Farmacocintica y farmacodinmica: dosificacin racional y el curso

temporal de la accin farmacolgica

Cualquier tratamiento pretende obtener el efecto teraputico deseado con el mnimo de efectos adversos, por lo
que, al elegir un medicamento, debe escogerse tambin la dosis adecuada. Esto es posible cuando se consideran los
principios de la farmacocintica y la farmacodinmica.
La farmacodinmica se vincula con la relacin concentracin-efecto de un medicamento. La farmacocintica tiene
que ver con la relacin dosis-concentracin del mismo. Los procesos farmacocinticos de absorcin, distribucin y
eliminacin determinan qu tan rpido y por cunto tiempo aparee el frmaco en su sitio de accin. Los conceptos
farmacodinmicos de respuesta mxima y sensibilidad determinan la magnitud del efecto que puede obtenerse con
una concentracin particular.

Farmacocintica
La dosis estndar de un frmaco es adecuada nicamente para pacientes con una capacidad promedio para
absorber, distribuir y eliminar el medicamento. Varios procesos fisiolgicos (como el desarrollo de un lactante) y
patolgicos (como la insuficiencia renal) modifican parmetros farmacocinticos especficos y exigen, por tanto, el
ajuste de la dosis en pacientes individuales. Los parmetros farmacocinticos bsicos son la eliminacin y el
volumen de distribucin.

Volumen de distribucin
El volumen de distribucin (Vd) corresponde al volumen aparentemente necesario para contener un
frmaco a una concentracin homognea, partiendo de su concentracin (C) en un compartimiento especfico:
=

Este volumen puede definirse con respecto a la sangre, al plasma o al agua, segn la concentracin
considerada en la ecuacin (C = Cb, Cp o Cu). Los frmacos con volmenes de distribucin muy altos tienen
concentraciones mucho ms altas en los tejidos extravasculares que en el compartimiento vascular. Los frmacos
que se conservan en el volumen vascular tienen un volumen de distribucin mnimo, igual al componente sanguneo
en el que se distribuyen.

Eliminacin
La eliminacin o aclaramiento (CL) de un frmaco describe la eficiencia con la que ste es excretado o
biotransformado, y se define como el volumen de sangre que se depura del frmaco por unidad de tiempo. Este
parmetro predice la velocidad de depuracin de un frmaco con respecto a su concentracin.
=

La eliminacin puede definirse con respecto a la sangre (CLb), al plasma (CLp) o al agua (CLu), segn la
concentracin que se mida.
En la eliminacin de un frmaco pueden estar implicados procesos que ocurren en los riones, en el hgado
o en otros rganos. La eliminacin de un rgano particular es igual a la velocidad de eliminacin en dicho rgano
entre la concentracin del frmaco presente en el mismo.
=

La suma de estas eliminaciones equivale a la eliminacin sistmica total.

= + +
Los principales sitios de depuracin son los riones y el hgado. La eliminacin renal representa la
eliminacin, en la orina, del frmaco intacto. En el hgado, la eliminacin ocurre mediante biotransformacin del
compuesto original en uno o ms metabolitos, mediante excrecin del frmaco intacto hacia la bilis o mediante
ambos procesos.
La eliminacin de la mayora de los frmacos es constante en el rango de concentraciones observadas en
la clnica. La velocidad de esta eliminacin es, adems, directamente proporcional a la concentracin del compuesto.
=
Este proceso, por tanto, sigue una cintica de primer orden y puede estimarse mediante el clculo del rea
bajo la curva (AUC) descrita por la concentracin del frmaco en funcin del tiempo. La eliminacin es igual a la
dosis dividida entre el rea bajo la curva.
=

Eliminacin limitada por la capacidad

La eliminacin limitada por la capacidad (conocida tambin como eliminacin saturable, dependiente
de la dosis, no lineal o de Michaelis-Menten) vara en funcin de la concentracin del frmaco.
Cuando el flujo sanguneo no limita la eliminacin, la relacin entre la velocidad de eliminacin de un
frmaco y la concentracin del mismo est dada por la ecuacin:
=

donde Vmx es la mxima velocidad de eliminacin y Km la concentracin del frmaco a la cual se alcanza
la mitad de esta velocidad. A concentraciones muy altas con respecto a Km, la velocidad de eliminacin es
prcticamente independiente de la concentracin, por lo que la eliminacin sigue una cintica de orden cero. La
eliminacin no tiene importancia real para frmacos con eliminacin limitada por la capacidad.
Eliminacin dependiente del flujo
Algunos frmacos son eliminados fcilmente sin importar cul sea su concentracin, por lo que su
aclaramiento depende, ms bien, de la cantidad de frmaco que llega a los rganos encargados de este proceso. Este
aporte depende, a su vez, del flujo sanguneo que llega al rgano en cuestin. La velocidad de eliminacin en estos
casos est dada por la diferencia entre la velocidad de presentacin del medicamento al rgano encargado de
eliminarlo, que es igual al producto del flujo sanguneo (Q) por la concentracin del medicamento en sangre arterial
(CA), y la velocidad con la que el frmaco sale del rgano, que equivale al producto de dicho flujo por la
concentracin del medicamento en sangre venosa (CV).
= ( )
La eliminacin del frmaco por parte del rgano en cuestin es igual a la velocidad de eliminacin dividida
entre la concentracin del medicamento que llega a dicho rgano (CA).

 = [

]=

donde E es el ndice de extraccin del frmaco.

Vida media
La vida media ( ) corresponde al tiempo necesario para reducir a la mitad la cantidad de frmaco
presente en el cuerpo, considerando a ste como un solo compartimiento. El tiempo que permanece un compuesto
en el cuerpo depende de su volumen de distribucin y de su eliminacin.
12 =

0.7

La vida media indica el tiempo necesario para alcanzar un estado de equilibrio, o disminuir a un estado de
equilibrio, tras cambiar la velocidad de administracin del medicamento El 50% de la concentracin en estado de
equilibrio se alcanza tras una vida media, el 75% despus de dos vidas medias y ms del 90% tras cuatro vidas
medias. El 50% del frmaco se elimina despus de una vida media, el 75% tras dos vidas medias y ms del 90%
despus de cuatro vidas medias.
Los procesos patolgicos pueden afectar el volumen de distribucin y la eliminacin, modificando tambin
la vida media.

Acumulacin de frmacos
Cuando las dosis se repiten, los frmacos se acumulan hasta que dejan de administrarse. Si el intervalo de
administracin es ms corto que cuatro vidas medias, la acumulacin ser detectable.
La acumulacin es inversamente proporcional a la fraccin de la dosis perdida en cada intervalo de
administracin. La fraccin perdida es 1 menos la fraccin restante inmediatamente antes de la siguiente dosis. La
fraccin restante puede predecirse a partir del intervalo de administracin y la vida media.
=

1
1
=

1

Las concentraciones mximas despus de dosis intermitentes son iguales a la concentracin mxima
despus de la primera dosis multiplicada por el factor de acumulacin.

Biodisponibilidad
La biodisponibilidad corresponde a la fraccin de la dosis que alcanza, intacta, la circulacin sistmica.
El rea bajo la curva descrita por la concentracin sangunea de un frmaco graficada contra el tiempo representa
la biodisponibilidad de dicho medicamento. Un frmaco administrado por va intravenosa tiene una
biodisponibilidad completa. La biodisponibilidad de un frmaco administrado por va oral puede ser menor al 100%
debido a una absorcin incompleta o a la eliminacin de primer paso.
Grado de absorcin
Un frmaco administrado por va oral puede no tener una biodisponibilidad completa debido,
principalmente, a una insuficiente absorcin intestinal. Los frmacos demasiado hidroflicos o demasiado lipoflicos
pueden, tambin, absorberse de forma incompleta: un compuesto excesivamente hidrfilo no puede atravesar la
membrana lipdica; un compuesto demasiado lipfilo no es suficientemente soluble para transportarse en el medio
acuoso. La actividad de la glucoprotena P (un transportador que bombea activamente sustancias hacia la luz
intestinal) y del CYP3A4 (una enzima implicada en el metabolismo intestinal de los frmacos) tambin disminuye

la absorcin de los medicamentos. La inhibicin de la glucoprotena P y el consumo de jugo de toronja (rico en

sustancias que bloquean la accin de CYP3A4) se vinculan con una absorcin significativamente mayor.
Eliminacin de primer paso
Tras su absorcin en el intestino, un frmaco es transportado al hgado antes de llegar a la circulacin
sistmica. El hgado puede metabolizar el compuesto o excretarlo hacia la bilis. Ambos procesos constituyen la
eliminacin de primer paso y reducen la biodisponibilidad de los frmacos. El efecto de la eliminacin de primer
paso en la biodisponibilidad equivale al ndice de extraccin.

=[
]=

donde Q es el flujo sanguneo heptico, generalmente igual a 90 L/h en una persona de 70 kg.
La biodisponibilidad sistmica de un frmaco (F) pude calcularse a partir del grado de absorcin (f) y el
ndice de extraccin (E).
= (1 )
Velocidad de absorcin
La velocidad de absorcin depende del sitio de administracin de un frmaco y de su formulacin. Las
velocidades de absorcin y de administracin pueden modificar la eficacia clnica de un medicamento.
La absorcin sigue una cintica de orden cero cuando su velocidad es independiente de la concentracin
del frmaco en el intestino. En este caso, la absorcin depende de la velocidad de vaciamiento gstrico o de la
formulacin del medicamento. Cuando todo el frmaco se disuelve en los lquidos gastrointestinales, su velocidad
de absorcin suele ser proporcional a su concentracin gastrointestinal, es decir, sigue una cintica de primer orden.

ndice de extraccin y efecto de primer paso

La eliminacin sistmica no depende de la biodisponibilidad, aunque si puede modificar gravemente ste
parmetro. Una concentracin sangunea puede alcanzarse por va oral si se emplean dosis ms altas, aunque esto
tambin producira mayores concentraciones de los metabolitos del frmaco.
La biodisponibilidad de los frmacos con ndices de extraccin elevados vara considerablemente entre las
personas, debido principalmente a las diferencias en la funcin heptica y el flujo sanguneo. La biodisponibilidad
de los frmacos con ndices de extraccin reducidos suele no cambiar mucho ante estas diferencias.

Vas de administracin alternativas y el efecto de primer paso

Las diferentes vas de administracin pueden, en distintas situaciones, resultar ms convenientes, prolongar
la duracin de la absorcin farmacolgica o permitir que el frmaco evite el efecto de primer paso.
El metabolismo heptico puede evitarse principalmente con el empleo de tabletas sublinguales y
preparaciones transdrmicas. Las vas sublingual y transdrmica brindan acceso directo a las venas sistmicas, no a
los vasos portales. El empleo de supositorios tambin puede resultar til. Alrededor del 50% de un frmaco
absorbido en la parte distal del recto se vierte directamente hacia la vena cava inferior, aunque el resto es
transportado al hgado.
Los frmacos administrados por inhalacin, si bien evitan el efecto de primer paso heptico, pueden ser
excretados o metabolizados por los pulmones.

Vas de administracin, biodisponibilidad y caractersticas generales

Va

Biodisponibilidad (%)

Caractersticas

Intravenosa (IV)

100

Produce un efecto ms rpido

Intramuscular (IM)

75 a 100

Permite administrar grandes volmenes; puede ser

dolorosa

Subcutnea (SC)

75 a 100

Permite volmenes menores que la IM; puede ser

dolorosa

Oral (PO)

5 a <100

Es la ms conveniente; el efecto de primer paso

puede ser significativo

Rectal (PR)

30 a <100

El efecto de primer paso es menor que con la va

oral

Inhalacin

5 a <100

Suele producir un efecto muy rpido

Transdrmica

80 a 100

La absorcin es muy lenta; evita el efecto de primer

paso; la duracin del efecto es prolongada

Curso temporal del efecto farmacolgico

Efectos inmediatos
La relacin entre la concentracin de un frmaco y sus efectos no suele ser lineal.
Cuando la concentracin inicial de un frmaco es alta con respecto a su EC 50, es posible administrarlo una
sola vez al da, aun cuando su vida media sea corta. Incluso si la concentracin plasmtica del frmaco a las 24 horas
es mucho menor que su concentracin mxima, an representa un buen porcentaje de la EC 50. Esto es sumamente
frecuente en frmacos que actan sobre enzimas (como el enalapril, un inhibidor de la ACE.) o compiten por los
receptores (como el propanolol).
Cuando las concentraciones de un frmaco estn en el intervalo de un cuarto y cuatro veces su EC 50, el
curso temporal del efecto est en funcin lnea del tiempo; cada vida media se pierde el 13% del efecto. Con
concentraciones inferiores a la cuarta parte de la EC 50, el efecto se torna casi directamente proporcional a la
concentracin y el curso temporal del efecto sigue el descenso exponencial de la misma.

Efectos tardos
Los efectos de la mayora de los frmacos cambian de forma tarda con respecto a los cambios en la
concentracin plasmtica del compuesto. Este retraso puede reflejar el tiempo necesario para que el medicamento
se distribuya a su sitio de accin.
Un retraso mayor de los efectos farmacolgicos puede deberse al lento recambio lento de los elementos
implicados en la produccin de los mismos.

Efectos acumulativos
Los efectos de algunos frmacos se deben principalmente a su acumulacin en el organismo. La
acumulacin es consecuencia de la incapacidad de metabolizar una dosis del medicamento antes de la siguiente. La
toxicidad de un medicamento puede ser mayor cuando ste se administra en infusin continua que cuando su
administracin es intermitente. Aunque ambos esquemas de administracin producen la misma concentracin en

estado de equilibrio, la administracin intermitente produce concentraciones mximas mucho mayores, con lo que
se saturan los mecanismos de captacin y, por tanto, se reduce la acumulacin del medicamento.

La estrategia de concentracin deseada para disear un rgimen de

administracin racional
Un rgimen de administracin racional pretende conseguir una concentracin ideal que produzca el
efecto deseado. Al considerar los factores farmacocinticos que determinan la relacin dosis-concentracin puede
individualizarse el rgimen de administracin para alcanzar la concentracin deseada.

Dosis de mantenimiento
Generalmente, la administracin de un frmaco pretende nicamente mantener su concentracin en estado
de equilibrio, es decir su concentracin estable. En estos casos, en cada dosis se administra nicamente la cantidad
de frmaco necesaria para reponer la que se elimin tras la dosis precedente. En estado de equilibrio, la velocidad
de administracin debe ser igual a la velocidad de eliminacin.
= =
Cuando se conoce la concentracin ideal (TC), la eliminacin determina la velocidad de administracin. Si
el frmaco se administra por una va que produzca una biodisponibilidad menor al 100%, la velocidad de
administracin debe modificarse. Para la administracin oral:
=

Si se administran dosis intermitentes, la dosis de mantenimiento se calcula a partir de:

=

Dosis de impregnacin
Cuando el tiempo necesario para alcanzar el estado de equilibrio es considerable, es conveniente
administrar una dosis de impregnacin que eleve rpidamente la concentracin plasmtica del frmaco hasta el nivel
deseado. En teora, slo es necesario calcular la dosis de impregnacin, no su velocidad de administracin. La dosis
de impregnacin suficiente para alcanzar una concentracin ideal est dada por la ecuacin:

= =

Para la mayora de los frmacos, la dosis de impregnacin puede administrarse como dosis nica por la va
de administracin elegida.
No en todos los casos puede ignorarse la fase de distribucin, sobre todo al calcular la dosis de
impregnacin. Si la velocidad de absorcin es rpida con respecto a la distribucin, la concentracin plasmtica
alcanzada con una dosis de impregnacin apropiada puede, al principio, ser mucho mayor a la deseada. De ser as,
puede presentarse toxicidad grave, aunque sta sea transitoria. Por tanto, aunque la dosis de impregnacin sea
correcta, debe considerarse tambin la velocidad de administracin para prevenir las concentraciones excesivas.
Debido a esto, en la mayora de los casos resulta prudente la administracin lenta de un frmaco por va intravenosa.
Cuando se administran dosis intermitentes, la dosis de impregnacin necesaria para alcanzar la
concentracin mxima en estado de equilibrio puede calcularse con la ecuacin:

Vigilancia del tratamiento farmacolgico: relacin de farmacocintica y

farmacodinmica
Variables farmacocinticas
Absorcin
La cantidad de frmaco que entra al cuerpo depende del seguimiento que se d al rgimen prescrito y de
la velocidad y magnitud de la transferencia desde el sitio de administracin a la sangre.
Las dosis excesivas o deficientes con respecto a las prescritas generalmente se deben a un inadecuado
apego teraputico. Cuando el cumplimiento con el tratamiento es adecuado, las concentraciones demasiado bajas
suelen deberse a anomalas de la absorcin intestinal.
Eliminacin
Generalmente los daos importantes en la funcin de los riones, el hgado o el corazn se reflejan en una
eliminacin anormal. La eliminacin farmacolgica, por tanto, puede ser un indicador til de las consecuencias
funcionales de la insuficiencia cardiaca, renal o heptica, a menudo con una mayor precisin que las manifestaciones
clnicas y otras pruebas de laboratorio.
Las hepatopatas, por ejemplo, disminuyen la eliminacin y prolongan la vida media de muchos frmacos.
Volumen de distribucin
El volumen de distribucin refleja un equilibrio entre la unin con los tejidos, que disminuye la
concentracin plasmtica y aumenta el volumen aparente, y la unin con protenas plasmticas, que aumenta la
concentracin plasmtica y disminuye el volumen aparente. Los cambios en la unin con los tejidos o con protenas
plasmticas pueden modificar el volumen de distribucin.
Con la edad hay una disminucin relativa de la masa muscular, lo que repercute en un menor volumen de
distribucin aparente. En los pacientes obesos, el volumen de distribucin puede sobreestimarse si su clculo parte
del peso corporal paciente, esto debido a que los frmacos suelen no penetrar adecuadamente en el tejido adiposo.
La acumulacin anormal de lquido eleva considerablemente el volumen de distribucin de muchos
frmacos hidroflicos que suelen tener volmenes de distribucin reducidos.
Vida media
La vida media de algunos frmacos incrementa con la edad. Este aumento se debe principalmente a una
disminucin del volumen de distribucin, no a una menor eliminacin del compuesto.

Variables farmacodinmicas
Efecto mximo
Todos los frmacos tienen un efecto mximo (Emx). Este efecto se alcanza a una concentracin
determinada y no puede superarse ni incrementando la concentracin del medicamento.
La identificacin del efecto mximo ayuda a evitar los incrementos infructuosos en la dosis, evitando as
tambin el riesgo de toxicidad.

Sensibilidad
Algunos trastornos fisiolgicos (como la hipercalemia) y el antagonismo farmacolgico pueden disminuir
la sensibilidad de los rganos a los medicamentos.
Otras condiciones fisiolgicas o patolgicas y algunas interacciones medicamentosas pueden, en cambio,
incrementar la sensibilidad del cuerpo a diferentes frmacos. En estos casos, aun dosis bajas o moderadas producen
efectos exagerados.

Interpretacin de las mediciones de la concentracin farmacolgica

Eliminacin
La eliminacin es el factor ms importante para determinar las concentraciones farmacolgicas. Los tres
factores que influyen en la eliminacin son la dosis, el flujo sanguneo orgnico y la funcin intrnseca del hgado o
los riones. No obstante, los cambios en la unin proteica pueden sugerir un inexistente cambio en la eliminacin,
aunque en realidad la depuracin farmacolgica no sea alterada. Los factores que modifican la unin proteica
incluyen los siguientes:

Concentracin de albmina. Frmacos como la fenitona, los salicilatos y la disopiramida mantienen un

alto porcentaje de unin con la albmina. Las concentraciones de albmina son bajas en muchas
patologas, lo que puede hacer descender la concentracin total del frmaco.
Concentracin de glucoprotena cida 1. La glucoprotena cida 1 tiene sitios de unin para frmacos
como la quinidina, la lidocana y el propanolol. La concentracin de esta protena aumenta en trastornos
inflamatorios agudos y puede modificar la concentracin plasmtica de algunos frmacos.
Limitacin de la capacidad de unin a protenas. La unin de los frmacos a las protenas plasmticas
est limitada por un efecto de saturacin. Cuando un frmaco tiene un bajo ndice de extraccin y su unin
a las protenas plasmticas depende de su concentracin, los aumentos en la velocidad de administracin
producen variaciones significativas en la concentracin libre del frmaco.

Antecedentes de administracin
Los antecedentes exactos de administracin son indispensables para obtener el valor mximo de la
medicin de la concentracin de un frmaco. Si el antecedente de administracin se desconoce o est incompleto,
la medicin de la concentracin farmacolgica pierde su valor predictivo.

Tiempo de muestreo para medir la concentracin

La informacin sobre la velocidad y magnitud de la absorcin farmacolgica en un paciente particular
suele no ser clnicamente relevante. No obstante, la absorcin ocurre generalmente en las dos horas siguientes a la
administracin de la dosis y vara segn el consumo de alimentos, la postura y la actividad fsica. Por lo tanto, la
extraccin de muestras sanguneas, por ejemplo, debe realizarse aproximadamente dos horas despus de una dosis
oral, para garantizar as que la absorcin se haya completado.
Cada frmaco tiene un ritmo de absorcin caracterstico que debe conocerse para tomar una muestra
sangunea con la mayor certeza de que el compuesto se haya absorbido completamente.
La eliminacin puede calcularse fcilmente a partir de la velocidad de administracin y la concentracin en
estado de equilibrio. La determinacin de la concentracin en estado de equilibrio requiere que las muestras sean
tomadas adecuadamente. Una vez alcanzado el estado de equilibrio, despus de al menos tres vidas medias de
administracin constante, una muestra obtenida cerca del punto intermedio entre una dosis y otra suele
proporcionar, aproximadamente, la concentracin en estado de equilibrio.

Clculo inicial del volumen de distribucin y de la eliminacin

Volumen de distribucin
El volumen de distribucin para un paciente particular suele calcularse con base en su peso corporal. En
los pacientes obesos, para los frmacos que no penetran fcilmente la grasa, los clculos deben basarse en la masa
magra (FFM), determinada con las frmulas:
() =

37.99 2
35.98 2 +

() =

42.92 2
30.93 2 +

donde WT es el peso en kilogramos y HTM la talla en metros.

Los pacientes con edema, ascitis o derrames pleurales poseen un volumen de distribucin mayor de lo
esperado segn el peso para los antibiticos aminoglucsicos, como la gentamicina. En estos casos, el peso debe
corregirse restando una estimacin del peso del lquido acumulado al peso medido.
Eliminacin
El clculo de la eliminacin de los compuestos eliminados por los riones suele requerir un ajuste
proporcional a la funcin renal. La funcin renal puede estimarse a partir de la depuracin de creatinina, que se
calcula con base en una nica medicin de creatinina srica y en el ritmo de produccin de creatinina esperado.
El ritmo de produccin de creatinina en las mujeres es 85% del valor calculado, debido a su menor masa
muscular por kilogramo y a que la masa muscular determina la produccin de creatinina. El porcentaje de masa
muscular disminuye con la edad, por lo que puede ser preciso considerar esta variable.
Para pacientes obesos, los clculos deben contemplar la masa magra. Para pacientes con atrofia muscular
tambin debe hacerse una correccin a los clculos.

Revisin de los clculos individuales del volumen de distribucin y la eliminacin

Cuando las concentraciones farmacolgica medidas difieren en ms de 20% de los valores esperados,
deben calcularse estimaciones revisadas de Vd o CL. Si el cambio calculado es mayor al aumento de 100% o al
descenso del 50% en Vd o CL, deben analizarse seriamente el momento de extraccin de la muestra y el antecedente
de administracin.

3,657

6,366