Sunteți pe pagina 1din 32

CURSUL III

BOALA HODGKIN (B.H.)


I. INTRODUCERE
Boala Hodgkin este o afectiune tumorala maligna a tesutului limfoid
(entitate distincta n cadrul limfoamelor maligne) al carei diagnostic se
bazeaza pe un criteriu strict morfologic : prezenaa de celule SternbergReed pe fondul unui infiltrat celular limfoid polimorf si variabil.
BH prezinta, n general, un debut ganglionar unifocal. Extinderea se
realizeaza n majoritatea cazurilor pe cale limfatica, din aproape n
aproape, catre teritoriile ganglionare adiacente urmand sensul
fiziologic al fluxului limfatic. Exista forme rare, generalizate de la
debut.
Diagnosticul de BH se bazeaza pe biopsia unei adenopatii infiltrate sau,
mai rar, a unei alte mase tumorale extraganglionare.
O vindecare este obtinuta la aproximativ 80% dintre pacienti, insa
evolutia difera mult, in functie de stadiul bolii la diagnostic.
II. EPIDEMIOLOGIE
Incidenta bolii in Europa si America de Nord este de aproximativ 2-3
cazuri la 100.000 locuitori.
Incidenta a ramas constanta in ultimii douazeci de ani, in timp ce
mortalitatea prin boala Hodgkin a scazut de la peste 2 la aproximativ
0,5 la 100.000 locuitori (datorita progreselor realizate in strategia
terapeutica).
Boala poate surveni la orice virsta dar prezinta o distributie
predominant bimodala cu cresterea frecventei de la pubertate atingand
un maximum catre 30 de ani, o noua crestere a frecventei
nregistrandu-se dupa varsta de 50 de ani.
Boala predomina la barbati (2/1).
III. PATOGENIE
Originea celulei Sternberg-Reed a ramas mult timp necunoscuta.
Recent, a fost demonstrat ca aceasta celula, in majoritatea cazurilor,
este de origine limfoida B.
Anchetele epidemiologice n-au permis sa se obiectiveze cu certitudine
factori etiologici genetici, de mediu sau virali (mai ales rolul jucat de
virusul EBV). Totusi, in 50% din cazuri, genomul EBV poate fi pus in
evidenta in celulele tumorale. Acest virus este regasit in 100% din
cazuri de BH la pacientii purtatori de HIV.
Cresterea incidentei BH a fost observata la pacientii cu SIDA.
Extensia bolii se face pe trei cai :
o calea limfatica (principala) : extensie tumorala ganglionara
din aproape in aproape.
o calea sanguina sau hematogena : extensia la splina si
organele extralimfatice (ficat, maduva osoasa ).
o extensie prin contiguitate plecand de la ganglioni infiltrati
(pericard, perete toracic)
IV. DIAGNOSTIC
1. Circumstante de diagnostic
Adenopatii superficiale :
1

prezente n 80% din cazuri ;


n 70% din cazuri sunt cervicale sau supraclaviculare (asociate de
obicei cu adenopatii mediastinale si para-aortice), iar n 10% din
cazuri axilare sau inghinale ;
sunt asimetrice, de talie inegala, consistenta ferma, nedureroase,
neinflamatorii si necompresive, desi uneori pot creste rapid de
volum asociind fenomene inflamatorii si compresive locale ;
aparitia durerii ntr-un teritoriu ganglionar dupa ingestia de alcool
este sugestiva pentru BH.
Adenopatii mediastinale
evidentiate prin tuse, dispnee, disfonie, sindrom de vena cava
superioara sau descoperite fortuit la un examen radiologic toracic
sistematic (10%) :
au aspect de opacitati policiclice, asimetrice n mediastinul anterosuperior;
uneori prezenta de adenopatii hilare pulmonare, mai ales in formele
cu masa voluminoasa.
Splenomegalie
splina poate fi implicata si fara marirea sa de volum.
este implicata, mai ales, in cazul prezentei de adenopatii de ambele
parti ale diafragmului, in asociere cu simptome generale, si in
tipurile histologice cu celularitate mixta si cu depletie limfocitara.
Hepatomegalie - implicarea hepatica precoce, este rara (5-6%), in
aceleasi contexte ca pentru splina .
Semne generale
febra prelungita, neregulata (38-390 C), fara focar infectios decelabil;
diminuarea apetitului cu scadere n greutate peste 10% in ultimile 6
luni;
transpiratii abundente, predominant vesperale si/sau nocturne ;
prurit generalizat cu semne de grataj.
Rareori forme generalizate de la debut, cu poliadenopatii,
organomegalie, alterarea starii generale, febra prelungita.
Afectarea organelor extralimfatice poate surveni prin extensie de la
un teritoriu ganglionar din vecinatate sau independent :
Hepatica - hepatomegalie, colestaza.
Pulmonara - opacitati mai mult sau mai putin regulate, uneori
nodulare.
Medulare - asociate cu citopenii variabile.
Osoase (rare) - dureri adesea inflamatorii, leziuni adesea litice,
uneori condensante.
ORL : implicarea inelului Waldeyer de cautat sistematic, mai ales la
cei cu adenopatii cervicale inalte.
Seroase : pleuezie, pericardita.
Modul de debut al bolii este adesea dependent de subtipul histologic :
predominanta limfocitara : ganglionii cervicali superiori
scleroza nodulara : implicare supradiafragmatica si mediastinala
celularitate mixta : toracic superior sau de ambele parti ale
diafragmului
depletie limfocitara : adenopatii abdominale si implicare
extralimfatica.
2. Examene biologice :
Hemograma :
2

anemie normocroma, normocitara de tip inflamator;


leucocitoza moderata, cu polinucleoza neutrofila, eventual
eozinofilie, monocitoza si limfopenie;
uneori trombocitoza moderata;
rareori pancitopenie (prin invazie medulara);
exceptional anemie si/sau trombocitopenie autoimune.
Maduva osoasa :
este adesea normala;
poate fi invadata (de proliferatul patologic) n momentul
diagnosticului n 15% din cazuri, si n 50% din cazurile aflate n
stadiul IV, invadarea fiind adesea fara manifestare n sangele
periferic;
invadarea este mai frecventa n cazurile cu masa tumorala mare si
semne de evolutivitate, si se caracterizeaza prin mielofibroza si
prezenta de granuloame limfocitare cu sau fara celule SternbergReed.
Examene biologice :
VSH accelerata, hiperfibrinogenemie;
hipoalbuminemie cu cresterea alfa-2 si gamaglobulinelor;
hiperuricemie;
diminuarea imunitatii celulare : negativarea testelor cutanate.
Examenul histopatologic :
ramne examenul fundamental, asigurnd diagnosticul de
certitudine al bolii prin punerea n evidenta a celulei SternbergReed .
examenul impune realizarea unei biopsii gangionare dintr-o
adenopatie periferica (suficient de voluminoasa) sau profunda,
ocazional diagnosticul stabilindu-se n urma unei biopsii osteomedulare, hepatice sau dintr-un alt organ ce apare implicat.
examenul evidentiaza celulele tumorale, deobicei putin numeroase
(n jur de 5%), nconjurate de o populatie de celule netumorale si un
grad de fibroza variabila ce creaza un fond reactional de aspect
variabil, subclasificabil, cu implicatie evolutiva si prognostica.
Celula Sternberg-Reed reprezinta celula indispensabila diagnosticului.
Aspectul clasic este cel de celula gigantica cu citoplasma abundenta, usor
eozinofila, cu un nucleu bi- sau multilobat si nucleoli mari, eozinofilici.
Nucleolii sunt mari, cam de talia unui eritrocit si sunt nconjurati de un
halou clar dnd aspectul de ochi de bufnita (mai ales n cazul nucleilor
biloba]i, n oglinda). La analiza fenotipica se evidentiaza : Ki-1/CD30
(pozitivitate `n 90% din cazuri), CD40, si CD15 (pozitivitate n 80% din
cazuri). Pe celulele aflate n ciclu celular se pot pune n evidenta antigenul
Ki-67. Aproximativ 30% din celule exprima antigene specifice liniei
limfoide B de tipul CD20. Celula de origine este o celula B postgerminala
transformata.
3. Clasificare histologica
Desi punerea n evidenta a celulelor neoplazice este esentiala pentru
stabilirea diagnosticului pozitiv, aprecierea fondului histologic nconjurator
este importanta pentru ncadrarea n subtipul histologic si aprecierea

prognosticului. Dintre diferitele clasificari histologice la ora actuala se


utilizeaza cea a lui Rye modificata de OMS in 1998 .
Aceasta ultima clasificare a ramas valabila dar tendinta actuala este
de a considera ca exista doua tipuri de leziuni : unele corespunzand bolii
Hodgkin clasice sau adevarata boala Hodgkin ce regrupeaza primele
trei subtipuri ; si formele cu predominanta limfocitara care sunt
considerate limfoame maligne nehodgkiniene cu fenotip B .
Forma scleronodulara - reprezinta 60-70% din totalul cazurilor si mai
frecventa la sexul feminin. Se caracterizeaza prin prezenta de celule
tumorale putin numeroase inconjurate de celule inflamatorii (limfocite,
plasmocite, polinucleare, histiocite, fibroblasti), numeroase celule
lacunare si o fibroza care delimiteaza noduli celulari.
Forma cu celularitate mixta - reprezinta 20-30% din cazuri, fiind a
doua forma ca frecventa. n aceasta forma, celulele SR usor de
recunoscut sunt nconjurate de o bogata populatie celulara reactionala
formata din polinucleare, predominant eozinofile, limfocite (T4>>T8),
plasmocite, histiocite, fibroblaste, celule epitelioide.
Forma cu depletie limfocitara - denumita si forma bogata n celule
tumorale (sarcomul Hodgkin). Reprezint\ 0,8-1% din cazuri, ntalnita mai
frecvent la pacientii mai varstnici, si cu predominanta masculina. Este
considerata ca cea mai agresiva forma si este adesea n stadiul III sau
IV la diagnostic. Aspectul histologic preteaza la confuzii cu un limfom
anaplazic cu celule mari. Diferentierea se face pe baza analizei
imunohistochimice.
Forma bogata n limfocite - Este o forma destul de rara, sub 3-5% din
cazuri, definita prin prezenta de celule SR nconjurate de o populatie
celulara netumorala constituita aproape exclusiv din limfocite, mai ales
T. Pot fi prezente rare histiocite, dar polinuclearele si plasmocitele sunt
absente. Comporta doua varietati histopatologice : una nodulara si una
difuza.
V. BILANTUL DE EXTENSIE, STADIALIZARE
Odata ce diagnosticul este stabilit, bilantul de extensie trebuie relizat cat
mai complet pentru ientificarea tuturor situsurilor tumorale initiale, cu rol
prognostic si terapeutic. Cuprinde :

Anamneza - informatiile necesare : varsta, sex, prezenta sau absenta


semnelor B, de evolutivitate clinica (scadere n geutate cu peste 10% n
ultimile 6 luni, febra peste 380 C fara focar infectios, transpiratii nocturne
abundente), prezenta unui prurit inexplicabil, dureri adenopatice induse
de consumul de alcool, antecedente personale de contexte
imunosupresive sau alte malignitati, antecedente familiale ;

Examen clinic pentru bilantul adenopatiilor superficiale (cu toate


caracteristicile) si organomegaliilor accesibile ;

Examenul ORL pentru analiza inelului Waldayer.

Bilan]ul adenopatiilor profunde supradiafragmatice :


- Rx toracica (incidenta fata si profil), tomografie simpla sau
computerizata.

Bilan]ul adenopatiilor profunde subdiafragmatice :


- limfografie pedioasa bilaterala (examen de referinta) cu fiabilitate
mare pentru regiunile iliaca si aortica joasa - tinde sa fie inlocuita de
tehnicile noi scintigrafia cu galiu, tomografia cu emisie de
pozitroni;
4

- tomografie computerizata - mai fiabila pentru grupele ganglionare


din abdomenul superior;
- echografia abdominala - prezinta un interes limitat;

Bilant medular - mielograma si biopsie medulara pentru aprecierea


implicarii medulare. Biopsia medulara este de preferat. Se recomanda in
special, in cazurile extinse, std III, IV, cu mase tumorale mari, cu semen B,
cu hemograma modificata.

Bilan]ul biologic cuprinde : hemograma, electroforeza, VSH, proteina-C


reactiva, LDH si Beta2-microglobulina (marker-i indirecti ai masei
tumorale), functia hepatica (TGO, TGP, ALP, GGT, bilirubina) si renala
(uree, creatinina, acid uric, ionograma), electroforeza proteinelor serice.

Bilantul viral : HIV, EBV, virusurile hepatitice B si C

Eventual : fibroscopie bronsica ( la cei cu masa tumorala mare), probe


functionale respiratorii, biopsie hepatica, echocardiografie.

In centrele dotate, se recomanda o CT cu Gallium ( 67Ga) la debut si la


sfarsitul tratamentului, aceasta metoda permitand diferen]tierea intre un
tesut tumoral activ sau o fibroza reziduala.

Tomografia cu emisie de pozitroni (Pet-Scan) tehnica utilizeaza ca


trasor fluorodeoxiglucoza marcata cu Fluor 18 (18F-FDG). Trasorul se
fixeaza in situs-urile cu consum crescut de glucoza. Fata de scintigrafia cu
gallium, aceasta tehnica poseda o rezolutie spa]tiala superioara, contrast
mai bun, cu eliminarea artefactelor intestinale. Este utila in bilan]ul de
extensie pre-terapeutic si in supraveghere. Are o fiabilitate superioara in
diferentierea leziunilor indoielnice. Este o tehnica recenta care necesita
evaluare protocolara dar exista tendinta de a o utiliza in evaluarea
raspunsului
terapeutic
intermediar
pentru
evaluarea
strategiei
terapeutice ulterioare.
n urma acestui bilant complet se precizeaza stadiul bolii conform
clasificarii anatomo-clinice. O prima clasificare stadiala s-a facut la Rye in
1965, apoi la Ann-Arbor, in 1971, pentru ca in 1989, la Cotswold, sa se
aduca ultimile modificari (Tabelul I).

Tabelul I

CLASIFICAREA STADIALA (ANATOMO-CLINICA) COTSWOLDS


Stadiul I :

Implicarea unui singur grup ganglionar supra sau subdiafragmatic sau


structura limfoida (splina, timus, inel Waldayer), sau implicarea unui
singur teritoriu extralimfatic (IE)
Stadiul II : Implicarea a doua sau mai multe teritorii ganglionare de aceeasi parte
a diafragmului (atunci cnd ganglionii hilari sunt implicati bilateral, este
stadiul II); implicarea locala, prin contiguitate a unui singur organ sau
teritoriu extralimfatic de aceeasi parte a diafragmului (IIE). Se
precizeaza numarul teritoriilor implicate (ex. II 2, II3,* etc...)
Stadiul III: Implicari ganglionare de ambele parti ale diafragmului (splina
reprezinta un teritoriu ganglionar III S) cu eventuala implicare, prin
contiguitate a unui teritoriu sau organ extralimfatic (IIIE);
III1 : cu atingere abdominala superioara : splina, ganglioni hilari
hepatici, celiaci, portali ;
III2 : cu atingere abdominala inferioara : ganglioni para-aortici, iliaci,

mezenterici.
Stadiul IV : Invadarea a unui sau mai multe organe sau tesuturi extralimfatice (nu
prin extensie de la un ganglion de vecinatate) cu sau fara prindere
ganglionara.

Fiecare stadiu se subdivide n :


A/B : absenta/prezenta scadere n greutate, febra, transpiratii
predominant nocturne;
a/b : absenta/prezenta semne biologice inflamatorii (VSH>>, alfa2glob >>)
Nota]ia E : marcheaza invadarea unui organ extralimfatic prin contiguitate de la un
grup ganglionar de vecinatate.
X : marcheaza o masa tumorala mare (largirea mediastinului peste o treime
din diametrul toracic, sau o masa tumorala cu diametrul maxim peste
10 cm.
CS : Stadiu clinic (Clinical stage)
PS : Stadiu anatomo-patologic (Pathological stage - dupa laparotomie)
*

drept si

pentru stadiul II supradiafragmatic se disting 5 arii ganglionare : cervicale


stang, axilare drept si stng, mediastinale.

VI. PROGNOSTIC
Factorii de prognostic ob]inu]i prin analiza statistic\ multivariat\ a
numeroase loturi de pacien]i, n diferite centre de specialitate, joac\ un rol
important n adoptarea atitudinii terapeutice. n func]ie de prezen]a sau
absen]a lor se poate aprecia [ansa de ob]inerea r\spunsului terapeutic, de
men]inere a acestuia, riscul de rec\dere [i, n consecin]\ se poate modula
protocolul terapeutic.
ntr-o prim\ etap\ s-a putut face o departajare ntre formele
localizate (stadiile I [i II) [i cele avansate (stadiile II [i IV). Principalii
factori de prognostic lua]i n calcul depind de forma localizat\ sau extins\ a
bolii.
Pentru formele localizate (stadiile I-II) parametrii cu rol prognostic
negativ (cu semnifica]ie statistic\) sunt :
- varsta pacien]ilor peste 50 ani
- num\rul de arii ganglionare implicate 3
- implicare extralimfatic\ prezent\
- VSH > 50 mm/1h
- masa tumorala mare prezen]a
- semnele B prezente (diametru tumoral
10 cm sau
mediastin/torace < 0,33)
~n func]ie de ace[ti factori formele localizate se `mpart `n :
a. Forme localizate cu prognostic favorabil stadii I sau II f\r\ factori
de risc
b. Forme localizate cu prognostic negativ stadii I sau II cu factori de
risc :
Pentru formele extinse (stadiile III [i IV) parametrii cu valoare
prognostic\ independent\, demonstrat\ sunt :
6

Albumina < 4.0 g/dL.


Hemoglobina < 10.5 g/dL.
Sexul masculin.
V^rsta 45 ani.
Stadiul IV.
Leucocitoz\ (GA 15.000/mm 3).
Limfopenie (limfocitele < 600/mm 3 `n valoare absolut\ sau
procentul de limfocite < 8% din num\rul de leucocite)
Pe baza acestor factori de prognostic (cu semnifica]ie statistic\
determinat\ prin studii clinice [i analize statistice uni [i multivariate) s-a
stabilit un Indice prognostic interna]ional (IPI) notat de la 0 la 7. ~n
func]ie de indice, pacien]ii cu forme extinse (avansate) se `mpart :
a. Pacien]i cu form\ extins\ cu prognostic favorabil IPI = 0-3 cu
o supravie]uire f\r\ progresie la 5 ani de 60-80%
b. Pacien]i cu form\ extins\ cu prognostic rezervat IPI = 4-7 cu o
supravie]uire f\r\ progresie la 5 ani de 42-51% (`n contextul
tratamentului de prim\ linie utilizat `n mod curent
-

VII. TRATAMENT
Tratamentul bolii Hodgkin a evoluat `n mod constant, mai ales `n cursul
anilor 60 [i 70 c^nd au fost introduse protocoalele polichimioterapice,
deja consacrate, astfel `nc^t, `n prezent, aproximativ 70 - 80% dintre
pacien]i pot fi vindeca]i.
Important este faptul c\ pentru majoritatea stadiilor exist\
posibilitatea de alegere `ntre diferite atitudini terapeutice. ~n adoptarea
atitudinii terapeutice trebuie de re]inut no]iunile de volum tumoral [i doza
terapeutic\ optim\, de administrat, ca [i faptul c\ rezisten]a primar\ a
celulelor tumorale reprezint\ un handicap major pentru toate asocierile
citotoxice.
1. Modalit\]i terapeutice
Radioterapia :
- se pot utiliza mai multe modalit\]i de administrare :
- iradierea strict\ a ganglionilor implica]i (involved fields) ;
- iradiere extins\ (extended fields) prin cuprinderea n acela[i
c^mp a ariilor ganglionare atinse [i a zonelor adiacente (]innd
cont de modul de extindere a bolii);
- iradiere supradiafragmatic\ - n manta ;
- iradiere subdiafragmatic\ - n Y inversat +/- aria splenic\ ;
- iradiere ganglionar\ subtotal\ sau total\.
- se utilizeaz\ doze totale de minimum 40 Grey administrate n doze
frac]ionate de 2 Grey n cinci [edin]e s\pt\mnale.
- reprezint\ tratamentul de elec]ie pentru formele localizate [i ca terapie
de reducerea rapid\ a maselor tumorale compresive.
- poate vindeca majoritatea cazurilor n stadiul I [i II, [i numeroase echipe
continu\ s\ o foloseasc\ n cazurile cu prognostic favorabil, dar exist\
tendin]a de a-i restr`nge indica]iile.
Chimioterapia :
- sunt utilizate protocoale de polichimioterapie dintre care cele mai
cunoscute sunt MOPP (primul protocol utilizat cu succes), ABVD sau
combina]ii ntre acestea (vezi Tabel II);
- MOPP reprezint\ prototipul polichimioterapiilor ciclice cu rezultate bune
dar apari]ia tratamentului de a doua linie ABVD a schimbat strategia
7

terapeutic\. Se pare c\ ABVD are o eficacitate cel pu]in similar\, este mai
bine tolerat\, [i efectele secundare tardive sunt mai reduse. Astfel, ABVD
singur, administrat de at^tea oric^t este necesar pentru a ob]ine
remisiunea complet\, plus `nc\ dou\ cure de consolidare, reprezint\
tratamentul standard ("gold standard") al bolii, baza de compara]ie
pentru toate terapiile noi.
- datorit\ asocierii a [apte droguri diferite, cu mecanism diferit, n aceea[i
cur\, protocolul hibrid MOPP/ABV a fost printre cele mai utilizate n
formele cu prognostic rezervat.
- cure de tip VBM (vinblastin\, bleomicin\, metotrexat) sau EBVP
(epirubicin, bleomicin, vinblastin, prednison) mai recent utilizate sunt mai
bine tolerate pe termen scurt c^t [i la distan]\.
Tabel II

CURELE UZUALE UTILIZATE IN TRATAMENTUL BOLII


HODGKIN
CURA

MOPP

COPP

ABVD
BEACOPP

MEDICAMENTE

ADMINISTRARE

Mecloretina
Vincristina
Procarbazina
Prednison
Ciclofosfamida
Vincristina
Procarbazina
Prednison
Doxorubicin
Bleomicin
Vinblastin
Dacarbazin

6 mg/m2
1,4 mg/m2
100 mg/m2
40 mg/m2
650 mg/m2
1,4 mg/m2
100 mg/m2
40 mg/m2
25 mg/m2
10 mg
6 mg/m2
375 mg/m2

i.v. zi
i.v.
p.o. zi
p.o. zi
i.v.
zi
i.v.
p.o. zi
p.o. zi
i.v.
zi
i.v.
zi
i.v.
zi
i.v.
zi

1,8
zi 1,8
1-14
1-14
1,8
zi 1,8
1-14
1-14
1,15
1,15
1,15
1,15

Bleomicin
Etoposid
Doxorubicin
Ciclofosfamida
Vincristina
Procarbazina
Prednison

10 mg/m2
100 mg/m2
25 mg/m2
650 mg/m2
1,4 mg/m2
100 mg/m2
40 mg/m2

i.v.
i.v.
i.v.
i.v.
i.v.
p.o.
p.o

8
1-3
1
1
8
1-7
1-14

zi
zi
zi
zi
zi
zi
zi

* Fiecare ciclu dureaz\ 28 zile (BEACOP 21 zile)

Tratamentul combinat (chimio+ radioterapie)


- Observa]ia c\ e[ecul unei radioterapii optime `n ob]inerea unei remisiuni
de lung\ durat\ se poate datora existen]ei unor focare oculte situate
`nafara c^mpurilor de iradiere, [i c\ efectul citoreductor al chimioterapiei,
singure, poate fi insuficient `n cazurile cu mas\ tumoral\ mare, mai ales
mediastinal\, a condus la concluzia logic\ de a combina cele dou\
modalit\]i `n mod secven]ial pentru a ob]ine rezultate superioare.
2. Evaluarea post-terapeutica :
Se practic\ n cursul (evaluare intermediar\) [i la sfr[itul tratamentului
(evaluare final\) pentru evaluarea r\spunsului terapeutic [i const\ n
evaluarea tuturor teritoriilor implicate ini]ial. R\spunsul terapeutic se
apreciaz\ astfel :

Remisiune complet\ : dispari]ia tuturor semnelor clinie, biologice,


radiologice ale bolii ini]iale examenul clinic normal/examen imagistic
al maselor tumorale normal/examenul medular normal
Remisiune complet\ incert\ : examen clinic normal/examen imagistic
al maselor tumorale normal/status medular necunoscut sau examen
clinic normal/examen imagistic al maselor tumorale reducere cu peste
75%/status medular normal sau necunoscut
Remisiune par]ial\: examen clinic normal/examen imagistic al maselor
tumorale
normal/status
medular
pozitiv
sau
examen
clinic
normal/examen imagistic al maselor tumorale reducere peste
50%/status medular irelevant sau examen clinic cu reducerea
dimensiunilor splinei/ficatului /examen imagistic al maselor tumorale
reducere volum cu peste 50%/status medular irelevant.
E[ec terapeutic : boala stabil\/progresia bolii/r\cadere
Evaluarea intermediar\ a r\spunsului terapeutic se realizeaz\,
deobicei, la jum\tatea intervalului terapeutic global, stabilit ini]ial. Ea are
rolul de a reevalua strategia terapeutic\. ~n cazul ob]ineii unui r\spuns
complet sau cel pu]in par]ial peste 50%, se continu\ schema terapeutic\
propus\ ini]ial. ~n cazul pacien]ilor la care r\spunsul este sub acest nivel
sau absent, se va decide scimbarea schemei terapeutice (cazuri rezistente
la tratament).
3. Strategia terapeutic\ :
Alegerea se bazeaz\ n principal pe stadiul anatomo-clinic [i factorii de
prognostic. Strategia este detaliat\ `n tabelul III.
La trei luni de la terminarea tratamentului se va realiza un nou bilan] de
evaluare a r\spunsului terapeutic :
R\spuns complet/r\spuns complet incert supraveghere
R\spuns par]ial supraveghere [i reluare tratament `n caz de
reevolu]ie/restadializare [i tratament imediat ca pentru cazurile
rezistente sau reevoluate
E[ec terapeutic rebiopsiere, restadializare [i terapie de a doua linie
(vezi cazuri rezistente sau reevoluate)

Tabel III

STRATEGII TERAPEUTICE
STADIUL

TRATAMENTUL

STADIILE LOCALIZATE
(I - II)

prognostic bun

4 - 6 cure ABVD
2 cure ABVD + iradiere limitat\ (20 sau 30 GY)

prognostic nefavorabil

4 - 6 cure ABVD
4 cure ABVD + iradiere limitat\ (20 sau 30 GY)

T mediastinal\ mare

STADIILE EXTINSE (IIIIV)

cu prognostic favorabil

- 6-8 cure ABVD


- 6-8 cure ABVD + iradiere limitat\ `n caz de
tumor\ voluminoas\

cu prognostic nefavorabil

- 6-8 cure ABVD +/- iradiere involved fields


- 6-8 cure BEACOPP
- 6-8 cure BEACOPP intensificat

CAZURI REZISTENTE
SAU REC\DERI

6 cure ABVD + iradiere 30 Gy pe masa tumorala


voluminoasa
2 cure BEACOPP escaladat + 2 cure ABVD +
iradiere 30 Gy

rec\deri ggl localizate


tardive

rec\dere defavorabil\

rec\dere f defavorabil\

- iradiere exclusiv\
- chimioterapie clasic\ + iradiere
- chimioterapie cu recoltare CSP apoi autogref\
- chimioterapie intensiv\ cu dubl\ autogref\
- allogref\

4. Supravegherea post-terapeutic\ a pacien]ilor responsivi


Pacien]ii care au r\spuns la terapia de prim\ linie trebuie supraveghea]i
ulterior dat fiind riscul rec\derilor [i al complica]iilor post-terapeutice
tardive.
Pacien]ii vor fi urm\ri]i pe o perioad\ de minim 5 ani. Controalele vor
fi trimestriale `n primii doi ani, semestriale urm\torii doi ani, apoi anuale.
Investiga]iile de efectuat :
- hemograma, VSH, teste biochimice renale [i hepatice - trimestriale
`n primii doi ani, semestriale urm\torii doi ani, apoi anuale
- TSH - semestrial `n caz de redioterapie cervical\
- Radiografie toracic\ (CT de preferat) - la 3-6 luni primii doi-trei ani,
apoi anual
- Echografia abdominal\ (CT de preferat) - trimestriale `n primii doi
ani, semestriale urm\torii doi ani, apoi anuale
- Mamografie de ini]iat la 5-10 ani dup\ radioterapie
supradiafragmatic\ [i se realizeaz\ anual
- Consult cardiovascular, pneumoftiziologic
- Revaccinare pneumococic\ la 6 ani la cei splenectomiza]i
- Vaccinare antigripal\ anual\ la cei trata]i cu bleomicin [i/sau
radioterapie toracic\.
5. Tratamentul formelor rezistente [i a rec\derilor :
Dup\ tratamentul curativ ini]ial se nregistreaz\ 5% cazuri rezistente
printre stadiile I [i II, [i 10-20% cazuri printre formele diseminate (III [i IV).
n plus 25-40% din cei care au r\spuns vor reevolua n urm\torii 10 ani, din
care 80-90% n primii 2-4 ani dup\ terminarea tratamentului.
10

~n caz de rec\dere se va recurge la rebiopsiere (pentru confirmarea


rec\derii [i excuderea altei prolifer\ri), restadializare [i, eventual, examen
citogenetic.
~n momentul rec\derii se consider\ ca factori de prognostic negativ :
v^rsta peste 40 ani, prezen]a simptomelor B, prezen]a de atingeri
viscerale, precocitatea rec\derii (sub 1 an). Rezisten]a primar\ la
tratament este situa]ia cea mai defavorabil\.
Atitudinea terapeutic\ recomandabil\ `n caz de rec\deri [i rezisten]\
terapeutic\ este :
c^nd rec\derea este strict ganglionar\, cervical\ sau axilar\, survenind
tardiv ntr-un teritoriu prealabil neiradiat se poate folosi iradierea
exclusiv\, dar cu rezultate mediocre.
c^nd tratamentul ini]ial a fost radioterapia exclusiv\ se va apela la
chimioterapie clasic\ (minimum 6 cure, sau p^n\ la ob]inerea remisiunii
complete plus `nc\ dou\ cure) +/- iradierea ariilor implicate ;
dac\ tratamentul initial a fost chimioterapic, rezultatul noului tratament
depinde de durata primului r\spuns :

`n caz de remisiune de peste un an se poate recurge la acela[i


protocol terapeutic ca [i prima dat\.

n caz de remisiuni sub un an sau rezisten]e terapeutice primare


se utilizeaz\ cure mai agresive f\r\ rezisten]\ `ncruci[at\ (ABVD, MIME,
CEP, DHAP) sau cure intensificate (Ciclofosfamid\ `n doze mari, CBV,
BEAM) asociate cu autogref\ de celule su[e medulare sau periferice.
* Autogrefa de celule su[e periferice sau medulare apare la ora actual\ ca
standard terapeutic pentru pacien]ii tineri care reevolueaz\ precoce sau
care sunt rezisten]i la tratamentul de prim\ linie. Autogrefa de celule su[e
hematopoietice, `n condi]iile amelior\rii toxicit\]ii terapiei, asigur\ o
supravie]uire superioar\ terapiilor agresive f\r\ autogref\ [i evit\
acumul\rile toxicit\]ii multiplelor chimioterapii. Autogrefa r\m^ne o
ob]iune terapeutic\ util\ `n cazul pacien]ilor cu forme refractare de boal\
de la prima linie terapeutic\.
* Allogrefa de celule su[e hematopoietice nu apar]ine strategiei
terapeutice standard `n boala Hodgkin. Este `nc\ experimental\.
6. Complica]ii imediate ale tratamentului
Dacarbazina [i Adriamicina sunt droguri emetizante. Datorit\ efectelor
inhibitorii asupra monoaminoxidazei ale procarbazinei, se impune evitarea
alcoolului,
narcoticelor,
tranchilizantelor,
antihistaminicelor
sau
simpaticomimeticelor pe timpul curelor MOPP.
Vincristina provoac\ neuropatie periferic\ la 70-85% din pacien]i.
Inciden]a scade la 15-20% cu Vinblastina. Alte complica]ii : alopecia,
mucite moderate, hiperpigment\ri.
~n cazul iradierilor pot apare : mucite, hiperv^scozitate salivar\,
modific\ri ale gustului, reac]ii cutanate, alopecie zonal\, oboseal\, gre]uri.
La cei cu iradiere `n manta poate apare semnul Lhermitte - senza]ie de
[oc electric la flectarea g`tului.
7. Complicatii tardive ale tratamentului
Pacien]ii vindeca]i de o boal\ Hodgkin prezint\ un risc crescut pentru
complica]ii tardive, datorate toxicit\]ii terapeutice (radice [i chimice) care
greveaz\ prognosticul la distan]\ a acestor pacien]i. Complica]iile pot fi
11

tumorale sau netumorale. Examenul necroptic a eviden]iat faptul c\ peste


30% din pacien]i decedeaz\ datorit\ unei complica]ii post-terapeutice.
Urm\rirea pacien]lor pe termen lung de la ob]inerea primului r\spuns
terapeutic a eviden]iat faptul c\ `n primii 10 ani principala cauz\ de deces
o reprezint\ boala de baz\, `n timp ce, ulteroor cauzele sunt similare celor
din popula]ia general\, dominate `ns\ de efectele secundare.
Tabel IV

COMPLICATIILE TRATAMENTULUI BOLII HODGKIN


Complica]ii poten]ial fatale

Leucemii acute
Limfoame maligne hon-hodgkiniene forme agresive
Tumori solide
Septicemii severe

Complica]ii severe

Cardite de iradiere, cardiopatii post-antracicline


Pneumonii de iradiere, fibroze pulmonare post-bleomicin\
Ulcere gastro-duodenale, perfora]ii, HDS
Neuropatii severe, pareze intestinale
Infec]ii oportuniste
Anomalii de cre[tere la copii [i adolescen]i
Tulbur\ri ale func]iei de reproducere
Tulbur\ri psihologice

Complica]ii minore
Hipotiroidism chimic sau clinic

Alter\ri pe termen lung ale func]iei limfocitare post-iradiere


ganglionar\ total\

Dup\ Bonadonna [i col.

Complica]ii netumorale
Infec]iile : se datoreaz\ depresiei imunitare. Mai frecvent se nt^lnesc
pneumonii, bacteriemii, infec]ii cutanate, meningite. Infec]iile pot fi
bacteriene sau virale (herpes-zona).
Tiroidiene : hipotiroidia biologic\ compensat\ apare la 50% din cei cu
iradiere supradiafragmatic\. Necesit\ uneori tratament substitutiv.
Cardiovasculare : sunt secundare iradierilor (pericardite acute [i
cronice, leziuni miocardice sau coronare) [i chimioterapiei, n special
antraciclinele (adriamicina, farmorubicina) c^nd dep\[esc doze
cumulative de 550 mg/m2. Se pot manifesta ca infarct, aritmii,
miocardit\, pericardit\ lichidian\ sau constrictiv\.
Pulmonare : fibroza pulmonar\ este o complica]ie frecvent\ la cei cu
iradiere n manta (pneumonit\ radic\, uneori sever\), cu at^t mai mult la
cei la care se asociaz\ chimioterapia, n special Bleomicina (fibroz\
pulmonar\).
Digestive : se manifest\ ca infec]ii, ulcer, gastrit\, ocluzii [i perfora]ii.
Oboseala cronic\ - survine mai ales la cei cu chimioterapie [i poate
dura 6 12 luni de la terminarea tratamentului.
Func]ia reproductiv\ : depind de tipul de tratament, doz\, asociere,
v^rst\, pubertate. Curele de tip MOPP sau COPP pot induce azoospermie
12

[i atrofie testicular\ cu aplazia celulelor germinale la b\rbat, [i amenoree


persistent\ la 60% dintre femei. La copil [i adolescent [ansa de
prezervare a func]iei reproductive este mai mare la fete. n acest
context se recomand\ prelevarea [i conservarea de sperm\ la cei ce
doresc ulterior copii, [i ooforopexie la fetele cu iradiere pelvin\. Nu exist\
dovezi n favoarea cre[terii anomaliilor congenitale la descenden]ii
acestor pacien]i.
Complica]ii tumorale :
Leucemiile acute/Sindroamele mielodisplazice : la 5 ani de la
tratament riscul cumulativ pentru aceste complica]ii este de 1%, `n
timp ce inciden]a lor variaz\ `ntre 1 [i 6,3% dup\ o evolu]ie de 6-20 ani.
Majoritatea leucemiilor acute sunt nelimfoblastice. Riscul e mai mare la
cei cu chimioterapie +/- iradiere. Prognosticul acestor cazuri este
extrem de rezervat.
Limfoame nehodgkiniene : survin la 5-15 ani de la tratament. Se
datoreaz\ depresiei imunitare induse de tratament, anomaliile cronice
ale func]iei imunitare din cadrul bolii, tipul histologic cu predominan]\
limfocitar\.
Tumori solide : a fost observat\ o cre[tere a inciden]ei tumorilor solide
la pacienii trata]i mai ales cu radioterapie sau terapie combinat\.
Aproape din tumori apar `n teritoriul iradiat. Tumorile cele mai
frecvent semnalate sunt : pulmonare, mamare, tiroidiene, osoase,
gastrice, esofagiene, uter [i col uterin, cap g^t.
Toate aceste complica]ii tumorale [i netumorale sunt ast\zi
responsabile de un procent important de mortalitate la pacien]ii cu BH. De
aceea majoritatea speciali[tilor depun eforturi pentru g\sirea terapiei
optime care s\ asigure un procent mare de vindec\ri cu reducerea riscului
complica]iilor.

13

LIMFOAMELE MALIGNE NEHODGKINIENE (LMNH)


I. GENERALIT|}I
Limfoamele maligne nehodgkiniene reprezint\ prolifer\ri celulare
maligne monoclonale av^nd ca punct de plecare ]esutul limfoid.
Ele cuprind un ansamblu heterogen de prolifer\ri afect^nd limfocitele
B [i T, cu prezentare clinic\ [i evolutiv\ spontan\ foarte variat\, n func]ie
de forma anatomopatologic\.
n Europa [i America de Nord LMNH au o origine limfoid\ B n
majoritatea cazurilor (aproximativ 85% din cazuri), n timp ce n Japonia
limfoamele T sunt mai numeroase (50%).
Modul de manifestare cel mai frecvent, ca [i `n boala Hodgkin, `l
reprezint\ adenopatiile periferice [i/sau profunde nedureroase (80%).
Spre deosebire de boala Hodgkin,
o mai multe teritorii ganglionare sunt afectate de la debut, cu
implicarea mai frecvent\ a teritoriilor extraganglionare (care
pot fi singura manifestare `n unele cazuri).
o extinderea bolii este mai pu]in sistematizat\ dec^t `n BH.
Aceste ultime elemente sugereaz\ o origine multicentric\ ([i nu
unicentric\) ca [i un mod diferit de diseminare.
o evolu]ia natural\ a bolii este mai scurt\ [i `n absen]a
tratamentului evolu]ia este de regul\, letal\.
Diagnosticul bolii este strict histologic.
Tratamentul valabil la ora actual\ antreneaz\ vindec\ri `ntr-o propor]ie
mai mic\ dec^t cea a celor cu o prelungire a duratei de supravie]uire cu
o calitate a vie]ii ameliorat\.
II. EPIDEMIOLOGIE
LMNH reprezint\, la ora actual\, cea mai frecvent\ hemopatie malign\.
Inciden]a LMNH este intr-o continu\ cre[tere (cu peste 75% in ultimii 20
ani).
Num\rul de cazuri diagnosticate `n fiecare an `n Europa este de
aproximativ 15 cazuri/100.000 locuitori/an (4% din neoplazii).
~n ultimii ani, inciden]a lor este `n cre[tere, mai ales prin apari]ia
limfoamelor la pacien]ii cu sindrom de imunodeficien]\ dob^ndit\
(SIDA).
S-a observat o cre[tere a inciden]ei predominant la limfoamele
foliculare, limfoamele extra-ganglionare B [i ganglionare T.
Frecven]a diferitelor limfoame este dependent\ de v^rst\ [i are o
distribu]ie interna]ional\ variabil\.
Boala este mai frecvent\ la b\rba]i, cu o distribu]ie pe sexe variabil\,
`ntre 1,5 [i 3,5/1.
III. ETIOLOGIA
Limfoamele au servit [i servesc ca model pentru `n]elegerea neoplaziilor
ca afec]iuni cu substrat genetic. Astfel, diver[i factori de mediu [i anomalii
genetice congenitale pot contribui la producerea de alter\ri cromozomiale
ireversibile. Acestea ar putea favoriza apari]ia de limfoame prin
intermediul modific\rii sau pierderii de gene cu rol esen]ial `n reglarea
cre[terii, diferen]ierii (oncogene) sau mor]ii celulare (antioncogene).
Factori asocia]i cu LMNH sunt :
Factori infec]io[i
14

Virusul Ebstein-Barr (EBV) - unele cazuri de boal\ Hodgkin, limfomul


Burkitt endemic din Africa, limfoamele legate de VIH, limfoprolifer\rile
la transplantata]i )
Virusul HIV nu este direct responsabil de transformarea malign\ dar
favorizeaz\ apari]ia limfoamelor `n contextul imunodepresiei pe care o
induce.
Virusul HTLV-I - a fost reg\sit la pacien]ii cu leucemia/limfomul cu
celule T a adultului (ATLL), forma de boal\ observat\ mai ales `n zonele
endemice (Caraibe, Japonia, Africa de Vest).
Virusul herpetic HHV-8 - responsabil de sarcomul Kaposi, este
asociat unor forme rare de limfom al seroaselor la imunodeprima]i.
Virusul hepatitei C - este implicat `n fiziopatologia unelor hemopatii
cronice dar se pare, in mod indirect (stimulare antigenic\).
Infec]ia cu Helicobacter pylori este asociat\ cu dezvoltarea
limfoamelor digestive, probabil tot printr-o stimulare antigenic\
prelungit\.
Infec]ia cu Borrelia burgdorferi implicat\ `n limfomul cutanat
Factori de mediu (profesionali [i neprofesionali) :
Expunerea la ierbicide (organofosfa]i, clorofenoli), pesticide, lacuri,
adezivi, diluan]i, praf de lemn, vopsele pentru p\r, expunerea la soare.
Unele profesii par a avea un risc crescut ca : agricultori, forestieri,
vopsitori, t\b\cari, factorii dietetici (laptele, carnea ro[ie, unt, [unca,
aportul sc\zut de fructe, legume [i cereale integrale).
Factori familiali
Au fost semnalate agreg\ri familiale.
De[i rare, s-a semnalat un risc crescut pentru limfoame de 3-4 ori la
persoane cu rude cu limfoame sau alte neoplazii hematologice.
Imunodeficien]e congenitale se pot complica `n evolu]ie, `n propor]ii
variabile cu limfoame cu diverse histologii
ataxia telangiectazia,
sdr Wischott-Aldrich,
sindromul de imunodeficien]\ combinat\ sever\, sau variabil\
Imunodeficien]e dobandite se pot asocia `n evolu]ie cu limfoame
nehodgkiniene
tratament cu imunosupresoare,
transplantul de organe,
infec]ia cu HIV,
boli autoimune (sdr Sjogren, tiroidita Hashimoto, artrita reumatoid\,
boala inflamatorie a intestinului, [.a.).
IV. DIAGNOSTICUL
A. Manifest\ri clinice
De[i unele manifest\ri clinice specifice pot fi asociate cu diferite subtipuri
de limfom, dou\ treimi dintre pacien]i se prezint\ la diagnostic cu
adenopatii.
LOCALIZARILE LIMFOAMELOR :
A. Localiz\rile ganglionare :
reprezint\ localizarea principal\ a LMNH, [i este ceva mai mai important\
`n cazul limfoamelor de joas\ malignitate, `n raport cu cele agresive ;
15

descoperirea fortuit\ sau cu ocazia unui examen sistematic a unei sau


mai multor adenopatii superficiale cu dimensiuni variabile, in general >
1 cm ;
adenopatiile se caracterizeaz\ prin asimetrie, sunt ferme, nedureroase,
mobile, f\r\ caracter inflamator ;
toate ariile ganglionare pot fi implicate, inclusiv inelul lui Waldayer ;
adenopatiile profunde pot fi mediastinale, hilare pulmonare sau
abdominale, adesea latente clinic, dar uneori cu semne de
compresiune pe structurile de vecin\tate ;
masele mediastinale sau abdominale voluminoase sunt frecvente `n
limfoamele agresive ;
localiz\rile splenice sunt asimilate celor ganglionare. Localiz\rile
secundare sunt semnalate la 50-60% din limfoamele de joas\
malignitate, [i la 20-40% din limfoamele agresive. Localiz\rile splenice
primitive reprezint\ sub 1%.
asocierea eventual\ de semne generale (prezen]a lor claseaz\ limfomul
n grupa prognostic\ B) :
o sc\dere n greutare > 10% n ultimile 6 luni ;
o transpira]ii importante [i frecvente, predominant nocturne;
o sindrom febril prelungit, peste 380 C, f\r\ focar infec]ios dovedit.
B. Localiz\rile extraganglionare :
- localiz\rile extraganglionare sunt frecvent `nt^lnite [i pot implica
aproape orice organ. Cea mai frecventa localizare extraganglionar\ este
reprezentat\ de tractul gastrointestinal, piele [i os, iar aproximativ 32%
dintre pacien]i prezint\ infiltrare medular\. Localiz\rile extraganglionare
pot fi primitive sau n asociere cu cele ganglionare :
Localizare medular\ :
o este suspectat\ n prezen]a unei NFS anormale cu semne de
insuficien]\ medular\ +/- prezen]a de celule limfomatoase n
s^ngele periferic ;
o este frecvent nt^lnit\ n formele cu malignitate redus\ (n 70%
din limfoamele foliculare) [i n cele limfoblastice (50%), iar `n
cele difuze cu celule mari [i `n cele imunoblastice de doar 20% ;
o confirmarea se face prin biopsie medular\ care este un gest
obligatoriu.
Localizarea digestiv\
o cea mai frecvent\ localizare extraganglionar\, la nivelul
stomacului, intestinului sub]ire, colonului.
o manifest\rile de debut pot fi nespecifice sau sugestive pentru o
atingere digestiv\ cu : dureri abdominale, gre]uri, v\rs\turi,
tulbur\ri de tranzit, tulbur\ri de apetit, hemoragii digestive, mas\
tumoral\ abdominal\ sau rectal\, complica]ii de tip obstruc]ie
intestinal\, invagina]ie sau peritonit\.
Localizarea ORL
o limfoamele inelului Waldayer reprezint\ a doua localizare
extraganglionar\, ca frecven]\, dup\ precedenta (5-10%).
o simptomele depind de localizare : disfagie (amigdale palatine
sau linguale), tulbur\ri nazale sau auditive (nazo-faringe).
o se asociaz\ relativ frecvent cu o localizare gastric\ `nc^t
descoperirea implic\rii inelului Waldayer impune o endoscopie
gastric\.
16

o alte localiz\ri : sinusuri, craniofacial\, glande salivare.


Localizarea pleuro-pulmonar\
o apare mai frecvent `n formele agresive (10% din cazuri la
debut).
o sunt adesea asimptomatice.
o se prezint\ radiologic, frecvent ca infiltrat pulmonar de
contiguitate a unei implic\ri ganglionare hilare, sau ca atelectazii
lobare sau noduli parenchimato[i.
Localizarea hepatic\
o se prezint\ ca hepatomegalie omogen\ cu tablou biologic adesea
normal, diagnosticul fiind bioptic.
o este adesea silen]ioas\, iar tehnicile de imagistic\ nu sunt
suficient de fiabile, ele permi]^nd depistarea doar a leziunilor
focale (noduli hipoecogeni la echo, sau hipoden[i `n CT).
Localizarea neuromeningeal\
o este prezent\ predominant n limfoamele agresive (15% din cele
Burkitt) [i mai ales `n cele survenite pe depresie imunitar\
(20%).
o limfoamele primitive ale SNC sunt 1-2% din tumorile cerebrale,
mai frecvent la cei cu deficit imun.
o se prezint\ cu manifest\ri de tip deficit focal, tulbur\ri psihice,
comi]ialitate, semne de hipertensiune intracranian\ sau atingeri
ale nervilor cranieni (frecvent cu anestezie mentonier\ sau
paralizie oculomotorie).
Alte localiz\ri : osoase, uro-genitale, tiroidiene, oculare, cutanate
(hematodermie) mai ales n formele T (micozis fongoides, sindromul
Sezary).
B. Diagnosticul pozitiv
Diagnosticul limfoamelor maligne se bazeaz\, `n mod fundamental, pe
aspectul histologic [i citologic al biopsiei ganglionare sau al unui ]esut
extraganglionar. Dezvoltarea important\ a tehnicilor de imunomarcaj [i
imunohistochimie permite la ora actual\ fenotiparea popula]iei
tumorale, a popula]iilor reac]ionale.
Limfoamele maligne reprezint\ un grup heterogen de entit\]i anatomoclinice cu o individualitate morfologic\, imunologic\, citogenetic\ [i
molecular\.
Etapele de diagnostic ale unui limfom sunt :
o recunoa[terea originii limfoide a prolifer\rii tumorale ;
o clasificarea sa - `ncadrarea sa `n sistemul de clasificare
utilizat (de preferin]\ OMS) ;
o bilan]ul de extensie tumoral\.
Aceste elemente vor permite `ncadrarea precis\ a entit\]ii respective
pentru alegerea tratamentului optim.
Modalit\]i diagnostice :
a) Punctie ganglionara (sau oricare alt\ mas\ tumoral\)
Evoc\ diagnosticul de limfom, [i, eventual, tipul s\u.
Permite uneori evaluarea, al\turi de clinic\, a urgen]ei
diagnosticului (celule Burkitt, limfobla[ti).
Obtinera unei suspensii de celule va permite realizarea :
o imunofenotipaj.
o examen citogenetic.
17

nu permite confirmarea diagnosticului.


b) Biopsia ganglionara (sau a oric\rei alte mase tumorale)
Indispensabil\ diagnosticului.
Aceast\ biopsie trebuie sa cuprinad\ :
piesa fixata pentru examen histologic si imunohistochimic standard.
o se vor realiza minim marcajele pan-B (CD20), pan-T (CD3) [i
anti-CD45 (pentru a afirma originea hematopoietic\ `n caz de
proliferare nediferen]iat\).

piesa nefixat\ ce va fi congelat\ pentru :


Examene imunohistolochimice complementare.
Examene de biologie molecular\ :
C\utare anomalii citogenetice (Bcl2, c-myc).
C\utarea de rearanjamente clonale ale Ig sau receptorului T.
Ob]inerea unei suspensii de celule prin disociere ar permite realizarea
unui cariotip.
Analiza produsului de biopsie se va face dup\ fixare [i includere `n
parafin\. Se va recurge la :
- Analiza morfologic\ - examinarea princeps
- Analiza imunofenotipic\ - permite confirmarea diagnosticului
pozitiv de limfom, diferen]ierea de o proliferare neoplazic\ nonlimfomatoas\, sau o hiperplazie limfoid\ reac]ional\, c\utarea
caracterului monoclonal al unui sindrom limfoproliferativ, studierea
expresiei unor oncogene, proteine virale, sau proteine asociate cu
ciclul celular, precizarea originii celulei proliferante (celule B sau T,
cu subpopula]iile lor), `n func]ie de profilul antigenic ob]inut.
- Analiza citogenetic\ - permite identificarea unor anomalii
citogenetice recurente [i rearanj\ri cromozomiale ne`nt^mpl\toare,
eviden]ierea unor corela]ii semnificative `ntre anomaliile de cariotip,
aspectul histologic, imunofenotipic [i evolu]ia clinic\.
- Analiza de biologie moleculara - au drept scop studiul acizilor
nucleici `n cadrul fragmentelor tisulare. Utilizeaz\ mai multe
tehnici : hibridarea in situ, Southern blot [i polymerase chain
reaction (PCR) [i, mai nou, studiul profilului expresiei genice (micro
array) pentru a identifica genele implicate `n procesul de
oncogenez\, `n progresia bolii, identificarea unor profile prognostice,
identificarea unor posibile ]inte terapeutice
C. Clasificarea LMNH
Coroborarea
datelor
ob]inute
prin
examenele
histologic,
imunofenotipic, citogenetic, permit definirea fiec\rui caz de limfom [i
`ncadrarea acestuia `ntr-un anumit tip, `n contextul unui sistem de
clasificare general acceptat.
Clasificarea limfoamelor s-a perfec]ionat progresiv pe m\sur\ ce au
aparut noi clasific\ri.
Clasificarea recent\ OMS a hemopatiilor limfoide ]ine cont de datele
clinice, morfologice, imunofenotipice si uneori citogenetice. Ea
distinge :
o Hemopatiile B de hemopatiile T/NK.
o Prolifer\rile cu celule imature de cele cu celule mature.
Prolifer\rile imature sunt leucemiile acute lifoblastice [i limfoamele
limfoblastice.
Prolifer\rile cu celule mature se pot grupa `n dou\ entit\]i `n func]ie de
evolutivitatea bolii:
18

o Hemopatiile indolente, anterior denumite de joas\


malignitate , se caracterizeaz\ printr-o agresivitate clinic\
scazut\, evolu]ie lent\, dar, [i o sensibilitate mai redus\ la
tratament.
o Hemopatiile agresive, denumite anterior cu grad `nalt de
malignitate , au o evolu]ie mai rapid\, asociind semne
generale [i sunt mai sensibile la tratament.
o Frontiera `ntre cele dou\ grupuri este uneori imprecis\. Din
aceast\ cauz\ aceste dou\ grupuri nu sunt individualizate `n
cadrul clasific\rii OMS.
Aceasta clasificare tinde s\ faca coresponden]a dintre fiecare
hemopatie [i coresponden]a sa fiziologic\ [i deci cu stadiul de
diferen]iere al celulelor B, T si NK c\ruia `i corespund.
LIMFOAME B
Reprezinta majoritatea limfoamelor nonhodgkin (85%).
1. Limfoame " indolente "
a) Limfomul limfocitic (tip leucemie limfatic\ cronic\)
Este vorba de o variant\ limfomatoas\ a leucemiei limfatice cronice, mai
frecvente.
Modul
de
prezentare
clinic
este
tumoral
(adenopatii,
hepatosplenomegalie).
Infiltrarea medular\ este frecvent\. Exist\ pu]ine sau de loc celule
limfomatoase circulante.
Fenotipul este : CD5+, CD23+, FMC7-.

Tabelul I

19

Clasifi car ea OM S
Neoplazii cu celule B
I.
II.
1.
2.
3.
4.
5.

6.

7.
8.
9.

Neoplazii cu precursori limfocitari B : Limfom/leucemie limfoblasitic\ B


Neoplazii cu celule B mature
Leucemia limfatic\ cronic\ /Limfomul limfocitic B
Leucemia prolimfocitar\ B
Limfomul limfoplasmocitic/Macroglobulinemia Waldenstrm
Limfomul cu celule din manta
Limfomul folicular:
Gradul I : cu celule mici
Gradul II : mixt cu celule mici [i mari
Gradul III : cu celule mari
Limfomul zonei marginale
Extraganglionare (limfom tip MALT)
Ganglionare (+/- celule monocitoide B)
Splenice (limfomul cu limfocite viloase)
Leucemia cu tricoleucocite
Plasmocitomul/Mielomul multiplu
Limfomul difuz cu celule mari
Forma mediastinal\
Forma intravascular\
Forma seroaselor
10. Limfomul/Leucemie Burkitt [i cu celule Burkitt-like

Neoplazii cu celule T [ i NK
I.
II.

1.
2.
3.
4.

5.
6.
7.

8.
9.
10.
11.
12.

Neoplazii cu limfocite T precursoare : Limfomul/Leucemie limfoblastic\ T


Limfoame cu celule T/NK periferice

Forma leucemic\

Leucemia prolimfocitar\ T
Leucemia limfatic\ T cu granula]ii azurofile
Leucemia cu celule NK agesiv\
Leucemia/Limfom cu limfocite T a adultului (HTLV1+)
Forma cu localizare predominant ganglionar\
Limfomul T periferic (f\ r\ alt\ specificare)
Limfomul T de tip angio-imunoblastic
Limfomul cu celule mari anaplazice
Forme extraganglionare
Limfomul T/NK de tip nazal
Limfomul T/NK de tip enteropatie
Limfomul T hepatosplenic
Limfomul T subcutanat de tip paniculit\
Limfomul T cutanat
micosis fungoides/sdr Sezary
limfom cu celule mari anaplazice primitiv cutanat primitiv
limfom blastic NK

b) Limfomul folicular
Cel mai frecvent tip dintre limfoamele indolente (20-25% din
limfoame).
Modul de prezentare clinic\ : cel mai frecvent este difuz (adenopatii
periferice [i profunde generalizate, splenomegalie). Infiltrarea medular\
este frecvent\. Se poate asocia [i o limfocitoz\ atipic\ (forma
leucemizat\).
Histologie : proliferare de celule limfode din folicul (centrocite,
centrobla[ti) cu predominan]a folicular\.
Fenotip : CD5-, CD23-, CD10+
Citogenetica : transloca]ia t(14;18) in 80% din cazuri. Rearanjarea
genei bcl-2 (cr. 18) conduc^nd la o hiperexpresie a acestei gene prin
20

apropierea cu locusul genei lan]urilor grele ale imunglobulinelor (cr.


14).
Evolu]ia se face c\tre un limfom cu grad `nalt de malignitate in 75% din
cazuri.
c) Limfomul cu celule din manta
Reprezinta 5 - 8% din LMNH [i apare mai ales dup\ 50 ani.
Sindromul tumoral este adesea difuz, cu adenopatii superficiale [i
profunde, splenomegalie, infiltrare medular\ [i sanguin\. Localiz\rile
extra-ganglionare sunt frecvente, mai ales cele digestive (polipoza
limfomatoid\).
Histologie : proliferare difuz\ sau nodular\ (rar localizat\ `n mantaua
folicular\) de celule limfoide de talie mic\ sau medie cu nucleu
neregulat.
Fenotip : CD5+, CD10-, CD23-.
Citogenetica : transloca]ia t(11 ;14) `n 70% din cazuri duc^nd la o
hiperexpresiei a ciclinei D1 (chr. 11).
Evolu]ia este adesea ini]ial indolent\ pantru ca apoi s\ fie rapid\ sau de
la inceput agresiv\.
d) Limfoamele zonei marginale
Limfoamele zonei marginale regrupeaz\ trei entit\]i distincte :
o Limfoamele zonei marginale ganglionare.
o Limfoamele zonei marginale splenice.
o Limfoamele
extraganglionare
MALT
(mucosa-associated
lymphoid tissue).
LMNH MALT sunt cele mai frecvente. Localiz\rile cele mai frecvente
sunt : tubul digestiv (predominant gastric), pielea, glandele salivare,
anexele oculare, tiroida, pl\m^nul. Survin `ntr-un context al unei boli
autoimune (tiroidita, sdr Goujerot-Sjgren) sau `n caz de portaj al
Helicobacter pylori (localizarea digestiv\).
Fenotip : CD5-, CD10-, CD23-, IgM+
Citogenetica : t(11;18), t(1;14) cu hiperexpresia bcl-10, trisomie 3.
Eradicarea Hlicobacter pylori prin tratament antibiotic [i antisecretor
poate permite vindecarea in unele forme de LMNH MALT.
e) Limfoamele limfoplasmocitare
LMNH limfoplasmocitar este caracterizat printr-o proliferare limfoid\
(apropiat\ de LLC) prezent^nd elemente de diferen]iere plasmocitar\.
prezen]a unei componente monoclonale de tip IgM este frecvent\ [i
realizeaz\ tabloul de macroglobulinemie Waldenstrm put^nd fi pe primul
plan al manifest\rilor clinice (hipervascozitate, auto-immunitate).
2. Limfoame agresive
a) Limfomul difuz cu celule mari B
Reprezint\ 40% din LMNH. Sunt fie primitive, fie secundare hemopatiilor
limfoide de joas\ malignitate precum LLC, limfomul folicular
Clinic, exist\ un sindrom tumoral ganglionar sau extra-ganglionar care
cre[te rapid `n dimensiuni. In 1/3 din cazuri prezentarea la diagnostic este
localizat\. Localiz\rile intra-abdominale sau mediastinale sunt descoperite
mai tarziu, c^nd sunt intens tumorale [i cu fenomene compresive.
Histologie : au fost descrise numeroase subtipuri. Proliferarea este
format\ predominant din celule limfoide atipice.
21

Fenotip : markeri B, IgM+, CD45+


b) Limfomul Burkitt
Limfomul Burkitt este mai frecvent la copil dec^t la adult.
Exist\ trei forme de limfom Burkitt :
* o form\ endemic\, `n Africa ecuatorial\ [i legat\ de virusul EBV. Sindromul
tumoral este predominant cu localizare facial\.
* O form\ sporadic\ mai pu]in asociat\ cu EBV. Sindromul tumoral este
predominant abdominal.
* O form\ care survine `n contextul unei infec]ii HIV [i `n care rolul EBV
este preponderent.
O infiltrare meningee se asociaz\ frecvent antren^nd, la debut,
parestezii mentoniere.
Histologie : celule limfoide de talie medie, cu citoplasma bazofil\,
vacuolat\, cu numeroase mitoze.
Fenotip : markeri B, IgM+, CD5-, CD10+
Citogenetica : transloca]ia t(8;14) frecvent\ cu rearanjarea oncogenei cmyc (chr. 8).
Prognosticul LMNH Burkitt a fost net ameliorat prin scheme terapeutice
intensive. Diagnosticul precoce este important pentru succesul terapeutic.
c) Limfomul limfoblastic B
Este un LMNH ce se dezvolt\ plec^nd de la precursori limfoizi B.
Reprezint\ doar o minoritate a LMNH limfoblastice (10%) care sunt
predominant de tip T.
Survin mai ales, la copil [i adultul t^n\r.
Tratamentul s\u se apropie de tratamentul formei leucemice, LAL B
definit\ printr-o infiltrare medular\ cu peste 20% celule blastice.
LIMFOAMELE T SI NK
Mai pu]in frecvente dec^t limfoamele B, limfoamele liniei T [i NK sunt,
`n general, mai agresive.
Fenotipul permite identificarea apartenen]ei la linia T.
1. Limfomul limfoblastic T
reprezint\ o proliferare de precursori limfocitari T, ce survin mai ales, la
copil [i adultul t^n\r.
Clinic, se prezinta sub forma unei mase mediastinale, timice, adesea
compresive asociat\ cu adenopatii supradiafragmatice. Masa tumoral\
cre[te rapid in volum.
Morfologia nu permite distingerea `ntre celulele limfomatoase [i cele
din LAL T.
Tratamentul lor, este mult apropiat de cel al leucemiei acute cu celule T.
2. Limfomul T periferic
Este cel mai frecvent dintre limfoamele T dar grupeaz\ mai multe
subtipuri de limfoame greu definite a caror origine T este post-timic\.
Modul de manifestare clinic\ asociaz\ frecvent adenopatii difuze [i
semne generale.
Fenotipul este T, mai frecvent C4 dec^t CD8, [i TCR dec^t TCR.
3. Limfomul T angioimunoblastic
Este un limfom relativ agresiv a c\rui manifestare clinico-biologic\
asociaz\ :
adenopatii generalizate, o splenomegalie.
o alterare a starii generale cu semne de evolutivitate clinic\ (semne B).
rash cutanat.
22

o plasmocitoz\ sanguin\ polimorf\ (reac]ional\).


o hipergammaglobulinemie policlonal\.
semne de autoimunitate.
Se discut\ o implicare a virusului EBV.
4. Limfom anaplazic
LMNH al copilului [i adultului t^n\r care asociaz\ adenopatii [i localiz\ri
extraganglionare frecvente, mai ales cutanate.
Diagnosticul histologic [i imunofenotipic este adesea difici [i unele
diagnostice diferen]iale sunt uneori discutate : boala Hodgkin, LMNH cu
celule mari B, carcinom.
Citogenetic : o transloca]ie t(2;5) este regasit\ in 2/3 din cazuri [i poate
ajuta la diagnostic. Ea induce o supraexpresie a ALK (anaplastic
lymphoma kinase).
5. Limfomul/(leucemie) T a a dultului (TLL)
limfomul T al adultului este legat de retrovirusul HTLV-I. Survine
predominant la pacien]ii purt\tori de origine japoneza, Africa de vest [i
Caraibe.
Exist\ 4 entit\]i : acut\, cronic\, limfomatoas\ [i indolent\.
Prezentarea este adesea acut\ [i asociaz\ :
Un sindrom tumoral : adenopatii, hepato-splenomegalie.
Leziuni cutanate, o atingere osoas\ litic\.
O hiperleucocitoza cu celule limfoide cu nucleu neregulat (`n trefl\, `n
floare).
O hipercalcemie.
LDH crescut.
Evolu]ia formelor agresive (acute [i limfomatoase) este rapid progresiv\
[i defavorabil\ cu o median\ de supravie]uire de sub un an.
6. Limfoamele T epidermotrope : Mycosis fongode si Sindromul
Sezary
Aceste limfoame reprezint\ 70% din limfoamele cutanate.
Sindromul Sezary corespunde formei leucemice a bolii, localizate la
piele `n cadrul Mycosis fongodes.
Clinic, se remarc\ un eritem mai mult sau mai pu]in extins, put^nd
evolua p^n\ la un tablou de eritrodermie [i adenopatii.
In sdr Sezary, se remarc\ prezen]a de limfocite atipice circulante cu
nuclei convolu]i cu aspect cerebriform .
Fenotip : proliferare T de obicei CD4+.
Tratamentele limfoamelor epidermotrope depind de extensia bolii:
Chimioterapii topice (caryolysine, carmustine).
PUVA-terapie, fotochimioterapie extra-corporeala.
Mono sau poli-chimioterapie sistemic\ `n stadii avansate.
Alte tratamente asociate : IFN, retinoizi, IL-2
D. Bilan]ul de extensie
n prezen]a unui diagnostic pozitiv se impune realizarea un bilan] complet
(clinic, biologic, imagistic) de extensie a bolii, ceea ce va permite
stabilirea stadiului anatomo-clinic (vezi clasificarea Ann Arbor de la boala
Hodgkin) [i a factorilor prognostici ce vor influen]a atitudinea terapeutic\ :
anamneza complet\ cu identificarea factorilor de risc pentru o
eventual\ infec]ie cu HIV, antecedentele infec]ioase, boli autoimune,
tratamentele imunosupresoare eventuale ;
23

examenul clinic cu identificarea tuturor adenopatiilor perierice,


prezen]a semnelor datorate atingerilor extraganglionare, prezen]a
semnelor generale;
pentru localiz\rile toracice se recomand\ radiografie de fa]\ [i profil,
scanner toracic;
pentru localiz\ri subdiafragmatice se recomand\ echografie [i scanner
abdomino-pelvin ;
bilan]ul localiz\rilor extraganglionare, cu indicarea unei endoscopii
gastroduodenale la pacien]ii cu implicarea inelului Waldaier, sau cu
simptome abdominale ;
bilan]ul biologic :

NFS pentru c\utarea unei eventuale insuficien]e medulare,


trombocitopenie sau anemie autoimune, mielemie, eritromielemie ;

electroforeza [i imunelectroforeza pentru c\utarea unei eventuale


globuline monoclonale ;

teste cutanate - posibil\ anergie cutanat\ ;

uricemie, uricozurie - posibil sindrom de liz\ ;

func]ia renal\ - creatinina, ionograma ;

fosforemie - crescut\ n liz\ ;

calcemie - crescut\ n formele HTLV1+

LDH, beta2 microglobulina - ca indicatori ai masei tumorale ;

sdr inflamator - VSH, hiperfibrinogenemie, hiper alfa-2


globulinemie ;

examenul citologic al eventualelor lichide din seroase (pleura,


peritoneu)
punc]ia lombar\ la pacien]ii cu limfom difuz cu celule mari, cu limfom
cu celule mici neclivate, limfom limfoblastic, la pacien]ii cu localiz\ri la
nivenul nazofaringelui, spa]iului epidural, testicular, la pacien]ii cu infec]ie
HIV
bilan] viral - depistare Ac anti-HIV, HTLV-I, EBV, VHC ;
bilan] medular - mielogram\ [i biopsie medular\ ;
bilan] imunologic, citogenetic .
Bilan]ul de extensie permite stabilirea stadiului bolii conform
sistemului de stadializare Ann Arbor.

Tabelul II
Stadiul
Stadiul IA/B

STADIALIZAREA ANN ARBOR PENTRU LMNH


Extinderea

Implicarea unui dingur teritoriu ganglionar sau a unui singur organ sau
situs extralimfatic (IE)
Stadiul IIA/B Implicarea a dou\ sau mai multe teritorii ganglionare de aceea[i parte a
diafragmului, sau implicarea (localizat\) a unui singur organ sau situs
extralimfatic (IIE) [i a unui sau mai multor teritorii ganglionare de
aceea[i parte a diafragmului.
Stadiul
Implicarea a dou\ sau mai multe teritorii ganglionare de ambele p\r]i ale
IIIA/B
diafragmului care pot fi, deasemeni, `nso]ite de implicarea (localizat\) a
unui singur organ sau situs extralimfatic ( IIIE) sau a splinei (IIIS) sau a
ambelor (IIISE)
Stadiul
Implicarea a unui sau mai multor organe sau situs-uri extralimfatice cu
IVA/B
sau f\r\ implicarea ganglionar\ (difuz\ sau diseminat\) asociat\.
Simptomele B : febr\ > 38 oC, transpira\ii nocturne sau vesperale, [i/sau pierdere `n
greutate >10% din greutatea corpului ultimile 6 luni

24

E. Diagnosticul diferen]ial
poliadenopatiile reac]ionale - toxoplasmoza, mononucleoza infec]ioas\ ;
boala Hodgkin - adesea debutul este prin adenopatie izolat\, aspectul
anatomo-patologic este tipic ;
sarcoidoza ganglionar\ ;
metastaze de carcinom nediferen]iat ;
alte patologii limfoide : LLC, leucemia cu tricoleucocite ;
febr\ neexplicat\ - boli infec]ioase (bruceloz\, endocardit\ infec]ioas\,
etc...), colagenoze.
Tabelul III
DIAGNOSTICUL DIFEREN}IAL ~NTRE BH {I LMNH
Boala Hodgkin (BH)
Limfoamele non-Hodgkin (LMNH)
1. Debutul adesea unicentric
2. Extindere ordonat\, din aproape `n
aproape.
3. Implicarea predominant\ a grupelor
ganglionare centrale sau axiale.
4. Ganglionii
mezenterici
[i
inelul
Waldayer sunt rari implica]i.
5. Afect\rile extra ganglionare sunt rare.

1. Debutul adesea multicentric.


2. Extindere aparent haotic\.
3. Implicarea mai frecvent\ a grupelor
ganglionare periferice.
4. Ganglionii
mezenterici
[i
inelul
Waldayer sunt adesea implica]i.
5. Afect\rile extraganglionare sunt mai
frecvente

V. FORME CLINICE
Limfoamele sunt un grup heterogen n plan clinico-evolutiv [i anatomopatologic ceea ce poate ridica adesea serioase probleme clinicianului in
adoptarea unei atitudini terapeutice corespunz\toare. Recunosc^nd
aceast\ dificultate, clasificarea Working Formulation a `ncercat s\
simplifice lucrurile creeind o grupare a limfoamelor pe criterii clinicobiologice [i mai ales prognostice, `n trei mari categorii : limfoame de joas\
malignitate, limfoame cu malignitate intermediar\ [i `nalt\. De[i este o
clasificare imperfect\, care grupeaz\ entit\]i separate [i nu ]ine seama de
imunofenotipaj, aceast\ grupare merit\ a fi re]inut\.

Limfoame cu malignitate redus\


- Reprezint\ 25-40% din limfoamele maligne. Sub aspect histologic,
cuprind limfomul limfocitic, limfomul limfoplasmocitic, limfoplasmocitoid, limfoamele foliculare, limfomul marginal, limfomul cu
celule din manta.
- Survin aproape exclusiv la adult, cu o v^rst\ medie, la diagnostic de 55
ani. Apare mai frecvent la b\rba]i.
- Se manifest\ prin adenopatii periferice, adesea generalizate. La unii
pacien]i prezen]a de adenopatii care apar [i dispar, poate precede cu
c^]iva ani diagnosticul. Semnele generale apar la 25% din pacien]i.
- Celula B normal\, corespondent\, fiind circulant\, celula limfomatoas\ de
joas\ malignitate circul\ adesea, astfel aproximativ 70% din pacien]i
sunt `n stadiul III, IV `n momentul diagnosticului. Majoritatea
25

pacien]ilor au infiltrare medular\. Explorarea m\duvei este obligatorie


`n bilan]ul de extensie. Implicarea altor organe extralimfatice este mai
rar\.
- Evolu]ia bolii este indolent\, put^ndu-se etala pe mai mul]i ani
(mediana de supravie]uire este de 7-8 ani). Au fost semnalate cazuri
de regresie spontan\, posibilitate ce pare legat\ de num\rul de celule T
normale, prezente la nivelul tumorii.
- Moartea survine adesea datorit\ bolii, fie prin `nlocuirea ]esutului
hematopoietic sau limfoid normal, fie printr-o transformare `ntr-un
limfom agresiv, rezistent la tratament. Posibilitatea transform\rii
trebuie s\ fie sugerat\ de cre[terea de volum a unei adenopatii, apari]ia
de simptome de evolutivitate, apari]ia de localiz\ri rare ca SNC, os,
testicul. ~n aceste situa]ii se impune o nou\ biopsie ganglionar\ pentru
reevaluare.
- R\spunsul terapeutic este relativ modest, neob]in^ndu-se `n general,
vindec\ri.
Limfoame agresive, cu malignitate intermediar\ [i crescut\
- Acest grup cuprinde limfoame cu malignitate intermediar\ (folicular cu
celule mari, difuze mixte, difuze cu celule mici) [i cu malignitate
crescut\ (imunoblastic, limfoblastic, Burkitt). Aproximativ 80% sunt de
origine B, iar restul T.
- Peste 50% din limfoame sunt difuze cu celule mari sau imunoblastice.
Sub aspect citologic, celulele limfomatoase au frecvent aspect atipic
sau anaplazic.
- Mediana v^rstei la diagnosic este de 57 ani dar cu limite de v^rst\
mult mai largi. Astfel limfomul limfoblastic [i Burkitt apar adesea
`nainte de 30 ani.
- Celulele limfoide normale, corespondente celulelor neoplazice, nu
circul\, astfel, adesea pacien]ii (15-20%) se prezint\ la diagnostic cu o
form\ localizat\.
- Localiz\rile extralimfatice primitive sau asociate cu acele limfatice, sunt
mai frecvente. Ca localiz\ri extralimfatice, toate organele pot fi
implicate dar, cu predilec]ie sfera digestiv\, ORL, os, SNC (impun^nd
bilan] [i profilaxie sau tratament, dup\ caz). Unele forme (limfoblastice)
invadeaz\ frecvent m\duva osoas\ (50%) cu fenomene de insuficien]\
medular\. Adesea semnele generale sunt prezente.
- Sunt rapid evolutive cu deces `n scurt timp, `n absen]a tratamentului,
dar sub un tratament intensive au un r\spuns terapeutic [i poten]ial
curativ superior precedentelor.
VI. FACTORI DE PROGNOSTIC
Tratamentul pacien]ilor cu LMNH este o sarcin\ complex\ [i dificil\. Peste 30
de tipuri diferite de LMNH sunt recunoscute de clasificarea OMS [i, `n plus,
exist\ o mare heterogenitate `n cadrul fiec\rui subtip. Progresele continui
realizate de c\tre biologia molecular\ permit amelior\ri `n clasificarea
limfoamelor cu recunoa[terea de noi entit\]i [i omogenizarea subtipurilor.
Totusi, la momentul actual, clinicienii sunt confrunta]i cu provocarea de a
trata pacien]i care se presupune c\ au diagnostice similare dar manifest\ri
clinice diferite [i cu un profil molecular [i evolutiv diferit.
Tabelul IV
FACTORI PROGNOSTICI ~N LMNH

26

Parametrii
tumorali

Parametrii
biologici

Parametrii
pacientului
Parametrii
terapeutici

Stadiul (I/II vs III/IV)


Masa tumoral\ (<10 cm vs >10 cm)
Num\rul situs-urilor extralimfatice (<2 vs >2)
Implicarea m\duvei hematopoietice
Histologia (forme agresive vs indolente)
Linia celular\ (B vs T)
Indexul proliferant (Ki-67)
Cariotipul
(prezen]a
anomaliilor
cromosomiale)
Genotipul
Lactat Dehidrogenaza (LDH)
Beta2-Microglobulina ( - 2M)
Nivelul
seric
al
receptorului
pentru
Interleukina-2
Nivelul seric al Tumor necrosis factor (TNF)
V^rsta (<60 vs >60 ani)
Simptomele B
Status-ul performant (ECOG : 0 - 1 vs 2 - 4)
Hipoalbuminemia (< 35 g/l)
Num\rul de cure pentru ob]inerea remisiunii
complete (5 vs >5)

Factorii de prognostic ajut\ `n predic]ia evolu]iei cazului [i a


r\spunsului terapeutic permi]^nd o alegere adaptat\ a strategiei
terapeutice. Identificarea lor este esen]ial\. Factorii de prognostic
identifica]i de diferite studii sunt prezenta]i `n Tabelul IV.

Tabelul V
INDICELE INTERNA}IONAL DE PROGNOSTIC (IIP)
Factorul de prognostic
Grupe valorice
V^rsta
< 60 ani / >= 60 ani
Statusul general (ECOG)
0 - 1 /> 1
LDH
Normal / crescut
Localiz\ri extralimfatice
0-1>1
Stadiul anatomoclinic
I - II / III - IV

CATEGORII PROGNOSTICE
Grupul de risc

Sc\zut
Intermediar - sc\zut
Intermediar - crescut
Crescut

Num\rul de factori
prezen]i

0-1
2
3
4-5

Protocoalele terapeutice recente ]in cont de un indice prognostic simplu


elaborat pe baza c^torva date clinico-biologice : v^rsta (sub 60 ani/60-69
ani/peste 70 ani), stadiul (I,II/III,IV), statusul general conform ECOG
(0,1/>=2, vezi Tabelul II), LDH (normal/superior normalului). Pe baza
acestora s-a creat un Index Interna]ional de Prognostic (IIP) care a condus
la crearea grupelor de prognostic pentru recomandarea terapeutic\. Pe
27

baza IIP au fost identificate patru grupuri cu evolu]ie diferit\ [i o


supravie]uire global\ la 5 ani variind de la 26% la 73%.
Tabelul VI
Gradul
0
1
2
3
4

STATUSUL GENERAL (ECOG)


Definirea
Capabil s\ depun\ o activitate normal\ , f\r\ restric]ii
Activitate fizic\ limitat\, dar pacientul poate depune o activitate
moderat\
Pacientul se afl\ in ambulator capabil s\-si poarte de grij\ dar nu
poate lucra; se mobilizeaz\ peste 50% din timpul c^t este treaz
Pacientul se poate ocupa de sine n mod limitat ; peste 50% din
timpul c^t este treaz l petrece n pat
Incapabil s\-[i poarte de grij\; n permanen]\ imobilizat n pat
sau scaun

VII. TRATAMENT
~n ultimii ani, au fost realizate importante progrese in terapia pacien]ilor
cu LMNH. Strategia terapeutic\ variaz\ de la caz la caz [i trebuie nuan]at\
n func]ie de diver[i factori incluz^nd subtipul histologic al limfomului,
stadiul de extensie al acestuia, v^rsta pacientului, statusul performant [i
de al]i factori de prognostic. Prezen]a unor complica]ii acute ca fenomene
de compresie medular\ sau de ven\ cav\ superioar\, hipercalcemie, s.a. pot
determina atitudinea terapeutic\ ini]ial\. Oricum, terapia limfoamelor
impune o colaborare multidisciplinar\ cu participarea chirurgilor, hematooncologilor, radioterapeu]ilor.
Obiectivul principal al tratamentului este ob]inerea remisiunii
complete definite ca dispari]ia oric\rui semn de boal\ din toate teritoriile
implicate in momentul diagnosticului. Odat\ cu ob]inerea r\spunsului
terapeutic complet, tratamentul de intre]inere a r\spunsului nu prezint\
nici un interes in cazul limfoamelor (spre deosebire de leucemii). Dar cum
remisiunea complet\ nu inseamn\ vindecare, se impune o supraveghere a
acestor pacien]i, de p^na la 5 ani de la tratament, prin controale
periodice la intervale ce cresc progresiv.
A. Mijloace terapeutice
Monochimioterapie :
Clorambucil (Leukeran, agent alkilant), poate fi utilizat `n unele
forme de limfoame indolente.
Polichimioterapie :
Chimioterapia de referin]\ de peste 20 ani este asocierea CHOP
(ciclofosfamida, doxorubicina, Oncovin (vincristine) [i prednison).
Administrarea se face `n 4 zile la interval de 21-28 zile.
Alte asocieri au fost utilizate cu rezultate variabile.
In cazul limfoamelor agresive, mai ales cu localizare ORL si la cei
imunodeprima]i trebuie realizat\ o terapie profilactic\ a rec\derilor
in SNC prin injec]ii intratecale cu citostatice (metotrexat, cytosar,
dexmetazona).
Radioterapie :
Radioterapia este utilizat\ complementar chimioterapiei, mai rar
ca monoterapie.
28

Vizeaz\ toate zonele implicate (" involved field ").


Pentru pacien]ii cu invadare SNC, la chimioterapie se poate asocia
o radioterapie encefalica pana la C2.
Imunoterapie :
Interferon-alfa este utilizat `n complement la polichimioterapie `n LMNH
foliculare.
Anticorpii monoclonali de tip anti-CD20 (rituximab, Mabthera) este
utilizat ca terapie de prima linie, fie singur fie `n combina]ii cu
chimioterapia..
Autogrefa de celule suse hematopoietice :
Este o chimioterapie (+/- radioterapie corporal\ total\) intensiv\ cu
reinjectarea de celule su[e hematopoietice proprii pentru a
asigura reluarea hematopoiezei.
Este evaluat\ in complement la chimioterapia la recaderea bolii.
Alogrefa de celule su[e hematopoietice
Indica]ii rare la subiectul t^n\r `n rec\dere.
B. Indica]ii terapeutice
1. Tratamentul limfoamelor de joas\ malignitate (limfoamele foliculare
gradul I si II)
1.1. Stadiile localizate (I si II) sunt rare
Op]iunile terapeutice :
1. Radioterapie pe teritorii implicate - este indicat\ `n formele
localizate (I si II) f\r\ mas\ tumoral\ mare.
2. Supraveghere periodic\ cu ab]inere terapeutic\ p^n\ `n
momentul `n care apar semne de evolutivitate a bolii
3. Chimioterapie cu radioterapie - Se recomand\ utilizarea de cure
de tip CVP sau CHOP.
4. Rituximab - anticorp monoclonal anti-CD20, fie singur fie `n
combinatii cu chimioterapia.
5. Alte terapii utilizate `n stadii avansate.
1.2. Stadiile extinse (III [i IV)
Op]iuni terapeutice :
1. Ab]inere terapeutic\ cu supraveghere - pentru cazurile pu]in
simtomatice sau cu pu]ini factori de prognostic negativ se
recomand\ ab]inerea terapeutic\.
~n cazul asocierii de factori de prognostic negativ se recomand\
adoptarea unei atitudini terapeutice care poate cuprinde :
2. Agenti alkilan]i (cu sau far\ corticoizi) - monoterapia cu
Clorambucil (Leukeran) sau Ciclofosfamida au fost larg utilizate `n
limfoamele indolente `n stadii avansate.
3. Polichimioterapia: cure de tip CVP, CHOP.
4. Analogi
nucleozidici
purinici:
Fludarabine,
2chlorodeoxyadenosine sau regimuri pe baz\ de Fludarabin\ cu
antracicline (Mitoxantrona dexametazon\ - FM+/-D - sau Idarubicin
- FI) sau ciclofosfamid\ (FC) au fost capabile s\ induc\ rate crescute
ale r\spunsului global [i o ameliorare a supravie]uirii.
5. Rituximab - poate fi indicat `n prima intentie. El poate fi
administrat `n monoterapie sau `n asociere cu chimioterapice (RCVP, R-CHOP, R-F, R-FM, R-FCM). La ora actual\ terapia de elec]ie
este Rituximab `n monoterapie sau asociere. Asocierea optim\
r\m^ne de stabilit.
29

6. Radio-imunoterapia - presupune utilizarea unui anticorp


monoclonal, de preferin]\ anti-CD20, cuplat cu un izotop radioactiv.
Ibritumomab tiuxetan cuplat cu Yttrium-90 [i Tositumomab cuplat cu
iodine-131 sunt disponibili pentru pacien]ii netrata]i sau cei rec\zu]i
cu implicare medular\ minima (<25%) sau absenta.
7. Terapie intensiv\ cu chimioterapie cu sau f\r\ iradiere corporal\
total\ sau radioimunoterapie in doze mari urmate de grefa de celule
stem este in studiu.
8. Radioterapie pe c^mpuri extinse (numai `n stadiul III).
Radioterapia singur\ (iradiere ganglionar\ total\) poate fi utilizat\ `n
stadiile III f\r\ factori de prognostic negativ, sau `n asociere cu
chimioterapia.
Atitudinea dup\ terapia de prim\ linie depinde de r\spuns :
- pacien]ii cu r\spuns complet - terapia de `ntre]inere cu chimioterapie
sau Interferon, nu este recomandat\. Utilizarea Rituximab ca terapie de
intre]inere, `ns\, trebuie luat\ `n considerare ca investiga]ional\
(protocoale `n curs).
- pacien]ii cu r\spuns par]ial - pot fi considera]i ca eligibili pentru terapia
de consolidare cu una din op]iuni : rituximab, autogref\ de celule stem
hematopoietice, radioimunoterapie (tositumomab sau ibritumomab).
- pacien]ii f\r\ r\spuns terapeutic - trebuie s\ primeasc\ alt tratament `n
cazul `n care boala este evolutiv\ (simptomatici, afectare organic\
sever\, citopenie secundar\ infiltra]iei medulare, masa tumoral\
voluminoas\ sau o progresie constant\ pe ultimile 6 luni).
- cei care nu r\spund la chimioterapia ini]ial\ cu agen]i alkilan]i
tratament cu antracicline sau fludarabina plus rituximab.
- cei care nu r\spund la un tratament de prima linie cu antraciclina
sau fludarabina chimioterapie in doze mari cu grefa de celule
stem (auto sau allogrefa); daca grefa nu este realizabila se
recomanda ca acesti pacienti sa primeasca radioimunoterapie
(tositumomab sau ibritumomab).
2. Tratamentul limfoamelor cu malignitate intermediar\ [i `nalt\ (agresive)
Acest grup include limfoamele folicular cu celule mari, difuz cu celule mici
clivate, difuz mixt [i difuz cu celule mari (malignitate intermediar\),
imunoblastic, limfoblastic, Burkitt [i Burkitt-like (malignitate `nalt\). ~n
alegerea strategiei terapeutice se ]ine seama de IIP.
2.1. Stadiile localizate (I [i II)
Op]iuni terapeutice :
1. Radioterapia singur\ - este indicat\ `n formele strict localizate (I),
cu mas\ tumoral\ mic\ (sub 5 cm diametrul) [i f\r\ factori de
prognostic negativ.
2. Chimioterapie cuplat\ cu Rituximab reprezint\ tratamentul
standard pentru restul cazurilor. Se asociaz\ sau nu cu radioterapie
(iradierea ariilor ganglionare implicate). Num\rul de cure optim nu a
fost determinat prin studii randomizate, el variaz\ `ntre 4 [i 8 cicluri.
3. Chimioterapia singur\ - este indicat\ pentru formele cu factori de
prognostic negativ. Se poate apela la chimioterapia de prima
genera]ie (tip CHOP) sau de a doua-treia genera]ie (tip ACVBP sau
mBACOD) 6-8 cure, cu eventuala asociere de iradiere, `n caz de
30

mas\
tumoral\
voluminoas\
la
diagnostic,
sau
rezidual\,
postchimioterapie.
2.2. Stadiile avansate (III si IV)
Tratamentul de elec]ie pentru pacien]ii cu limfom agresiv `n stadii
avansate este polichimioterapia asociat\ sau nu cu radioterapia pe teritorii
implicate limfomatos. La ace[ti pacien]i cu poten]ial curativ, vindecarea
trebuie s\ fie obiectivul principal al terapiei de prim\ inten]ie. Astfel
trebuie propus un tratament optim cu administrarea medicamentelor `n
doze curative. Dozele optime recomandate ca [i intervalul optim `ntre
cure, trebuie respectate (no]iunea doz\-intensitate = cantitatea de
medicament administrata in unitatea de timp exprimata in
mg/m2/saptamina). ~n caz contrar eficacitatea tratamentului scade.
1. Protocol de prima genera]ie - Prima asociere cu inten]ie curativ\
propus\ `n limfoamele agresive a fost CHOP, care a r\mas
tratamentul standard, de referin]\ pentru toate genera]iile noi de
chimioterapie. Administrarea a 6-8 cure tip CHOP a determinat
remisiune complet\ in 50-70% cazuri.
2. Protocoale de a doua genera]ie prin cre[terea dozelor unora din
agen]i, asociera mai multor agen]i f\r\ rezisten]\ `ncruci[at\, dintre
care unele f\r\ toxicitate medular\ (bleomicina [i metotrexat). Au
ap\rut protocoalele m-BACOD, ProMACE-MOPP, COPBLAM care
au antrenat 70-76% remisiuni complete.
3. Protocoalele de a 3-a genera]ie de tip ACVBP, MACOP-B,
COPBLAM III si IV, ProMACE-CytaBOM - au fost create in scopul
intensific\rii tratamentului [i scurt\rii duratei acestuia. Sunt
tratamente complexe, cu toxicitate crescut\, mai ales hematologic\,
antren^nd aplazii de scurt\ durat\, complica]ii infec]ioase, mucite.
Determin\ peste 80% remisiuni complete.
4. Combinatia Rituximab [i CHOP (R-CHOP) a ar\tat o ameliorare `n
supravie]uirea f\r\ evenimente (EFS) [i cea globala `n studii
comparative la pacien]i `n stadii avansate. Aceste studii au stabilit
R-CHOP ca terapia standard de prim\ inten]ie la pacien]ii nou
diagnostica]i cu LMNH difuz cu celul\ mare.
5. Grefa medular\ ca metod\ terapeutic\ `n limfoamele agresive cu
prognostic rezervat r\m^ne a fi definit\ de studiile `n lucru.
3. Supravegherea post-terapeutic\ :
Pacien]ii care au ob]inut o remisiune complet\ trebuie supraveghea]i prin
vizite periodice care `ncep la 3 luni de la evaluarea post-terapeutic\ [i
repetate la 3 luni , primele 24 luni apoi la 6 luni urm\toarele 36 luni :
Anamneza [i examenul clinic - la fiecare 3 luni `n primii doi ani [i la
fiecare 6 luni `n urmatorii 3 ani, apoi anual mai ales pentru
depistarea tumorilor secundare.
Hemograma [i LDH la 3, 6, 12, si 24 luni, apoi numai c^nd este
nevoie pentru evaluarea unor simptome care ridic\ suspiciuni la
pacien]ii cu poten]ial terapeutic.
Evaluarea disfunc]iei tiroidiene (TSH) la pacien]ii cu iradiere
cervical\ la 1, 2, [i cel pu]in la 5 ani.
Dup\ ce au primit iradiere toracic\, pacientele la v^rst\
premenopauzal\, `n special sub 25 ani, trebuie scrinate pentru
cancer secundar de s^n, clinic, iar dupa 40-50 ani [i prin
mamografie.
31

Examene radiologice minime, adecvate la 6, 12, si 24 luni de la


terminarea tratamentului prin CT in teritoriile prinse initial.
4. Tratamentul recaderilor
~n func]ie de r\spunsul terapeutic, distingem trei categorii de pacien]i
care vor avea nevoie de un tratament de a doua linie : cei refractari la
tratamentul de prim\ linie, cei cu r\spuns par]ial la acesta, [i cei care
reevolueaz\ dup\ un interval variabil de timp de remisiune complet\.
Factorii de prognostic la ace[ti pacien]i sunt de trei ordine :
- unii similari celor din momentul diagnostic ; lega]i de tumor\, sau de
pacient
- lega]i de r\spunsul ini]ial la tratament : complet, par]ial, e[ec, [i de
durata acestuia
- lega]i de r\spunsul la tratament `n caz de rec\dere .
Acesti pacienti vor trece la o terapie de a doua linie, mai agresiva,
depinzand de terapia de prima linie si durata primului raspuns. Terapiile
pot include si indicatia de auto sau allotransplant.
5. Tratamentul anumitor localiz\ri particulare
Unele forma de LMNH necesit\ un abord specific :
Limfoamele cerebrale, oculare necesit\ utilizarea de
chimioterapice care trec bariera hemato-encefalic\ : metotrexate,
aracitina.
LMNH la pacienti VIH+ - au toleran]a scazut\ la chimioterapie
LMNH MALT - se recomand\ asocierea terapiei de eradicare H.
pylori ce poate facilita remisiunea
LMNH epidermotrope - terapie topic\, PUVA-terapie...

32