Sunteți pe pagina 1din 10

Histologie curs 3

ESUTURILE MUSCULARE
Exista trei tipuri de muschi:
1. striat scheletic
2. striat cardiac
3. neted
Muschiul striat scheletic
Localizare:
toti muschii somatici
la nivelul organelor interne:
m. cavitatii orale
m. faringelui
m. din 1/3 superioara a esofagului
sfincterul anal extern
sfincterul uretral extern
laringe
m. extrinseci ai globului ocular
m. urechii medii
Celulele si fibrele musculare au lungimi foarte mari, de ordinul mm sau cm.
Raprtul lungime / latime este unic in fiecare organ. Grosimea este de 25-100 m. Celulele
musculare din componenta m. scheletic sunt asociate cu tesut conjunctiv. Celulele
musculare sunt asezate paralel cu axul lung orientat de-a lungul directiei de miscare a m.
respectiv. In sectiune transvaersala au forma poligonala.
Fiecare celula musculara este imbracata de o structura conjunctiva numita
endomisium. Aceast tesut este format din fibre de reticulina, colagen, vase sangvine si
fibre nervoase. Mai multe fibre musculare alcatuiesc un fascicul primar. Mai multe
fascicule primare alcatuiesc un fascicul secundar. Fiecare fascicul este imbracat de
perimisium care este format din vase sangvine si fibre nervoase de calibru mai mare.
Intreg muschiul este imbracat de epimisium prin care se ataseaza de structurile invecinate.
Rolul acestor structuri conjunctive este de a pune in valoare capacitatea contractila a
celulei musculare.

Celulele sunt de forma cilindrica, neramificate si asezate paralel una cu alta. Celulele sunt
multinucleate iar nucleii sunt asezati in imediata vecinatate a membranei si au o
dispozitie foarte ordonata, alternanata. Cea mai mare parte a citoplasmei este ocupata de
o structura ce apare sub forma de striatii. Aspectul striat al citoplasmei este dat de
organitele specifice, miofibrilele care sunt striate.
In sectiune transversala celulele au aspect poligonal. In functie de locul unde s-a
efectuat sectiunea, se pot vedea 1, 2 sau chiar 3 nuclei. Citoplasma contine miofibrilele

sectionate transversal ce apar sub forma unor puncte separate de fante citoplasmatice. Se
mai observa raportul cu celulele conjunctive si vasele sangvine.
Astfel celula contine:
membrana - sarcolema
citoplasma - sarcoplasma
organite comune si organite specifice (miofibrilele). (Sarcos - gr. - carne)
Organite specifice
Miofibrilele care prezinta doua tipuri de benzi.
banda A - banda anizotropa, banda intunecata.
banda H - o regiune mai palida aflata la jumatatea benzii A.
banda M (de mijloc) se afla la mijlocul benzii H.
banda I - banda izotropa de lumina polarizata (clara).
banda Z este o regiune mai intunecata aflata la mijlocul benzii I.
D.p.d.v. functional, intre doua benzi Z consecutive se delimiteaza
SARCOMERUL cu lungimea de 25 m. Acesta este alcatuit din o banda A intunecata
intraeaga si cate o jumatate din cele doua benzi I adiacente.
In timpul contractiei se scurteaza banda I.
Muschiul striat cardiac
Este localizat in miocard. Sunt in total aprox. 2 miliarde de celule.
HIPERTROFIE - cresterea volumului organului prin cresterea volumului
elementelor componente (celulelor).
HIPERPLAZIE - cresterea volumului organului prin cresterea numarului
elementelor componente (celule).
Lungimea fibrei 100 m, latimea (diametrul) - 15 m. Isi pot dubla volumul,
diametrul ajungand pana la 30 m (in hipertrofie).
Celulele au un singur nucleu, asezat central. Prezinta striatii transversale care insa
lipsesc in jurul nucleului. Pe masura inaintarii in varsta se acumuleaza pigmenti de
imbatranire (hipofuxina). Celulel pot fi ramificate dar nu se anastomozzeaza. atasearea
cap la cap a celulelor se face prin discuri intercalare care se obsrva mai bine pe preparate
colorate cu hematoxilina fosfotoxica. Discurile apar ca niste ingrosari transversale in
scara la capetele celulei. Ele se mai numesc striurile scalariforme Eberth. Printre celule se
gasesc structuri fine conjunctivale.
Caracteristic acestui tip de tesut este vascularizatia de tip terminal. Astfel, celulele
dintr-un anumit teritoriu sunt toate dependente de un anume vas, ceea ce explica
procesele ce au loc in infarctul miocardic acut.
Dintre organitele comune cel mai bine reprezentate sunt mitocondriile care ocupa 35%
din volumul celulei, restul fiind in cantitate mica.

Muschiul neted
Istoric
Observat prima data la MO in 1841 de catre Henle si de catre Schwann in 1847,
care a elaborat si teoria celulara. La MO celula este fusiforma, nucleu mic, situat central,
citoplasma aparent omogena. La ME Csapo a observat m. neted visceral (1955) iar
Fawcett (1959) si Sonebyo (1970) au observat m. neted vascular.
Inervatia a fost studiata intre anii 1950-1970. Muschiul are inervatie exclusiv
vegetativa: simpatica (descoperita de Falck in 1962) si parasimpatica (descoperita de
Ruska in 1967).
Fiziologia a fost studiata de catre Hidaka, Bozler (1947), Bullbring (1970) si
Hidata. S-a stabilit ca celulele musculare netede au proprietatea de excitabilitate, adica
sunt capabile sa declanseze un potential de actiune ce are la baza intrarea Ca in celula
prin canalele de Ca. De asemenea, ele genereaza spontan (automat) potentiale de actiune,
ceea ce asigura caracterul miogenic al tesutului muscular neted. Generarea potentialului
de actiune se face in interiorul celulei, in absenta stimulilor exteriori. Prin aceste doua
proprietati celulele musculare netede se aseamana atat cu celulele nervoase cat si cu cele
musculare.

Localizare:
in organele cavitare (cu perete si lumen). Peretele este format din mai multe tunici,
una fiind m. neted. Exemple:
arborele respirator - de la trahee pana la ductul alveolar
arborele vascular - tot cu exceptia capilarelor si venulelor, ce au peretele
subtire, fara tunica musculara neteda dar totusi celule musculare speciale
(pericite) care sunt de fapt celule contractile si ajuta la progresia coloanei
sangvine
tubul digestiv - din 1/3 mijlocie a esofagului pana la rect
aparatul urinar - de la ureter pana la uretra
aparatul genital feminin - tube uterine pana la vagin
aparatul genital masculin - epididim, canalul deferent, veziculele seminale,
prostata, penisul.
glandele exocrine:
ductele excretoare (glandele salivare, caile biliare etc)
portiunea secretorie (acinii glandelor salivare etc) - este inconjurata de
celule mioepiteliale care ajuta la eliminarea produsului de secretie.
organele de simt:
in piele - m. piloerectori
globii oculari - m. irisului, m. intrinseci (ciliari)
celule izolate sau fascicule foarte mici raspandite in tesutul conjunctiv. Acestea se
gasesc in:

capsulele organelor (ggl. limfatici, splina etc)


pleura viscerala
ligamentele largi ale uterului
tesutul conjunctiv subcutanat, in unele zone speciale (zona mamelonara,
perineu, scrot, orbita)

Celulele musculare netede


Aspect: forma fuziforma dar exista si unele ramoase care sunt ramificate cu
prelungiri ( in iris, tunica medie aorta).
Dimensiuni: lungimea 20 m - 1 mm. Au lungimea de 1 mm la stomac si uterul
gravid. Diametrul este de 5 m. Raportul diametru / lungime variaza de la 1/5 pana la
1/100, fiind mai mic fata de cel de la fibra scheletica.
Arhitectura tisulara:
Exista cel putin doua tipuri de arhitectura tisulara in m. netezi:
adaptata pentru executarea miscarilor peristaltice (la tubul digestiv). Aici exista doua
straturi de muschi: exterior (longitudinal) si interior (circular). Aceste doua paturi
musculare cu directie perpendiculara una pe alta se contracta automat concomitent
sau consecutiv pentru a asigura progresia continutului. La fel exista la nivelul
ureterului. In caile urinare m, exterior este circular iar cel interior este longitudinal.
adaptata pentru golirea continutului in timp scurt (vezica urinara, uterul gravid). Aici
fibrele sunt spiralate in jurul axului principal al organului.
Structura matricei extracelulare
Este alcatuita din:
o structura asemanatoare membranei bazale epiteliale care constituie un invelis
celular. Aceasta structura este alcatuita din straturi succesive, in ordine, dinspre
membrana catre celula:
1. lamina rara -- de natura glicoproteinica
2. lamina densa - alcatuita din colagen V
3. lamina fibroreticularis - alcatuita din f. reticulina, colagen III si GAG.
o structura cu aspect fibrilar care ocupa restul matricei extracelulare. Este alcatuita
din colagen III (reticulina) predominant si colagen I. De asemenea exista uneori f.
elastice abundente (tunica medie a vaselor mari, aorta). In afara de fibre, peste tot
exista proteoglicani.
Spre deosebire de m. striat (scheletic si cardiac), m. neted are multa matrice
extracelulara. Ea ocupa 50% din voulmul celular fata de 15% cat ocupa la muschiul striat.
M. beted cu cea mai multa matrice extracelulara este m. neted vascular.
Matricea celulara este secretata si sintetizata de celulele musculare netede. Exista
doua tipuri de cel. musc. netede: pentru contractie sau pentru secretia matricei
extracelulare. Prin matricea extracelulara vin spre celule terminatii nervoase simpatice si
parasimpatice in functie de muschi. Aceste terminatii sunt la o oarecare distanta de
sarcolema fibrelor musculare netede, deci nu se formeaza sinapse. Astfel mediatorul
chimic difuzeaza in spatiul intercelular.
Structura celulei musculare netede
Sarcolema

Are aceeasi structura ca si membrana celulara obisnuita cu mici particularitati:


jonctiunile celulare - de tip gap (nexus), adherens (fascia adherens) sau digitiforme.
Jonctiunea gap realizeaza comunicarea directa intre celule prin canale, ceea ce
permite trecerea ionilor de Ca, acesta fiind implicat in generarea potentialului de actiune
(PA) si in mecanismul de contractie-excitatie.
Fibra musculara neteda are automatism (genereaza impulsuri). Exista zone
pacemaker care genereaza PA ce se raspandesc in masa cu ajutorului jonctiunilor gap ce
permit raspandirea instantanee a Ca in celule. Are loc o cuplare electrotonica. Exista si o
cuplare metabolica.
Fasciile adherens si jonctiunile digitiforme solidarizeaza mecanic celulele. Astfel
are loc sumarea contractiilor celulelor alaturate care se manifesta ca o contractie
uniforma.
La nivelul sarcolemei exista formatiuni specifice, in cantitate crescuta. Acestea
sunt caveolele si densificariile (ariile dense).
Caveolele reprezinta niste invaginatii ale membranei. A nu se confunda cu alte
invaginari. Adancimea este de 120 nm, latimea maxima este de 70 nm iar deschiderea
este de 35 nm. Ele sunt cvasipermanente, stabilitatea lor fiind data de citoschelet. Ele
reprezinta prelungiri ale spatiului extracelular spre interiorul celulei. Cu toate acestea
mediul din interiorul caveolei este diferit fata de ccel din spatiul extracelular, mai ales in
ceea ce privesta Ca, concentratia sa fiind de 2-3 ori mai concentrat decat in mediul
extracelular. In concluzie, caveolele participa la traficul ionilor de Ca, ceea ce le
aseamana cu tubii T.
Ariile dense (densificarile membranei) au dimensiuni de 100-400 nm. Atat
caveolele cat si ariile dense sunt asezate alternativ pe meridianele acestui fus. Compozitia
chimica a ariilor este asigurata de 2 proteine (vinculina si talina) care apartin clasei de
proteine de legare a actinei (ABP - actine binding protein). Ele sunt proteine de ancorare
a actinei la mambrana celulara, realizand legatura intre actina si citoscheletul membranie
celulare.
Pe preparatele de ME se observa ca actina se insera in unghi ascutit la nivelul
ariilor dense.
Sarcoplasma
Cuprinde doua regiuni distincte: una situata central (mica d.p.d.v. al volumului)
care contine nucleul si unele organite comune si o regiune periferica, mai intinsa.
Regiunea periferica contine aparatul contractil care contine organite asemanatoare celor
din m. striat dar cu dispozitie diferita, fapt care indreptateste denumirea lor ca organite
specifice. Acest aparat contractil contine mai multe elemente:
filamente contractile: de actina (subtiri) sau de miozina (groase).
filamente intermediare, specifice acesti muschi, alcatuite din proteina numita
desmina.
filamente de vimentina (in m. netezi vasculari) care sunt echivalente cu filamentele
din fibroblasti
filamente intermediare de simedina (in m. netezi viscerali)
Alte componente ale sarcoplasmei:
microtubulii - componenta mica

proteine asociate actinei. Acestea sunt multe si unele au expresie morfologica sub
forma corpilor densi (aglomerari de proteine). Corpii densi sunt raspanditi in toata
citoplasma, au dimensiuni de sute de nm si sunt alcatuiti din doua proteine de legare a
actinei: -actinina si filamina. Ele au un rol special: solidarizeaza capetele
filamentelor de actina prin punti transversale pe care aceste proteine le formeaza.
RE (RETICUL ENDOPLASMIC) este sursa de eliberare a ionilor de Ca pentru a
creste concentratia de Ca in momentul contractiei m. neted. El reprezinta o alta sursa
de intrare a Ca in citosol in afara de spatiul extracelular.
Actina se insera cu un capat pe ariile dense iar celalalt capat este liber. Uneori
acest capat liber se insera pe corpii densi. De asemenea. filamentele de actina se pot
insera cu un capat pe corpii densi, celalalt ramanand liber. Mecanismul contractiei consta
in glisarea fibrelor de miozina printre cele de actina. Motorul contractiei este miozina.
In contractie au loc scurtari ale fibrelor in directii diferite si ca urmare areloc o scurtare a
celulei care este asociata si cu o scurtare a membranei celulare. La ME in contractie se
observa scurtarea foarte mare a fibrei musculare. La ME (Microscopul Electronic) de
baleiaj, pe sectiune transversala se vad puncte ce reprezinta filamentele (citoplasma este
plina de filamente). Recunoasterea filamentelor pe sectiune se face pe baza diametrului
pe sectiune transversala:
filamentele de actina au 6-8 nm
filamentele de miozina au 12-15 nm
filamentele intermediare au 11 nm
De asemenea apar densificari din loc in loc (corpii densi). Pentru reconstructia
aparatului contractil s-ar folosi sectiuni seriate din aceeasi celula pentru ca m.neted este
dificil de preparat pentru ME. Nu s-a reusit inca stabilirea unui model convenabil.
Structura moleculara a filamentelor contractile
Molecula de miozina este asemanatoare cu miozina muschiului striat (este
izoenzima cu miozina din m. striat). Cele doua proteine su aceeasi structura secundara,
structura tertiara, aceeasi morfologie, aceeasi functie, difera insa foarte putin la nivelul
structurii primare, avand 2-3 aminoacizi diferiti. Aceste diferente minime determina
consecinte importante d.p.d.v. functional. Aceasta enzima este formata din 2 lanturi: unul
greu (H) si unul usor (L). Cele doua lanturi se infasoara unul in jurul celuilalt, apoi se
despart avand o structura complicata si formand capul miozinei. Molecula are situsuri
importante:
situsul de interactiune cu actina
situsuri reglatoare care se gasesc pe lantul usor ce trebuie fosforilat de kinaza
situsul ATPazic ce elibereaza energie pentru contractie
Deosebirile intre cele doua tipuri de miozina apar la lanturile usoare (vezi situs
reglator si ATPazic). Astfel, la m. neted situsul reglator trebuie fosforilat pentru producera
contractiei, spre deosebire de m. striat unde contractia nu depinde in mod obligatoriu de
fosforilare. De asemenea, situsul ATPazic la m. neted are afinitate mult mai mica pentru
ATP decat situsul de la m. striat si deci hidroliza ATPului e mai inceata si se elibereaza
energie mai incet si deci contractia este mai lenta.
De-a lungul portiunii liniare a miozinei exista situsuri de proteoliza limitata in
care proteaza taie molecula in fragmente mai mici. Astfel, sub actiunea tripsinei,

molecula de miozina este scindata in meromiozina usoara (LMM) si meromiozina grea


(HMM). Acest situs are o mobilitate crescuta (este zona de balama) unde molecula de
miozina se deformeaza. Meromiozina grea este legata la actina. Meromiozina grea
basculeaza in procesul contractiei, capul miozinei fiind legat de actina. Bascularea
meromiozinei grele trage de actina.
In contractie creste concentratia de Ca (10 -7 M - 10-6 M). Efectul este activarea
proteinei calmodulina. Calmodulina prezinta 4 situsuri de legare a Ca si este activata
atunci cand toate situsurile sunt ocupate. Calmodulina activata actioneaza asupra kinazei
lantului usor (MLCK) care prin fosforilare se declanseaza activitatea ATPazica a lantului
usor, producandu-se energie. Energia este folosita pentru deformarea miozinei in cadrul
contractiei.
Filamentele de miozina sunt formate din multe molecule de miozina. M. striat nu
are punti transversale pe toata lungimea sa (in portiunea benzii H nu are punti
transversale) in timp ce m. neted are punti transversale pe toata lungimea filamentului
gros. Lungimea filamentului gros la m. neted este de 3 ori mai mare decat la m. striat. De
aceea interactiunea actina-miozina este pe o distanta mai mare si prin urmare m. neted se
scurteaza mai mult.
In m. striat, unui filament gros ii corespund 2 fialmente subtiri. In m. neted, unui
fialment gros ii coerspund 8-15 filamente subtiri, de aceea o punte transversala in m.
neted trage mai multe filamente de actina si deci forta de contractie este mai mica.
Actina - la baza filamentelor sta actina F care este alcatuita din doua lanturi
proteice filamentoase. Fiecare dintre cele doua lanturi este alcatuit din mai multi
monomeri de actina G. Aceste lanturi de actina sunt stabilizate de tropomiozina care are
forma de bastonas ce subintinde 7 monomeri de actina. Moleculele tropomiozinei sunt
situate in santul dintre cele doua lanturi ale actinei F. Tropomiozina mascheaza situsul de
interactiune intre actina si miozina in relaxare. La acest nivel exista diferente fata de m.
striat. La m. striat, starea tropomiozinei este controlata de troponina care prin subunitatea
C leaga Ca si se activeaza modificand si conformatia tropomiozinei. La m. neted rolul
troponinei C este prelluat de catre calmodulina care este o proteina solubila in citosol.
Prin legarea a 4 ioni de Ca ea se activeaza si actioneaza asupra caldesmonei care la randul
ei actioneaza asupra tropomiozinei si determinand modificarea ei conformationala, ce are
ca efect expunerea situsului de interactiune actina-miozina. Exista 3 tipuri de actina, in
functie de tipul de m. neted.
Histofiziologia muschiului neted
Mecanismul contractiei
Consta in alunecarea filamentelor de actina in raport cu cele de miozina datorita
puntilor transversale. Are loc o dubla reglare a contractiei:
una actioneaza asupra filamentelor groase prin MLCK si se produce fosforilarea
acestui lant care are drept consecinta declansarea activitatii situsului ATPazic
alta actioneaza asupra tropomiozinei prin CD (caldesmona) si astfel se modifica
conformatia tropomiozinei cu expunerea situsului de interactiune actina-miozina.

De asememnea un rol important in mecanismul de contractie il au proteinele de


legare a actinei (ABP) care controleaza polimerizarea si pozitionarea moleculelor de
actina.
Particularitatile contractiei
forta de contractie e scazuta (datorita nr. mic de punti transversale)
viteza de contractie e scazuta (datorita activitatii ATPazice scazute)
capacitatea de scurtare e crescuta (datorita existentei puntilor transversale pe toata
lungimea filamentului gros)

Particularitati functionale
Activitatea contractila ritmica spontana - au loc contractii cu frecventa si amplitudine
constanta dependenta de muschi. - acestia fiind m. fazici. Exista insa si m. tonici care
au un tonus spontan, o stare de contractie sustinuta, tradusa printr-o miograma in
platou
Contractia e modulata de urmatorii liganzi, prin legare la receptorii de pe membrana
celulei musculare netede:
neurotransmitatori
hormoni
prostaglandine
Prezinta dubla inervatie vegetativa, excitatorie si inhibitorie; sinapsele sunt absente.
Acetilcolina poate influenta procesul contractil la nivelul placii motorii. Aceste
molecule (toti liganzii) actioneaza la nivelul receptorilor. Ei actiuni de tip elastic: intrun loc poate fi inhibitor iar in alt loc poate fi stimulator al contractiei. Actiunea lor
depinde de tipul de receptor exprimat in membrana celulara si de tipul de mecanism
de transductie ce are loc in celula.
Fibrele sunt cuplate electric prin jonctiuni gap si cuplate mecanic prin jonctiuni
adherens. Aceste jonctiuni asigura functionalitatea tesutului.
Clasificarea functionala a muschilor netezi
Mm. netezi unitari (viscerali, vasculari) - au activitate ritmica spontana, initiata in arii
pacemaker. Se contracta ca o unitate. U multe jonctiuni gap care asigura raspandirea
PA si au o inervatie slaba (o terminatie nervoasa inerveaza un fascicul de fibre: 100300 fibre).
Mm. netezi multiunitari (iris, mm. ciliari, mm. piloerectori, tunica medie a vaselor
mari). Fiecare fibra se contracta independent. Au putine jonctiuni gap si nu au
contractii spontane. de asememnea fiecare fibra este inervata de o terminatie nervoasa
libera.
Mm. netezi intermediari (vezicula seminala, canalul deferent) Nu au actiune
spontana, au numar moderat de jonctiuni gap si o terminatie nervoasa libera inerveaza
un fascicul mic de fibre.
Etapele desfasurarii procesului de contractie sunt:

semnalizarea transmembranara (prin intermediul complexului ligand-receptor). Se


activeaza sistemul fosfolipazei C care produce contractie sau se activeaza sistemul
AMPc sau GMPc care duc la relaxare.
cuplarea excitatiei cu contractia se face cu ajutorul ionilor de Ca
contractia depinde de:
canalele de Ca din membrana RS care sunt comandate electric sau
chimic
eliberarea Ca din RS
proteinele contractile actina si miozina
relaxarea depinde de:
pompa de extruzie a Ca
pompele de ca din membrana RS care reintroduc Ca din citosol in RS
proteinele de contractie actina si miozina
PIP2 (fosfatidil inozitol bis fosfat) sub actiunea PLC (fosfolipaza C) se transforma
in DAG (diacil glicerol) si IP3 (inozitol trifosfat). DAG determina activarea PKC (protein
kinaza C).
Fenotipuri ale celulelor musculare netede adulte:
Starea contractila - celula este oprita in G1. Aceasta stare este mentinuta de inhibitori
ai proliferarii, celula avand receptori pentru acesti factori. Celula nu are receptori
pentru factorii mitogeni (de stimulare a cresterii), ea este refractara la acestia. De
asemenea, in acest stadiu celula raspunde la agentii care contracta. Spre exemplu, m.
neted vascular raspunde la angiotensina II. In aceasta etapa celula nu sintetizeaza
matrice extracelulara.
Starea secretorie - celula iese din G1. Ea raspunde la factorii mitogeni (spre exemplu
PDGF). Nu se contracta dar sintetizeaza matrice extracelulara (colagen, fibre elastice,
proteoglicani).
Aceste doua fenotipuri sunt foarte bine exprimate la m. neted vascular. Atfel se
explica ateroscleorza, boala a celulelor musculare netede, in care creste numarul celulelor
secretoare. De-a lungul timpului s-au elaborat mai multe modele experimentale ale
aterosclerozei.
Initial, dintr-un motiv oarecare, are loc lezarea endoteliului vascular, ceea ce
determina expunerea matricei extracelulare aflate sub endoteliu la fluxul sangvin. Are loc
aderarea plachetelor si se formeaza un trombus plachetar, ceea ce duce la eliberarea
PDGF si a altor factori existenti in granule. Daca creste concentratia PDGF sunt stimulate
celulele secretorii ale m. neted. Acestea devin capabile sa secrete PDGF si concentratia
acestuia creste si mai mult. Concentratia PDGF crescand din ce in ce mai mult are loc
cooptarea celulelor din tipul contractil in cel secretor. Celulele secretorii migreaza in
intima vasului lezat unde secreeta matrice extracelulara ce determina placa de aterom. La
toate acestea se adauga si faptul ca celulele secretorii au si receptori pentru LDL
(carausii colesterolului). Atunci LDL sunt internalizate in celula si acestea se
blocheaza, ceea ce duce la crestera volumului placii de aterom.
Consecintele aterosclerozei pot fi :
accindent vascular cerebral
infarct miocardic

arterita obliteranta membranara

10