MEDICAMENTE ANTIDEPRESIVE

INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZ

IMAO au fost ini ial utiliza i la nceputul anilor 1950 pentru tratamentul tubercu
lozei i hipertensiunii, fiind apoi recunoscu i ca agen i eficien i n controlarea
depresiei; Utilizarea lor a fost limitat de poten ialul de a determina interac i
uni medicamentoase i alimentare i de toxicitatea lor n caz de supradozare, fiind n
locuite n mare m sur de ATC n anii 1980: o revenire pentru tratamentul depresiei r
efractare, a fobiilor i a tulbur rilor anxioase La ora actual pacien ii sunt str
ict selecta i pe baza caracteristicilor clinice i a capacit ii de a respecta res
tric iile dietetice 3 clase de medicamente:
Clasice inhibitori MAO A i MAO B neselectivi i ireversibili Inhibitori selectivi
ai MAO A (clorgilina) Inhibitori selectivi i reversibili ai MAO A (moclobemid)

INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZ : Etiologia intoxica iilor

Intoxica ii acute: acute:
supradoz ri accidentale sau tentative de sinucidere

Interac iuni poten ial letale cu: cu:

Alimente ce con in tiramin (clasele 1 i 2) Medicamente (mai ales cu ISRS inclusi
v pentru inhibitorii selectivi reversibili)

INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZ : Toxicocinetica

Absorb ie

Metabolizare: Metabolizare:
Bun dup administrare oral ; picul concentra iilor n 2-3 ore 2-

Eliminare: Eliminare:
Hepatic oxidare, acetilare (dependent de fenotipul acetilator) Moclobemid CYP2C1
9 diferi i metaboli i oxida i inactivi Renal , sub form de metaboli i

INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZ : Metabolizarea iproniazidei

CH3 CONH NH CH CH3 (a) N (b) CONH NH2 CH3 C N izoniazida CH3 O CH3 HC CH3 CH3 HC
CH3 sau NH N H CH3 CH3 HC CH3 N N OH CH3 HC N NH N acid izonicotinic COOH CH3 H
C CH3 NH NH2
izopropil hidrazina

INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZ : Mecanismul de ac iune

Inhibarea MAO cre terea concentra iei neuromediatorilor:
Inhibitorii selectivi MAO-A n special toxicitate MAOserotoninergic i n m sur mai m
ic toxicitate datorat excesului de noradrenalin i dopamin (se p streaz activitat
ea MAO-B) MAOInhibitorii neselectivi toxicitate mai mare (lipsa unei c i alterna
tive de metabolism) Inhibarea MAO-B MAOcre terea concentra iilor de feniletilami
n poate contribui la efectele toxice (experimental a produs convulsii)

INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZ : Mecanismul de ac iune

Ac iune de tip amfetamin important n etiologia hipertensiunii din primele etape a

le intoxica iei Efect excitant i apoi deprimant al SNC Toxicitate cardiovascular
i respiratorie Iproniazida lezare hepatic autoimun (metaboli i reactivi)

INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZ : Simptomatologia intoxica iei acute

Evolu ia intoxica iei:
Timp de laten pn la apari ia simptomelor minime este n general de 1212-24 ore de l
a ingestie Dezorientarea apare chiar la 24 ore de la ingestie Moartea n general l
a 35 ore de la ingestie masiv , exceptnd cazul cnd survine ca urmare a complica ii
lor (insuficien respiratorie, coagulare intravascular diseminat , IRA)

INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZ : Simptomatologia intoxica iei acute

Tulbur ri neuropsihice: cefalee, iritabilitate, anxietate, agita ie, delir, halu

cina ii Tulbur ri neuromusculare: nistagmus, iritabilitate neuromuscular , rigid
itate, convulsii Tulbur ri cardiovasculare: tensiune fluctuant hipertensiune urm
at de hipotensiune i colaps, disritmii, tahicardie Hipertermie Coagulopatie intr
avascular diseminat

INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZ : Efecte adverse

Hipotensiune Stimulare excesiv a SNC ce conduce la: tremor, excita ie, insomnie
Cre tere n greutate prin cre terea apetitului Efecte de tip atropin : usc ciunea
gurii, vedere n cea , reten ie urinar Hepatotoxicitate sever la IMAO de tip hidra
zin (fenelzin, iproniazid )

INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZ : Interac iuni cu alimente

Alimente ce con in TIRAMIN TIRAMIN simpatomimetic indirect
a de noradrenalin n fanta sinaptic ; administrarea IMAO p
i cre terea depozitelor presinaptice de mediator sindrom
ie hipertensiv :
Hipertensiune i tahicardie Sechele: Cefalee, status mental
tracranian , ischemie miocardic , convulsii

ce determin eliberare
sc derea degrad rii NA
hiperadrenergic cu reac
alterat, hemoragie in

INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZ : Interac iuni cu alimente

Alimente cu con inut crescut de tiramin : Brnz fermentat Carne sau pe te afumat,
maturat sau n saramur Extracte de drojdie Vin ro u Alimente cu con inut moderat d
e tiramin : Berea blond pasteurizat , Avocado Alimente cu con inut redus de tira
min : alcool distilat, brnz de vac , smntn , ciocolat , b uturi cu cafein , fructe,
sos de soia, iaurt

INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZ : Interac iuni cu medicamente

Simpatomimetice cu ac iune indirect (amfetamin , cocain , efedrin ) p criz hiper

tensiv , deces Levodopa, triptofan p criz hipertensiv Opioide, cocain , teofilin
p hipertermie, deces Antidepresive triciclice p dezorientare, crize epileptifor
me, deces Deriva i barbiturici p poten area sed rii Hipoglicemiante p poten area
hipoglicemiei Fluoxetin p sindrom serotoninergic

INHIBITORI DE MONOAMINOXIDAZ : Tratamentul intoxica iei

Stabilizarea pacientului Asigurarea ventila iei Stabilizarea tensiunii (nitropru

siat de Na, nitroglicerin , fentolamin ; contraindicate Fblocantele) Tratamentul
hipertermiei (agresiv b i cu ghea , ap rece) Tratamentul convulsiilor, rigidit
ii musculare (benzodiazepine) Decontaminarea gastric (sp l tur gastric , c rbune
activat) pentru IMAO de prim genera ie Antidot: Antidot: ciproheptadien , clorp
romazin pentru contracararea toxicit ii determinate de serotonin

ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE: Etiologia intoxica iilor

Imipramina utilizat n tratamentul depresiei n 1950 ntre 1960-1980 ATC = principala

1960clas de medicamente utilizate n tratamentul depresiei La nceputul anilor 1960
recunoscut toxicitatea lor, n special cardiovascular i SNC

ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE: Etiologia intoxica iilor

Intoxica ii acute:
Voluntare una din cauzele majore de sinucidere: u or accesibile pentru pacien ii
deprima i, la care tendin a de sinucidere este crescut ntre 1993-1997 199395% d
in decesele prin sinucidere cu medicamente n Anglia i Tara Galilor au fost asocia
te cu ATC (dothiepin, amitriptilin ) Rata decesului: 5,3 decese la 100.000 pres
crip ii Frecvent coctailuri ce con in alcool, diazepam, propoxifen sau codein I
ntoxica ii accidentale la copii - sub 6 ani 12-13% 12din totalul expunerilor la
ATC n ultimii 10 ani F. sensibili la efectele cardiovasculare i convulsivante D
iagnosticul este adesea tardiv

Risc de teratogenez

ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE: Etiologia intoxica iilor Factori care agraveaz toxic

itatea:
Absorb ia rapid Legarea puternic de proteinele plasmatice i tisulare Reciclarea
enterohepatic Marja terapeutic redus

ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE: Toxicocinetica

Absorb ia:
Rapid i aproape complet din tractul GI, cu picul concentra iilor n aprox. 2 ore E
fectele secundare anticolinergice pot ntrzia absorb ia p efecte ntrziate, chiar dup
42 ore

Distribu ia: ia:

Legare puternic de proteinele plasmatice, > 90% Volum de distribu ie mare : 5-20
l/kg 5Miocardul are afinitate mare pentru ATC, dar i creierul, ficatul i rinich
iul Traverseaz bariera placentar

ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE: Toxicocinetica

Metabolizarea:
La caten :
La nivelul ciclului:
Demetilare, N-oxidare p metaboli i activi NDezaminare, dezalchilare p metaboli i
inactivi Hidroxilare (p metaboli i activi, pot contribui la (p toxicitate dup p
rimele 12-24 ore), urmat de 12conjugare (p metaboli i inactivi) (p Enzima implic
at CYP2D6 polimorfism)

Eliminarea:
Renal, sub form de metaboli i; t1/2 prelungit n caz de supradozare datorit satur
rii metabolismului O mic frac iune prin bil i secre ie gastric p circuit enteroh
epatic

ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE: Mecanismul de ac iune

Inhib recaptarea noradrenalinei i a serotoninei n termina iile presinaptice Bloch
eaz receptorii:
colinergici p efecte anticolinergice histaminergici p sedare E1-adrenergici p va
sodilata ie GABAA p convulsii serotoninergici

Efect excitant i apoi deprimant asupra SNC Toxicitatea cardiovascular :

Blocarea canalelor ionice de Na prelungirea intervalului QRS este corelat cu con
c. ATC, fiind un factor predictiv pentru apari ia convulsiilor i a aritmiilor ca
rdiace Probabil - alterarea func iei mitocondriale i decuplarea fosforil rii oxi
dative n celulele miocardice

Poten area toxicit ii la asociere cu IMAO, DB, amfetamine

ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE: Simptomatologia intoxica iei acute

Simptome anticolinergice
Semnalate timpuriu sau tardiv Midriaz , tulbur ri de vedere, usc ciunea gurii i
a pielii, tahicardie, reten ie urinar , sc derea peristaltismului Sindrom coline
rgic central: vorbire sacadat , tremur turi fine ale extremit ilor, agita ie, de
lir)

Manifest ri cardiovasculare:
Dau nota de gravitate a intoxica iei principala cauz de morbiditate i mortalitat
e Hipotensiune, uneori cu colaps (cauza cea mai frecven de deces) Tahicardie sin
usal Bloc atrio-ventricular rar atrioTahicardie ventricular Prelungirea duratei
complexului QRS

ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE: Simptomatologia intoxica iei acute

Simptome neuropsihice:
Status mental alterat Convulsii Letargie ce evolueaz spre obnubilare i com (dura
t variabil , nu se coreleaz cu anomaliile EKG) Uneori: mioclonii i simptome extr
apiramidale Complica ii pulmonare: aspirare, edem pulmonar Rabdomioliz Hiperterm
ie - rar

Alte efecte clinice:

ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE: Tratamentul intoxica iei

Urgen medical serioas se recomand internarea tuturor pacien ilor (unele simptome
pot ap rea tardiv) Stabilizarea pacientului: pacientului:
Resuscitare cardiac - disponibil Controlarea aritmiilor: lidocain , fenitoin Tra
tamentul hipotensiunii: perfuzii lichide Tratamentul convulsiilor: diazepam

Decontaminare gastric
Eficient pn la 12 ore, datorit efectului anticolinergic Sp l tur gastric Doze mul
tiple de c rbune activat ntrerup circuitul enterohepatic

ANTIDEPRESIVE INHIBITOARE ALE RECAPT RII SEROTONINEI

Reprezentan i:
Fluoxetin (Prozac) Paroxetin (Deroxat) Sertralin (Zoloft)

Intoxica iile acute mai pu in severe dect cele cu ATC, dar asocierea cu alte medi
camente (IMAO, Li, ATC, morfinomimetice), chiar i n doze terapeutice, poate decla
n a Sindromul serotoninergic

ANTIDEPRESIVE INHIBITOARE ALE RECAPT RII SEROTONINEI

Sindromul serotoninergic: serotoninergic:
Grav sau letal Hipertermie (> 40,5rC) (> 40,5r Aritmii Convulsii Stop respirator
Coagulare intravascular diseminat rabdomioliz

LITIUL: etiologia intoxica iilor

Intoxica ia acut :
Voluntar tentativ de suicid Accidental , medicamentoas la pacien i care nu au fo
st anterior trata i cu litiu
Riscul este redus, iar simptomatologia este independent de concentra iile serice
ale Li Dac eliminarea este ntrziat pot apare fenomene grave

LITIUL: etiologia intoxica iilor

Intoxica ia acut /cronic :
Supradozare la pacien i afla i sub tratament cu Li Litemia > 3-4 mmoli/l Simptom
atologie sever

LITIUL: etiologia intoxica iilor

Intoxica ia cronic (terapeutic )
Pacien i afla i sub tratament cu Li Toxicitate instalat progresiv, ca urmare a:
Cre terii dozei Sc derii elimin rii renale (ex. Vrst ) Apari iei unei patologii c
oncomitente Administr rii unor medicamente ce modific farmacocinetica (diuretice
, AINS, antibiotice metronidazol, spectinomicin )
tetracicline,
Simptomatologia bine corelat cu concentra iile serice, de i semnele de toxicitat
e pot s apar i la litemii considerate terapeutice

LITIUL: toxicocinetica
Absorb ia:
Rapid i aproape complet dup administrare oral Viteza de absorb ie >>viteza de di
stribu ie n >>viteza esuturi p concentra ia seric se m re te brusc n prima or dup
ingestie coincide cu unele reac ii adverse ini iale: irita ie GI, ame eal , sl b
iciune muscular

Distribu ia:
Nu se leag de proteinele plasmatice Model bi- sau pluricompartimentat difuzia di
n bicompartimentul extracelular n cel intracelular i invers lent Str bate bariera
placentar concentra ii la f t aproximativ egale

LITIUL: toxicocinetica
Metabolizarea:
Nu se metabolizeaz

Eliminarea:
Aproape exclusiv renal (95%) 5% prin: sudoare, fecale, secre ie lactat , saliv T
1/2: 20-24 ore 20-

LITIUL: Doze toxice Doz

Semnele de toxicitate sunt n general corelacorelate cu valorile litemiei i apar l
a dep irea intervalului terapeutic care se consider a fi situat ntre 0,60-1,50 mm
oli/l: 0,60Toxicitate u oar : 1,5-2,5 mmoli/l 1,5Toxicitate moderat : 2,5-3,5 mm
oli/l 2,5Simptome severe la litemii > 3,5 mmoli/l

LITIUL: Doze toxice Doz

Mare variabilitate interindividual :
Efecte neurologice severe la pacien i cu concentra ii serice n domeniul terapeuti
c Pacien i cu litemii de 8 sau chiar 14 mmoli/l la care fenomenele de toxicitate
nu au fost evidente

La aceea i concentra ie seric , manifest rile toxice sunt mai severe la persoane
le cu intoxica ie cronic dect la cele cu intoxica ie acut .

LITIUL: Mecanism de ac iune toxic

Litiul afecteaz n special organele care se caracterizeaz prin: - transport ionic
intens - ac iune a hormonilor polipeptidici ex: SNC, aparat cardiovascular, apar
at renal, glanda tiroid . 1) SNC - neurotoxic la conc. > 3 mmoli/l lezarea ireve
rsibil a creierului - ganglionilor bazali - substituent imperfect al unor cation
i care particip n mod normal n procesele de transfer ionic - inhib r spunsurile me
diate de adenilat ciclaz - interac ioneaz cu receptorii muscarinici (inhibarea c
GMP asem nare intoxica ie cu atropin )

LITIUL: Mecanism de ac iune toxic

2) Sistemul cardiovascular - acumulare n celula miocardic , nlocuind K 3) Aparatul

renal scade r spunsul la hormonul antidiuretic 4) Metabolismul mineral la conc.
terapeutice p hipercalcemie i cre terea concentra iei de H. paratiroidian 5) Ac
iune asupra func iei tiroidiene : blocarea sintezei de tiroxin 6) Snge : neutrof
ilie (stimularea granulopoi granulopoiezei)

LITIUL: Simptomatologia Simptomatologia intoxica iei acute

Simptomatologia neurologic domin tabloul intoxica iei; cu excep ia intoxica iilo
r masive, debutul este progresiv

Semne incipiente: G,V,D agraveaz intoxica ia prin incipiente: dezechilibrul hidr

o-electrolitic hidroSemne neurologice incipiente: tremur turi ale incipiente: ex
tremit ilor, dizartrie, vertij, somnolen , dezorientare temporal Com : dup cteva
zile Hipertonie muscular Crize epileptiforme Simptome psihice: sindrom Capgras

LITIUL: Simptomatologia Simptomatologia intoxica iei acute

Simptomatologia cardiac : modific ri ale EKG Simptome renale: proteinurie, oligu
rie, rar renale: IRA Simptome hematologice: neutrofilie hematologice: Moarte pri
n:
Insuficien cardiovascular cu anurie Consecutiv infec iilor bronhopulmonare care
sunt relativ frecvente

LITIUL: Simptomatologia Simptomatologia intoxica iei cronice

Simptome neuropsihice: cele mai frecvente neuropsihice:
Tremur turi ale degetelor n perioada de debut a terapiei St ri confuzionale discr
ete Sl biciune muscular

Simptome gastrointestinale: gastrointestinale:

Dureri Arsuri gastrice

Simptome legate de echilibrul hidric:

Poliurie care antreneaz o polidipsie compensatorie

LITIUL: Efecte secundare

Apar la litemii normale i sunt foarte frecvente (90% din pacien ii trata i) Pot
s apar la nceputul tratamentului sau tardiv n general nu sunt grave, dar jena func
ional pe care o determin poate s conduc la ntreruperea tratamentului

LITIUL: Efecte secundare

1) Efecte secundare la nivelul SNC:
Tremorul minilor precoce Mai rar: semne extrapiramidale, crize epileptiforme Dimi
nuarea ini iativei, memoriei, capacit ii creatoare

2) Efecte secundare renale:

Sc derea capacit ii de concentrare a urinei cu poliurie i polidipsie Uneori diab
et nefrogenic insipid Nefropatie intersti ial specific discutabil la ora actual
Aritmii Modific ri ale EKG

3) Efecte secundare cardiovasculare:

LITIUL: Efecte secundare

4) Efecte hematologice: granulocitoza 5) Efecte secundare metabolice i endocrine
:
Hipotiroidism i gu - 5-15% din pacien i Hiperparatiroidism manifestat pe plan cl
inic prin: hipercalcemie; poate evolua la adenom obezitate G,V,D pot s reprezint
e i semne incipiente ale toxicit ii Psoriazis Erup ii acneiforme

6) Efecte secundare gastrointestinale: 7) Efecte secundare cutanate:

LITIUL: Efecte secundare

8) Teratogenitate
Malforma ii cardiace (anomalia Ebstein) La ora actual se pare c riscul teratogen
n primul trimestru de sarcin este mai mic dect s-a crezut sini ial Insuficien car
diac Diabet nefrogenic insipid

9) Efecte la nou-n scu i nou-

LITIUL: Tratamentul intoxica iei

Eliminarea din organism:
Epurare gastric : emez , sp l tur gastric Epurare renal : diurez alcalin for at
Epurare extrarenal : hemodializ n special n intoxica ii foarte grave

Corectarea tulbur rilor hidroelectrolitice Tratament simptomatic:

Deoarece majoritatea deceselor sunt atribuite complica iilor pulmonare:
Convulsiile factor agravant al intoxica iei - tratate cu fenobarbital, diazepam
i.v. sau cu fenitoin
Control radiologic pulmonar Tratarea cu antibiotice a focarelor de infec ie