Sunteți pe pagina 1din 34

Disciplina de Farmacologie i Farmacie Clinic

Facultatea de Farmacie, Bucureti

Ciclul de via celular


IMPORTANT!
Anumiti agenti
actioneaza specific
intr-o anumita faza a
ciclului celular

CANCER

Patologie considerat ca principal cauz de mortalitate la


nivel global.
Este responsabil de 8,2 milioane de mori n 2012, conform
statisticilor Ageniei Internaionale pentru Cercetarea Cancerului
(Globocan).

Are 4 caracteristici distincte


Clonalitatea la origine, exist o singur
celul stem care prolifereaz; ea
genereaza o clon de celule canceroase.
Autonomia cretere necontrolat de
biochimia si fiziologia normale.

Anaplazia nu exist o difereniere celular


normala, coordonat.

Metastazia proprietatea de cretere


continu i la distan

Stadializarea cancerelor
n funcie de extinderea anatomic a tumorilor primare i
secundare (metastaze) (Clasificare TNM)

UICC Uniunea Internationala mpotriva cancerului


Tx-tumor primar ce nu
poate fi evaluat
T0-tumor primar ce nu
poate fi evideniat
T1-4- tumor primar cu
grade variate ale
dimensiunii i invaziei

Nx- noduli limfatici ce nu


pot fi evaluai
N0- noduli limfatici
neinvadai de tumor
N1-4- noduli limfatici
invadai de tumor n
grade variate

Mx-metastaze ce nu pot
fi evaluate
M0 fr metastaze la
distan
M1 metastaze la
distan

Important pentru
1. Individualizarea tratamentului functie de stadiul bolii
2. Decelarea metastazelor (cat mai precoce), creste sansele de
supravietuire sau de prelungire a vietii
3. Evaluarea corecta a prognosticului bolnavului

Inducerea
remisiunii
(distrugerea
celulelor
anormale)

Vindecarea
prin omorrea
celulelor
tumorale

Obiectivele
chimioterapiei

Tratament
de
ntreinere

Consolidarea
remisiunii

TERAPIA CANCERULUI - TERAPII VECHI


Substane organice de sintez sau de origine vegetal
A. AGENI ALCHILANI
Derivai de
azot mutar

Alchil
sulfonai

Ciclofosfamida Busulfan
Clorambucil
Melfalan
Ifosfamida

Nitrozuree
Fotemustin
Lomustin

B. ANTIMETABOLII
Compui ai
platinei /
Alte structuri
Temozolomida
Dacarbazina
Cisplatin
Carboplatin
Oxaliplatin

Analogi ai
acidului folic
Metotrexat
Pemetrexed

Analogi ai bazelor
purinice
Mercaptopurina
Tioguanina
Cladribina
Fludarabina
Clofarabina
Nelarabina

Analogi ai bazelor
pirimidinice
Citarabina
Fluorouracil
Gemcitabina
Capecitabina
Azacitidina

Substane organice de sintez sau de origine vegetal


TOXICE ALE FUSULUI DE DIVIZIUNE / CITOTOXICE
C. Alcaloizi din D. Alcaloizi din
Vinca
Podophilum
Vinblastina
Vincristina
Vinorelbina
Vinflunina

Etoposid

E. Taxani
Paclitaxel
Docetaxel
Cabazitax
el

F. Antibiotice citotoxice
Dactinomicina
Doxorubicina
Daunorubicina
Epirubicina
Idarubicina
Mitoxantron
Bleomicina

SUBSTANE CU MECANISME DIVERSE


G. Ali ageni antineoplazici
Alitretinoin
Mitotan
Bexaroten
Trioxid de arsen
Bortezomib
Anagrelid
Eribulin

Asparaginaza
Hidroxicarbamida
Estramustin
Tretinoin
Topotecan
Irinotecan
Trabectedina

TERAPIA CANCERULUI - TERAPII NOI


Substane organice de sintez sau de origine vegetal

Terapie biologic

Inhibitori de protein kinaz

Anticorpi monoclonali

Ruxolitinib
Axitinib
Crizotinib
Imatinib

Vemurafenib
Pazopanib
Everolimus
Gefitinib

Temsirolimus
Nilotinib
Lapatinib
Erlotinib

Dasatinib
Sorafenib
Sunitinib

Rituximab (anti Alemtuzumab Catumaxomab


CD20)
(anti
(anti
Transtuzumab
CD52)
MACEp i
(anti HER2) Bevacizumab
CD3)
Cetuximab (anti
(anti
Ofatumumab
RFCE)
FCEV)
(anti
Panitumumab
CD20)
(anti
Ipilimumab
RFCE)
(anti
CTLA-4)

RFCE factor de cretere epidermic; MACEp - molecula de adeziune a celulei epiteliale; CTLA-4 - antigenul 4 al
limfocitelor T citotoxice; FCVE factor de cretere endotelial vascular; HER factor de cretere epidermic
uman;

Farmacocinetica chimioterapicelor
Citotoxicele omoara celulele neoplazice dup o cinetic de
ordin I, exponenial
n cancere avansate (>1012 cel. tumorale; tumora >1kg n
momentul diagnosticrii) o doz tolerabil de citostatic
distruge 99.9% din celulele tumorale i amelioreaza
simptomatologia. Rmn 109 celule tumorale (<1 g),
nedecelabile clinic, cu rezisten la citostatic/la nivelul
sanctuarelor farmacologice
Utilizarea agenilor antitumorali dependeni de faza celular
se programeaz astfel nct celulele s nu fie prinse n faza
G0.

Se utilizeaz asocieri de CT cu toxiciti i mecanisme de aciune diferite,


doze aproximativ egale cu cele din monoterapie pentru obinerea unui efect
aditiv sau potenat, eventual prin distrugerea subclonelor rezistente.
Ageni dependeni de faz mai eficieni n tumori ale sngelui, tumori cu
rat mare de cretere
Ageni independeni de faz tumori solide cu rat de cretere crescut
sau redus

A. AGENI ALCHILANI
Derivai de azot
mutar
Ciclofosfamida
Clorambucil
Melfalan
Ifosfamida

Alchil sulfonai
Busulfan

Nitrozuree
Fotemustin
Lomustin

Compui ai platinei /
Alte structuri
Temozolomida
Dacarbazina
Cisplatin
Carboplatin
Oxaliplatin

Ageni alchilani
Mecanism de aciune:
Ciclizare intramolecular cu
formarea unui ion intermediar i
transferul unei grupe acil la ADN

Nitrozouree: produc carbamoilarea


resturilor de lizina ale proteinelor prin
formarea de izocianati; acioneaz
pe ADN mono- sau bicatenar prin
formare de puni intra- sau
intercatenare.

Reacii adverse
Sunt doz dependente
Mielosupresie
Deprimarea sistemului imun
Aparat digestiv - ulceraii bucale
Aparat respirator - fibroz pulmonar
Aparat cardiovascular ulceraii venoase

Indicaii terapeutice:
Boala Hodgkin
Limfoame non Hodgkiniene
Mielom multiplu
Carcinom pulmonar, mamar, cervical,
ovarian,
Neoplasme la copii: retinoblastom,
neuroblastom

B. ANTIMETABOLII

Analogi ai
Analogi ai
acidului
bazelor purinice
folic
Metotrexat Mercaptopurina
Pemetrexed Tioguanina
Cladribina
Fludarabina
Clofarabina
Nelarabina

Analogi ai
bazelor
pirimidinice
Citarabina
Fluorouracil
Gemcitabina
Capecitabina
Azacitidina

Antimetabolii
Mecanism de aciune
Inhib sinteza precursorilor nucleotidici purinici (guanina, purina)
sau pirimidinici (uracil) sau intr n competiie cu ei n sinteza ADN
sau ARN
Acioneaz n faza S a ciclului celular.

TOXICE ALE FUSULUI DE DIVIZIUNE / CITOTOXICE


C. Alcaloizi din
Vinca

D. Alcaloizi din
Podophilum

Vinblastina
Vincristina
Vinorelbina
Vinflunina

Etoposid

E. Taxani
Paclitaxel
Docetaxel
Cabazitaxel

F. Antibiotice citotoxice
Dactinomicina
Doxorubicina
Daunorubicina
Epirubicina
Idarubicina
Mitoxantron
Bleomicina

TOXICE ALE FUSULUI DE DIVIZIUNE /


CITOTOXICE

Mecanism de aciune
A. Toxice ale fusului de diviziune
- Alcaloizi din Vinca
- Derivai taxanici
Se leaga de tubulin i mpiedic polimerizarea. Nu se mai
formeaz fusul de diviziune i este mpiedicat proliferarea
celular.
! Se formeaz dimeri de tubulin mpreun cu alcaloidul
Inhib mitoza (faza M) prin stimularea depolimerizrii tubulare
(efect dependent de doz i durata expunerii).

Mecanism de aciune
B. Inhibitori ai ADN topoizomerazei
alcaloizi de podofilina
campotecine topotecan, irinotecan
Topoizomerazele I i II sunt nucleaze reversibile (enzime responsabile de
clivarea i de refacerea lanurilor de ADN)
TI cliveaz reversibil ADN monocatenar n faza de transcripie
TII cliveaz ambele catene ADN dublu catenar n cursul proceselor de
transcripie, reparare, replicare.

Etoposid,
teniposid

C. Antibiotice citotoxice
Mecanism de aciune:
Se intercaleaz ntre perechi
de baze ale ADN, producnd
despiralizarea local a lanului
ADN
Se leag de membrana
celular i altereaz transportul
celular transmembranar.

G. Ali ageni antineoplazici


1. Enzime L asparaginaza

Asparagina aminoacid neesenial format n organsim din acid asparagic


L-asparaginaza hidrolizeaz L-asparagina seric, scznd aminoacidul la nivelul
celulelor tumorale, inhib sinteza proteic i a ADN.
2. Ageni fotosensibilizani
Verteporfin, Temoporfin sunt activai de lumin i captai selectiv de celulele cu
proliferare rapid inclusiv vase coroidiene (IT- degenerescen macular senil)
3. Derivai de metilhidrazin
Procarbazina inhib sinteza ADN, ARN, proteine, produce rupturi ale
cromozomilor

4. Derivai de platin
Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin
Mecanism - similar cu cel al agenilor alchilani

Ageni hormonali

Hormoni steroizi prednison - LLA, limfom Hodgkin, limfom


nonHodgkin.
- estrogen cancer de prostat.
Antagoniti ai receptorilor estrogenici tamoxifen, raloxifen,
toremifen
Antagonti ai receptorior androgeni flutamid, bicalutamid
Inhibitori ai biosintezei hormonale aminoglutetimida, formestan,
exemestan, anastrazol, letrozol
Altele - analogi GnRH, octeotrid

Terapii noi ale cancerului


Substane organice de sintez sau de origine
vegetal

Terapie biologic

Inhibitori de protein kinaz

Anticorpi monoclonali

Ruxolitinib
Axitinib
Crizotinib
Imatinib

Vemurafenib
Pazopanib
Everolimus
Gefitinib

Temsirolimus
Nilotinib
Lapatinib
Erlotinib

Dasatinib
Sorafenib
Sunitinib

Rituximab
(anti
CD20)
Transtuzum
ab (anti
HER2)
Cetuximab
(anti
RFCE)

Alemtuzumab
(anti
CD52)
Bevacizumab
(anti
FCEV)
Panitumumab
(anti
RFCE)

Catumaxom
ab (anti
MACEp
i CD3)
Ofatumuma
b (anti
CD20)
Ipilimumab
(anti
CTLA-4)

RFCE factor de cretere epidermic; MACEp - molecula de adeziune a celulei epiteliale; CTLA-4 antigenul 4 al limfocitelor T citotoxice; FCVE factor de cretere endotelial vascular; HER
factor de cretere epidermic uman;

Anticorpi monoclonali
1. Anticorpi monoclonali anti HER2 (factor de cretere
epidermic)
Cetuximab, Transtuzumab, Panituzumab
Blocheaz HER2, supraexprimat n 20-30% cancere.

Indicaii terapeutice
Cetuximab
Cancer colorectal metastatic
Cancer cu celule scuamoase la nivelul capului
i gtului
Transtuzumab
Cancer de sn metastatic cu HER2 amplificat

2. Anticorpi monoclonali care se leag de factorul de


cretere endotelial vascular (FCEV)

Factorul de cretere endotelial vascular (FCEV) - implicat


n vasculogeneza i angiogeneza

Bevacizumab
anticorp monoclonal umanizat recombinant
se leag de factorul de cretere endotelial vascular (FCEV), factor
implicat in vasculogeneza i angiogeneza, inhib legarea FCEV de
receptorii si Flt -1 (R FCEV1) i KDR (R FCEV2), la suprafaa celulelor
endoteliale.

29

Indicaii terapeutice
+ chimioterapie pe baz de fluoropirimidine, pentru tratamentul
pacienilor cu neoplasm metastazat de colon sau rect

+capecitabin/paclitaxel, pentru tratamentul de prim linie al


pacienilor cu neoplasm mamar metastatic
+chimioterapie cu sruri de platin, pentru tratamentul de
prim linie al neoplasmului bronhopulmonar
+interferon alfa-2a este indicat pentru tratamentul de
prim linie al pacienilor cu neoplasm renal avansat
i/sau metastatic
+carboplatin i paclitaxel este indicat ca tratament de
prim linie al neoplasmului ovarian epitelial (stadiile
FIGO IIIB, IIIC i IV), al trompei uterine sau al
neoplasmului peritoneal primar
30

3. Anticorpi monoclonali anti CD20


OFATUMUMAB, RITUXIMAB, IBRITUMOMAB
Mecanism de aciune
Antigenul specific membranar CD20 este o fosfoprotein neglicozilat
situat pe limfocitele pre B i B mature.
Fixarea anticorpilor monoclonali determin activarea cascadei
complementului i liza limfocitelor B.

Indicaii terapeutice
Limfom non-Hodgkin (LNH) n asociere cu
chimioterapie.
Leucemia limfocitar cronic (LLC) n
asociere cu chimioterapie
Poliartrita reumatoid n asociere cu
metotrexat

Limfocitele B opsonizate de
Rituximab sunt distruse pe trei
ci majore
(A) Legarea rituximab de antigenul specific
membranar CD20 determin liza
limfocitelor B.
(B) Poriunea Fc din rituximab i
fragmentele C3b/iC3b de pe suprafaa
limfocitelor B permit recunoaterea de
ctre receptorii Fc i receptorii 1 si 3 ai
complementului i implicit fagocitoza.
(C) Legarea rituximab favorizeaz
interaciunea cu celulele NK via Fc RIII
i receptorul 3 al Compementului cu
liz celular.

Prescurtari: Fc R, receptor Fc; MAC,


complex de atac al membranei; NK,
natural killer

32

Ibritumomab
anticorp monoclonal murin specific pentru antigenul CD20 al limfocitelor B.
produs comercial Zevalin contine ibritumomab tiuxetan marcat radioactiv cu Ytriu-90
Ibritumomab tiuxetan marcat radioactiv cu [90Y] se leag n mod specific de
limfocitele B care exprim CD20, inclusiv de celulele maligne. Izotopul Ytriu-90
emite numai particule , cu lungime de und medie de aproximativ 5 mm. Aceasta i
confer capacitatea de a distruge att celulele int, ct i celulele nvecinate.
Este utilizat ca
- terapie de consolidare dup inducerea remisiunii la pacieni cu limfom folicular,
netratai anterior

- tratamentul pacienilor aduli cu limfom non - Hodgkin (LNH) cu celule B, CD20+,


forma folicular, recidivant dup rituximab sau refractar la rituximab

33

De reinut!!!
Anticorp monoclonali anti factorul de cretere endotelial
vascular (FCEV):
BEVACIZUMAB - cancer de colon sau rect metastazat.
Anticorpi monoclonali antifactor de cretere epidermic (RFCE):
CETUXIMAB - Cancerul colorectal metastatic
- Cancer cu celule scuamoase: cap i gt
TRANSTUZUMAB - Cancer de sn metastatic cu HER 2
amplificat
PANITUMUMAB - Carcinom colorectal metastatic
Anticorpi monoclonali indicai n leucemie limfocitar cronic i
limfom non Hodgkin:
34
OFATUMUMAB anti CD20