BIOCHIMIE CLINIC

NOTE DE CURS
UMF Ia i, 2016

Cursul 1

DIABETUL ZAHARAT
Introducere
Principalul efect fiziologic al insulinei este meninerea unui nivel sczut al
glicemiei, contracarnd efectele hiperglicemiante ale multor hormoni din organism.
Insulina regleaz nu numai metabolismul glucidic, dar influeneaz i celelalte
metabolisme: stimuleaz lipogeneza i inhib lipoliza i stimulez transportul
transmembranar al aminoacizilor. Are i efecte comune cu factorul de cretere insulin-like
(IGF1), stimulnd sinteza ADN-ului i creterea celular.
Sinteza insulinei se realizeaz n celulele beta pancreatice. Iniial se sintetizeaz o
molecula mare - preproinsulina. Ulterior are loc clivarea fragmentului semnal - pre (n
cisternele reticulului endoplasmatic) rezultnd proinsulina. Proinsulina trece in aparatul
Golgi, unde sub aciunea a dou endopeptidaze este scindat ntr-o molecul de insulin
i o molecul de peptid C (CPE). Insulina este stocata n granulele celulelor pancreatice
sub forma de hexamer cu Zn2+. In momentul stimulrii celulelor beta pancreatice,
granulele isi elibereaza continutul in sange. CPE este o molecul fr funcie biologic
care se secret echimolecular cu insulina. Importana dozrii acestui peptid este de a
distinge intre un hiperinsulinism endogen de unul exogen (fig.1).

Fig1. Sinteza insulinei

Secreia insulinei
- este stimulat de hiperglicemie, aminoacizi, hormonii gastrointestinali de tipul
incretinelor, hormonul de crestere, estrogeni, progesteron, acetilcolina, adrenalina
prin activarea receptorilor beta adrenergici;
- este inhibat de somatostatin si de adrenalina prin activarea receptorilor alfa
adrenergici.
Dintre acesti factori, glicemia este cel mai puternic secretogog.
Intrarea glucozei in celule beta pancreatice este facilitat de 2 transportori specifici:
GLUT1 i GLUT2. GLUT1 se gaseste la nivelul tuturor organelor interne i are o afinitate
mare pentru glucoz pe cnd GLUT 2 se gsete in celulele beta pancreatice i n ficat.
Are afinitate mica pentru glucoz ceea ce permite intrarea glucozei in celulele beta
3

pancreatice numai la concentratii serice mari ale glucozei. Totui transportorii

transmembranari ai glucozei nu reprezinta etapa limitanta de viteza deoarece numarul de
receptori este mult mai mare comparativ cu numarul de molecule de glucoz care intr n
celulele beta n condiii fiziologice.
Glucoza intracelular este convertit rapid la glucoz-6-fosfat (G 6P) de catre
glucokinaza enzima care are un K m inalt adic o afinitate sczut pentru glucoz.
Aceast enzim reprezint etapa limitanta de viteza in metabolismul glucidic i implicit
in reglarea secreiei de insulin.
G6P va intra rapid in glicoliz i ulterior ciclul Krebs, genernd ATP. Creterea
concentraiei de ATP va inchide canalele de K + ATP dependente ceea ce va determina
depolarizerea celulei, cu deschiderea canalelor de calciu i cresterea influxului acestui
ion. Concentratia crescuta intracelulara de calciu va determina migrarea granuleleor de
stocaj din citoplasma catre membrana cu eliberarea continutului in spatiul extracelular
(fig2). Aceste canale de K+ -ATP dependente au devenit o int terapeutic pentru
subiecii cu hiperglicemie secundar unei insuficiente secreii de insulin.
Dintre factorii stimulatori ai secreiei de insulin, o atenie deosebit se acord
incretinelor, hormoni secretai la nivel intestinal n prezena alimentelor. Aceti hormoni
sunt GLP-1 (glucagons-like peptide 1) i GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide)
(fig.2).

Fig. 2. Factorii care influenteaza secretia insulinei

GLP-1 este secretat de catre celulele enteroendocrine L din ileon si colon in

principal, dar secundar si de catre duoden si jejun n prezena alimentelor. Principalele
efecte fiziologice ale GLP-1 sunt : - stimularea secreiei de insulin dependent de
glucoz:
- inhibarea secreiei de glucagon;
- inhibarea, la nivel gastric, a secreiei acide;
- inhibarea evacurii stomacului, ceea ce va conduce la apriia senzaiei de
saietate i implicit la reducerea apetitului.

n consecin GLP-1 influennd secreia de insulin i de glucagon va determina

scderea semnificativ a nivelului glicemiei postprandial.
Totui efectul GLP-1 asupra glicemiei este tranzitoriu deoarece are un timp de
njumtaire foarte scurt de aproximativ 2 minute, fiind degradat de o peptidaz numit
dipeptidil peptidaza IV (DPP IV).
GLP-1 ii exercit efectele prin activarea unui receptor membranar (GLP-1R) de
tip serpentin, care traverseaz membrana celuler de 7 ori i care are ca mesager
secund cAMP i care va stimula protein kinaza A (PKA). Totui exist i efecte ale GLP1 independente de cAMP. Alte efecte ale GLP-1 includ: proliferarea si expansiunea
celulelor beta pancreatice, cu reducerea apoptozei acestora; creterea expresiei
transportorului GLUT2 ct si a glucokinazei la nivelul celulelor beta pancreatice.

Fig 3. Influenta hiperglicemiei asupra secretiei de insulina

Definiia diabetului zaharat

Un pacient este diagnosticat cu diabet zaharat (DZ), dac indepineste unul din
urmatoarele criterii:
Creterea glicemiei a jeun 126mg/dl, la mai mult de o determinare;
La testul de toleran la glucoza oral (TTGO) valorile sunt de tipul scderii
toleranei la glucoz (STG): la 1h 200mg/dl, la 2h 140-200mg/dl, cu
glicemie a jeun normal, sau curb de tip DZ;
O glicemie in orice moment al zilei > 200mg/dl
Hemoglobina glicata > 6,5%
Clasificarea diabetului zaharat
DZ tip 1 sau DZID
DZ tip 2 sau DZNID - 2a nonobez
- 2b obez
- MODY maturity onset diabetes of the young se
manifest pn la aprox.25 ani, dar mai frecvent ntre 9-13ani. Se caracterizeaz
printr-o disfuncie a celulei beta insulinare pancreatice. Pacienii nu prezint
rezisten la insulin. Este transmis autosomal recesiv; defectele ntlnite: defect
de glucokinaz (gen ce se gsete pe cromozomul 9); defect pe cromozomul 20,
care clinic se manifest cu scderea toleranei la glucoz, pn la semne clinice de
DZ; 30% devin insulino- necesitani.
- LADA (latent autoimmune diabetes) este o forma
latenta de diabet al adultilor tineri, care dezvolta autoanticorpi ce distrug rapid
insulele Langerhans, astefl incat evolutia este catre diabet insulino-necesitant
DZ secundar - n afeciuni ale pancreasului (inflmatorii, tumorale etc.)
- hemocromatoz;
- hormonal (endocrin) hipersecreie de hormoni hiperglicemiani (adrenalin,
glucagon, cortizol, hormon de cretere);
- indus de medicamente (glucocorticoizii, diureticele);
- sdr. genetice.
Gestaional - se declaneaz pe timpul sarcinii i n general se normalizeaz dup
natere.
Scderea toleranei la glucoz (STG)- actual se numeste prediabet.
Fiziopatologie
Toate tipurile de DZ se caracterizeaz prin deficit de funcie a insulinei
Deficiena de insulin se caracterizeaz prin:
- scderea prelurii glucozei de ctre esuturi (n mod normal insulina
stimuleaz deplasarea transportorilor pentru glucoz, numii i GLUT 4, din

citoplasm la nivelul membranei); n consecin celulele insulinodependente nu

vor mai putea utiliza glucoza ca material energetic;
- crete producia de glucoz prin activarea gluconeogenezei i scade utilizarea
acesteia de catre tesuturi;
- crete catabolismul proteinelor;
- crete lipoliza, furnizndu-se celulelor acizi grai ca substrat energetic.
n consecin se produc urmtoarele modificri biochimice:
- Hiperglicemie;
- Glicozurie;
- Diurez osmotic;
- Depleie de electrolii;
- Creterea aminoacizilor serici cu pierderea acestora prin urin;
- Creterea acizilor grai liberi (AGL) n plasm;
- Activarea cetogenezei cu cetonemie si cetonurie.
n final se instaleaz deshidratarea i acidoza.

Fig. 4 Efectele deficitului de insulin

Efectele deficitului de insulin (Fig. 4):

Asupra utilizrii glucozei - glicogenoliza, - gluconeogeneza eliberarea
glucozei din ficat hiperglicemie.
Asupra metabolismului lipidic - lipoliza eliberarea de AGL n snge,
eliberarea de glicerol material pt. GNG.
Creterea AGL n snge ajung n ficat, unde sunt esterificai la trigliceride care
sunt exportate n snge sub forma particulelor VLDL excreia de VLDL, cu
creterea trigliceridelor - principala modificare a metabolismului lipidic n diabetul
zaharat. S-a observat c la diabetici CETP (proteina transportoare de esteri de
colesterol) are activitate crescut i de aceea exist un transport accelerat de
trigliceride din VLDL n HDL i transport de esteri de colesterol din HDL n VLDL.
n consecin scade cantitatea de colesterol esterificat din fraciunea HDL (scade
HDL- colesterolul) cu creterea riscului aterogen. Acumulndu-se esteri de colesterol

n fraciunea VLDL crete i colesterolul total n snge. Mai mult, din

VLDLIDLparticule LDL cu concentraie mare de esteri de colesterol i cu
diametru mic care sunt mai aterogene. Particulele IDL, ca i chilomicronii remaneni
au timp de reziden mai lung n snge deoarece liporotein lipaza este deficitar, iar
apoE este glicozilat. n concluzie modificrile lipidice din DZ sunt:
Parametru
Hb A1c
C-pept.

Normal
3.5-5.7%
0,7-1,8/L

DZNID
7,6 2,5%
1,12 0,68/L

DZID
8,62,4%
0,010,01

CT
TAG
HDL-C
ApoB
CT/HDL-C
CETP
INSULINA

0,2-0,6nmol/L
200-220mg/dl
150-200mg/dl
35-65mg/dl
0,65-1,3g/L
4
N
6-25mU/L

N//

Efecte asupra metabolismului proteic

- Sunt indirecte.
- n mod normal insulina favorizeaz transportul aminoacizilor n celul (n special
n esutul muscular), cu aminoacidemiei i a pierderii renale a aminoacizilor.
Transportorul pentru aminoacizi e diferit de cel pentru glucoz.
- n DZ aminoacizii sunt utilizai pt gluconeogenez i se pierd prin filtrul renal.
- Mai mult, are loc glicozilarea proteinelor cu fixarea neenzimatic a glucozei pe
resturile de lizin ale proteinelor. Proteinele glicate sunt nefunionale i
antigenice i sunt supuse uor oxidrii rezultnd proteine glicooxidate. De ex.
LDL glicooxidate iniiaz rapid procesele de formare a celulelor spumoase.
Aceste particule determin disfuncia endoteliului cu scderea fibrinolizei; apoAglicat nu mai stimuleaz LCAT- aceasta va avea activitate sczut i n
consecin formarea particulelor HDL antiaterogene este deficitar; apoC II glicat
nu mai stimuleaz lipoprotein lipaza are activitate sczut i n consecin
trigliceridele plasmatice vor crete. Toate aceste fenomeme vor iniia un proces
aterosclerotic accelerat la pacientul diabetic.
Un exemplu actual de abordare terapeutica privind tratamentul diabetului dar si a
unor afectiuni secundare este dat de empagliflozin. Empagliflozin este un inhibitor al
cotransportorului 2 al glucozei si sodiului (SGLT-2), care se gse te aproape exclusiv n
tubii proximali ai nefronilor. Activitatea SGLT-2 reprezinta aproximativ 90 la suta din
reabsorb ia glucozei in sange. Blocarea SGLT-2 reduce glucoza din snge prin blocarea
reabsorb iei glucozei n rinichi i , prin urmare, cresterea excre ia glucozei in urin.
n august 2015, un studiu clinic aprofundat a dus la utilizarea empagliflozinului ca
standard de tratament pentru prevenirea infarctului miocardic, accidentelor vasculare
cerebrale, cu reducerea semnificativa a deceselor provocate de bolile cardiovasculare.
9

Monitorizarea diabeticilor
Glicemia
Pentru diagnostic sunt necesare 2 determinri la care glicemia 126mg/dl. Urmrirea
tratamentului se face n funcie de acest parametru. Ideal la diabetici ar trebui s fie
normal 70-110mg/dl n sngele venos. De reinut c n plasm valoarea glicemiei e cu
10-15% mai mare dect n snge total.
TTGO (testul de toleran la glucoza oral)
Indicaii:
- rude de gradul I i II cu diabet;
- hiperlipemie- colesterol total 240mg/dl, LDL-colesterol 130mg/dl, TG
240mg/dl;
- obezitate;
- HTA;
- hiperglicemie de sarcin.
Precauii: - nu se efectueaz la subiecii cu infecii intercurente (n faza acut) sau n faza
de recuperare dup o afeciune grav;
- CI la traumatizai;
- CI la subieci sub corticoterapie sau tiazide;
- CI n ulcer duodenal- dup ingestia de glucoz h. intestinali se vor secreta n conc.
crescut inducnd hiperglicemia;
- CI n caz de rezecie gastric absorbia glucozei e mai rapid rezultnd un peak
hiperglicemic mai rapid i mai nalt;
- CI in caz de valori sczute ale K i Mg pot mima un DZ!
- n caz de post prelungit, TTGO trebuie amnat;
- CO, diuretice (sulfonamide, ac. etacrinic), laxative - pot da rezultate fals pozitive de
tipul STG.
Pacientul trebuie s aib o alimentaie fr restricie (cel puin 200mg glucide pe zi)
cu cel puin 3 zile naintea testului i sunt CI exerciiile fizice intense.
De asemena e CI fumatul n timpul testului.
Testul se efectueaz dup un post de cel puin 4-5h cnd pacientul nu consum dect ap.
Se recolteaz snge i urin.
Se administreaz 75g de glc. n 250-300ml de ap. n timpul testului pacientul
trebuie s stea ntins pe partea dr.pt. a facilita evacuarea gastric.
Dac glicemia nu se poate msura imediat, recoltarea sangelui trebuie efectuat pe NaF.
Glicozuria
Prezena glicozuriei nu e suficient pt. un diagnostic de DZ deoarece pot apare
rezultate fals pozitive, de exemplu la subiecii cu prag renal sczut. Pragul renal normal
este 170-180mg/dl.
HbA1c (hemoglobina glicozilat)
10

Glucoza reacioneaz spontan, neenzimatic cu gruprile amino ale Hb rezultnd Hb

glicat. Nivelul de glicare este proporional cu valoarea glicemiei. Cum hematiile au o
durat de via de 120 zile, rezult c acest parametru reprezint o msur a statusului
glicemic pt. o peroad de aprox. 3 luni. E indicat a se repeta de 2-3 luni. Normal 3-5.7%.
Proteine plasmatice glicate
Componenta cea mai abundent albumina- are T 1/2 de 10-15 zile. Ca marker al
glicozilrii neenzimatice a albuminei se folosete fructozamina. Are avantaje fa de
HbA1c mai ales n diabetul gestaional.
Autoanticorpii
- Ac anti Insulin (IA2) - se ntlnesc la 100% din copiii cu DZ mai mici de 5 ani;
- se ntlnesc numai la 20% din adulii cu DZID;
- n prezena lor contraindicat dozarea insulinei.
- Ac anti insule Langerhans (ICA) - apar la 90% dintre subiecii cu DZID, frecvent
cu civa ani naintea instalrii DZ.
- Ac anti glutamat decarboxilaz (GAD)- prezeni la 70-80% dintre subiecii cu
DZID, fiind detectai cu cteva luni/ani anterior declanrii DZ. Se indic
dozarea lor la rudele de gradul I al unui diabetic insulinodependent. Dac
persoana se depisteaz pozitiv, aceasta va declana un DZ care iniial va fi cu
scderea rezervelor de insulin i secundar insulinodependent.
Microalbuminuria
Reprezint pierderea renal de albumin peste nivelul normal admis (normal
20mg/24h)
Nu exist o metod standard .
Colectarea urinii se face dup o noapte de somn.
Exprimarea se face n mg/24h sau ca raport albumin/creatinin.
Parametru de detectare a instalrii nefropatiei cnd valoarea devine 300mg/24h.
S-a constatat c un control riguros al DZ i al HTA i eventual ultilizarea
inhibitorilor de enzim de conversie ntrzie instalarea i progresul nefropatiei diabetice.
Corpii cetonici
Sunt acetoacetatul, betahidroxibutiratul i acetona.
Se pot doza i cantitativ n sgv, fiind utili pt diferenierea comelor.
Insulina i peptidul C

Se dozeaz pt depistarea cauzelor unor hipoglicemii.

Pt a estima insulina rezidual la un pacient cu DZ.

Pt a evalua modalitatea de rspuns a celulei beta pancreatice la subiecii cu

Ac anti insulin (suspeci de DZ gr. I).

Pt determinarea rezistentei la insulina, eventual incadrarea in sdr. metabolic

cand subiectul are in general valori ale glicemiei la limita superioara a

11

normalului, sau usor crescute, sau o curba glicemica de tipul scaderea a tolerantei
la glucoza iar valorile insulinei si peptidului C sunt crescute.

Dintre cei 2 parametri, peptidul C este mai fidel deoarece are timp de
injumatatire mai mare decat al insulinei si sansa de-al depista in ser este mult
mai mare (T1/2 al insulinei este scurt, de aprox. 5 minute, fiind rapid degradata de
proteaze nespecifice din ser).
Complicaiile metabolice ale DZ
1. Cetoacidoza diabetic
- Poate fi prima manifestare a unui DZ sau poate aprea la pacieni care au omis o
doz de Ins sau doza de Ins devine insuficient datorit hipersecreiei hormonilor
hiperglicemiani sau a altor cauze de stres (infecii, traumatisme, exerciii fizice excesive,
efort psihic intens).
- Semne clinice- deshidratare, cetoz, hiperventilaie.
- Se datoreaz deficitului de insulin cu hipersecreia hormonilor hiperglicemiani.
- Hiperglicemia creterea osmolaritii plasmei ceea ce va determina deshidratare
celular i diurez osmotic cu pierdere de Na, K, ap, Ca. scade volumul plasmatic.
- Apar corpii cetonici care stimuleaz centrul vomei.
- Apare acidoz metabolic cu fals hiperkaliemie; este parial compensat prin
hiperventilaie i scderea pCO2 ; acidoza va determina influx de H + intracelular cu
ieirea K.
- Paraclinic Na - N/ sczut;
- K crescut/N;
- ureea crescut secundar deshidratrii sau hipercatabolismului proteic;
- statusul acido-bazic: - [CO2 total]venos este f. sczut/ uneori sub 5 mmol/L;
- n sgv arterial: - pH, pCO 2, pO2 - acidoz metabolic cu scderea
compensatorie a pCO2 .
2. Coma hiperglicemic noncetoacidozic hiperosmolar (CHNH)
n general sunt pacieni vrstnici cu DZ tip 2. Au n general, funcia renal
compromis i de aceea pierderile de ap i electrolii sunt importante. Poate fi prima
manifestare a unui diabet.
Se instaleaz hiperglicemie cu deshidratare i creterea osmolaritii plasmei dar cu
cetonemie i cetonurie absent. Deshidratarea va determina redistribuirea circulaiei
sanguine producndu-se hipoxie n unele teritorii. Hipoxia va determina acumulare de
NADH n mitocondrie care va determina transformarea acetoacetat n hidroxibutirat i
astfel cetonuria e absent. Crete acidul lactic.
Tratamentul e identic cu al comei cetoacidozice cu excepia faptului c se
administreaz soluii hipotonice saline (i nu izotonice) + Ins.
n general pacienii dup acest episod acut nu necesit continuarea tratamentului cu
insulin.
Deoareceau risc crescut de tromboz se administreaz anticoagulante.
12

3. Coma lactacidemic
Apare n cazuri extreme cnd perfuzia unui esut este afectat foarte mult datorit
unei deshidratri marcate sau datorit unor factori care precipit decompensarea
metabolic (infecii severe, IM)
Anoxia tisular determin acidoz lactic.

Glicemie mg/dl
Glicozurie
anion gap

Cetoacidoza diabetic
>300
pozitiva
>16

CHNH
>600
pozitiv
<16

Acidoza lactic
<200
pozitiv
>16

( N:8-16mmol/L)
Osmolaritatea plasmei

aprox.320

>330

<320

(N 320mosm/kgH2O)
Cetonemie/ -urie
HCO3 (mmol/L)
pH
pCO2
Lactat (N16mg/dl)
Peptid C (N: 0,7-1,8g/L)

poz
<15
<7,35
<35
<35
<0,7

Neg(hidroxibutirat-prez)

neg
<15
<7,25
<35
>45
>1,8

>20
7,35-7,45
35-45
<35
>1,8

Cursul 2

MODIFICRI BIOCHIMICE IN AFECIUNI

HEPATICE I RENALE
A. AFECIUNI HEPATICE
Ficatul joac un rol central n metabolismul intermediar glucidic, lipidic, proteic. Este
principalul organ responsabil de detoxifierea diferitelor droguri. De asemenea, ficatul
intervine n sinteza i secreia bilei cu rol n digestia i absorbia lipidelor.
Unitatea funcional a ficatului este acinul hepatic. Sngele ptrunde n acinul hepatic
prin sistemul port i traverseaz sinusoidele ctre vene centrolobular. Hepatocitele din
zona periportal = zona I, primesc cantiti mari de snge oxigenat, n timp ce hepatocitele
din jurul venei centrolobulare = zona III primesc snge care are o cantitae mai mic de O 2
i a schimbat deja diverse substane cu hepatocitele din zonele I i II. De aceea hepatocitele
din zona a IIIa sunt cele mai sensibile la anoxie i la diverse noxe.
Celulele din zona I conin cantitai relativ mari de enzime utile pt. Diagnostic (TGP,
GGT, FA) n timp ce celulele din zona a IIIa au o concentraie mai sczut de enzome.
Acest lucru explic de ce leziunile hepatice localizate centrolobular nu se asociaz cu
creteri semnificative ale activitii enzimelor.
13

TESTE HEPATICE FUNCIONALE

Exist un set de teste uzuale, de rutin accesibile majoritii laboratoarelor:
Bilirubina total, direct i indirect (BT, BD, BI).
Teste pt evaluarea integritii celulare: aminotransferazele ALT (TGP), AST
(TGO), LDH (n special LDH4 i 5), glutamat dehidrogenaza,
ornitincarbamiltransferaza (OCT).
Teste
pt
colestaz:
FA
(fosfataza
alcalin),
GGT
(gamaglutamiltranspeptidaza), 5NT (5nucleotidaza).
Teste pt evaluarea funciei de sintez a proteinelor: proteine totale, albumina,
colinesteraza (ChE).
Metabolismul bilirubinei
Bilirubina rezult 80% din hemul din hematiile mbtrnite i 20% din hemul
neeritrocitar (mioglobin, citocromi, peroxidaze)
Hb Fe + Bilirubina
Bilirubina este insolubil i deversat n snge este transportat la ficat fixat pe
albumin; este fracia numit bilirubin indirect (neconjugat)- bilirubin indirect care
nu trece filtrul renal.
n ficat bilirubina este conjugat cu acid glucuronic rezultnd bilirubin direct
(conjugat) BD, solubil care se elimin prin mecanism activ n bil i intestin. n
intestinul gros, sub aciunea florei bacteriene urobilinogen i stercobilinogen
(necolorai) care prin oxidare se transform n urobilin respectiv stercobilin, compui
colorai, care se elimin prin materiile fecale. O mic parte din urobilinogen se absoarbe
din intestin i prin vena port ajunge n ficat = circuitul enterohepatic al urobilinogenului.
Din ficat o cantitate mic scap i n snge i se elimin pe cale renal.
Astfel n mod normal n snge BT- 0,6-1mg/dl, cu 75-95% BI i 5-25% BD.
Creterea bilirubinei sindrom icteric.
Aminotransferazele
- Sunt teste de rutin pt leziunile hepatice.
- ALT (alanin aminotransferaza, TGP) i AST (aspartat aminotransferaza, TGO)
furnizeaz date n legtur cu leziunile hepatice. Msurarea ALT e mai sensibil dect
AST.
- AST se gsete att n citoplasm ct i n mitocondrii i are tendina de-a crete
mai mult dect ALT n fazele de cronicizare a unei boli hepatice.
- Aceste enzime sunt localizate n special n zona I a acinului i de aceea n leziuni
hepatice localizate pericentrolobular valori acestor parametri sunt normale.
FA i GGT

14

- aceste enzime sunt ancorate de membrana hepatocitului i de aceea n leziuni

hepatocitare valorile acestor enzime sunt normale sau cresc foarte puin.;
- ambele enzime cresc n colestaz, dar GGT e mai specific;
- GGT este indus i de consumul cronic de alcool.
Colinesteraza
- este cel mai sensibil marker de proteinosintez hepatic;
- activitatea sa scade n afeciuni hepatice naintea scderii albuminelor serice;
- activitatea sa e f. sczut n intoxicaii cu insecticide organofosforate.
ALBUMINA
- n afeciunile hepatice cronice sinteza albuminei este sczut astfel concentraia sa
plasmatic din snge scade;
- furnizeaz date asupra progresului bolii;
- n formele acute de bol hepatic valorea albuminei serice este normal sau puin
sczut deoarece T1/2 al albuminei este de aprox. 20 de zile;
- cnd concentraia seric ajunge sub 30g/l, presiunea oncotic scade f. Mult i
frecvent apare ascita.

FACTORII DE COAGULARE
- leziunile hepatice cronice se nsoesc de o scdere a sintezei factorilor de
coagulare scade sinteza protrombinei crete timpul de protrombin (apare n
stadii precoce a lezrii hepatice deoarece T1/2 a protrombinei este de aprox. 6 ore)
- deficiena de vit. K datorat malabsorbiei lipidelor ( ce poate surveni la un bolnav
hepatic cronic datorit elaborrii defectuase a bilei) poate, de asemenea, determina
creterea timpului de protrombin; se face testul cu vit. K (administrat
parenteral): dac timpul de protrombin se normalizeaz ficatul e integru; dac
timpul de protrombin ramne prelungit leziune hepatic
IMUNOGLOBULINELE
- sunt puin specifice bolilor hepatice;
- se dozeaz pt evidenierea sdr. imunologic ce nsoete o boal hepatic cronic;
- s-a constat creterea IgA n ciroza hepatic, creterea IgM n ciroza biliar
primitiv, creterea IgG n hepatitele cronice active (agresive), dar fr
specificitate absolut;
- pentru hepatitele autoimune se mai dozeaz anticorpi antinucleari i anti ADN
dublu catenar(prezeni n hepatita lupic), anticorpi LKM (anti microzomal),
anticorpi SLA (anti celula hepatic).

15

B. AFECIUNILE RENALE
-

Analizele biochimice pot releva o boal renal (glomerular tubular)

Pot fi utilizate pentru urmrirea progresiei/regresiei bolii.
Mai puin utile pentru detecia cauzei afeciunii renale.

I. Teste pentru funcia glomerular

Rata de filtrare glomerular (RFG) N: 80-120 ml/min
- Marker al numrului de glomeruli funcionali
- se utilizeaz clearance-ul =U.V./P
- clearance-ul folosete o substan care este numai filtrat i are n snge o
concentratie constant
- ca substane utilizate: cretinina (are avantajul c e endogen), inulina.
Clearance-ul creatininei = 110 ml/min 20-40 ani, scade la 79 ml/min vrstnici.
Clearance-ul depinde de cooperarea pacientului i msurarea corect a volumului
urinar. Actual exista formule de calcul ale clearance-ului estimat.
Creatinina mai precis
Concentraia de creatinin seric:
rmne constant n cursul vieii (clearance-ul creatininei scade cu vrsta);
16

se coreleaz cu rata de filtrare glomerular la fel de bine ca i clearance-ul

creatininei;
este la fel de eficient n depistarea afeciunilor renale, la fel ca i clearance-ul
creatininei;
nu depinde de gradul de hidratare. Simpla oligurie nu antreneaz creteri ale
creatininei deoarece acest compus nu se reabsorbe renal.
Creatinina:
scderi fiziologice - n sarcin;
scderi patologice scderi ale masei musculare (denutriie, terapie cu prednison)
creteri (fr semnificaie patologic):
- consum exagerat de carne,
- exerciii fizice susinute,
- cefalosporine, salicilai, cimetidin,
- prezenta acetoacetatului in concentratii crescute interfera cu reactivul pentru
dozarea creatininei;
creteri patologice:
- boli renale acute i cronice (care determin scderea ratei de filtrare
glomerular);
- traumatisme musculare, hematoame importante (crete i CK);
- gigantism, acromegalie.
Ureea
ca test de specificitate este inferior creatininei deoarece 50% sau mai mult din
ureea filtrat este reabsorbit pasiv la nivel tubular i rata de reabsorbie crete dac
fluxul urinar scade, ca de exemplu n deshidratare.
Creteri ale ureei:

Prerenal (tulburrile trebuie tratate corect pentru c altfel insuficiena

funcional poate evolua ctre afeciune intrisec).
Mecanismele patogenice implicate presupun:
A. scderea perfuziei renale care poate aparea in diferite situatii:
1. hipovolemia i/sau hipotensiunea (stri se oc) determin vasoconstricie
periferic cu redistribuie vascular scderea ratei filtrrii glomerulare cu
funcia tubular normal stimularea ADH i a sistemului renin-A IIaldosteron excreia unei cantiti mici de urin (oligurie) cu o concentraie
de Na sczut crete reabsorbia ureei crete cantitatea de uree din
snge.
2. Insuficiena cardiac, cand prin scaderea debitului cardiac, scade si perfuzia
renala, ceea ce va determina o reabsorbtie mai mare a ureei cu cresterea

17

acestei in sange (administrarea diureticelor determin scderi ale ureei

sangvine=.
B. Creterea sintezei hepatice: - regim hiperproteic;
- catabolismul proteic crescut traumatisme,
arsuri.

Renal IRA (insuficienta renala acuta)/IRC (insuficienta renala cronica).

Postrenal obstrucie pe calea de eliminare a urinii litiaz.

Cistatin C
- este un polipeptid mic o proteaza cisteinica, (13Kda) produs de toate celulele
nucleate la o rata care nu einfluentata de inflamatie sau de alt proces patologic;
- este eliminat din plasma prin filtrare glomerulara si astfel valorile sale plamatice
reflecta mult mai bine functiede filtrae a rinichiului decta ureea sau creatinina sau
clearance-ul de creatinina;
- nu a intrat inca in uz curent.
SDMA (symmetric dimethyilarginine)
- Acest derivat metilat al argininei este sintetizat si la nivel renal (sub actiunea unei
metiltransferaze) intervenind in scaderea capacitatii celulelor renale tubulare in
captarea argininei si implicit scade sinteza oxidului nitric. Deci SDMA moduleaza
cantitatea de NO de la nivel renal, influentand astfel motricitatea vaselor
intrarenale.
- Este un compus hidrosolubil si se elimina numai renal si reflecta cel mai bine
capacitatea de filtrare glomerulara. Creste inca din primele etape ale IRC, cand
ureea si creatinina sunt inca normale.
- Nu a intrat inca in uz curent;
II. Teste pentru funcia tubular
diferite afeciuni care influeneaz funcia tubular afecteaz abilitatea rinichiului
de a concentra i acidifia urina sau determin scderea reabsorbiei de aminoacizi,
glucoz, PO4- etc.
Afeciunile pot fi:
- congenitale (foarte rar)
- dobndite
Teste:
- cromatografia aminoacizilor urinari - aminoacizii plasmatici sunt filtrati
glomerular dar sunt ulterior reabsorbiti, astel incat nu se elimina urinar.
Prezenta lor in urina denota fie o tubuopatie, fie un defect genetic pe calea de
metabolizare al acelui aminoacid;
- RBP (retinol binding protein) este un peptid mic, implicat in tranportul sangvin
al vitaminei A. La nivel renal este filtrat, dar la nivelul tubilor proximali reste
18

reabsorbit si catabolizat de celulele tubulare astfel incat in mod normal nu este

prezent in urina De aceea depistarea sa in urina denota o afectare tubulara;
- dozare Ca 2+ (sczut);
- dozare PO43- (crescut);
- dozare PTH (crescut);
- fosfataza alcalin (crescut);
- pH urinar;
- osmolalitate urinar (N: 50-1250 mmol/kg).
Osmolalitatea urinar depinde de capacitatea rinichiului de a produce o urin
foarte diluat sau foarte concentrat.
In insuficiena renal scaderea capacitatii de a concentra urina apare n stadii
relativ tardive.
Test de privare de ap:
- normal osmolalitatea plasmatic nu se modific
n cursul privrii
organismului de ap, n timp ce osmolalitatea urinar crete> 800mosmol/kg
H2O;
- patologic osmolalitatea plasmatic crete iar capacitatea rinichiului de a
concentra urina scade scderi ale secreiei ADH.
Rrinichiul nu rspunde la ADH:
Test cu DDAVP (1-deamino-8-D-Arg-vasopresina).
Test de aciditate urinar.
III. Alte teste de evaluare a disfunctiei renale
Proteinuria
- glomerului filtreaz aproximativ 30 mg/l proteine; reabsoarbe proteinele cu
greutate molecular mic si metabolizeaz unele proteine plasmatice; rinichiul
elimin proteine proprii produse de celulele tubulare proteine Tam Horsfall. In
final se elimin < 150 mg/zi.
Proteinuria poate fi:
- glomerular cnd se elimin proteine cu GM crescut (proteine care au trecut
printr-un filtru deficient);
- tubular cnd se elimin proteine cu GM mic (proteine filtrate dar nu
reabsorbite)
- postrenal inflamaii a cilor urinare.
Valoarea proteinuriei nu se asociaza cu severitatea bolii renale.
O serie de proteine [amilaza, proteina Ben Jones, hemoglobina, lizozimul (n
leucemia mielomonocitar), Mb] sunt filtrate dar nu sunt nici catabolizate n celulele
tubulare, nici reabsorbite i se elimin n urina final fiind utile clinicianului pt evaluarea
diferitelor afeciuni.

19

- Este peste 3,5g/zi n sindromul nefrotic, situatie in care apare si hipoproteinemia

care se asociaza frecvent cu aparitia edemelor. Tot in sindromul nefrotic are loc si
o crestere importanta a lipidelor serice (colesterolul, trigliceridele). Toate aceste
modificari biochimice se remit daca pacientul raspunde la tratament.
In bolile autoimune cu atingere renala se pot doza:
fractiile complementului C3, C4 care sunt scazute, air complexele imune
circulante sunt crescute;
se poate efectuate imunograma care poate depista uneori modificari ale fractiilor
de imunoglobuline;
anticorpi antinucleari, anticorpi anti ADN dublucatenar, anticorpi anti membrana
glomerulara, anticorpi anti leucocitari pANCA si cANCA (cand sunt crescuti sugereaza
o vasculita).
IRA
n cazul unei IRA trebuie fcut diferena ntre IRA funcional i IRA organic:
U/P uree
U/P osmolalitate
U/P creatinin
Na urinar
Osmolalitate urinar
Na urinar/K urinar
FENa

IRF
>8
>1,2 (>1,5)
>40
<20
>500
<1
<1

IRO
<3
<1,1
<20
>50
<350
>1
>1

FENa (facia de excreie a Na) = (UNa x Pcreat/ Ucreat x PNa) x 100

Noi markeri pentru IRA- pentru cercetare:
- N-GAL (Neutrophil gelatinase-associated lipocalin) crete n stadii precoce ale
bolii renale, cu 24-28 ore naintea creterii creatininei; valori crescute ale N-GAL
se asociaz cu leziuni ale ansei si tubului colector;este de asemenea, marker de
monitorizare a bolii renale acute, de stadializare.
- KIM1 (kidney injury molecule1).
- L-FABP (liver-free fatty acid binding protein).
- IL18 (interleukina 18).
Pentru IRC
- Sindromul uremic uree, creatinin, acidul uric .
- Scade sinteza vitamin D3 scade Ca-emia, crete P-emia, crete fosfataza
alcalin.
- Crete K.
- Scade catabolismul unor hormoni sau rinichiul devine insensibil la aciunea
acestora.
- Scade sinteza de eritopoietina apare anemia.
20

Cursul 3

ATEROSCLEROZA
Principalele mecanisme implicate n geneza plcii de aterom sunt:
1) Acumularea de colesterol n peretele vascular i formarea celulelor spumoase
(secundar migrrii monocitelor din snge n peretele vascular).
2) Iniierea unui proces inflamator responsabil de proliferarea CMN (celulelor
musculare netede) din peretele arterial.
3) Acumularea de esut conjunctiv i formarea unei capsule fibroase.
4) Formarea de microtrombi n spaiul subendotelial.
5) Prezena unei disfuncii endoteliale cu/fr zon de deendotelizare.
6) Posibiliti de fisurare a capsulei fibroase a ateromului i declanarea unor
complicaii. trombotice prin contactul sngelui cu materialul ieit prin placa
fibroas.

Acumularea colesterolului i formarea celulelor spumoase apare printr-un

dezechilibru ntre numrul de particule LDL i numrul de particule HDL.
21

Creterea numrului particulelor LDL determin preluarea acestora de receptorul

(=R) scavanger de pe monocite/macrofage (Mo/Mf) care n urma fagocitozei i
activeaz NADPH-oxidaza, care va produce O2- (anion radical superoxid).
O2- rezultat va determina oxidarea LDL att din interiorul celulelor ct i a
particulelor LDL circulante rezultnd particule LDL oxidate (LDL ox). O alt surs de O 2este xantinoxidaza produs de endotelii.
Receptorii scavanger de pe Mo/Mf nu sunt reglabili i de aceea aceste celule pot
ncorpora cantiti enorme de LDL native dar mai ales LDL ox rezultnd celulele spumoase
foam cells.
LDLox au diferite roluri:
determin disfuncia endoteliului care va sintetiza molecule de adeziune (VCAM 1)
pentru celulele sanguine (Mo) care vor intra n spaiul subendotelial;
inhib migrarea Mo din spaiul subendotelial n lumenul vascular determinnd
blocarea Mf n spaiul subendotelial;
stimuleaz FLA2 (fosfolipaza A2) din membrana Mf ceea ce va determina
eliberarea acidului arahidonic care este precursorul prostaglandinelor i
leucotrienelor cu efecte proinflamatorii;
activeaz Mo/Mf, celule care vor elibera citokine cu efect proinflamator.
O parte din celulele spumoase se lizeaz i elibereaz n spaiul subendotelial
materialul lipidic, hidrolaze lizozomale, O2- cu efecte toxice asupra celulelor din
vecintate (CMN, celule, endoteliale).

, Proliferarea CMN i formarea capsulei fibroase au loc sub aciunea

factorilor de cretere eliberai la nivelul plcii: EGF (de endoteliul lezat), PDGF (de
trombocite), MGF (Mo/Mf). Aceti factori de cretere determin migrarea CMN din
medie n spaiul subendotelial cu proliferarea anormal a acestor celule la acest nivel.
CMN din spaiul subendotelial determin sinteza materialului conjunctiv
(glicozaminoglicani, fibre de colagen) care va depune la periferia miezului lipidic
formnd o capsul fibroas. Dac aceast capsul fibroas este groas i elastic atunci
apar semne clinice de AP (angin pectoral) stabil. Dac aceast capsul este subire
i/sau excentric, se poate rupe uor determinnd apariia unui trombus iar clinic, acest
fenomen se manifest diferit de la angin instabil, infarct de miocard (IMA) pn la
moarte subit.. Proliferarea CMN mai determin i ngroarea diametrului vascular cu
scderea lumenului i creterea rezistenei vasculare ceea ce va determina creterea
tensiunii arteriale.
n plus difuzia O2 printr-un perete vascular ngroat este deficitar determinand
hipoxie tisular, cu apariie de radicali liberi.
Proliferarea CMN este puternic inhibat de inteferon (INF) produs de
limfocitele T prezente n zonele vulnerabile (subiate) ale capsulei fibroase. O alt cauz
a subierii capsulei o reprezint i deversarea hidrolazelor lizozomale din celulele
spumoase care vor digera materialul fibros.

22

 Formarea de microtrombi subendoteliali are loc prin contactul materialului

lipidic din aterom cu sngele. Iniial procesul este reparator, dar ulterior are rol n
progresia plcii ATS.

Disfuncia endoteliului:
unii autori susin c aceasta este prima manifestare care se instaleaz i contribuie
la apariia procesului aterogen;
ali autori susin c este determinat de LDLox;
endoteliul lezat determin eliberarea de factori de adeziune (VCAM 1) i citokine
(MCF1 - factor chemoatractant pentru Mo), MCS (factor stimulant al coloniilor
pentru Mo) toi aceti factori determin aderarea i transformarea Mo in Mf si
formarea celulelor spumoase;
Endoteliul normal sintetizeaz NO (oxid de azot) care contracareaz aceste efecte prin
inhibarea activrii i exprimrii moleculelor de adeziune, a citokinelor, a activrii
trombocitelor (Tr) i agregrii lor i a proliferrii CMN. Dar hipercolesterolemia inhib
sinteza NO prin inhibarea expresiei enzimei NO sintetazei.
Ruptura plcii ATS va determina sindromul coronarian acut (SCA). Manifestrile
clinice sunt variabile, de la asimptomatic la angin instabil si IMA. SCA este efectul
evoluiei unor serii de evenimente la nivelul progresiei unei plci ATS.
Asociaia Cardiac American (AHA) a divizat evoluia plcii ATS n faze
distincte:
fazele iniiale ale dezvoltrii plcii (I-III) sunt plci stabile care prezint un cap
fibros gros, regulat i nu prezint risc de ruptur, iar clinic bolnavul e
asimptomatic;
fazele finale IV-VI (spre care marea majoritate a pacienilor evolueaz) prezint
plci cu cap fibros subire, fragil, vulnerabil la ruptur. Capul fibros poate fi
subiat prin procese inflamatorii i/sau infiltraie monocitar, activarea
metaloproteinazelor (eliberate din celulele inflamatorii prezente n interiorul plcii
ateromatoase), prezena LDLox, creterea nivelurilor factorilor de cretere i alte
fenomene. Stresul determinat de presiunea diastolic crescut poate produce
ruperea plcii ATS n zona vulnerabil (cel mai frecvent, zona dintre marginea
plcii i peretele normal, sau la zona de bifurcaie a 2 artere). Exprimarea miezului
lipidic la torentul circulator determin agregarea trombocitelor, formarea
trombusului iar clinic apare durerea toracic.
Ocluzia incomplet a vasului se manifesta clinic ca angin pectoral instabil.
Ocluzia complet a vasului determina IMA.

23

Fiziopatologia SCA
Fenomenele patogenice care determin apariia SCA sunt (fig1):
- ruptura ateromului n zona de minim rezisten, fenomen care dpdv biochimic
se caracterizeaz prin creterea nespecific a proteinelor de faz acut: proteina C
reactiv (CRP), amiloidul, etc.
De reinut c CRP poate fi crescut i anterior rupturii plcii, ceea ce denot un
proces inflamator activ la nivelul plcii ateromatoase, fenomen responsabil de subierea i
ruperea capului fibros al plcii. Datele din literatur arat c pacienii cu boal
coronarian i cu valori crescute ale CRP au risc crescut de-a face un infarct de miocard
i de aceea se indic dozarea CRP la toi pacienii cu manifestri clinice ale bolii
coronariene dar chiar i la pacienii care au factori de risc cardiovasculari.
- n urma ruperii plcii ateromatoase, materialul lipidic vine n contact cu sngele i
se activeaz fenomenul de coagulare cu apariia unui trombus intracoronarian. Dpdv
paraclinic, n snge vom gsi crescui urmtorii markeri de hipercoagulabilitate:
fragmentele protrombinice F1+2 , complexele trombin antitrombin (II ATIII ),
monomerii solubili ai fibrinei, p-selectina (proteina de pe suprafaa trombocitului).
- Apariia trombusului intracoronarian va determina scderea fluxului sanguin
intracoronarian cu apariia semnelor imagistice de hipofuncie a peretelui miocardic; n
paralel se activeaz fenomenul de fibrinoliz (spontan sau terapeutic), care paraclinic
poate fi evideniat prin creterea complexelor plasmin antiplasmin 2 (P- AP2) ct i a
produilor de degradare ai fibrinei. (D-dimer).

24

- Dac fenomenul de fibrinoliz iniiat n stadiul anterior nu a fost eficient i

trombusul nu a putut fi lizat, are loc apariia ischemiei cardiace care se manifest att
elcrocardigrafic (subdenivelarea segmentului ST) ct i biochimic creterea enzimei
glicogen fosforilaza BB.
- Prelungirea strii de anoxie la nivelul celulei miocardice mai mult de 4 ore, este
nsoit de moartea celular necroza miocardic care se manifest elecrocardiografic
prin unda Q de necroz i supradenivelarea segm ST, iar biochimic prin creterea
markerilor enzimatici i neenzimatici de necroz (CK-MB, troponinele, etc).
Ruptura plcii
markeri ai inflamaiei (CRP, amiloid A)
Trombus intracoronarian
creterea fact. De coagulare (fragm. Protrombinice F1+2; II ATIII
creterea monomerii solubili ai fibrinei
creterea p-selectina (prot. De pe membrana trombocitului)
Scderea fluxului coronarian
modificri imagistice
activarea sistemului fibrinolitic (spontan/terapeutic)
creterea complexelor P- AP2, produi de degradare a fibrinei (D-dimer)
Ischemie miocardic
indicatori de ischemie precoce: gligogen fosforilaza BB
EKG - subdeniv. ST
Necroz miocardic
markeri biochimici: CKMB, cTnT, cTnI
EKG ST supradenivelat
Fig.1 Fiziopatologia plcii ateromatoase

Explorarea metabolismului lipidic n bolile cardiovasculare

Lipidele serice reprezint o clas heterogen de substane care cuprind:
trigliceridele (TG), colesterolul total (CT), fosfolipidele (FL) i acizii grai liberi (AGL).
Pentru practic se dozeaz TG, CT i fraciunile colesterolului: HDL-colesterolul i LDLcolesterolul.
Celelalte fraciuni lipidice ct i separararea lipoproteinelor serice se realizeaz
numai n laboratoare specializate.
n vederea obinerii unor valori corecte ale lipidelor serice, se impun urmtoarele
precauii:

25

pentru investigarea lipidelor sanguine subiectului i se indic un regim de via

normal, timp de 2 sptmni;
trebuie s se in un post de 12 14 ore nainte de recolta sngelui n vederea
dozrii lipidelor (lipidele alimentare se menin n spaiul sanguin ntre 12 i 16 ore);
sngele se recolteaz dimineaa, pe nemncate i trebuie urmrit aspectul
macroscopic al serului apariia opalescenei/ lactescenei indic un ser lipemic, cu
valori crescute ale TG.
Valorile de referin pentru lipide sunt:
- CT 140 200 mg/dl
- TG 50 150 mg/dl
- HDL-C la F: 55 65 mg/dl, la brbai 45 55 mg/dl, limita inferioar fiind de
35mg/dl (valoarea pragului aterogen)
- LDL-C < 120mg/dl (aceast limit este mai sczut la subiecii care prezint
factori de risc cardiovasculari tabelul I)
Tabelul I. Factorii de risc pentru bolile cardiovasculare
Modificabili
hipercolesterolemia
Hipertensiunea arterial
Fumatul
Diabetul zaharat
Hiperfibrinogenemia
hiperhomociseinemia
scderea HDL-C
Creterea TG serice
obezitatea

Nemodificabili
Antecedente personale de boala cardiovascular
Antecedente heredocolaterale de boli cardiovasculare
Sexul masculin
vrsta

B
Dozarea lipidelor serice este util la:
- pacieni cu factori de risc pentru boli cardiovasculare;
- pacieni cu boli cardiovasculare;
- pacieni cu antecedente heredo-colaterale de boli cardiovasculare (Infarct/ atac
cerebral aprut la subieci cu vrste mai mici de 60 de ani);
- pacieni cu semne clinice de hiperlipemie (prezen de xantelasme, lipoame, etc);
- pacieni la care serul recoltat dimineaa, pe nemncate, dup un post de 12 14
ore, este lipemic;
- de reinut c la pacienii cu infarct miocardic dozarea lipidelor trebuie fcut n
primele 24 ore de la debut. Ulterior modificrile care apar influeneaz valoarea
lipidelor serice.
Modificri biochimice n IM
Nespecifice
Leucocitoz o valoare maxim la 24 ore cu normalizare n 7 zile.
VSH crescut.
26

 Creterea glicemiei n primele zile de boal secundar hipersecreiei hormonilor de

stres care sunt i hiperglicemici (adrenalina, cortizolul, etc).
Specifice
1. CK (creatin fosfokinaza):
CK este dpdv structural este un dimer, care poate exista sub forma a 3 izoenzime:
o CKMM
o CKMB
o CKBB
miocardul conine att CKMM (80%) ct i CKMB (20%);
CKMB nu este strict specific miocardului, aceast izoenzim gsindu-se ntr-un
procent mic (1-5%) i n celula muscular striat scheletic, dar i n alte esuturi;
n IM, CK este crescut cu creterea CKMB (N-5% din valoarea CK);
unii autori susin c o cretere de 7-8% a CKMB, cu valori normale ale CK este
predictiv pentru IM;
enzima crete la 4-8 ore de la debut, cu un maxim la 16-36 ore i normalizare n 3-6
zile;
o valori normale: < 190 u/l (B) i < 165 u/l (F)
CK:
o creteri importante IM, rabdomioliz, distrofie muscular progresiv, leziuni
toxice musculare (miopatia alcoolic);
o creteri modeste:
injecii intramusculare cu diazepam, peniciline, tetracicline, unele
antiaritmice;
hipotiroidism sever;
afeciuni cardiace: miocardite, traumatisme cardiace, chirurgie cardiac,
resuscitare cardiac,
efort fizic excesiv la persoane neantrenate;
aplicarea ocurilor electrice n cursul tratamentului de conversie a unei
aritmii;
hipoxia muscular sever din timpul strilor de oc (oc cardiogen, oc
hemoragic);
n cadrul CKMB exist izoforme datorit unei carboxipeptidaze care scindeaz
un rest de lizin(de la captul C-terminal al proteinei)
Pentru CKMB s-au descris 2 izoforme: MB1 i MB2.
Pentru CKMM s-au descris 3 izoforme: MM1, MM2, MM3.
Dintre aceste izoforme, s-a demonstrat c MB2 i MM3 sunt specifice miocardului.
La persoane normale, n ser:
raportul MB1/MB2 1,5;
predomin MM1 i MM3/MM1 0,7.

27

n leziuni miocardice aceste valori se modific chiar nainte de-a crete CK. Ar fi
utile n urmrirea terapiei trombolitice dac la 90 minute de la debutul terapiei
MM3/MM1 > 2, nseamn c subiectul a rspuns la terapie.
2. CKMB mas:
prezint o cretere la 4 ore de la debutul IM;
e mai sensibil dect dozarea activitii enzimatice a CK, CKMB,
deoarece se coreleaza mai bine cu gradul de intindere a leziunii
necrotice;
3. LDH (lactat dehidrogenaza) valori normale: 250-460 u/l.
dpdv biochimic este un tetramer, care se prezint sub forma a 5 izoenzime (LDH 1,
LDH2, LDH3, LDH4, LDH5):
o LDH1, LDH2:
specifice miocardului;
cresc n IM i n anemia megaloblastic (mai ales LDH2);
n IMA - LDH1 > LDH2.
ncepe s creasc la 8-14 ore, cu un maxim la 24-60 ore i normalizare la 7-15 zile;
se dozeaz cnd CK - normal; pacientul s-a prezentat la cteva zile de la debutul bolii.
4. GOT (ASAT) valori normale: < 37 u/l (B) i < 31 u/l (F)
ncepe s creasc la 6-10 ore, cu un maxim la 18-48 ore i normalizare la 3-6 zile;
crete i n infarctul pulmonar (CK = normal) i n bolile hepatice;
crete puin n bolile musculaturii striate spre deosebire de CK;
raportul CK/ASAT:
o = 5 suspiciune de IM;
o = 10-27 suspiciune de leziune a musculaturii striate scheletice.
n cazul complicaiilor IM:
insuficiena acut a inimii drepte (care determin congestie hepatic):
o crete GPT (ALAT), crete LDH4-5;
o scade sinteza proteic;
o scade colinesteraza.
o Creste pro-NT BNP
oc cardiogen cu hipoxie generalizat care intereseaz i musculatura striat crete
CK (cu creterea CKMM) i LDH4-5.
Discuii:
De regul modifirile EKG preced creterea enzimelor i n 80% din cazuri
diagnosticul de IM este pus de EKG.
n 20% cazuri sunt utili markerii cardiaci:
o fr semne clinice (IM silenios);
28

o EKG neconcludent:
microinfarcte disemnate;
hipertrofie miocardic preexistent;
sechele de IM anterior;
BRS, sdr. WPW.
n caz de reinfarctizare cele 3 enzime cresc, pe cnd EKG neconcludent.
Evaluarea extinderii leziunii miocardice i prognosticul unui IM se poate realiza prin
determinri seriate de CKMB. Totui gravitatea IM depinde de localizare (prognostic
nefast n IM care intereseaz sistemul excitoconductor, dei este puin extins).
Terapia trombolitic asigur o repermeabilizare a arterelor coronare i reperfuzie a
miocardului; biochimic se constat creterea masiv a enzimelor datorit splrii
acestora din zona de leziune i trecerea lor n torentul circulator. n aceast situaie
creterea CK i ASAT contrasteaz cu evoluia, de regul favorabil.
n angina instabil cauzat de procese trombotice parietale care nu produc o ocluzie
complet a unei ramuri a arterelor coronare:
o creteri moderate de CK i ASAT;
o dozarea enzimelor trebuie fcut seriat pentru a putea surprinde o eventual
trecere la IM.
Miocardite:
o n stri acute cu procese necrotice diseminate cresc enzimele cardiace;
o apariia unei insuficiene cardiace drepte - vor ncepe sa creasc ALAT i LDH 4-5.
Insuficiena cardiac:
o enzimele cardiace prezint valori normale;
o cu interesare hepatic:
scade colinesteraza (scade sinteza proteinelor hepatice);
crete fosfataza alcalin, GGT (semne de colestaz).

Chirurgie cardiac creterea enzimelor.

5. Mioglobina (Mb):
Protein citoplasmatic care intervine in stocarea O 2 la nivel muscular. Nu este
specific miocardului.
Seric i urinar crete n IMA la 2- 4 ore de la debut, dar revine la normal n 12-24
ore.
Nefiind specific miocardului, este mai util n urmrirea rspunsului la tratamentul
trombolitic dublarea valorii sale la 90 de minute dup tratament rspuns bun la
trombolitice.
Valori normale: 70-110 g/l.
Se gsete n concentraie mai mare n muchiul scheletic dect n cel cardiac.
6. H-FABP (heart fatty acid binding protein):
29

 Intervine n transportul acizilor grai intracelular;

n miocard [HFABP] este mai mare dect n muchiul scheletic;
raportul Mb/HFABP > 20 (n muchiul scheletic) i 5 (n miocard);
crete la 2-4 ore de la debut cu normalizare n 24 ore. Raportul Mb/HFABP < 10 ar fi
sugestiv pentru o afectare miocardic.
7. Troponina
Este un complex proteic din clasa proteinelor reglatoare din miofibrila celulei
musculare, fiind alctuit din 3 proteine: T, C i I.
Troponinele cardiace sunt markeri specifici miocardului, fiind diferite structural de
troponinele muchiului scheletic; actual exist kituri pentru dozarea troponinei T
cardiace (cTnT) i troponinei I cardiace (cTnI).
Mai specific dect enzimele.
Crete mai rapid dect CK i se menine crescut mai mult timp dect LDH (7-14
zile).
Crete i n angina instabil cu CKMB = N aceti bolnavi au risc crescut de-a face
infarct.
Invers: TnT = N i EKG anse minime de a face IM.
8. Factorii peptidici natriuretici
ANP (factorul natriuretic atrial) si BNP (factorul natriuretic cerebral) - nu sunt strict
specifici pt insuficiena cardiac; sunt secretai de miocardul atrial respectiv
ventricular n toate situaiile n care se produce dilatarea atrial respectiv ventricular.
Odat secretai, acioneaz la nivel renal inhibnd reabsorbia de Na i n consecin
este stimulat eliminarea renal de Na, care se nsoete i de o eliminare
suplimentar de ap ceea ce determin scderea volemiei. n mod normal sunt
secretai sub forma unor precursori care ulterior se scindeaz ntr-un fragment Nterminal (fr funcie biologic) i hormonul activ. n plasm sunt eliberai att
fragmentele N-terminale ct i hormonii activi n concentraii echimoleculare.
Fragmentele N-terminale au timp de njumtire mai mare dect hormonii activi i de
aceea pentru evaluarea funciei cardiace se prefer dozarea fragmentelor N-terminale.
Insuficiena cardiac apare atunci cnd ANF i BNP nu mai pot compensa funcia
cardiac.
8.1 NT-proANP (fragment N terminal al peptidului natriuretic atrial):
valori normale: 0,11-0,6 mmol/l;
dozarea n:
o IM - n faza subacut pentru prognostic;
o insuficien cardiac pentru diagnostic i monitorizarea terapiei;
o cardiomiopatia dilatativ.
n toate acest situaii NT-proANP este crescut.
Discuii:
30

 pentru recolt bolnavul trebuie s stea la orizontal cel puin 5 minute

nainte;
activitatea fizic intens va determina creteri ale NT-proANP;
tahicardia va determina creteri ale NT-proANP;
peptidul se elimin pe cale renal i hepatic i de aceea este crescut n
insuficiena renal sau insuficiena hepatic.
8.2 BNP (brain natriuretic peptide) i NT-proBNP (fragment N-terminal al BNP)
sunt secretai de miocardul ventricular in condiii de insuficien ventricular.
Cresc cu severitatea bolii si valorile crescute se coreleaz cu riscul letal.
Sunt utile pentru monitorizarea terapiei de ex. la bolnavii cu insuficien
cardiac la care fracia de ejecie se mbuntete, dar BNP rmne crescut
crete riscul letal.
Marker de predicie dup IMA se coreleaz cu disfuncia ventricular.
9. Galectin-3 este un membru din familia galectinelor, o lectin care leag galactozidele cu rol n modularea inflamaiei, imunitii i a cancerului. Recent s-au
adus dovezi ale rolului galectinului-3 in fiziopatologia insuficienei cardiace.
Experimentele pe modele animale cu insuficin miocardic au artat c aceast
protein se exprim n exces pe miocard, n insuficiena cardiac decompensat
comparativ cu insuficiena cardiac compensat. Galectin-3 n exces va stimula
migrarea macrofagelor, proliferarea fibroblastelor cu dezvoltarea fibrozei cardiace.
Fibroza cardiac i remodelarea au un impact negativ asupra evoluiei i
prognosticului pacienilor cu insuficien cardiac. Astfel, msurarea acestui marker
alturi de BNP ar fi util pentru o mai bun evaluare a riscului de deces la subiecii
cu insuficien cardiac.
Sunt necesare studii mai profundate despre biologia acestui parametru pentru a
dezvolta o terapie anti-galectin-3 n tratamentul insuficienei cardiace.
10. Proteina C reactiv (CRP) (Fig 2).
Proteina de faza acuta, produsa de catre ficat sub actiunea IL6, dar si de CMN si
macrofagele din placa ateromatoasa. La subiectii nomali valaorea sa este aproape
nedetectabila, dar in conditii de IMA creste in primele 6-8 ore de la debut cu o valoare
maxima la 48 de ore.

Studii recente sugereaza rolul proinflamator al acestei molecule cat si implicarea sa

directa in in initierea si progresia placii ateromatoase. Astfel CRP este implicata in
activarea si chemotactismul monocitelor circulante, in medierea disfunctiei endoteliale, in
inducerea unui status protrombotic, stimularea productieie de noi citokine proinflamatorii
la nivelul placii aterosclerotice, activarea sistemului complement.

31

Multiple studii prospective, pe scar larg, au demonstrat rolul CRP n predicia

bolilor cardiovasculare, inclusiv a evenimentelor acute ale SCA. Valori crescute ale CRPului identific pacieni clinic asimptomatici, cu risc cardiovascular crescut, cu valori ale
CT i LDL-C normale.
Astfel Asociaia American de Cardiologie recomand CRP este un factor de risc
independent pentru bolile cardiovasculare. Pentru cardiologie se recomanda dozarea
fractiunii hs-CRP (high sensitivity CRP), al carui cut-off este mult mai scazut.
Dozarea acestiu marker este utila pentru evaluarea riscului global, la subieci
asimptomatici clinic, dar mai ales la cei care prezint i ali factori de risc clasici.
Punctele de cut-off pentru practica medical sunt: valori hsCRP< 1mg/L pentru risc
scazut, si valori > 3mg/L pentru risc crescut de evenimente cardiovasculare.
Dintre medicamente, statinele au un efect benefic, de scdere a valorilor CRP cu
aprox. 20 30%. Sunt necesare n continuare studii pt evidenierea grupelor de pacieni
care rspund cel ami bine la acest medicaie.
Un alt avantaj al acestui marker este c dozarea sa este deja standardizat, iar CRP
este o molecul stabil, neinfluenat de alimentaie, de ritmul circadian i are un timp
prelungit de njumtire.
Actual este n desfsurare un larg studiu populaional JUPITER (Justification
for the Use of statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating
Rosuvastatin)- care va evalua efectele terapeutice ale statinelor asupra unui grup de
subiecti cu valori normale ale LDL-C dar valori crescute ale CRP-ului care ar indica un
risc crescut pt evenimente cardiovasculare.
Pentru cercetare:
1. Dozarea Ac anti LDLox aceti Ac scad n IM cu 4 ore naintea creterii CK.
2. Malondialdehida (MDA):
a. marker de peroxidare lipidic;
b. crete la 2 ore de la debutul IM i dup tratamentul trombolitic.
3. Lp (a) lipoproteina (a) este o particula LDL care are legat de apoB 100 1-2
particule de apo(a). Apo(a) are omologie structural cu plasminogenul i de aceea
interfer cu acesta pentru situsul de activare al tPA (activator tisular al
plasminogenului). Concentraii crescute ale acestei particule lipoproteice vor
determina un dezechilibru intre coagulare si fibrinoliz in favoarea coagulrii.
4. Scade Mg total i scade Mg ionic.
5. Cresc acizii grai liberi (AGL) secundar lipolizei activat de hormoni de stres
(adrenalin, etc.). AGL leag Mg de aceea scade Mg ionic n ser. Deoarece terapia cu
Mg n IM este controversat, la subiecii cu IM dozarea Mg este util, tratamentul cu
Mg aplicndu-se numai celor cu valori sczute ale Mg ionic. Mai mult, scderea Mg
va stimula eliberarea de adrenalin nchiderea cercului vicios; adrenalina n doze
mari i mai ales pe infarct produce aritmii.

32

1.

Mg se administreaz cu B6 care determin creterea concentraiei

intracelulare a Mg. Deficitul de Mg este accentuat de tratamentul cu Ca.
2.
scderea Mg ionic este strns legat de scderea K +. Deoarece
dozarea Mg ionic e dificil, se indic dozarea K + - cnd acest cation este sczut
se indic administrare i de Mg !
6. Adiponectina:
- peptid produs de adipocyte;
- factor antiaterogen;
- intervine mentinera functionalitatii normale a endoteliului vascular;
- intervine in mentinerea unui raspuns celular normal la actiunea insulinei.
7. Glicogen fosforilaza BB (GP-BB)
Este enzima de pe calea glicogenolitic, responsabil de transformarea
glicogenului n glucoz.
Se activeaz rapid n situaii de hipoxie, lizeaz glicogenul i apoi este exportat
rapid n spaiul extracelular, probabil prin sistemul de tuburi ct i prin
permeabilizarea membranei celulei miocardice secundar ischemiei.
Este marker de ischemie al cardiomiocitelor n fazele iniiale.
Specificitatea sa este comparabil cu a CK-MB.
Studii clinice arat c senzitivitatea GP-BB n primele 2 ore de la debutul
infarctului este mai mare dect a CK-MB mas, cTnT, cTnI.
Crete n angina pectoral instabil mai rapid ca ali marker.
8. Ali markeri:
8.1 Interleukina 6 (IL6) citokina proinflamatorie, secretata de diverse celelule din
placa ateromatoasa (monocite/macrofage, celule endoteliale). Stimuleaza atat
macrofagele sa produca factori chemotactici (MCP1 - monocyte chemoattractant
protein-1) cat si CMN sa prolifereze. Stimuleaza celulele endoteliale sa produca
factori de adeziune ICAM1 (intercellular adhesion molecule-1). Concentratii mari
de IL6 s-au depistat in zonele de minima rezistanta a placii aterogene, unde este
colocalizata cu receptorul AT1 pentru angiotensina II (ATII). IL6 stimuleaza expresia
receptorilor AT1 la nivel endoteliului vascular mediind astfel vasoconstictia produsa
de ATII, productia de radicali liberi initiind astfel disfunctia endoteliului.
Numeroase studii clinice si epidemiologice au investigat valoarea predictiva a
interleukinei 6 pentru evenimente acute cardiovasculare, chair si la subiecti aparent
sanatosi. Astfel valori crescute ale IL6 la 48 de ore de la internare, la pacienti cu
angina instabila s-au asociat cu o morbiditate si o mortalitate intraspitaliceasca
crescuta. Mai mult, pacientii cu valori crescute ale IL6 ar trebui sa beneficieze de o
stategie terapeutica mai invaziva.
8.2 Acidul uric
8.3 Fibrinogenul
8.4 Molecula solubil CD40L (sCD40L)
8.5 MPR 8/14 (myeloid-related protein 8/14)
33

8.6 Adiponectina molecula produsa de adipocit, cu efecte antiinflamatorii, inhiband

activarea monocitelor, celulelor musculare netede si a enteliului vascular. De
asemenea, inhiba secretia de IL6 de catre monocitele activate. Este scazuta la obezi,
la cei cu scaderea tolerantei la glucoza, la diabetici sau la cei cu sindrom metabolic,
explicand corelatiile fiziopatologice dintre aceste entitati clinice si predispozitia
acestor pacienti de a dezvolta ateroscleroza si boli cardiovasculare.
8.7 Interleukina 18 (IL18) este o citokina proinflamatorie care stimuleaza productia de
interferon gama, raspunsul de tip Th1 (proinflamator) cat si expresia la nivelul
placii a metaloproteinazelor matriceale, deci este un potent marker al destabilizarii
si vulnerabilitatii placii aterogene.
8.8 Metaloproteinaza matriceal 9 (MMP 9).

Fig.2: Markeri de inflamatie cu rol in predictia evenimentelor cardiovasculare.

34