pe ct posibil omogene n ceea ce priveste
supravietuirea.
Daca exista dubiu n ceea ce priveste categoria de T, N sau M se ia n
considerare categoria cea mai mica (mai putin avansata); acelasi principiu se
aplica si pentru gruparea pe stadii.
Exceptie CIS (carcinom in situ) prin definitie el nu invadeaza nici o structura a
organului care sa permita celulelor neoplazice sa disemineze n ganglionii
limfatici regionali sau la distanta se noteaza pTis cN0 cM0 stadiul 0.

EXEMPLIFICARE NEOPLASMUL COLO-RECTAL

-Clasificarea clinicase bazeaza pe: istoric, examen clinic, colonoscopie cu
biopsie; pentru evidentierea metastazelor la distanta investigatii suplimentare:
radiografie pulmonara, CT abdominal, ecografie abdominala, PET.
-Clasificarea patologicadupa interventia chirurgicala si analiza
anatomopatologica a piesei rezecate.
Categoria T
o Txtumora primara nu poate fi evaluata.
o T0fara evidenta tumorii primare.
o Tiscarcinom in situ: intraepitelial sau cu invazia laminei propria.
o T1tumora invadeaza submucoasa.
o T2tumora invadeaza musculara proprie.
o T3tumora invadeaza subseroasa sau tesuturile pericolice sau perirectale
neacoperite de peritoneu.
o T4atumora invadeaza direct suprafataperitoneuluivisceral.
o T4b-tumora invadeaza direct alte organe sau structuri
Categoria N
o Nxinvazia ganglionilor limfatici regionali nu poate fi apreciata.
o N0fara afectarea ganglionilor limfatici regionali.
o N1metastaze n 1-3 ggl. limfatici regionali.
o N2metastaze n =4 ggl. limfatici regionali.
Categoria M
o M0fara metastaze la distanta.
o M1acu metastaze la distanta, limitate la un sg organ sau regiuneM1b-cu
metastaze la distanta, la >1 organ sau in peritoneu.


1.
2.
3.

4.

5.

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.

-Clasificare pe stadii
Stadiul 0 Tis N0 M0
Stadiul I T1 N0 M0, T2 N0 M0
Stadiul II
a. A T3 N0 M0
b. B T4aN0 M0
c. C T4bN0M0
Stadiul III

A T1-T2 N1 M0, T1N2aM0

B T3-T4 N1 M0, T2-T3N2aM0, T1-T2N2bM0

C oriceT4aN2aM0, T3-T4aN2bM0, T4bN1-N2M0

Stadiul IV

AoriceT, oriceN,M1a

BoriceT, oriceN,M1b
Tipul histopatologic-nu se aplica sarcoamelor,limfoamelor sau tumorilor
carcinoide.
Adenocarcinom in situ
Adenocarcinom
Carcinom medular
Carcinom mucinos (tipul coloid)
Carcinom cu celule n inel de pecete
Carcinom epidermoid
Carcinom adenoscuamos
Carcinom cu celula mica
Carcinom nediferentiat
Gradul histologic
o Gxgradul de diferentiere nu poate fi apreciat.
o G1bine diferentiat.
o G2moderat diferentiat.
o G3slab diferentiat.
o G4nediferentiat.
Tumora reziduala
o R0rezectie completa, margini negative, fara tumora reziduala dupa
rezectie.
o R1rezectie incompleta, margini pozitive, tumora microscopica reziduala
dupa rezectia tumorii macroscopice.
o R2rezectie incompleta, margini pozitive sau tumora reziduala
macroscopica dupa rezectie.

(vezi imagini PPT)

TERAPIA BIOLOGICA IN CANCER

Definitie
Utilizareaunormaterialebiologice, celulesauprodusicelulari care actioneaza
direct
asupraproliferariisaudiferentieriicelulelormalignesaumodificaraspunsulorganis
mului fata de tumora.
Metodacefolosesteprodusi cu efecteantiblastice
Poateaveaefectecitotoxicesaucitostaticesaupoatestimulasaucrestenumarulcel
ulelorefectoare ale organismului

 Variante
Imunoterapia

activa

specifica

nespecifica (localasausistemica)

pasiva

anticorpi

celuleefectoare

indirecta

Terapiagenica
IMUNOTERAPIA
Raspunsulimun
Componentaaferenta

limfocitele
T
si
B
recunoscanumiteantigenecaracteristicecelulelormaligne

care

Centrulimun

organelelimfoide

Componentaeferenta

celuleefectoare: limfocite T helper, T citotoxice, celule NK, limfocite

killer activate, limfocite infiltrative tumorale, macrofage

anticorpiprodusi de limfocitele B

citokinesintetizate de limfocitesimonocite

Imunoterapiaactive
Se refera la imunizareaorganismuluiafectat de boalamalignadeterminand in
final o reactieimunacapabilasaeliminesausaincetineascacrestereatumorii
rezultateledepind
de
imunocompetentagazdei

volumulsiimunogenitateatumoriisi

Imunoterapiaactivanespecifica
Locala

de

urmaresteinducereaunuiraspunsimuncelularimediat
actiuneaunorsubstante diverse

sub

celmaifrecventutilizatesuntbacteriilesiprodusiibacterieninumitiadjuvanti
imuni care suntmaieficienti in contact direct cu tumora (BCG, C.
parvum)

altimodificatoriairaspunsului biologic utilizatisuntcitokinele

sistemica

stimularisistemice cu adjuvantiimuni

Imunoterapiaactivaspecifica
Vaccinuripreparate din celuletumoraleautologesauheterologeasociate de
obicei cu adjuvantiimuni cu rolul de a crestecapacitateamacrofagelor de a
recunoasteantigeneletumoralesi de a declansaraspunsulimun
Antigenicitateacelulelortumoraleestefoarteimportantapentruacest
imunoterapie

tip

de

Primeleexperimente in cazulcancerelor cu etiopatogenievirala

Imunoterapiapasiva
Administrare de anticorpisaucelule cu actiuneantitumorala
Administrarea
de
celuleimunocompetentecapabilesamedieze
raspunsantitumoral se mainumestesiimunoterapieadoptiva

un

Imunoterapiapasiva anticorpi
Se folosescanticorpimonoclonalisaupoliclonali
Reprezinta o modalitate de terapietintita
Celuleletumoralecuplate
cu
anticorpisuntdistruseapoiprinsistemulcomplementuluisauprincitotoxicitatecel
ularaanticorp-dependenta
Anticorpii pot fi cuplati cu citostatice, toxinesauradioizotopi
Imunoterapiacelulara adoptive
Se folosescceluleefectoare
Initial s-au utilizatlimfocite killer activate, recoltate de la pacientprinafereza,
crescute in culturi stimulate cu interleukinesiapoireintrodusepacientului
In prezentsuntstudiisi cu limfocite infiltrative tumorale, care ar fi atrase
specific de catreceluleletumorale
Imunoterapiaindirecta
Crestereagradului de imunocompetentaprinindepartareafactorilorsupresori

 Citokinele
Proteine de reglareproduse de celulelenormale
Tipuri

interleukine

se foloseste interferon alfa in cancer renal, melanom, leucemii

(HCL, LMC), limfoame, carcinoid, Kaposi

factori de necrozatumorala

melanom,

interferoni

se folosesteinterleukina 2 in cancerul renal,

altetumori (limfoame, sarcoame, NSCLC, colorectal)

se folosesc in melanoame, sarcoame

factori de crestere

se
folosesteeritropoietina,
factori
de
stimulare
a
coloniilorgranulocitare, granulocitar-macrofagicesaumacrofagice,
trombopoetina

Anticorpiimonoclonali
Se
leaga
de
antigeneletumorale
distrugereacelulelortumorale

de

Pot fi folositicavectoridirectionantispretinta
citostaticelor (toxicitatesistemicaredusa)

suprafatasi
a

pot

radioizotopilor,

duce

la

toxinelor,

Se folosesc: Trastuzumab (cancer mamar her2neu+), Rituximab (limfoame

CD20+), Bevacizumab (cancer colorectal)
Obstacole:

antigenicitatetumoralaheterogena

legareredusa de tumora (incapacitatea de a penetratumorimari)

legare de antigenecirculante

dezvoltare de anticorpiimpotrivalor
TERAPIA GENICA

Tehnica
de
tratament
in
care
ogenafunctionalaesteinserata
in
genomulunuipacientmodificandgenomulcelulelorneoplazicepentru a corecta o
eroaregeneticaimplicata in carcinogeneza
Modalitati de realizare

 Activareaselectiva a prodrogurilorprininserarea in celuleletumorale a unor

gene sensibile la respectivul medicament, numite gene suicidare
transferulunor
supresoaretumoralesauinactivareaoncogenelorprinmecanismeantisens

gene

transferulunor gene raspunzatoare de producerea de citokine

anulareaexpresieiunor gene prinintermediulribozomilor

PRINCIPIILE RADIOTERAPIEI
DEFINIIE, SCOP
Radioterapia este specialitatea clinica ce se ocupa cu tratamentul cancerului (si nu numai)
folosind efectul citotoxic relativ selectiv al radiatiilor ionizante.
Scopul tratamentului este distrugerea celulelor tumorale prin administrarea in volumul tinta
definit a unei doze eficiente de radiatii cu asigurarea unor efecte negative minime pentru
tesuturile sanatoase din jur.
Efecte ale RT:
- lezarea ADN
- mutatii genetice
- aberatii cromozomiale
- perturbarea ciclului celular
- efecte adverse acute/tardive
- carcinogeneza

SCOPUL RADIOTERAPIEI
curativ- asigura eradicarea tumorii, si cresterea supravietuirii in conditiile unei bune
calitati a vieii;
paliativ- eficient prin oprirea sau incetinirea evolutiei locale, prin efectul asupra
hemoragiei, simptomatologiei dureroase sau compressive, cresterea calitatii vietii

60% din pacientii oncologici beneficiaza de tratament RT in cursul evolutiei bolii; 50% scop
curativ (ca metoda unica sau asociata celorlalte), 50% in scop paliativ.
ISTORIC: Prima aplicatie terapeutica a radiatiilor ionizante; 29 ianuarie 1896, la 60 de zile
de la comunicarea descoperirii de catre Roentgen. Emile Grubbe trateaza un cancer de san.
CLASIFICARE - modalitati de iradiere
RADIOTERAPIE EXTERN (TELEIRADIERE sau TELERADIOTERAPIE) sursa de
radiatii este exterioara corpului; iradiere transcutanata.

 Se realizeaza cu acceleratorul de particule sau, din ce in ce mai rar, cu sursa radioactivacobalt 60 Radioterapia conventionala se efectueaza plecand de la cliseu de radiografie standard.
Radioterapia conformationala se realizeaza cu ajutorul computer tomografului care permite
determinarea volumelor de iradiat si volumelor ce trebuie protejate.Aceste volume sunt
conturate in 3D cu ajutorul unui program dedicat. Incidenta fasciculelor de iradiere este
ulterior fixata in functie de volumul tumoral si organele la risc (ce trebuie protejate)
Radioterapia conformationala cu modularea intensitatii-IMRT-ofera posibilitatea unei
precizii superioare prin modularea intensitatii componentelor fasciculelor de iradiere.
IGRT (Image-guided radiotherapy) directionarea fascicolului de radiatii ionizante cu
ajutorul imaginilor 2D/3D obtinute la fiecare sedinta
BRAHITERAPIE (CURIETERAPIE) sursa radioactiv vine n contact direct cu esutul
sau se afla in tesut. Se folosesc surse radioactive ce emit radiatii de energie mai mica- care
iradiaza cativa centimetri.
RADIOTERAPIA METABOLICA (injectare unui radioelement cu tropism pt. un anumit
tesut tinta- ex iod radioactiv pt tumorile tiroidiene radiocaptante, strontiu 89 sau samarium
153 pt metastazele osoase)

 TEHNICI SPECIALE DE IRADIERE

Modalitati de tratament utilizate unui numar mai mic de pacienti, (indicatie restransa,
existenta unui numar redus de instalatii necesare sau de personal calificat disponibil.cost
ridicat
Iradierile corporeale totale
- iradierea cutanata totala
- iradierea intraoperatorie
- iradierea stereotaxica
- iradierea prin fascicule de neutron
- protonterapia
- hadronterapia-ioni usori
- hipertermia

Iradierea corporeala totala Scop:

- Distrugerea celulelor maligne-inaintea grefei medulare in leucemii, tumori solide
- Distrugerea celulelor susa si a celulelor imunocompetente pentru a permite alogrefa

Doza-10gy
Asociere-chimioterapie agresiva
Iradierea cutanata totala
Mycosis fungoides;
Indicata in leziunile superficiale
Camp anterior si posterior, cu utilizarea de placi personalizate folosite in scopul crearii
variatiilor de energie a electronilor.
Protectii oculare
Doza 30gy
Iradierea intraoperatorie- eliberarea unei doze unice de radiatii pe un volum tinta
evidentiat prin actul operator-electroni 6-16mev. Se iradiaza fie relicvatul tumoral micro sau
macroscopic fie patul tumoral.
Doza 10-20 gy, functie de tipul interventiei si structurile vasculo-nervoase din jur probleme;
bloc operator in centrul de iradiere, circuitul de maxima siguranta al pacientului, conditii de
asepsie;
Iradierea se face sub anestezie generala
Protonterapia melanoamele ochiului, sarcoamele de baza de craniu sau ale canalului
medular
Tehnica dificila, costisitoare ciclotron
Distributie optima in profunzime, efecte minime in tesuturile strabatute pana la volumul tinta
Radiochirurgie stereotaxica- se folosesc doze mari
-accelerator liniar-iradierea cu mini fascicule de fotoni de inalta energie, colimaticonvergand in volumul tinta
-gamma knife-cobalt 60
Radioterapia stereotaxica-foloseste fractii multiple, doze mici.

 ELEMENTE DE FIZICA RADIAIILOR

Conform modelului fizic actual energia este cuantificat alctuit din cuante sau particule
n micare:
- pentru radiatiile electromagnetice fotoni ;
- pentru radiaiile corpusculare neutroni, protoni, electroni sau fragmente nucleare diverse:
particule , mezoni , neutroni etc.

Radiaiile electromagnetice cuprind: unde radio, radiaia vizibil, radiaiile calorice,

microundele, radiaii ultraviolete, radiaii X i . n tratamentul antitumoral intereseaz
fotonii X-(acceleratorul de particule) i (aparat cu sursa radioactiva).
Radiaiile corpusculare utilizate in mod curent, produse in acceleratorul liniar fasciculele
cu electroni.
Protonii i neutronii folosii in centre cu resurse financiare mari.
Particulele , mezonii i ionii grei (cteva centre din SUA, Europa,Japonia)
INTERACIA RADIAIILOR ELECTROMAGNETICE CU MATERIA
Interacii la nivel fizic-Fotonii X i radiaii indirect ionizante; nu produc prin ele nsele
leziuni chimice sau biologice ci are loc interacia cu electronii orbitali pe care ii
mobilizeaza expulzandu-i de pe orbitalul energetic (ionizare) sau ii trimit pe niveluri
energetice superioare din interiorul atomului sau moleculei.(excitare).
Interacii la nivel chimic- Etapa chimica consta din totalitatea efectelor chimice,fizicochimice produse prin coliziunile dintre particulele incarcate-electroni-- si moleculele din
mediu. Moleculele din mediul traversat, ionizate sau excitate au un surplus de energie care
poate fi expulzat prin ruperea legaturilor covalente din molecule si formarea de radicali
liberi.(efectul direct al rad. Incidente) Efectul indirect este al radicalilor liberi.
Se produce radioliza apei, radioliza macromoleculelor intracelulare, radioliza membranelor
celulare. Apare cresterea activitatii proteinkinazei C membranare, cu activarea unor gene
implicate in declansarea apoptozei. Radioliza ADN
- Leziuni ADN:Ruptura unuia sau ambelor lanuri ce alctuiesc dublul helix, alterri ale
bazelor, distrugeri ale dezoxiribozelor, formarea de dimeri.
- Celula este prevzut cu sisteme enzimatice extrem de eficace de reparare a leziunilor
ADN.
- Capacitatea de reparare a ADN-ului este mai marcat la celulele normale dect cele
tumorale, de unde i efectele diferentiate pe care radiaiile ionizante le au asupra acestora.

INTERACIA RADIAIILOR ELECTROMAGNETICE CU MATERIA - NIVEL CHIMIC

Radioliza cromozomilor
Alterri cromozomiale:
o Deleii
o Translocaii
o Inversii
o Formarea de cromozomi inelari
o Formarea de cromozomi dicentrici.
Numrul de anomalii cromozomiale proporional cu doza primit; sunt necesari 0,5-2Gy
(n funcie de tipul celular) pentru a apare n medie o aberaie cromozomial / celul.

 INTERACII LA NIVEL CELULAR

Post iradiere leziunile ADN sunt prea multe pentru a fi reparate si survine moartea celulei in
mitoza. (moarte mitotica)
Este descrisa o moarte imediata a celulei iradiate, la cateva ore de la iradiere, aceasta se
produce la doze extrem de mari, superioare celor utilizate n RT).
O celul lezat prin iradiere i pierde integritatea reproductiv n timpul diviziunii celula
lezat poate urma mai multe ci:
1) poate muri n timpul ncercrilor de diviziune.
2) poate produce forme neobinuite prin ncercrile aberante de divizare.
3) poate rmne incapabil de diviziune, funcional pentru o perioad de timp.
4) se poate divide, dnd natere uneia sau mai multor generaii de celule fiice ce devin sterile.
5) alterri minore.
Celulele cele mai sensibile la radioterapie sunt cele cu rata mare a diviziunii-respectiv
celulele tumorale dar si cele digestive, cutanate,-explicand aparitia efectelor secundare Cei trei parametri determinand radiosensibilitatea sunt;
-oxigenarea-iradierea este mai putin eficace in conditii de hipoxie
-faza ciclului celular-cea mai radiosensibila este faza G2-M iar faza cea mai rezistenta
este este fasa S (invers chimioterapiei)
-radiosensibilitatea intrinseca a celulei
Radiosensibilitatea tumoral este definit ca fiind susceptibilitatea celulelor la aciunea
letal a radiaiilor.
Iradierea acelorai celule n condiii diferite a prezentat unele deosebiri, ceea ce a dus la
apariia a dou noiuni:
- Radiosensibilitatea inerent (esenial), intrinseca
- Radiosensibilitatea aparent (condiionat), extrinseca

Radiosensibilitatea inerent (esenial) acea radiosensibilitate determinat de constituia

celular, respectiv de coninutul n ADN; este practic identic pentru toate celulele mamifere,
indiferent dac sunt tumorale sau normale; variaz cu fazele ciclului celular.
Radiosensibilitatea aparent (condiionat) determinat de condiiile n care se efectueaz
iradierea (concentraia de oxigen, faza ciclului celular, calitatea radiaiei, factori
radiosensibilzatori).
Rspunsul la iradiere reprezint aparena clinic de regresie tumoral dup o anumit
doz de radiaii. Radiocurabilitatea se refer la controlul local al tumorii prin iradiere,
indiferent de ritmul ei de regresie.
ELEMENTE DE DOZIMETRIE I UNITI DE MSUR
Unitatea de masura a dozei in radioterapie este gray (Gy. 1 Gy echivaleaza cantitatii de
energie de 1 joule transferata unui kg de masa iradiata. Unitatea veche de msur Rad
(radiation absorbed dose) reprezint absorbia unei energii de 100 erg per gram de material
absorbant.
IMPLICAII CLINICE ALE RADIOBIOLOGIEI
Rspunsul unei tumori la aciunea radiaiilor ionizante este rezultatul interaciunii unui
complex de factori care aparin organismului, tumorii i tehnicii de iradiere.

 Dificultatea iradierii consta in echilibrul dintre doza tumoricida efect antitumoral maxim- si
necesitatea protejarii la cat mai mari a tesuturilor sanatoase din jur--efectul diferential al
iradierii
Diferenta de reactie a tes bolnav / tesut sanatos depinde de patru parametri: doza totala,
fractionarea, etalarea, volumul tumoral.
fractionare = nr de sedinte de iradiere in care se elibereaza doza totala;
etalare = numarul de zile dintre debutul si terminarea iradierii.
Doza de toleranta a tesuturilor sanatoase este cunoscuta pentru fiecare tesut (organ) si nu
poate fi depasita. Ex 45 Gy pentru maduva spinarii, 25 Gy pentru un rinichi
BAZELE PENTRU PRESCRIEREA RADIOTERAPIEI
- Evaluarea extensiei tumorale (stadializare)
- Cunoaterea caracteristicilor patologice ale tumorii.
- Definirea scopului tratamentului
- Selectarea modalitilor de tratament (iradiere singur//combinat cu chimioterapia //i/sau
chirurgia).
- Determinarea dozei optime de iradiere i a volumului de tratat, n concordan cu
localizarea anatomic, tipul histopatologic, stadiul, invazia ganglionilor limfatici regionali,
alte caracteristici tumorale, esuturile normale nvecinate.
- Evaluarea statusului de performan al pacientului la nceputul tratamentului i controale
periodice pe parcursul iradierii (aprecierea toleranei tratamentului, apariia efectelor
secundare pe esuturile normale, rspunsului tumoral).

REALIZAREA PLANULUI DE TRATAMENT - Etape:

- Poziionarea bolnavului (+ realizarea imaginilor CT utiliznd tehnicile moderne, cu
reconstrucie 3D)
- Delimitarea tumorii, volumului int i structurilor critice.
- Stabilirea dozei.
- Stabilirea fascicolelor, formelor i dimensiunilor cmpurilor.
- Calcularea dozei.
- Optimizarea planului i evaluarea lui.
- Verificare.

VOLUMELE INT - Volumul int este mprit n 3 componente:

- Volumul tumoral primar (gross tumor volume GTV) masa tumoral, determinat prin
palpare sau tehnici imagistice. Se folosesc noiunile de GTV primar i GTV ganglionar.
- Volumul tumoral clinic (clinical tumor volume CTV) volumul tisular ce conine GTV
i/sau formaiuni maligne microscopice subclinice. n specificarea CTV se are n vedere
extensia microscopic n vecintatea tumorii i cile naturale de extensie.
- Volumul tumoral de plan (planning tumor volume PTV) se specific marginile care
trebuie adugate n jurul volumului int clinic pentru a compensa micrile inerente ale
pacientului, ale organelor i tumorii.

COMPLICATIILE IRADIERII
ACUTE-tranzitorii, reversibile - Sunt legate de iradierea tesuturilor sanatoase cu reinnoire
rapida de ex epiteliul digestiv, cutanat, celule hematopoietice

Cele frecvente-mucita, diaree, radiodermita. Pot apare neutropenii si trombopenii


CRONICE-ireversibile; legate de o reactie fibroasa si inflamatorie cronica putand evolua
pana la necroza.
- Xerostomia
- Intestinul radic (intestin subtire) poate fi responsabil de fistula sau stenoza digestive
- Cistita radica-vezica de talie mica, dureroasa, hematurie cronica
- Rectita radica- rectoragii, fistule rectale sau stenoze
- Fibroza radica subcutanata
- Fibroza pulmonara
- Infertilitate-iradierea gonadelor
- La copii=intarziere in dezvoltarea neuropsihologica si crestere,tulburari endocrine
- Risc de dezvoltare al unui al doilea cancer

COMPLICATIILE IRADIERII
Carcinogeneza
- efect stochastic fara a exista o dovada a unei doze prag
- frecventa transformarii neoplazize creste cu doza
- timpul redus de expunere la radiatii ionizante prezinta un risc mai redus fata de expunerea
acuta
- timpul de latent de la momentul iradierii pana la prezentarea clinica a unei tumori solide
este de aprox 20 ani si aprox 10 ani pentru cancerele hematologice
- diverse tipuri de tesuturi raspund diferit la iradiere astfel incat maduva hematogena, sanul,
glandele salivare si tiroida sunt cele mai expuse la riscul carcinogenezi

Contraindicatiile radioterapiei
- leziune infectata
- bolnav febril
- iradiere cardiaca dupa un infarct recent ( sub 6 luni)
- iradierea stomacului intr-un ulcer evolutiv
- iradierea unei fistule digestive sau urologice

ASOCIERI TERAPEUTICE - Chirurgia

Radioterapia preoperatorie
Scop elimin boala microscopic de la marginile tumorii, scade potenialul de diseminare n
momentul interveniei chirurgicale, diminu volumul tumoral rat mai mare de
rezecabilitate.
Dezavantaje poate interfera cu procesele normale de vindecare i cicatrizare postoperatorii.
Radioterapia postoperatorie
Scop elimin tumora rezidual, distruge focarele subclinice.
Dezavantaje ntrziere n inceperea iradierii pn la vindecarea complet postoperatorie;
modificri vasculare postoperatorii pot influena efectul iradierii.
ASOCIERI TERAPEUTICE - Chimioterapia
naintea iradierii reduce volumul tumoral.
Concomitent cu iradierea interfer cu tratamentul local efect aditiv i chiar supraaditiv + cu efect pe boala
subclinic metastatic.

URGENTE ONCOLOGICE
Urgente oncologice de natura obstructiva (tumori ocupatoare de spatiu)
1. Sdr. de vena cava superioara (compresie mediastinala)
2. Sdr. de compresiune medulara
3. Sdr. de hipertensiune intracraniana
4. Abdomenul acut chirurgical (din cauze oncologice)
5. Hemoptizia masiva
1. Sdr. de VCS
- obstructia VCS in traseul sau prin mediastinul superior
-VCS-localizare-dreapta liniei mediane anterior de bronhia primara dreapta, responsabila de
drenajul venos al capului gatului si bratelor
-obstructia se datoreaza compresiei, invaziei, trombozei
CAUZE MALIGNE:
- cancere primare pulmonare (SCLC si epidermoid 85% cazurile de VCS)
- limfoame (NHL a II-a cauza), timoame, tumori cu celule germinale
- metastaze limfatice mediastinale (adenopatii) cancere mamare, tumori cu cel germinale,
cancere gastrointestinale
Cauze nemaligne:
- tromboza VCS utilizarea cateterelor central la bolnavii neoplazizi
- RARE - gusa retrosternala, sarcoidoza,TBC, fibroza mediastinala postiradiere
TABLOU CLINIC
-edem progresiv al gatului, ulterior al capului, bratelor, si portiunii superioare a trunchiului cu
aparitia circulatiei colaterale
-facies pletoric
-dispnee, tuse, wheezing in caz de compresie traheala
-modificari ale tensiunii arteriale-HTA
Toate simptomele sunt agravate de coborarea pozitiei capului!
Principalele riscuri sunt sincopa, convulsiile, coma.
DIAGNOSTIC
-radiografia toracica
-RMN/CT
-markeri tumorali: -hcg, -fetoproteina, LDH
Se va incerca obtinerea unui diagnostic histologic prin cea mai putin invaziva tehnica!
- citologia sputei, toracocenteza
- bronhoscopia, biopsia unei adenopatii periferice
- toracotomia minima/ mediastinoscopia

Diagnostic diferential: insuficienta cardiaca congestiva

TRATAMENT
Scop paliativ
-radioterapia-in tumorile radiosensibile
-standard in cancerele pulmonare nonmicrocelulare
-chimioterapia -in tumorile chimiosensibile
-cancere pulmonare microcelulare(in asociere cu radioterapia)
-limfoame mediastinale
-tumori mediastinale cu celule germinale
-stent endovascular
-corticosteroizii - dexametazona, HHC
-diureticele - furosemid
-terapia anticoagulanta
Scop curativ
-radioterapia - seminoame mediastinale, limfoame
-chimioterapia - tumori cu celule germinale, seminoame, limfoame
1. Sdr. de compresiune medulara
-apare la >30% dintre pacientii oncologici cu boala diseminata
-este o reala urgenta-intarzierea terapiei poate duce la instalarea ireversibila a paraliziei
-se datoreaza in 95% din cazuri metastazelor extradurale sau a fragmentelor osoase din
fracturi care invadeaza coloana vertebrala
-localizare -70%-toracica
-20%-lombosacrata
-10% cervicala
-10-40%-multifocala
-cancerul mamar, pulmonar, prostata, renal,limfoame, melanoame,
-meta osoase cu punct de plecare neprecizat
- presiunea directa pe structurile neurale determina demielinizarea
- aport de sange arterial insuficient cu degenerescenta neurala
- blocaj venos cu edem vasogenic

TABLOU CLINIC
10% din pacientii cu cancer au primul simptom datorita metastazelor vertebrale!
-semne precoce-durere la nivelul coloanei vertebrale -90% (accentuata de miscare, tuse,
stranut), poate precede cu luni de zile instalarea simptomelor neurologice
-semne intermediare-tulburari senzoriale
-semne tardive-deficit motor-tulburari de mers
-paralizie definitiva-in cateva ore pana la zile
-glob vezical
-tonus rectal diminuat
-obiectiv-spasticitate, reflexe osteotendinoase modificate,tulburari senzoriale, motorii in aval
de nivelul compresiunii medulare

DIAGNOSTIC
-radiografia vertebrala
-consult neurologic
-CT/RMN
TRATAMENT
Obiective:
- ameliorarea durerii
- mentinerea stabilitatii coloanei vertebrale
- pastrarea functiilor neurologice

-radioterapia-tratamentul standard
-tratamentul corticoid-dexametazona
-chirurgia-rezectia corpului vertebral pentru tumorile situate anterior de canalul medular
-laminectomie posterioara pentru tumorile localizate posterior de canalul medular
(indicatie-pacientii cu tumori radiorezistente si cu deficite neurologice severe)
-chimioterapia- rar, doar pentru tumori chimiosensibile (in asociere cu radioterapia) ex:
sarcom Ewing, neuroblastom
3. Sdr. de HTIC

- Se datoreaza tumorilor cerebrale, metastazelor cerebrale (cancere pulmonare, mamare,

colorectale, melanom, renale,etc.)
TABLOU CLINIC
-cefalee, varsaturi, tulburari ale statusului mental, tulburari focale motorii sau senzoriale,
tulburari de echilibru, disfunctii respiratorii
-hernierea cerebrala (bulb rahidian si amigdale cerebrale)
DIAGNOSTIC
-CT/RMN cerebral
-consult neurologic
Punctia lombara in prezenta HTIC nu se efectueaza.
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
-cauze nemaligne de HTIC abcese cerebrale, hematoame subdurale
TRATAMENT
-simptomatic-corticoterapia-dexametazona (efect inhibitor asupra unor factori din celula
tumorala responsabili pt vasodilatatie, cresterea permeabilitatii vasculare si edem cerebral;
efect de stabilizare asupra capilarelor cerebrale)
-depletive cerebrale-manitol (cu monitorizarea functiei renale)
-intubarea in cazuri severe pt a permite hiperventilatia mecanica si a reduce presiunea CO2 si
consecutiv de a scadea presiunea intracraniana
-radioterapia-metastaze multiple, tumori cerebrale primitive
-chirurgia-metastaze unice, tumori cerebrale primitive
-chirurgia + radioterapia

4. Abdomenul acut chirurgical

- perforatia gastrointestinala
- hemoragia gastrointestinala
- enterocolita neutropenica prin prezenta formatiunilor tumorale sau a complicatiilor
- obstructia biliara tratamentului oncologic
- fistula
URGENTE METABOLICE
Hipercalcemia
Sindromul de liza tumorala (secundar tratamentelor oncologice)
-hiperkaliemia
-hiperuricemia
-hiperfosfatemia
Hipercalcemia
Asociata metastazelor osoase (cancerele mamare, prostata,pulmonare, colorectale,
renale,etc)-prin liza osoasa
Asociata secretiei inadecvate de catre celulele tumorale a unor substante peptidice de tip PTH
like - cancerele pulmonare (carcinoame epidermoide, mai rar-cancerele sferei ORL,col
uterin)
-activarea osteoclastelor
-activarea citokinelor cu activitate osteolitica
-activarea prostaglandinelor
TABLOU CLINIC
-astenie, apatie, anorexie, poliuria, polidipsie, constipatie
-greata, varsaturi, ileus ->deshidratare, colaps cardiovascular
-fenomene neurologice-deficite motorii, ataxie, modificari ale dispozitiei, coma
-insuficienta renala acuta
-aritmie cardiaca
DIAGNOSTIC
-simptomatologie corelata cu afectiunea oncologica
-date de laborator (hipercalcemie)
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
-hiperparatiroidismul primar
TRATAMENT
-rehidratarea si diureza salina-SF - 4-6 l in primele 24h, apoi 2-3 l/24h
-diuretice-furosemid 20 mg iv/la 4 ore
-bifosfonatii-inhiba activitatea osteoclastica (clodronat,pamidronat, acid zoledronic)
-calcitonina
-fosfatul
-inhibitori prostaglandinici

 Sdr. de liza tumorala

-tumori cu ritm rapid de crestere (inalt proliferative), tumori voluminoase, chimio sau
radiosensibile (leucemii, limfoame, carcinoame pulmonare microcelulare, tumori cu celule
germinale)
-secundar necrozei celulelor tumorale sub tratament
Pentru diagnostic sunt necesare minim 2 din urmatoarele anomalii in aceeasi zi:
Hiperuricemie
Hiperkaliemie
Hiperfosfatemie
Hipocalcemie

Insuf renala acuta

Aritmii cardiace-fibrilatia ventriculara
PREVENTIE
-allopurinol 600 mg/po/zi in zilele 1,2 de tratament citostatic sau 300 mg po cu 24 de h
inaintea initierii PCT
-alcalinizare-bicarbonat de Na-44,6mEq/l
-furosemid-20 mg i.v.
- acetazolamida 250 mgx2/zi
TRATAMENT
-hiperK+ -Ca gluconic sol 10%-10-30 ml iv
-furosemid 20-40 mg iv/4 h
-antagonist 2 adrenergic-albuterol
-alcalinizare cu bicarbont de Na
-rasini chelatoare de potasiu
-hiperuricemia-allopurinol
-hiperfosfatemia-hidroxid de aluminiu po
-hipocalcemia-Ca gluconic
-hemodializa
Urgente datorate tratamentelor oncologice
-hematologice-neutropenia febrila, trombopenia
-insuf renala postchimioterapie
-tromboza VCS la pacientii cu catetere centrale