Sunteți pe pagina 1din 7

Leucemiile acute mieloblastice la pacienii aduli:

Ghidul esmo de practic clinic pentru diagnosticare,


tratament i urmrire
M. Fey1 i C. Buske2, din partea Grupului de lucru ESMO pentru ntocmirea
ghidurilor terapeutice*
Departamentul de Oncologie Medical, Inselspital i University of Bern, Bern, Elveia; 2Comprehensive Cancer Center Ulm, Institute of
Experimental Cancer Research, University Hospital Ulm, Ulm, Germania.

Acest ghid de practic clinic este recunoscut de ctre Societatea Japonez de


Oncologie Medical
Inciden i epidemiologie
Incidena anual a leucemiei acute mieloblastice
(LAM) la adulii europeni este de 5-8 cazuri la 100 000
de persoane, cunoscnd o cretere abrupt la populaia cu
vrste de peste 70 de ani unde incidena ajunge pn la
15-25/100 000/an. Mortalitatea anual cauzat de LAM
este de 4-6 cazuri la 100 000.

Diagnosticare i aspect anatomo-patologic/


biologie molecular
Pentru diagnosticarea LAM sunt necesare examinarea
sngelui periferic i prelevarea unor probe de la nivelul
mduvei osoase. Investigaiile efectuate asupra acestor probe
trebuie s includ examinri morfologice, citochimice, de
imunofenotipare, citogenetice i de genetic molecular [n
principal reacia de polimerizare n lan (PCR) i hibridizare
cu fluorescen in situ (FISH)]. Vezi Tabelul 1.
Dei n trecut LAM a fost clasificat pe baza criteriilor
franco-americano-britanice FAB (French-American-British)
*Adres de coresponden:
Grupul de Lucru ESMO pentru

ntocmirea ghidurilor terapeutice,

Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4,

CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia;

E-mail: clinicalguidelines@esmo.org

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilor terapeutice:


August 2002, ultima actualizare n iulie 2013. Aceast publicaie nlocuiete
versiunea publicat anterior Ann Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v158- v161.

[1], n mare parte descriptive, LAM este n prezent clasificat


n funcie de clasificarea OMS (Organizaiei Mondiale
a Sntii) din anul 2001, revizuit n anul 2008 [2-4].
Clasificarea OMS include, pe lng criteriile morfologice, i
date citogenetice, de genetic molecular, imunofenotipice
i informaii clinice, alctuind un algoritm diagnostic care
delimiteaz entiti morbide semnificative clinic. n cadrul
clasificrii OMS, termenul de mieloid include toate celulele
care aparin liniilor granulocitar, de monocite/macrofage,
eritroid, megakariocitar i mastocitar. Procentul de celule
blastice de la nivelul mduvei osoase reprezint un instrument
practic de clasificare a neoplasmelor mieloide n LAM i,
respectiv, sindroame mielodisplazice (SMD); neoplasmele
mieloide cu peste 20% blati n sngele periferic sau mduva
osoas sunt considerate LAM, fie de novo, fie evoluate din
SMD pre-existente. Blatii sunt definii pe baza criteriilor
propuse recent de ctre Grupul Internaional de Lucru pentru
Morfologia SMD.

Evaluarea riscului i factori de prognostic


Vrsta pacientului, numrul iniial de leucocite i
comorbiditile reprezint factori de risc importani. LAM
care au evoluat de la SMD demonstrate anterior se asociaz
n general cu un prognostic negativ. Stratificarea riscului
molecular i a celui genetic reprezint principiile eseniale
de ghidare a terapiei LAM, iar prognosticul este n general
determinat de subtipurile LAM sau de entitile definite
prin cariotipul acestora sau prin caracteristici moleculare
specifice [I, A] [5-11].

M. F. Fey 2013. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Acute myeloblastic leukaemias in adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat
n Annals of Oncology 0: 16, 2013. doi:10.1093/annonc/mdt320

Fey et al.

Tabelul 1. Teste necesare pentru diagnosticarea LAM


Puncie-aspiraie medular i biopsie medular, precum i frotiuri de
snge periferice
Imunofenotiparea probelor de snge periferic i specimenelor
medulare prelevate prin puncie-aspiraie
Teste citogenetice i de genetic molecular (PCR i FISH)
Teste biochimice de rutin, inclusiv parametrii hepatici i renali
Coagulograma
Grupa sanguin i tiparea HLA a pacientului i membrilor familiei
sale
Radiografii, inclusiv dentare, precum i tomografii computerizate
toracice i abdominale (sau radiografie toracic i ecografie
abdominal)
Pstrarea unui eantion de sperm (n funcie de preferina
pacientului)
Test seric de sarcin la subiecii de sex feminin

Tabelul 2. Factorii de risc asociai cu LAM


Favorabili
(pozitivi)
Intermediari
Negativi

LPA cu t(15;17)
LAM-CBF cu t(8;21) sau inv 16
Mutaie CEBP bialelic cu aspect citogenetic normal
Cariotip normal cu mutaie NPM i fr FLT3 ITD
LAM cu aspect citogenetic normal i fr caracteristici
moleculare negative
FLT3 ITD cu cariotip normal
Anomalii complexe ale cariotipului (>3)
Cariotip monosomic

Cariotip/citogenetic
Cele mai favorabile tipuri de LAM sunt leucemia
promielocitar acut (LPA) cu translocaia cromozomial
t(15;17)(q22;q12) i LAM cu t(8;21)(q22;q22), inv(16)
(p13.1q22) sau t(16;16)(p13.1;q22) (n special leucemia
mielomonocitar cu preponderena granulocitelor eozinofile
la nivelul mduvei osoase), numit leucemia acut
mieloblastic cu factor central de legare (CBF-AML; core
binding factor acute myeloblastic leukaemia). Pacienii
cu LAM cu cariotip normal alctuiesc un grup cu risc
intermediar, iar LAM cu anomalii complexe ale cariotipului
i/sau monosomii cromozomiale au un prognostic rezervat
[I, A]. Vezi tabelul 2.
Genetic molecular
Translocaiile definite mai sus i asociate cu un risc
redus n LAM pot fi decelate prin tehnici moleculare (PCR
sau FISH) care pot fi mai rapide dect testele citogenetice
clasice, fiind recomandate din acest motiv. n LAM cu
aspect citogenetic normal, mutaiile somatice ale genelor
FLT3 (un receptor tirozin-kinazic), NPM1 (nucleofosmin)
sau CEPB (un factor de transcripie) au fost identificate
drept factori importani de prognostic. Mutaiile NPM1 i
mutaiile bialelice ale CEPB sunt favorabile atunci cnd
apar ca aberaii moleculare unice. Modificrile FLT3 care
se prezint ca anomalii moleculare unice sau care au un
raport alelic nalt anticipeaz o rat de recidiv nalt (i
recidive precoce) [10-13]. Pacienii cu anomalii ale regiunii
cromozomiale 11q23 care reprezint gena leucemiei cu

linii mixte (LLM) au o evoluie nefavorabil [I, A]. Lista


genelor cu valoare diagnostic i prognostic va crete,
cu siguran, de exemplu pentru a include mutaii genice
de la nivelul genelor izocitrat-dehidrogenazei (IDH) sau
de la nivelul genelor TET2 (al doilea membru al familiei
tet de oncogene); n plus, ar putea fi incluse genele ADN(citozin-5)-metiltransferazei 3 (DNMT3A), ale factorului
1 de transcripie asociat cu Runt (RUNX1) i ASXL-1
(additional sex combs-like 1). Totui, aceti markeri mai
noi nu au n prezent o utilizare rspndit n practica
clinic curent. Profilurile de expresie genic evaluate
prin tehnologii de microtestare au fost raportate pentru
mprirea LAM n categorii i sub-categorii stabilite, dar
aceste teste nu sunt nc pregtite pentru utilizarea de rutin
pe scar larg. Acelai lucru este valabil n cazul tehnicilor
de secvenializare de nou generaie.
Comorbiditi i ali factori care caracterizeaz gazda
Pacienii cu vrste 60-65 ani sunt mai expui la
complicaii ale tratamentului (n special infecii severe)
dect pacienii mai tineri, fapt care contribuie la creterea
riscului unei evoluii nefavorabile. Afeciunile medicale
preexistente, de tipul diabetului zaharat, al afeciunilor
coronariene sau al bronhopneumopatiei cronice obstructive,
trebuie recunoscute drept factori ce contribuie la creterea
riscului. La stabilirea diagnosticului, pe lng examinarea
clinic i ecografia cardiac, se recomand evaluarea
factorilor de risc cardiac.
La momentul diagnosticrii, pacienii trebuie s fie
investigai pentru identificarea infeciilor active, n special
dac sunt programai pentru un tratament intensiv. Este
necesar o evaluare clinic i hematologic atent pentru
identificarea pacienilor la care iniierea chimioterapiei
poate sau trebuie s fie amnat, pn la tratarea infeciei
active. Pe lng examinarea clinic, tehnicile suplimentare
de evaluare recomandate sunt reprezentate de tomografia
computerizat (CT) a toracelui i abdomenului, radiografii
ale dinilor i maxilarelor pentru identificarea focarelor
de infecie cum sunt granuloamele radiculare i cariile. n
afar de testele de laborator hematologice i biochimice,
trebuie efectuat un bilan al coagulrii pentru identificarea
coagulopatiilor asociate cu leucemia, n special n LPA;
aceste teste trebuie efectuate nainte de inseria cateterelor
venoase centrale.
Alte investigaii pre-terapeutice
n cazul pacienilor care ar putea fi candidai la
transplantul alogenic cu celule stem (alloSCT) este necesar
tiparea HLA (antigenului leucocitar uman) la momentul
stabilirii diagnosticului; aceleai tipare se recomand pentru
membrii de gradul nti i al doilea ai familiilor lor. Pentru
boala cu risc nalt (de exemplu, cu cariotip nefavorabil),
trebuie avut n vedere transplantul alogenic precoce de la
un donator nenrudit, iar cutarea unui astfel de donator
trebuie nceput ct mai curnd posibil [I, A].

Leucemiile acute mieloblastice la pacienii aduli:


Ghidul esmo de practic clinic pentru diagnosticare, tratament i urmrire

Tratament
Dac este posibil, tratamentul LAM trebuie s
fie efectuat n cadrul studiilor clinice i trebuie s
fie administrat numai n centre experimentate, cu o
infrastructur multidisciplinar adecvat i cu un numr
de cazuri tratate suficient de mare [14, 15]. Tratamentul
trebuie s fie planificat cu scopul obinerii vindecrii, ori
de cte ori este posibil. Chimioterapia intensiv care se
adreseaz LAM poate fi mprit n fazele de inducie, de
consolidare i (rar) de meninere. Pacienii care pot fi tratai
prin alloSCT (programat pentru faza de consolidare) trebuie
s fie identificai ct mai devreme dup diagnosticare sau n
timpul chimioterapiei de inducie [I, A]. Tratamentul LPA
difer de terapia tuturor celorlalte tipuri de LAM n cteva
aspecte importante i, de aceea, este discutat ntr-o seciune
separat.
Tratamentul intensiv al LAM (cu excepia LPA)
Toi pacienii care primesc chimioterapie intensiv
necesit montarea unui cateter venos central, care se
va efectua la nevoie dup administrarea unor transfuzii
trombocitare. Chimioterapia de inducie va fi iniiat
(dac este posibil) dup prelevarea satisfctoare a
tuturor eantioanelor necesare diagnosticrii. Pacienii
cu leucocitoz excesiv la momentul prezentrii i cu
semne clinice de leucostazie pot necesita efectuarea unei
leucafereze de urgen care trebuie s fie coordonat cu
iniierea chimioterapiei. Aceti pacieni prezint un risc
crescut de apariie a sindromului de liz tumoral n timpul
chimioterapiei de inducie i necesit o monitorizare
adecvat. n aceste cazuri, se poate utiliza o injecie unic
cu rasburicaz pentru prevenia hiperuricemiei i, n
consecin, a insuficienei urinare, dar exist prea puine
date care s permit formularea unei recomandri ferme
n acest sens. La majoritatea pacienilor cu LAM, iniierea
tratamentului poate fi amnat n siguran mai multe
zile pn dup recoltarea tuturor eantioanelor necesare
diagnosticrii i pn la obinerea rezultatelor tiprii
moleculare.
Chimioterapia de inducie trebuie s includ o
antraciclin i citarabin, alturi de regimul 3+7, care
este bine-cunoscut i care a primit confirmarea timpului [I,
A]. Datele referitoare la creterea dozelor de daunorubicin
pentru mbuntirea evoluiei LAM par promitoare,
dar este necesar o monitorizare mai ndelungat pentru
susinerea unei recomandri ferme [II, C]. Factorii de
cretere hematopoetic reprezint ageni suplimentari,
opionali, care pot fi adugai la chimioterapia intensiv
de inducie; totui, dovezile referitoare la rolul acestora
n reducerea incidenei i/sau a severitii complicaiilor
infecioase din timpul aplaziei medulare, precum i dovezile
referitoare la beneficiul ipotetic pe care l-ar putea oferi
prin creterea sensibilitii celulelor leucemice la agenii
citostatici, nu sunt convingtoare [II, C] [13, 15-20].

Terapia de consolidare din LAM este indicat dup ce


pacientul a obinut remisiunea clinic i hematologic [I,
A]. Nu exist un consens n legtur cu un anumit regim
terapeutic optim care trebuie administrat dup obinerea
remisiunii. La pacienii cu LAM cu risc redus, aflai la prima
remisiune, care au un risc de recidiv de cel mult 35%,
nu este justificat efectuarea alloSCT, deoarece efectele
toxice ale acestuia i/sau riscul de mortalitate asociat
cu transplantul depesc beneficiile. De asemenea, aceti
pacieni pot primi terapie de salvare, inclusiv alloSCT, n
timpul celei de-a doua remisiuni. Pacienii cu LAM cu
risc redus (inclusiv LAM cu mutaii NPM fr duplicaii
interne n tandem ale FLT3 (FLT3-ITD), LAM-CBF i
LAM cu mutaie bialelic a CEBP), precum i pacienii
la care nu este indicat efectuarea alloSCT din alte motive
ar trebui s primeasc cel puin un ciclu de chimioterapie
intensiv de consolidare, care este preferabil s includ
citarabin n doze intermediare sau nalte [I, A]. Pacienii
cu LAM din grupurile cu risc intermediar sau nalt, cu o
rud cu HLA identic, pot fi candidai pentru alloSCT, dac
vrsta i scorul lor de performan permit acest tratament
[21-32]. Date mai noi sugereaz c alloSCT ar putea
s nu mai fie obligatoriu la pacienii cu risc intermediar,
dar aceste date trebuie s fie confirmate [III, C] [15].
Pacienii din aceste grupuri de risc care nu au un donator
n familie pot fi avui n vedere pentru un alloSCT de la
un donator nenrudit compatibil pentru HLA, identificat cu
ajutorul unui registru internaional de donatori. n realitate,
celulele stem periferice prelevate de la donatori nenrudii
compatibili pentru HLA au devenit sursa de celule stem
utilizat cel mai frecvent. n prezena unei discrepane ntre
receptorii KIR (killer-immunoglobulin-like receptor), pot fi
avute n vedere transplanturile haploidentice. Regimurile
de condiionare pentru alloSCT cu chimioterapie cu
intensitate redus (RIC, dose-reduced chemotherapy
intensity) pot fi utilizate n cazul pacienilor cu vrste mai
naintate (n special cei cu vrsta > 50 de ani), dar exist
dovezi care sugereaz c RIC ar putea fi utilizat i la
aduli mai tineri [II, B]. Complicaiile infecioase aprute
n timpul induciei trebuie s fie controlate n mod adecvat
nainte de efectuarea unui alloSCT. Rolul chimioterapiei cu
doze mari, asociat cu re-transfuzia celulelor stem autologe
n LAM rmne controversat. Date recente sugereaz c ar
putea reprezenta o opiune adecvat (i astfel, o alternativ
la alloSCT) la pacienii din grupul cu risc intermediar [19].
Dei poate prelungi intervalul scurs pn la recidiv sau
durata remisiunilor, potenialul acesteia de prelungire a
supravieuirii generale este incert [I, C] [23, 25-27].
Tratamentul non-intensiv al LAM
n multe situaii, pacienii cu co-morbiditi
semnificative i vrstnicii nu sunt eligibili pentru
administrarea unui tratament intensiv. Acetia ar trebui
s primeasc cel mai bun tratament suportiv (BSC, best
supportive care) sau un tratament sistemic paliativ, care

Fey et al.

poate include doze reduse de citarabin sau un agent


demetilant, de exemplu decitabin sau azacitidin [II,
B]. Leucocitoza excesiv cauzat de eliberarea blatilor
maligni n circulaia periferic poate fi redus cu ajutorul
agenilor de citoreducie, de tipul hidroxiureei sau al
citarabinei n doze mici, care, ns, reduc n acelai
timp i numrul de celule sanguine normale (eritrocite,
neutrofile sau trombocite). Tratamentul infeciilor
asociate cu neutropenia i transfuziile administrate pentru
compensarea anemiei sau a trombocitopeniei reprezint
msuri suplimentare importante. Eritropoetina are o valoare
ndoielnic la pacienii cu anemie, din cauza infiltrrii
medulare importante determinate de leucemie. La pacienii
cu neutropenie sever, factorii de cretere hematopoetici
pot fi utilizai atunci cnd neutropenia febril sau infeciile
constituie o problem; totui, nu exist dovezi care s
susin utilizarea continu a acestora [II, D] [13, 17, 23,
32-35].

administrat n LPA este reprezentat de ATRA ca agent de


difereniere i o antraciclin administrat simultan, dar rolul
citarabinei n tratamentul LPA este controversat. Utilizarea
trioxidului de arsenic (ATO) n terapia de linia nti a LPA
este promitoare, dar nu sunt nc disponibile rezultate
pe termen lung. Totui, rezultatele terapiei ATRA-ATO
nensoit de chimioterapie par promitoare, n special
Tabelul 3. Rezumatul recomandrilor
Pentru diagnosticarea LAM sunt necesare examinarea morfologic
a sngelui periferic i a mduvei osoase, teste citogenetice i de
genetic molecular, efectuate nainte de iniierea terapiei.
Este recomandat tiparea HLA a pacientului i a membrilor familiei
sale, pentru planificarea transplantului alogen cu celule stem, dac
acesta este indicat
LAM trebuie tratat numai n centre specializate i experimentate,
care ofer o abordare multidisciplinar i posibilitatea includerii n
studii clincie
Terapia LAM cu intenie curativ include chimioterapia de inducie
(care cuprinde o antraciclin i citarabin) i tratamentul de
consolidare, care, la pacienii cu risc intermediar sau nalt, poate
include transplantul alogenic cu celule stem
LPA necesit o abordare terapeutic specific. ATRA trebuie
iniiat de fiecare dat cnd, n prezena leucemiei, se are n vedere
diagnosticul diferenial de LPA, iar dup confirmarea diagnosticului
de LPA se va asocia chimioterapia pe baz de antracicline

Terapia LAM refractare sau recidivate


Rezistena la tratament (LAM refractar sau recidivat)
reprezint cauza principal a eecului terapeutic, fiind
mai important dect mortalitatea asociat cu infecii
sau alte complicaii ale tratamentului. Pacienii care nu
rspund la unul sau dou cicluri de tratament de inducie
sunt considerai refractari i au un risc foarte mare de eec
terapeutic. Pacieni atent selecionai, pentru care exist
un donator HLA-compatibil, pot primi un alloSCT, dei
ansele de succes sunt limitate i aceast procedur este
asociat cu o morbiditate considerabil [II, B]. Pentru
pacienii la care aceast abordare nu este adecvat, BSC
sau tratamentul sistemic paliativ reprezint adesea variante
rezonabile, avnd, cel puin, efecte toxice limitate.
Prognosticul acestor pacieni este adesea grav, indiferent
de tentativele terapeutice.
Pacienii care se prezint cu recidive dup o remisiune
iniial pot repeta tratamentul intensiv de inducie, cu anse
de succes cu att mai mari cu ct durata primei remisiuni
a fost mai mare. Pacienii aflai la a doua remisiune sau
la o remisiune ulterioar pot fi candidai la alloSCT de la
un donator nrudit sau compatibil-HLA nenrudit, sau la
transplant cu celule stem din cordonul ombilical.

Tabelul 4. Niveluri de eviden i grade de recomandare (adaptat


dup sistemul de gradare al Infectious Disease Society of AmericaUnited States Public Health Servicea)
Niveluri de eviden
I
Dovezi din cel puin un studiu clinic de mari dimensiuni,
randomizat i controlat, efectuat cu o metodologie bun
(risc redus de erori sistematice) sau meta-analize ale unor
studii clinice randomizate, desfurate n condiii bune, fr
heterogenitate
II
Studii randomizate de mici dimensiuni sau studii randomizate
ample pentru care exist suspiciuni de erori sistematice
(calitate metodologic mai redus) sau meta-analize ale unor
astfel de studii, cu heterogenitate demonstrat
III
Studii prospective de cohort
IV Studii retrospective de cohort sau studii de tip caz-control
V
Studii fr un grup de control, cazuri clinice izolate, opiniile
experilor
Grade de recomandare
A
Dovezi puternice care susin eficacitatea i un beneficiu clinic
substanial, recomandare ferm
B
Dovezi puternice sau moderate care susin eficacitatea, dar cu un
beneficiu clinic limitat, n general recomandat
C
Dovezi insuficiente pentru demonstrarea eficacitii sau beneficiile
nu depesc riscurile sau dezavantajele (reacii adverse, costuri
etc.), opional
D
Dovezi moderate mpotriva eficacitii sau n favoarea unor
rezultate adverse, n general nerecomandat
E
Dovezi puternice mpotriva eficacitii sau n favoarea rezultatelor
adverse, niciodat recomandat

Tratamentul LPA
Suspiciunea sau un diagnostic confirmat de LPA trebuie
s determine adoptarea unui program terapeutic diferit [3639]. n prezena incertitudinii diagnostice i/sau n cazul
n care LPA reprezint un diagnostic posibil la momentul
prezentrii, se recomand iniierea imediat a tratamentului
cu acidul all-trans retinoic (ATRA) pe cale oral, care
va fi ntrerupt numai dup excluderea cu certitudine a
LPA [I, A]. Evaluarea riscului asociat cu LPA se bazeaz
n principal pe numrul leucocitelor de la momentul
prezentrii (WBC), iar pacienii cu WBC > 10 000/mm3
au o evoluie mult mai grav. Chimioterapia de inducie

Dykewicy CA. Summary of the guidelines for preventing


opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant
recipients. Clin Infect Dis 2001; 33:139-144. Cu permisiunea
Infectious Diseases Society of America.
a

Leucemiile acute mieloblastice la pacienii aduli:


Ghidul esmo de practic clinic pentru diagnosticare, tratament i urmrire

pentru LPA cu risc redus [II, C] [40]. Trebuie avute n


vedere necesitatea administrrii i.v. zilnice a ATO un timp
ndelungat, problemele asociate cu echilibrul electrolitic i
problemele cardiace (inclusiv aritmii cu posibil evoluie
letal, de tipul torsadei vrfurilor) i apariia unor cancere
secundare dup terapia cu ATO n cazuri izolate. Dac
timpul va confirma rezultatele terapiei de inducie cu
ATRA-ATO (fr chimioterapie), acest regim ar putea
deveni n viitor standardul terapeutic, cel puin pentru LPA
cu risc redus i intermediar [II, C] [40]. Rezistena primar
a LPA este practic inexistent i, dac apare, trebuie s
duc la reevaluarea diagnosticului iniial. Pacienii cu LPA
trebuie s fie monitorizai ndeaproape pentru identificarea
coagulopatiei asociate cu leucemia i a hemoragiilor, la
momentul prezentrii i/sau n timpul induciei. La aceti
pacieni, numrul de trombocite trebuie s fie meninut
peste valorile minime de 30-50 G/l. Nivelul fibrinogenului
trebuie s fie meninut n limite normale (100-150 mg/dl)
pe toat durata induciei, sau pn la dispariia semnelor
de coagulopatie, dac este posibil. Utilizarea heparinei
este controversat i nu este recomandat ca procedur de
rutin.
Strategia optim de consolidare folosit n LPA este
mai neclar, dar se consider n unanimitate c trebuie
administrate dou sau trei cicluri de chimioterapie care s
includ antracicline [II, B]. Un procent mare de pacieni
obin remisiuni moleculare dup aceast serie terapeutic,
t(15;17) devenind nedecelabil prin PCR. Procentul mic de
pacieni cu boal molecular persistent (adic cei la care
echivalentul molecular al t(15;17) rmne decelabil prin
teste PCR cantitative), ar putea necesita un tratament de
meninere care include chimioterapie non-mieloablativ pe
termen lung i ATRA. alloSCT nu are niciun rol la pacienii
cu LPA la prima remisiune.
n LPA recidivat, ATO poate induce remisiuni, chiar
i la pacieni care au devenit refractari la ATRA [II, B]. Se
recomand administrarea acestuia pn la demonstrarea
remisiunii. Pacienii cu risc mare de recidive ulterioare ale
LPA pot fi candidai la alloSCT sau la chimioterapia de
consolidare cu doze mari, asociat cu retransfuzia celulelor
stem autologe.

Medicina personalizat
A fost demonstrat impactul tiprii moleculare a LAM
asupra stabilirii diagnosticului (pentru definirea entitilor
sau a subtipurilor LAM) sau a evalurii riscului asociat
cu LAM (vezi seciunea de mai sus) [5, 6, 9, 12, 13].
Totui, genotiparea molecular din LAM are o utilitate
practic relativ mic pentru selecionarea unui tratament
medicamentos specific. LPA este singurul tip de LAM
pentru care s-a impus n practica clinic curent un agent
intit (ATRA) [I, A]. Pentru toate celelalte entiti din cadrul
LAM, agenii intii nu sunt disponibili (de exemplu, n
leucemiile cu factor central de legare - core binding factor)

sau sunt nc experimentali (de exemplu, tratamentul LAM


FLT3-pozitive cu inhibitorii tirozin-kinazici sorafenib sau
midostaurin) [41]. Un anticorp monoclonal care intete
antigenul CD33 prezent adesea pe suprafaa blatilor din
LAM a furnizat rezultate discordante n studiile clinice; de
aceea, nu poate fi formulat o recomandare ferm pentru
utilizarea de rutin a acestuia [II, D] [42].

Evaluarea rspunsului i monitorizare


Rspunsul LAM la tratament este monitorizat clinic,
prin hemograme seriate i examinri medulare repetate.
n timpul chimioterapiei intensive, mduva osoas trebuie
examinat n faza aplazic pentru monitorizarea clearanceului, a persistenei blatilor sau a recidivelor precoce.
Criteriile de rspuns acceptate n mod obinuit pentru LAM
sunt clearance-ul blatilor din mduva osoas pn la < 5%
din totalul celulelor nucleate, aspectul morfologic normal
al hematopoezei i hemograme normale. De asemenea,
trebuie urmrit i vindecarea infeciilor dobndite n
timpul aplaziei induse de tratament.
Pacienii care au finalizat tratamentul trebuie s fie
monitorizai clinic i prin examinri hematologice repetate.
Examinrile medulare seriate au valoare neclar la pacienii
n remisiune i, din acest motiv, nu pot fi recomandate.
Dei sunt disponibile metode PCR cu sensibilitate nalt
i metode de imunofenotipare, care permit monitorizarea
evoluiei moleculare la pacienii cu markeri adecvai (n
special translocaii cromozomiale specifice, sau profiluri
tipice de expresie a antigenelor), detecia precoce a
recidivelor moleculare n lipsa dovezilor morfologice de
LAM recidivat are consecine terapeutice incerte. n mod
specific, lipsesc dovezile care s demonstreze c tratamentul
precoce de re-inducie administrat la aceti pacieni aflai
nc n remisiune hematologic ofer beneficii.

Not
n Tabelul 3 este prezentat un rezumat al recomandrilor.
Nivelurile de eviden i gradele de recomandare au fost
folosite n conformitate cu sistemul prezentat n Tabelul 4.
Afirmaiile fr grade alocate au fost considerate abordri
standard justificate folosite n practica clinic de ctre
experi i corpul profesoral ESMO.

Mulumiri
i suntem recunosctori lui Alan K. Burnett pentru
comentariile critice utile.

Conflicte de interes
Prof. Buske a primit onorarii de consultan din partea
Celgene, Pfizer i Roche. Prof. Fey nu a declarat niciun
conflict potenial de interes.

Fey et al.

Bibliografie
1. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT et al. Proposals for the classification
of the acute leukaemias: French-American-British Cooperative Group.
Br J Haematol 1976; 33: 451458.
2. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. (eds): World Health Organisation (WHO) Classification of Tumours: Pathology and Genetics
of Haematopoietic and Lymphatic Tissues, 3rd edition. Lyon, France:
IARC Press, 2001.
3. Vardiman J, Harris NL, Brunning RD. The World Health Organisation
(WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood 2002; 100:
22922302.
4. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al. (eds): World Health Organisation (WHO) classification of tumours: pathology and genetics of haematopoietic and lymphatic tissues, 4th edition. Lyon, France: IARC Press
2008.
5. Schlenk RF, Dhner H, Krauter J et al. Mutations and treatment outcome
in cytogenetically normal acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2008;
358: 19091918.
6. Wouters BJ, Lwenberg B, Erpelinck-Verschueren CA et al. Double
CEBPA mutations, but not single CEBPA mutations, define a subgroup
of acute myeloid leukaemia with a distinctive gene expression profile
that is uniquely associated with a favorable outcome. Blood 2009; 113:
30883091.
7. Falini B, Meducci C, Tiacci E et al. Cytoplasmic nucleophosmin in acute
myelogneous leukaemia with a normal karyotype. N Engl J Med 2005;
352: 254266.
8. Green CL, Koo KK, Hills RK et al. Prognostic significance of CEBPA
mutations in a large cohort of younger adult patients with acute myeloid
leukemia: impact of double CEBPA mutations and the interaction with
FLT3 and NPM1 mutations. J Clin Oncol 2010; 28: 27392747.
9. Marcucci G, Haferlach T, Dhner H. Molecular genetics of adult acute
myeloid leukemia: prognostic and therapeutic implications. J Clin Oncol
2011; 29: 475486.
10. Khnl A, Grimwade D. Molecular markers in acute myeloid leukaemia.
Int J Hematol 2012; 96: 153163.
11. Mrozek K, Marcucci G, Paschka P et al. Clinical relevance of mutations
and geneexpression changes in adult acute myeloid leukemia with normal cytogenetics: are we ready for a prognostically prioritized molecular
classification? Blood 2007; 109: 431448.
12. Pulsoni A, Iacobelli S, Bernardi M et al. M4 acute myeloid leukemia: the
role of eosinophilia and cytogenetics in treatment response and survival.
The GIMEMA experience. Haematologica 2008; 93: 10251032.
13. Estey EH. Acute myeloid leukaemia: 2013 update on risk-stratification
and management. Am J Hematol 2013; 88: 318327.
14. Mengis C, Aebi S, Tobler A et al. Assessment of differences in patient
populations selected for or excluded from participation in clinical phase
III acute myelogenous leukemia trials. J Clin Oncol 2003; 21: 3933
3939.
15. Burnett AK, Goldstone A, Hills RK et al. Curability of patients with acute
myeloid leukaemia who did not undergo transplantation in first remission. J Clin Oncol 2013; 31: 12931301.
16. Roboz GJ. Current treatment of acute myeloid leukemia. Curr Opin Oncol 2012; 24: 711719.
17. Dhner H, Estey EH, Amadori S et al. Diagnosis and management of
acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2010;
115: 453474.
18. Lwenberg B, van Putten W, Theobald M et al. Effect of priming with
granulocyte colony-stimulating factor on the outcome of chemotherapy
for acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2003; 349: 743752.
19. Pfirrmann M, Ehninger G, Thiede C et al. Prediction of post-remission
survival in acute myeloid leukaemia: a post-hoc analysis of the AML96
trial. Lancet Oncol 2012; 13: 207214.
20. Pabst T, Vellenga E, van Putten Wet al. Favorable effect of priming with
granulocyte colony-stimulating factor in remission induction of acute
myeloid leukemia restricted to dose escalation of cytarabine. Blood
2012; 119: 53675373.

6
21. Burnett AK, Hills RK, Milligan DW et al. Attempts to optimise induction
and consolidation treatment in acute myeloid leukaemia: results of the
MRC AML 12 trial. J Clin Oncol 2010; 28: 586595.
22. Koreth J, Schlenk R, Kopecky KJ et al. Allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukaemia in first complete remission: systematic
review, and metaanalysis of prospective clinical trials. JAMA 2009; 301:
23492361.
23. Stone RM. Acute myeloid leukaemia in first remission: to choose transplantation or not? J Clin Oncol 2013; 31: 12621266.
24. Cornelissen JJ, van Putten WL, Verdonck LF et al. Results of a HOVON/
SAKK donor versus no-donor analysis of myeloablative HLA-identical
sibling stem cell transplantation in first remission acute myeloid leukemia in young and middle aged adults: benefits for whom? Blood 2007;
109: 36583666.
25. Burnett AK, Goldstone AH, Stevens RM et al. Randomised comparison of addition of autologous bone-marrow transplantation to intensive
chemotherapy for acute myeloid leukaemia in first remission: results of
MRC AML 10 trial. Lancet 1998; 351: 700708.
26. Cassileth PA, Harrington DP, Appelbaum FR et al. Chemotherapy compared with autologous or allogeneic bone marrow transplantation in the
management of acute myeloid leukemia in first remission. N Engl J Med
1998; 339: 16491656.
27. Zittoun R, Mandelli F, Willemze R et al. Autologous or allogeneic bone
marrow transplantation compared with intensive chemotherapy in acute
myelogenous leukaemia. N Engl J Med 1995; 332: 217223.
28. Mayer RJ, Davis RB, Schiffer CA et al. Intensive post-remission chemotherapy in adults with acute myeloid leukaemia. N Engl J Med 1994;
331: 896903.
29. Basara N, Schulze A, Wedding U et al. Early related or unrelated haematopoietic cell transplantation results in higher overall survival and leukaemia-free survival compared with conventional chemotherapy in high-risk
acute myeloid leukaemia patients in first complete remission. Leukemia
2009; 23: 635640.
30. Bradstock KF, Matthews JP, Lowenthal RM et al. A randomized trial of
high-versus conventional-dose cytarabine in consolidation chemotherapy
for adult de novo acute myeloid leukemia in first remission after induction therapy containing highdose cytarabine. Blood 2005; 105: 481488.
31. Breems DA, Lwenberg B. Acute myeloid leukemia and the position of
autologous stem cell transplantation. Semin Hematol 2007; 44: 259266.
32. Thomas X, Suciu S, Rio B et al. Autologous stem cell transplantation after complete remission and first consolidation in acute myeloid leukemia
patients aged 6170 years: results of the prospective EORTC-GIMEMA
AML-13 study. Haematologica 2007; 92: 389396.
33. Kantarjian HM, Thomas XG, Dmoszynska A et al. Multicenter randomized open-label phase III trial of decitabine versus patient choice, with
physician advice, of either supportive care or low-dose cytarabine for the
treatment of older patients with newly diagnosed acute myeloid leukaemia. J Clin Oncol 2012; 30: 26702677.
34. Wheatley K, Goldstone AH, Littlewood T et al. Randomised placebo-controlled trial of granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) as
supportive care after induction chemotherapy in adult patients with acute
myeloid leukaemia: a study of the United Kingdom Medical Research
Council Adult Leukaemia Working Party. Br J Haematol 2009; 146:
5463.
35. Amadori S, Suciu S, Jehn U et al. Use of glycosylated recombinant human G-CSF (lenograstim) during and/or after induction chemotherapy in
patients 61 years of age and older with acute myeloid leukemia: final results of AML-13, a randomized phase-3 study. Blood 2005; 106: 2734.
36. Sanz MA, Grimwade D, Tallman MS et al. Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of
the European LeukemiaNet. Blood 2009; 113: 18751891.
37. Fenaux P, Chastang C, Chevret S et al. A randomized comparison of all
transretinoic acid (ATRA) followed by chemotherapy and ATRA plus
chemotherapy, and the role of maintenance therapy in newly diagnosed
acute promyelocytic leukemia. Blood 1999; 94: 11921200.
38. Sanz MA, Lo-Coco F. Modern approaches to treating acute promyelocytic leukemia. J Clin Oncol 2011; 29: 495503.
39. de Botton S, Fawaz A, Chevret S et al. Autologous and allogeneic stem-

Leucemiile acute mieloblastice la pacienii aduli:


Ghidul esmo de practic clinic pentru diagnosticare, tratament i urmrire

cell transplantation as salvage treatment of acute promyelocytic leukaemia initially treated with all-trans-retinoic acid: a retrospective analysis
of the European Acute Promyelocytic Leukaemia Groups. J Clin Oncol
2005; 23: 120126.
40. Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M et al. Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med 2013; 369: 111121.
41. Ravandi F, Alattar ML, Grunwald MR et al. Phase II study of azacytidine

plus sorafenib in patients with acute myeloid leukemia and FLT-3 internal tandem duplication mutation. Blood 2013; 121: 46554662.
42. Burnett AK, Hills RK, Milligan D et al. Identification of patients with
acute myeloblastic leukaemia who benefit from the addition of gemtuzumab ozogamicin: results of the MRC AML 15 trial. J Clin Oncol 2011;
29: 369377.