Farmacologie Generala AMG

-
Farmacologie general
SCOALA POSTLICEALA
DIMITRIE
CANTEMIR
TG-MURES
IOAN
RAD
FARMACOLOGIE GENERALA
S U P O R T
( t e o r i e
s i
D E
l a b o r a t o r
C U R S
t e h n o l o g i c - A M F
I )
2008
CAPITOLUL I
INTRODUCERE N FARMACOLOGIE
1.1. Generaliti
1.1.1. Definiie
Farmacologia este tiina care studiaz diferite aspecte legate de medicament, ca:
originea, compoziia, proprietile fizico-chimice, traseul S.M.(substane medicamentoase)
de la ingerare pn la eliminare, efectele farmacodinamice, indicaii terapeutice, reacii
adverse, contraindicaii, ct i alte aspecte legate de farmacografie i manipularea
medicamentului.
Etimologic: cuvntul farmacologie deriv de la cuvintele din limba greac:
-
pharmacon = medicament, leac, remediu etc.
logos = tiin, nvtur
1.1.2. Istoric
Interesul pentru tratarea diferitelor afeciuni a fost cunoscut din cele mai vechi
timpuri. Timp de milenii, actul terapeutic se baza pe empirism. Ideea obinerii principiului
activ dintr-un produs vegetal, substan responsabil de efectul farmacodinamic a aprut
n perioada experimental i a fost emis pentru prima dat de Paracelsius ( sec. XV-XVI d.
Hristos). Dup aceast perioad a urmat perioada tiinific, n care s-a dezvoltat n mod
deosebit: chimia, industria chimic, sinteti- zndu-se noi substane chimice, astfel nct
problemele legate de medi-cament s-au pus ntr-o nou conjunctur. Preocuparea iniial a
fost obinerea unor produse tipizate bine dozate, cu fie tehnice de preparare i control bine
puse la punct. O deosebit dezvoltare n domeniul medical i farmaceutic a avut loc
ncepnd cu secolul XIX. n decada a VI-a a secolului XX au aprut multe medicamente

noi. O parte din aceste medicamente, nefiind studiate corespunztor, au dat reacii adverse
nebnuite. Ca urmare acestui fapt, se dezvolt noi ramuri ale farmacologiei, i anume:
farmacocinetica, farmacodinamia, farmacotoxi-cologia farmacoepidemiologia etc., ct i o
nou disciplin de grani ntre tehnologia farmaceutic i farmacologie, disciplin
numit Biofarmacia (1961). Odat cu dezvoltarea intens a tiinelor biologice (mai ales n
ultimii 15 ani) a avut loc o dezvoltare deosebit a farmaco-logiei, att din punct de vedere al
ramurilor cu caracter fundamental, ct i a celor cu aspect aplicativ. Astfel, mai ales n
ultimii ani, s-au pus la punct o serie de aspecte legate de farmacologia general, discipiln
care mprit n mai multe ramuri, fiecare din ele studiind aspecte importante att cu
caracter fundamental ct i aplicativ.
1.1.3. Ramurile farmacologiei

Ramurile farmacologiei sunt mprite n dou categorii:
1.1.3.1. Ramuri cu caracter fundamental
Din acest grup fac parte urmtoarele ramuri:
a. Farmacocinetica
Aceast ramur studiaz traseul medicamentului n organism de la ingerare pn la
eliminare. n cadrul acestui traseu sunt evaluate aspecte calitative i cantitative legate de
medicament, aspecte dependente de doz, calea de administrare, i anume: absorbia,
distribuia, metabolizarea i eliminarea medicamentului din organism.
b. Farmacodinamia
Studiaz mecanismele de aciune i efectele substanelor medicamentoase la diferite
niveluri: molecular, celular, organ, esut sau la scara ntregului organism.
c. Farmacotoxicologia
Este ramura farmacologiei care studiaz reaciile adverse ale medicamentelor ct i
aspecte legate de farmacodependen, intoxicaii acute, cronice etc.
1.1.3.2. Ramuri cu caracter aplicativ
a. Farmacoterapia [22]
Este tiina care studiaz utilizarea terapeutic a medicamentelor cu scop:

profilactic, curativ (ameliorarea i vindecarea bolilor) i cu scop
investigaional (pentru
explorri funcionale).
Farmacoterapia sau terapia cu medicamente se mparte n funcie de concepia
terapeutic n:
-
alopat, care se bazeaz pe principiul lui Hipocrates contraria contraris curantur;
i homeopat, care utilizeaz principiul lui Hipocrates similia similibus curantur.

n afar de terapia cu medicamente, se mai utilizeaz i alte tipuri de terapie, ca de
exemplu:
-
fizioterapia, terapia care utilizeaz diferite modaliti terapeutice, ca de exemplu:

masajul, electroterapia, balneoterapia etc.;
dietoterapia, terapia care se bazeaz pe un anumit regim alimentar esenial pentru

sntatea organismului;
crenoterapia, terapia cu ape minerale;
igienoterapia, modalitate care are la baz un mod de via echilibrat, ordonat etc.
n funcie de efectul farmacodinamic urmrit sau filozofia aplicat n tratamentul
unei suferine, exist urmtoarele tipuri de farmacoterapie:

-
etiotrop, farmacoterapie care se adreseaz bolii;
simptomatic, farmacoterapie care se adreseaz simptomelor bolii;
patogen, farmacoterapie care se adreseaz mecanismelor fiziopatologice ale boli;
i de substituie, farmacoterapie prin care se substituie o substan biogen

carenial.
Din punct de vedere farmacoterapic, medicamentele se clasific n urmtoarele
grupe:
medicamente care acioneaz n anumite dereglri fiziopatologice (aproximativ 2/3

din totalul medicamentelor);
medicamente care combat agenii patogeni (antibiotice, chimioterapice etc.);
medicamente care nlocuiesc produse careniale din organism;
medicamente utilizate n explorri funcionale.

b. Farmacoepidemiologia
Aceast ramur a farmacologiei studiaz contraindicaiile, precauiile i posibilele

interaciuni medicamentoase.
c. Farmacografia
Studiaz formele farmaceutice, dozele, modul de administrare, ct
i modalitile de prescriere i respectiv eliberare a medicamentelor din farmacie.
1.1.3.3. Alte ramuri ale farmacologiei
a. Farmacologia experimental
Studiaz diferite aspecte legate de substane medicamentoase mai
vechi sau substane medicamentoase noi introduse n terapie. Studiile substanelor
amintite se efectueaz pe animale de experien sau pe organe izolate.
b. Farmacologia clinic
Studiaz efectele diferitelor substane medicamentoase care au depit faza
experimental de laborator. Studiile se realizeaz pe subieci umani n condiiile
consimmntului informat.
c. Farmacogenetica
Aceast ramur studiaz modul n care substana medicamentoas administrat
interfereaz cu genotipul uman.
d. Cronofarmacologia
Studiaz modul n care momentul administrrii din zi poate influena efectul
farmacodinamic.
e. Farmacocibernetica
Studiaz modul n care o substan medicamentoas interfereaz cu mecanismele
cibernetice complexe care regleaz activitatea organismului uman.
f. Gerontofarmacologia
Studiaz anumite particulariti specifice persoanelor n vrst privitore la
administrarea medicamentelor.
g. Farmacologia informaional
Studiaz aspecte complexe legate de capacitatea unei substane medicamentoase de
a produce un efect farmacodinamic dependent de informaia pe care o poart, informaie
care are ca suport structura chimic a substanei respective.
h. Farmacologie fundamental
Studiaz mecanismele complexe care au loc la nivel molecular i celular n urma

crora rezult efecte farmacodinamice manifestate la nivelul organelor, aparatelor,
esuturilor, sistemelor sau chiar la scara ntregului organism.
1.2. Noiuni generale despre medicament.

Substan
medicamentoas. Form farmaceutic
1.2.1. Definiie
Substana medicamentoas este o structur chimic capabil s produc un efect
farmacodinamic.
Forma farmaceutic este modul de prezentare a unei substane medicamentoase
asociat cu substane auxiliare potrivite cu scopul de a fi administrat pe o anumit cale n
interes terapeutic.
Medicamentul este o substan medicamentoas, o form farmaceutic sau un
produs tipizat care se poate administra n interes terapeutic dup o anumit posologie.
Din punct de vedere chimic, medicamentul nu se poate delimita net de alte
substane cu semnificaie biologic, ca de exemplu de:
aminoacizi, glucide, sruri minerale i alte componente ale alimentelor care se

folosesc uneori ca medicamente;
substane biologice endogene cum sunt: hormonii, enzimele, diferii mediatori

chimici care se utilizeaz uneori ca medicamente.
Un alt aspect care trebuie luat n calcul n cazul medicamentelor este doza care
poate s produc un efect farmacodinamic. La doze mari, medicamentele pot deveni toxice.
Substanele toxice sunt produse cu scopul de a provoca tulburri funcionale sau chiar
moartea organismului dup administrare. innd cont de acest aspect, administrarea
medicamentelor necesit o atenie deosebit.
1.2.2. Efectul farmacologic al medicamentelor
Efectul farmacologic reprezint ansamblul de modificri produse de o substan

medicamentoas dup ptrunderea acesteia n organism. Pentru a rezulta un efect
farmacologic dorit, farmaconul trebuie s ndeplineasc cteva condiii, i anume:
a. S posede anumite proprieti pentru a reaciona cu o structur fiziologic. Acest
deziderat
este
dependent
de
structura
chimic
substanei
medicamentoase
(nucleu+grupare funcional).
b. Asigurarea unei concentraii terapeutice la locul de aciune a
farmaconului.
Pentru atingerea concentraiei terapeutice sunt importante, pe
lng alegerea corect a cii de administrare, i alte proprieti ale substanei
medicamentoase, ca de exemplu:
b.1. Solubilitatea (lipo- i hidrosolubilitatea). Aceast proprietate este dependent
att de structura nucleului de baz, ct i de diferiii substitueni grefai pe acest nucleu.
Prezena gruprilor nepolare favorizeaz lipofilia, iar prezena gruprilor polare favorizeaz
hidrofilia. Majoritatea substanelor medicamentoase sunt electrolii slabi, avnd n
molecul att grupri hidrofile, ct i lipofile n procente variabile i dependent de
compusul respectiv. n funcie de acest procent pentru fiecare substan este caracteristic
un coeficient de partiie lipide/ap.
b.2. Coeficientul de partiie este reprezentat de raportul concentraiei substanei
medicamentoase obinut n dou lichide nemiscibile, un lichid nepolar (solvent organic) i
un lichid polar (o soluie apoas tampon cu pH=7,4), n urma agitrii acesteia cu lichidele
menionate. Pentru a fi facilitat transferul prin membranele biologice, este foarte important
ca substana medicamentoas s aib un coeficient de repartiie n favoarea lipofiliei.
b.3. Constanta de ionizare (pKa). Acest parametru este caracteristic fiecrei substane
medicamentoase i influeneaz hotrtor transferul acestora prin membranele biologice.
Forma disociat (ionizat) este mai hidrosolubil, iar forma nedisociat este mai
liposolubil. Moleculele disociate n ioni nu traverseaz membranele biologice prin
difuziune simpl
b.4. Legarea de structuri biologice cu rol de cru sau complexarea, sunt
asemenea, aspecte de importan deosebit pentru transferul
membranele biologice.
de
substanelor prin
b.5. Masa molecular. Acest parametru este specific fiecrei substane medicamentoase i
influeneaz caracteristicile farmacocinetice. Moleculele mici i solubile n ap pot penetra prin
membranele biologice la nivelul porilor apoi dac dimensiunea acestora nu depete diametrul
porilor (de aproximativ 8 m).
1.3. Etapele parcurse de medicament de la administrare pn la

eliminarea din organism
n cadrul acestui traseu pot fi evideniate trei faze importante care, ntr-o oarecare
msur, se pot desfura simultan, i anume:
a. Faza farmaceutic
Aceast faz se desfoar la locul de administrare i cuprinde urmtoarele etape:
-
eliberarea substanei medicamentoase din forma farmaceutic;
i dizolvarea substanei n lichidele biologice existente la locul
administrrii, astfel ca substana s poat fi absorbit sistemic.

n cadrul acestei faze, substana medicamentoas este disponibilizat din form i
pus la dispoziia organismului pentru a fi absorbit pe o anumit cale de administrare.
b. Faza farmacocinetic (ADME)
Aceast faz cuprinde urmtoarele etape:
-
absorbia (transferul substanei medicamentoase n mediul intern);
distribuia (transferul substanei medicamentoase din comparti-mentul central n

alte compartimente hidrice);
metabolizarea (biotransformarea substanelor medicamentoase);
eliminarea substanelor medicamentoase sau a metaboliilor din organism.

Faza farmacocinetic prin fazele prezentate descriu traseul pe care substana
medicamentoas l parcurge n organism, de la absorbie pn la eliminare.

c. Faza farmacodinamic
Aceast faz cuprinde urmtoarele etape: fixarea, interaciunea farmaconului sau a

produsului de metabolizare cu structura receptoare
i producerea efectului farmacodinamic.
C A P I T O L U L II
NOIUNI DE BIOFARMACIE
2.1. Generaliti
De importan deosebit pentru tehnologia farmaceutic a fost dintotdeauna
obinerea de forme farmaceutice capabile de a produce un efect terapeutic dorit i cu efecte
adverse absente sau minime.
Desigur, unul dintre aspectele primordiale era obinerea de forme care s cedeze
substana medicamentoas n cantiti ct mai mari i cu vitez rapid.
Dei aceste deziderate erau cerine de importan tehnologic i terapeutic, totui
aceste aspecte au fost nelese deficitar pn la nceputul celei de a doua jumti a
secolului XX, perioad pn la care obinerea unor preparate de calitate, corect dozate,
rspunznd exigenelor impuse de Farmacopeei sau alte norme de fabricare era dezideratul
suprem, iar urmrirea eficienei terapeutice era considerat o problem de cercetare.
Dezvoltarea tiinelor farmaceutice, dezvoltarea cercetrii i tehnologiei farmaceutice
a dus la apariia unor noi ramuri n cadrul farmacologiei ca de exemplu: farmacocinetica,
farmacotoxicologia, farmacoepidemiologia etc.
Observarea diferenelor ntre forme farmaceutice cu acelai coninut de substan
activ a condus la apariia unei tiine noi n anul 1961, tiin numit Biofarmacia.
Aceast tiin a fost fondat de J.G. Wagner.
Biofarmacia studiaz:
- relaiile dintre proprietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase i ale formelor
farmaceutice, pe de o parte, i efectul farmacodinamic rezultat, pe de alt parte;
- ct i factorii fiziologici i fiziopatologici, care pot influena efectul terapeutic.
Pentru a caracteriza diferitele forme farmaceutice, s-a introdus n literatura de specialitate o

noiune nou, i anume biodisponibilitatea.
9
2.2. Biodisponibilitatea medicamentelor

2.2.1. Definiie
Organizaii de prestigiu pe plan mondial definesc biodisponibilitatea n urmtoarele
moduri:
-
Organizaia Mondial a Sntii (O.M.S) definete biodisponibilitatea ca fiind

cantitatea de substan activ care este absorbit de la locul de aciune i ajunge n
circulaia sistemic.
Organizaia Food & Drug Administration (F.D.A) definete biodisponibilitatea ca fiind

cantitatea de substan medicamentoas eliberat din forma farmaceutic care
este absorbit, ajunge la locul de aciune i exercit efectul farmacodinamic [9].
Organizaia American Pharmaceutical Association (A.P.A) definete biodisponibilitatea

ca fiind cantitatea de substan activ absorbit i nemodificat cu ocazia primului
pasaj (intestinal, hepatic sau pulmonar), [9].
n concluzie, biodisponibilitatea poate fi definit ca fiind parametrul care indic
cantitatea de substan activ, cedat din form, absorbit, distribuit i care ajunge la
locul de aciune, manifestnd efect terapeutic, precum i viteza cu care se deruleaz acest
proces.
2.2.2. Echivalena medicamentelor; tipuri de echivalen; bioechivalena

medicamentelor
Pentru evaluarea medicamentelor utilizate n terapie, din punct de vedere al
substanelor medicamentoase coninute, form farmaceutic i efect terapeutic, avem
urmtoarele tipuri de echivalen:
A. Echivalena farmacologic
Este cnd exist dou forme farmaceutice care conin substane diferite, dar care
sunt capabile s produc acelai efect farmacodinamic.
B. Echivalena chimic
Este prezent la dou forme farmaceutice diferite, dar care conin aceleai doze din
aceleai substane medicamentoase.
10
C. Echivalena farmaceutic
Este cnd exist dou forme identice cu aceleai doze de substan activ, dar care pot diferi din punct de vedere al auxiliarilor utilizai.
D. Echivalena biologic (bioechivalena)
Este cnd exist dou forme identice sau diferite care conin aceeai substan n
cantiti identice i care administrate pe aceeai cale realizeaz aceleai concentraii
sanguine n acelai timp.
Obiectivul principal n prescrierea i administrarea medicamentelor a fost, pentru o
lung perioad de timp, administrarea de forme farmaceutice echivalente din punct de
vedere farmaceutic (forme identice care conin doze egale din aceeai substan activ, dar
care pot avea auxiliari deosebii).
n urma observaiilor clinice, s-a ajuns la concluzia c uneori administrarea unor
forme echivalente farmaceutic pot conduce la insuccese de ordin terapeutic datorit
supradozrilor
sau
datorit
atingerii
unor
concentraii
plasmatice
domeniul
subterapeutic.
Cauzele incriminate n apariia unor astfel de probleme erau:
-
fie legate de medicament (formulare, tehnologie de preparare,
serii diferite etc.);

-
fie legate de subiecii crora le-a fost administrat medicamentul.

n urma acestor observaii, s-a infirmat postulatul echivalenei medicamentelor i s-
a introdus n farmacologie o noiune nou, i anume: bioechivalena medicamentelor.

Dou
medicamente
sunt
bioechivalente
dac
au
aceeai
biodisponibilitate,
biodisponibilitatea fiind dat de cantitatea de substan medicamentoas absorbit

(disponibil biologic), capabil de efect farmacodinamic la locul de aciune i de viteza cu
care se realizeaz acest proces.
2.2.3. Utilitatea cunoaterii biodisponibilitii medicamentelor din punct

de vedere farmacoterapic
Variaii ale biodisponibilitii medicamentelor pot fi rezultatul
11
modificrii unor parametri farmacocinetici, ca de exemplu: latena, durata i intensitatea

efectului terapeutic, cleareance-ul etc., cu consecine asupra efectului terapeutic al
substanelor medicamentoase.
n funcie de modul n care sunt afectai parametrii farmacocinetici, pot rezulta
urmtoarele situaii, i anume:
a. ntrzierea efectului terapeutic prin scderea vitezei de absorbie, evident mai ales la
substane medicamentoase cu debut rapid, ca de exemplu: analgezice, hipnotice etc.
b. diminuarea efectului terapeutic prin scderea cantitii de substan absorbit i
diminuarea concentraiei sanguine la echilibru (C ss), cnd administrarea se face n
doze
repetate
la
substane
administrate
boli
cronice,
ca
de
exemplu:
antihipertensive, antidiabetice, antiaritmice, antitiroidiene etc.

c. apariia unor efecte adverse locale datorit scderii vitezei de absorbie prin
creterea timpului de stagnare la locul administrrii (tetraciclina, doxiciclina etc.)
d. apariia unor efecte adverse sistemice prin supradozare (creterea vitezei de
absorbie), mai ales la medicamente cu indice terapeutic sczut, ca de exemplu:
digoxina, fenitoina etc.
Exist substane medicamentoase la care diferena de biodisponibilitate ntre
diferitele forme este mare, ca de exemplu: digoxina, cloramfenicolul, acidul acetilsalicilic,
neostigmina etc.
Datorit problemelor legate de fluctuaii ale biodisponibilitii diferitelor forme
farmaceutice, coninnd aceeai substan activ, se recomand urmtoarele:
-
nlocuirea de ctre farmacist a unui medicament cu alt medicament se poate realiza

numai n cazul n care medicamentele respective sunt bioechivalente;
nu este recomandat substituirea diferitelor medicamente, chiar dac conin aceeai

substan medicamentoas n cazul n care: substana medicamentoas coninut
are
indice
terapeutic
mic,
medicamentul
este
form
retard,
substana
medicamentoas are aspecte particulare din punct de vedere farmacocinetic i n

cazul n care medicamentele respective sunt utilizate n tratamentul unor boli cu
indice
de
mortalitate
ridicat,
ca
de
antidiabetice etc.
12
exemplu:
cardiotonice,
antianginoase,
2.2.4. Modaliti de determinare i exprimare a biodisponibilitii

Determinarea biodisponibilitii are la baz urmtoarele criterii,
i anume: criteriul farmacocinetic i criteriul farmacoterapic.
Prin criteriul farmacocinetic se determin concentraia substanei medicamentoase
n diferite lichide biologice din organism, ca de exemplu: snge, urina, saliv, LCR etc.,
determinrile fcndu-se la diferite intervale de timp. Rezultatele sunt nscrise pe un grafic
cartezian n urmtorul mod:
-
timpul pe abscis;
iar concentraia sanguin a substanei medicamentoase pe ordonat.

Prin reprezentare grafic, se poate obine o curb asemntoare curbei Gauss, dar
uor prelungit spre dreapta, aa cum este prezentat n figura nr. 2.1.
Figura nr.2.1.Curba variaiei concentraiei plasmatice n funcie de timp dup administrare

extravascular [9]
n mod similar, criteriul farmacoterapic evalueaz modul n care variaz efectul
substanei medicamentoase (pe ordonat) n funcie de timp, care este reprezentat pe
abscis. Reprezentarea grafic este similar celei anterioare, iar prin determinarea
logaritmului concentraiei n funcie de timp se poate obine timpul de njumtire.
13
Din reprezentri grafice, se pot determina urmtorii parametrii [9]:

-
A.S.C. (aria de sub curb)
latena;
efectul maxim;
timpul efectului maxim;
durata efectului;
concentraia minim eficace;
concentraia maxim eficace;
concentraia medie eficace (C.ss).

Determinnd ASC-ul, se afl cantitatea total de substan medicamentoas din
organism. Aceast determinare (concentraia plasmatic sau efectul n funcie de timp) se

poate realiza prin regula trapezelor, care presupune sumarea suprafeelor patrulaterelor
rezultate pe ASC prin msurtori efectuate ntre dou intervale de timp. Calcularea ASC se
face cu ajutorul urmtoarei relaii:
C C n1 t n1 t n
C 0 C1 t1 t 0
... n
2
2
ASC
Figura nr. 2.2.Grafic care prezint modul de determinare a ASC.[9]
14
n graficul din figura nr. 2.2. sunt prezentate trapezele rezultate prin determinarea
concentraiei la diferite intervale de timp i nregistrarea lor pe graficul cartezian.
Biodisponibilitatea opereaz cu dou variabile:
-
cantitate de substan medicamentoas absorbit;
i viteza de absorbie.
Biodisponibilitatea, n funcie de metoda prin care este determinat, este de trei
tipuri i anume:
-
biodisponibilitate absolut;
biodisponibilitate relativ;
biodisponibilitate optim.
a. Biodisponibilitatea absolut
Este reprezentat de cantitatea de substan medicamentoas care este absorbit i
distribuit de la locul administrrii n teritoriul afectat.
Determinarea concentraiei substanei medicamentoase n biofaz este de cele mai
multe ori foarte dificil de determinat sau chiar imposibil. Avem ns la ndemn
determinarea concentraiei substanei medicamentoase n plasm (circulaia arterial,
venoas), tiind c aceast concentraie este n echilibru cu concentraia substanei
medicamentoase la locul de aciune. Pentru determinarea biodisponibilitii absolute, a
unei forme farmaceutice cu o alt administrare dect intravascular, se ia ca i cale de
referin calea intravascular. Calea de referin absolut este calea intraarterial, cale n
care este eliminat att primul pasaj intestinal, hepatic i pulmonar. Aceast cale este dificil
de abordat datorit unor neajunsuri. De aceea, n mod frecvent se utilizeaz, ca i cale de
referin absolut, calea intravenoas.
Biodisponibilitatea se determin pe un anumit numr de indivizi, care corespund din
punct de vedere fiziologic pentru asemenea testri i care se angajeaz s respecte
condiiile impuse de studiu, n urma semnrii unui consimmnt informat.
Pentru determinarea biodisponibilitii absolute se utilizeaz urmtoarele relaii:
-
BD abs. =[cantitatea absorbit din preparatul testat / cantitatea absorbit din

preparatul administrat intravenos] x 100;
F = ASC p.o. / ASC i.v. [9];
F = ASC p.o. / ASC i.a. [9];
15
F = fracie de substan absorbit peroral;
ASC = aria de sub curb;
p.o. = peroral;
i.v. = intravenos;
i.a. = intraarterial.
n situaia n care nu se pot utiliza aceleai doze pentru ambele ci i pentru
substane medicamentoase cu farmacocinetic liniar, formulele anterioare se pot corecta

n urmtorul mod:
F
ASC p .o.
ASC i .v.
Di .v.
; [9]
D p .o.
n care D = doza
Valoarea lui F trebuie s fie ct mai aproape de 1.
Variaii acceptabile ale lui F sunt ntre 0,75-1
Exist medicamente cu biodisponibilitate absolut per os foarte mare (F>0,9). n
continuare sunt prezentate substane medicamentoase cu biodisponibilitate per os foarte
mare i F>0,9 ca de exemplu: amoxicilina, cefalexina, clonidina, indometacin, metronidazol,
fenobarbital, sulfametoxazol, trimetoprim, teofilin, acid valproic etc.
Cnd la administrarea per os biodisponibilitatea absolut este mai mic dect 75%
(F< 0,75), datorit unei absorbii incomplete sau datorit unor biotransformri, n cazul
primului pasaj se impune s fie luate urmtoarele msuri de ordin terapeutic:
-
alegerea altei ci de administrare, ca de exemplu n cazul: nitroglicerinei,

izoprenalinei, care se administreaz sublingual;
administrarea per os a unor doze mai mari, pentru atingerea concentraiei sanguine
a medicamentelor n domeniul terapeutic, ca de exemplu: oxacilina, neostigmina,
nifedipina etc.
Pentru substane medicamentoase cu F<0.75 se impune determinarea detaliat a
biodisponibilitii absolute.
Exist
substane
medicamentoase
care
sufer
un
prim
pasaj
puternic
la
administrarea peroral, ca de exemplu: hormoni polipeptidici (insulin, ACTH), hormoni

steroizi sexuali (testosteroni] etc.
b. Biodisponibilitatea relativ
16
Pentru determinarea biodisponibilitii relative, se utilizeaz urmtoarele relaii:

BDrel
BDrel
cantitatea de substanta absorbita din preparatul testat

100
canttatea absorbita din preparatul standard
ASCT
100 , n care:
ASC R
ASCT = aria de sub curb a preparatului testat,

ASCR = aria de sub curb a preparatului de referin.
Biodisponibilitatea relativ se determin n urmtoarele situaii:
-
cnd substana medicamentoas nu poate fi administrat intravascular;
cnd se evalueaz biodisponibilitatea unei substanei medicamentoase administrate

pe dou ci diferite;
cnd se studiaz biodisponibilitatea unui produs generic comparativ cu produsul

inovator (leader - primul produs introdus n terapie).
Pentru determinarea biodisponibilitii relative este nevoie, n afar de determinarea
ASC (care exprim cantitatea de substan medicamentoas absorbit), i de viteza cu care

substana medicamentoas este transferat n circulaia sistemic.
Chiar dac dou suprafee ASC sunt egale, ele pot diferi ca poziie n grafic, datorit
modului de realizare a ASC n raport cu timpul.
c. Biodisponibilitatea optim [9, 22]
Prin determinarea biodisponibilitii optime se evalueaz dou forme farmaceutice,
dintre care una este forma de referin cu biodisponibilitate maxim. Scopul determinrii
este gsirea formei cu biodisponibilitate optim pentru o anumit cale de administrare. n
continuare se va prezenta n ordine descresctoare biodisponibilitatea relativ optimal a
diferitelor forme farmaceutice administrate per os:
-
soluie apoas;
emulsie U/A;
soluie uleioas;
emulsie A/U;
suspensie apoas;
17
suspensie uleioas;
pudr;
granule;
comprimate, capsule;
forme cu eliberare prelungit;
forme cu eliberare controlat.
Chiar dac, n general, este valabil ordinea prezentat anterior, totui ea prezint relativitate,
deoarece este dependent att de substana medicamentoas respectiv, ct i de substanele auxiliare
utilizate.
2.2.5. Aspecte privind studiile de biodisponibilitate
Aceste studii sunt obligatorii n numeroase situaii, ca de exemplu:
-
formularea unor substane active noi;
pentru modificarea formei farmaceutice;
cnd se schimb calea de administrare;
pentru studiul influenei unor factori fiziologici (vrst, sex etc.);
pentru studiul influenei unor factori patologici (afeciuni hepatice etc.);
pentru studiul interaciunilor dintre diferite substane active, prezente ntr-o form farmaceutic;
pentru studii farmacocinetice;
pentru studii de cronofarmacologie etc.

Pentru efectuarea acestor studii se impun cteva reguli care sunt stipulate n
protocolul de determinare a biodisponibilitii, i anume:

-
se stabilete scopul studiului;
se stabilesc metodele de analiz a substanelor medicamentoase
se aleg subieci umani sntoi de vrste apropiate, acelai sex, aceeai greutate i
care desfoar activitate asemntoare;
se stabilesc condiiile experimentale (calea de administrare,

frecvena prelevrii probelor, tipul alimentaiei etc.).
18
2.3. Factori care influeneaz biodisponibilitatea

Biodisponibilitatea substanelor medicamentoase este dependent de diferii factori,
i anume:
-
factori dependeni de medicament;
factori dependeni de organism;
factori dependeni de alte condiii.
2.3.1. Factori dependeni de medicament

Factorii
dependeni de medicament,
care influeneaz
biodis-ponibilitatea
medicamentelor, pot fi mprii n urmtoarele grupe:

-
factori dependeni de substana medicamentoas;
factori dependeni de forma farmaceutic.
2.3.1.1. Factori dependeni de substana medicamentoas

n continuare vom prezenta factorii dependeni de substana medicamentoas, care
influeneaz biodisponibilitatea medicamentelor, i anume:
a. Gradul de dispersie a substanei medicamentoase
n general, viteza de dizolvare i absorbia crete proporional cu creterea gradului
de dispersie.
b. Solubilitatea substanelor
Dizolvarea substanelor medicamentoase are loc cnd gradul de dispersie crete
pn la nivel molecular i substana este solubil n lichidul biologic existent la locul
administrrii.
Viteza de dizolvare este dependent de anumii factori, care sunt cuprini n urmtoarea
relaie:
V
dc
Kd S (Cs C ) - relaia lui Noyes - Withney
dt
Kd = constanta de dizolvare a substanei medicamentoase;

S = suprafaa de schimb substan-solvent;
Cs = concentraia de saturaie;
C = concentraia substanei medicamentoase la timpul t, n volumul total
19
de solvent.
Cs depinde de solubilitatea substanei respective.
n vivo, C tinde spre zero n raport cu Cs, iar relaia anterioar poate fi scris astfel.
dc
V
Kd S Cs
dt
Solubilitatea substanelor depinde de urmtorii factori:
-
caracteristicile fizice a substanei medicamentoase;
structura chimic a substanei medicamentoase;
pKa (constanta de disociere a substanei) etc.
b1. Starea fizic a substanei medicamentoase

Solubilitatea substanelor este dependent de urmtoarele carac-teristici, i anume:
b.1.1. Starea amorf, polimorfism sau starea cristalin a substanei
Formele amorfe ale aceleiai substane medicamentoase sunt mai hidrosolubile
dect formele cristaline.
Formele polimorfe metastabile sunt mai hidrosolubile dect formele polimorfe stabile.
b.1.2. Forma hidratat sau anhidr
Forma anhidr a aceleiai substane medicamentoase este mai solubil dect forma
hidratat.
b2. Structura chimic
Dizolvarea
substanelor
lichidul
biologic
de
la
locul
administrrii
biodisponibilitatea sunt influenate i de acest parametru.

Dizolvarea i biodisponibilitatea pot fi influenate prin urmtoarele modificri
structurale, ca de exemplu:
b.2.1. Prin formare de sruri
Substanelor medicamentoase slab acide i slab bazice li se poate mri
hidrosolubilitatea prin transformare n sruri, ca de exemplu:
-
alcaloizii sunt transformai n sruri prin combinare cu acizi n sruri, ca de

exemplu: papaverin hidrocloric, atropin sulfuric etc.;
substanele medicamentoase sub form de acizi slabi se transform n sruri prin

reacii cu baze, ca de exemplu: fenobarbital sodic etc.
20
Prin formarea de sruri nu crete ntotdeauna hidrosolubilitatea.

n continuare se va prezenta solubilitatea n ordine descresctoare a diferitelor
sruri ale penicilinei, comparativ cu penicilina: penicilin sodic > penicilin potasic >
penicilin calcic > penicilin > procain penicilina > benzatin penicilina [9].
b.2.2. Prin formare de esteri
Esterificarea este utilizat din diverse motive, ca de exemplu:
-
mascarea gustului neplcut al unor substane medicamentoase (palmitat de

cloramfenicol);
pentru a mpiedica degradarea substanei n tractul digestiv (propionat de

eritromicin);
pentru realizarea de structuri retard (esterii hormonilor steroizi);
pentru creterea hidrosolubilitii (hidrocortizon hemisuccinat).
b.2.3. Prin modificarea valenei

Prin modificarea valenei se poate modifica absorbia, ca de exemplu:
Fe 2+ este mai
absorbabil dect Fe3+

c. Gradul de disociere
Gradul de disociere influeneaz hidrosolubilitatea substanei i depinde de diferena
dintre pKa-ul substanei i de pH-ul de la locul de administrare. Modificarea pH-ului
influeneaz hidrosolubilitatea substanelor n urmtorul mod:
-
pentru substane medicamentoase sub form de acizi slabi, substanele auxiliare

bazice cresc hidrosolubilitatea;
pentru substane medicamentoase sub form de baze slabe, substanele auxiliare

acide cresc hidrosolubilitatea;
Prin modificarea gradului de disociere, respectiv al coeficientului de partiie, sunt
modificate nu numai hidrosolubilitatea, ci i transferul substanelor prin membranele

biologice, ca de exemplu:
-
creterea concentraiei formei ionizate scade concentraia formei neionizat, care

este mai liposolubil, scznd astfel transferul prin difuziune simpl;
scderea concentraiei formei ionizate crete concentraia formei neionizate;
pH-urile extreme favorizeaz disocierea i dizolvarea, dar defavorizeaz transferul

pasiv.
21
Este important gsirea unui pH optim pentru realizarea transferului prin

membrane biologice.
d. Mrimea moleculei
Influeneaz, de asemenea, modalitile de transfer prin membrane i implicit
biodisponibilitatea diferitelor substane, deoarece prin porii apoi pot traversa odat cu apa
substane solubile n ap dependent de raportul dintre mrimea moleculei i mrimea
porilor membranei respective.
e. Doza
Prin creterea dozei se ating concentraii plasmatice terapeutice chiar la substane
medicamentoase care au biodisponibilitate peroral mic, ca de exemplu: neostigmina .
2.3.2. Factori dependeni de organism

Factorii dependeni de organism pot fi mprii n dou grupe:
-
factori generali, factori valabili pentru fiecare cale de administrare;
i factori specifici pentru o anumit cale de administrare, stare fizio-patologic etc.
In continuare se vor prezenta principalii factori dependeni de organism care influeneaz

biodisponbilitatea, fr a-i ncadra strict n una din subgrupele menionate anterior.
2.3.2.1. Tipul de membran biologic
Din punct de vedere al permeabilitii avem urmtoarele tipuri de membrane
biologice:
a. Membrane lipidice uor permeabile pentru medicamente lipofile i neionizabile:
-
pielea;
mucoasa bucal;
mucoasa gastric;
bariera snge / lichid cefalorahidian;
bariera snge / S.N.C.;
epiteliul tubular renal.
b. Membrane lipidice cu pori uor permeabili pentru medicamente lipofile i neionizate i cu

permeabilitate mic pentru medicamentele hidrofile i cu molecul avnd greutate molecular
relativ mare:
-
mucoasa intestinului subire;
mucoasa colonului i a rectului;
22
c.
mucoasa nazal;
mucoasa ocular;
mucoasa vezicii urinare;
bariera snge / lapte.
Membrane lipidice cu pori mari permeabili pentru medicamente lipofile i hidrofile cu
greutate molecular mare:

-
alveolele pulmonare;
capilarele din piele i muchi;
placent;
bariera lichid cefalorahidian / snge;
bariera S.N.C. / snge;
bariera snge / ficat;
bariera ficat / bil.
d.
Membrane poroase uor permeabile pentru substane medicamentoase cu mas
molecular relativ foarte mare, chiar pn la 50.000 u.a.m. (uniti atomice de mas):
-
glomerulii renali.
2.3.2.2. pH-ul lichidelor apoase aflate n contact cu membranele absorbante

Cantitatea de substan absorbit prin difuziune simpl este dependent de
corelaia ntre pKa i pH.
pH-ul diferitelor compartimente biologice, separate de membrane permeabile este
prezentat n continuare.
a. pH-ul lichidelor biologice din diferite segmente ale tractului digestiv:
-
pH-ul din cavitatea bucal = 6,7 7,2;
pH-ul coninutului gastric = 1,0 3,0;
pH-ul coninutului duodenal = 4,8 8,2;
pH-ul coninutului jejunal = 7,5 8,0;
pH-ul coninutului din colon = 7,0 7,5;
pH-ul coninutului rectal = 5,5 7,5.
b. pH-ul existent n alte regiuni ale organismului cptuite de mucoase:

-
pH-ul coninutului vaginal = 3,5 4,2;
pH-ul coninutului uretral = 5,0 7,0;
23
pH-ul secreiilor conjunctivale = 7,3 8,0;
pH-ul secreiilor nazale = 6,0 7,5.
2.3.2.3. Variaii ale pH-ului gastric cu implicaii asupra biodisponibilitii

-
pH-ul coninutului gastric variaz n funcie de vrst, i anume: la nou-nscut pHul este neutru, ajungnd la un pH acid asemntor adulilor doar n jurul vrstei de
aproximativ trei ani;
pH-ul gastric la femei gravide crete cu 40% fa de normal;
exist stri patologice n care pH-ul nu are valori fiziologice, ca de exemplu:

hipoclorhidria, aclorhidria, hiperclorhidria etc.;
pH-ul difer n funcie de bioritm, ca de exemplu: scade n timpul nopii (n timpul

somnului), rezultnd acidoz.
2.3.2.4. Numrul de membrane traversate

Biodisponibilitatea medicamentelor este dependent att de numrul, ct i de tipul de
membrane traversate. Din acest punct de vedere, exist dou tipuri de ci, care presupun
diferene privind tipul i numrul de membrane traversate, i anume:
a. Ci naturale
La acest nivel, absorbia se realizeaz prin traversarea a dou tipuri de membrane, i
anume:
-
epiteliul mucoasei respective;
i endoteliul capilar din esutul subepitelial.
b. Ci artificiale
La acest nivel, absorbia se realizeaz prin traversarea unui singur
tip
de
membran
biologic,
anume
endoteliul
capilar.
Datorit
acestui
fapt,
biodisponibilitatea formelor farmaceutice administrate parenteral este superioar formelor

administrate pe ci naturale, cu dou excepii: administrarea sublingual i alveolar.
2.3.2.5. Suprafaa membranei
Exist membrane biologice cu suprafa foarte mare, prin care absorbia se
realizeaz n procent ridicat, ca de exemplu:
-
mucoasa intestinului subire, care are aproximativ 100 m2;
24
mucoasa epiteliului alveolar, care are aproximativ 100 m2.
2.3.2.6. Existena membranelor biologice subiri

Acest tip de membrane favorizeaz absorbia, iar ca exemple amintim:
-
mucoasa sublingual;
epiteliul alveolar.
2.3.2.7. Timpul de contact

Exist locuri de administrare n care timpul de contact cu mucoasa prin care are loc absorbia este mare, ca de exemplu:
-
calea peroral, la nivelul intestinului;
calea intramuscular;
calea subcutanat etc.

Exist factori care tind s influeneze timpul de contact prin reducerea sau
prelungirea acestui timp. n continuare se vor prezenta civa dintre factorii care intervin n
modul amintit anterior n cinetica medicamentului, i anume:
a. Factori care reduc timpul de contact
-
la nivelul cii sublinguale, secreiile salivare;
la nivelul mucoasei oculare, secreia lacrimal;
la nivelul cavitii nazale, secreia nazal etc.;
b. Factori care prelungesc timpul de contact

Dintre factorii care prelungesc timpul de contact n cadrul administrrii perorale
amintim : prezena alimentelor n tractul digestiv.
2.3.2.8. Vascularizaia i debitul circulator local
Exist mucoase foarte bine vascularizate, unde absorbia este ridicat, ca de
exemplu:
-
mucoasa intestinal (vase limfatice, vase sanguine);
mucoasa nazal;
mucoasa sublingual.
2.3.2.9. Efectul primului pasaj (intestinal, hepatic i pulmonar)

Acest efect se manifest prin metabolizarea substanei medicamentoase nainte de
transferul acesteia n circulaia sistemic, avnd ca rezultat scderea biodisponibilitii.
25
Este ocolit total primul pasaj, la cele trei niveluri amintite anterior, numai de ctre
medicamentele administrate intraarterial sau intracardiac.
La administrarea medicamentelor pe alte ci este prezent n mod diferit primul pasaj,
i anume:
-
primul pasaj pulmonar este ntlnit la medicamentele administrate: i.v., sublingual,

intrarectal inferior, intraosos, intraseroase;
primul pasaj hepatic i pulmonar este ntlnit prin administrarea medicamentelor n

calea rectal superioar;
primul pasaj intestinal, hepatic i pulmonar este prezent la administrarea

medicamentelor pe cale peroral.
2.3.2.10. Modul de administrare

Este un factor care poate influena biodisponibilitatea n funcie de posologie, i
anume:
-
administrarea prin perfuzare (administrare continu);
administrarea ritmic;
administrare de preparate retard;
administrarea sistemelor terapeutice;
utilizarea terapiei la int etc.
2.3.2.11. Factori fiziologici

Aceti factori pot fi obinuii sau particulari, ca de exemplu factorii prezeni n:
sarcin, alptare, la copii, la btrni sau influena bioritmurilor asupra biodisponibilitii
etc.
n continuare se vor prezenta civa factori care pot determina modificarea
biodisponibilitii n cadrul administrrii perorale, i anume:
a. Factori care produc modificri ale funciei aparatului digestiv cu repercusiuni asupra
biodisponibilitii
a.1. Variaii ale pH-ului gastrointestinal
pH-ul gastric poate varia n funcie de:
-
vrst: la nou-nscut pH-ul este egal cu: 6-8;
alimentele, cu excepia celor acide, cresc pH-ul;
dereglri ale funciei secretorii gastrice (hipo sau hiperaciditate);
26
administrarea de antiacide care cresc pH-ul gastric.

Creterea pH-ului gastric influeneaz biodisponibilitatea, prin variaii ale absorbiei,
ca de exemplu:
-
scade absorbia gastric a medicamentelor acide;
scade absorbia Fe3+, deoarece n aceste condiii ionul de fier trivalent nu se mai
reduce la ion de fier bivalent, care este uor absorbabil;
poate avea loc dizolvarea precoce a preparatelor enterosolubile.
a.2. Variaii ale debitului sanguin local la nivelul tractului digestiv

Debitul sanguin la acest nivel, cu repercusiuni asupra absorbiei, poate avea diferite
surse de variaie, i anume:
a.2.1.Vrsta
n primele luni de via, tensiunea arterial a nou-nscutului este mai mare dect la
adult, fapt care are consecine asupra debitului sanguin local.
a.2.2. Diferite stri patologice, ca:
-
insuficiena cardiac, hipertensiunea arterial, hipotensiunea arterial influeneaz

debitul sanguin local.
a.2.3. Alimentaia poate influena debitul sanguin local, n funcie de cantitate i compoziie.
a.2.4. Poziia corpului culcat crete debitul sanguin local.
a.2.5. Medicamentele pot influena debitul sanguin local, ca de exemplu:
-
vasodilatatoarele, vasoconstrictoarele etc.
a.3. Variaii ale vitezei de golire a stomacului

Surse de variaie a vitezei de golire a stomacului pot fi diverse, i anume:
-
fiziologice (vrsta, starea emoional, poziia corpului, starea somn / veghe etc.);
patologice (afeciuni digestive, hepatice, metabolice etc.) etc.;

Scderea vitezei de golire a stomacului scade absorbia intestinal. Scderea vitezei
de golire a stomacului este ntlnit n diferite situaii, ca de exemplu:

-
administrarea de substane medicamentoase antipropulsive;
la nou-nscut;
ingestia de lipide;
administrarea de medicamente antispastice;
n ulcer gastric;
27
infarct etc.
Creterea vitezei de golire a stomacului este ntlnit n urmtoarele situaii:
- ulcer duodenal, colecistit, administrarea de medicamente propulsive (metoclopramid)

etc.
a.4. Variaii ale motilitii intestinale
Sursele de variaii ale motilitii intestinale pot fi: vrsta, starea patologic, asocierea
medicamentelor cu alimentele etc.
Scderea motilitii intestinale este ntlnit la: btrni, bolnavi cu insuficien
cardiac etc.
Creterea motilitii poate avea loc dup administrarea de: laxative, propulsive,
medicamente care scad absorbia sistemic.
a.5. Variaii ale primului pasaj
Primul pasaj hepatic este dependent de clearance-ul hepatic, care, la rndul lui,
depinde de urmtorii factori:
-
clearance-ul hepatic intrinsec;
debitul sanguin hepatic;
fraciunea de medicament nelegat plasmatic.

Clearance-ul hepatic crete proporional cu creterea factorilor amintii anterior.
Clearance-ul hepatic poate varia n funcie de anumii factori: stri patologice, interaciuni
medicamentoase.
Strile patologice care influeneaz clearance-ul hepatic sunt:
-
ciroza i hepatita produc scderea clearance-ul hepatic intrinsec, crescnd astfel

fraciunea liber plasmatic;
insuficiena cardiac scade debitul sanguin hepatic, conducnd la scderea

clearance-ului hepatic al medicamentelor cu clearance hepatic intrinsec crescut, ca
de exemplu: propranolol;
hipertiroidia crete metabolismul bazal i biotransformrile hepatice;
hipotiroidia scade metabolismul bazal i biotransformrile hepatice;
insuficiena renal scade legarea plasmatic a medicamentelor.

Interaciunile medicamentoase pot influena clearance-ul hepatic intrinsec n
urmtorul mod:
28
medicamentele
inductoare
enzimatice
(fenobarbital,
fenitoin,
carbamazepin,
rifampicin) cresc clearance-ul hepatic intrinsec;

-
medicamente
inhibitoare
enzimatice
(fenilbutazon,
cimetidin,
contraceptive
perorale, anticoagulante cumarinice, cloramfenicol) scad clearance-ul hepatic

intrinsec i primul pasaj hepatic.
Debitul sanguin hepatic poate fi modificat prin administrare de vasodilatatoare i
vasoconstrictoare. Efectul factorilor care influeneaz primul pasaj i clearance-ul hepatic
este
important
cazul medicamentelor
care au
clearance-ul hepatic ridicat
biodisponibilitate peroral redus, ca de exemplu: -adrenolitice (propranolol), lidocain,

verapamil, antidepresive triciclice (amitriptilin), morfin etc.
b. Influena bioritmului asupra biodisponibilitii perorale [9]
n urma cercetrilor, s-au evideniat la om variaii fiziologice legate de bioritm, i
anume:
-
activitatea enzimatic la om este maxim la ora 8;
viteza de golire a stomacului crete cu peste 50% la ora 8, comparativ cu ora 20 etc.
Bioritmul influeneaz biodisponibilitatea prin influena transportului transmembranar,

al biotransformrilor i al efectului primului pasaj.
c. Influena sarcinii asupra biodisponibilitii medicamentelor administrate peroral
Starea de graviditate influeneaz biodisponibilitatea n urmtorul mod:
-
n timpul sarcinii scade motilitatea gastrointestinal, determinnd scderea vitezei

de golire a stomacului cu circa 30-50%;
scade secreia acid cu aproximativ 40%, n trimestrul I.

Ca rezultat al acestor modificri fiziologice, rezult urmtoarele variaii ale
biodisponibilitii:
-
scderea vitezei de absorbie, datorit scderii vitezei de golire a stomacului, duce la

scderea biodisponibilitii;
crete absorbia gastric a medicamentelor cnd scade viteza de golire a stomacului,

datorit prelungirii timpului de contact cu medicamentul;
absorbia acizilor i bazelor este realizat n corelaie cu diferena pKa-pH.
2.3.2.12. Factori patologici care influeneaz biodisponibilitatea la administrarea

peroral
29
Diferite mbolnviri ale aparatului digestiv pot influena procesele farmacocinetice cu

repercusiuni asupra biodisponibilitii, ca de exemplu:
-
hipoclorhidria modific absorbia n detrimentul substanelor acide;
hiperclorhidria modific absorbia n detrimentul substanelor bazice;
atrofia mucoasei intestinale (vilozitilor) poate duce la o suferin numit

malabsorbie, rezultnd o scdere a absorbiei, respectiv a biodisponibilitii;
diverticuloza intestinal poate conduce, de asemenea, la malabsorbie intestinal,

diverticulii fiind nite caviti n care se pot acumula resturi din coninutul intestinal
i se pot dezvolta diferii germeni patogeni;
diareea scade biodisponibilitatea etc.;
2.3.3 Factori dependeni de alte condiii

2.3.3.1. Factori dependeni de asocierea medicament - medicament
Interaciunile medicament-medicament pot aprea la diferite niveluri (loc de
absorbie, la nivelul etapelor farmacocinetice etc.). Acest tip de interaciuni pot fi de dou
feluri:
a. Interaciuni directe
Dintre interaciunile care se ncadreaz n aceast grup, amintim:
-
creterea pH-ului gastric de ctre antiacide sau de ctre antiulceroase,
anti
H2
(cimetidin), factori favorizani pentru dizolvarea preparatelor enterosolubile sau a unor substane active;
-
administrarea de adsorbani cum sunt caolinul, crbunele, pot adsorbi anumite

substane medicamentoase;
interaciunea dintre ionii bivaleni, Ca 2+, Mg2+, care formeaz compleci neabsorbabili
cu anumite substane medicamentoase, ca de exemplu cu tetraciclina etc.;
b. Interaciuni indirecte
Acest tip de interaciuni apar cnd se asociaz medicamente care acioneaz asupra
unor funcii ale aparatului digestiv i cardiovascular, avnd repercusiuni asupra: clearanceului hepatic, fluxului sanguin hepatic, vitezei de golire a stomacului etc.
n continuare se vor prezenta cteva tipuri de interaciuni indirecte i modul n care
aceste interaciuni influeneaz biodisponibilitatea, ca de exemplu:
30
este sczut viteza de absorbie intestinal de ctre medicamente care scad viteza de
golire a stomacului, ca de exemplu: antispastice parasimpatolitice, morfinomimetice
etc.;
este mrit absorbia intestinal de ctre medicamentele care cresc viteza de golire a
stomacului, ca de exemplu: propulsivele (metoclopramid etc.);
biodisponibilitatea este crescut, rezultnd chiar uneori efecte adverse datorate

supradozrii, cnd se administreaz medicamente care scad fluxul sanguin hepatic
(propranolol, lidocain), scznd astfel clearance-ul hepatic al medicamentelor cu
coeficient de extracie hepatic ridicat, ca de exemplu: morfin, nifedipin,
propranolol etc.;
biodisponibilitatea este crescut de ctre medicamentele care inhib enzimele

microzomiale (cimetidin, cloramfenicol), scznd astfel clearance-ul hepatic;
biodisponibilitatea
unor medicamente,
ca Warfarina, este
sczut
de ctre
medicamentele inductoare enzimatice (fenobarbital, fenitoin, rifampicin), rezultnd

concentraii n domeniul subterapeutic.
2.3.3.2. Factori dependeni de interaciuni medicament-alimente
Prezena alimentelor n tractul digestiv influeneaz negativ
biodisponibilitatea medicamentelor administrate peroral prin urmtoarele mecanisme:
-
interaciuni de ordin chimic, biofarmaceutic sau farmaceutic;
prin reducerea contactului substanelor medicamentoase cu suprafaa mucoaselor.

Datorit acestui fapt se recomand ca medicamentele s fie administrate n
intervalele dintre mese, i anume: ncepnd cu dou ore dup mncare i pn la o or

naintea mesei urmtoare.
Fac excepii de la aceast regul cteva categorii de medicamente:
-
medicamente iritante pentru mucoas, care se administreaz dup mncare (sruri

de Fe, de K, indometacin etc.);
medicamente cu indicaii speciale, cum sunt: anorexigenele, care se administreaz

cu 30 de minute naintea mesei;
medicamentele antiacide, care se administreaz la 30-60 minute dup mncare.

Interaciunile dintre alimente i medicamente pot fi de asemenea:
directe;
31
indirecte.
a. Interaciuni medicamente-alimente directe
Acest tip de interaciuni poate avea la baz diferite mecanisme, ca de exemplu:
mecanisme fizico-chimice (absorbie) cu eliminarea digestiv a medicamentelor,

interaciuni exercitate de absorbantele aciditii gastrice;
complexarea ionului de Ca din produsele lactate cu tetraciclina, rezultnd compleci

neabsorbabili;
modificarea pH-ului prin administrarea concomitent a medicamentelor cu buturi

acidulate;
b. Interaciuni indirecte medicament-alimente
Acest tip de interaciuni poate avea diferite mecanisme, ca de exemplu:
modificarea funciilor motorii i secretorii ale aparatului digestiv;
modificarea activitii enzimatice prin inducie sau inhibiie enzimatic.

n continuare vom da exemple de alimente care acioneaz n modul prezentat
anterior:
-
buturile alcoolice stimuleaz enzimele, conducnd la creterea biotransformrii

unor
medicamente,
cum
sunt:
hipoglicemiantele
perorale,
anticoagulantele
cumarinice etc.;
-
lichidele bogate n proteine cresc viteza circulaiei sanguine locale, crescnd

absorbia prin mecanism pasiv;
glucoza scade circulaia sanguin din teritoriu, scznd absorbia prin mecanism
pasiv.
32
C A P I T O L U L III
FARMACOCINETICA GENERAL
3.1. Generaliti
Farmacocinetica studiaz traseul parcurs de medicament n organism de la ingerare
pn la eliminare, evalund diferite aspecte calitative i cantitative legate de farmacon n
funcie de doza administra- t i de calea de administrare utilizat.
Etapele farmacocinetice se deruleaz, n cea mai mare parte a timpului, simultan.
Diferite aspecte legate de viteza fiecrei etape i profilul farmacocinetic sunt specifice
fiecrei substane medicamentoase.
Etapele farmacocinetice au fost prezentate deja n capitolul anterior i sunt
urmtoarele:
a. Absorbia
Este procesul prin care are loc transferul substanei medicamentoase din mediul
extern n mediul intern al organismului, i n special n spaiul intravascular.
b. Distribuia
Este procesul prin care are loc transferul substanei medicamentoase din
compartimentul central n alte compartimente hidrice.
c. Metabolizarea (biotransformarea)
Este procesul prin care substanele medicamentoase care traverseaz membranele
biologice pe principiul lipofiliei sunt transformate n produi cu hidrofilie mai ridicat i n
modul acesta este facilitat eliminarea lor din organism.
33
d. Eliminarea
Este procesul prin care substanele medicamentoase sau metaboliii rezultai n
urma biotransformrilor sunt ndeprtate din organism.
3.2. Procesele de baz privind cinetica medicamentelor n

organism
n cinetica medicamentului sunt implicate cteva procese de importan deosebit, i anume:
- transferul prin membrane;
- legarea de proteinele plasmatice;
- metabolizarea medicamentelor.
3.2.1. Transferul substanelor medicamentoase prin membranele biologice

Organismul uman este format din mai multe compartimente biologice separate de
membrane semipermeabile. Aceste compartimente pot fi de dimensiuni mari, ca de exemplu:
aparate, sisteme, organe etc. sau de dimensiuni mici, cum sunt: celula, nucleul, organitele
celulare etc.
Membranele biologice care separ diferitele compartimente pot diferi structural, n
funcie de rolul fiziologic ndeplinit. Unele membrane biologice, cum este de exemplu:
pielea, au o permeabilitate sczut, rolul principal al acesteia fiind protecia organismului
fa de mediul nconjurtor. Alte membrane au o permeabilitate ridicat, ca de exemplu
epiteliul tractului digestiv, care este specializat n absorbie.
Traversarea membranelor biologice este un proces ntlnit att la absorbie,
distribuie, ct i la eliminare, fiind unul dintre procesele importante ale farmacocineticii.
Traversarea
membranelor
biologice
depinde
de
structura
chimic
substanei
medicamentoase, fiecare substan avnd un profil farmacocinetic propriu.

Membranele biologice au o grosime de 80-100 Angstromi. Pe lng separarea
diferitelor compartimente hidrice, ele controleaz schimburile de substan dintre
compartimente.
34
Singer i Nicolson au propus n anul 1972 pentru membrane o structur de mozaic,

format din straturi bimoleculare cu proprieti fluide.
n compoziia membranelor intr glicoproteine, lipoproteine, precum i diferite
grupri ionice sau polare ntlnite pe suprafeele acestora.
n urma unor interaciuni ale diferitelor substane endogene sau exogene cu
receptorii aflai pe membranele biologice, acestea pot suferi schimbri, prin modificri ale
orientrii spaiale a compuilor rezultai i, ca urmare, deschizndu-se canale sau pori a
cror dimensiune este de pn la 8 A la nivelul membranelor celulare i de pn la 6080 de A la nivelul capilarelor.
n afar de deschiderea unor canale ionice, efectul interaciunii mediator - receptor
poate consta n mobilizarea unor enzime care au rolul de a mobiliza anumii mesageri
secunzi. Potenialul necesar transferului prin membrane este dependent de diferii factori,
care vor fi prezentai n continuare.
Traversarea membranelor biologice de ctre substanele medicamentoase depinde de
urmtorii factori:
a. Factori dependeni de membrane biologice, i anume:
- coninut lipidic;
- existena unor sisteme de transport specializat;
- polarizarea membranei;
- prezena porilor;
- starea fizic-patologic a membranei.
b. Factori dependeni de substana medicamentoas:
- masa molecular;
- structura chimic;
- constanta de ionizare(pKa);
- doza;
- lipo- sau hidrosolubilitatea substanei medicamentoase etc.
c. Factori care depind de mediul existent la cele dou suprafee ale membranelor biologice:
- pH-ul;
- legarea de proteine;
- vascularizaie;
35
- debit sanguin etc.

Substanele
medicamentoase
pot
traversa
membranele
biologice
prin
dou
modaliti, i anume:
- transfer pasiv;
- transfer specializat.
3.2.1.1. Modaliti de transfer pasiv al substanelor medicamen-toase la nivelul
membranelor biologice
La acest nivel se cunosc urmtoarele modaliti de transfer pasiv:
- difuziunea simpl;
- i filtrarea.
a. Difuziunea simpl
Este o modalitate de transfer care nu presupune consum energetic i se bazeaz pe
diferena de concentraie a substanei la nivelul celor dou fee ale membranei, difuziunea
avnd loc n sensul gradientului de concentraie. Acest transfer este dependent de mai
muli factori, i anume:
- dimensiunea moleculelor (moleculele mai mici difuzeaz mai rapid);
- liposolubilitatea substanei. Substanele difuzeaz cu att mai uor cu ct coeficientul
de partiie este n favoarea lipofiliei. Peste un anumit grad de solubilitate, substana
rmne absorbit la nivelul membranelor biologice;
- gradul de ionizare, care este dependent de polaritatea moleculei.
Membranele biologice sunt uor traversate de moleculele neionizate, dar nu pot fi
traversate prin difuziune simpl de ctre moleculele ionizate i de ctre substanele legate
de proteinele plasmatice.
Majoritatea medicamentelor utilizate n terapie sunt electrolii slabi (acizi slabi i baze
slabe), soluiile apoase coninnd amestecul de molecule neionizate i ionizate ntr-un
anumit echilibru.
AH = A- + H+
AH = molecule neionizate;
A- = molecule ionizate;
Posibilitatea traversrii membranelor biologice de ctre substanele medicamentoase
este dependent de pKa (care este propriu fiecrei substane) i de pH-ul existent la locul
36
absorbiei. Cu ajutorul ecuaiei HENDERSON - HASSELBACH se poate calcula procentul

formei ionizate n funcie de pH, ca de exemplu:
log
a1. Pentru substane sub form de acizi slabi:
AH pKa pH
[AH]=concentraia molar a formei neionizate;

[A-]=
concentraia molar a formei ionizate;
[A ]/[AH]=10(pH-pKa)
-
A2. Pentru substane sub form de baze slabe: log
BH pKa pH
[BH+]/[B] = 10(pKa-pH)
[BH+] = concentraia molar a formei ionizate;
[B] = concentraia molar a formei ionizate.
Cnd pKa=pH, cele dou forme ionizat i neionizat sunt n concentraii egal de
50%.
Din cele afirmate rezult, c pentru substanele medicamentoase acide, un pH
alcalin crete procentul formei ionizate, iar pentru substanele medicamentoase bazice un
pH acid crete procentul formei ionizate.
Ca urmare a acestui fapt, transferul substanelor medicamentoase prin membranele
biologice este dependent de pH-ul lichidului biologic n care s-a dizolvat substana
respectiv. Din stomac, unde pH-ul = 1-2, se absorb bine substanele medicamentoase
acide, pe cnd bazele slabe sunt ionizate n procent foarte mare i neabsorbabile din
stomac.
Din intestinul subire, unde pH-ul este de la slab acid n prima poriune a duodenului pn
la
slab
alcalin
continuarea
intestinului
subire,
se
medicamentoase bazice, pe cnd acizi slabi sunt ionizai
absorb
bine
substanele
n procent foarte mare i
neabsorbabili din aceast poriune a tractului digestiv.

b. Filtrarea
Este o modalitate de transfer care nu presupune cost energetic i este valabil
pentru moleculele mici (molecule care au diametrul mai mic dect 8A) hidrosolubile, care
traverseaz membranele biologice la nivelul porilor apoi sub form de soluie apoas,
transferul realizndu-se datorit diferenelor de presiune osmotic de la cele dou fee ale
37
membranelor biologice. Moleculele hidrosolubile cu dimensiuni mai mari pot traversa

membranele biologice la nivelul capilarelor, unde diametrul porilor este de 60-80 A.
3.2.1.2. Modaliti de transfer specializat
La multe substane medicamentoase, transferul prin membrane nu se poate realiza
n modul prezentat anterior. Pentru astfel de substane este nevoie de mecanisme specifice
de transport, care sunt reprezentate de substane cu anumite structuri chimice care
interacioneaz cu substanele medicamentoase, dup care traverseaz membrana biologic
odat cu substana transportoare, facilitnd n modul acesta penetrarea prin membrane.
Prin transport activ pot fi transportate transmembranar i substane ionice.
n continuare se vor prezenta principalele modaliti de transfer specializat
transmembranar:
a. Difuziunea activ (Transportul activ)
Este transfer realizat mpotriva gradientului de concentraie care
presupune cost energetic i existena unui transportor specific. Acest transportor leag
medicamentul la una din feele membranelor biologice, formnd complexul substan
medicamentoas receptor, form sub care traverseaz membrana i elibereaz substana
pe partea opus a membranei. Proteina transportoare se caracterizeaz printr-un maxim de
transport n unitatea de timp, maxim dependent de saturarea situsurilor de legare a
substanei medicamentoase pe transportor. Substanele asemntoare din punct de vedere
structural intr n competiie pentru sediile de legare. n continuare se vor prezenta cteva
modaliti de transfer activ, i anume:
-
pompa calcic, reprezentat de ATP-aza calcic, care realizeaz extruzia calciului din
spaiul intracelular n spaiul extracelular;
pompa natric, care transport ionii de Na+ n afara celulei prin schimb cu ionii de
potasiu, energia necesar procesului fiind produs de molecula de ATP;
iodul este distribuit neuniform cu predilecie n tiroid;
aminoacizii i unele monozaharide (glucoza) traverseaz bariera hematocefalic prin

transport activ;
transferul unor acizi slabi sau baze slabe din spaiul intravascular prin filtrarea
glomerular n urina primar;
eliminarea pe cale biliar a unor substane medicamentoase sau metabolii.
38
b. Difuziunea facilitat
Este o modalitate de transfer care se realizeaz n sensul gradientului de
concentraie, nu presupune cost energetic, dar care necesit existena unui transportor
specializat. i la aceast modalitate de transfer exist concuren pentru un anumit situs
de legare.
c. Pinocitoza
Este o modalitate de transfer care const n nglobarea unor substane lichide sub
form de picturi nvelite de membrane rezultnd
vezicule, form sub care substanele
sunt transferate intracelular sau transmembranar, apoi are loc spargerea membranelor, iar
coninutul veziculelor este eliberat n citoplasm. n acest mod sunt transferate prin
membrane n diferite compartimente hidrice vitaminele liposolubile (A, D, E, F, K etc.).
d. Fagocitoza
Procesul de transfer este asemntor pinocitozei, cu diferena c n vezicule sunt
nglobate substane semisolide sau solide.
e. Transportul prin ioni pereche
Prin aceast modalitate, membranele biologice pot fi traversate de substane
puternic ionizate. Substanele ionizate formeaz compleci cu anumii compui endogeni
(ex. mucina), n acest mod fiind facilitat transferul prin membrane.
3.2.1.3. Modalitile de transfer prin membranele biologice existente la nivelul
diferitelor ci de absorbie
Unele substane medicamentoase pot fi transferate n mediul intern al organismului
n mai multe moduri, ca de exemplu: antibioticele -lactamice pot traversa membranele
biologice att prin transfer pasiv, ct i prin transfer specializat.
n continuare vor fi prezentate modalitile de transfer existente la nivelul anumitor
membrane semipermeabile sau organe, ca de exemplu:
- din cavitatea bucal substanele sunt transferate n mediul intern al organismului prin
difuziune pasiv i filtrare;
- din stomac substanele sunt transferate n mediul intern al organismului prin
difuziune pasiv;
- din intestinul subire substanele sunt transferate n mediul intern al organismului
prin toate modalitile de transport;
39
- din intestinul gros i rect substanele sunt transferate n mediul intern al organismului
prin difuziune pasiv, filtrare i pinocitoz;
- prin tegumente substanele sunt transferate n mediul intern al organismului prin
difuziune i filtrare.
3.2.2. Legarea substanelor medicamentoase de proteinele plasmatice

Un procent foarte mare de substane medicamentoase se gsesc n
spaiul intravascular sub dou forme i anume:
- molecule libere;
- i molecule legate de proteinele plasmatice.
Proteinele plasmatice pot lega att substane medicamentoase, ct i anumii
compui endogeni sau compui provenii din alimente.
Principalele proteine plasmatice sunt:
- albuminele care reprezint aproximativ 50% din totalul proteinelor serice;
- alfa 1 acid glicoproteina;
- lipoproteinele etc.
Albuminele plasmatice au mai multe situsuri de legare, existnd situsuri pentru
acizi grai, bilirubin, dar i pentru substane medicamentoase cu caracter acid i puternic
ionizate la pH-ul plasmatic de 7,4. Legarea substanelor medicamentoase de albumin se
realizeaz prin legturi ionice. Substanele medicamentoase cu caracter bazic i cele
neionizate au mai multe situsuri de legare, dar fixarea acestora pe proteinele plasmatice se
realizeaz prin legturi mai slabe, ca de exemplu: legturi wan der Waals, legturi de
hidrogen etc.
Alfa 1 acid glicoproteina leag predominant medicamentele cu caracter bazic.
Formarea complexului substan medicamentoas-protein plasmatic este un
proces reversibil:
SM + P = SM-P
SM = substana medicamentoas;
P = proteina plasmatic;
SM-P = complexul format n urma interaciunii substanei medicamentoase cu proteina
plasmatic.
40
n aceast reacie ntervin dou constante ale vitezei de reacie i anume:

K1=constanta de asociere;
K2=constanta de disociere.
Reacia prezentat anterior este reversibil, existnd un echilibru ntre substana
medicamentoas liber i cea legat plasmatic. n general, legarea de proteinele plasmatice
se
realizeaz
prin
legturi
polare,
dar
exist
cazuri
mai
rare,
cnd
substana
medicamentoas se leag covalent.

Legtura din complexul format, rezultat n urma interaciunii substanei
medicamentoase cu proteina plasmatic, se caracterizeaz prin:
- afinitate;
- i procent de fixare.
Afinitatea este exprimat prin constanta Ka, care este egal cu raportul dintre
constanta de asociere(K1) i constanta de disociere (K2)
Ka=K1/K2
Substanele medicamentoase legate de proteinele plasmatice sunt inactive biologic,
deoarece
fraciunea
legat
plasmatic
nu
poate
traversa
membranele
biologice
semipermeabile.
Schimbri ale procentului de legare pot interveni n urmtoarele situaii:
- afeciuni hepatice sau renale, cnd procentul concentraiei plasmatice al substanei
medicamentoase libere crete;
-
la administrarea simultan a mai multor medicamente care concur pentru acelai
situs de legare, avnd loc interaciuni de deplasare, acest fenomen fiind
prezent la
medicamente acide intens ionizate n snge, ca de exemplu: fenilbutazon, anticoagulante

cumarinice, antidiabetice etc. Medicamentele slab acide pot intra n competiie cu compui
endogeni cu structur similar etc.
Sulfamidele, fenilbutazona etc., pot deplasa bilirubina de pe proteinele serice,
crescnd n modul acesta bilirubina liber cu efect neurotoxic la nou-nscut. Cunoaterea
procentului de legare seric este important n terapie, deoarece n anumite situaii
procentul formei libere poate crete mult, rezultnd reacii adverse intense.
41
3.3. Etape farmacocinetice

Cu
excepia
administrrii
intravenoase
sau
intraarteriale,
cnd
substana
medicamentoas este introdus direct n spaiul intravascular, la utilizarea altor ci de

administrare se pune i problema absorbiei.
Etapele ADME, parcurse de substanele medicamentoase (exceptnd formele
administrate intravenos, unde lipsete absorbia), se succed i se suprapun parial n mod
specific fiecrei substane medicamentoase, deoarece fiecare farmacon are un profil
farmacocinetic propriu. Medicamentele se administreaz ntr-un procent mare peroral,
absorbia realizndu-se la diferite niveluri ale tractului digestiv.
Prin administrarea peroral, absorbia are loc predominant la nivelul intestinului
subire, care are o suprafa total de absorbie de
aproximativ 100 m2.
Dup absorbie, substana este preluat de circulaia portal, ajungnd la nivelul
ficatului, unde poate suferi o metabolizare puternic (primul pasaj hepatic), iar cantitatea
de substan neextras ajungnd n diferite compartimente ale organismului dup trecerea
de pasajul pulmonar. Fraciunea de substan extras cu ocazia celor trei pasaje este
dependent de proprietile fizico - chimice ale acesteia.
Medicamentele cu
liposolubilitate ridicat i cele cu dimensiuni mici traverseaz uor diferitele membrane

biologice, indiferent de calea de administrare.
Eliminarea
substanelor
medicamentoase
hidrosolubile
metaboliilor
se
realizeaz predominant renal.
3.3.1. Absorbia
3.3.1.1. Definiie
Prin absorbie se nelege fenomenul de transfer al substanelor medicamentoase din
mediul extern n mediul intern al organismului (n care un rol deosebit l are diseminarea
sanguin), utiliznd ci naturale sau ci artificiale.
3.3.1.2. Factorii care influeneaz absorbia medicamentelor
Procesul absorbiei este influenat de diveri factori, i anume:
42
a. Factori care depind de medicament, i anume:

- structura chimic a substanei medicamentoase (acizi,baze etc.);
- proprietile fizico-chimice ale substanei (pKa-ul etc.);
- coeficientul de partiie;
- gradul de dispersie;
- forma polimorf, alotopia;
- concentraia;
- forma farmaceutic;
b. Factori care depind de organism:
- calea de administrare;
- suprafaa de absorbie;
- factori fiziologici (circulaia sanguin, pH etc.);
- factori fiziopatologici (inflamaii etc.);
- timpul de contact.
3.3.1.3. Ci de administrare a medicamentelor
Substanele medicamentoase pot fi transferate n mediul intern al organismului
utiliznd diferite ci de administrare.
Aceste ci pot fi mprite n dou mari categorii, i anume:
- ci naturale;
- i ci artificiale.
Alegerea cilor de administrare depinde de mai muli factori, i anume:
- locul aciunii;
- starea clinic a bolnavului (n stare de contien sau nu, alte aspecte etc.);
- viteza de instalare a efectului;
- i alte aspecte legate de proprietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase.
3.3.1.4. Modaliti de absorbie a substanelor medicamentoase administrate pe
diferite ci
A. Ci naturale
A.1 .Absorbia pe cale bucal (sublingual)
43
Mucoasa sublingual este puternic vascularizat, factor care influeneaz pozitiv

absorbia, ns suprafaa de absorbie este mic, de aproximativ 0,02 m 2, i timpul de
contact cu medicamentele este relativ scurt, factor care influeneaz negativ absorbia.
Substanele medicamentoase absorbite la acest nivel sunt transferate n vena cav
superioar, apoi n inim, ajungnd n continuare n mica i respectiv marea circulaie,
evitnd n acest mod primul pasaj intestinal i hepatic ct i alte posibile degradri ale
substanelor medicamentoase n tractul digestiv. Avantajele acestei administrri sunt: o
absorbie ridicat a substanelor medicamentoase, ct i o instalare mai rapid a efectului
farmacodinamic.
n general, pe aceast cale se absorb bine substanele puternic liposolubile i active
n doze mici, ca de exemplu: nitroglicerina, izoprenalina, hormonii estrogeni etc.
La acest nivel au loc urmtoarele modaliti de transfer, i anume: difuziunea i
filtrarea.
A.2. Administrarea pe cale peroral
Aceast cale este cea mai utilizat, avnd printre altele i avantajul autoadministrrii.
Absorbia medicamentelor administrate n acest mod este realizat la mai multe
niveluri, i anume n:
-
stomac;
intestinul subire;
i rect.
Absorbia substanelor medicamentoase la aceste niveluri este dependent de mai
muli factori, ca de exemplu:

-
factori fiziologici cu caracter general (pH, sisteme enzimatice, motilitate, circulaie

sanguin etc.);
factori fiziologici particulari (vrst, graviditate etc.);
factori patologici (hipo- sau hiperaciditate, tulburri de motilitate etc.);
asocieri medicamentoase;
form farmaceutic;
particulariti farmaceutice ale substanei;
44
momentul administrrii (nainte de mncare, dup mncare, dimineaa, seara etc.)

etc;.
n continuare se vor prezenta modalitile de absorbie a substanelor medicamentoase

la aceste niveluri.
a. Absorbia substanelor medicamentoase din stomac
Suprafaa de absorbie la acest nivel este de aproximativ
0,5- 1 m 2, iar pH-ul
gastric este de 1-2 uniti pH.

Conform celor afirmate, din stomac se absorb bine:
-
substane medicamentoase acide care sunt slab ionizate la acest nivel al tractului
digestiv (ex. compui barbiturici);
substane cu grad de liposolubilitate mare etc.

Anumii factori pot modifica absorbia, i anume:
prezena alimentelor n stomac;
administrarea de antiacide;
administrarea de alcalinizante etc.

n mediul gastric sunt inactivate unele substane medicamentoase sensibile la pH
acid, ca de exemplu: benzilpenicilina, insulina etc.

La acest nivel exist urmtoarea modalitate de transfer: difuziunea pasiv.
b. Absorbia din intestin
Intestinul subire este principalul loc de absorbie a
medicamentelor din tractul
digestiv, avnd o suprafa de aproximativ 100 m . pH-ul la acest nivel este slab acid sau
2
alcalin, variind n urmtoarele limite:

-
pH=4,8-7 n duoden;
i 7,5-8 n jejun i ileon.

Absorbia la acest nivel este influenat de diveri factori, ca de exemplu:
produsul administrat (forma farmaceutic, coeficientul de partiie al substanei

medicamentoase, excipieni utilizai etc.);
factori anatomici, ca prezena vilozitilor (ntre 20-40/cm2);
factori fiziologici (pH, motilitate, sruri biliare etc.);
circulaia sanguin local;
prezena alimentelor;
45
particulariti farmacocinetice ale substanei medicamentoase;
prezena unor sisteme solubilizante (transport activ) etc.

n general, la nivelul intestinului subire se absorb bine urmtoarele categorii de
substane medicamentoase:
-
substane medicamentoase sub form de baze slabe, ca de exemplu: efedrina,

atropina etc.;
substane medicamentoase sub form de acizi slabi nedisociate i avnd suficient

liposolubilitate.
substane cu structuri diverse, asemntoare unor compui alimentari, ca de

exemplu: aminoacizi, vitamine, baze purinice, baze pirimidinice, care se absorb prin
diferite modaliti de transfer specializat;
ioni monovaleni;
ioni bivaleni (n proporie mai mic dect ionii monovaleni);

La acest nivel se absorb n proporie redus :substane puternic disociate, cum sunt
compui cuaternari de amoniu (neostigmina), butilscopolamina, curarizantele etc. De

asemenea, se absorb n cantiti mici i substane neutre, cu liposolubilitate redus, ca de
exemplu: ftalilsulfatiazolul etc.
La nivelul intestinului subire au loc toate modalitile de transfer.
A.3. Administrarea medicamentelor pe cale rectal
Lichidele biologice din aceast cavitate au un pH de aproximativ 7,8. Calea rectal
este utilizat att pentru tratamente topice (antihemoroidale, laxative etc.), ct i pentru
tratamente sistemice.
Formele farmaceutice administrate la acest nivel sunt: supozitoare, clisme etc.
Din rect se absorb bine substane medicamentoase slab acide i slab bazice, cu
liposolubilitate bun, care trec n procent de aproximativ 80% prin venele hemoroidale
inferioare i mijlocii n vena cav inferioar, evitnd n acest mod primul pasaj hepatic.
Dozele de substane
medicamentoase pentru
administrarea pe cale rectal
sunt
aproximativ aceleai ca i la administrarea pe cale peroral.

La nivelul rectului au loc urmtoarele modaliti de absorbie: difuziunea, filtrarea i
pinocitoza.
Calea rectal este utilizat pentru tratamente sistemice n urmtoarele situaii:
46
- cnd substanele medicamentoase administrate sunt puternic corosive pentru mucoasa

gastric;
- n caz de suferine gastrice evidente;
- pentru substane medicamentoase inactivate digestiv (polipeptide);
- cnd calea peroral nu este utilizabil etc.
Pentru
medicamente,
tratamente
ca
de
sistemice
exemplu:
se
administreaz
antiinflamatoare
rectal
nesteriodiene
diferite
(AINS),
categorii
de
antipiretice,
analgezice, aminofilina etc.

Dezavantajul administrrii pe cale rectal este o absorbie incomplet a substanelor
medicamentoase.
A.4. Administrarea medicamentelor prin inhalaie
Administrarea medicamentelor prin aceast modalitate are ca scop att tratamente
topice ale unor afeciuni ale aparatului respirator, ct i diferite tratamente sistemice.
Administrarea la acest nivel are avantajul c mucoasa aparatului respirator este puternic
vascularizat, factor esenial mai ales pentru tratamente sistemice. Prin inhalaie se pot
administra diferite forme, ca de exemplu: soluii apoase, soluii uleioase, aerosoli etc.
Pulmonar se absorb bine substane gazoase, volatile, dar i alte substane cu
solubilitate bun i dimensiuni mici ale moleculelor. Mucoasa alveolar este subire i are o
suprafa total de aproximativ 100 m 2, factori care favorizeaz transferul rapid al
substanelor medicamentoase n spaiul intravascular. Sub form de aerosoli inhalatori se
administreaz
diferite
substane,
ca
de
exemplu:
antibiotice,
anestezice
generale,
bronhodilatatoare, mucolitice etc.

Pentru tratamente sistemice este important ca aerosolii s ajung n alveolele
pulmonare, iar pentru atingerea acestui deziderat este important ca aerosolii s aib o
anumit dimensiune.
n continuare se va prezenta modul n care penetreaz aerosolii n diferite segmente
ale tractului respirator n funcie de dimensiunea fazei interne:
- particulele cu diametrul mai mare de 30 m se rein n trahee;
- particulele cu diametrul ntre 20 i 30 m ajung n bronhii;
- particulele cu diametrul ntre 10 i 20 m ajung n bronhiole;
- particulele cu diametrul ntre 5 i 10 m ajung n canale alveolare;
47
- particulele cu diametrul ntre 1 i 5 m ajung n alveole pulmonare;

- particulele cu diametrul mai mic de 1 m sunt expirate.
A.5. Administrarea topic pe mucoase i piele
Prin administrarea pe epitelii se urmresc, n special, efecte locale. Totui, n
anumite situaii, folosind un excipient adecvat, se pot obine i efecte sistemice. La acest
nivel se administreaz diferite forme farmaceutice, ca de exemplu: unguente, soluii apoase,
soluii uleioase, soluii hidroalcoolice, aerosoli, emplastre etc. Diferena ntre piele i
mucoase este absena stratului cornos la mucoase, strat care funcioneaz ca o barier
pentru penetrarea diferitelor substane. Prin piele se absorb mai bine substane cu
liposolubilitate ridicat care, n funcie de cantitatea administrat i zona tratat, pot da
efecte sistemice. Prin aplicare pe epitelii, urmrind efect sistemic, se pot administra
urmtoarele categorii de substane medicamentoase:
- antiinflamatoare nesteroidiene;
- hormoni estrogeni;
- nitrii etc.
Prin fricionarea puternic a pielii se poate mrii absorbia datorit provocrii unei
vasodilataii i mrirea n acest mod a debitului sanguin local. Pentru substanele
hidrosolubile, absorbia sistemic este mic, transferul acestora n mediul intern fiind
realizat prin intermediul porilor pielii (glande sebacee, glande sudoripare etc.), un rol
important n aceast direcie avnd gradul de fricionare a pielii.
Prin administrarea medicamentelor pe mucoase (conjunctival, faringian, vaginal
etc.) se urmrete, n general, un efect topic, iar formele administrate sunt asemntoare
celor administrate pe piele. Sunt situaii cnd prin administrarea pe mucoase se poate
urmri un efect sistemic, ca de exemplu: hormonul antidiuretic administrat pe mucoasa
nazal etc.
Administrarea pe piele trebuie fcut cu mult pruden, mai ales atunci cnd
epiteliile sunt lezate, obinndu-se n acest mod efecte sistemice nedorite sau diferite reacii
adverse.
B. Ci artificiale (administrarea parenteral)
Cile parenterale sunt ci prin care se lezeaz esutul, dar au fa de cile naturale
urmtoarele avantaje:
48
- biodisponibilitate superioar;
- sunt utilizabile n cazuri de urgene;
- se pot folosi cnd calea peroral este neutilizabil (intervenii chirurgicale, bolnavi
n com etc.);
Pe lng avantajele menionate, administrarea parenteral are i cteva dezavantaje,
i anume:
- administrarea necesit personal calificat;
- formele parenterale trebuie preparate n condiii speciale;
- preparatele parenterale trebuie s ndeplineasc anumite condiii
pentru a fi administrate n mediul intern, i anume: izotonie, izohidrie, sterilitate, lipsa
pirogenelor etc.
Cile parenterale pot fi mprite n dou grupe:
- ci intravasculare;
- i ci extravasculare.
B.1. Cile intravasculare
a. Calea intravenoas
Este calea prin care ntreaga cantitate de substan medicamentoas administrat
ajunge direct n circulaia sanguin, eliminndu-se prima etap farmacocinetic, i anume
absorbia. Aceast cale este utilizat cnd este nevoie de efect prompt i de atingerea rapid
a unor concentraii sanguine ridicate. Formele farmaceutice administrate intravenos sunt
soluiile injectabile i soluiile perfuzabile sub form de soluii apoase sau emulsii U/A.
Nu se pot administra intravenos: emulsii A/U, suspensii, soluii uleioase, substane
care aglutineaz sau hemolizeaz hematiile sau care precipit proteinele plasmatice,
deoarece se pot produce embolii sau alte accidente cu risc vital. O alt cerin legat de
administrarea intravenoas este c administrarea trebuie fcut lent.
Formele farmaceutice parenterale trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii: s
fie sterile, apirogene, s aib un pH ct mai apropiat de neutralitate i izotone atunci cnd
sunt condiionate n cantiti mai mari dect 5 ml. Toate aceste exigene sunt mai mari la
perfuzii datorit volumului mare administrat la aceast form.
Din spaiul intravascular, substana este dirijat n dou direcii:
- alte compartimente hidrice;
49
- sau este eliminat.

Modul n care descrete concentraia sanguin de substan medicamentoas dup
administrarea intravenoas este dat de urmtoarea ecuaie:
C=C0 x e-Ket
C0=D0/Vd.
C0 = concentraia sanguin a substanei medicamentoase imediat dup administrare;
D0 = doza administrat;
Vd = volumul de distribuie;
e = baza logaritmului natural;
t = timpul;
Ke = constanta de eliminare.
b. Calea intraarterial
Aceast cale este utilizat foarte rar, i anume n explorri funcio-nale, ca de exemplu:
diagnosticul radiologic al sistemului arterial. Calea intraarterial este o cale de referin
absolut, deoarece pentru substanele medicamentoase administrate n acest mod este
eliminat att primul pasaj hepatic, ct i primul pasaj pulmonar. Administrarea intraarterial prezint i riscuri, cum ar fi tromboza, spasmul arterial etc.
B.2. Ci extravasculare
a. Calea subcutanat
Subcutanat se pot administra soluii sterile, izotone cu un pH cuprins ntre 5-8.
Absorbia substanelor medicamentoase administrate n acest mod este dependent de
vascularizaia zonei respective.
Moleculele de substan cu mas molecular relativ mai
mic de 3.000 u.a.m. se absorb prin capilarele sanguine, iar cele cu greutate molecular
mai mare, chiar peste 20.000 u.a.m., se absorb prin vasele limfatice. Pentru a mri viteza
de absorbie i difuziunea, un rol deosebit l are hialuronidaza, o enzim care lizeaz
substana fundamental din esutul conjunctiv.
Cantitatea de soluie medicamentoas administrat subcutanat este mic, i anume
1-2 ml.
b. Calea intramuscular
50
Aceast
cale
permite
administrarea
unor
cantiti
mai
mari
de
soluii
medicamentoase, i anume 5-10 ml. Absorbia este mai rapid, deoarece muchiul este mai
puternic vascularizat.
Intramuscular se pot administra diferite forme farmaceutice, ca de exemplu:
- soluii apoase;
- soluii uleioase;
- emulsii;
- suspensii etc.
Administrarea de soluii uleioase sau suspensii este preferat
cnd se urmrete
obinerea unui efect retard, substana medicamentoas dizolvndu-se treptat (lent) n
lichidul interstiial, de
unde este vehiculat n snge.
c. Cile intraseroase
Administrarea medicamentelor pe aceste ci cuprinde: administrarea intraarticular,
intrapleural, intrapericardic, intraarticular etc. n continuare se va prezenta n mod
succint administrarea pe urmtoarele ci intraseroase:
c.1. Calea intraperitoneal
Aceast cale se utilizeaz n diferite situaii, i anume: dializa peritoneal,
administrarea de citotoxice n caz de tumori abdominale etc.
c.2. Calea intraarticular
Membrana sinovial are absorbie redus, fapt pentru care, n anumite situaii, se
impune administrarea unor medicamente intraarticular i cu efect predominant local.
Condiiile pe care trebuie s le ndeplineasc medicamentele administrate n acest
mod sunt aceleai ca i pentru alte preparate parenterale. Intraarticular se administreaz:
soluii, suspensii etc.
d. Calea intrarahidian
Utiliznd aceast cale, substanele sunt administrate n lichidul cefalorahidian,
lichid care este situat ntre arahnoida i piamater.
Administrarea subarahnoidian se face printre vertebrele
L 2. - L5. Soluiile
administrate intrarahidian trebuie s ndeplineasc toate exigenele care se impun formelor
51
parenterale, plus alte cteva condiii speciale, dintre care amintim : s nu fie iritante etc.
Administrarea medi-camentelor la acest nivel se realizeaz n cadrul anesteziei spinale.
3.3.1.5. Modaliti de transport ale substanelor medicamentoase n spaiul
intravascular
Substanele
medicamentoase
pot
difuza
din
spaiul
intravascular
alte
compartimente hidrice, un rol deosebit n acest proces avndu-l sngele. Dup transferul
substanelor medicamentoase de la locul administrrii n spaul intravascular pot avea loc
diferite interaciuni ntre aceste substane, i anumite componente ale sngelui, cum ar fi
proteinele plasmatice, dintre care un rol deosebit l au albuminele.
Datorit acestor interaciuni substanele medicamentoase sunt vehiculate n spaiul
intravascular sub dou forme, i anume:
- forma liber nelegat, care este dizolvat n plasm;
- i forma legat de proteine plasmatice sau n unele cazuri de elemente figurate, i
anume: de eritrocite etc.
Legarea de proteinele plasmatice se face n funcie de structura chimic a substanei
medicamentoase, iar legturile rezultate sunt n general legturi chimice slabe, i anume:
legturi polare, legturi wan der
Waals etc.
S-a constatat c de albumin se leag n special substane cu caracter acid, cum ar
fi: anticoagulantele cumarinice, salicilai etc.
Pe proteinele plasmatice exist anumite situsuri de legare pe care pot concura mai
multe
substane
medicamentoase.
legtur
cu
interaciunea
substanelor
medicamentoase cu proteinele plasmatice exist urmtoarele relaii:

- cu ct crete concentraia sanguin a substanei, cu att scade legarea plasmatic;
- cele dou forme de transport sunt n echilibru;
- o legare plasmatic puternic crete timpul de njumtire;
- numai forma liber determin efect farmacodinamic;
- numai forma liber difuzeaz n alte compartimente hidrice;
- pot exista interaciuni de deplasare, cnd substane cu afinitate mai mare pentru
proteinele plasmatice deplaseaz de pe proteine alte substane;
52
- exist cazuri particulare de legare, i anume: la btrni, unde poate exista

hipoalbuminemie, la copii unde legarea este mic, la bolnavi cu proteine plasmatice
anormale, la gravide unde legarea este mare.
3.3.1.6. Modaliti de retardare a absorbiei
Absorbia substanelor medicamentoase poate fi retardat
prin urmtoarele
modaliti:
a.Prelungirea aciunii locale prin administrare de vasoconstrictoare (ex. adrenalin) la
soluiile injectabile coninnd anestezice locale (ex. lidocain), prelungind n acest mod
timpul de stagnare a substanelor la acest nivel.
b. Prin realizarea unui efect sistemic prelungit
Pentru realizarea acestui deziderat se pot utiliza urmtoarele modaliti:
- utilizarea de forme la care solventul este ulei sau polimer hidrofil care cedeaz lent
substana activ;
- administrarea de pro - druguri care pot fi esteri ai substanei, activi
numai dup hidroliz, dar care sunt convenabili de administrat datorit avantajelor din
punct de vedere farmacocinetic;
- administrarea substanelor medicamentoase sub form de suspensii;
- administrarea de forme cu eliberare modificat (forme cu eliberare repetat, forme cu eliberare

programat, sisteme terapeutice etc.).
3.3.2. Distribuia (Difuziunea)
3.3.2.1. Definiie
Distribuia este procesul prin care substanele medicamentoase
sunt transferate din compartimentul central n alte compartimente periferice, componente
ale mediului intern al organismului, ca de exemplu: lichidul interstiial, lichidul intracelular
etc. Distribuia este dependent de anumii factori, i anume: substana medicamentoas
(structur chimic, doz, metabolizare, coeficient de partiie, eliminare etc.), ct i de
organism (afinitate fa de proteinele tisulare, vascularizaie, coninut n lipide etc.).
3.3.2.2. Componentele mediului intern al organismului
Mediul intern al organismului este compus din urmtoarele compartimente hidrice:
-
spaiul intravascular;
53
spaiul interstiial;
spaiul intracelular.
Componentele
hidrice
sunt
separate
ntre
ele
de
membrane
biologice
semipermeabile. Apa circul ntre spaiile hidrice separate de membrane semipermeabile n

funcie de anumite condiii n dublu sens, ntre compartimente existnd un echilibru
dinamic.
Distribuia medicamentelor este dependent de anumii factori care, la rndul lor,
determin volumul aparent de distribuie i care este o constant specific fiecrei
substane medicamentoase. Volumul de distribuie este egal cu raportul ntre doza de
substan
medicamentoas
administrat
pe kg.corp
i concentraia
plasmatic
substanei medicamentoase exprimat n mg/l. Aceast afirmaie poate fi exprimat prin

urmtoarea relaie:
Vd%=[D/Co]x100, n care :
Vd=volum de distribuie;
D=doza de substan medicamentoas administrat exprimat n mg/kg corp;
C0=concentraia plasmatic a substanei medicamentoase exprimat n mg/litru.
n funcie de compartimentele n care este distribuit substana medicamentoas,
avem urmtoarele valori ale volumului de distribuie:
- Vd= aprox.3 litri, cnd substana medicamentoas se distribuie numai
intravascular;
-
Vd= aprox.12 litri, cnd substana medicamentoas se distribuie intravascular i

interstiial;
Vd= aprox.42 litri,cnd substana medicamentoas se distribuie intravascular,

interstiial i intracelular.
3.3.2.3. Modaliti de difuziune prin membranele biologice

Difuziunea prin membrane biologice este, n general, identic, diferene existnd n
funcie de tipul membranei. n continuare se va prezenta succint modul n care are loc
difuziunea prin diferite tipuri de membrane semipermeabile, i anume:
a. Difuziunea prin peretele capilarelor sanguine
Din spaiul intravascular substanele medicamentoase ajung n lichidul interstiial
prin traversarea peretelui capilar. Prin membranele capilarelor, apa i electroliii cu
54
molecule mici trec uor. Prin spaiile intercelulare ale membranei(pori) pot trece uor
substane cu greutate molecular relativ de pn la 60.000, prin mecanismul de
ultrafiltrare.
Endoteliul capilar este, de asemenea, adaptat i pentru transpor-tul diferitelor gaze,
ca de exemplu: O2, CO2 i al unor substane nutriti-ve, ca de exemplu: glucoz, vitamine,
acizi grai sau cu rol plastic ca de exemplu: aminoacizi, acizi grai, calciu etc.
Substanele liposolubile traverseaz pereii capilarelor cu o vitez dependent de
coeficientul de partiie. Transferul unor substane se poate realiza numai prin mecanisme
biochimice, care presupun un cost energetic.
Moleculele polare pot traversa aceast barier utiliznd mecanisme de transport
active specifice unor compui endogeni sau alimentari, ca de exemplu: glucoz, aminoacizi
etc.
b. Difuziunea prin bariera hematocefalic
Prin aceast barier penetreaz uor medicamente liposolubile i slab ionizate.
Meningele inflamat este mai permeabil pentru diferite substane dect n stare normal.
Substanele polare pot traversa aceast membran doar prin sisteme de transport active
specifice. Creierul dispune de mecanisme prin care compuii polari sunt eliminai n
plasm prin bariera creier-snge. Bariera hematocefalic este realizat de celulele gliale
(nevroglii), situate ntre capilarele sanguine i neuroni, care au rol de protecie i nutriie a
neuronilor
c. Difuziunea prin bariera hematoplacentar
Placenta are sisteme speciale de transfer prin membrane cu sens unidirecional i
anume: de la mam la ft, nu i n sens invers. In afar de aceast stare fiziologic, ftul nu
are sisteme enzimatice dezvoltate care s-i permit s se debalaseze de substane ionizate
sau de anumii metabolii, fapt pentru care medicaia la gravide presupune anumite
restricii.
Bariera hematoplacentar este reprezentat de o membran semipermeabil lipidic
cu pori largi care permite transferul unor substane medicamentoase de la mam la ft,
ajungndu-se ca, n funcie de anumite condiii, substane existente n organismul mamei s
ating niveluri tisulare mari la ft i cu posibile efecte toxice. Prin aceast barier trec uor
compui liposolubili i nedisociabili, substane grase nedizolvate n snge etc. n general,
55
prin placent trec substane uor acide sau slab acide, cu un pKa>4,3, i substane slab
bazice, cu pKa<8,5.
d. Difuziunea prin membrana celular
Substanele medicamentoase pot ajunge din spaiul extracelular n spaiul
intracelular prin strbaterea membranelor celulare, care sunt formate din trei straturi:
-
proteic n exterior;
lipidic n mijlocul membranei;
i proteic n interior.
Prin membranele celulare pot difuza uor medicamente cu coeficient de liposolubilitate
ridicat, medicamente neionizate, apa. Pentru ioni, permeabilitatea este posibil numai n
anumite situaii. Transferul din spaiul extracelular n intracelular se poate realiza n dou
moduri: transport pasiv i transport activ.
e. Difuziunea prin capilarele ficatului
Permeabilitatea capilarelor difer n funcie de organ, contribuind astfel la o
repartizare inegal a medicamentului n diferite organe, esuturi, sisteme etc. Capilarele
ficatului sunt foarte permeabile, fapt care uureaz schimbul de substane ntre celulele
hepatice i snge.
f. Difuziunea prin capilarele glomerulare
Capilarele glomerulare sunt prevzute cu pori largi, care permit trecerea n urina
primar din spaiul intravascular a unor molecule avnd greutate molecular relativ de
pn la 50 000 u.a.m.
3.3.2.4. Tipuri de distribuie a substanelor medicamentoase n esuturi
n organismul uman exist urmtoarele tipuri de distribuie:
a. Distribuie uniform
Cnd substanele medicamentoase se distribuie uniform n organism, organismul
poate fi considerat ca fiind format dintr-un singur compartiment (model farmacocinetic
monocompartimentat).
Dintre substanele care se distribuie n acest mod amintim: alcoolul, narcoticele
generale etc.
b. Distribuie neuniform
56
Unele substane medicamentoase se distribuie n procent mai mare n anumite

organe, ca de exemplu:
-
iodul n tiroid;
Ca2+ i ionul fosfat n oase etc.;

c. Distribuia mixt
Unele substane se distribuie iniial neuniform (n S.N.C.), dup care sunt
redistribuite n tot organismul, ca de exemplu: tiobarbituricele.

3.3.2.5. Factori care influeneaz distribuia
Distribuia medicamentelor n esuturi este dependent de urmtoarele categorii de factori:
a. Factori dependeni de substana medicamentoas
n aceast categorie intr urmtorii factori:
- structura chimic care determin proprietile chimice ale substanei medicamentoase;
- liposolubilitatea;
- gradul de disociere (pKa);
- greutatea molecular;
- starea de agregare a substanei;
- doza administrat;
- viteza absorbiei;
- viteza metabolizrii;
- viteza eliminrii etc.
b. Factori dependeni de legarea substanelor medicamentoase de proteinele
plasmatice
Acest factor limiteaz micarea medicamentelor n compartimentele hidrice n
urmtoarele situaii:
-
cnd legarea plasmatic este n procent mai mare dect 80% (fenilbutazon,
anticoagulante cumarinice etc.);
cnd medicamentul se acumuleaz n cantiti mari n plasm, avnd o distribuie

limitat;
Substanele medicamentoase n form legat nu pot difuza n alte teritorii, nu pot
filtra glomerular i nu se elimin renal. Chiar n condiii de legare puternic, echilibrul este
57
reversibil, iar forma liber poate difuza n anumite condiii. La unele substane
medicamentoase (fenilbutazon), la doze uzuale terapeutice se realizeaz concentraii
plasmatice aproape de saturare, substana persistnd n plasm cteva zile. La doze
superioare dozelor terapeutice, cnd este depit capacitatea de legare plasmatic, crete
concentraia formei libere care poate difuza n esuturi i care se poate elimina n cteva
ore. La acest nivel al legrii substanelor medicamentoase de proteine plasmatice, pot avea
loc interaciunile de deplasare a unor substane cu afinitate mai mic fa de proteinele
plasmatice, de ctre substanele cu afinitate mai mare fa de aceste proteine.
c. Factori dependeni de esuturi
n aceast categorie de factori amintim:
-
vascularizaia, care determin diferene de concentraie ntre diferite organe sau

esuturi;
coninutul n lipide al esuturilor respective;
pH-ul compartimentelor hidrice;
afinitate pentru proteinele tisulare;
difuziunea specific a diferitelor membrane care separ compartimentele hidrice.
3.3.2.6. Circuitul enterohepatic

n distribuia medicamentelor n organism un loc special l ocup reinerea acestora
n ficat, dup care pot fi eliminate biliar.
Dup transferul substanelor medicamentoase n bil, acestea sunt excretate biliar,
ajungnd n intestin, de unde pot urma dou trasee diferite:
-
eliminarea prin scaun;
reabsorbie intestinal;
readucerea substanei n circulaia sistemic (circuitul enterohepatic al substanei

respective)
3.3.2.7. Circuitul enterogastric

n cadrul acestui circuit, substanele medicamentoase bazice care nu sunt ionizate
la pH-ul sanguin traverseaz mucoasa gastric ajungnd n stomac, unde la pH acid
disociaz puternic. Continund traseul n tractul digestiv inferior, aceste substane trec din
nou n form neionizat la pH-ul uor
alcalin din intestinal subire, form uor
absorbabil la acest nivel, n acest mod realizndu-se circuitul enterogastric.
58
3.3.2.8. Fixarea medicamentelor n esuturi

La nivelul esuturilor, substanele medicamentoase se pot fixa n dou moduri, i
anume:
-
reversibil (majoritatea substanelor);
ireversibil (azotatul de argint);

La nivelul esuturilor pot exista, dependent de tipul substanelor endogene tisulare
de care se leag substana medicamentoas, trei modaliti de legare, i anume:

a. Legarea de proteinele tisulare
Legarea
la
acest
nivel
se
realizeaz
funcie
de
afinitatea
substanelor
medicamentoase fa de structurile endogene amintite.

Dac legarea substanei este reversibil, forma legat poate funciona ca un depozit
care elibereaz treptat substana medicamentoas.
b. Fixarea substanelor medicamentoase pe receptori
n urma legrii substanelor medicamentoase pe receptori rezult
structuri care pot s determine un efect farmacodinamic sau s blocheze apariia efectului
farmacodinamic.
c. Stocarea medicamentelor n esuturi
Exist medicamente care se acumuleaz n anumite esuturi, ca de exemplu:
-
medicamentele lipofile n esutul adipos;
calciu n oase etc.
3.3.3. Metabolizarea medicamentelor n organism

3.3.3.1. Definiie. Generaliti
Metabolizarea substanelor medicamentoase este, n general, operaia de detoxifiere
prin care organismul transform aceste substane n metabolii ca urmare a unor reacii
biochimice. Compuii rezultai pot fi inactivi farmacodinamic sau cu o alt aciune diferit
fa de substana iniial, dar care prezint o hidrosolubilitate mrit, factor important
pentru eliminarea pe cale renal. Absorbia substanelor n organism este realizat pe
principiul lipofiliei, iar eliminarea din organism are loc pe principiul hidrofiliei. innd cont
de aceast afirmaie, n organism, dup absorbia unei substane medicamentoase, se
59
creeaz premisele necesare pentru a opri difuzia substanei n alte compartimente hidrice
i totodat de a-i grbi eliminarea pe cale renal. Procesul metabolic prin care se realizeaz
acest deziderat este introducerea de grupri hidrofile n molecula farmaconului. Sunt
situaii n care metabolizarea este urmrit din start (cazul pro-drugurilor), cnd se
administreaz medicamente inactive din punct de vedere terapeutic, sub form de esteri
etc., dar care devin active n urma metabolizrii.
Din cele afirmate se poate concluziona c sunt metabolizate cu predilecie
substanele cu liposolubilitate ridicat.
3.3.3.2. Importana cunoaterii biotransformrilor substanelor medicamentoase n
organism
Cunoaterea modalitilor de metabolizare a substanelor medicamentoase n
organism este important din urmtoarele puncte de vedere:
-
este util din punct de vedere farmacoterapic;
prezint importan farmacografic pentru stabilirea cii de administrare, ritmului

de administrare etc.;
i de asemenea prezint importana din punct de vedere farmacocinetic i

farmacodinamic etc.
3.3.3.3. Diferene existente ntre diferite substane medica-mentoase privind

metabolizarea
Din punct de vedere a metabolizrii exist diferite categorii de medicamente:
a. Medicamente care sunt inactivate total sau parial
Substanele medicamentoase din aceast categorie i pierd parial sau total efectul
farmacodinamic n urma metabolizrii. Aceste substane sunt transformate n compui cu
liposolubilitate mai mic i uor eliminabili pe cale renal sub form de glucuronconjugai.
b. Medicamente care sunt transformate n metabolii toxici, ca de exemplu:
-
petidina n norpetidin (compus toxic);

c. Medicamente care sunt biotrasformate n medicamente cu alt efect terapeutic, ca de
exemplu:
fenilbutazona
(medicament
antiinflamator),
este
transformat
metabolizrii n doi metabolii, din care metabolitul doi are efect uricozuric .
d. Medicamente care n urma metabolizrii sunt bioactivate, ca de exemplu:
60
urma
diazepamul este metabolizat n oxazepam;
bromhexinul este metabolizat n ambroxol;
fenacetina este metabolizat n paracetamol etc.

La unele medicamente s-a trecut, n urma cunoaterii metaboliilor rezultai, la
fabricarea pe cale industrial a diferitelor forme farmaceutice coninnd aceti metabolii,

ca de exemplu: paracetamolul, n locul fenacetinei, care este din ce n ce mai puin utilizat.
e. Medicamente care se transform n metabolii activi cu alt profil farmacocinetic, ca
de exemplu: diazepamul se transform n nordazepam, care are timp de njumtire mai
lung, prelungind sau mrind astfel efectele adverse.
f. Substane inactive farmacodinamic care n urma metabolizrii devin active (prodruguri), ca de exemplu: enalaprilul se transform n enalaprilat.
g. Medicamente care se elimin neschimbate, ca de exemplu: eter, penicilin etc.
3.3.3.4. Locul n care se desfoar biotransformrile substanelor medicamentoase
Din acest punct de vedere avem diferite categorii de substane medicamentoase, ca
de exemplu:
a. Substane care sunt biotransformate la locul administrrii, ca de exemplu:
-
neutralizante ale pH-ului gastric (bicarbonat de sodiu);
trigliceridele acidului ricinoleic, care sub influena lipazei pancreatice se transform

n acid ricinoleic, avnd efect purgativ;
sulfasalazina se transform n sulfapiridin (metabolit toxic) i mesalazin (acid 5

aminosalicilic).
Unele substane nu se administreaz digestiv, deoarece produii de metabolizare
rezultai sunt inactivi farmacodinamic, ca de exemplu: penicilina G etc.

Exist medicamente care pun n libertate substana medicamentoas activ numai
dup hidroliz, ca de exemplu: palmitat de cloramfenicol, propionat de eritromicin etc.
b. Substane medicamentoase care sunt biotransformate n snge
La acest nivel sunt metabolizate diferite substane, dintre care
amintim urmtoarele:
-
procaina, care n urma hidrolizei se transform n acid paraaminobenzoic i

dietilaminoetanol.
c. Substane medicamentoase care se transform n esuturi (ficat, rinichi etc.)
61
Ficatul este principalul organ de metabolizare i epurare din organism este. La acest
nivel, metabolizarea este realizat de dou tipuri de enzime:
-
enzime microzomiale, care transform substane medicamentoase cu structuri

diferite i avnd specificitate de substrat redus;
enzime nemicrozomiale, care transform substane medicamen-toase cu structuri

asemntoare unor compui endogeni i cu specificitate de substrat nalt.
d. Substane medicamentoase transformate la locul de aciune, ca de exemplu:
adrenalina, noradrenalina, care sunt metabolizate de monoaminooxidaz (MAO) i

catecolortometiltransferaza (COMT) etc.
e. Substane medicamentoase care sunt biotransformate la locul de eliminare, ca de
exemplu: sulfafurazolul, care este metabolizat la nivel renal.
3.3.3.5. Tipuri de reacii ntlnite n cazul biotransformrilor
Reaciile de metabolizare decurg n general n dou faze, i anume:
a. Reacii ale stadiului I
n aceast grup sunt ncadrate reaciile de oxidare, hidroliz, reducere, reacii prin
care crete polaritatea i hidrosolubilitatea produsului iniial.
b. Reacii ale stadiului II
n cadrul acestui stadiu, metaboliii primari sunt conjugai cu diferite substanei
endogene, cum sunt: acidul glucuronic, glicina, glutationul etc., reacia respectiv fiind
numit glucuronoconjugare, glicinoconjugare, glutationconjugare. n urma reaciilor
stadiului II rezult compui intens polari, hidrosolubili, cu capacitate redus de a traversa
membranele biologice, dar care se elimin renal.
3.3.3.6. Factori cu rol important n metabolizarea medicamentelor
Diferii
factori
pot
influena
mod
difereniat
metabolizarea
substanelor
medicamentoase. Dintre aceti factori amintim:

a. Structura chimic
Are rol important n biotransformri, att din punct de vedere al nucleului, ct i din
punct de vedere al substituenilor grefai pe nucleul de baz. Uneori chiar substane cu
acelai nucleu de baz pot fi metabolizate de enzime diferite, ca de exemplu:
-
cathecolaminele (adrenalina, noradrenalina, dopamina) sunt metabolizate att de

monoaminooxidaz (MAO), ct i de ctre catecolortometiltransferaz (COMT);
62
b. Specia
Unele medicamente sunt toxice la anumite specii, n schimb sunt lipsite de toxicitate
la altele, i anume:
- iepurii sunt rezisteni la atropin datorit existenei la aceast specie a unei enzime
numit atropinesteraza, enzim care lipsete la om. Datorit acestor diferene din punct de
vedere al sistemelor enzimatice, exist diferene ntre efectele farmacodinamice observate la
animalele de experien, comparativ cu efectele rezultate la om.
c. Sexul
La femei, metabolizarea unor medicamente are loc diferit comparativ cu brbaii, ca
de exemplu:
-
barbituricele se metabolizeaz mai lent la femei dect la brbai, motiv pentru care
efectele sunt mai puternice cnd aceste medicamente sunt administrate
n doze
similare la femei.
d. Starea fiziopatologic
Efectul medicamentelor hipnotice este mai puternic la bolnavi care au tulburri de
somn (hiposomnii), comparativ cu persoane sntoase. n anumite stri fiziologice, ca:
graviditatea, lactaia, datorit nivelurilor crescute de hormoni estrogeni, poate fi influenat
metabolizarea altor medicamente prin conjugare, datorit competiiei pe acelai situs de
legare. n diferite stri patologice, cum sunt: ciroza, insuficiena cardiac rezult un flux
sanguinic hepatic (principalul organ epurator) sczut, cu consecine asupra metabolizrii
diferitelor substane medicamentoase.
e. Vrsta
Persoanele de vrste extreme (copii, btrni) sunt mai sensibile la efectul mrit a
diferitelor medicamente, efect rezultat n urma supradozrii, datorit metabolizrii reduse a
acestor substane.
Scderea biotransformrilor la aceste categorii de vrst poate avea diferite cauze, ca
de exemplu:
-
insuficien enzimatic la copii;
reducerea capacitii de metabolizare la vrstnici etc.

f. Perioada de nictemer
63
Metabolizarea medicamentelor poate fi influenat de perioada din zi n care sunt

administrate, fiind mai intens n anumite ore ale zilei.
g. Existena unor interaciuni medicamentoase
Anumite
medicamente
pot
influena
metabolizarea
altor
medica-mente
prin
urmtoarele mecanisme:
g.1. Inducie enzimatic
Unele
medicamente,
ca
de
exemplu:
fenobarbitalul,
fenitoina
etc.,
cresc
metabolizarea altor medicamente prin creterea procentului de enzime microzomiale care

metabolizeaz anumite substane.
g.2. Inhibiie enzimatic
Medicamentele din grupul inhibitoarelor enzimatice, cum sunt: josamicin etc., scad
metabolizarea altor medicamente, ca de exemplu teofilina, prin scderea procentului de
enzime microzomiale care metabolizeaz anumite substane.
g.3. Autoinducie enzimatic
Prin acest mecanism, unele medicamente grbesc propria lor metabolizare
h. Reactivitatea individual
Pacieni diferii pot reaciona n mod specific la administrarea unor medicamente.
Datorit acestui motiv, este important ca tratamentul s fie individualizat.
3.3.3.7. Tipuri de biotransformri catalizate de garnitura microzomial
Enzimele microzomiale se gsesc mai ales n ficat, fiind localizate n reticulul
endoplasmatic neted, n nucleu, n corticosuprarenal, n mucoasa intestinal
etc.
Activitatea de substrat a acestor enzime este nespecific, adaptndu-se cu mare plasticitate

la metabolizarea diferitelor structuri. Acest tip de enzime pot produce transformri att ale
stadiului I (oxidri, reduceri, hidrolize etc.), ct i transformri ale stadiului II (conjugri).
Reaciile de oxidare foarte frecvente se realizeaz prin intermediului citocromului
P450, care se gsete n principal la nivelul
hepatocitului.
Citocromul P450 este o hemoprotein care formeaz un complex ternar cu substratul
endogen sau exogen i oxigen. Pentru oxidarea substanelor medicamentoase este nevoie
de: oxigen, NADPH (ca surs de electroni) i un sistem enzimatic microzomial dependent de
64
citocromul P450. Denumirea citocromului P450 deriv de la maximul de absorbie al acestor

enzime dup tratarea acestora cu oxid de carbon (CO). Citocromul P 450 reprezint o familie
de izoenzime capabile s metabolizeze foarte multe substane medicamentoase.
Enzimele acestui citocrom sunt mprite n familii, subfamilii, care difer prin
anumite secvene de aminoacizi. Structura general a acestor enzime cuprinde 104 resturi
de aminoacizi i o grupare prostetic (hemul). Conform conveniilor internaionale, pentru
acest citocrom se utilizeaz urmtoarea abreviere (CYP), care este urmat de:
o cifr arab, care reprezint familia de izoenzime (o familie are cel puin 40 de
aminoacizi n comun);
o liter (majuscul), care reprezint subfamilia (aceasta cuprinde izoenzime care au
cel puin 55 de aminoacizi n comun);

o cifr arab, care individualizeaz diferitele enzime.
Ca de exemplu: CYP2A6.
Oxidarea diferitelor medicamente poate fi prezentat prescurtat prin urmtoarea
relaie:
SM + ( NADPH + H+) + O2
SM OH + NADP+ + H2O
SM = substan medicamentoas;
A. Reacii metabolice ale stadiului I catalizate de enzime microzomiale
A.1. Reacii de oxidare
Enzimele microzomiale catalizeaz apte tipuri de reacii de oxidare ale stadiului I, i
anume:
a. Hidroxilarea alifatic
n cazul medicamentelor avnd n structura lor catene alchilice, principala
modalitate de biotransformare este hidroxilarea, iar n urma acestui proces rezult alcooli
primari sau secundari. Hidroxilarea alifatic se desfoar dup urmtoarea schem
general:
RH
R OH
65
n continuare, aceti metabolii pot s fie transformai prin oxidare n aldehide,

respectiv cetone. Ca exemple de hidroxilare alifatic prezentm biotransformarea hepatic
a tolbutamidei:
[O]
CH3-(CH2)3-NH-C(O)-NH-SO2-C6H4-CH3
CH3-(CH2)3-NH-C(O)-NH-SO2-C6H4-CH2-OH
Tolbutamida
Hidroxitolbutamida
b. Hidroxilarea aromatic
Acest tip de oxidare este frecvent ntlnit n cadrul biotransformrilor biochimice.
Hidroxilarea aromatic se desfoar dup urmtoarea schem general:
Ar H
Ar OH
Cnd gruparea aromatic este substituit, oxidarea are loc majoritar n poziia para,
ca exemplu prezentm metabolizarea fenobarbitalului prin hidroxilare aromatic, n urma
acestei oxidri rezultnd para-hidroxifenobarbital.
H
H
CH2
CH3
N
O
O
N
H
Fenobarbital
CH3
OH
N
O
CH2
para-hidroxi-fenobarbital
Figura nr.3.1. Hidroxilarea aromatic a fenobarbitalului

Dac n structura moleculei exist i alte nuclee aromatice, hidroxilarea poate avea
loc la fiecare din aceste nuclee, obinndu-se mai
muli metabolii n urma biotransformrii, ca de exemplu: la diclofenac.
La substane medicamentoase n a cror structur exist att nucleu aromatic, ct
i diferii substitueni alchili, pot exista dou ci de metabolizare: oxidarea alifatic a
catenei laterale i oxidarea la nivelul nucleului aromatic, ca exemplu: metabolizarea
fenilbutazonei:
c. Dezaminarea oxidativ
66
n urma dezaminrii oxidative se obin aldehide sau cetone. Acest proces are loc
conform urmtoarei reacii generale:
R CH(NH2) CH3
R C
Amin
primar
oxidare i dezaminare
CH3
O
ceton
(-NH3)
Figura nr.3.2. Dezaminarea oxidativ
n continuare se va prezenta modul n care este realizat acest proces n cazul
amfetaminei i anume:
-
amfetamina prin dezaminare oxidativ este transformat n fenilaceton;
iar fenilacetona prin oxidare este transformat n acid fenilacetic
CH2 CH CH3
H2C C
O
NH2
amfetamina
CH2 COOH
CH3
acid
fenilacetic
fenilacetona
Figura nr. 3.3. Metabolizarea amfetaminei prin dezaminare

d. O-dezalchilarea oxidativ a eterilor
Acest tip de oxidare decurge dup urmtoarea schem general:
R O CH3
eter
[R O CH2 OH]
intermediar
R OH + HCHO
alcool (fenol)
formaldehid
Ca urmare a acestui proces, pot rezulta compui cu efecte farmacodinamice

superioare substanelor medicamentoase iniiale, ca de exemplu:
67
transformarea fenacetinei n paracetamol;
OH
OC2H5
deetilare
NH C CH3
NH C CH3
fenacetina
paracetamol
acetaminofen
Figura nr.3.4. Transformarea fenacetinei n paracetamol prin deetilare

e. N-dezalchilarea oxidativ a aminelor secundare i teriare
Acest tip de oxidare are loc prin formarea unui complex intermediar care are o
grupare hidroxil legat de gruparea alifatic grefat la atomul de azot, dup care rezult
amina primar n urma eliminrii formaldehidei. N-dezalchilarea oxidativ a aminelor
secundare i teriare are loc dup urmtoarea schem general:
R NH CH3
amin
secundar
[R NH CH2 OH]
intermediar
R NH2 +
amin
primar
HCHO
formaldehid
n urma acestui tip de oxidare se pot obine metabolii activi din punct de vedere
biologic, ca de exemplu la biotransformarea imipraminei n desipramin.
Exist oxidri de acest tip prin care se obin metabolii cu o toxicitate mai mare dect produsul iniial administrat, ca de exemplu: prin
metabolizarea petidinei n norpetidin, care este un produs neurotoxic, producnd
stimulare cerebral excesiv.
Exist situaii cnd prin metabolizare de acest tip rezult mai multe tipuri de
metabolii n urma unor oxidri repetate, ca de exemplu: prin metabolizarea diazepamului
se formeaz: nordazepam, oxazepam etc.
f. N-oxidarea aminelor teriare
68
Aceste reacii oxidative sunt tipice aminelor teriare, n urma reaciei obinndu-se
N-oxidul corespunztor aminei respective. Reacia de desfoar dup urmtoarea schem
general:
R N
R N
amin
tertiar
R
N-oxid
oxidare
Figura nr.3.5. N-oxidarea aminelor teriare

Imipramina poate suferi pe lng reacia de oxidare prezentat anterior, rezultnd
demetilare i o reacie oxidativ de tipul N-oxidare.
h. S (sulf) oxidarea derivailor tiolici
Prin acest tip de oxidare crete gradul de oxidare a atomului de sulf i implicit crete
polaritatea moleculei substanei medicamentoase respective. Aceast reacie de desfoar
dup urmtoarea schem general:
oxidare
1
R S R2
R1 - S R 2
derivat
tiolic
O
sulfoxid
n continuare vom prezenta oxidarea clorpromazinei, obinndu-se sulfoxidul

corespunztor:
Cl
CH2 CH2 CH2 N

N
CH3
CH3
Cl
CH2 CH2 CH2 N

N
S
69
CH3
CH3
Figura nr.3.6. Sulf-oxidarea clorpromazinei

n procesul de metabolizare, majoritatea compuilor care conin
sulf, sufer un proces prin care atomul de sulf este nlocuit cu un atom de oxigen.
Metaboliii oxigenai corespunztori pot rezulta prin transformarea unui compus lipsit de
efect farmacodinamic ntr-un compus farmacologic activ, ca de exemplu: transformarea
parationului n paraoxon. Uneori poate rezulta
creterea
efectul farmacodinamic la
produsul de metabolizare, ca de exemplu: biotransformarea tiopentalului n pentobarbital.

A.2. Reacii de reducere
La nivelul enzimelor microzomiale, n afara reaciilor de oxidare se ntlnesc i alte
tipuri de biotransformri, ca de exemplu: reacii de reducere. n continuare se vor prezenta
cteva reacii de acest tip:
a. Reacia de azoreducere
Printr-o reacie de azoreducere s-a transformat prontosilul rou n sulfanilamid, de
ctre Domagk, ajungndu-se n acest mod la descoperirea unor substane cu efect
antimicrobian. Sulfanilamida este capul de serie al clasei sulfamidelor.
b. Reacii de nitroreducere
Prin acest tip de reacii catalizate enzimatic rezult metabolii la care gruparea nitro
este transformat n amin primar. O astfel de biotransformare este metabolizarea
nitrazepamului prin nitroreducere. In continuare se va prezenta schematic reacia de
nitroreducere.
R-NO2 nitroreducere R-NH2;
c. Reacii de cetoreducere
Prin reacii de acest tip, o grupare cetonic este transformat n urma reducerii n
grupare
alcoolic.
Ca
exemplu
de
cetoreducere
se
va
prezenta
transformarea
corticosteriozilor care au n poziia 11 a nucleului ciclopentanperhidrofenantrenic o grupare

cetonic i care n urma acestui tip de reacie este transformat n derivatul hidroxilat
corespunztor, rezultnd astfel o cretere a efectului farmacodinamic.
70
CH2 OH
H3C
O
H3C
2
11
CH2 OH
C O
47
OH
H3C
HO
13
H3C
OH
13
11
C O
cortizon
hidrocortizon
Figura nr.3.7. Transformarea cortizonului n hidrocortizon prin reacia de cetoreducere.

La bolnavii cu funcie hepatic deficitar, reacia de cetoreducere se desfoar cu
dificultate, fapt care impune administrarea derivailor 11-hidroxilai corespunztori.
B. Biotransformri ale stadiului II, catalizate de enzimele microzomiale hepatice
Biotransformrile stadiului II sunt: glucuron-conjugarea, glutation-conjugarea,
sulfuron-conjugarea
etc. Dintre aceste tipuri de biotransformri specifice enzimelor
microzomiale sunt glucuron-conjugrile:

a. Reacii metabolice de glucuron-conjugare
Glucuron-conjugarea este biotransformarea prin care se obin metabolii mai
hidrosolubili i mai uor eliminabili renal.
Metaboliii rezultai n urma acestui tip de biotransformari au legturi de tip: esteri
sau eteri. Prin glucuron-conjugare sunt metabolizai i compui endogeni, ca de exemplu:
bilirubina, hormonii steroizi, derivai ai colesterolului etc. Reacia de glucuron-conjugare
este consumatoare de energie, fapt ce impune o activare prealabil.
Forma activ a glucuronil-transferazei hepatice este: UDP-glucuronil-transferaza.
Pentru activare au loc urmtoarele procese biochimice:
G 1 P + UTP
UDP G + 2NAD
UDP G + P P
UDP-GUDP GA + 2NADH
Dehidrogenaz
71
UDP glucuronilUDP GA + Med OH

transferaz
Med O GA + UDP
UDP = uridin difosfat;

UTP = Uridin trifosfat;
G 1 P = glucoz 1-fosfat.
Procesului
de
glucuron-conjugare
medicamentoase,
ca
de
exemplu:
sunt
diazepam,
acid
supuse
salicilic,
serie
morfin,
de
substane
paracetamol,
cloramfenicol. O problem aparte o ridic substanele medicamentoase (metabolizate

stadiul doi
n acest mod care sunt administrate la nou-nscut, deoarece la aceast
categorie de vrst UDP-glucuronil transferaza se gsete n cantiti foarte mici. Din acest
motiv, cloramfenicolul este contraindicat la nou-nscut, deoarece n aceast deficien
enzimatic antibioticul poate declana sindromul cenuiu, suferin cu risc letal. n
continuare se vor prezenta biotransformarea prin glucuron-conjugare, a acidului salicilic.
COOH
COOH
COOH
OH
HO
O
H
H HO
HO
acid salicilic
H
OH
glucuronidul acidului salicilic
Figura nr. 3.8. Metabolizarea prin glucuron-conjugare a acidului salicilic [24];

3.3.3.8. Tipuri de biotransformri catalizate de garnitura enzimatic
nemicrozomial
Enzimele nemicrozomiale sunt enzime specifice metabolismului intermediar (ciclul
Krebs) i intervin n degradrile substanelor medicamentoase hidrosolubile i a celor care
conin structuri ase-mntoare
compuilor fiziologici. Acest tip de enzime se gsesc
rspndite n mod liber n plasm, ficat sau n alte esuturi.
72
A. Tipuri de reacii ale stadiului I, catalizate de enzimele nemicrozomiale

A.1. Reacii de oxidare
a. Oxidarea alcoolilor i aldehidelor
La nivelul hepatocitului, oxidarea alcoolilor are loc n dou faze pn la aldehid,
dup care continu pn la acid carboxilic. n continuare se va prezenta oxidarea la acest
nivel a alcoolului etilic.
CH3-CH2-OH
CH 3-CH=O
CH 3-COOH
alcool etilic alcool-dehidrogenaza acetaldehid aldehid-dehidrogenaza acid acetic

b. Oxidarea monoaminelor
Monoaminele endogene, ca de exemplu: serotonina, noradrenalina, adrenalina sunt
biotransformate prin dezaminare oxidativ. n continuare se va prezenta schematic
metabolizarea monoaminelor biogene prin aceast modalitate:
R-CH2-CH2-NH2
R-CH2-COOH
dezaminare oxidativ (MAO)
(-NH3)
Figura nr.3.9. Metabolizarea aminelor biogene
n afar de aceast tip de biotransformare enzimatic aminele biogene mai pot fi

transformate i n prezena unei alte enzime, cum este: catecolortometiltransferaza (COMT).
c. Oxidarea purinelor
Nucleul purinic este ntlnit n nucleul a numeroi compui endogeni, cum sunt
bazele purinice, care sunt componente ale materialului genetic etc.
n afar de structurile endogene, nucleul purinic este coninut i n alte substane de
origine exogen, cum sunt: cofeina, teofilina, teobromina etc. Oxidarea purinelor are loc n
urma demetilrii urmat de oxidare. In cazul cofeinei se obine prin demetilare 1metilxantina care apoi este oxidat sub influena xantinoxidazei n acid 1N-metiluric.
73
A.2. Reacii de hidroliz

Exist numeroase substane medicamentoase sub form de esteri, care n organism
sunt hidrolizate enzimatic, ca de exemplu: acidul salicilic, procaina, palmitatul de
cloramfenicol etc. n continuare se vor prezenta cteva dintre aceste tipuri de hidroliz:
HOOC-C6H4-OOC-CH3
Acid acetilsalicilic
HOOC-C6H4-OH
hidroliz enzimatic
Figura nr. 3.10.
Acid salicilic
Hidroliza acidului acetilsalicilic
Uneori, se utilizeaz sub form de esteri (pro-druguri) substane medicamentoase

care
neesterificate
au
gust
neplcut.
Prin
esterificare,
se
corecteaz
caracterele
organoleptice ale acestor medicamente, iar dup absorbie sau la nivel intestinal are loc
hidroliza acestor substane, elibernd substana activ. O astfel de substan utilizat sub
form de esteri, pe baza acestor considerente, este palmitatul de cloramfenicol.
Exist substane care sunt utilizate sub form esterificat cu scopul de a realiza un efect
retard, substana medicamentoas activ eliberndu-se lent prin hidroliza esterului
respectiv, ca de exemplu: undecaonat de testosteron, decaonat de flupentixol etc
Exist substane care sunt metabolizate sub influena esterazelor n snge, ceea ce
explic durata de aciune scurt a acestor substane medicamentoase, ca de exemplu:
procaina, suxametoniu etc.
b. Hidroliza amidelor
Substanele
medicamentoase
cu
structur
amidic,
cum
sunt:
lidocaina,
procainamida, izoniazida, pot fi hidrolizate de garnitura nemicrozomial citosolic. n

continuare se va prezenta modul n care este metabolizat izoniazida, care iniial este
acetilat iar apoi este hidrolizat de enzime specifice rezultnd un metabolit hepatotoxic
(acetilhidrazida):
74
O
C NH
O
O
C OH
C NH NH C CH2
NH2
izoniazida
(hidrazida acidului
izonicotinic)
acetil
izoniazida
N
acid
izonicotinic
H3C C
NH NH2
O
acetilhidrazida
Figura nr. 3.11. Hidroliza izoniazidei [24]

c. Reacii de decarboxilare
Acest tip de reacii este frecvent ntlnit la scara organismului,
fiind sursa principal pentru obinerea aminelor biogene, n acest scop utilizndu-se Laminoacizi, provenind din surse endogene sau exogene. Prin decarboxilarea unor substane
poate avea loc activarea lor n organism, ca de exemplu: L-dopa este utilizat ca medicament
antiparkinsonian, pentru c traverseaz bariera hematocefalic, activarea producndu-se
n sistemul nervos central, dup hidroliza acestei substane n dopamin, substan
capabil de efect farmacodinamic.
B. Tipuri de reacii ale stadiului II, catalizate de enzime nemicrozomiale
Reaciile biochimice corespunztoare stadiului II sunt reacii sintetice i cuprind
diferite conjugri ale produilor rezultai n urma transformrilor din stadiul I. Dintre
reaciile
stadiului
II
amintim
urmtoarele:
acetil-conjugarea,
glucuron-conjugarea,
sulfuron-conjugarea, glutation-conjugarea etc.

a. Acetil-conjugarea amidelor
Acetilarea este o reacie specific amidelor. n general, n urma reaciilor stadiului II
crete solubilitatea metabolitului acetilat. n cazul acetilrii gruprii aminice a sulfamidelor,
scade solubilitatea produsului de reacie, determinnd n anumite situaii chiar suferine
renale, datorit cristaluriei. n cazul administrrii sulfamidelor este important s se
administreze cantiti sporite de lichid, pentru a se elimina inconvenientele pe care le pot
produce metaboliii acetilai ai sulfamidelor. n continuare se va prezenta reacia acetilrii
pe cale enzimatic a sulfamidelor sub influena acetiltransferazei i n prezena
acetilcoenzimeiA:
75
O
H2N
SO2 NH
sulfonamid
H3C
H3C C NH
O
S
Co A
SO2 NH
derivat acetilat
+ Co A SH
Figura nr.3.12. Acetilarea enzimatic a sulfonamidelor

b. O-, S-, N-metilarea aminelor i fenolilor
Transferul de grupri metil la nivelul gruprilor hidrofile fenolice sau aminice are loc
la nivelul citosolului sub aciunea enzimatic a metiltransferazei. Metilarea gruprii
fenolice, a catecolaminelor, are loc sub influena catecolortometiltransferazei (COMT),
biotransformare care se desfoar aproximativ concomitent cu dezaminarea oxidativ a
monoaminooxidazei (MAO].
c. Sulfuron-conjugarea fenolilor
Prin sulfuron-conjugare sunt metabolizate diferite substane, cum sunt: alcooli,
fenoli, steroizi, amine aromatice etc. Acest tip de reacii la nivel citoplasmatic se desfoar
sub influena fosfoadenozil-fosfosulfatului (PAPS). Acest tip de biotransformare este
prezentat prin urmtoarea reacie general:
sulfo-conjugare
Ar OH
fenol
PAPS
Ar O SO3 H
sulfoconjugat
d. Aminoacid-conjugarea acizilor carboxilici

Acidul salicilic, acidul benzoic etc. sufer biotransformarea n stadiul II, prin
conjugare cu aminoacizi, ca de exemplu: glicin
etc. n urma acestui tip de conjugare,
acidul salicilic este transformat n acid saliciluric i acidul benzoic n acid hipuric. Prin
aminoacid-conjugare sunt metabolizai i unii compui endogeni, ca de exemplu acizii
biliari
etc. Prin conjugarea acizilor biliari cu glicina rezult acid glicocolic iar prin
conjugarea lor cu taurina se obine acid taurocolic. n continuare se va prezenta modul n

care are loc glicin-conjugarea acizilor biliari:
76
H3C H
OH
CH3
C
H
OH
CH3
O
H
H
H
acid biliar
H2C
C
H
N
H
C
OH
H3C
NH2 OH
glicina
H3C H
OH
H3C
HO
H
HO
acid glicocolic
H (acid glicodezoxicolic)
R
Figura nr. 3.13. Glicocol - conjugarea acizilor biliari;

e. Glutation conjugarea
Prin aceast modalitate se metabolizeaz diferite substane din stadiul II, rolul
acestei biotransformri este de a realiza detoxifierea unor epoxizi, dar i de a grbi
eliminarea unor substane exogene. Un rol important al acestui tip de metabolizare este n
metabolizarea paracetamolului, dei numai un procent de 5% din cantitatea de medicament
este supus glutation-conjugrii (cea mai mare parte fiind glucuron-conjugat), dozele mari
de paracetamol conduc la epuizarea gruprilor SH libere ale glutationului, avnd urmri
toxice hepatice, ca insuficien hepatic, necroza hepatic etc. Antidotul n intoxicaia cu
paracetamol este acetilcisteina.
3.3.3.9. Interaciuni medicamentoase n cadrul proceselor de metabolizare
n urma administrrii concomitente a mai multor substane medicamentoase, pot
exista
influene privind metabolizarea enzimatic de la nivel microzomial, rezultnd, n
funcie de medicament, urmtoarele procese:

-
inducie enzimatic;
inhibiie enzimatic;
autoinducie enzimatic.
a. Inducia enzimatic
Este procesul de stimulare a sintezei unor enzime, cu rol important n metabolizarea
altor substane medicamentoase. Sub aciunea unei substane medicamentoase cu rol

inductor enzimatic este stimulat sinteza enzimelor microzomiale la nivelul citocromului
P450.
Ca
urmare
induciei
enzimatice,
crete
metabolizarea
unor
substane
medicamentoase care nu sunt nrudite structural. Prin creterea induciei enzimatice scade
77
concentraia plasmatic i implicit eficacitatea terapeutic, datorit biotransformrii

excesive a medicamentelor. Fenomenul de inducie enzimatic este dependent de mai muli
factori, ca de exemplu:
-
specie, unele substane medicamentoase, ca de exemplu: tolbutamida produc

inducie enzimatic la animalele de experien, fenomenul nentlnindu-se la om;
este dependent de doz, inducia crescnd proporional cu creterea dozelor de

substan inductor-enzimatic;
poate produce un efect variabil ca durat, dup ncetarea administrrii substanei

medicamentoase, cu efect inductor enzimatic.
Substanele medicamentoase cu aciune de acest tip sunt numeroase i aparin la
diferite grupe, ca de exemplu:

-
hipnotice sedative (barbiturice, glutetimida etc.);
tranchilizante (meprobamat);
anticonvulsivante (fenitoina, carbamazepina);
hormoni steroizi;
antibiotice (rifampicina);
antimicotice (griseofulvina).
Cnd n schema terapeutic se administreaz medicamente cu efect inductor
enzimatic,
trebuie
ajustate
dozele
substanelor
utilizate
sau
este
indicat
chiar
monitorizarea concentraiei plasmatice a substanelor medicamentoase cu care se

administreaz concomitent. n afar de substane medicamentoase cu rol inductor
enzimatic, exist diferite substane exogene care pot produce inducie enzimatic, ca de
exemplu: fumul de igar etc.
Exist situaii n care efectul inductor enzimatic este benefic, ca de exemplu:
- n icterul neonatal prin administrarea fenobarbitalului are loc creterea activitii UDPglucuroniltransferazei, enzim care este implicat n conjugarea bilirubinei. n alte situaii,
ca de exemplu n porfiria hepatic, inducia enzimatic este foarte duntoare.
b. Autoinducia enzimatic
Exist substane medicamentoase care dup administrare stimuleaz producerea de
enzime care produc propria lor metabolizare. Aceste substane sunt numite autoinductoare
enzimatice.
78
c. Inhibiia enzimatic
Este efectul prin care anumite substane inhib producerea de enzime implicate n
biotransformrile altor substane. n unele situaii, fenomenul de inhibiie enzimatic are
aplicaii terapeutice, ca de exemplu:
-
medicamente IMAO (inhibitoare ale monoaminooxidazei);
inhibitoare a enzimei de conversie, a Angiotensinei I n angiotensin II;
inhibitori de -lactamaze.
Exist
desigur
situaii
care
inhibiia
metabolizrii
unor
substane
medicamentoase poate avea efecte duntoare prin creterea concentraiei plasmatice.

Pentru a preveni aceste efecte, este important ca dozele s fie ajustate n aa mod nct
concentraia plasmatic a substanelor medicamentoase s rmn n domeniul terapeutic.
Exist multe substane cu efect inhibitor enzimatic.
n continuare se vor prezenta urmtoarele substane din aceast categorie:
-
cimetidina scade metabolizarea anticoagulantelor perorale a benzodiazepinelor, a

fenitoinei etc.;
eritromicina scade metabolizarea hepatic a teofilinei, carbamazepinei, ergotaminei

etc.
n situaia cnd se impun n schema terapeutic asocieri de substane
medicamentoase care au influene asupra enzimelor metabolizante, se impune verificarea i

respectiv ajustarea dozelor.
3.3.4. Eliminarea medicamentelor din organism

3.3.4.1. Definiie-generaliti
Eliminarea, ultima etap farmacocinetic, este procesul de excreie a substanelor
medicamentoase din organism. Din punct de vedere al
eliminrii, este important s cunoatem urmtoarele aspecte:
a. Calea de eliminare
Substanele medicamentoase se pot elimina pe diferite ci, ca de exemplu: renal,
biliar, salivar, piele etc.
b. Mecanismele implicate n eliminare
79
Acestea sunt dependente de substana medicamentoas, de calea de administrare i

de substana medicamentoas.
c. Viteza eliminrii
d. Efecte posibile la locul eliminrii
e. Posibile interaciuni care pot aprea la locul eliminrii
f. Forma de eliminare (substana medicamentoas sau metabolit)
3.3.4.2. Excreia renal
Eliminarea renal este depinde de diveri factori i anume:
-
starea fiziologic sau patologic a rinichilor (eliminarea scade la un clearance al

creatininei sub 10-20 ml/minut);
pH-ul urinei (medicamentele acide se elimin rapid la un pH alcalin al urinei i

invers);
tipul de distribuie a substanei medicamentoase (medicamentele cu distribuie

limitat se elimin mai rapid);
legarea de proteinele plasmatice (substane legate n procent ridicat de proteine se

elimin mai lent).
Eliminarea la nivel renal implic urmtoarele procese:
filtrarea glomerular;
reabsorbia tubular;
secreia tubular.
a. Filtrarea glomerular
Majoritatea substanelor medicamentoase, avnd greutate
dect
70.000,
filtreaz
glomerular.
Trecerea
substanelor
molecular relativ <
medicamentoase
sau
metaboliilor n urina primar este direct proporional cu cantitatea de plasm filtrat i

cu concentraia moleculelor nelegate de proteinele plasmatice.
b. Reabsorbia tubular
Este procesul prin care substanele medicamentoase filtrate glomerular trec din
urina primar prin epiteliul tubular ctre spaiul interstiial sau intravascular. Transferul
substanelor medicamentoase din urina primar, n diferite spaii hidrice ale organismului,
are loc prin fenomen pasiv, prin difuziune. La acest nivel, substanele reabsorbite sunt
80
substane liposolubile cu coeficient de partiie ridicat. Substanele ionizate, ionii i

moleculele polare rmn n urin i sunt eliminate. Polarizarea, ionizarea diferitelor
substane este dependent de pH. Alcalinizarea urinei va stimula disocierea substanelor
acide i totodat va crete eliminarea.
Acidularea urinei va crete disocierea substanelor alcaline i totodat va crete eliminarea
acestora. Ajustarea pH-ului este foarte important din punct de vedere toxicologic, cnd
trebuie urgentat eliminarea unui toxic.
c. Secreia tubular
Anumite medicamente pot fi eliminate prin secreii tubulare active. La acest nivel
exist sisteme de transport activ pentru acizi organici sau pentru baze organice, iar
substanele medicamentoase cu structur asemntoare pot intra n competiie cu diferite
substane endogene sau exogene pentru secreia tubular, ca de exemplu: probenecidul
scade eliminarea penicilinei, crescnd
concentraia plasmatic a acesteia. Eliminarea
renal este caracterizat printr-o constant de eliminare notat cu Ke, care se poate afla
din urmtoarea relaie:
Ke = Cl / Vd
Cl = clearance renal al substanei respective;
Vd = volum aparent de distribuie.
Capacitatea de eliminare a rinichiului este dependent de clearance-ul creatininei,
care n condiii fiziologice are valori de 120-140 ml/minut. La valori mici ale clearance-ului,
de 10-20 ml/minut, avem de a face cu insuficien renal avansat.
3.3.4.3. Eliminarea pe cale digestiv
Digestiv se elimin substane medicamentoase neabsorbabile la acest nivel, ca de
exemplu: sulfamide intestinale, aminoglicozide etc.
3.3.4.4. Eliminarea biliar
Exist multe substane medicamentoase care se elimin biliar, prin mecanism de
transfer activ. Aceste medicamente sunt transferate n bil n funcie de structura chimic
a substanelor respective, existnd urmtoarele sisteme de transport:
-
pentru acizi organici;
pentru baze organice;
pentru steroizi.
81
Desigur exist posibilitatea intrrii n competiie pe aceste sisteme transportor a

unor farmaconi cu structuri similare. Eliminarea biliar este dependent de fluxul biliar.
Printre medicamentele care se elimin biliar, amintim substane medicamentoase cu
importan terapeutic, n diferite afeciuni ale colecistului: eritromicina, ampicilina,
rifampicina, tetraciclina
etc., precum i alte medicamente, ca de exemplu: digoxina,
hormoni steroizi etc. Unele medicamente eliminate biliar se reabsorb din intestin, realiznd
circuitul enterohepatic.
3.3.4.5. Eliminarea prin saliv
Eliminarea la acest nivel se realizeaz n procent mai mic, fiind desigur de
importan redus. Totui, unele substane care se elimin prin saliv pot realiza la locul
eliminrii concentraii asemntoare celor plasmatice, fiind astfel posibil dozarea lor din
saliv, n situaii cnd nu se poate recolta snge. Prin saliv se elimin substane ca de
exemplu: mercurul (Hg), plumbul (Pb), bismutul (Bi), iodul (I-), bromul (Br-) etc.
3.3.4.6. Eliminarea prin secreie lactat
Este o modalitate de eliminare care este important a fi cunoscut, deoarece
medicamentele eliminate la acest nivel pot afecta sugarul. Concentraii ridicate n secreia
lactat sunt realizate de substane lipofile. Substane cu consecine grave asupra nounscutului i care se elimin prin lapte sunt: cloramfenicol, purgative antrachinonice etc.
3.3.4.7. Eliminarea pulmonar
Pulmonar se elimin substanele volatile, gazoase (anestezice generale), eliminarea
realizndu-se la nivelul alveolelor pulmonare. Tot pulmonar se mai pot elimina i alte
substane, ca de exemplu: iod, benzoat, sruri de amoniu, eliminarea acestora realiznduse la nivelul glandelor bronhice. Viteza cu care sunt eliminate substanele la acest nivel este
dependent de volumul respirator, ct i de volumul secreiilor glandelor bronhice.
3.3.4.8. Eliminarea prin piele
Prin piele, substanele medicamentoase pot fi eliminate n dou moduri:
-
prin secreiile glandelor sudoripare;
i prin secreiile glandelor sebacee.

Uneori eliminarea la acest nivel poate fi util n farmacoterapie, ca de exemplu:
griseofulvina, utilizat
pentru tratamentul micozelor cutanate. Prin piele se elimin
substane ca arsen (As), iod (I-), brom
(Br-), metale grele, uleiuri volatile etc.
82
3.4. Parametri farmacocinetici

Principalii parametrii farmacocinetici sunt:
- biodisponibilitatea;
- volumul aparent de distribuie;
- clearance-ul;
- timpul de njumtire;
- i concentraia plasmatic.
3.4.1. Biodisponibilitatea
Acest parametru a fost prezentat deliat n capitolul II.
3.4.2. Volumul aparent de distribuie

Acest
parametru
evideniaz
modul
care
se
distribuie
substan-
ele
medicamentoase n organism.
Vd=D/ C0.
D = doza de substan medicamentoas administrat exprimat n mg/kg corp/zi.
C0 = concentraia plasmatic exprimat n mg/l.
Volumul de distribuie este exprimat n litri sau n litri/kg.
n funcie de modul de distribuie al substanei, volumul de distribuie poate avea
diferite valori, ca de exemplu:
- Vd = 3 l sau 0,041itri/kg corp cnd distribuia substanei se face numai n spaiul
intravascular;
- Vd = 14 l sau 0,2 litri/kg corp cnd distribuia substanei se face n spaiul
intravascular i interstiial;
- Vd = 42 l sau 0,6 litri/kg corp cnd distribuia substanei se face n
spaiul intravascular, interstiial, ct i intracelular.
Volumul de distribuie nu exprim un volum real, ci doar un volum imaginar avnd
o semnificaie relativ. Volumul de distribuie teoretic exprim volumul total de lichid din
83
organism n care se dizolv medicamentul, presupunnd c substana la care se face

referire realizeaz concentraii egale n toate compartimentele hidrice.
n
realitate,
distribuia
substanei
diferitele
compartimente
hidrice
este
dependent de mai muli factori, ca de exemplu: pKa, pH, tipul de membran, structura
chimic a substanei respective, coeficient de partiie, vascularizaie, legare plasmatic etc.
Se poate concluziona c substane medicamentoase puternic ionizate sau puternic
legate plasmatic, ca: fenilbutazona etc. sau cu greutate molecular mare, cum sunt
dextranii, nu se distribuie din compartimentul vascular n alte compartimente.
Alte substane, ca: acidul acetilsalicilic, gentamicina, ampicilina, penicilina, care au
un volum de distribuie de 10-20 de litri, se distribuie i n spaiul interstiial.
Exist substane medicamentoase, ca: nitroglicerina, alcoolul, teofilina, prednisonul,
fenitoina, care au un volum de distribuie de 30-40 de litri, care se distribuie practic n
toate compartimentele hidrice din organism.
Exist i substane puternic legate de proteinele tisulare sau care se acumuleaz
preferenial n anumite esuturi (tiroid etc.), n lipide, unde realizeaz concentraii ridicate.
La aceste substane volumul de distribuie este mai mare dect volumul total de ap
din organism, ca de exemplu:
- digoxina are un volum aparent de distribuie de 700 de litri;
- imipramina are un volum aparent de distribuie de 2100 de litri;
Volumul de distribuie pentru aceeai substan medicamentoas poate diferi n
funcie de mai anumii factori, ca de exemplu: vrst,
greutate corporal, sex, stare
patologic etc.
3.4.3. Cleareance-ul medicamentelor [26]

Clearance-ul unei substane medicamentoase este cel mai important parametru
farmacocinetic. n mod frecvent se face referire la clearance-ul plasmatic, care este egal cu
volumul de plasm epurat n unitatea de timp i se calculeaz cu urmtoarele formule:
Clp=D/ASC
D = doza administrat n mg;
84
ASC = aria de sub curb a concentraiei plasmatice n mg/litru, msurarea fcndu-se la

diferite intervale de timp.
sau:
Clp=Ke x Vd
Ke = constanta de epurare specific substanei respective;
Vd = Volumul de distribuie.
Clearance-ul se exprim n litri/or sau n ml /minut.
Cunoaterea clearance-ului este important pentru stabilirea dozelor, astfel nct
concentraia plasmatic s fie meninut n domeniul terapeutic pe toat perioada
tratamentului. Dac se consider c absorbia substanei medicamentoase este de 100%,
doza necesar pentru meninerea concentraiei plasmatice terapeutice se calculeaz cu
ajutorul urmtoarei relaii:
D=C x Cl x t
D= doza administrat;
C = concentraia plasmatic dorit;
Cl = clearance-ul;
t = intervalul dintre doze.
Clearance-ul plasmatic nu ine cont de eliminarea medicamentului din organism, de
aceea cleareance-ul total se calculeaz astfel:
Clt =Clh + Clr+ Clal ;
Clh =clearance-ul hepatic;
Clr = clearance-ul renal;
Clal = clearance-ul altor organe.
Clearance-ul de organ definete capacitatea intrinsec de epurare a organului
respectiv i este n strns corelaie cu debitul circulator al organului respectiv.
Clorg= Qs x Clint /(Q + Clint);Clorg = Q x Clint/Q + Clint
Clorg = clearance-ul de organ;
Clint= clearance-ul intrinsec;
Qs = debitul circulator al organului respectiv;
Cnd clearance-ul intrinsec este mic raportat la debitul circulator al organului
respectiv, epurarea nu este influenat de debitul sanguin local.
85
Cnd clearance-ul intrinsec este foarte mare raportat la debitul circulator al

organului respectiv, epurarea este influenat de modificarea debitului sanguin local.
Deoarece parametrii funcionali renali sunt mai uor de investigat dect la alte
organe, clearance-ul total se poate calcula astfel :
Cl total=Cl renal + Cl nereal
Aceast
relaie
permite
aprecierea
contribuiei
rinichiului
eliminarea
medicamentului respectiv. De exemplu, dac o substan medicamentoas are un

cleareance plasmatic de 140 ml/minut si se elimin renal 70%, atunci cleareance-ul renal
se calculeaz astfel:
Cl renal=140 x 70/100 = 98 ml/minut.
n aceast situaie, cleareance-ul nerenal va fi:
Cl nerenal = 140-98=42 ml/min.
Dac se compar clearance-ul renal al unei substane medi-camentoase cu
clearance-ul creatininei, se poate aprecia modul de eli-minare renal a substanei
medicamentoase respective. Dac cele dou valori sunt egale, rezult c substana
respectiv se comport ca i creatinina n ce privete filtrarea glomerular, dar nu se
secret i nici nu se resoarbe tubular. Dac clearance-ul este diferit, intervin fie fenomene
de secreie, fie de resorbie tubular, i anume:
- dac clearance-ul substanei este mai mare dect clearance-ul creatininei, substana
respectiv filtreaz glomerular dar se secret i tubular;
- dac clearance-ul substanei este mai mic dect clearance-ul creatininei, substana
respectiv se reabsoarbe tubular;
3.4.4. Timpul de njumtire

Este timpul necesar pentru scderea concentraiei plasmatice a unei substane
medicamentoase cu 50 %.
Timpul de njumtire depinde de volumul de distribuie i de modalitile de
epurare a substanelor medicamentoase din organism.
T1/2=ln 2/ Ke
Ke = constanta de eliminare;
Ke = Cl/Vd.
86
Cl = clearance-ul total (l/h);

Vd =volumul de distribuie (l);
T1/2 =ln 2/Cl/ Vd
-T
este
invers
proporional
cu
cleareance-ul
plasmatic
Vd
ln
Vd/Cl=0,693xVd/Cl=0,693/Ke;
n urma celor prezentate se poate afirma c:
-T este direct proporional cu volumul de distribuie;
Timpul de njumtire este dependent de vrst i este foarte important pentru
stabilirea intervalului dintre administrri, pentru a menine o concentraie plasmatic n
domeniul terapeutic;
3.4.5. Concentraia plasmatic

Este cel mai important parametru farmacocinetic primar a crui
valoare se obine prin dozarea concentraiei substanei medicamentoase n plasma
sanguin.
Efectul farmacodinamic al unei substane medicamentoase este dependent de
realizarea i meninerea concentraiei plasmatice n limitele domeniului terapeutic.
Concentraia plasmatic depinde de urmtorii factori;
- doza administrat;
- calea de administrare;
- i de profilul farmacocinetic al substanei medicamentoase respective.
Efectul farmacodinamic al unei substane medicamentoase este dependent de
realizarea unei concentraii terapeutice la locul de aciune.
Evidenierea concentraiei substanei medicamentoase la locul de aciune este greu
sau aproape imposibil de realizat, ns tim c aceast concentraie este n echilibru cu
cea plasmatic. De aceea, din punct de vedere clinic este important s se cunoasc
concentraia plasmatic eficace.
Substanele medicamentoase sunt caracterizate, din punct de vedere al siguranei
terapeutice, prin indice terapeutic. Indicele terapeutic
se calculeaz cu ajutorul urmtoarei relaii;
87
I ter. = D.L. 50/D.E. 50;
D.L.50=doza letal pentru 50% din animalele de experien;

D.E.50= este doza la care se manifest efectul terapeutic la 50% din animalele de
experien;
Pentru o siguran terapeutic este bine ca indicele terapeutic s fie cel puin egal
cu 10. Pentru
substanele
medicamentoase cu indice terapeutic mic
este necesar
monitorizarea concentraiei plasmatice. n practic se face referire la trei domenii de

realizare a concentraiei plasmatice (aa cum sunt prezentate n figura nr. 3.14.) i anume:
- domeniul subterapeutic;
- domeniul terapeutic;
- domeniul n care apar reacii adverse de tip toxic pronunate.
Domeniul
Toxic
----------------Domeniul
Terapeutic
-----------Domeniul
Subterap.
Figura nr. 3.14. Concentraii plasmatice realizate dup administrarea unui medicament n
diferite doze.
3.5. Tipuri de cinetic a eliminrii medicamentelor din organism

[26]
Etapele ADME se deruleaz dup o cinetic care este dependent de mai muli
factori, i anume
88
substana medicamentoas;
cantitatea de substan medicamentoas;
forma farmaceutic;
calea de administrare etc.

Majoritatea acestor procese se deruleaz conform unei cinetici de ordinul 1 sau 0.
n toate aceste etape, viteza este egal cu variaia concentraiei de substan n
unitatea de timp.
v
dQ
dt
dQ = variaia cantitii de medicament;

dt = unitatea de timp.
Prin msurtori experimentale s-a constatat c aceast vitez poate fi exprimat prin
relaia:
v
dQ
K Cn
dt
K = constant;
C = concentraia medicamentului;
n = ordin al ecuaiei (prin extrapolare ordin al reaciei).
Dac n = 0 o cinetic de ordinul 0 i v
dQ
K C 0 K 1 K
dt
Dac n = 1 o cinetic de ordinul 1 i v
dQ
K C1 K C1 K C
dt
n cazul cineticii de ordin 0, viteza este constant n unitatea de timp i nu depinde

de cantitatea de medicament existent la locul absorbiei (cinetic neliniar).
89
De exemplu, absorbia cu o cinetic de ordinul 0 se poate realiza n condiiile

administrrii preparatelor retard sau prin administrarea perfuziei i.v. cu ritm constant.
n cazul cineticii de ordinul I (liniar), viteza procesului (absorbie, distribuie,
metabolizare, eliminare) variaz liniar de concentraia substanei respective.
Majoritatea substanelor medicamentoase se elimin dup o cinetic de ordinul I.
Continund argumentarea, se ajunge la concluzia c atingerea C max plasmatice se
realizeaz dup 4 x T1/2, iar epurarea se realizeaz tot dup 4 x T1/2.
Scderea cantitii de medicament din plasm este dat de relaia:
Ke
ln 2 0,693
T1 / 2
T1 / 2
Epurarea dup o cinetic de ordinul 0 apare la puine medicamente, ca de exemplu

la metabolizarea etanolului, care este limitat la capacitatea alcooldehidrogenazei.
Exist ns un numr relativ mic de medicamente care la doze terapeutice mari
realizeaz concentraii care depesc capacitatea de epurare. n aceste situaii, cinetica de
eliminare trece de la cinetic de ordinul I la cinetic de ordinul 0, ca de exemplu:
dicumarol, salicilai etc.
Datorit rezultatelor experimentale, s-a impus crearea unor modele teoretice care s
caracterizeze cinetica medicamentelor n funcie de compartimentul n care se realizeaz
distribuia i de unde are loc eliminarea.
3.6.
Modele compartimentale
3.6.1. Modelul monocompartimental

n mod convenional, pentru acest tip de model se consider organismul ca un
singur compartiment, deziderat realizat la substane medicamentoase care se distribuie
uniform n toate compartimentele hidrice.
Acest compartiment este caracterizat prin doi parametri:
90
volumul compartimentului (volumul de distribuie.);
i concentraia substanei medicamentoase n interiorul compartimentului.

Dac organismul este format dintr-un singur compartiment, atunci epurarea este
singurul proces prin care scade concentraia medicamentului. Aceast afirmaie este
prezentat n figura nr. 3.15.
Absorbie
Ka
Compartiment
central
Ke
Eliminare
Figura nr.3.15. Model farmacocinetic monocompartimental;
3.6.2. Modelul bicompartimental

Majoritatea medicamentelor nu se distribuie uniform, fapt pentru care este necesar
un model mai complex dect cel monocompartimental.
Distribuia n snge i esuturi nu este instantanee.
Modelul bicompartimental are un compartiment central (spaiul i.v.) + unele esuturi
n care substana medicamentoas difuzeaz rapid i un compartiment periferic format din
restul esuturilor, cu care compartimentul central este n echilibru.
Absorbie
91
Compartiment
central
Ke
Ka
K1;2
Compartiment
Periferic
K2;1
Eliminare
Figura nr.3.16. Modelul farmacocinetic bicompartimental
ntre compartimentul central i cel periferic pot exista, din punct de vedere al
instalrii echilibrului, dou situaii, i anume:
echilibrare rapid (n acest caz fiind vorba de un compartiment periferic superficial),
echilibrare lent (n acest caz fiind vorba de un compartiment periferic profund).
3.6.3. Modelul multicompartimental
Pentru
substanele
medicamentoase
cu
indice
terapeutic
mic
sau
pentru
evidenierea eliminrii substanei medicamentoase n secreia lactat se utilizeaz modelul

multicompartimental pentru studiul cineticii acestora n diferite esuturi.
92
CAPITOLUL IV
FARMACODINAMIE GENERAL
4.1. Generaliti
4.1.1. Definiie
93
Farmacodinamia este ramura farmacologiei care studiaz mecanismul de aciune a

substanei medicamentoase asupra structurilor receptoare i evalueaz efectul, adic
totalitatea modificrilor rezultate n urma interaciunii substanei medicamentoase cu
receptorii de la diferite niveluri, efect produs n urma administrrii medicamentului i
transferul acestuia n compartimentele mediului intern al organismului pentru a ajunge la
locul de aciune.
4.1.2. Aspecte ale aciunii farmacodinamice

produs de substanele medicamentoase
Medicamentele nu creeaz funcii noi, ci modific n sens pozitiv sau negativ funciile
existente. Legat de aciunea farmacodinamic, se vor prezenta succint urmtoarele aspecte:
4.1.2.1. Sensul aciunii
Efectul unei substane medicamentoase poate fi:
a. STIMULANT la nivelul unei funcii, ca de exemplu:
- stimulante S.N.C.;
- parasimpatomimetice;
- simpatomimetice.
Aciunea stimulant poate rezulta prin creterea tonusului funcional al unor organe
sau prin deprimarea unor funcii antagoniste.
b. INHIBITOR cnd substana medicamentoas acioneaz ca inhibitor al unei
funcii, de exemplu:
- simpatolitice;
- parasimpatolitice;
- deprimante S.N.C.
4.1.2.2. Potena aciunii - este parametrul care definete capacitatea substanei
medicamentoase de a produce un efect farmacodinamic. Cu ct efectul este atins la doze
mai mici, cu att potena este mai mare. Efectul farmacodinamic este dependent de doz!
Prin mrire dozei poate crete efectul pn ntr-un anumit punct, numit efect maxim, care
nu poate fi depit. Grafic, aceast funcie se poate reprezenta astfel:
94
Figura nr. 4.1. Reprezentarea grafic a relaiei doz/efect [26]

Matematic, aceast relaie doz/efect poate fi exprimat prin urmtoarea relaie:
E max C
; [26]
C DE 50
E = efect;
C = doz;
Emax = efect maxim;
DE50 = doza care produce 50 % din efectul maxim.

Aceasta se datoreaz faptului c exist n organism receptori, efectul fiind produs n
urma interaciunii medicament + receptor. Efectul maxim se produce la saturarea

receptorilor.
K1
Med + R
K2
MedR
Efect farmacodinamic
Conform relaiei, reacia este reversibil, avnd 2 constante de vitez:
K1 = constanta vitezei de formare a complexului MedR;
K2 = constanta vitezei de desfacere a complexului MedR.

Capacitatea unei substane medicamentoase de a interaciona cu un receptor
depinde de afinitate, i anume de Ka (constanta de afinitate).

Cu ct aceast constant este mai mare, cu att afinitatea este mai mare:
Ka
95
K1
K2
Raportul invers este dat de Kd (constanta de disociere):
Kd
K2
K1
Minimul curbei doz/efect este dependent de sensibilitatea receptorilor, iar maximul

este dependent de numrul total de receptori.
n mod obinuit, graficul curbei doz/efect se exprim prin reprezentarea efectului
farmacodinamic n funcie de logaritmul dozei, rezultnd o curb sigmoid. Deoarece se
utilizeaz logaritmul n baza 2, se numete curb semilogaritmic.
ntre diferite substane medicamentoase, care acioneaz pe aceeai
populaie de receptori, pot exista diferene n privina potenei, adic a dozei de substan
care produce acelai efect farmacodinamic.
Diferena de poten ntre dou substane a i b poate fi reprezentat grafic aa cum
se poate vedea n figura nr. 4.3.
Figura nr. 4.2. Diferena de potena a sbstanelor medicamentoase a i b.[26]

Substana a are potena mai mare dect substana b.
Uneori se poate determina potena unei substane T comparativ cu alt substan de
referin R la DE50:
T = substana de testat;
R = substana de referin;
96
In acest mod se obine potena relativ PR:

PR=DE50(T)/DE50(R);
Comparnd curbele, se ajunge la urmtoarea concluzie:
- sunt prezentate dou substane care acioneaz pe aceeai populaie de receptori
(pentru c au acelai minim, acelai maxim, aceeai pant);
- sunt prezentate dou substane la care aciunea pe aceeai populaie de receptori este
dependent de doz. La substana a, efectele se obin la doze mai mici dect la
substana b.
4.1.2.3. Eficacitatea este parametrul prin care se face distincie ntre
dou substane care acioneaz pe aceeai populaie, dar difer din punct de vedere al
efectului maxim posibil. n figura nr. 4.4. se reprezint grafic modul de aciune a dou
substane a i b.
Figura nr. 4.3. Prezentarea grafic a curbelor eficacitate n funcie de logaritmul n baza 2 a
dozei pentru dou substane cu eficacitate diferit.
Substana b este mai eficace dect substana a.
Exemplu: furosemidul produce un efect maxim superior hidroclorazidei.
4.1.2.4. Selectivitatea
97
De preferat ar fi ca o substan medicamentoas s acioneze ntr-o anumit zonint i s nu influeneze fiziologic alte organe, aparate, sisteme etc.
Acest deziderat poate fi atins ns n foarte puine cazuri, i anume n cazul
sistemelor terapeutice utilizate n terapia la int. Totui, cnd vorbim despre selectivitate,
ne referim la aciunea substanei medicamentoase pe un teritoriu ct mai restrns,
acionnd benefic n teritoriul afectat i fr a influena defavorabil funciile altor organe, ca
de exemplu: medicamentele care acioneaz asupra tiroidei s acioneze doar
la nivelul
acestui organ. Selectivitatea este legat i de densitatea cmpului receptorial n anumite

organe, ca de exemplu:
substanele care acioneaz pe sistemul nervos simpatic acioneaz predominant pe

aparatul cardiovascular;
substanele care acioneaz predominant pe S.N.V. parasimpatic, acioneaz

predominant pe tractul digestiv etc.
Substanele medicamentoase acioneaz n funcie de structura
endogen (receptor) afectat de pe un anumit teritoriu, avnd n acest mod un spectru de

aciune. n cazul antibioticelor i chimioterapicelor, spectrul de aciune se refer la germenii
afectai de aceste substane.
4.1.2.5. Latena reprezint intervalul de timp necesar de la administrarea unui
medicament pn la apariia efectului farmacodinamic. Latena este dependent de mai
muli factori, ca de exemplu:
substana medicamentoas;
forma farmaceutic;
profilul farmacocinetic, farmacologic, al substanei medicamentoase;
calea de administrare etc.;

Pentru substanele medicamentoase administrate intravenos, latena este mai
scurt, deoarece este eliminat un parametru farmacocinetic, i anume absorbia.

4.1.2.6. Timpul efectului maxim i durata aciunii
a. Timpul efectului maxim este timpul n care substana medicamen-toas este capabil s
produc un efect maxim terapeutic, aceast aciune fiind dependent de mai muli factori,
ca de exemplu:
proprietile farmacocinetice;
98
proprietile farmacodinamice etc.

Acest parametru este foarte important pentru a se putea evalua n mod corect
valoarea prescrierii unei anumite doze.

b. Durata aciunii este intervalul de timp n care se menine efectul farmacodinamic al
substanei medicamentoase.
Durata aciunii este dependent de semiviaa substanei medicamentoase n
organism, adic de timpul de njumtire.
Durata aciunii este dependent de mai muli factori:
Ka constanta de afinitate a substanei medicamentoase fa de receptor;
tipul de legtur (covalent, van der Waals etc.);
forma farmaceutic;
timpul de njumtire i ali parametrii farmacocinetici;
calea de administrare etc.
4.1.2.7. Tipul de aciune

Medicamentele pot fi clasificate n funcie de tipul de aciune, pe baza urmtoarelor
criterii:
a) Dup intensitatea efectelor:
aciune principal;
aciune secundar.
b) Dup modul de administrare:
utilizare topic;
utilizare sistemic.
c) Dup modul de aciune farmacodinamic:
direct (agoniti);
indirect (substane medicamentoase care stimuleaz biosinteza mediatorului etc.).
d) Dup selectivitate:
selective (specifice), substane care acioneaz pe un teritoriu ct mai limitat;
neselective (nespecifice), substane care acioneaz pe un teritoriu ct mai larg.
e) Dup gradul de legtur medicament receptor:
reversibil, majoritatea complexelor medicament receptor au o via limitat;
99
ireversibil foarte puine, ex. AgNO3.
f) n funcie de tipul de terapie:
etiotrop;
simptomatic;
de substituie;
patogenic etc.
g) Dup tipul de receptor acionat de substana medicamentoas:
adrenergic;
colinergic;
histaminergic;
dopaminergic;
serotoninergic;
purinergic etc.
h) Dup mecanismul de aciune:
h1 mecanism fizic (adsorbante ale secreiei gastrice);
- h2 mecanism chimic (neutralizante ale aciditii gastrice, ca de exemplu: NaHCO 3);
h3 mecanism biochimic (interaciunea medicament-receptor);
h4 aciune asupra unor enzime: IEC (inhibitoare ale enzimei de conversie

Angiotensin I n Angiotensin II).
4.1.3. Aspecte legate de locul aciunii substanei medicamentoase n

organism
Substanele medicamentoase acioneaz n organism la diferite niveluri, i anume :
-
molecular;
celular;
- la nivel de organ, esut, aparat, sistem sau la scara ntregului organism.

4.1.3.1. Aciunea substanei medicamentoase (S.M.) la nivel molecular
4.1.3.1.1. Generaliti
La nivel molecular, substanele medicamentoase pot aciona prin dou modaliti:
100
a. Mecanisme nespecifice (neselective) care implic procese de ordin fizic sau fizicochimic, ca de exemplu:
efectul antiacidelor n gastrite hiperacide,
sau a substanelor utilizate n corectarea dezechilibrului acido-bazic etc.

b. Mecanisme specifice (selective) cnd substana acioneaz n mod
specific
asupra unor structuri biologice sau intervin n diferite

procese biochimice.
n funcie de modul specific de aciune, avem urmtoarele situaii, cnd:
b.1. Substanele medicamentoase intervin n anumite procese biochimice care pot avea
loc la diferite niveluri, i anume:
o
la nivelul canalelor ionice (blocani de calciu etc.);
prin stimularea activitii unor enzime membranare;
prin creterea sau scderea biosintezei mediatorilor etc.
b.2. Substana medicamentoas interacioneaz cu anumite structuri biologice, numite

receptori. Receptorii sunt macromolecule proteice care au anumite situsuri, structuri care
leag n mod specific un mediator fiziologic sau o substan medicamentoas, legturile
formate ntre substana medicamentoas i receptor (S.M. R) sunt legturi de tipul:
legturi ionice, legturi de hidrogen, legturi Van der Waals etc., i mai rar legturi de tip
covalent.
Formarea legturii ntre substana medicamentoas i receptor are cteva
caracteristici, i anume:
saturabilitate (legare limitat);

stereoselectivitate (un ligand cu o anumit structur spaial se poate lega de
receptor chiar dac difer ca structur brut de ligandul endogen, ca de exemplu:

nicotina se poate lega de receptorii colinergici, iar ca structur chimic difer de
acetilcolin);
substana medicamentoas poate fi deplasat de pe receptori de ctre compui cu

afinitate mai mare;
sensibilitate la variaii de pH, temperatur etc.
4.1.3.1.2. Etape ale interaciunii substan medicamentoasreceptor

Acest tip de interaciune presupune cteva etape i anume:
101
- legarea substanei medicamentoase de receptor;

-
activarea receptorului receptorul sufer o modificarea struc-turii capabil s
transmit un semnal;
- amplificarea semnalului biologic, care poate fi realizat de mesageri secunzi, care
pot fi diferite enzime sau ioni, rezultnd reacii
metabolice de tip cascad;
- obinerea efectului farmacodinamic, care poate fi:
stimulant (contracie,
hipersecreie, stimularea proceselor metabolice etc., sau inhibitor (relaxare, hiposecreie,

inhibarea proceselor metabolice etc.).
4.1.3.1.3. Tipuri de liganzi
Substane medicamentoase exogene care ndeplinesc rol de agonist sau antagonist
ct i mediatorii fiziologici endogeni sunt mesageri primi. Dependent de relaia existent
ntre diferitele tipuri de liganzi i receptor, exist urmtoarele situaii: mediator biogen,
agonist i antagonist.
Capacitatea substanei medicamentoase de a se lega de o structur se numete
afinitate.
Substanele medicamentoase pot determina diferite efecte n urma legrii de
receptori, efecte n strns corelaie cu structura substanei i cu structura complexului
format etc. Cnd n urma legturii efectul rezultat este asemntor efectului mediatorului
fiziologic, substana medicamentoas are activitate intrinsec.
Dependent de relaia dintre substana medicamentoas i mediatorul biologic,
substanele medicamentoase se mpart n urmtoarele grupe:
agoniti (deplini, pariali etc.);
antagoniti.
a. Substane medicamentoase de tip agonist
Aceste substane sunt mprite n mai multe subgrupe, i anume:
agoniti deplini;
agoniti pariali;
agoniti inveri;
agoniti antagoniti etc.
a1 Agoniti deplini
102
Sunt substane medicamentoase care au afinitate fa de receptori i activitate

intrinsec, adic au capacitatea de a imita aciunea fiziologic a mediatorului endogen.
Foarte des sunt ntlnite asocierile medicamentoase.
n figura nr. 4.4. se reprezint grafic curbele rezultate n urma asocierii a doi agoniti
deplini comparativ cu curba rezultat la administrarea doar a unuia dintre agoniti. Cnd
se utilizeaz doi agoniti deplini (a, b), n combinaie se obine acelai efect, dar la doze mai
mici. Curbele rezultate au: acelai minim, aceeai pant, acelai maxim, dar n urma
asocierii curba este deplasat spre stnga, deoarece prin asociere scade latena.
Figura nr. 4.4.

Figura nr.4.4. Curbele reprezentnd asocierea a doi agoniti (a+b) deplini comparativ cu un
agonist deplin (a).
a2 Agoniti pariali
Exist substanele medicamentoase care acioneaz ca agoniti, dar care produc
efecte submaximale.
La asocierea unei asemenea substane cu un agonist deplin apar
urmtoarele situaii: la doze mici agonistul parial se comport ca
agonist, iar la doze mari se comport ca antagonist.
Reprezentnd grafic asocierea unui agonist deplin cu agonist parial, se obin
urmtoarele curbe:
103
Figura nr. 4.5. Curbele reprezentnd asocierea a unui agonist deplin (a) cu un agonist
parial (b), comparativ cu un agonist deplin (a).
La doze mici curba, doz/efect este deplasat spre stnga (efectul este obinut la
doze mai mici). Explicaia pentru acest fenomen este urmtoarea: substana b are afinitate
pentru receptorii farmacologici ai substanei a, dar activitatea intrinsec este intermediar
ntre a i 0 (activitatea unui blocant). La doze mici, o parte dintre receptori vor fi ocupai de
substana a, iar o parte din receptori vor fi ocupai de substana b, care va produce un
efect mai mic dect substana a. (Efectul substanelor a + b va fi mai mare dect al
substanei a, de aceea curba este deplasat spre stnga.
La doze mari, substana b deplaseaz substana a de pe unii receptori, efectul
maxim fiind mai mic dect dac ar fi administrat numai substana a. Substana b
acioneaz la doze mici ca agonist, iar la doze mari ca antagonist. Efectul antagonist al
substanei b se manifest doar n prezena substanei a.
a3. Agoniti inveri
Sunt substane medicamentoase cu afinitate pe receptor, dar cu activitate intrinsec
negativ, ca de exemplu: substanele medicamentoase din grupa carbolinelor stimuleaz
receptorii benzodiazepinici, rezultnd efecte opuse benzodiazepinelor.
Att efectul agonitilor, ct i efectul agonitilor inveri sunt blocate de antagoniti,
ca de exemplu: flumazenil.
a4. Agoniti antagoniti
Unele substane medicamentoase pot avea afinitate pe mai multe subtipuri de
receptori, avnd activitate intrinsec numai pe unele din aceste subtipuri Astfel de
substane medicamentoase acioneaz ca agonist pe un receptor i ca antagonist pe ali
104
receptori. Un astfel de exemplu este: pentazocina, care acioneaz agonist pe receptori K i

, dar antagonist pe receptori .
b. Substane medicamentoase cu efect antagonist
Substanele medicamentoase care au afinitate pe receptor, dar nu posed activitate
intrinsec, blocnd receptorul, acesta nefiind disponibil pentru legarea agonistului sau
mediatorului fiziologic se numesc antagoniti. Substanele antagoniste se mpart n dou
grupe:
b1. Antagoniti competitivi
Sunt agoniste substanele care posed afinitate pe receptor, se leag la acelai situs
ca i mediatorul fiziologic, dar nu prezint activitate intrinsec. Dac se administreaz o
asemenea substan n prezena unui agonist, se obine o curb cu aceiai parametri ca la
administrarea agonistului, dar deplasat spre dreapta.
Explicaia deplasrii curbei spre dreapta (ceea ce presupune acelai efect obinut la
doze mai mari de agonist n prezena antagonistului) este urmtoarea: substana b se
fixeaz pe receptorii farmaceutici ai substanei a, mpiedicnd fixarea acesteia i, desigur,
neavnd activitate intrinsec. Totui, la doze mari, substana a depla-seaz substana b de
pe receptori, efectul obinndu-se doar la concen-traii mai mari din agonist. Acest tip de
antagonism, n care agonistul intr n competiie cu antagonistul, se numete antagonism
competitiv.
b2. Antagoniti necompetitivi
Substanele medicamentoase care au afinitate fa de receptori, dar se leag pe un
alt situs nvecinat situsului pe care se leag mediatorul endogen, producnd modificri
sterice care mpiedic legarea acestuia, se numesc antagoniti necompetitivi.
Dac se reprezint grafic curba doz/efect pentru un agonist competitiv i asocierea
agonist + antagonist necompetitiv, se obine urmtoarea situaie:
105
Figura nr. 4.6. Curbele reprezentnd asocierea a unui agonist deplin (a) cu un antagonist
necompetitiv (b), comparativ cu un agonist deplin (a).
n urma asocierii substanei a + b, curba se deplaseaz spre dreapta, nu este
paralel cu curba doz/efect a agonistului i are un efect maximal inferior substanei a,
ceea ce arat c cele dou substane acioneaz pe cmpuri receptoriale diferite.
Substanele a i b sunt antagoniti necompetitivi.
4.1.3.2.
Aciunea la nivel celular

Majoritatea substanelor medicamentoase acioneaz la nivel celular, unde
structurile, int sunt situate la 3 nivele:

A. La nivelul membranei celulare unde se gsesc receptori sau enzime care au rol
important n starea membranei. Membrana celular este polarizat n urmtorul mod:
pozitiv pe faa exterioar i negativ pe faa interioar a membranei:
Ca urmare a aciunii substanelor medicamentoase, la nivelul membranelor pot
rezulta diferite efecte:
modificri de permeabilitate;
translocaii ionice prin intermediul canalelor ionice;
traversarea ionilor prin mecanisme transportoare specifice, ca de exemplu pompe

ionice:
o
pompa protonic: H+, K+ ATP-aza;
pompa calcic; Ca2+/K+ ATP -aza;
pompa sodic: Na+/K+ ATP- aza etc.
B. Aciunea la nivel citoplasmatic sau la nivelul organitelor

citoplasmatice. n acest mod acioneaz:
unele antibiotice (macrolide, tetraciclin, cloramfenicol), care
influeneaz sinteza proteic la nivel ribozomal;
corticosteroizi,
care
stabilizeaz
membrana
autoagresiune etc.
106
celular,
protejnd
celula
de
C. Aciunea la nivel nuclear unde se gsete materialul genetic AND i ARN. La

acest nivel acioneaz substane ca:
medicamente anticanceroase (alchilante, antimetabolii etc.);
hormoni steroizi;
hormoni tiroidieni etc.
4.1.3.3. Aciunea medicamentelor asupra diferitelor aparate, sisteme sau la scara

ntregului organism
Aciunile de la nivelul moleculelor i celulelor sunt transmise i la niveluri
superioare, la nivelul unui organ, sistem sau aparat, ca de exemplu:
-
SNV;
SNC;
autacoizilor;
la nivelul mecanismelor cu reglare hormonal;
la nivelul unor organe efectoare etc.
Aceste rspunsuri la nivel superior sunt, n final, nregistrate la scara ntregului
organism.
4.2. Tipuri de receptori

Prin descoperirea receptorilor s-a putut demonstra c exist o relaie ntre
concentraia medicamentului, efectul farmacologic i selectivitatea acestuia.
n funcie de localizare, receptorii pot fi:
receptori membranari (cu structur glicoproteic);
i receptori cu alte localizri (nucleu, citoplasm etc.).
4.2.1. Receptori membranari

Receptorii membranari sunt foarte numeroi, deseori acelai mediator fiind activ pe mai multe tipuri de receptori, ca de exemplu acetilcolina:
pe receptorii muscarinici, cu toate subtipurile lor;
i pe receptori nicotinici, de asemenea cu toate subtipurile lor.
107
Receptorii membranari pot fi mprii n 4 grupe:

4.2.1.1. Receptori cuplai cu proteine G
Sunt cei mai rspndii n organism. Acest tip de receptori sunt transmembranari i
traverseaz membrana citoplasmatic de apte ori, fiind numii i receptori n serpentin.
Aceti receptori sunt cuplai cu proteine GTP dependente (proteine G), care sunt formate
din 3 subuniti: , i . Subunitile
i sunt nespecifice, ele fiind caracteristice
ntregului grup de proteine G, n schimb subunitatea difer de la o protein la alta. n

forma inactiv, proteina G este legat de GDP, iar n forma activ de GTP.
GDP = guanozindifosfat;
GTP = guanozintrifosfat.
Transmiterea semnalului biologic, prin acest tip de receptori presupune urmtoarele
componente :
un semnal extracelular indus de ligandul endogen sau exogen;
receptorul membranar care interacioneaz cu ligandul extracelular;
proteina G o protein fixat pe suprafaa intern a membranei citoplasmatice care

este activat de receptorul membranar stimulat i care pune n lucru o serie de
efectori. Proteina G, n stare inactivat, este legat de GDP.
i efectori, care pot fi: o enzim catalitic membranar, o enzim catalitic

intracitoplasmatic (care poate forma un mesager secund, ca : AMP ciclic, GMP ciclic
etc.) sau un canal ionic (Ca, Na, K, Cl etc.).
Dup fixarea agonistului pe receptor se modific conformaia steric a complexului
Receptor - Protein G n aa fel nct subunitatea a proteinei G se desprinde de

subunitile i . Dup desprinderea subunitii de celelalte dou subuniti ale
proteinei G, acesta dobndete capacitatea de a se lega de o molecul GTP. n urma aceste
fixri, molecula de GTP
furnizeaz
energia
necesar pentru activarea unor enzime
intracelulare, rezultnd o amplificare multietajat.

Subunitatea proteic are
proprietatea de a se desprinde prin hidroliz de pe
molecula de GTP de care a fost fixat, transformnd GTP n GMP, iar subunitatea se
recupleaz cu subunitile i , moment n care nceteaz efectul stimulator intracelular.
Proteina G realizeaz o adevrat amplificare a efectului rezultat n urma stimulrii
receptorului (efectul este mai lung dect fixarea medicamentului pe receptor i anume
108
fixarea medicamentului de receptor este de ordinul milisecundelor, iar efectul rezultat de

aproximativ 10 secunde).
De asemenea, se constat i o autolimitare a efectului i aceasta datorit vitezei cu
care subunitatea a proteinei G hidrolizeaz de pe GTP.
Latena efectului substanelor medicamentoase care se fixeaz pe receptor cuplat cu
protein G este mai lung dect a celei cuplate cu canale ionice, i anume de ordinul
secundelor un minut.
Latena efectului la substanele medicamentoase care se fixeaz pe receptor cuplat
cu canale ionice este de ordinul milisecundelor, cel mult o secund.
Aciunea efectorului enzimatic are, n general, mai multe etape, i
anume:
etapa I stimularea receptorului care la rndul lui activeaz mai multe molecule de
proteina G;
etapa II stimularea enzimelor care formeaz un numr mare de mediatori secunzi;
etapa III aciunea mesagerilor secunzi asupra unor proteinkinaze, care activeaz la
rndul lor un numr mare de enzime;
etapa IV transformarea unui numr mare de molecule de substrat de ctre

enzimele stimulate, fiecare enzim transformnd un mare numr de molecule de
substrat.
Receptorii membranari cuplai cu proteine G sunt din punct de vedere structural
glicoproteine care cuprind secvene de 300 800 aminoacizi, la care:
captul N terminal este ntotdeauna extracelular;
capul C terminal este intracelular;
iar cele 7 domenii transmembranare au caracter hidrofob.

n funcie de subunitatea , avem urmtoarele tipuri de proteine G:
- Gs (s = stimulator) sunt proteine G care modific prin fraciunea s funcia

adenilatciclazei prin stimulare, rezultnd ca mesager secund AMP c, care ulterior este
metabolizat de ctre fosfodiesteraz la AMP inactiv;
GI (i = inhibitor) sunt proteine G care prin fraciunea proteic I asigur cuplarea

negativ a receptorilor membranari cu
adenilatciclaza (AC), reducnd astfel
cantitatea acestei enzime i scznd implicit cantitatea de AMPc;
109
Gq proteine la care q n forma activat se leag de GTP stimulnd fosfolipaza

C(PLC), care la rndul ei hidrolizeaz PIP2 (fosfatidilinozitol difosfatul) n doi
mesageri secunzi, i anume:
DAG (diacilglicerol) i IP 3 (inozitoltrifosfat),
fenomen care duce la urmtoarele dou efecte:
contracia muchilor netezi;
i hipersecreia glandelor exocrine.
Go (o = other = alte tipuri de proteine G) o clas foarte rspndit n SNC. Prin

stimularea receptorilor membranari o + GTP conduce la nchiderea canalelor de Ca 2+
voltaj dependente, ionul Ca2+ fiind mesager secund cu rol important n excitaie,
contracie etc.
n continuare vom da exemple de receptori cuplai cu proteine G:

a. Receptori membranari cuplai cu proteina Gq: receptorii 1
adrenergici, receptorii M1 i M3 colinergici, receptori angiotensinergici AT 1, receptorii
endotelinici (ETA, ETB, ETc), receptorii histaminici H1, receptorii purinergici P2y;
b. Receptori membranari cuplai cu proteina G s: receptorii dopaminergici D1, receptorii
beta - adrenergici, receptorii histaminergici H2, receptorii purinergici P2y(A2a, A2b, A3)
c. Receptori membranari cuplai cu proteina Gi: receptorii 2 adrenergici presinaptici,
receptorii M2 colinergici, receptori serotoninergici 5- HT1, receptorii opioizi,
receptorii
purinergici P1(A1) etc.

4.2.1.2. Receptori enzimatici
Acest tip de receptori sunt de natur polipeptidic i au o poriune transmembranar
de dimensiuni mai mici prin care este unit partea extracelular a mediatorului cu partea
intracelular a acestuia. Situsul receptor este prezent n exterior, iar partea celular are
proprieti enzimatice. n urma legrii agonistului pe receptor au loc modificri sterice
datorate acestei interaciuni, fiind activate enzimele de la partea intracelular a
receptorului, ca de exemplu: tirozin-kinaze, serin-kinaze etc.
Liganzi endogeni pot fi hormoni endogeni de structur proteic, ca de exemplu:
insulin etc.
110
4.2.1.3. Receptori cuplai cu canale ionice

Acest tip de receptori au structur transmembranar format din 4 5 uniti care
nconjoar un canal ionic (por) prin care poate ptrunde n mediul specific din spaiul
extracelular n intracelular o singur specie de ioni. La captul extracelular, pe subunitatea
receptoare care nconjoar porul, sunt situsuri de legare specifice pentru anumite structuri
endogene sau agoniti, legare care determin schimbri sterice, care determin nchiderea
sau deschidere canalelor ionice.
n momentul deschiderii canalelor ionice, pot avea loc migrri intra- i extracelulare
ale unor ioni, avnd diferite consecine:
-
ioni Na+, Ca2+ migreaz intracelular;

ioni Cl- migreaz intracelular;
Ioni K+ migreaz extracelular.
Dac avem de-a face cu un receptor cuplat cu un canal de sodiu, la deschiderea,
acestuia Na+ ptrunde din exterior n interior i produce depolarizarea membranei.

Membrana biologic este n mod normal polarizat pozitiv pe partea exterioar a
membranei i negativ pe partea
interioar.
Prin depolarizare se schimb polarizarea membranei, devenind pozitiv n interior i
negativ n partea exterioar.
Depolarizarea poate deschide canale de calciu, rezultnd o cretere intracelular a
acestui ion, iar efectele rezultate sunt: contracie, hipersecreie etc.
Ca urmare a deschiderii canalelor ionice, apar ntotdeauna efecte intracelulare. Ceea
ce caracterizeaz canalele ionice este c efectul produs de deschiderea acestora se produce
foarte rapid (milisecunde secunde). Dup depolarizarea produs de Na, canalele ionice
rmn blocate, o deschidere a canalului presupune o hiperpolarizare care este provocat de
efluxul extracelular al K+. Transmiterea semnalului prin fibrele nervoase are loc prin
depolarizarea unui canal Na nvecinat, totdeauna impulsul se deplaseaz anterograd, nu
retrograd.
Deschiderea canalelor de Cl- are proprieti inhibitoare.
Exemple de receptori cuplai cu canale ionice:
receptorii N-colinergici, cuplai cu canale ionice de sodiu;
receptorii serotoninergici 5-HT3, cuplai cu canale ionice de sodiu;
111
receptorii aminoacizilor excitatori (acid glutamic, acid aspartic etc.) cuplai cu canale
ionice de sodiu;
receptorii GABAA cuplai cu canale ionice de Cl-;
receptorii glicinergici cuplai cu canale ionice de Cl-;

Exist i antagoniti ai receptorilor cuplai cu canale ionice, substane prin care este
blocat deschiderea acestor canale, ca de exemplu:

- antagoniti nicotinici N2 (curarizante);
- antagoniti nicotinici N1 (ganglioplegice) etc.
Receptorii GABA sunt cuplai cu canale de clor (Cl -) au structur foarte variat,
avnd patru substructuri: , , , , care au mai multe subtipuri. Dup legarea agonistului
de receptor, acesta este activat, se deschid canale Cl-, rezultnd hiperpolarizare i inhibiie.
n complexul receptorial GABA se gsesc situsuri specifice pentru diferii agoniti
GABA, ca de exemplu:
pentru fixarea barbituricelor;
pentru fixarea benzodiazepinelor etc.

Barbituricele i benzodiazepinele acioneaz prin stimularea afinitii GABA pentru
acest tip de receptori.

4.2.1.4. Receptori cu structuri diverse
n aceast categorie ntr receptori cu structur monomeric ale cror mecanisme de
aciune sunt mai puin cunoscute. Mediatorii fiziologici ai acestor receptori aparin unor
clase diferite, ca de exemplu: polipeptide, hormoni, lipoproteine, anticorpi etc.
Aceste tipuri de receptori pot fi grupai n mai multe grupe, i anume:
receptori pentru imunoglobuline (receptorii pentru fraciunea Fc a anticorpilor etc.);
receptori pentru citokine, care sunt o familie eterogen avnd ca liganzi mediatori
peptidici, ca de exemplu: prolactina, eritropoetina, interleukinele, hormonul
somatotrop etc.;
receptori pentru lecitine, care au funcii specifice, ca de exemplu: endocitoza

glicoproteinelor etc.;
receptorii factorului de cretere a nervilor.
112
4.2.2. Receptori cu alt localizare

4.2.2.1. Receptorii citosolici pentru steroizi
Sunt structuri intracelulare formate din dou pri:
- o parte efectoare;
- i o parte inhibitoare.
n mod obinuit, cele dou subuniti (pri) sunt legate, n aceast stare receptorul
fiind inactiv. Dup legarea agonistului pe un situs existent pe subunitatea receptoare, are
loc desprinderea celor dou subuniti.
Complexul format ntre substana medicamentoas i subunitatea efectoare
migreaz n nucleu, unde are loc modificarea proceselor de sintez n sens cresctor sau
descresctor a unor proteine cu rol catalitic (enzimatic), aceast modificare fiind transmis
la nivel ribozomal de ctre ARN mesager, unde are loc sinteza unor proteine specifice.
Modificarea cantitativ i funcional a enzimelor d efect farmacologic. Cnd substana
medicamentoas se leag de acest tip de receptori, latena este mare datorit faptului c
procesele de stimulare a sintezei enzimatice, ct i de inhibiie, necesit timp (aproximativ 2
ore).
De asemenea, trebuie subliniat faptul c efectul farmacologic al medicamentului este
mult mai lung dect timpul n care substana medicamentoas este legat de receptor.
Explicaia fenomenului se datoreaz faptului c proteinele, respectiv enzimele
sintetizate persist n timp (au o durat de via), timp n care se menine efectul
farmacodinamic.
Exemple de substane medicamentoase care acioneaz pe acest tip de receptori
sunt: hormonii steroidieni (corticosteroizii), hormonii tiroidieni etc. Penetraia acestor
hormoni n celul se datoreaz liposolubilitii ridicate a acestora.
Proteinele sintetizate n cazul hormonilor steroizi sunt numite lipocortine, care pot fi
de diferite feluri, i anume:
macrocortine, cnd sunt produse n macrofage;
lipomoduline, cnd sunt produse n granulocitele neutrofile etc.

Lipocortinele au rolul de a inhiba fosfolipaza
dependent.
113
A2, care este o enzim calciu-
Fosfolipaza A2 catalizeaz hidroliza unor fosfolipide membranare ca: fosfatidilcolina,

rezultnd acid arahidonic.
Din acid arahidonic pornete o cascad de reacii metabolice catalizate de diferite
enzime, ca de exemplu:
ciclooxigenaza, transform acidul arahidonic n: prostaglandine, prostacicline i

tromboxani;
lipooxigenaza, transform acidul arahidonic n leucotriene;
citocromul P450 transform acidul arahidonic n derivai epoxi.
4.2.2.2. Receptori pentru oxidul de azot (NO);

Monoxidul de azot are efect relaxant pentru endoteliul vascular i este un compus
endogen sintetizat sub aciunea NO sintetazei din L-arginin. Datorit lipofiliei ridicate,
oxidul de azot poate difuza din celulele endoteliale n celulele muchiului neted al vaselor
sanguine, unde poate aciona liber sau legat de gruprile SH ale cisteinei, activnd
guanilat-ciclaza. Aceast enzim n stare activat stimuleaz producerea GMPc, care
determin extruzia calciului din celul sau sechestrarea n depozitele intracelulare,
rezultnd ca efect relaxare vascular.
4.2.3. Mesageri secunzi

Att substanele medicamentoase de tip agonist, ct i mediatorii fiziologici se
comport ca mesageri primi n transmiterea semnalului biologic n urma cuplrii acestora
pe receptori specifici. Amplificarea semnalului biologic primar este realizat de sisteme
intermediare ntre receptor i efector, sisteme numite mesageri secunzi.
n continuare se vor prezenta mesagerii secunzi, ct i procesele fiziologice de la nivel
celular rezultate n urma activrii acestora.
4.2.3.1. Ionul de Calciu
Ionul de calciu are rol important n diverse procese fiziologice la nivel celular.
Creterea cantitii de calciu la nivel citoplasmatic poate fi realizat n dou moduri, i
anume:
prin deschiderea canalelor membranare dependente de voltaj n urma depolarizrii,

cnd rspunsul este rapid;
114
sau eliberarea calciului din depozitele intracelulare (reticul endo-plasmatic etc.) n

urma stimulrii unor receptori specifici, eliberarea fcndu-se mai lent, ca de
exemplu: n urma activrii sistemului fosfatidil inozitidic.
Procesele fiziologice rezultate la nivel celular n urma creterii concentraiei de calciu
citosolic n urma depolarizrii membranei sunt:
eliberarea unor mediatori (acetilcolin, noradrenalin) din formaiunile presinaptice

prin exocitoz n urma legrii calciului de o protein numit calmodulin, favoriznd
astfel exocitoza veziculelor cu mediatori n fant;
contracia muchilor striai ai miocardului.

Acest proces, rezultat n urma creterii concentraiei citosolice de calciu, este realizat
de dou proteine, i anume:

-
tropomiozina;
i troponina, care are trei subuniti, i anume:
troponina C, care detecteaz creterea concentraiei de calciu citosolic;
troponina I, care, n urma legrii de actin, inhib interaciunea acesteia cu miozina;
troponina T, care, prin legare de tropomiozin, menine integritatea complexului

troponin-tropomiozin.
n afar de favorizarea interaciunii actin-miozin, ionii de calciu activeaz ATP-aza
care hidrolizeaz ATP-ul, furniznd astfel energia necesar procesului contractil.

Ionii de calciu se leag de troponina C, formnd un complex care se leag de
troponina I, eliberndu-se n acest mod actina, care se va lega de miozin, rezultnd
contracie muscular. n muchiul cardiac, procesul contractil este similar, deoarece fibra
muscular cardiac este de tip striat.
4.2.3.2. AMPc i calea efectoare a Adenilatciclazei
AMPc(adenozin-3,5 monofosfat ciclic) se obine din ATP (adenozin-trifosfat), sub
aciunea adenilat-ciclazei i n prezena ionilor de magneziu.
Adenilat-ciclaza este activat n urma aciunii pe receptori membranari cuplai cu
protein Gs a unor mediatori endogeni, hormoni ca de exemplu:
catecolamine;
hormonii hipofizei anterioare(ACTH,LH,FSH );
hormonii hipofizei posterioare(vasopresina pe receptorii V2);
115
hormoni hipotalamici;
glucagon;
hormoni cu rol n metabolismul mineral (calcitonina, parathormonul);
histamina prin receptorii histaminergici H2.

Creterea concentraiei citosolice de AMPc determin activarea unor protein-kinaze
care au efecte complexe n procesele fiziologice de la nivel celular, i anume:
stimularea funciilor cordului prin receptorii 1 adrenergici;
relaxarea sistemului muscular neted de la nivelul vaselor sanguine, al arborelui

bronhic i al miometrului;
homeostazia hidric prin vasopresin;
homeostazia calciului prin parathormon;
mobilizarea rezervelor energetice (hidroliza glicogenului hepatic, lipoliza n esutul

adipos prin catecolamine).
In unele situaii n care, n urma stimulrii receptorului de ctre ligandul endogen
sau de agonist, rezult cuplarea acestuia cu proteina Gi, avnd ca efect inhibarea
adenilatciclazei, respectiv scderea cantitii celulare de AMPc, i anume: n cazul
receptorilor alfa 2-adrenergici i M2 colinergici.
n continuare se va prezenta modul n care decurg procesele fiziologice la nivel
celular n urma stimulrii receptorilor beta 1-adre-nergici situai predominant la nivel
cardiac.
Prin fixarea unui agonist sau a noradrenalinei de receptorii beta 1 adrenergici, are
loc activarea adenilat-ciclazei prin intermediul proteinei Gs i creterea concentraiei
citoplasmatice de AMPc. Acest mediator secund activeaz protein-kinaza A care fosforileaz
diferite proteine, ca de exemplu: calciductina, care devine capabil s deschid canalele
calcice, elibernd calciul din depozite dnd ca rezultat contracia muscular prin creterea
numrului de interaciuni actin-miozin.
Efectele rezultate n urma acestor procese la nivelul cordului sunt:
efect batmotrop pozitiv;
efect inotrop pozitiv;
efect tonotrop pozitiv;
efect cronotrop pozitiv;
116
efect dromotrop pozitiv.

Prin stimularea receptorilor beta 2-adrenergici de ctre mediatori
fiziologici sau de ctre agoniti este activat adenilat-ciclaza care, prin intermediul proteinkinazei A, declaneaz procese de fosforilare care au ca rezultat inhibarea influxului de
calciu la nivelul canalelor calcice dependente de potenial i activarea pompei calcice, care
scoate calciul n afara celulei sau l sechestreaz n depozitele intracelulare.
Efectele rezultate n urma acestor procese sunt:
relaxarea musculaturii netede la nivelul: bronhiilor, uterului, vaselor sanguine etc.;
stimularea secreiei de renin;
stimularea gliconeogenezei n ficat;
stimularea glicogenolizei n muchi.

Creterea concentraiei intracelulare de AMPc poate fi realizat pe dou ci, i
anume:
prin stimularea adenilat-ciclazei;
i inhibarea fosfodiesterazei (enzime care metabolizeaz AMPc la 5-AMP inactiv).

Dintre medicamente care inhib fosfodiesteraza utilizate n terapie, amintim:
cafeina;
teofilina;
pentoxifilina.
Exist medicamente mai nou utilizate n insuficiena cardiac care inhib numai
fosfodiesteraza tip III, i anume:
milrinona;
amrinona.
4.2.3.3. Sistemul Fosfatidil - Inozitidic

Acest sistem funcioneaz ca un mesager secund care se interpune ntre semnalul
biologic primar i mecanismele calcice implicate n rspunsul celular.
Sistemul este activat prin stimularea receptorilor caracteristici de ctre agoniti sau
mediatori fiziologici a unor receptori, ca de exemplu:
receptorii alfa 1 adrenergici, rezultnd contracia musculaturii netede vasculare etc.;
117
receptorii M1 i M3 colinergici, rezultnd contracia musculaturii netede a tractului

digestiv, a vezicii urinare, a musculaturii netede bronhice etc. i hipersecreia
glandelor exocrine;
receptorii 5-HT2 serotoninergici, rezultnd contracia musculaturii netede vasculare

i inducerea agregrii plachetare;
receptorii angiotensinici AT1, rezultnd creterea secreiei de aldosteron etc.

Procesele fiziologice n care este implicat acest sistem sunt declanate n urma
acionrii prin agoniti sau mediatori ai unor receptori specifici cuplai cu protein Gq care
activeaz fosfolipaza C (PLC). Aceast enzim scindeaz fosfatidil-inozitolul n doi mesageri
secunzi, i anume: IP3 (inozitol-trifosfat) i DAG (diacilglicerol).
Inozitol-trifosfatul are rolul de a mobiliza calciul sechestrat n depozitele celulare
care se leag de calmodulin, formnd un complex
care activeaz urmtoarele enzime:
enzima care fosforileaz lanul uor al miozinei;
protein-kinaza calmodulin dependent care fosforileaz
caldesmonul, care
n aceast
form
disociaz de actin, fcnd-o capabil s
interacioneze cu miozina, rezultnd astfel contracia muscular.

Diacilglicerolul are rolul de a activa protein-kinaza C, care determin meninerea
rspunsul contractil n timp.
4.2.3.4. GMPc i calea efectoare a guanilatciclazei
GMPc (guanozin -3,5-monofosfat ciclic) este un mesager secund obinut din GTP sub
influena guanilat-ciclazei i a ionilor de magneziu. Guanilat ciclaza este activat de
eicosanoide, de medicamente coronarodilatatoare de tipul nitriilor etc.
Ca urmare a creterii concentraiei de GMPc, are loc fosforilarea lanului uor al
miozinei i activarea pompei calcice care scote calciul n afara celulei sau l sechestreaz n
depozite, rezultnd vasodilataie pe sistemul muscular neted. GMPcul este metabolizat de
fosfodiesteraz la 5-GMP inactiv. Cantitatea de GMPc poate crete i prin inhibarea
fosfodiesterazei.
Ca
exemplu
de
substane
medicamentoase
fosfodiesterazei tip V amintim: sildenafil, tardenafil etc.
118
care
acioneaz
prin
inhibarea
4.2.4. Interaciuni medicamentoase

Polimedicaia este foarte des ntlnit n terapie i desigur unul dintre factorii care
pot determina apariia de interaciuni medica-mentoase. n urma unor studii s-a constat
c bolnavilor tratai ambula-toriu li s-a prescris un numr mediu de 4,6 medicamente.
Interaciunile care apar sunt diverse i pot afecta calitatea medicamentelor,
eficacitatea tratamentului, ct i favorizarea apariiei de reacii adverse.
n continuare se vor prezenta cteva tipuri de interaciuni care pot aprea la
administrarea medicamentelor, i anume:
4.2.4.1. Interaciuni de ordin farmacocinetic
Acest tip de interaciuni pot aprea la nivelul diferitelor etape farmacocinetice i pot
avea influen asupra biodisponibilitii substanelor medicamentoase.
n continuare se vor prezenta tipuri de interaciuni la nivelul diferitelor etape
farmacocinetice.
4.2.4.1.1. Interaciuni la nivelul ci de administrare
La acest nivel pot fi prezente urmtoarele tipuri de interaciuni cu repercusiuni
asupra cantitii de substan absorbit i asupra vitezei de absorbie.
La nivelul tractului digestiv pot exista urmtoarele tipuri de interaciuni:
interaciuni medicament-medicament (tetraciclin cu ionii de calciu sau magneziu

etc.);
interaciuni medicament-alimente (tetraciclin cu produse lactate etc.);
influenarea disocierii unor substane medicamentoase cu repercusiuni asupra

absorbiei datorit pH-ului, sau fluctuaiilor de pH de locul absorbiei;
competiii la nivelul proceselor de transfer activ;
influene datorit administrrii concomitente a unor medicamente care afecteaz

peristaltismul, ca de exemplu: propulsive, antipropulsive etc.
119
4.2.4.1.2. Interaciuni la nivelul distribuiei

La nivelul distribuiei pot avea loc urmtoarele tipuri de interaciuni:
deplasarea unor medicamente de pe proteinele plasmatice, ca de exemplu:

fenilbutazona deplaseaz de pe proteinele plasmatice substane medicamentoase ca:
anticoagulantele
cumarinice,
antidiabeticele
orale,
mrindu-le
concentraia
plasmatic i implicit riscul de reacii adverse;
deplasri de pe locurile de legare de la nivel tisular, ca de exemplu:
verapamil,
amiodarona pot deplasa digoxina, mrindu-i concentraia plasmatic i crescnd

riscul de reacii adverse.
4.2.4.1.3. Interaciuni la nivelul procesului de metabolizare

La nivelul procesului de metabolizare pot exista urmtoarele tipuri de interaciuni:
inducia enzimatic;
inhibiia enzimatic;
i autoinducia enzimatic etc.
4.2.4.1.4. Interaciuni la nivelul procesului de eliminare

n procesul eliminrii pot exista diferite tipuri de interaciuni, ca de exemplu:
competiie la nivelul proceselor de transport activ. Astfel, probenicidul inhib eliminarea
penicilinei, intrnd n competiie la acest nivel, crescndu-i concentraia plasmatic.
Prin modificarea pH-ului renal se poate influena eliminarea unor substane prin
stimularea sau inhibarea reabsorbiei tubulare.
4.2.4.2. Interaciuni de ordin farmacodinamic
Prin asocierea diferitelor substane medicamentoase pot rezulta interaciuni prin
care crete eficacitatea, respectiv intensitatea efectului farmacodinamic, fiind vorba n acest
120
caz de sinergism medicamentos
sau interaciuni prin care scade intensitatea efectului
farmacodinamic, n aceast situaie fiind vorba de antagonism medicamentos.

4.2.4.2.1. Sinergismul medicamentos
Prin sinergism se nelege fenomenul de cretere al rspunsului farmacodinamic prin
asocierea a dou substane medicamentoase. n funcie de procentul de cretere, exist
dou feluri de sinergism, i anume:
- Sinergism de adiie, cnd efectul rezultat este egal cu suma efectelor celor dou
substane medicamentoase. Matematic, aceast afirmaie poate fi exprimat n urmtoarea
relaie:
EAB = EA + EB
EAB = suma efectelor celor dou substane :A i B;
EA = efectul farmacodinamic al substanei A;
EB = efectul farmacodinamic al substanei B.

Exist
substane
medicamentoase
care
urma
asocierii
dau
un
efect
farmacodinamic superior sumei substanelor administrate separat.

Matematic, aceast afirmaie poate fi prezentat prin urmtoarea relaie, i anume:
EAB > EA + EB
Utilizarea asocierilor este important cnd efectele farmacodi-namice se obin la doze
mai mici dect dac substanele ar fi administra-te separat i, de asemenea, reaciile
adverse sunt de intensitate mai mic sau chiar absente.
Exist situaii cnd efectele sinergice nu sunt utile din punct de vedere clinic, ca de
exemplu: asocierea tranchilizantelor cu alcool etilic, aminoglicozidelor ntre ele etc., datorit
efectelor toxice pronunate.
4.2.4.2.2. Antagonismul medicamentos
121
Este fenomenul prin care, n urma administrrii concomitente a dou medicamente,

unul din ele reduce sau anuleaz efectul celui de al II-lea medicament.
Exist mai multe tipuri de antagonism, i anume:
a. Antagonism fizic i chimic
n cadrul acestor tipuri de interaciuni, amintim urmtoarele:
absorbia anumitor substane, ca de exemplu: alcaloizi pe crbune activ n cazul

administrrii concomitente;
formarea de compleci neabsorbabili ntre ionii unor metale grele i EDTA

(etilendiaminotetraacetic), antagonism cu aplicabilitate n toxicologie n intoxicaii cu
metale grele;
formarea de compleci neabsorbabili ntre ionii de fier i deferoxamin, antagonism

cu aplicabilitate n toxicologie n intoxicaii cu fier;
- formarea de compleci neabsorbabili ntre ionii de CN i edetatul de sodiu, antagonism

cu aplicabilitate n toxicologie etc.
b. Antagonismul funcional
Acest tip de interaciuni rezult cnd dou substane acioneaz asupra acelorai
structuri biologice, dar efectul lor farmacodinamic este opus ca sens.
La aceast categorie de interaciuni prezentm urmtoarele exemple, i anume:
-
asocierea stimulantelor S.N.C. cu substane inhibitoare S.N.C.;
asocierea stimulantelor S.N.V. simpatic
cu substane stimulatoare ale
parasimpatic;
c. Antagonismul farmacologic
Acest tip de antagonism este de dou feluri, i anume:
c1. Antagonism competitiv
122
S.N.V.
Acest tip de antagonism este ntlnit cnd se, administreaz dou substane care i
anuleaz reciproc efectele ca de exemplu: la administrarea unui agonist care posed
afinitate pe anumii receptori i activitate intrinsec mpreun cu un antagonist competitiv
care se leag pe acelai situs datorit afinitii, dar este lipsit de aciune intrinsec.
Ca exemplu concret de asociere amintim: asocierea acetilcolinei cu atropina.
c2. Antagonism necompetitiv
Acest tip de antagonism este ntlnit cnd se administreaz dou
substane care, de asemenea, i anuleaz efectele reciproc i anume: la administrarea unui
agonist care posed afinitate pe anumii receptori i activitate intrinsec mpreun cu un
antagonist necompetitiv care nu se leag pe acelai situs, dar datorit conformaiei spaiale
a complexului format substan medicamentoasreceptor este mpiedicat legarea
agonistului sau a mediatorului biologic endogen pe situsul receptorial corespunztor
acestora, rezultnd n acest mod blocarea efectului de tip agonist. Ca exemplu concret de
asociere amintim: antagonizarea efectului spastic al acetilcolinei prin papaverin.
123
CAPITOLUL V
MODALITI DE ACIUNE FARMACODINAMIC A
SUBSTANELOR MEDICAMENTOASE SAU A
SUBSTANELOR BIOGENE CU ACIUNE ASUPRA
SINAPSELOR
5.1. Generaliti
Sinapsa este o formaiune care cuprinde cteva componente sinaptice prin care are
loc conexiunea ntre dou celule i are rolul de transmitere a impulsurilor nervoase
intercelular, interneuronal sau ntre un neuron i o celul a unui organ efector.
La nivelul S.N.C., fiecare neuron formeaz un numr mare de sinapse cu ali neuroni,
numrul mediu de astfel de sinapse pentru fiecare neuron fiind egal cu 10 3. Sinapsele au
rolul de a asigura transmiterea informaiei i activitatea complex la nivelul S.N.C. i a
ntregului organism.
124
n funcie de natura substratului material care asigur transmiterea diferitelor

impulsuri
nervoase
declanarea
potenialului
de
aciune
trans-sinaptic,
avem
urmtoarele dou categorii de sinapse:
sinapse electrice;
sinapse chimice.
5.1.1. Sinapsa electric

n cadrul acestui tip de sinapse transmiterea intercelular se realizeaz prin
intermediul canalelor ionice voltaj dependente i transmisia este caracterizat prin vitez
mare.
Sinapsa electric are urmtoarele componente [9]:
-
membranele celor dou celule;

fanta simpatic (de aproximativ 2 4 mm);
i canalele ionice voltaj dependente intercelulare care traverseaz fanta sinaptic,
facilitnd astfel trecerea ionilor intercelular.
Acest tip de sinaps este bidirecional i permite transmiterea influxului nervos n
ambele sensuri (ascendent sau descendent).

Sinapsa electric este foarte rspndit n esutul muscular neted,
esutul striat miocardic i rar n S.N.C.
Nu sunt cunoscute medicamente care se administreaz la nivelul acestui tip de
sinapse
5.1.2. Sinapsa chimic

n cadrul sinapsei chimice, neurotransmisia sinaptic este realizat prin intermediul
unor substane chimice numite neurotransmitori sau neuromediatori chimici. Acest tip
de sinaps este unidirecional, impulsul transmindu-se de la componenta presinaptic,
care conine depozitele de neuromediatori, la componenta postsinaptic, care
conine
receptorii i care poate fi neuron sau organ efector.

Sinapsa chimic este foarte larg rspndit n S.N.C., unde este tipul de sinaps
majoritar.
125
ntre afeciunile patologice de tip neuropsihic, un loc l ocup bolile (dereglrile)

sinapselor [9], ca de exemplu:
schizofrenia;
depresiunea (depresia);
miastenia gravis;
demena Alzheimer (deficit de receptori nicotinici) etc.

Sinapsa chimic are urmtoarele componente:
formaiunea presinaptic;
fanta sinaptic;
formaiunea postsinaptic.
126
Figura nr. 5.1. Structura sinapsei

Fanta sinaptic
Membrana postinaptic
Membrana presinaptic
+
-
+
-
+
-
+
-
+
-
+
-
+
-
+
-
- +
- +
- - R1
+
- -R1+
-
- - +
+
+ -
+
-
+
-
+
-
+
-
+
-
+
-
+
-
+
-
+ - R2
+ + + -
R1 = receptori presinaptice
R2 = receptori postinaptici
Formaiunea presinaptic
Ea poate fi reprezentat, n majoritatea cazurilor, de terminaii axonice, dar n acelai timp
poate fi vorba i despre dendride sau corp neuronal.
Componenta presinaptic conine vezicule sau depozite granulare, mitocondrii, reticul endoplasmatic etc.
Veziculele cu neuromediatori sunt rspndite n cadrul citoplasmei sau aderente de
membrana presinaptic. ntre mrimea veziculelor i tipul de neuromediator exist urmtoarele
relaii:
- n vezicule cu diametrul mic ( 40 nm) se gsesc neuromediatori nepeptidergici;
- n vezicule cu diametrul mare ( 200 nm) se gsesc neuromediatori peptidergici.
Pe membrana presinaptic se gsesc receptori care regleaz concentraia de neurotransmitori n fant, ca de exemplu: receptorii 2 i 2 pentru sinapsa adrenergic etc. Aceti receptori declaneaz prin mecanism cibernetic feed back (+) sau feed back (-) i anume 2 sti-
127
128
muleaz eliberarea neuromediatorului n fant, iar 2 recaptarea n depozitele presinaptice.

Neuromediatorii chimici, din punct de vedere de vedere structural pot fi: amine,
aminoacizi, purine, peptide, lipide, steroizi.
n funcie de efectul asupra componentei postsinaptice exist:
neuromediatori stimulatori (acid glutamic, subst. P);
neuromediatori inhibitori (GABA, glicin etc.);
neuromediatori inhibitori sau stimulatori n funcie de celula postsinaptic, ca de

exemplu: adrenalina, acetilcolina etc.
i neuromediatori modulatori, ca exemplu: adenozina.

Neuromediatorii sunt biosintetizai n anumite poriuni ale celulei neuronale, n
funcie de structura lor chimic, i anume:
n citoplasma componentei presinaptice neuromediatorii nonpeptidici;
sau n ribozomi neuromediatorii peptidici etc.
Fanta sinaptic
Este spaiul capilar cu o lime de 20 - 40 nm care conine lichidul interstiial i
anumite substane extracelulare tipice pentru sistemul nervos: glicoproteine, proteoglicani,
colagen etc.
Fanta sinaptic este delimitat de cele dou membrane (pre- i postsinaptic) i de
nevroglii (celule gliale).
Formaiunea postsinaptic
Este format dintr-o poriune mai ngroat a membranei citoplasmatice a celulei postsinaptice, care conine:
c1 receptori postsinaptici, care pot fi: receptori membranari, intracitoplasmatici sau
nucleari;
c2 alte componente post-sinaptice, ca de exemplu:
proteine membranare ce formeaz canale ionice;
proteine G (dependente de GTP);
enzime membranare, responsabile de biosinteza mediatorilor secunzi;
enzime care controleaz fosforilrile i defosforilrile intracelulare.
129
5.1.3. Modul de realizare a transmisiei prin sinapse chimice

Transmisia prin sinapse chimice cuprinde urmtoarele etape:
a. Biosinteza neurotransmitorului n componenta presinaptic;
b.
Depozitarea
neurotransmitorilor
anumite
formaiuni
ale
componentei
presinaptice;
c. Eliberarea neuromediatorului n fant, proces care se desfoar n urmtorul mod:
- depolarizarea componentei presinaptice n urma declanrii potenialului de aciune;
creterea concentraiei Ca2+ n citoplasma componentei presinaptice datorit

deschiderii canalelor de Ca2+;
deplasarea veziculelor cu neuromediatori spre membrana sinaptic, unde are loc

exocitoza moleculei de neuromediator n fant.
d. Interaciunea neuromediatorului cu receptorii post-sinaptici rezultnd complexul

mediatorreceptor, avnd ca rezultat activarea receptorului, inducnd un semnal n
fibra post-sinaptic;
e. Declanarea reaciilor care amplific semnalul primar;
f. Inactivarea neuromediatorului, proces care poate implica urmtoarele aspecte:
recaptarea neurotransmitorului n depozitele presinaptice;
metabolizarea mediatorului de ctre enzime specifice aflate n fant sau n

citoplasma celulelor interconectate;
g.
difuziunea neurotransmitorului n spaiul interstiial etc.

Repolarizarea membranei postsinaptice, fiind astfel capabil pentru o nou
depolarizare.
Neurotransmisia are loc i n stare de repaus, cnd cantiti mici de mediator
(coninutul unei vezicule care conine 10 000 molecule) sunt eliberate n fant prin
exocitoz, rezultnd efecte n miniatur ale neurotransmitorului respectiv, dar care sunt
suficiente pentru meninerea unui normotonus.
5.1.4. Clasificarea sinapselor chimice

Sinapsele chimice se pot clasifica dup mai multe criterii:
130
a) Dup tipul de celule interconectate

Din acest punct de vedere avem:
a1. Sinapse interneuronale
Dup felul jonciunii aceste sinapse pot fi:
- axo-dendritice;
- neuro-dendridice;
- neuro-axonice;
- axo-somatice;
- axo-axonale;
Dup locul unde sunt situate sinapsele pot fi:
- centrale (S.N.C.)
- periferice (ganglionare) S.N.V
a2 sinapse neuro-efectoare care se formeaz ntre un neuron i o celul efectoare, i
anume:
sinapse vegetative (simpatice i parasimpatice);
sinapse somatice.
b) Dup efectul asupra componentei postsinaptice
b1- Sinapse care produc stimulare n componenta postsinaptic, ca de exemplu:
sinapsele
neurotransmisia
glutamatergic,
nicotinergic
la
care
mecanismul
neurotransmitor are loc prin deschiderea unor canale ionice Na , Ca , avnd ca rezultat
+
2+
depolarizare (stimulare).
b2 Sinapse care produc postsinaptic inhibiie
In urma deschiderii canalelor ionice de Cl- sau K+ crete influxul de Cl- i crete
efluxul de K+, avnd ca efect hiperpolarizarea (inhibiia).
Exemple de sinapse inhibitoare sunt: sinapsele GABA-ergice sau glicinergice.
c) Dup modul de participare la sistemul transmisional sinaptic
Din acest punct de vedere sunt:
c1 Sinapse principale (autosinapse), care sunt situate pe cile principale de
transmitere ascendente sau descendente;
131
c2 Sinapse secundare (heterosinapse) Acest tip de sinapse sunt nespecifice i sunt

situate la nivelul unei sinapse principale, realiznd legturi cu segmentul presinaptic sau
postsinaptic, fiind de dou feluri:
heterosinapse presinaptice, care moduleaz eliberarea neuro-transmitorului din

componenta presinaptic principal;
heterosinapse postsinaptice, care moduleaz starea de polarizare a segmentului

postsinaptic principal.
d. n funcie de felul i numrul neurotransmitorilor care particip la transmisia

sinaptic exist:
d1 Sinapse simple, care conin un singur tip de neurotransmitor i receptori;
d2 Sinapse complexe, care conin dou tipuri de neurotransmitori i receptori ca
de exemplu, sinaps adrenergic care are:
- un neuromediator adrenergic i un neuromediator purinergic;
- i receptori adrenergici 1 i 2 i receptori purinergici P1 i P2.
5.1.5. Mecanisme de aciune farmacodinamic

n cadrul sinapselor chimice
n cadrul sinapsei chimice pot fi influenate de ctre substanele medicamentoase
urmtoarele procese:
biosinteza neuromodulatorului;
golirea depozitelor de neuromodulator (neurosimpatolitice);
aciunea pe receptori (ca de exemplu adrenomimetice sau adrenolitice etc.);
favorizarea recaptrii din fant (ex. stimularea receptorilor 2 presinaptici de ctre

clonidin);
inhibarea recaptrii (ex. inhibarea recaptrii serotoninei i noradrenalinei din fant

n cazul antidepresivelor triciclice);
inhibarea degradrii neuromodulatorului, ca de exemplu: inhibitori
MAO tip A
(antidepresive), inhibitori MAO tip B (antiparkinsoniene), anticolinesterazice etc.
132
5.2. Fiziologia i farmacodinamia neurotransmisiilor

5.2.1. Generaliti
Neurotransmisiile sunt clasificate dup tipul de mediator chimic (dup structura chimic a acestuia). Din acest punct de vedere, avem diferite tipuri de
neurotransmisii.
n continuare se vor prezenta n mod succint principalele neurotransmisii, grupele
chimice la care aparin mediatorii, receptori specifici ai acestora, dup care se vor prezenta
mai detaliat cteva neurotransmisii mai importante din punct de vedere farmacologic.
5.2.2. Tipuri de neurotransmisii,

mediatori i receptori specifici [9]
a. Neurotransmisiile aminergice
n cadrul acestor tipuri de neurotransmisii se vor aminti urmtoarele:
a1) Neurotransmisia Adrenergic, care are ca mediatori chimici: Adrenalina, Noradrenalina,
iar ca receptori: 1, 2, 1, 2 i 3;
a2) Neurotransmisia Dopaminergic are ca mediator chimic Dopamina, iar ca receptori: D 1,
D2, D3, D4, D5;
a3) Neurotransmisia Serotoninergic are ca mediator Serotonina (5-HT), iar ca receptori: 5HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 5-HT7;
a4) Neurotransmisia Melatoninergic - are ca mediator Melatonina, iar ca receptori,
receptorul ML1;
a5) Neurotransmisia Histaminergic are ca mediator Histamina, iar ca receptori: H1, H2, H3.
b. Neurotransmisiile Aminoacidergice
Aceste categorii de neurotransmisii au ca mediatori diferii aminoacizi, ca de
exemplu:
b1) Neurotransmisia GABA-ergic are ca mediator Acidul aminobutiric, iar ca receptori
GABA (GABAA, GABAB, GABAC).
133
b2) Neurotransmisia Glutamatergic are ca mediatori aminoacizi stimulatori, ca de

exemplu: acidul glutamic, acidul aspartic etc., iar ca receptori, receptori cuplai cu :
- canale ionice;
- sau proteina G.
b3) Neurotransmisia Glicinergic are ca mediatori aminoacizi inhibitori, ca de exemplu:
glicina, taurina, alanina etc., iar ca receptori, receptori cuplai cu canale ionice.
c. Neurotransmisia Colinergic (derivai cvaternari de amoniu)

Acest tip de neurotransmisii are ca mediator acetilcolina, iar ca receptori: receptorul
N1 2 (nicotinic) sau M1 5 (muscarinic).
d. Neurotransmisia Purinergic
are ca mediatori Adenozina, ATP, AMPc, GTP, GMP ciclic, iar ca receptori: receptorii
P1, P2, cu diferite subtipuri de receptori.
e. Neurotransmisiile peptididergice:
e1) Neurotransmisia Opioidergic, care are mediatori opioizi endogeni ca: enkefalinele,
endorfinele, dinorfinele etc., iar ca receptori: 1 2, 1 2 i K1 - 2
e2) Neurotransmisia MSHergic are ca mediator Melanostimulator hormon (MSH ,,), iar
ca receptori AC(1 5) R.
e3) Neurotransmisia Kininergic are diverse variante de neurotransmisii n funcie de
neurotransmitorul endogen, ca de exemplu:
e3.1) Transmisia Tahikininergic are ca mediator substana P cu receptorii NK 1,
Neurokinina A cu receptor NK2 i Neurokinina B cu receptor NK3;
e3.2) Transmisiile kininergice vasoactive, care au ca variante de transmisii:
134
- Transmisia Angiotensinergic, cu mediator Angiotensina II (AT) i receptori

AT1 i AT2;
- Transmisia Bradikinergic, ce are ca mediator Bradikinina (BK), iar ca
receptori BK1 i BK2;
- Transmisia Neurotensinergic, ce are ca mediator Neurotensina (NT);
e4) Neurotransmisia Endotelinergic, ce are ca mediator Endotelina (ET), cu:
- mediator ET1 i receptor ETA;
- mediator ET2 i receptor ETB;
- mediator ET3 i receptor ETC etc.
e5) Neurotransmisia Peptidergic Neurohipofizar, care are ca mediatori Vasopresina i
Ocitocina;
e6) Neurotransmisia
Peptidergic hipotalamic,
ce
are
ca
mediatori
neurohormonii
hipotalamici;
e7) Neurotransmisia Peptidergic hormonal, cu urmtoarele tipuri de mediatori
Hormoni hipofizari;
Hormoni pancreatici;
Calcitonina;
Hormoni gastro-intestinali.
f. Transmisia Lipidergic, care are mai multe variante de transmisii, ca de exemplu:

f1) Transmisia eicosanoidergic, care are ca mediatori, derivai rezultai n urma
transformrii enzimatice a acidului arahidonic, i anume:
Prostaglandine: PGE2, PGF2a, PGI2;
Leucotriene LTCA-F;
Tromboxani etc.
f2) Transmisia Anandaminergic (canabinoidergic), cu mediator anandamina, iar ca

receptor CB1-2 (canabinol-receptor);
g. Transmisia Hormon-ergic
135
Aceast transmisie are ca mediatori chimici diferii hormoni, care n funcie de

structura chimic se mpart n mai multe subgrupe i anume:
g1) Transmisia Peptidergic, cu urmtoarele variante de mediatori:
Hormon hipofizar (ACTH, TSH, LH etc.);
Hormon hipotalamic (somastatina etc.);
Hormoni pancreatici (glucagon, insulina);
Hormoni gastro-intestinali (gastrina, colecistokinina);
Calcitonina.
g2) Transmisia Tiroxinergic, avnd ca mediator hormoni tiroidieni, ca de exemplu: tiroxina.

g3) Transmisia Steroidergic, avnd ca mediatori:
Hormoni corticosteroizi (hidrocortizon, corticosteron, aldosteron);
Hormon androgen (testosteron);
Hormoni estrogeni (estradiol);
Hormoni progestogeni (progesteron).
h. Transmisii proteinergice, avnd ca mediatori proteine active, ca de exemplu:
interleukine;
interferoni etc.
i. Alte transmisii:
transmisii imidazolin-ergice, avnd ca mediator, de asemenea liganzi farmacologici,

ca de exemplu clonidina, iar ca receptori, receptori imidazolinici, I1 i I2;
transmisii octopamin-ergic, avnd ca mediator liganzi farmacologici, ca de exemplu:

fentolamina, metoclopramidul, ciproheptadina, mianserin etc.
Dintre toate transmisiile prezentate, cele mai studiate sunt transmisiile colinergic i
adrenergic, ele avnd o larg rspndire n organism, formnd adevrate domenii, i

anume:
domeniul colinergic;
domeniul adrenergic.
136
n continuare vor fi prezentate transmisii cu o importan farmacologic mare.
5.2.3. Neurotransmisia colinergic

Domeniul colinergic are o larg rspndire, att la nivel central, ct i periferic.
Sinapsele domeniului colinergic se mpart n urmtoarele grupe:
- sinapse vegetative, care pot fi mprite n dou grupe:
sinapse neuroefectoare
(parasimpatice) i sinapse interneuronale.

- sinapse neuroefectoare somatice la nivelul sistemului muscular striat.
- sinapse interganglionare, parasimpatice i simpatice.
- sinapse centrale la nivelul S.N.C.
a. Ligand endogen: mediatorul chimic n domeniul colinergic este acetilcolina.
b. Biosinteza acetilcolinei
Este realizat la nivelul formaiunilor nervoase preganglionar. Biosinteza
mediatorului are loc prin reacia dintre colin i acetilcoenzima A n prezena
colinacetiltransferazei, reacie prezentat n figura numrul 5.2.
CH3
CH3
HO
CH3 C O CH2 CH2 NH CH3
CH2 CH2 NH CH3

colin
CH3
H3C C
S Co A
Acetilcolin (Ach)
CH3
Figura nr. 5.2. Biosinteza acetilcolinei

c. Depozitarea neurotransmitorului
Acetilcolina este stocat n veziculele presinaptice, mpreun cu moleculele de ATP.
d. Eliberarea acetilcolinei (Ach)
Eliberarea mediatorului este realizat prin spargerea veziculelor n momentul n care
potenialul de aciune ajunge la nivelul terminaiilor nervoase presinaptice, cnd o cantitate
137
de Ca2+ ptrunde n vezicule, realizeaz contracia i ,respectiv, eliminarea n fant a sute

de cuante de mediator.
e. Metabolizarea mediatorului.
Acetilcolina este inactivat n fant, sub aciunea colinesterazei rezultnd colin i
acid acetic. Modalitatea de inactivare a mediatorului este prezentat n urmtoarea reacie:
CH3
CH3
CH3 C
CH2 CH2 NH CH3
HO
CH3
CH2 CH2 NH CH3

CH3
colin
Acetilcolin (Ach)
+ CH -COOH
3
Figura nr. 5.3. Inactivarea acetilcolinei

f. Reglarea eliberrii mediatorului
Reglarea eliberrii acetilcolinei este realizat de:
f1) autoreceptori, ca de exemplu:
receptori M2 presinaptici, inhib eliberarea Ach;
receptori N1 presinaptici, stimuleaz eliberarea Ach.
f2) i de heteroreceptori, ca de exemplu:
receptori adrenergici, inhib eliberarea Ach;
iar receptorii histaminergici i serotoninergici stimuleaz eliberarea Ach.

g. Receptori colinergici
Acetilcolina acioneaz pe receptorii postsinaptici, stimulnd
aceti receptori i mecanismele efectoare celulare de producere a mesagerilor secunzi care

amplific semnalul iniial. Receptorii colinergici sunt mprii n dou grupe, i anume:
Receptori M muscarinosensibili, fa de care are afinitate i muscarina, un alcaloid

din ciuperca toxic Amanita muscaria i se produc efecte parasimpatomimetice.
i N-nicotinosensibili care prin stimulare produc efecte nicotinomimetice, efecte la

nivelul plcii neuromusculare i la nivelul ganglionilor vegetativi.
138
n tabelul urmtor nr. 5.1. sunt prezentate n mod sintetic diferite aspecte legate de
neurotransmisia colinergic.
139
Tabel nr. 5.1. Prezentare sintetic a neurotransmisiei colinergice
140
Tip de
receptori
Localizare
Receptori
membranari
M1
Receptori
membranari
M2
- S.N.C.
- Ganglioni
vegetativi
Miocard
Muchi neted
(sfinctere)
Autoreceptor
Receptori
membranari
M3
Glande
exocrine
Muchi neted
Receptori
membranari
M4
Receptori
membranari
N1
Receptori
membranari
N2
Component
sinaptic
activat
Proteina Gq
Enzim celular
influenat
Mesageri secunzi
Tipul de
sinaps
influenat
Interneuronal
Sensul
aciunii
Efecte
Fosfolipaza C
(PLC)
-stimulare
Adenilatciclaza
(AC)
-inhibare
IP3 + DAG
(stimulare)
Stimulare
Stimulare
Adenozinmonofosfat ciclic
(AMPc)
Neuroefectoare
parasimpatic
Inhibare
Fosfolipaza C
(PLC)
-stimulare
IP3 + DAG
(stimulare)
Neuroefectoare
parasimpatic
Stimulare
Inhibarea cordu
Inhibarea eliber
mediatorului;
Relaxarea
sfincterelor
Hipersecreie
Hipertonie
Proteina Gq
S.N.C.
Proteina Gi
Adenilatciclaza
(AC)
-inhibare
(AMPc)
Interneuronal
Inhibare
Inhibare
S.N.C.
Ganglioni
vegetativi
Medulosuprarenal
S.N.Somatic
(muchi
striat)
Canale
cationice
Na+>K+>
Ca2+
Interneuronal
Stimulare
Stimulare
Canale
cationice
Na+>K+>
Ca2+
Neuroefectoare
somatic
Stimulare
Hipertonie a
muchiului stria
Proteina Gi
h. Modaliti de influenare a neurotransmisiei colinergice

Neurotransmisia colinergic poate fi influenat n urmtoarele moduri:
h.1. Prin stimulare
Aceasta poate fi realizat prin urmtoarele modaliti:
stimularea receptorilor M colinergici prin colinomimetice (parasimpatomimetice),

centrale i periferice;
inhibarea metabolizrii mediatorului prin medicamente, blocante de colinesteraz;
prin stimularea receptorilor nicotinici (prin nicotinomimetice);
Ionii de Ca2+ cresc eliberarea acetilcolinei.
h.2. Prin inhibare

Inhibarea acestei neurotransmisii poate fi realizat prin
141
urmatoarele modaliti:
blocarea receptorilor M colinergici postsinaptici (parasimpatolitice);
blocarea receptorilor N1 colinergici (ganglioplegice);
inhibarea receptorilor N2 colinergici (curarizante);
blocarea eliberrii acetilcolinei (toxina botulinic, veninul de arpe, aminoglicozide,

ioni de Mg2+);
blocarea canalelor de Na+ prin anestezice locale.
i. Boli rezultate ca urmare a dereglrii nurotransmisiei colinergice

Anomaliile neurotransmisiei colinergice genereaz diferite patologii att la nivel
central, ct i la nivel periferic.
n continuare se vor prezenta patologii rezultate n urma dereglrii neurotransmisiei
colinergice la nivel central, i anume:
- tulburri de nvare i memorare spaial, rezultate pe fondul hipofunciei colinergice;
- demena tip Alzheimer datorat hipofunciei colinergice, rezultat n urma distrugerii
masive a neuronilor colinergici din cortex i hipocamp;
- boala Parkinson datorat hiperfunciei colinergice etc.
n urma dereglrii transmisiei colinergice la nivel periferic, pot rezulta diferite
afeciuni, ca de exemplu:
- miastenie, datorat hipofunciei colinergice, prin distrugerea receptorilor colinergici la
nivelul plcii
neuromusculare, datorit unor reacii autoimune (formare de anticorpi
antireceptori);
- spasm bronic, astm bronic, datorat hiperfunciei colinergice;
- bradicardie, hipotensiune, colaps, datorit hiperfunciei colinergice;
- colici viscerale, ileus mecanic, datorate hiperfunciei colinergice;
- hiperaciditate gastric, ulcer gastroduodenal, datorate hiperfunciei colinergice;
- tulburarea vederii de aproape, datorat hipofunciei colinergice.
5.2.4. Neurotransmisiile aminergice

5.2.4.1. Neurotransmisia adrenergic
a. Liganzi endogeni
142
n neurotransmisia adrenergic, neurotransmitorii implicai sunt adrenalina i

noradrenalina.
Adrenalina acioneaz selectiv pe receptorii 1, 2 i 1, 2, iar noradrenalina pe
receptori 1, 2 i 1.
b. Biosinteza
Biosinteza acestor mediatori se realizeaz n urmtoarele moduri, i anume:
-
noradrenalina este biosintetizat din tirozin n citoplasma axonilor adrenergici, att
centrali, ct i periferici, pn la dopamin. Procesul continu n vezicule, unde dopamina

este transformat n noradrenalin;
-
adrenalina este sintetizat din noradrenalin, n neuronii adrenergici centrali i n

medulosuprarenale.
c. Depozitarea
Noradrenalina este stocat n form liber sau granular n vezicule, sub influena
ATP-azei i a ionului de magneziu.
d. Eliberarea
Noradrenalina este eliberat din vezicule la apariia impulsului nervos i a
potenialului de aciune prin exocitoz n urma ptrunderii n celul a ionilor de Ca 2+.
Reglarea eliberrii catecolaminelor este realizat de autoreceptori 2 presinaptici.
e. Factori care intervin n reglarea, eliberarea i recaptarea noradrenalinei
n reglarea eliberrii neurotransmitorilor adrenergici intervin:
e1 Autoreceptori: - 2 stimuleaz eliberarea mediatorului din
veziculele
presinaptice;
- 2 stimuleaz recaptarea din fant n depozitele presinaptice;
e2 Heteroreceptori: - enkefalinergici, care inhib eliberarea din depozitele presinaptice;
- GABA-ergici, care inhib eliberarea din depozitele presinaptice.
e3 Medicamente cu efect pe receptori :
-
clonidina stimuleaz recaptarea;
morfinomimeticele inhib eliberarea;
antidepresive triciclice inhib recaptarea;
amfetaminice (anorexigene, cocaina etc.) stimuleaz eliberarea;
f. Recaptarea catecolaminelor
143
Procesul recaptrii catecolaminelor este realizat de receptorii 2 adrenergici

presinaptici.
g. Biotransformarea mediatorului
Biotransformarea catecolaminelor este realizat de ctre unele enzime, i anume de:
-
MAO (monoaminooxidaza A) mitocondrial n neuron;
i COMT (catecol O metiltransferaz) n fanta sinaptic.

Metabolitul final principal este acidul vanilmandelic, care se elimin renal.
g. Localizarea neurotransmisiei catecolaminergice

Transmisia adrenergic este ntlnit att central n sinapsele interneuronale
cerebrale, ct i periferic, n sinapse neuroefectoare simpatice.
Receptorii ct i sunt ntlnii periferic i central, i anume:
-
1 n neuronii cerebrali;
2 n celulele gliale;
2 sunt rspndii postsinaptic n creier;
i 2 presinaptic periferic.
144
h. Aciunea pe receptori
n tabelul numrul 5.2. sunt prezentate n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia adrenergic
Tabel nr. 5.2. Prezentare sintetic a neurotransmisiei adrenergice

Tip de
receptori
Receptori
membranari
1 (A-D),
postsinaptici
Receptori
membranari
2 (A-D),
pre i
postsinaptic
(S.N.C.)
Receptori
membranari
1
-postsinaptic
Receptori
membranari
-2 pre i
postsinaptic
Receptori
membranari
-3
postsinaptici
Localizare
-S.N.C.
-S.N.V. Simpatic
(vase sanguine,
sfinctere, uter, ochi,
ficat
Muchi neted (tract
diges-tiv), adenohipofiz, pancreas
endocrin, S.N.C.
S.N.C.,
miocard,
retrohipofiz,
lipocite, aparatul
juxtaglomerular
renal
S.N.C.(nevroglie),
vase sanguine,
bronhii, uter,
muchi netezi
tract digestiv, renal,
ficat ochi, colecist
Lipocite
Component sinaptic
activat
Proteina Gq
Enzim
celular
influenat
Fosfolipaza
C (PLC)
-stimulare
Mesageri
secunzi
Proteina Gi
Adenilatciclaza (AC)
-inhibare
Proteina Gs
Proteina Gs
Proteina Gs
Tipul de
sinaps
influenat
Interneuronal
Neuroefectoare
simpatic
Sensul
aciunii
Efecte
Stimulare
Adenozinmonofosfat
ciclic
(AMPc)
-inhibare
Neuroefectoare
simpatic
Inhibare
-stimulare
Adenozinmonofosfat
ciclic
(AMPc)
-stimulare
Neuroefectoare
Simpatic
Interneuronal
Stimulare
-stimulare,
scade
calciul
intracelular
Adenilatcicl
aza (AC)
-stimulare
Adenozinmonofosfat
ciclic
(AMPc) )
scade calciul
intracelular
Adenozinmonofosfat
ciclic
(AMPc)
Interneuronal
Neuroefectoare
Simpatic
Stimulare
Neuroefectoare
Simpatic
Stimulare
Stimulare S.N.C.,
midriaz, vasoconstricie, hiperglicemie(ficat), contracie
muchi neted
Relaxarea
muchiului neted,
hiposecreie
hormonal,
inhibarea eliberrii
mediatorului
Hipersecreie ADH,
renin,
antidepresiv,
lipoliz,
stimularea funciilor
cordului
Relaxarea muchiului
neted
(bronhodilataie,
vasodilataie
etc.),
gicogenoliz
(hiperglicemie)
Lipoliz
IP3 + DAG
(stimulare)
145
-stimulare
146
i. Stri patologice rezultate n urma dereglrii transmisiei adrenergice.

n urma dereglrii acestei transmisii la nivel central pot aprea urmtoarele
afeciuni, i anume:
-
manie prin hiperfuncie adrenergic nsoit de scderea numrului de receptori

adrenergici;
depresiune prin hipofuncie adrenergic n urma creterii numrului de receptori adrenergici.

La
nivel
periferic,
pot
aprea
urmtoarele
afeciuni
urma
dereglrii
neurotransmisiei adrenergice:
-
glaucom prin hiperfuncie adrenergic;
hipertensiune arterial prin hiperfuncie adrenergic;
cardiopatie ischemic prin hiperfuncie adrenergic;
boala Raynaud prin hiperfuncie adrenergic;
aritmii, tahicardie, prin hiperfuncie adrenergic etc.
j. Modaliti de influenare farmacologic a neurotransmisiei adrenergice

Neurotransmisia adrenergic poate fi stimulat prin:
-
aciunea agonitilor pe receptorii i adrenergici postsinaptici (simpatomimetice);
favorizarea eliberrii mediatorilor (neurosimpatomimetice);
prin
inhibarea
recaptrii
mediatorilor
(neurosimpatomimetice,
antidepresive
triciclice);
-
prin inhibarea enzimelor metabolizante (MAO i COMT);

prin stimularea autoreceptorilor care favorizeaz eliberarea;
prin stimularea heteroreceptorilor care favorizeaz eliberarea etc.
Neurotransmisia adrenergic poate fi blocat de ctre urmtoarele categorii de
medicamente:
-
blocante ale receptorilor adrenergici ( i blocante adrenergice);
stimulani ai receptorilor 2 presinaptici;
stimulani ai heteroreceptorilor cu rol inhibitor al eliberrii catecolaminelor;
inhibani ai sintezei mediatorilor adrenergici;
golirea stocurilor de mediatori din depozitele presinaptice prin utilizarea de

neurosimpatolitice etc.
147
5.2.4.2. Neurotransmisia dopaminergic

a. Ligand endogen
Mediatorul chimic al acestei neurotransmisii este dopamina. Structural, dopamina
este asemntoare adrenalinei i noradrenalinei, avnd nucleu de -feniletilamin.
Dopamina este neuromediator ntlnit predominant central n: mezolimb, substana
neagr, mezencefal, hipotalamus etc., iar periferic, dopamina este ntlnit la nivelul
tractului digestiv (stomac, intestin).
b. Biosinteza
Dopamina nu trece prin bariera hematocefalic. Biosinteza este realizat n
citoplasma neuronilor dopaminergici, pornind de la tirozin.
c. Depozitarea
Dopamina este stocat n veziculele presinaptice prin intermediul
ATP-azei dependent de Mg2+. n vezicule se afl n form granular, legat de o protein.
d. Eliberarea i recaptarea
Dopamina este eliberat sub influena potenialului de aciune i a ionilor de Ca 2+, iar
modularea eliberrii este realizat de autoreceptori sau heteroreceptori presinaptici.
Acidul glutamic stimuleaz eliberarea dopaminei din vezicule, iar GABA inhib
eliberarea dopaminei din vezicule.
Dup eliberarea mediatorului n fant acesta acioneaz pe receptori
specifici, este recaptat sau biotransformat etc.
Recaptarea dopaminei din fant are loc prin transport activ.
e. Biotransformarea
Dopamina este biotransformat de enzimele:
- MAO n 3-metoxi-tiramin i apoi n acid homovalinic;
- i COMT n acid dihidroxifenilacetic i n continuare n acid homovalinic.
f. Receptorii dopaminergici
n tabelul numrul 5.3. sunt prezentate n mod sintetic diferite aspecte legate de
neurotransmisia dopaminergic.
148
149
Tabel nr. 5.3. Prezentar sintetic a neurotransmisiei dopaminergice

Tip de
receptori
Localizare
Receptori
membranari
D1A
-S.N.C., aparatul
urinar, vase
sanguine, muchi
neted
postsinaptic
Receptori
membranari
D1B
postsinaptic
Receptori
membranari
D2
Component sinaptic
activat
Proteina Gs
Enzim celular
influenat
Mesageri secunzi
Tipul de sinaps
influenat
Sensul
aciunii
Efecte
Adenilatciclaza
(AC)-stimulare
(AMPc)
Interneuronal
Stimulare
Proteina Gq
Fosfolipaza C
(PLC)-stimulare
IP3 + DAG
(stimulare)
Interneuronal
Stimulare
Proteina Gi
Adenilatciclaza
(AC)-inhibare
(AMPc)
Interneuronal
Inhibare
Menine o stare
normotimic,
stimulare
S.N.C.,
vasodilataie
renal
Vasoconstrici,
inhibarea
eliberrii de
acetilcolin
Efect
antipropulsiv
Emez
S.N.C.,
Hipofiz
Proteina Gi
Adenilatciclaza
(AC)-inhibare
(AMPc)
Interneuronal
Inhibare
Normotonie a
muchiului
striat
S.N.C. (cortex,
etc)
Proteina Gi
Adenilatciclaza
(AC)-inhibare
(AMPc)
Interneuronal
Inhibare
Inhibare S.N.C.
Adenilatciclaza
(AC)-inhibare
(AMPc)
Interneuronal
Stimulare
Stimulare
-S.N.C.,
aparatul urinar,
vase sanguine,
muchi neted
Autoreceptor
-S.N.C.
pre i postsinaptic
Receptori
membranari
D3
pre i postsinaptic
Receptori
membranari
D4
pre i postsinaptic
Receptori
membranari
D5
S.N.C.,
(hipotalamus etc)
Proteina Gs
postsinaptici
150
g. Rolul fiziologic al dopaminei, respectiv ale neurotransmisiei

dopaminergice
Funciile fiziologice ale acestui mediator sunt de dou tipuri:
g1 La nivel central: motricitate, stare timic, plcere, termoreglare, secreie de
prolactin, inhibarea eliberrii acetilcolinei, vom etc.
g2
La
nivel
periferic:
vom,
reducerea
peristaltismului
tractului
digestiv
(gastrointestinal) etc.
h. Implicaii patologice n dereglri ale neurotransmisiei dopaminergice
Patologiile rezultate n cazul dereglrii neurotransmisiei dopaminergice sunt:
-
boala Parkinson, rezultat n deficiena de Dopamin, ca urmare a morii masive a

neuronilor dopaminergici;
psihoze
(schizofrenie,
delir,
accese
maniacale),
rezultate
prin
hiperfuncie
dopaminergic;
i. Modaliti de influenare farmacologic a neurotransmisiei dopaminergice
i1) Stimularea neurotransmisiei dopaminergice poate fi realizat prin:
-
stimularea receptorilor formaiunilor postinaptice prin agoniti, ca de exemplu:

antiparkinsoniene, emetice etc.;
activarea heteroreceptorilor care stimuleaz eliberarea mediatorilor din veziculele

presinaptice;
inhibarea metabolizrii mediatorului;

utilizarea de neurosimpatomimetice care stimuleaz eliberarea dopaminei i
noradrenalinei;
utilizarea de precursori ai dopaminei care difuzeaz prin bariera hematocefalic etc.
i2) Inhibarea neurotransmisiei dopaminergice poate fi realizat prin:

-
utilizarea de antagoniti postsinaptici periferici i centrali, ca de exemplu:

neuroleptice, antivomitive etc.;
prin inhibarea sintezei dopaminei;
prin stimularea heteroreceptorilor care inhib eliberarea mediatorului din vezicule;
prin golirea stocurilor de mediator etc.
151
5.2.4.3. Neurotransmisia Serotoninergic

a. Ligand endogen
Mediatorul chimic endogen al neurotransmisiei serotoninergice
este serotonina.
Serotonina are urmtoarea structur chimic:
HO
H2C CH2 NH2
NH
serotonina
(5-hidroxitriptamina)
Transmisia Serotoninergic este larg rspndit att la nivel central (ca
neurotransmisie), ct i periferic.
Importana acestei transmisii este att din punct de vedere al conexiunilor
interneuronale (neurotransmisii), ct i din punct de vedere umoral, fiind mediator chimic
al inflamaiei.
b. Biosinteza
Biosinteza are loc n neuroni serotoninergici la nivel central din aminoacidul esenial
triptofan, care provine exclusiv prin aport alimentar exogen. Triptofanul este transformat
sub influena 5-triptofan hidroxilazei n 5-hidroxi-triptofan
care n prezena 5-hidroxi-
triptofan decarboxilazei este biotransformat n serotonin (5-hidroxitriptamin).

La nivel periferic, serotonina este biosintetizat n celulele enterocromafine
intestinale.
c. Depozitare
Serotonina este stocat n vezicule presinaptice alturi de ali mediatori (subst. P) i
n trombocite (plachete sanguine).
d. Receptori serotoninergici
152
neurotransmisia serotoninergic.
153
Tabel nr. 5.4. Prezentar sintetic a neurotransmisiei serotoninergice

Tip de receptori
Localizare
Receptori
membranari
5-HT1 (A-F)
Pre i postsinaptici
-S.N.C.
(hipotalamus,
sistem limbic,
ganglioni
bazali etc.)
Receptori
membranari
5-HT2 (A-C),
postsinaptici
Receptori
membranari
5-HT3
postsinaptici
Receptori
membranari
5-HT4
postsinaptici
Receptori
membranari
5-HT5,6,7,
postsinaptici
Component
sinaptic
activat
Proteina Gi
Enzim celular
influenat
Mesageri
secunzi
Tipul de sinaps Sensul

influenat
aciunii
Efecte
Adenilatciclaza
(AC)
-inhibare
Adenozinmonofosfat
ciclic (AMPc)
(scade
con-centraia)
Interneuronal
Inhibiie
Miocard
Muchi neted
(vase sanguine,
bronhii)
Plachete
sanguine
S.N.C.(cortex,
sistem limbic)
S.N.Periferic
(terminaii
senzitive)
S.N.C., muchi
neted
Proteina Gq
Fosfolipaza C
(PLC)
-stimulare
IP3 + DAG
(stimulare)
Interneuronal
Neuroefectoare
Stimulare
Deprimare S.N.C.,
Vasoconstricie,
inhibarea eliberrii
acetilcolinei
(heteroreceptori) i
5-HT
(autoreceptori),
antimigrenos
Stimulare S.N.C.,
contracie muchi
neted,
agregare
plachetar
Interneuronal
Stimulare
(depolarizare)
Stimularea
eliberrii acetilcolinei i NA,
stimularea emezei.
Proteina Gs
Adenilatciclaza
(AC)
-stimulare
Interneuronal
Stimulare
Stimulare S.N.C.,
hipersecreie exocrin, hipertonie
S.N.C.
Proteina Gs
Adenilatciclaza
(AC)
-stimulare
Interneuronal
Stimulare
Stimulare S.N.C.
Canale
cationice
Na+>K+>
Ca2
Adenozinmonofosfat
ciclic (AMPc)
-stimulare.
Adenozinmonofosfat
ciclic (AMPc
-stimulare
154
e. Eliberarea i recaptarea
Eliberarea serotoninei este indus de declanarea potenialului de aciune n urma
depolarizrii membranei neuronale care determin influx de Ca2+, factor important n
exocitoza veziculelor, procesul fiind controlat de autoreceptorii 5-HT1B.
Subst. P stimuleaz eliberarea serotoninei.
Recaptarea serotoninei din fant este realizat de ctre un sistem transportor special
cu mare afinitate fa de receptorii 5-HT1B , dependent de ionul de sodiu i de temperatur.
Procesul este similar i la acumularea mediatorul n trombocite.
Eliberarea serotoninei la nivel periferic are loc sub influena unor factori tisulari
(inflamaii etc.)
f. Rolul fiziologic al transmisiei serotoninergice
La nivel central, aceast transmisie moduleaz urmtoarele funcii
importante, i anume:
-
tonus psihic afectiv, anxietate, antidepresie, agresivitate etc.;
antinocicepie, analgezie spinal;
anorexie, vom etc.

Periferic, aceast transmisie intervine n:
hemostaz prin vasoconstricie provocat de serotonin, n urma eliberrii acesteia

din trombocite;
regleaz tonusul vascular;
regleaz motilitatea tractului digestiv;

g. Boli rezultate n urma dereglrii neurotransmisiei serotoninergice
Dereglarea neurotransmisiei serotoninergice poate da urmtoarele stri patologice:
prin deficien rezult depresie;
prin excesul serotoninei rezult anxietate

h. Biotransformarea mediatorului
Inactivarea serotoninei este realizat de enzimele MAO i acetil

transferaza.
i. Modaliti de influenare a neurotransmisiei serotoninergice prin
medicamente
155
i1. Favorizarea transmisiei serotoninergice este realizat de urmtoarele grupe de

medicamente i anume:
-
agoniti serotoninergici care acioneaz pe receptorii postsinaptici, ca de exemplu:

analgezice, antimigrenoase, anorexigene etc.;
inhibarea recaptrii serotoninei (antidepresive);
inhibarea biotransformrii serotoninei (IMAO);
favorizarea eliberrii serotoninei (anorexigene centrale, neurosimpatomimetice de tip

amfetamin etc.).
i2. Inhibarea neurotransmisiei serotoninerigce poate fi realizat prin:

-
blocante
ale
receptorilor
postsinaptici,
ca
de
exemplu:
inhibitorii
5HT2
(antihipertensive, antiagregante plachetare, orexigene centrale etc.);

-
inhibante
ale
receptorilor
5HT3
(antiemetice
utilizate
voma
produs
de
chimioterapice);
-
inhibarea sintezei serotoninei;
inhibarea eliberrii serotoninei;
depleia stocului de serotonin.
5.2.4.4. Neurotransmisia histaminergic

a. Ligand biogen
Este o transmisie de tip umoral predominant periferic. Mediatorul chimic endogen
este histamina, care acioneaz la distan de locul biosintezei (autacoid), fiind implicat n
reaciile imunoalergice i n procesele inflamatorii. n afar de acest rol, histamina este i
neuromediator n sinapsele histaminergice centrale. Histamina are urmtoarea structur
chimic:
H2C
N
CH2 NH2
NH
Histamina
b. Biosinteza
Histamina
este
biosintetizat
citoplasma
celular
din
L-histidin
prin
decarboxilare sub aciunea enzimei corespunztoare. n S.N.C. histamina este biosintetizat

n neuroni, iar periferic n mastocite, leucocite bazofile, celule enterocromafine. Diminuarea
156
biosintezei este realizat de autororeceptorii H 3 i heteroreceptori
2 adrenergici
presinaptici. Stimularea biosintezei este realizat de heteroreceptori ca:

NMDA i . Histamina este biosintetizat din histidin n prezena histidin
decarboxilazei.
c. Depozitarea
n
S.N.C., histamina este depozitat n veziculele presinaptice ale neuronilor, iar
periferic este depozitat sub form granular inactiv legat de ATP i heparin n
mastocite i granulocite bazofile etc.
d. Eliberarea histaminei
Histamina este eliberat la nivelul S.N.C. n urma depolarizrii, iar inhibarea
eliberrii este reglat de autoreceptorii presinaptici H3.
Histamina este eliberat periferic este prin:
-
mecanism imunoalergic de tip mastocitar sub aciunea complexului antigenanticorp (imunoglobuline de tip E) cnd are loc eliberare masiv de histamin,
rezultnd reacii alergice minore sau majore, ca de exemplu: oc anafilactic etc.;
prin agresiuni de ordin fizic, chimic i mecanic asupra esuturilor;
prin aciunea unor substane histaminoeliberatoare, ca de exemplu: morfina,

polimixinele, dextroz, D-tubocurarin, substana P etc.;
sub aciunea unor substane endogene, ca de exemplu: acetilcolina i gastrina, care

determin stimularea eliberrii histaminei la nivelul celulelor enterocromafine.
Recaptarea histaminei nu a fost evideniat.
Inhibarea eliberrii histaminei din mastocite este realizat de diferite substane
endogene, care cresc concentraia mastocitar de AMP C, procesul este realizat prin
urmtoarele modaliti:
-
activarea adenilat-ciclazei (exemplu: -adrenomimetice);
inhibarea fosfodiesterazei (teofilina).

Periferic, esuturi foarte bogate n histamin sunt: mucoasa gastric i esutul
pulmonar.
n S.N.C., neurotransmisiile histaminergice sunt ntlnite mai ales
157
hipotalamus.
e. Biotransformarea histaminei
Histamina este metabolizat n funcie de localizare, i anume:
-
la nivel central este inactivat de metiltransferaz i de MAO;
- iar la nivel periferic, histamina este biotransformat de diaminoxidaz;
158
f. Tipuri de receptori histaminergici

n tabelul numrul 5.5. sunt prezentate n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia
histaminergic.
Tabel nr. 5.5. Prezentar sintetic a neurotransmisiei histaminergice

Tip de recep- Localizare
tori
Componen- Enzim celular

t sinaptic influenat
activat
Proteina Gq Fosfolipaza C
(PLC)
-stimulare
Receptori
membranari
H1
postsinaptic
-S.N.C.,
muchi
netezi,
vase
sanguine
Receptori
membranari
H2
postsinaptic
Miocard
Proteina Gs
Muchi neted
(stomac,
miocard),
mastocite
Receptori
membranari
H3
presinaptic
Autoreceptor
Proteina Gi
Adenilatciclaza
(AC)
-stimulare
Mesageri
secunzi
Tipul de sinaps
influenat
Sensul
aciunii
Efecte
IP3 + DAG
(stimulare)
Interneuronal,
neuroefectoare
Stimulare
Adenozinmonofosfat
ciclic
(AMPc)
-stimulare
Neuroefectoare
Stimulare
Stimulare S.N.C.,
bronhocostricie,
efect dromotrop
negativ,
creterea permeabilitii
capilare,
vasodilataie, hipersecreie
salivar
i lacrimal, hipotensiune,
crete eliberarea de
eicosanoide
Efecte: inotrop i
cronotrop
pozitiv, hiperaciditate,
hipersecreie de
prolactin etc.
Neuroefectoare
Interneuronal
Inhibare
159
Inhibarea eliberrii
histaminei
i a altor mediatori
prin heteroreglare
g. Modaliti farmacologice de influenare a neurotransmisiei histaminergice

g1. Stimularea neurotransmisiei histaminergice este realizat de histamin sau diferii
agoniti. Utilizarea acestor substane este limitat, i anume n explorri funcionale i
n tratamentul sindromului Meniere.
g2. Inhibarea neurotransmisiei histaminergice este realizat de urmtoarele categorii de
farmaconi:
- blocante ale receptorilor H1 postsinaptici (antihistamina H1, antialergice);
- blocante ale receptorilor H2 postsinaptici (antiulceroase-
antihistaminice
H2);
- inhibitoare ale degranulrii mastocitare (antiastmatice de fond).
5.2.4.5. Neurotransmisia purinergic
a. Liganzi endogeni
Acest tip de neurotransmisie are rol de neuromodulator att la nivelul S.N.C, ct i
periferic. Ca liganzi endogeni utilizeaz nucleotide ca: ATP; ADP; AMP, ct i nucleozide
purinice, ca de exemplu: adenozina.
Neurotransmisia purinergic are rol de modulator la nivelul altor neurotransmisii, n
special cea catecolaminergic, unde purinele acioneaz n calitate de co-transmitori.
b. Biosinteza
Biosinteza acestor neurotransmitori poate avea loc prin ciclul biogenetic purinic cu
formare de inozitol-monofosfat, care este transformat n continuare n adenozin-monofosfat
AMP.
Nucleotidele purinice se pot transforma unele n altele prin reacii de transfosforilare.
Structura principalelor purine este prezentat n figura nr. 5.4
160
NH2
NH2
N
N
O
H
H2C
OH
O
H
OH OH
OH OH
AMP
(adenozinmonofosfat)
Adenozina
(adenin-ribonucleozid)
NH2
NH2
HO
P
HO
O
O H2C
OH
HO P O P
O
H
N
O
O
HO
HO H2C
OH
HO
O H2C
OH
O
H
OH OH
ADP
(adenozindifosfat)
ATP
(adenozin
trifosfat)
H
H
OH OH
Figura nr. 5.4. Purine endogene

c. Depozitare
n cadrul neurotransmisiei purinergice, adenozina este
stocat sub form de ATP, care este depozitat n terminaiile nervoase adrenergice i
colinergice.
d. Eliberarea purinelor
Purinele sunt eliberate prin exocitoz din neuronii adrenergici, unde acioneaz n
calitate de co-transmitori, alturi de catecolamine.
e. Tipuri de receptori purinergici
neurotransmisia purinergic.
161
Tabel nr. 5.6. Prezentar sintetic a neurotransmisiei purinergice

Tip de
receptori
Localizare
Receptori
membranari
P1(A1-A3)
S.N.C.,
aparat
cardiovascular
etc.
Receptori
membranari
P1 (A2)
Arterele
coronare,
trombocite,
aparatul
juxtaglomerular
renal
Vase sanguine
Receptori
membranari
P2 (x-z-t)
Receptori
membranari
P2 (y-u)
Vase sanguine,
plachete
sanguine
Component
sinaptic
activat
Proteina Gi
Enzim
celular
influenat
Adenilatciclaza
(AC)
-inhibare
Proteina Gs
Adenilatciclaza
(AC)
-stimulare
Canale
cationice
Na+>K+>
Ca2+
Proteina Gq
Fosfolipaza C
(PLC)
-stimulare
Mesageri
secunzi
Adenozinmonofosfat
ciclic
(AMPc)
-inhibare
Adenozinmonofosfat
ciclic
(AMPc)
-stimulare
IP3 + DAG
-stimulare
Tipul de
sinaps
influenat
Interneuronal
Neuroefectoare
Sensul
aciunii
Efecte
Inhibare
Deprimant S.N.C.,
deprimant cardiac,
Inhibarea secreiei
de renin etc.
Neuroefectoare
Stimulare
Neuroefectoare
Stimulare
Coronarodilataie,
Stimularea
eliberrii
reninei,
Efect antiagregant
plachetar
Hipertonie
Neuroefectoare
Stimulare
162
Efect agregant
plachetar,
Vasodilataie
f. Metabolizarea purinelor endogene

Purinele endogene sunt inactivate prin dezaminare, oxidare enzimatic etc., pn la
acid uric, care este eliminat urinar.
g. Neurotransmisii dependente de neurotransmisia purinergic
Purinele inhib eliberarea catecolaminelor, a serotoninei, acidului -aminobutiric,
aminoacizilor (acid glutamic, acid aspartic etc.);
Eliberarea purinelor este dependent de alte neurotransmisii n urmtorul mod, i
anume:
- stimularea adrenergic determin o stimulare a eliberrii purinelor;
- eliberarea purinelor este modulat de receptori 2;
- eliberarea purinelor mai este controlat de receptorii purinici P1 presinaptici.
h. Modaliti de influenare farmacologic a neurotransmisiei purinergice
Adenozina are urmtoarea aciune farmacodinamic:
-
inhibarea S.N.C., sedare, somn;
anticonvulsivant;
coronarodilatator (antianginos);
efect dromotrop negativ;
reglarea tonusului vascular;
inhibarea agregrii trombocitelor;
la nivel pulmonar, poate stimula eliberarea histaminei etc.

Neurotransmisia purinergic poate fi influenat n urmtoarele moduri:
h1. Favorizarea neurotransmisiei poate avea loc n urmtoarele moduri:

-
stimularea receptorilor purinergici prin agoniti;
inhibarea recaptrii adenozinei prin derivai benzodiazepinici, antianginoase de tip:

dipiridamol, carbocromen etc.
h2. Inhibarea neurotransmisiei purinergice poate fi realizat prin:

-
inhibarea
receptorilor
purinergici
(alcaloizi
xantinici,
excitante
centrale,
antiastmatice etc.);
-
blocarea situsurilor ADP dependente a receptorilor plachetari prin antiagregante

plachetare moderne de tip: ticlopidin, clopidogrel etc.
5.2.4.6. Neurotransmisia aminoacidergic
163
Aminoacizii au rol important n neurotransmisiile centrale, avnd att rol stimulant

(acid aspartic, acid glutamic), ct i rol inhibitor (GABA, glicina, taurina, -alanina etc.).
5.2.4.6.1. Neurotransmisia GABA-eric
a. Ligand endogen
Aceast neurotransmisie are ca mediator chimic acidul -aminobutiric (GABA), avnd urmtoarele funcii la nivel S.N.C.:
-
inhibarea S.N.C, fiind rspndit larg n ganglionii bazali i n cerebel;
neuromodularea negativ a altor neurotransmisii, ca de exemplu: neurotransmisia

dopaminergic, glutamatergic, serotoninergic, adrenergic etc.
b. Biosinteza
GABA
(-acidul aminobutiric)
este
biosintetizat
din acid
glutamic, prin
decarboxilare, sau aciunea enzimelor caracteristice, n prezena glutamat decarboxilazei n

citoplasma neuronilor presinaptici.
Procesul biosintezei este prezentat n urmtoarea reacie:
O
O
C
HO
CH
CH2 CH2 C
NH2
OH
O
H2N CH2 CH2 CH2 C
OH
Acidul - aminobutiric (GABA)
Acid glutamic
(Glu)
Figura nr. 5.5. Biosinteza acidului -aminobutiric

c. Depozitare
GABA este stocat n vezicule presinaptice, unde este transportat din citoplasm sub
influena pompei protonice, ATP dependent.
d. Eliberarea
Din veziculele presinaptice, GABA este eliberat n fant, ca urmare a stimulrii
neuronilor GABA-ergici, procesul fiind dependent de Ca 2+. Eliberarea este reglat prin feedback negativ, sub influena autoreceptorilor presinaptici GABAB.
e. Metabolizarea
Are loc n mitocondrii, unde mediatorul este transformat n acid succinic, n prezena
acidului -cetoglutaric i a dou enzime specifice (GABA-transaminaza i aldehidsemisuccin-dehidrogenaza).
164
f. Receptori GABA-ergici
n tabelul numrul 5.7. sunt prezentate n mod sintetic diferite aspecte legate
de neurotransmisia gabaergic.
Tabel nr. 5.7. Prezentar sintetic a neurotransmisiei gabaergice
Tip de
receptori
Localizare
Component
sinaptic
activat
Canale anionice
( Cl-)
Enzim
celular
influenat
Receptori
membranari
GABAA
postsinaptic
Receptori
membranari
GABAB
postsinaptic
presinaptic
Receptori
membranari
GABAC
postsinaptic
S.N.C.
S.N.C.
Proteina Gi
Adenilatciclaza
(AC)-inhibare
S.N.C.
Canale anionice
( Cl-)
Mesageri
secunzi
Adenozinmonofosfat
ciclic
(AMPc)
inhibare
Tipul de
Sensul
sinaps
aciunii
influenat
Interneuronal Inhibare
Efecte
Relaxarea
musculaturii
striate
Inhibare S.N.C.
Inhibare
S.N.C.,
(hiperpolarizare)
g. Rspndirea mediatorului GABA n organism

Aceast substan se gsete n S.N.C. (neuroni i celule gliale), unde se gsete n cantiti mai
mari dect n periferie. Fa de ali mediatori, GABA se afl n concentraii de 2001000 de ori mai
mari, n S.N.C. n S.N.C., 30% din cantitatea de GABA se afl n sinapse.
La periferie, GABA este ntlnit n:
- tubul digestiv;
- endoteliul vaselor;
165
- n medulosuprarenale;
- insulele langherhans etc.
166
h. Modaliti de influenere farmacologic a neurotransmisiei gabaergice

h1. Favorizarea transmisiei GABA-ergice poate fi realizat n urmtoarele moduri:
-
prin agoniti postsinaptici GABA (antiepileptice);
prin utilizarea de agoniti ai situsului benzodiazepinic (anxiolitice, hipnotice,

sedative, antiepileptice, miorelaxante centrale etc.);
agoniti ai situsului ciclopironic al complexului receptoral GABA A,

ca de exemplu: anxiolitice, hipnotice, sedative;
agoniti ai situsului barbituric din complexul receptorial GABA (anestezice generale

steroidice);
agoniti ai receptorilor GABAB1 postsinaptici (miorelaxante);
inhibarea GABA-transaminazei (antiepileptice).
h2. Inhibarea neurotransmisiei GABA-ergice

Aceasta poate fi realizat prin urmtoarele tipuri de medicamente, i anume:
-
antagoniti ai situsului benzodiazepinic din complexului receptorial
GABAA (antidot-flumazenil.);
antagoniti ai situsului barbituric al aceluiai complex receptorial
(stimulante centrale);
agoniti ai situsului picrotoxinic din complexului receptorial GABAA (analeptice).
5.2.4.6.2. Neurotransmisia glicinergic

Glicina, -alanina i taurina sunt mediatori chimici care se gsesc n concentraie
mare la nivelul mduvei spinrii (interneuronii spinali), bulbului rahidian, n cerebel,
diencefal i n emisferele cerebrale. Aceti mediatori chimici au efect inhibitor la nivelurile
unde mediaz transmisia interneuronal.
Glicina este localizat n terminaii nervoase diferite de GABA (-aminobutiric).
Glicina se fixeaz de receptori cuplai cu canale de Cl -, avnd ca rezultat hiperpolarizarea
componentelor nervoase postsinaptice i inhibarea segmentului nervos respectiv.
neurotransmisia glicinergic.
167
Tabel nr. 5.8. Prezentar sintetic a neurotransmisiei glicinergice

Tip de
receptori
Localizare
Component
sinaptic activat
Receptori
membranari
glicinergici
S.N.C.
Canale ionice de
Cl-
Enzim
celular
influenat
Mesageri
secunzi
Tipul de
Sensul
sinaps
aciunii
influenat
Interneuronal Inhibiie
Efecte
Inhibiie
S.N.C.
La nivelul receptorilor glicinergici se pot fixa anumite substane medicamentoase, ca:

stricnina, blocnd aceste situsuri, rezultatele fiind stimulare medular.
5.2.4.6.3. Neurotransmisii stimulatoare S.N.C.
Aceste neurotransmisii au ca mediatori aminoacizi, ca de exemplu:
-
acid aspartic;
acid glutamic etc.

Aminoacizii stimulani sunt prezeni n concentraii mari n S.N.C, unde au rol att de
neurotransmitori, ct i rol n metabolismul cerebral.
Aminoacizii stimulatori se pot fixa pe dou tipuri de receptori, i anume:
receptori cuplai cu canale ionice (cationice), numii receptori ionotropi, ca de exemplu
(Na+ > K+ > Ca2+);

-
i receptori cuplai cu proteine G, numii receptori metabotropi.

Subtipurile receptoriale sunt numite n funcie de agonitii fa de care au afinitate,
ca de exemplu:
subtipul NMDA care are ca mediator acidul N-metil-D-aspartic;
subtipul KAI care are ca agonist acidul kainic;
subtipul QVIS care are ca agonist acidul quisquqlic etc.

168
neurotransmisiilor stimulatoare S.N.C.
Tabel nr. 5.9. Prezentar sintetic a neurotransmisiilor stimulatoare S.N.C.

Tip de
receptori
Localizare
Component
sinaptic
activat
Canale
cationice
Na+>K+>
Ca2+
Canale
cationice
Na+>K+>
Ca2+
Enzim
Celular
influenat
Receptori
membranari
NMDA
-S.N.C.
Receptori
membranari
KAI
-S.N.C.
Receptori
membranari
QUIS
(AMPA)
-S.N.C.
Canale
cationice
Na+>K+>
Ca2+
Receptori
membranari
mGlu 1; 5
-S.N.C.
Proteina Gq
Fosfolipaza C
(PLC)
-stimulare
Receptori
membranari
mGlu 2- 6
presinaptic
(autoreceptori)
-S.N.C.
Proteina Gi
Adenilatciclaza
(AC)
-inhibare
Mesageri
secunzi
Tipul
Sensul
de sinaps
aciunii
influenat
Interneuronal Stimulare
Efecte
Stimulare
S.N.C.
Stimulare
S.N.C.
IP3 + DAG
(stimulare)
Stimulare
Adenozinmonofosfat
ciclic
(AMPc)
Interneuronal Inhibiie
Control
asupra
reglrii
mediatorilor
chimici
Stimulare
S.N.C.
Neurotransmisia prin acizii stimulatori este important pentru desfurarea normal a

proceselor cognitive, ca de exemplu: memorare, nvare, etc.
169
Neurotransmisia glutamatergic funcioneaz n corelaie cu alte neurotransmisii, ca

de exemplu cu: neurotransmisia dopaminergic, unde este stimulat producerea de dopamin etc.
170
5.2.4.7. Neurotransmisia peptidergic

Acest tip de neurotransmisie are ca neurotransmitor diferite peptide endogene,
rezultate din precursori proteici cu molecule mari, prin scindare.
Dintre peptidele endogene, care acioneaz ca neurotransmitori, amintim:
-
subst. P;
tahikinine;
opioide endogene;
somastatina;
colecistokinina;
neurotensina etc.
5.2.4.7.1. Neurotransmisii prin Tahikinine

a. Liganzi endogeni
Tahikininele sunt un grup de peptide care au n comun din punct de vedere
structural poriunea C-terminal a lanului peptidic i au efecte farmacodinamice similare
prin stimularea rapid a musculaturii netede.
Dintre tahikininele importante din punct
de vedere fiziologic, amintim:

-
subst. P;
neurokinina A;
neurokinina B etc.
b. Biosinteza
Acest tip de mediatori sunt biosintetizai la nivel ribozomal. Scindarea acestor
polipeptide are loc n veziculele sinaptice.

c. Depozitare
Tahikininele sunt depozitate n veziculele presinaptice n care nu exist amine
biogene, dar n care pot fi: acetilcolina, serotonina sau peptide opioide.
d. Eliberare
Eliberarea acestor mediatori n fant, are loc n urma stimulrii
repetate a componentei presinaptice, care conine att acest tip de
mediator, ct i amine biogene.
e. Tipurile de receptori
neurotransmisia prin tahikinine.
Tabel nr. 5.10. Prezentar sintetic a neurotransmisiei prin tahikinine

Tip de receptori
Localizare
Componen- Enzim
t sinaptic Celular
activat
influenat
Proteina Gq Fosfolipaza C
(PLC)
-stimulare
Mesageri
secunzi
Receptori
membranari
NK1,
pentru
substana P
-S.N.C.,
tract digestiv,
aparat
cardiovascular
Receptori
membranari
NK2
pentru:
neurochinina A
i neurochinina B
Receptori
membranari
NK3
pentru:
neurochinina A
i neurochinina B
Sensul
aciunii
Efecte
IP3 + DAG
(stimulare)
Tipul de
sinaps
influenat
Interneuronal
Neuroefectoare
Stimulare
Fosfolipaza C
(PLC)
-stimulare
IP3 + DAG
(stimulare)
Interneuronal
Neuroefectoare
Stimulare
Fosfolipaza C
(PLC)
-stimulare
IP3 + DAG
(stimulare)
Interneuronal
Neuroefectoare
Stimulare
Hipertonie
pe muchiul
neted,
hipersecreie,algie,
edem etc.
Hipertonie
pe muchiul
neted,
hipersecreie,algie,
edem etc.
Hipertonie
pe muchiul
neted,
hipersecreie,algie,
edem etc.
S.N.C.,
tract digestiv,
aparat
cardiovascular
Proteina Gq
-S.N.C.,
tract digestiv,
aparat
cardiovascular
Proteina Gq
f. Metabolizarea tahikininelor
Aceti mediatori sunt degradai (inactivai de diferite peptidaze ), ca de exemplu: enkefalinaza,
colinesteraza n peptide cu mas molecular mai mic sau n aminoacizi etc.
g. Importana din punct de vedere farmacologic a neurotransmisiei prin tahikinine
Neurotransmisia prin subst. P i alte tahikinine endogene este important n procesul
de nocicepie. Aceast neurotransmisie funciuneaz ca un sistem algic endogen.
Senzaia dureroas este transmis prin fibre mielinice tip A i amielinice tip C.
Sinapsa acestor neuroni se realizeaz la nivelul cordoanelor posterioare ale mduvei
spinrii, iar corpul celular este la nivelul ganglionilor spinali. Diferitele substane, ca de
exemplu capsaicina, acioneaz pe receptori specifici, ca de exemplu: VR 1 inducnd
eliberare de subst. P i avnd ca efect iniial hiperalgia.
Stimularea repetat a acestei transmisii duce la golirea depozitelor de subst. P, avnd
consecine antialgice.
5.2.4.7.2. Neurotransmisia opioidergic
Este o transmisie modulatoare (heterotransmisie), pentru alte transmisii, ca de
exemplu: adrenergic, dopaminergic, serotoninergic, GABA-ergic, peptidergic etc.
Sistemul peptidelor opioide endogene reprezint un mecanism fiziologic de adaptare
la durere prin contracararea hiperalgiilor provocate de substane algogene, ca de exemplu:
substana P etc.
Procesul de transmitere i percepie a impulsurilor dureroase este reglat de trei
sisteme:
a. Sistemul algic endogen (subst. P);
b. Sistemul antalgic endogen (peptide, opioide endogene);
c. Sistemul modulator al durerii, reprezentat de sistemul monoaminergic spinal care
este format din:
- sistemul noradrenergic;
- sistemul serotoninergic;
- i sistemul canabinoid endogen.
a) Tipuri de neuromediatori opioidergici
Aceast categorie de mediatori au urmtorii reprezentani:
- enkefaline care au ca precursori proenkefaline (neuropeptide cu g.m.r. mare) din care
rezult mediatorul prin scindare enzimatic;
- endorfine care sunt de trei tipuri: ; ;
proopiomelanocortin;
- dinorfinele, care au ca precursor prodinorfinele.
b) Biosinteza precursorilor
i , care au ca precursor
Precursorii sunt biosintetizai la nivelul S.N.C.: n ribozomii neuronali i n dendrite.

Proenkefalina
este
biosintetizat
mduva
spinrii.
Propiomelanocortina
este
biosintetizat n principal n hipofiz.

Stocarea acestora are loc n veziculele reticulului endoplasmatic.
Scindarea precursorilor n peptide opioide are loc n corpul neuronal, n timpul
transportului
axonal
terminaiile
axonale
sub
aciunea
unor
enzime
ca:
aminopeptidaze, carboxipeptidinaze etc.

Stocarea peptidelor opioide active are loc n veziculele formate din aparatul Golgi sub
form granular.
c) Eliberarea
Eliberarea acestor mediatori n fant are loc prin exocitoz, sub influena
potenialului de aciune, prin creterea concentraiei Ca 2+ intracelular.
d) Metabolizarea peptidelor opioide
n biotransformarea acestor neurotransmitori intervin enzime ca: enkefalinaza,
aminopeptidaza etc.
e) Modaliti de influenare farmacologic a neurotransmisiei opioidergice
e1. Favorizarea acestei neurotransmisii este realizat n urmtoarele moduri i anume
prin:
- stimularea receptorilor , utiliznd agoniti, ca de exemplu: analgezice majore
(morfina etc.);
- stimularea receptorilor , prin agoniti slabi, ca de exemplu: antitusive centrale,
analgezice tip agonist-antagonist etc.;
- stimularea cu predilecie a receptorilor periferici cu: antidiareice (loperamid),
reglatoare a motilitii digestive (trimebutin- agonist periferic ) etc.
e2 Inhibarea transmisiei opioidergice poate fi realizat prin:
- antagonitii receptorilor centrali, prin utilizarea de medicamente antidot, ca
de exemplu: naloxon, nalorfina (agonist K i antagonist );
f. Receptori opioizi
neurotransmisiei opioidergice.
Tabel nr. 5.11. Prezentar sintetic a neurotransmisiei opioidergice

Tip de receptori
Localizare
Component
sinaptic
activat
Proteina Gi;
Proteina Go
(canale de K+)
-crete influxul.
Enzim
celular
influenat
Adenilatciclaza
(AC)
-inhibare
Mesageri
secunzi
Receptori
membranari
1-2 cu urmtorii
liganzi
endogeni:
--endorfine;
-enkefaline.
-S.N.C. i periferic
(aparat
cardiovascular,
medulosuprarenal,
ochi, plmni, tract
digestiv etc.)
Receptori
-S.N.C. i periferic
membranari
(aparat
k1-2 cu urmtorii cardiovascular,
liganzi
S.N.V. etc.)
endogeni:
-dinorfine.
Proteina Gi;
Proteina Go
(canale de K+)
-crete influxul.
Adenilatciclaza
(AC)
-inhibare
Adenozinmonofosfat
ciclic (AMPc)
inhibare.
Receptori
membranari
cu urmtorii
liganzi
endogeni:
--endorfine;
-leu-enkefaline;
-dinorfine.
Proteina Go
(canale
de Ca2+);
-scade influxul
de Ca2+.
S.N.C. i periferic
(aparat
cardiovascular,
hipofiz,
S.N.V.
etc.)
Adenozinmonofosfat
ciclic (AMPc)
inhibare.
Tipul de
sinaps
influenat
Interneuronal,
neuroefectoare
Sensul
aciunii
Efecte
Inhibare
Interneuronal,
neuroefectoare
Inhibare
Analgezie
supraspinal,
mioz,
deprimare
respiratorie,
uforie,
farmacodepend
en,
hipertonie pe
muchii netezi
circulari,
diminuare
peristaltism.
Analgezie
spinal,
stimularea
STH,
hipotensiune
etc.
Interneuronal,
neuroefectoare
Inhibare
Hipersecreie,
Hipertonie.
5.2.4.8. Neurotransmisia angiotensinergic

a) Generaliti
Sistemul Renina-Angiotensina-Aldosteron are importan mare n
controlul tensiunii arteriale.
Renina este o enzim proteolitic, care este sintetizat la nivelul aparatului
juxtaglomerular renal prin stimularea receptorilor 1 adrenergici. Renina transform
Angiotensinogenul n Angiotensin I (decapeptid) inactiv.
Sub influena enzimei de conversie, Angiotensina I este transformat n Angiotensin
II, care este cel mai puternic vasoconstrictor cunoscut. Angiotensina II mai determin
stimularea secreiei de aldosteron, care favorizeaz retenia Na +, crescnd n acest mod
volemia.
b) Modul
de
influenare
farmacologic
sistemului
Renin-Angiotensin-
Aldosteron
Acest sistem poate fi influenat n urmtoarele moduri:
- prin inhibarea secreiei de renin (-blocante, AINS);
- inhibitori ai enzimei de conversie (Captopril, Enalapril);
- antagoniti ai receptorilor de Angiotensinei II, prin substane medicamentoase
din grupa sartanilor.
-
prin
administrarea
de
antialdosteronice
competitive,
ca
de
exemplu
spironolactona etc.
5.2.4.9. Neurotransmisia endotelinergic
Endotelinele sunt factori vaso-reglatori cu structur peptidic, care sunt
biosintetizate n endoteliul vaselor sub aciunea enzimei specifice endotelin-peptidaza. Sunt
cunoscute trei tipuri de endoteline, care acioneaz pe urmtoarele tipuri de receptori: ET A,
ETB, ETC, care sunt localizate n vasele sanguine, rinichi, intestin, miocard, nevrax i
plmn.
Acest tip de receptori sunt cuplai cu proteine G q i au rolul de a menine tonusul

vaselor prin favorizarea vasoconstriciei.
5.2.5. Neurotransmisiile lipidergice

5.2.5.1. Neurotransmisia cannabinoidergic
Cannabinoidele sunt neurotransmitori lipidergici, care moduleaz transmiterea
durerii, fiind un sistem antalgic, endogen, asemntor sistemului opioidergic, dar cu rol
modulator. n afar de aceste aciuni, acest sistem mai are i rol antiemetic i de scdere a
presiunii intraoculare.
a) Biosinteza cannabinoidelor
Biosinteza acestor mediatori are loc prin transformarea unor acizi
grai, polinesaturai, n special acidul arahidonic.
Cele mai importante cannabinoide endogene sunt:
-
anandamida;
i 2-arahidonil glicerol.
Anandamida se poate biosintetiza prin hidroliza fosfolipidelor iar 2-arahidonil
glicerolul se obine din fosfolipide membranare obinuite, prin biotransformri n mai multe
etape.
b) Depozitare
Mediatorii cannabinoidici sunt stocai presinaptic mpreun cu ali mediatori care au
rol neuromodulator.
c) Metabolizarea cannabinoidelor endogene
Inactivarea se face n dou moduri:
- recaptare;
- sau metabolizare.
d) Importana farmacologic
Primul agonist canabinoid cunoscut a fost THC (tetrahidro- cannabinolul) care nu
prezint importan terapeutic, datorit efectelor halucinogene i psihosomatice pe care le
are.
Exist cannabinoide de sintez, care se utilizeaz datorit efectului antiemetic, ca de
exemplu: nabilolul, nabilona etc.
e) Tipuri de receptori cannabinoidici
neurotransmisia canabinoidergic.
Tabel nr. 5.12. Prezentar sintetic a neurotransmisiei canabinoidergice

Tip de recep- Localizare
tori
Component
sinaptic
activat
Enzim
celular
influenat
Mesageri
secunzi
Tipul de
sinaps
influenat
Sensul
aciunii
Efecte
Receptori
membranari
CB1
-S.N.C.,
organe
sexuale
masculine
Adenilatciclaza
(AC)
-inhibare
Adenozinmonofosfat
ciclic (AMPc)
Interneuronal,
neuroefectoare
Inhibare
Receptori
membranari
CB2
Limfocite,
macrofag,
mastocite
Proteina Gi
Proteina Go
(canale de
Ca2+); scade
influxul de
Ca2+
Proteina Gi
Adenilatciclaza
(AC)
-inhibare
Adenozinmonofosfat
ciclic (AMPc)
Neuroefectoare
Inhibare
Efect analgezic,
antiemetic,
hipotermie, scade
presiunea
intraocular,
efect halucinogen
Efect analgezic,
antiemetic,
hipotermie, scade
presiunea
intraocular,
efect halucinogen
5.2.5.2. Transmisia eicosanoidergic

a) Generaliti
Acest tip de transmisie este distribuit predominant periferic, unde acioneaz ca o transmisie
local, la distan mic, avnd ca mediatori eicosanoidele, care sunt derivai rezultai n urma metabolizrii unor acizi grai nesaturai cu 20 de atomi de carbon.
Mediatorii acestei transmisii sunt:
- Prostaglandine (PG), care au mai muli reprezentani, ca de exemplu:
- PGA2; PGD2; PGF2; FGF2; PGG2; PGH2 etc.;
- Prostacicline (PGI), dintre care amintim PGI2;
- Tromboxani (TX), ca de exemplu: TXA2 ;
- i Leucotriene(LT), i anume: LT(A-F)4 etc.
Cifrele indic numrul dublelor legturi existente n molecul, reprezentanii clasei

diferind n funcie de poziia acestora n catena alifatic.
Aceti mediatori sunt ntlnii predominant n periferie, unde controleaz anumite
funcii fiziologice, ca de exemplu hipertensiunea, inflamaia, nocicepia etc.
n afar de rolul lor ca mediatori periferici, icosanoidele sunt i neuromodulatori
S.N.C.
a) Biosinteza eicosanoidelor
Aceste substane sunt obinute din acid arahidonic n urma aciunii fosfolipazei A 2
asupra fosfolipidelor membranare. Biosinteza presupune dou etape:
- o prim etap, cnd sub aciunea fosfolipazei A2 se obine acidul arahidonic
- i a doua etap, cnd sub aciunea unor enzime specifice ca: ciclooxigenazei,
lipooxigenazei sau epoxigenazelor se obin aceti mediatori de tip eicosanoidic.
c) Metabolizarea eicosanoidelor
Eicosanoidele sunt rspndite predominant periferic n diferite organe, esuturi, ca
de exemplu: plmni, rinichi, muchi neted, endoteliul vaselor, trombocite, leucocite etc.
Viteza biotransformrii acestor mediatori este foarte mare.
Eicosanoidele sunt metabolizate prin diferite modaliti, ca de exemplu:
- oxidare i reducere enzimatic;
- i hidroliza neenzimatic.
Biotransformarea eicosanoidelor are loc predominant n: ficat, plmni, rinichi.
d) Receptori eicosanoidergici
transmisia eicosanoidergic.
Tabel nr. 5.13. Prezentare sintetic a transmisiei eicosanoidergice

Tip
de receptori
Localizare
Component
sinaptic
activat
Proteina Gs
Receptori
membranari
DP
pentru
PG din seria
D
Receptori
membranari
EP1 (Gq),
EP2;4 (Gs),
EP3 (Gi),
pentru PG
din seria E
Receptori
membranari
FP pentru PG
din seria F
-S.N.C.
Receptori
membranari
IP
pentru
Prostacicline
Receptori
membranari
TP
pentru
Tromboxani
Receptori
membranari
CysLT1
pt.
leucotriene
Vase
Proteina Gs
sanguine,
plachete
sanguine
Vase
Proteina Gq
sanguine,
bronhii,
trombocite
Bronhii,
Proteina Gq
leucocite etc.
Muchi neted, Proteina Gq

glande
Proteina Gs
endocrine,
vase sanguine
etc.
Muchi neted, Proteina Gq
vase sanguine
etc.
Enzim
celular
influenat
Adenilatciclaza
(AC)
-stimulare
Mesageri secunzi
Tipul de
sinaps
influenat
Interneuronal
Sensul
aciunii
Efecte
Stimulare
Stimulare
Fosfolipaza
C (PLC)
-stimulare
Adenilatciclaza
(AC)-stimulare
Adenilatciclaza
(AC)-inhibare
Fosfolipaza
C (PLC)
-stimulare
IP3 + DAG
(stimulare)
Adenozinmonofosfat ciclic (AMPc)
Neuroefectoare
Stimulare,
Inhibare
Efect uterotonic,
Efect antiulceros
gastric,
vasodilataie
bronhodilataie,
hipertermie
IP3 + DAG
(stimulare)
Neuroefectoare
Stimulare
Vasoconstricie,
efect
uterotonic,
bronhoconstricie etc.
Adenilatciclaza
(AC)-stimulare
Neuroefectoare
Stimulare
Efect
antiagregant plachetar,
Vasodilataie
Fosfolipaza
C (PLC)
-stimulare
IP3 + DAG
(stimulare)
Neuroefectoare
Stimulare
Vasoconstricie,
agegare plachetar,
bronhoconstricie
Fosfolipaza
C (PLC)
-stimulare
IP3 + DAG
(stimulare)
Neuroefectoare
Stimulare
Procese inflamatorii,
Bronhoconstricie etc.
e) Implicaiile fiziopatologice ale eicosanoidelor

Aceti mediatori intervin n multe procese fiziopatologice, ca de exemplu:
- tonusul muchilor netezi;
- agregarea plachetar;
- metabolismul lipidic, glucidic i hidroelectrolitic
- reglarea nivelelor circulante ale hormonilor implicai n metabolismul lipidic,
glucidic i hidroelectrolitic;
- hipertermie;
- efect algic;
- analgezie etc.
f) Modaliti de influenare farmacologic a transmisiei icosa- noidice periferice
f1. Prin utilizarea de agoniti:
- prostaglandinele din seria E, au efecte: citoprotectoare gastrice, abortive,
vasodilatatoare;
- prostaglandine din seria F sunt utilizate ca avortive, inducerea travaliului etc.
- prostacicline sunt utilizate ca antiagregante plachetare, ca de exemplu:
epoprostenol.
f2 . Substane medicamentoase care inhib sinteza icosanoidelor sau interfereaz cu
mecanismele efectoare celulare, ca de exemplu:
- inhibarea fosfolipazei A2 prin glucocorticoizi antiinflamatori, antialergice,
antiastmatice, imunosupresive etc.;
- inhibarea ciclooxiogenazei (COX1 sau COX2) prin AINS;
- inhibarea 5-lipooxigenazei prin antiastmatice;
- prin blocarea receptorilor pentru leucotiene, prin antiastmatice.
5.2.6. Neurotransmisia hormonergic

a) Generaliti
Hormonii sunt produi de secreie ai glandelor endocrine, care au un rol foarte
important n organism, acionnd la diferite niveluri, predominant la distan de
amplasarea anatomic a glandei respective.
Hormonii acioneaz asupra receptorilor n moduri diferite, i anume:
- hormoni care acioneaz pe receptorii membranari, acionnd adenilat-ciclaza,

i care utilizeaz ca mediator secund AMPC;
- hormoni care acioneaz pe receptori membranari i activeaz fosfolipaza C
utiliznd ca mediator secund ionul de Ca2+;
- hormoni care se fixeaz pe receptorii intracitoplasmatici, cu care formeaz un
complex care migreaz n nucleu, se leag de ADN, induce formarea ARN-ului
care, deplasndu-se la ribozomi, comand biosinteza unei proteine specifice. n
aceast categorie intr hormoni:
- steroidieni (sexuali, mineralocorticoizi, glucocorticoizi etc.), hormoni
tiroidieni etc.
- hormoni care acioneaz pe receptorii enzimatici membranari, care au
o poriune exterioar membranei celulare, ca situs de legare, i o
poriune intracitoplasmatic, cu rol de a induce procese biochimice
catalizate enzimatic, ca de exemplu: receptorii pentru insulin.
Reglarea secreiei hormonale se realizeaz la trei niveluri prin feed-back negativ
sau feed-bach pozitiv, i anume:
o
hipotalamus (somastatin), care regleaz secreia hormonilor hipofizari;
hipofiza anterioar, care prin STH i ACTH regleaz funcia glandelor

periferice;
gland periferic, care este controlat fiziologic prin feed-back de hipotalamus

i hipofiza anterioar.
Hormonii circulani, desigur, sunt dirijai pe traseul sanguin la esuturi-int, unde

rezult diferite efecte.
b) Importan farmacologic
Din punct de vedere farmacologic, hormonii sunt utilizai ca:
b1. Medicamente de substituie;
b2. Pentru testarea funciei unor glande endocrine;
b3. Pentru efecte farmacologice, ca de exemplu:
-
efect
antiinflamator,
antialergic,
imunosupresor,
limfolitic:
hormoni
glucocorticoizi;
- efecte diverse n diferite patologii, ca: acromegalie, sindrom carcinoid, sindrom
Zollinger-Ellison etc.;
- medicamente antidot n intoxicaii acute cu -blocante;
- inducerea fertilitii prin administrarea ciclic a gonadorelinelor;

- castrare chimic administrarea continu a gonadorelinelor;
- osteoporoza calcitonina;
- medicamente contraceptive.
b4. Inhibarea secreiei hormonale.
Hipersecreia hormonal a unor glande favorizeaz anumite procese tumorale sau
alte dereglri metabolice, inhibarea funciei glandei respective fiind foarte important din
punct de vedere farmacologic.
5.2.7. Alte transmisii

5.2.7.1. Neurotransmisia Imidazolin-ergic
nainte de a fi cunoscut aceast neurotransmisie, au fost descoperite substane
antihipertensive cu structur imidazolinic, cu aciune central, ca de exemplu: clonidina,
moxonidina, rilmentidina etc. Aceste descoperiri au condus la ideea c trebuie s existe
receptori specifici, i respectiv liganzi endogeni. Exist dou tipuri de receptori imidazolinici
notai cu I1 i I2.
n urma cercetrilor s-a descoperit ligandul endogen endozolina totui receptorii
au fost denumii dup structura agonitilor utilizai.
Liganzii imidazolinici endogeni scad tonusul sinaptic, prezentnd avantaje fa de
farmaconi, care acioneaz prin stimularea receptorilor 2 adrenergici presinaptici, ca de
exemplu:
- lipsa efectului sedativ;
- efect antiaritmic;
- nu au efect de ricoeu rezultat prin up-regulation.
BIBLIOGRAFIE
1. Alexandrescu Lygia Elemente de semiologie i farmacologie, Editura Fundaiei Romnia
de Mine, 2007 ;
2. Alecu M., Alecu Silvia, Reacii alergice la medicamente, Ed. Medical, 2002;
3.
Benga
Gh.,
Biologie
celular
molecular,
Editura
Didactic
pedagogic
Bucureti,1976;
4. Boji M., Sndulescu R., Roman L., Oprean R. - Analiza i controlul medicamentelor
Vol.1, Editura Intelcredo Deva, 2002
5. Boji M., Sndulescu R., Roman L., Oprean R. - Analiza i controlul medicamentelor
Vol.2, Editura Intelcredo Deva, 2003
6. Cinca Rodica, Popovici Marinela i colab., Curs de Farmacologie, Editura Mirton,
Timioara, 2006
7. Cotru M., Stan T.,
Popa Lidia, Preda I.,
Kincsesz-Ajtay Maria, Toxicologie, Ed.
Didactic i Pedagogic, Bucureti, 1991;

8. Cristea Aurelia-Nicoleta,Teodorescu Simona, Paraschiv-Bucur Laura, Petril-Ciobanu
Alexandra, Darie Viorica - Cercetri farmacologice experimentale privind aciunea diluiilor
homeopate de Chamomilla la nivelul sistemului nervos central - Farmacia, Bucureti, 1994,
62 (1-2), p. 12-15.
9. Cristea
Aurelia Nicoleta, - Farmacologie general, Editura Didactic i Pedagogic,
Bucureti, 1998
10. Cristea Aurelia Nicoleta, - Farmacologie, Note de curs, Editura Medical, Bucureti,
1999
11. Cristea Aurelia Nicoleta, Tratat de farmacologie, Ediia 1, Editura Medical, Bucureti,
2005
12. Cristea I., Terapia durerii, Editura Medical, Bucureti,1996;
13. Cucuiet Sorina - Farmacologie, 2007 ISBN 978-973-7665-43-0 UMF - TG. MURES
14. Cuparencu B., Pleca Luminia Actualiti n farmacologie i fiziopatologie, Editura
Dacia, Cluj-Napoca, 1995;
15. Cuparencu B., Timar M., The farmacological receptors, 2nd edition, Gloria Publishing
House, Cluj-Napoca, 1998;
16. Danciu Felicia, Kory M., Lupuiu Georgeta, Structur chimic, Editura Dacia, ClujNapoca,1983;
17. Diaconu E. i Nechifor M., Antibiotice betalactamice, Ed. Poligrafic, Cluj, 1988
18. Diaconu E., Nechifor, M., Antibiotice betalactamice, Editura Tehnic, Bucureti, 1985
19. Dinu,V., Popa-Cristea E. Truia,E., Popescu, A., Biochimie medical, Ed. Medicala
Bucureti, 1996;
20. Dobrescu. D., Farmacodinamie, Editura Didactic i Pedagogic, Bucureti,1977;
21. Dobrescu, D., Farmacoterapie, Ed. Medical, Bucureti, 1983
22. Dobrescu, D., Farmacoterapie practic, vol.I i II , Ed. Medical, Bucureti, 1989
23. Dobrescu, D., Gerontofarmacologie, Editura Mondan, Bucureti 1995;
24. Dogaru T. Maria, Vari C.E., Compendiu de farmacologie general, Editura University
Press, 2003;
25. Dogaru T. Maria Feszt G., Vari C.E., Mruteri M., Farmacologie Experimental, U.M.F.
Tg-Mure, 1998;
26. Fulga, I., Farmacologie, Editura Medical, Bucureti, 2004
27.Fontaine Janine, Travaux pratiques de pharmacologie, Universite Libre de Bruxeles,
Institute de Pharmacie, Edition 1995-1996;
28. Gligor Virginia, Tudor Rodica, Popovici Marinela, Curs de farma-cologie, vol. I. Lito
UMF 1993.
29. Gligor Virginia, Curs de farmacologie, vol. II Lito UMF 1994 ;
30. Hulic I., Fiziologie uman, Editura medical,Bucureti,1996
31. Haieganu Elena, Dumitrescu Elena, Stecoza Camelia, Moruciag L.,
Chimie
terapeutic, vol.I., Editura Medical, Bucureti, 2006 ;

32. Ionescu C., Biotransformarea medicamentelor, Editura Medical Universitar Iuliu
Haieganu Cluj Napoca, 2002;
33. Ionescu-Varo, M., Biologie celular, Editura Didactic i Pedagogic Bucureti, 1976;
34. Katzung G.B., Basic & Clinical Pharmacology, eight ed., 2000, 754-803
35. Klaasen C.D.,(edited by), Casaret and Doull s Tosicology-The Basic Science of Poisons,
6th Editions, McGraw Hill, 2001;
36. Landry, Y., Gies J.P., Pharmocologie molculaire-Mcanismes daction des mdiateurs et
des mdicaments. Edition Arnette, Paris, 1993;
37. Leucua, S., Introducere n biofarmacie, Editura Dacia, Cluj-Napoca,1975;
38. Leucua, S., Pop, R.D., Farmacocinetic, Editura Dacia, Cluj-Napoca,1981;
39. Leucua, S., Farmacocinetica n terapia medicamentoas, Editura Medical, Bucureti,
1989;
40. Leucua, S., Medicamente Vectorizate, Editura Medical, Bucureti, 1996;
41. Leucua,S., Tehnologie farmaceutic industrial, Ed. Dacia, 2001;
42. Leucua Sorin, Biofarmacie si farmacocinetica, Ed. Dacia 2002
43. Loghin Felicia, Toxicologie general, Editura Medical Universitar Iuliu Haieganu
Cluj-Napoca, 2002;
44. Katzung G.B., Basic & Clinical Pharmacology, VIIth edition, Appleton & Lange, Stamford
Press, Connecticut,USA, 1998;
45. Manolescu, E., Farmacologie, Editura Didactic i Pedagogic, Bucureti, 1984;
46. Maximilian,C., Ioan D.M., Genetica medical, Editura Medical, Bucureti,1986;
47. Mitrea Vasilescu Niculina.Lupuleasa D., Andrie, A., Milica Enoiu, Biotehnologii
utilizate n prepararea medicamentelor, vol. I. Editura Medical,2001;
48. Mooc, I., Structura moleculelor i activitatea biologic, Editura Facla, Timioara, 1984;
49.Mungiu ,O.C., Algeziologie general, Editura Polirom, Iai, 1999;
50.Mungiu ,O.C., Paveliu, M., Paveliu Fraga, Biochimie - O abordare farmacologic, Editura
Polirom, Iai, 1999;
51. Mungiu, C. O.,(red.), Elemente de farmacologie fundamental, Editura U.M.F.
Gr.T.Popa, Iai, 1995;
52. Murean Ana, Medicaia n boli cardiovasculare, Ed. Medical Universitar Iuliu
Haieganu, Cluj-Napoca, 2005;
53. Mycek H., Farmacologie ilustrat, Editura Callisto, 2000.
54. Popa, I., Toxicologie, Ed. Medicala Bucuresti, 1978;
55. Popescu, L.M., Mixich, F., Biologie celular, Edit.Univ. Carol Davila Bucureti, 1996
56. Popovici Iuliana, Lupuliasa D., Tehnologie farmaceutic, Ed. Polirom, Iai, 2001;
57. Popovici, L., Hulic, I., Patologia Sistemului Nervos Vegetativ, Editura Medical,
Bucureti, 1982;
58. Popovici Marinela, Ghid de studiu n Farmacologie, Editura Mirton, Timioara, 2006;
59. Popovici Marinela, Dumitracu,V., D. Ana, Ioana Ana, Cheverean Adelina, uta,N.,
ipo Simona, Lengyel Dana, Malia Ioana, Barac Beatrice, Ghid practic de farmacologie,
Ediia a III-a, Editura Mirton, Timioara, 2004;
60. Raicu, P., Genetica general i uman, Editura Humanitas, Bucureti, 1997 ;
61. Rang, H. P., Dale, M.M., Pharmacology, 2nd edition.Churchill Livingstone,1991 ;
62. Restian,A., Medicina cibernetic, Editura Dacia,Cluj-Napoca,1983 ;
63. Rosetti-Coloiu Matilda, Oeleanu, D.,
Biocatalizatorii n practica medical i
farmaceutic,Editura Medical Bucureti,1980 ;

64. Rusu, V., Baran, T., Brteanu ????,D.D.,Biomembrane i patologie. Editura Medical
Bucureti,vol.I 1988,vol.II 1991 ;
65. Simionovici, M., Crstea, Al., Vladescu,V.,
Cercetarea Farmacologica si Prospectarea
Medicamentelor, Ed. Medicala Bucuresti, 1983;

66.
Schorderet,
M.,
Pharmacologie-
Des
concepts
fondamentaux
aus
applications
therapeutiques, Edition Frision Roche,Paris, Slatkine Geneve, 1992;

67. Rcz Istvn, Gygyszerformulls, Medicina Knyvkiad, Budapest, 1984;
68. San-Marina, I., Danciu, I., Nedelcu, Al., Anatomia i Fiziologia Omului, Editura
Didactic i Pedagogic, Bucureti, 1979;
69. Saragea ,M., Tratat de fiziopatologie, Editura Academiei, Bucureti, vol. I,1985,vol.
II,1987, vol.III 1994;
70.
Stnescu,V.,
Savapol
E.,
Incompatibiliti
medicamentoase,
Editura
Medical,
Bucureti,1980;
71. Stroescu,V., Constantinescu Cociovei I., Fulga I., Ciubotaru, R., Indreptar pentru
prescrierea medicamentelor, Editura All, Bucureti, 1997;
72.Stroescu, V.: Bazele farmacologice ale practicii medicale. Ed. Medicala, Bucuresti, 1998.
73. Stroescu, V., Bazele Farmacologice ale practicii medicale, Ed.Medical, Bucureti, 1999,
Ediia a 6-a
74. Stroescu, V., Bazele Farmacologice ale practicii medicale, ed.a VII-a, Ed.Medical,
Bucureti, 2001
75. Surdulescu, St.: Farmacologie generala. Curs si lucrri practice pentru Medicina
Generala, Stomatologie si Farmacie, vol. I, II, Ed. Ex Ponto, Constanta, 1997.
76. Simionovici,M., Carstea, Al., Vladescu, C., Cercetarea Farmacologica si Prospectarea

Medicamentelor, Ed. Medicala Bucuresti, 1983;
77. Simiti,I.,(red.), Elemente de farmacie clinic, Editura Dacia,Cluj-Napoca,1984;
78. Teodorescu-Exarcu, I.,(red), Fiziologia i fiziopatologia sistemului endocrine, Editura
Medical, Bucureti, 1989;
79. Vizi E. Sz., Human farmakologia, Medicina Konyvkiado, Budapest, 2000;
80. Voicu, V. A., Toxicologie clinic, Editura Albatros, Bucureti, 1997;
81. Voicu, V. A., Mircioiu, C., Mecanismele farmacologice la interfee membranare, Editura
Academiei Romne, Bucureti, 1994;
82. Wagner, J. G., Biopharmaceutics and Relevant Pharmacokinetics, Drug Intelligence
Publications, Hamilton, 1971;
83. Zgrean, L., Elemente de neurobiology, Editura Universitar Carol Davila,Bucureti,
1996;
84. xxxx Agenda Medical 2006-2007, Ed. Med., Buc., 2006
85. xxxx Agenda Medical 2005-Ediia de buzunar, Ed. Med., Buc., 2005
86. xxxx British Pharmacopoeia, Commission Office: London, 2004
87. xxxx European Pharmacopoeia, 4th, Council of Europe, Strasbourg, 2001
90. xxxx Farmacopeea Romn, Ediia a IX-a,Editura Medical Bucureti 1976
91. xxxx Farmacopeea Romn, Ediia a X-a, Editura Medical Bucureti 1993
92. xxxx Memomed, Ed. Minesan, Bucureti, 2006;
93. xxxx Memomed, Ed. Minesan, Bucureti, 2007;
94. xxxx Nomenclatorul medicamentelor de uz uman 2007;
95. xxxx Revista terapeutic, farmacologie i toxicology clinic, nr. 3, vol. 7 2003
96. xxxx The United States Pharmacopoeea XXIII, (1995), Rockville
97. xxxx The United States Pharmacopoeea 30-NF 25(2006), Rockville
98.
xxxx Legea nr. 95/2006 privind reforma n domeniul Sntii, titlul XVII:
Medicamentul, Monitorul Oficial partea I nr. 372/2006
99. xxxx Legea nr. 339/2005 privind regimul juridic al plantelor, substanelor i
preparatelor stupefiante i psihotrope Monitorul Oficial partea I nr. 1095/2005
100. xxxx Hotrrea Guvernului Romniei nr. 1915/2006 pentru aprobarea normelor
metodologice de aplicare a prevederilor Legii nr. 339/2005 privind regimul juridic al
plantelor, substanelor i preparatelor stupefiante i psihotrope, Monitorul Oficial partea I nr.
18/2007.
Cuprins
CAPITOLUL I
INTRODUCERE N FARMACOLOGIE...........................................................1
1.1. GENERALITI................................................................................................1
1.1.1. Definiie...............................................................................................1
1.1.2. Istoric...................................................................................................1
1.1.3. Ramurile farmacologiei........................................................................2
1.2. NOIUNI GENERALE DESPRE MEDICAMENT. SUBSTAN MEDICAMENTOAS. FORM
FARMACEUTIC......................................................................................................5
1.2.1. Definiie.................................................................................................5
1.2.2. Efectul farmacologic al medicamentelor...............................................5
1.3. ETAPELE PARCURSE DE MEDICAMENT DE LA ADMINISTRARE PN LA ELIMINAREA DIN ORGANISM
.............................................................................................................................7
C A P I T O L U L II
NOIUNI DE BIOFARMACIE...........................................................................9
2.1. GENERALITATI.................................................................................................9
2.2. BIODISPONIBILITATEA MEDICAMENTELOR.....................................................10
2.2.1. Definiie...............................................................................................10
2.2.2. Echivalena medicamentelor; tipuri de echivalen; bioechivalena medicamentelor
2.2.3. Utilitatea cunoaterii biodisponibilitii medicamentelor din punct de vedere
farmacoterapic...............................................................................................11
2.2.4. Modaliti de determinare i exprimare a biodisponibilitii..............13
2.2.5. Aspecte privind studiile de biodisponibilitate......................................18
2.3. FACTORI CARE INFLUENEAZ BIODISPONIBILITATEA....................................18
2.3.1. Factori dependeni de medicamente....................................................19
2.3.2. Factori dependeni de organism..........................................................22
2.3.3 Factori dependeni de alte condiii.......................................................30
C A P I T O L U L III
FARMACOCINETICA GENERAL................................................................33
3.1. GENERALITI..............................................................................................33
3.2. PROCESELE DE BAZ PRIVIND CINETICA MEDICAMENTELOR N ORGANISM.....33
3.2.1. Transferul substanelor medicamentoase prin membranele biologice 34
3.2.2. Legarea substanelor medicamentoase de proteinele plasmatice.......39
3.3. ETAPE FARMACOCINETICE.............................................................................41
3.3.1. Absorbia..............................................................................................42
3.3.2. Distribuia (Difuziunea)......................................................................53
3.3.3. Metabolizarea medicamentelor n organism.......................................59
3.3.4. Eliminarea medicamentelor din organism...........................................79
3.4. PARAMETRI FARMACOCINETICI......................................................................82
3.4.1. Biodisponibilitatea...............................................................................82
3.4.2. Volumul aparent de distribuie.............................................................82
3.4.3. Cleareance-ul medicamentelor............................................................84
3.4.4. Timpul de njumtire.........................................................................86
3.4.5. Concentraia plasmatic ......................................................................86
3.5. TIPURI DE CINETIC.....................................................................................88
3.6. MODELE COMPARTIMENTALE........................................................................90
3.6.1. Modelul monocompartimental.............................................................90
3.6.2. Modelul bicompartimental..................................................................91
10
3.6.3. Modelul multicompartimental.............................................................91

CAPITOLUL IV
FARMACODINAMIE GENERAL.................................................................93
4.1. GENERALITI..............................................................................................93
4.1.1. Definiie...............................................................................................93
4.1.2. Aspecte ale aciunii farmacodinamice produs de substanele medicamentoase93
4.1.3. Aspecte legate de locul aciunii substanei medicamentoase n organism
99
4.2. TIPURI DE RECEPTORI................................................................................106
4.2.1. Receptori membranari.......................................................................106
4.2.1.1. Receptori cuplai cu proteina G.....1096
4.2.1.2. Receptori enzimatici.......................................................................109
4.2.1.3. Receptori cuplai cu canale ionice.................................................109
4.2.1.4. Receptori cu structuri diverse..........................................................109
4.2.2. Receptori cu alt localizare...............................................................111
4.2.3. Mesageri secunzi...............................................................................113
4.2.4. Interaciuni medicamentoase.............................................................117
CAPITOLUL V
MODALITAI DE ACIUNE FARMACODINAMIC A SUBSTANELOR
MEDICAMENTOASE SAU SUBSTANE BIOGENE CU ACIUNE ASUPRA SINAPSELOR
..............................................................................................................................123
5.1. GENERALITI............................................................................................123
5.1.1. Sinapsa electric................................................................................123
5.1.2. Sinapsa chimic.................................................................................124
5.1.3. Modul de realizare a transmisiei prin sinapse chimice.....................126
5.1.4. Clasificarea sinapselor chimice.........................................................127
5.1.5. Mecanisme de aciune farmacodinamic n cadrul sinapselor chimice..
5.2. FIZIOLOGIA I FARMACODINAMIA NEUROTRANSMISIILOR.............................129
5.2.1. Generaliti........................................................................................129
5.2.2. Tipuri de neurotransmisii, mediatori i receptori specifici...............130
5.2.3. Neurotransmisia colinergic.............................................................133
5.2.4. Neurotransmisiile aminergice............................................................138
5.2.5. Neurotransmisiile lipidergice.............................................................166
5.2.6. Neurotransmisia hormonergic.........................................................170
5.2.7. Alte transmisii....................................................................................172
CAPITOLUL VI
FARMACOTOXICOLOGIE GENERAL....................................................173
6.1. EFECTE SECUNDARE...................................................................................174
6.2. EFECTE TOXICE..........................................................................................175
129
6.3. REACII ADVERSE DE TIP MUTAGEN............................................................178

6.4. REACII ADVERSE DE TIP TERATOGEN.........................................................179
6.5. EFECTE ADVERSE DE TIP CANCERIGEN........................................................183
6.6. REACII ADVERSE DE TIP IDIOSINCRAZIC (INTOLERAN MEDICAMENTOAS)183
6.6.1. Intolerana congenital.....................................................................184
6.6.2. Intolerana dobndit........................................................................191
6.7. REACII ADVERSE PRODUSE DE MEDICAMENTE IMUNOSUPRESIVE...............194
6.7.1. Generaliti........................................................................................194
6.7.2. Tipuri de reacii adverse produse de imunosupresive.......................195
6.7.3. Modaliti de profilaxie e reaciilor adverse de tip imunodepresiv...196
6.8. TOLERANA (TAHIFILAXIA)..........................................................................197
6.8.1. Tolerana nnscut...........................................................................197
6.8.2. Tolerana dobndit...........................................................................198
6.9. FARMACODEPENDENA (DEPENDENA MEDICAMENTOAS).........................199
6.9.1. Generaliti........................................................................................199
6.9.2. Faze ale farmacodependenei...........................................................199
6.9.3. Substane care pot provoca farmacodependen...............................201
6.9.4. Norme legislative privind farmacodependena..................................201
6.10. INTOXICAIILE MEDICAMENTOASE.............................................................202
6.10.1. Generaliti......................................................................................202
6.10.2. Simptomatologia n intoxicaii acute medicamentoase...................202
6.10.3. Modaliti de intervenie a personalului medical n intoxicaii acute cu diferite substane
.....................................................................................................................204
6.11. DOPAJUL MEDICAMENTOS.........................................................................205
6.12. REACII ADVERSE REZULTATE LA NTRERUPEREA.............................................
FARMACOTERAPIEI.............................................................................................205
6.12.1. Generaliti......................................................................................205
CAPITOLUL VII
FARMACOGRFIE GENERAL.....................................................................209
7.1. DEFINIIE..................................................................................................209
7.2. NOIUNI GENERALE DESPRE MEDICAMENT..................................................209
7.2.1. Definiie.............................................................................................209
7.2.2. Denumirea medicamentelor...............................................................210
7.2.3. Clasificarea medicamentelor.............................................................210
7.2.4. Forme Farmaceutice.........................................................................214
7.2.5. Modul de prescriere a medicamentelor. Reeta. Pri componente...226
7.2.6. Reglementri privind prescrierea i eliberarea medicamentelor......229
7.3. MODUL DE STABILIRE A SCHEMELOR FARMACOGRAFICE..............................230
7.3.1. Factori care influeneaz stabilirea schemei farmacografice..........230
7.3.2. Momentul optim al administrrii medicamentelor............................231
7.4. NOIUNI DE BAZ PRIVIND POSOLOGIA MEDICAMENTELOR.........................232

7.4.1. Generaliti........................................................................................232
7.4.2. Doza...................................................................................................233
7.4.3. Indicele terapeutic.............................................................................234
7.4.4. Verificarea i calcularea dozelor maxime terapeutice.......................234
CAPITOLUL VIII
FARMACOTERAPIE GENERAL................................................................241
8.1. GENERALITI............................................................................................241
8.1.1. Definiie.............................................................................................241
8.1.2. Locul farmacoterapiei n ansamblul metodelor terapeutice.............241
8.1.3. Tipuri de farmacoterapie...................................................................241
8.1.4. MEDICAMENTE ESENIALE..................................................................243
8.1.5. Tipuri de produse farmaceutice utilizate sub form de asocieri fixe de substane
medicamentoase...........................................................................................244
8.1.6. Tipuri de atitudini ale diferitelor persoane n legtur cu administrarea medicamentelor
.....................................................................................................................246
8.1.7. Principiile unei farmacoterapii fundamentat tiinific....................246
8.2. PARTICULARITI ALE SUPRAVEGHERII FARMACOTERAPEUTICE...................249
8.2.1. Particularitile supravegherii n funcie de medicament.................249
8.2.2. Particularitile supravegherii n funcie de pacient........................250
8.2.3. Modaliti de supraveghere terapeutic............................................250
CAPITOLUL IX
FARMACOEPIDEMIOLOGIA.......................................................................253
9.1. GENERALITI............................................................................................253
9.2. PREZENTAREA DIN PUNCT DE VEDERE STATISTIC A REZULTATELOR UNOR STUDII PRIVIND
PREVALENE I INCIDENA REACIILOR ADVERSE...............................................254
9.3. ELEMENTE (ASPECTE) DE STUDIU ALE PROCESULUI EPIDEMIOLOGIC.........255
9.3.1. Definiie.............................................................................................255
9.3.2. Etapele procesului epidemiologic......................................................255
9.3.3. Forme de manifestare a procesului epidemiologic medicamentos....256
9.3.4. Factori care declaneaz procesul epidemiologic medicamentos.....256
9.4. FORMELE ACTIVITII FARMACOEPIDEMIOLOGIE........................................257
9.4.1. Activitatea profilactic......................................................................257
9.4.2. Activiti de combatere a procesului epidemiologic medicamentos..259
9.5. SISTEMUL DE FARMACOVIGILEN..............................................................259
Bibliografie..........................................................................................................261

Limbă

Farmacologie Generala AMG

Încărcat de

Informații document

Descriere:

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Descriere:

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Farmacologie Generala AMG

Titlu original:

Încărcat de

Descriere:

Drepturi de autor:

Formate disponibile

-

pharmacon = medicament, leac, remediu etc.

logos = tiin, nvtur

ncepnd cu secolul XIX. n decada a VI-a a secolului XX au aprut multe medicamente

1.1.3. Ramurile farmacologiei

Este tiina care studiaz utilizarea terapeutic a medicamentelor cu scop:

alopat, care se bazeaz pe principiul lui Hipocrates contraria contraris curantur;

i homeopat, care utilizeaz principiul lui Hipocrates similia similibus curantur.

fizioterapia, terapia care utilizeaz diferite modaliti terapeutice, ca de exemplu:

dietoterapia, terapia care se bazeaz pe un anumit regim alimentar esenial pentru

crenoterapia, terapia cu ape minerale;

unei suferine, exist urmtoarele tipuri de farmacoterapie:

etiotrop, farmacoterapie care se adreseaz bolii;

simptomatic, farmacoterapie care se adreseaz simptomelor bolii;

patogen, farmacoterapie care se adreseaz mecanismelor fiziopatologice ale boli;

i de substituie, farmacoterapie prin care se substituie o substan biogen

medicamente care acioneaz n anumite dereglri fiziopatologice (aproximativ 2/3

medicamente care combat agenii patogeni (antibiotice, chimioterapice etc.);

medicamente care nlocuiesc produse careniale din organism;

medicamente utilizate n explorri funcionale.

Aceast ramur a farmacologiei studiaz contraindicaiile, precauiile i posibilele

Studiaz mecanismele complexe care au loc la nivel molecular i celular n urma

1.2. Noiuni generale despre medicament.

aminoacizi, glucide, sruri minerale i alte componente ale alimentelor care se

substane biologice endogene cum sunt: hormonii, enzimele, diferii mediatori

1.2.2. Efectul farmacologic al medicamentelor

Efectul farmacologic reprezint ansamblul de modificri produse de o substan

1.3. Etapele parcurse de medicament de la administrare pn la

eliberarea substanei medicamentoase din forma farmaceutic;

i dizolvarea substanei n lichidele biologice existente la locul

administrrii, astfel ca substana s poat fi absorbit sistemic.

absorbia (transferul substanei medicamentoase n mediul intern);

distribuia (transferul substanei medicamentoase din comparti-mentul central n

metabolizarea (biotransformarea substanelor medicamentoase);

eliminarea substanelor medicamentoase sau a metaboliilor din organism.

medicamentoas l parcurge n organism, de la absorbie pn la eliminare.

Aceast faz cuprinde urmtoarele etape: fixarea, interaciunea farmaconului sau a

i producerea efectului farmacodinamic.

Pentru a caracteriza diferitele forme farmaceutice, s-a introdus n literatura de specialitate o

2.2. Biodisponibilitatea medicamentelor

Organizaia Mondial a Sntii (O.M.S) definete biodispo- nibilitatea ca fiind

Organizaia Food & Drug Administration (F.D.A) definete biodisponibilitatea ca fiind

Organizaia American Pharmaceutical Association (A.P.A) definete biodisponibilitatea

2.2.2. Echivalena medicamentelor; tipuri de echivalen; bioechivalena

fie legate de medicament (formulare, tehnologie de preparare,

serii diferite etc.);

fie legate de subiecii crora le-a fost administrat medicamentul.

a introdus n farmacologie o noiune nou, i anume: bioechivalena medicamentelor.

biodisponibilitatea fiind dat de cantitatea de substan medicamentoas absorbit

2.2.3. Utilitatea cunoaterii biodisponibilitii medicamentelor din punct

modificrii unor parametri farmacocinetici, ca de exemplu: latena, durata i intensitatea

antihipertensive, antidiabetice, antiaritmice, antitiroidiene etc.

nlocuirea de ctre farmacist a unui medicament cu alt medicament se poate realiza

nu este recomandat substituirea diferitelor medicamente, chiar dac conin aceeai

medicamentoas are aspecte particulare din punct de vedere farmacocinetic i n

2.2.4. Modaliti de determinare i exprimare a biodisponibilitii

iar concentraia sanguin a substanei medicamentoase pe ordonat.

Figura nr.2.1.Curba variaiei concentraiei plasmatice n funcie de timp dup administrare